HU196746B - Process for producing in 6-position halogenated prostaglandins and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient - Google Patents
Process for producing in 6-position halogenated prostaglandins and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU196746B HU196746B HU852186A HU218685A HU196746B HU 196746 B HU196746 B HU 196746B HU 852186 A HU852186 A HU 852186A HU 218685 A HU218685 A HU 218685A HU 196746 B HU196746 B HU 196746B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- alkyl
- trans
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title claims description 20
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 3
- -1 hydroxy methylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 2
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 2
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 abstract description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate Substances CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical group CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- CZMBWHHDRHVZBT-UHFFFAOYSA-N (amino-ethyl-trifluoro-$l^{6}-sulfanyl)ethane Chemical compound CCS(N)(F)(F)(F)CC CZMBWHHDRHVZBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- IGCXTPFNHSPCPO-UHFFFAOYSA-N CCNCC.F.F.F.F.F.F Chemical compound CCNCC.F.F.F.F.F.F IGCXTPFNHSPCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- OVBJUYVILCXISK-UHFFFAOYSA-N [F-].[F-].[F-].C(C)[NH2+]CC.C(C)[NH2+]CC.C(C)[NH2+]CC Chemical compound [F-].[F-].[F-].C(C)[NH2+]CC.C(C)[NH2+]CC.C(C)[NH2+]CC OVBJUYVILCXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxolane;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C1CCOC1 UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000002579 anti-swelling effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- ICGWWCLWBPLPDF-UHFFFAOYSA-N furan-2-ol Chemical compound OC1=CC=CO1 ICGWWCLWBPLPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000029860 luteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- LVMTVPFRTKXRPH-UHFFFAOYSA-N penta-1,2-diene Chemical group CCC=C=C LVMTVPFRTKXRPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical group O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya eljárás új, 9-helyzetben halogénezett, (j) általános képletű prosztaglandinok, valamint ezeket a vegyületeket, mint hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.The present invention relates to novel prostaglandins of formula (j) which are halogenated at the 9-position and to pharmaceutical compositions containing these compounds as active ingredients.
Hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet a 003077, 0008003 sz. európai, valamint a 2206096 sz, francia szabadalmi leírás.Compounds of similar structure are disclosed in U.S. Patent No. 003077, 0008003. European Patent Application No. 2206096;
A prosztagiandinokkal és analógjaikkal kapcsolatos, terjedelmes technika állásából tudjuk, hogy ezek a termékek biológiai és farmakológia! tulajdonságaik következtében emlősök, ezeken belül emberek kezelésére alkalmasak. Gyógyszerként történő felhasználásuk azonban gyakran ütközik nehézségekbe. A legtöbb természetes prosztaglandin gyógyászati célra túl rövid hatási-időtartammal rendelkezik, mert túl gyorsan bomlik le különböző enzímatikus folyamatok következtében az anyagcsere folyamán. Minden szerkezzet-változásnak az a célja, hogy növelje hatásuk időtartamát és szelektivitását.From the extensive state of the art of prostagiandins and analogues, we know that these products are biological and pharmacological! due to their properties, they are suitable for the treatment of mammals, including humans. However, their use as a medicine is often difficult. Most natural prostaglandins have a too short onset of action for therapeutic purposes because they are degraded too rapidly by various enzymatic processes during metabolism. The purpose of any structural change is to increase the duration and selectivity of their effects.
Azt találtuk, hogy az új 9-helyzetben halogénezett (1) általános képletű prosztaglandinszármazékoknak Jobb a hatékonysága és hosszabb a hatás-időtartama, mint a természetes prosztaglandinoknak és származékaiknak, és különösen alkalmasak orális adagolásra.The novel 9-halogenated prostaglandin derivatives of formula (1) have been found to have better potency and longer duration of action than natural prostaglandins and derivatives thereof, and are particularly suitable for oral administration.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű prosztaglandinok előállítására, a képletbenThe present invention therefore relates to a process for the preparation of prostaglandins of the formula I in the formula
Hal jelentése a- vagy 0-hclyzetű klór- vagy fluoratom,Hal is a chlorine or fluorine atom of α- or O-bond,
R, jelentése -COORj általános képletű csoport, ahol Rj hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkúcsoport vagy fenacilcsoport,R 1 is -COOR 1 where R 1 is hydrogen or C 1 -C 4 alkoxy or phenacyl,
A jelentése transz-CH=CH-csoport,A is trans-CH = CH,
W jelentése hjdroxl-metílén-csoport,W is hydroxy-methylene,
D jelentése -CH-CHj- általános képletű csoport, ahol / \D is -CH-CH3 -, wherein /
R« RíR «Rí
Re 1 -4 szénatomos alkiléncsoport vagy fenoxlcsoport, ésR e is C 1-4 alkylene or phenoxyl, and
Rj jelentése hidrogénatom vagy jelenthet 1 -4 szénatomos alkilcsoportot is, ha R* jelentése is 1—4 szénatomos alkilcsoport,R 1 is hydrogen or may be C 1 -C 4 alkyl if R * is C 1 -C 4 alkyl,
E jelentése -C=C- csoport vagy -CHj-CHj-csoport,E is -C = C- or -CH 1 -CH 3 -,
R4 jelentése hidroxilcsoport,R4 is hydroxy,
Rs jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagyR 8 is C 1 -C 4 alkyl or
D jelentése metlléncsoport ésD is methylene and
E jelentése oxigénatom és . Rj jelentése fenilcsoport.E is oxygen and. Rj is phenyl.
Az R2, mint 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet és például metil-, etil-, propil·, buti!-, izobutil-, terc-butil-csoportot képvisel. R2 as C1-4 alkyl group may be straight or branched chain and include methyl, ethyl, propyl ·, butyl -, isobutyl, tert-butyl group represents.
Rs, mint alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelenthet és például metil-, etil-, propil-, izobutil-, terc-butil-csoportot képvisel.R5 as alkyl may be a linear or branched C1-C4 alkyl group and may be, for example, methyl, ethyl, propyl, isobutyl, tert-butyl.
D jelentésében az alkiléncsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, amely például metilén-, etil-etilén-, vagy 1,1 -trimetilén -etilén-csoport.In D, the alkylene group may be straight or branched, such as methylene, ethyl ethylene, or 1,1-trimethylene-ethylene.
Az új vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogyThe novel compounds of the present invention are prepared by:
a) a 9-helyzetben klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, valamely (H) általános képletű vegyületet - ahol a hidroxilcsoport 0- vagy β-helyzetű lehet, A, D, E és Rs jelentése a tárgyi kör szerinti, Rt jelentése olyan -COORj általános Képletű csoport, ahol Rj 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a 11-, valamint 15-helyzetű hidroxilcsoport előnyösen tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranll-, a-etoxi-etjl-trimetil-szilil-, dimetil-terc-butil-szilil-, kibenzil-szilil-, acetil·, propionii-, butiril- vagy benzoúcaoporttal védett - hexaklór-etánnal és trifenil-foszfinnal reagáltatunk, vagya) for the preparation of compounds of formula I containing a chlorine atom at the 9-position, A, D, E and R s of a compound of formula H wherein the hydroxy group may be in the 0- or β-position are R, t represents a group of the general formula -COOR 1 where R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group, and the hydroxy groups at the 11 and 15 positions are preferably tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, α-ethoxyethyl trimethylsilyl, dimethyl tert-butyl with silyl, cybenzylsilyl, acetyl, propionyl, butyryl or benzo protected - hexachloroethane and triphenylphosphine, or
b) a 9-heiyzetben fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol a hidroxilcsoport a- vagy 0-helyzetű lehet, A, D, E és R} jelentése a tárgyi kör szerinti, R, jelentése olyan -COORj általános Képletű csoport, ahol Rj 1-4 szénatomos alkilcsoport, és a 11-, valamint 15-helyzetű hidroxilcsoport, előnyösen tetrahidrpropanil-, tetrahldrofuranj]·, a-etoxi-etil-, trimetíl-szilil·, dimetil-terc-butil-szilil-, tribenzil-szilil-, acetil-, propionii-, butiril- vagy benzol! csoporttal védett - uietil-amino-ként-trifluoriddal reagáltatunk, maid az a) vagy b) eljárással kapott vegyületekről a védőcsoportokat hidrolízissel lehasítjuk és kívánt esetben azRi Helyén-COORj általános Képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet ω-bróm-acetofenonnal reagáltatva olvan (1) áltaános képletű vegyületté alakítjuk át, ahol R, jelentése -COORj képletű vegyületté alakítjuk át, ahol Rt jelentése -COORj általános képletű csoport, amelyben R2 fenilcsoport.b) compounds fluorine containing the 9-position (I) in the preparation of formula (II) - wherein the hydroxy group can be a-or 0-position, A, D, E, R} is stated above, R represents a group of the general formula -COOR 1 where R 1 is a C 1 -C 4 alkyl group, and the hydroxy groups at the 11 and 15 positions, preferably tetrahydropanyl, tetrahydrofuranyl, a-ethoxyethyl, trimethylsilyl, dimethyl tertiary butylsilyl, tribenzylsilyl, acetyl, propionyl, butyryl or benzene! is reacted with ethyl ethyl amino sulfur trifluoride, the compounds of process (a) or (b) are then deprotected by hydrolysis and optionally reacted with ω-bromoacetophenone to form a compound of formula (I) wherein R 1 is -COOR 1 Is converted to a compound of general formula (1) wherein R 1 is -COOR 1 where R 1 is -COOR 1 wherein R 2 is phenyl.
A (II) általános képletű vegyületek (1) általános képletű vegyületekké hexaklór-etán/trifenil-foszflnnal történő átalakítását valamely Iners oldószerben, mint például dimetil-formanúdban, dimetil-acetamidban, acetonitrilben, metilénkloridban 0 °C és 80 °C közötti, előnyösen 20 °C és 45 °C közötti hőmérsékleten, valamely bázisban, így például piridinben, trietil-amlnban, stb. végezzük.Conversion of compounds of formula (II) to compounds of formula (I) with hexachloroethane / triphenylphosphine in an inert solvent such as dimethylformanude, dimethylacetamide, acetonitrile, methylene chloride is preferably from 0 ° C to 80 ° C, preferably 20 ° C. At a temperature of from about 45 ° C to a base such as pyridine, triethylamine, and the like. carried out.
A (ll) általános képletű vegyületeknek olyan (1) általános képletű vegyületekké való reagáltatását, amelyekben Hal jelentése fluoratom, dietil-amlno-kéntrifluorlddai hajtjuk végre, valamely oldószerben, IjSy például djklór-metdnban, -120 °C, előnyösen -7Ö C-on, adott esetben valamely bázis, mint például piridin jelenlétében.The reaction of the compounds of formula (II) with the compounds of the formula (I) in which Hal is fluorine is carried out with diethylammonium trifluoride in a solvent, for example, in dichloromethane, at -20 ° C, preferably at -7 ° C. , optionally in the presence of a base such as pyridine.
Ha valamely 0-helyzetű 9-hidroxi-csoporttal rendelkező (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk, akkor 9-o-helyzetű halogénatommal rendelkező (I) általános képletű vegyületet kapunk, ha pedig a-he|yzetű tiidroxilcsoporttal rendelkező alkoholt reagáltatunk, akkor 9-0-helyzetű halogénatommal szubsztituált vegyületet nyerünk.Reaction of a compound of formula (II) having a 9-hydroxy group at the 0-position gives a compound of formula (I) having a halogen atom at a 9-position, and reacting an alcohol having a hydroxy group of a-position with 9- A halogen-substituted compound at the 0-position is obtained.
A hidroxi-védőcsoportokat, így például a tetrahldropiranilcsoportot valamely szerves sav, így pl. oxálsav, így pl. sósav vizes oldatában hasítjuk le. Az oldhatóság növelésére célszerűen valamely vízzel elegyedő Iners, szerves oldószert adunk hozzá. Alkalmas szerves oldószerek pl. az alkoholok, így metanol és etanol, valamint éterek, így dimetoxl-etán, dioxán vagy tetrahldrofurán. A lehasítást előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.Hydroxy protecting groups, such as tetrahydropyranyl, may be provided by an organic acid such as, e.g. oxalic acid, e.g. hydrochloric acid. Suitably, a water-miscible Inert organic solvent is added to increase solubility. Suitable organic solvents are e.g. alcohols such as methanol and ethanol; and ethers such as dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran. The cleavage is preferably carried out at a temperature between 20 ° C and 80 ° C.
Az acilcsoport elszappanosítását például alkállfémvagy alkáliföldfém-karbonátokkaí vagy -hidroxidokkaí végezzük, valamely alkoholban vagy alkohol vizes oldatában. Alkoholként alifás alkoholok, például metanol, etanol, butanol stb., előnyösen metanol jön számításba. Alkálifém-karbonátként és -hidroxidként a kálium- és nátriumsókat említjük. Előnyösek a káliumsók.The saponification of the acyl group is carried out, for example, with alkali metal or alkaline earth metal carbonates or hydroxides, in an alcohol or in an aqueous alcohol solution. Aliphatic alcohols, such as methanol, ethanol, butanol, etc., preferably methanol, are used as the alcohol. The alkali metal carbonate and hydroxide include the potassium and sodium salts. Potassium salts are preferred.
Alkáliföldfém-karbonátként vagy -hidroxidként például a kalcium-karbonát, kalcium-hidroxid és a bárium-karbonát alkalmas. Az átalakítást -10 °C-tól ♦70 °C-ig terjedő, előnyösen *25 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.Examples of alkaline earth metal carbonate or hydroxide include calcium carbonate, calcium hydroxide and barium carbonate. The conversion is carried out at a temperature of from -10 ° C to ♦70 ° C, preferably * 25 ° C.
Ha a kiindulási termék prosztáncsoportjáhan -OH csoportokat tartalmaz, akkor ezek az -OH csoportok is reakcióba lépnek. Ha olyan végtermékeket kívánunk, amelyek prosztáncsoportjukban szabad hidroxilcsoportokat tartalmaznak, akkor célszerűen olyan kiindulási termékekből indulunk ki, melyekben e csoportokat előnyösen könnyen lehasítható éter- vagy acilcsoportok védik átmenetileg.If the starting product contains -OH groups on the prostane group, these -OH groups also react. If final products are desired which contain free hydroxy groups in their prostane group, it is convenient to start from starting products in which these groups are preferably protected by ethereal or acyl groups which are readily cleaved.
A kiindulási vegyiiletekként szolgáló (II) általános képletű, Ο-α-helyzetű hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek vagy ismertek vagy a 26 27 910. sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírt eljárással állíthatók elő.The compounds of formula (II) containing the hydroxy group at the α-α position as the starting compounds are either known or known from the following art. may be prepared according to the procedure described in the disclosure document of the Federal Republic of Germany.
Az egy 9/5-helyzetű hidroxilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a 9a-helyzetű hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületekből inverziós reakcióval kapjuk, mint ezt pl. a Synthesis c. folyóiratban, (1980. évf., 292-294. old.) leírták.Compounds of formula (II) containing a 9/5-hydroxy group are obtained from compounds containing a 9-position hydroxy group by an inversion reaction, e.g. a Synthesis c. (1980, pp. 292-294).
A PGE származékokkal összehasonlítva az új prosztaglandin analógok nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki.Compared to PGE derivatives, the new prostaglandin analogs exhibit greater stability.
Az (I) általános képletű prosztaglandin analógok értékes gyógyszerek, melyek hasonló hatás spektrum mellett lényegesen javított hatást (nagyobb specifitást) és mindenekelőtt lényegesen hosszabb hatást mutatnak, mint a megfelelő természetes prosztaglandinok. .The prostaglandin analogs of formula (I) are valuable drugs which exhibit a substantially improved effect (greater specificity) and, above all, a substantially longer duration of action than their corresponding natural prostaglandins. .
Az új prosztaglandin-analógok erőteljes luteolitikus hatásúak, ami azt jelenti, hogy sokkal kisebb dózis szükséges belőlük luteolizis kiváltásához, mint a megfelelő természtes prosztaglandinokból.The new prostaglandin analogs have potent luteolytic activity, which means that much lower doses are required to induce luteolysis than the corresponding natural prostaglandins.
Abortuszok kiváltásához is — különösen orális vagy intravaginális alkalmazás után — lényegesen kisebb mennyiségre van szükség az új prosztaglandin-analógokból, mint a természetes prosztaglandinokból.Even induction of abortions, especially after oral or intravaginal administration, requires significantly less amounts of new prostaglandin analogs than natural prostaglandins.
Narkotizált patkányok és izolált patkány uterus esetében az izotóniás uterus-kontrakció regisztrálásánál az mutatkozik, hogy a találmány szerinti vegyületek lényegesen hatásosabbak, és hatásuk hoszszabban tartó, mint a természetes prosztaglandinoké. Az új prosztaglan din-származékok alkalmasak arra, hogy egyszeri, enterális vagy parenterális alkalmazásnál menstruációt indukáljanak, vagy terhességet szakítsanak meg. Alkalmasak továbbá a szexuális ciklus szinkronizálására nőstény emlős állatoknál, mint tengerimalacoknál, szarvasmarháknál, lovaknál, sertéseknél, stb. A találmány szerinti prosztaglandín-származékok alkalmasak továbbá cervix-tágítására diagnosztikus vagy terápiás beavatkozások előkészítése során.The registration of isotonic contraction of uterus in narcotized rats and isolated rat uterus shows that the compounds of the invention are substantially more potent and have a longer duration of action than natural prostaglandins. The novel prostaglanin din derivatives are capable of inducing menstruation or interruption of pregnancy when administered singly, enterally or parenterally. They are also suitable for synchronizing the sexual cycle in female mammals such as guinea pigs, cattle, horses, pigs, and the like. The prostaglandin derivatives of the invention are also useful for cervical dilation in the preparation of diagnostic or therapeutic interventions.
A találmány szerinti megtermékenyítés ellen hatásos vegyületek jó szövet-specifitása egyéb simaizmú szerveken-, mint például tengerimalac-ileumon vagy izolált nyúl-tracheán is megmutatkozik, ahol sokkal kisebb stimulálás figyelhető meg, mint a természetes prosztaglandinok esetében. A találmány szerinti vegyületeknek broncho-spasmolitikus hatása is van. Ezenkívül az orr-nyálkahártyára is duzzadást csökkentő hatása van.The good tissue specificity of the compounds effective against the fertilization of the present invention also appears on other smooth muscle organs, such as guinea pig mammary gland or isolated rabbit trachea, where much less stimulation is observed than with natural prostaglandins. The compounds of the invention also have bronchospasmolytic activity. In addition, it has an anti-swelling effect on the nasal mucosa.
A találmány szerinti hatóanyagok leállítják a gyomorsav-kiválasztást, citoprotektív és ulcus-gyógyító hatást mutatnak és ezáltal a nem-szteroidális gyulladásgátló anyagok (prosztaglandin szintézis-inhibitorok) nemkívánt következményei ellenében hatnak. Ezenkívül a májra, idegekre és hasnyálkamirigyre is szövetvédő hatásúak.The agents of the present invention stop gastric acid secretion, exhibit cytoprotective and ulcer-healing activity, and thus counteract the undesirable consequences of non-steroidal anti-inflammatory agents (prostaglandin synthesis inhibitors). In addition, they also have a protective effect on the liver, nerves and pancreas.
Egyes vegyületek vérnyomáscsökkentőén, szívritmus zavaroknál szabályozóként és a lemezke-aggregációt megszüntetően hatnak, az ebből adódó felhasználási lehetőségekkel. Az új prosztaglandinok egyéb hatóanyagokkal, pl. 0-blokkoló anyagokkal, diuretikumokkal, foszfodieszteráz-gádókkal, kalcium-antagonista és antigesztagén anyagokkal kombinált alakban is használhatók.Some compounds act as antihypertensive agents, as regulators of cardiac arrhythmias, and as a result of the use of plaque aggregation. The new prostaglandins contain other active substances, e.g. They can also be used in combination with O-blocking agents, diuretics, phosphodiesterase inhibitors, calcium antagonists and antigenic agents.
A vegyületek dózisa emberekben történő adagolás esetében l-1500Mg/kg/nap.The dose of the compounds for administration to humans is 1 to 1500 mg / kg / day.
Az orvosi alkalmazás céljára a hatóanyagok Inhalálásra, orális, parenterális vagy lokális (pl. vagináiig) alkalmazásra alkalmas formára hozhatók. Inhalálásra célszerűen aeroszolból oldatokat állítunk elő.For medical use, the active compounds may be formulated for inhalation, oral, parenteral or topical (e.g., vaginal) administration. For inhalation, aerosol solutions are conveniently prepared.
Orális adagolásra például tabletták, drazsék vagy kapszulák alkalmasak.For example, tablets, dragees or capsules are suitable for oral administration.
Parenterális adagolásra steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használunk.For parenteral administration, sterile injectable aqueous or oleaginous solutions are employed.
Vaginális alkalmazásra pl. kúpok alkalmasak és szokásosak.For vaginal application e.g. suppositories are suitable and conventional.
így a találmány tárgyát képezi eljárás az (I) általános képletű vegyületeket mint hatóanyagot, a szokásos segéd- és hordozóanyagokkal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Előállíthatók a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat és ciklodextrin-klatrátokat tartalmazó gyógyszerkészítmények is.Thus, the present invention relates to a process for the preparation of pharmaceutical compositions containing the compounds of formula (I) as an active ingredient together with customary excipients and carriers. Pharmaceutical compositions containing the active compounds and cyclodextrin clathrates obtained by the process of the invention may also be prepared.
A találmány szerinti hatóanyagok a galenikában ismert és szokásos segédanyagokkal pl. abortusz kiváltására, ciklus-szabályozásra, szülés bevezetésre, magas vérnyomás kezelésére vagy gasztrointesztinális zavarok - mint pl. gyomor- és tizenkétujjnyi bélfekélyek kezelésére alkalmas készítmények előállítására szolgálnak. E célokra, de egyéb alkalmazásokra is a gyógyszerkészítmények 0,01-100 mg aktív vegyületet tartalmaznak.The active compounds of the present invention may be formulated with conventional and known excipients in galenics, e.g. abortion, cycle control, delivery, treatment of hypertension or gastrointestinal disorders such as for the preparation of preparations for the treatment of gastric and duodenal ulcers. For these purposes, as well as for other applications, the pharmaceutical compositions contain from 0.01 to 100 mg of the active compound.
A következő példák a találmányt közelebbről világítják meg, azok bárminemű korlátozása nélkül.The following examples further illustrate the invention without limiting it in any way.
1. példa (9R, 11R, 15 R)-9-KJór-11,15 -dihjdroxi-1,16-dimetil-proszta-4,5,13-transz-triensav-metiI-észter 1,80 g (9S,llR,15R)-16,16-Dimetil-9-hidroxÍ-ll,15-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-proszta-4,5,13-transz-triensav-metilészter és 3,37 g trifenil-foszfin 60 ml 1,2-diklóretánnal készült oldatához 0 °C-on hozzácsepegtetjük 3,20 g hexaklór-etán és 3,80 ml trietil-amin 60 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át 20 °C-on keverjük, 200 ml diklór-etánnal hígítjuk, ezt követően nátrium-hidrogénkarbonát oldattal és konyhasó oldattal rázzuk ki, Mg2S04-on szárítjuk és vákuumhan bepároljuk, A maradékot kovasavgélen 95:5 arányú toluol-etilacetát eleggyel kromatografáljuk. 1,05 g olajos (9^1 Í R,· 15R)-9-klór-l ,16-dimetiI-l 1,15-bisz(tetrahidropirán-2-lloxi)-proszta-4,5,13-transz-triensav-metilésztert kapunk. A védőcsoportok lehasítása céljából a kapott észtert 15 ml 65/35/10 keverési arányú ecetsav/vfe/tetrahjdrofurán eleggyel 24 órán át 20 °C-on keverjük. Ezután jeges vízzel hígítjuk, semlegesítésig híg nátrium-hidröxidot adunk hozzá, és diklór-metánnal oldattal rázzuk ki, magnézium-szulfáton szárít -31 juk és vákuumban bepároljuk. Tisztítás céljából kovasavgélen hexán/10 40% etilacetát oldattal kromatografáljuk, és a cfntben nevezett vegyület 580 mg-ját nyerjük olaj alakjában.Example 1 (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-1,16-dimethyl-prostta-4,5,13-trans-trienoic acid methyl ester 1.80 g (9S, 11R, 15R) -16,16-Dimethyl-9-hydroxy-11,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -prosta-4,5,13-trans-trienoic acid methyl ester and 3.37 g of triphenylphosphine 60 A solution of 3.20 g of hexachloroethane and 3.80 ml of triethylamine in 60 ml of 1,2-dichloroethane is added dropwise to a solution of 1,2 ml of 1,2-dichloroethane in 0 ml. The reaction mixture was stirred for 1 hour at 20 ° C, diluted with 200 ml of dichloroethane, then shaken with sodium bicarbonate solution and brine, dried over Mg 2 SO 4 and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel (95: 5). -ethyl acetate. 1.05 g of oily (9H, 1R, 15R) -9-chloro-1,16-dimethyl-1,115-bis (tetrahydropyran-2-lloxy) -prost-4,5,13-trans- triethyl methyl ester was obtained. To deprotect, the resulting ester is stirred with 15 ml of a 65/35/10 mixture of acetic acid / vfe / tetrahydrofuran for 24 hours at 20 ° C. The reaction mixture was diluted with ice-water, diluted with sodium hydroxide until neutralized, shaken with dichloromethane, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. Purification by chromatography on silica gel with hexane / 10 40% ethyl acetate gave 580 mg of the title compound as an oil.
Infravörös spektrum: 3600, 3410, 2958, 1958, 1732, 1135, 1020,976/cm.IR: 3600, 3410, 2958, 1958, 1732, 1135, 1020.976 cm @ -1.
A kiindulási anyagként használt 9a-alkoholt a következő módon nyerjük:The starting 9a-alcohol is obtained as follows:
la) (6RS,9S,11R,15R)-6,9-dihidroxi-16,l6-dimetil-11,15-bisz(tetrahidro-piran-2-íloxi)-proszt-4-in-13-transz-ensav-metilészter1a) (6RS, 9S, 11R, 15R) -6,9-Dihydroxy-16,16-dimethyl-11,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -prost-4-yn-13-trans-enoic acid methyl ester
7,29 g diizopropil-amint 100 ml éterben 12,90g hexametil-foszforsav-triamiddal oldunk, az elegyet •20 °C-ra hűtjük és argongáz alatt 48 ml 1,5 mólos éteres metil-lítium oldatot adunk hozzá. Ezután a reak cióelegyet -70 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 70 ml éterben oldott 4-pentinsavat. További 2 órán át 20 °C-on keveijük, majd 2,80 g (2RS,3aR,4R.5R,6aS)-4-[(E)-(3R)-4,4-dimetil-3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-l-oktenill-5-(tetrahídro-piran-2-iloxi)-perhidro-ciklopenta-fyjfuran-2-ol 60 ml éterrel készült oldatát adjuk hozzá. 48 órán át 20 ’C-on keveijük, vízzel hígítjuk és citromsavval pH=4-re savanyítjuk. Diklór-metánnal többször extraháljuk, konyhasóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 15 percig fölös mennyiségű éteresdiazometánnal kezeljük, és az oldatot szárazra pároljuk. Az olajos maradékot kovasavgélen 1:1 arányú hexán/etilacetát eleggyel kromatografáljuk. A címben nevezett vegyület 2,15 g-ját nyerjük, olaj alakjában.Dissolve 7.29 g of diisopropylamine in 100 ml of ether with 12.90 g of hexamethylphosphoric triamide, cool to 20 ° C and add 48 ml of 1.5 M ethereal lithium solution under argon. The reaction mixture was then cooled to -70 ° C and 4-pentanoic acid in ether (70 ml) was added. Stirring is continued for 2 hours at 20 [deg.] C. and 2.80 g of (2RS, 3aR, 4R.5R, 6aS) -4 - [(E) - (3R) -4,4-dimethyl-3- (tetrahydro) are added. A solution of pyran-2-yloxy) -1-octenyl-5- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -perhydro-cyclopenta-furan-2-ol in 60 ml of ether is added. It is stirred for 48 hours at 20 'C, diluted with water and acidified to pH 4 with citric acid. Extract several times with dichloromethane, wash with brine, dry over magnesium sulfate and evaporate in vacuo. The residue was treated with excess ethereal diazomethane for 15 minutes and the solution was evaporated to dryness. The oily residue was chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate 1: 1. 2.15 g of the title compound are obtained in the form of an oil.
Infravörös spektrum: 3600, 2955, 2130 1735 1153 1020, 980/cm.IR: 3600, 2955, 2130, 1735, 1153, 1020, 980 / cm @ -1.
b) (6RS.9S, 11R, 15R)-6,9-diacetoxi· 16,16-dimetil-11,15-bisz(tctrahldro-piran-2-iloxi)-proszt-4-in-13-transz-ensav-metílészterb) (6RS, 9S, 11R, 15R) -6,9-Diacetoxy-16,16-dimethyl-11,15-bis (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -prost-4-yn-13-trans-enoic acid methyl ester
2,10 g (6RS,9S,11 R,1 5R)-6,9-dihidroxi-l 6,16-dimetil-11,15-bisz(tetrahidro-piran-2-iloxl)-proszt-4-in-13-transz-ensav-metilészter 15 ml piridinnel készült oldatához 4 ml ecetsavanhídridet adunk és a reakcióelegyet 16 órán át 20 ’C-on állni hagyjuk. Ezután vákuumban bepároljuk, éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Tisztítás céljából 7:3 arányú hexán/etilacetáttal kovasavgélen szűrjük és a címben nevezett vegyület 2,19 g-ját kapjuk olaj alakjában.2.10 g of (6RS, 9S, 11R, 15R) -6,9-dihydroxy-6,16-dimethyl-11,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -prost-4-yn- To a solution of 13-trans-enoic acid methyl ester in 15 ml of pyridine was added 4 ml of acetic anhydride and the reaction was allowed to stand at 20 ° C for 16 hours. It is then concentrated in vacuo, diluted with ether, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. For purification, it was filtered through silica gel with hexane / ethyl acetate 7: 3 to give 2.19 g of the title compound as an oil.
Infravörös spektrum: 2958, 2125, 1738, 1252, 1023, 976/cm.IR: 2958, 2125, 1738, 1252, 1023, 976 cm @ -1.
1c) (9S, 11 R,l 5R)-9-acetoxi-16,I6-dirnetil-l 1,15-bisz-{tetrahídro-piran-2-jloxi)-proszta4,5,l3-transz-trlensav-metilészter1c) (9S, 11R, 15R) -9-Acetoxy-16,16-dimethyl-1,1,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -prost 4,5,5,13-trans-triacetic acid methyl ester
3,02 g réz(I)-jodid 50 ml éterrel készített, -10 °Cra hűtött oldatához keverés közben 23,2 ml 1,5 mólos éteres metil-lítium oldatot csepegtetünk. Ezután -75 °C-ra lehűtjük és hozzácsepegtetünk 2,10 g (6RS,9S.11 R,l 5R)-6,9-diacetoxi-16,16-dimetil-l 1,15-bisz-(tetrahidro-píran-2-iloxi)-prosz.t-4-in-l 3-transz-ensav-metilészter 50 ml éteres oldatát 15 percen belül. 5 órán át -57 °C-on keverjük, aminónium-klorid oldattal hígítjuk, 1 órán át 20 v-on keverjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumot konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen hexán/20-70% etilacetát eleggyel kromatografáljuk és a címben nevezeti vegyület 1,10 g-ját kapjuk olaj alakjában. Infravörös spektrum: 2951, 1977, 1738,1248, 1021, 978/cm.To a solution of copper (I) iodide (3.02 g) in ether (50 mL) cooled to -10 ° C was added dropwise a solution of 1.5 M ethereal lithium (1.5 M in ether). It was then cooled to -75 ° C and 2.10 g of (6RS, 9S.11R, 15R) -6,9-diacetoxy-16,16-dimethyl-1,15-bis (tetrahydropyran) were added dropwise. 2-Yloxy) -prop-4-yn-13-trans-enoic acid methyl ester in 50 mL of ether solution over 15 minutes. After stirring at -57 ° C for 5 hours, dilute with ammonium chloride solution, stir for 1 hour at 20 V and extract with ether. The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel with hexane / 20-70% ethyl acetate to give 1.10 g of the title compound as an oil. IR: 2951, 1977, 1738, 1248, 1021, 978 cm @ -1.
Id) (98,1 ÍR,15R)-l6,16-dimetil-9-hidroxi-l 1,15-bisz-(tetrahidro-piran-2-iIoxi)-proszta-4,5,l3-transz-trjensav-metilészterId) (98.1R, 15R) -1,6,16-dimethyl-9-hydroxy-1,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -prosta-4,5,13-trans-triacidic acid. methyl ester
1,05 g (9S,l lR,15R)-9-acetoxi-l6,16-dimetil-l 1,15- bisz(tetrahidro-piran-2-iIoxi)-proszta-4,5,13-transz-triensav-metilészter 20 ml metanollal készült oldatához 300 mg vízmentes káliumkarbonátot adunk és szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, 30 ’C-on vákuumban bepároljuk, vízzel hígítjuk és mégegyszer diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat konyhasó-oldattal kirázzuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 920 mg címben jelzett vegyületet kapunk olaj alakjában.(9S, 11R, 15R) -9-Acetoxy-16,16-dimethyl-1,15-bis (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -prostta-4,5,13-trans-trienoic acid (1.05 g) To a solution of methyl ester in methanol (20 ml) was added anhydrous potassium carbonate (300 mg), stirred at room temperature for 3 hours, concentrated in vacuo at 30 ° C, diluted with water and extracted once more with dichloromethane. The combined extracts were extracted with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. 920 mg of the title compound are obtained in the form of an oil.
Infravörös spektrum: 3600, 2945, 1980,1736, 1021, 976/cm.IR: 3600, 2945, 1980, 1736, 1021, 976 cm @ -1.
2. példa (98,11 R,l5R)-9-KIór-l l,15-dihidroxi-16,16-dlmeetil-proszta-4,5,13-transz-triensav-metilészter Az 1. példában leírttal analóg módon 500 mg (9R,11 R,15R)-I6,16-dimetil-9-hidroxi-l 1,15-bisz(tetrahidro-piran-2iloxi)-proszta-4,5,l3-transz-triensav-metilészterből 145 mg címben nevezett vegyületet kapunk olaj alakjában.Example 2 (98.11R, 15R) -9-Chloro-1,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prostta-4,5,13-trans-trienoic acid methyl ester In analogy to Example 1, 500 145 mg of (9R, 11R, 15R) -16,16-dimethyl-9-hydroxy-1,115-bis (tetrahydropyran-2yloxy) -prostta-4,5,13-trans-tri-tri-acid methyl ester yielding the title compound as an oil.
Infravörös spektrum: 3600, 3405, 2956,1977,1735, 1135, 1021,976/cm.IR: 3600, 3405, 2956, 1977, 1735, 1135, 1021.976 cm @ -1.
A kiindulási anyagként használt 90-alkoholt a következő módon állítjuk elő:The 90-alcohol used as starting material was prepared as follows:
a) (9R,I IR,15R)-16,16-dimetil-9-hidroxl-l 1,15-bisz(tetrahidro-piran-2-iloxi)-4,5,l3-transz-triensav-metilésztera) (9R, 1R, 15R) -16,16-Dimethyl-9-hydroxy-1 1,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -4,5,13-trans-trienoic acid methyl ester
1,69 g (9S,11 R,15R)-16,16-dimetil-9-hidroxi-l 1,15 -bisz-(te trahidro-piran -2-iloxi)-proszta-4,5,13-t -transz-triensav-metilészter 25 ml piridinnel készült oldatához 0 °C-on 1,15 g p-toluol-szulfonsavkloridot adunk. 1 óra múlva eltávolítjuk a jégfürdőt és 48 órán át 20 ’C-on állni hagyjuk. Ezután ismét 0 °C-ra hfltjük, 0,1 ml vizet adunk hozzá és 1 órán át keveijük. Feldolgozás céljából jéghideg éterrel hígítjuk, egymásután 10%-os jéghideg kénsavval, nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és konyhasó oldattal rázzuk ki, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 2,30 g olajos 9-tozilátot kapunk, melyet 80 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, 6 g kálium-nitrátot adunk hozzá és 3 órán át 80 ’C-on melegítjük. Ezután vízzel hígítjuk, éterrel extraháljuk, az extraktumot konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen 20-50% hexán/etil-acetát oldószereleggyel végzett kromatografálással tisztítjuk, és a címben nevezett vegyület 1,01 g-ját kapjuk olaj alakjában.1.69 g of (9S, 11R, 15R) -16,16-dimethyl-9-hydroxy-1,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -prosta-4,5,13-t 1.15 g of p-toluenesulfonic acid chloride are added to a solution of methyl trans-tri-tri-acid in 25 ml of pyridine at 0 ° C. After 1 hour, the ice bath was removed and allowed to stand at 20 ° C for 48 hours. The mixture is again cooled to 0 ° C, 0.1 ml of water is added and the mixture is stirred for 1 hour. For work-up, it is diluted with ice-cold ether, shaken successively with 10% ice-cold sulfuric acid, sodium bicarbonate solution and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. 9.30 g of oily 9-tosylate are dissolved in 80 ml of dimethylsulfoxide, 6 g of potassium nitrate are added and the mixture is heated at 80 ° C for 3 hours. The reaction mixture was diluted with water, extracted with ether, washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel with 20-50% hexane / ethyl acetate to give 1.01 g of the title compound as an oil.
Infravörös spektrum: 3600, 3410, 1973,1735,1181, 1025 972/cm.IR: 3600, 3410, 1973, 1735, 1181, 1025, 972 cm @ -1.
3. példa (9R, 11R, 15 R)-9-Klór-11,15-dihidroxl-16,16-dimetil-proszta-4,5-13 -transz-triensavExample 3 (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prostta-4,5-13-trans-trienoic acid
100 mg (9R,llR,15R)-9-Klór-ll,l5-díhidroxl-16,16- dimetil-proszta-4,5,13-transz-triensav-metilészter 10 ml metanollal készült oldatához 1 ml vízben oldott 150 mg kálium-hidroxidot adunk és 5 órán át °C-on állni hagyjuk. Vákuumban végzett bepárlás után vízzel hígítjuk, citroinsavval pH4-re megsavanyitjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot konyhasóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A címben nevezett vegyület 85 mg-ját kapjuk olaj alakjában.To a solution of 100 mg of (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prostta-4,5,13-trans-tri-acetic acid methyl ester in 10 ml of methanol is dissolved in 1 ml of water. potassium hydroxide was added and allowed to stand at 5 ° C for 5 hours. After evaporation in vacuo, it is diluted with water, acidified to pH 4 with citric acid and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. 85 mg of the title compound are obtained in the form of an oil.
Infravörös spektrum: 3600, 3420, 2955, 1976 1712 1178 1022,976/cm.IR: 3600, 3420, 2955, 1976, 1712, 1178, 1022.976 cm @ -1.
4. példa (9R, 11 R,15S, 16RS)-9-Klór-11,15 -dihidroxi-16-metil-proszta-4,5,13-transz-triensav-metilésztetExample 4 (9R, 11R, 15S, 16RS) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-16-methyl-prostta-4,5,13-trans-trienoic acid methyl ester
Az 1. példában leírttal analóg módon 1,25 g (9S,1 lR,15S>I6RS)-9-hidroxi-16-metÍl-l 1,15-bisz-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-proszta-4,5,13-transz-triensav-metilészterből a címben nevezett vegyület 410 mg-ját kap: k meg olaj alakjában.In analogy to Example 1, 1.25 g of (9S, 11R, 15S > 16RS) -9-hydroxy-16-methyl-1,115-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -prostta-4 Of 5,13-trans-trienoic acid methyl ester gives 410 mg of the title compound as an oil.
Infravörös spektrum: 3600, 3405, 2958, 2885, 1976, 1732, 1021,976/cm.IR: 3600, 3405, 2958, 2885, 1976, 1732, 1021.976 cm @ -1.
A címben nevezett vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot az la. példában leírt módon (2RS,3aR,4R-5R,6aS)4-[(E)-(3S,4RS)4-metil-3-(tetrahidro-piran-2-iIoxi)-l-oktenilJ-5-(tetrahidro-pÍran-2•iloxi)-perhidrociklopenta[bJfuran-2-ol.The starting material required for the preparation of the title compound is described in la. (2RS, 3aR, 4R-5R, 6aS) 4 - [(E) - (3S, 4RS) 4-Methyl-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1-octenyl] -5- (tetrahydro) • pyran-2-yloxy) perhydrocyclopenta [bJfuran-2-ol.
5. példa (9R,11 R,15S,16RS)-9-Klór-l 1,15-dihi droxi-16-metiI-proszta-4,5,13-transz-triensav A 3. példában leírttal analóg módon (9R,11R,1Example 5 (9R, 11R, 15S, 16RS) -9-Chloro-1,15-dihydroxy-16-methyl-prostta-4,5,13-trans-trienoic acid In a manner analogous to that described in Example 3 (9R, , 11R, 1
15S,16RS)-9-klór-l l,15-dhidroxi-l6-metil-proszta4,5,13-transz-triensav-metilészterből a címben nevezett vegyületet kapjuk olaj alakjában.15S, 16RS) -9-Chloro-1,15-dihydroxy-16-methyl-prostta-4,5,13-trans-trienoic acid methyl ester gives the title compound as an oil.
Infravörös spektrum: 3600, 3420, 2948, 1978, 1710, 1021,978/cm.IR: 3600, 3420, 2948, 1978, 1710, 1021.978 cm @ -1.
6. példa (9R,1 lR,15R)-9-Klór-l l,15-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszta4,5,13-transz-triensav-metilészterExample 6 (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-1,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prosta 4,5,5-trans-trienoic acid methyl ester
Az 1. példában leírttal analóg módon nyerünk 950 mg (9S,1 ÍR,l5R)-9-hidroxl-16-fenoxi-l 1 ,l5-bisz-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-17,18,1 Q^O-tetranof-proszta 4,5,13-transz-triensav-metilészterből a címben nevezett vegyület 310 mg-ját kapjuk színtelen olaj alakjában.In a manner analogous to that described in Example 1, 950 mg of (9S, 11R, 15R) -9-hydroxy-16-phenoxy-1,155-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -17,18,10 From O, O-tetranof-prostta 4,5,13-trans-trienoic acid methyl ester gives 310 mg of the title compound as a colorless oil.
Infravörös spketrum: 3600, 3402, 2954,2888,1978, 1732, 1600,1585,1021,978/cm.Infrared Spectrum: 3600, 3402, 2954, 2888, 1978, 1732, 1600, 1585, 1021, 978 cm -1.
A címben nevezett vegyület előállítására használt kiindulási anyagot (2RS,3aR,4R,5R,6aS)4-[(E)-(3R)4-fenoxi-3-(tetrahídro-piran-2-iloxi)-Í-butenil 1-5-( tetrahidro-piran-2-iIoxi)-perhidro-ciklopenta-[b]furan-2-olból az la példa szerint állítjuk elő.The starting material (2RS, 3aR, 4R, 5R, 6aS) used for the preparation of the title compound is 4 - [(E) - (3R) 4-phenoxy-3- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1-butenyl] 5- (Tetrahydropyran-2-yloxy) -perhydro-cyclopenta- [b] furan-2-ol was prepared as in Example 1a.
7. példa (9R,1 lR,15R)-9-Klór-l 1,15-dihidroxí-16-fenoxi-17,18,19,20-te tranor-proszta4,5,13 -transz-t rie n A 3. példában leírttal analóg módon (9R.11R,15R)-9-klór-l 1,15-hldroxl-16-fenoxi-l 7,18,19,20-tetranor-proszta4,5,l 3-transz-triensav-metiIészterből a címben nevezett vegyületet nyerjük olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 3420, 2960, 2885, 1976, 1711,1600,1588,1022,977/cm.EXAMPLE 7 (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-1,115-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-trans-prostate-4,5,13 -transene A In a manner analogous to that described in Example 3, (9R, 11R, 15R) -9-chloro-1,115-hydroxy-16-phenoxy-1,7,18,19,20-tetranor-prostta-4,5,13-trans-trienoic acid -methyl ester to give the title compound as an oil. IR: 3600, 3420, 2960, 2885, 1976, 1711, 1600, 1588, 1022, 977 cm -1.
8. példa (9R, 11 R,15R)-9-Klór-l 1,15-diliidroxi-l 6,16-trimetilén-proszta4,5,13-transz-triensav-metilészter Az 1. példában leírttal analóg módon 1,20 g (9S,EXAMPLE 8 Methyl (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-1,115-dihydroxy-1,6,16-trimethylene-prostta [4,5,13-trans] trienzoic acid In analogy to Example 1, 1, 20 g (9S,
R,15R)-9-hjdroxi-l I ,15-bisz-(tetrahidro-piran-2-iIoxj)-l 6,16-trimetilén-proszta-4,5,13-transz-triensav-metjlésztérből a címben nevezett vegyület 390 mg-ját kapjuk olaj alakjában.R, 15R) -9-hydroxy-1,1,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -1,6,16-trimethylene-prostta-4,5,13-trans-trienoic acid methyl ester gives the title compound 390 mg is obtained in the form of an oil.
Infravörös spektrum: 3600, 3405, 2948, 2882,1975, 1735, 1021,976/cm.IR: 3600, 3405, 2948, 2882, 1975, 1735, 1021.976 cm @ -1.
A címben nevezett vegyület előállítására használt kiindulási anyagot (2RS,3aR,4R,5R,6aS)4-[(E)-(3R)-3-(tetrahidro-piran-2-iIoxi)4,4-trimetilén-l-oktenill-5-(tetrabidropiran-2-Íloxi)-perhidTO-ciklopenta-[b]-furan-2-olból kapjuk meg.The starting material used for the preparation of the title compound (2RS, 3aR, 4R, 5R, 6aS) is 4 - [(E) - (3R) -3- (tetrahydropyran-2-yloxy) 4,4-trimethylene-1-octenyl Obtained from -5- (tetrabidropyran-2-yloxy) -perhydTO-cyclopenta- [b] -furan-2-ol.
9. példa (9R,1 lR,l5R)-9-Klór-ll,l5-dihidroxi-l6,16-trlmetilén-proszta4,5,l 3-transz-triensav A 3. példában leírttal analóg módon (9R,llR,15R)-9-klór-11 ,l5-dihidroxi-l6,l6-trimetilén-priszta4,5,13-transz triensav-metilészterből a címben nevezett vegyületet nyerjük olaj alajában.Example 9 (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-16,16-trimethylene-prostta-4,5,13-trans-trienoic acid In a manner analogous to that described in Example 3, (9R, 11R, 15R) -9-Chloro-11,15-dihydroxy-16,16-trimethylene prism 4,5,5,13-trans trienic acid methyl ester is obtained in the form of an oil in the oil.
Infravörös spektrum: 3600, 3420, 2952, 2884,1976, 1712, 1022,976/cm.IR: 3600, 3420, 2952, 2884, 1976, 1712, 1022.976 cm @ -1.
10. példa (9R,11 R,l5S,I6S)-9-Klór-l 1 ,l5-dihidroxi-16-metil-proszta4,5,13 -transz-trien-18-insav-metiIészter Az 1. példában leírttal analóg módon 985 mg(9S,11 R,l 5S,l6RS)-9-bidroxl-16-metil-l 1,15-bisz-(tetrabidro-piran-2-iloxi)-proszta4,5,13-transz-trjen-l8-insav-metilészterből a címben nevezeti vegyület 320 mg-ját kapjuk olaj alakjában.Example 10 (9R, 11R, 15S, 16S) -9-Chloro-1,15-dihydroxy-16-methyl-prostta [4,5,13] -trans-trien-18-acetic acid methyl ester Analogous to Example 1 985 mg of (9S, 11R, 15S, 16RS) -9-bidroxy-16-methyl-1,15-bis (tetrabidopyran-2-yloxy) -prostacyl-4,5,13-trans-trien- The title compound is obtained in the form of an oil of 320 mg of the 18-methyl-ester methyl ester.
Infravörös spektrum: 3600, 3405, 2050,1978,1734, 1021,974/cm.IR: 3600, 3405, 2050, 1978, 1734, 1021.974 cm.
A címben nevezett vegyület előállítására használt kiindulási anyagot az la. példában leírtak szerint (2RS,3AR,4R,5R,6aS)4-[(E)-(3S4RS)4-metil4-(tetralndro-piran-2-iIoxi)-1-okten-6-inil 1-5-( tetrahldro-pi· ran-2-iloxi)-perhidro-ciklopenta[b]-furan-2-oI.The starting material used in the preparation of the title compound is described in la. (2RS, 3AR, 4R, 5R, 6aS) 4 - [(E) - (3S4RS) 4-Methyl-4- (tetralodropyran-2-yloxy) -1-octen-6-ynyl] -5- ( tetrahydro-pyran-2-yloxy) -perhydro-cyclopenta [b] furan-2-ol.
11. példa (9R, 11R,15S, 16RS)-9-Klór-l 1,15-dihidroxi-l6- ’Example 11 (9R, 11R, 15S, 16RS) -9-Chloro-1,115-dihydroxy-16- '
-me til -proszta-4,5,13 -t ransz-írjén -18 -insav-me til -prost-4,5,13 -t in french -18 acid
A 3. példában leírttal analóg módon (9R,11R.15S16RS)-9-klór-l 1,15-dihi droxi-16-metil-proszta-4,5,13-transz-trien-18-insav-metilészterből a címben nevezett vegyületet nyerjük olaj alakjában.In a manner analogous to that described in Example 3, from (9R, 11R.15S16RS) -9-chloro-1,15-dihydroxy-16-methyl-prostate-4,5,13-trans-trien-18-acetic acid in the title yielding the title compound as an oil.
Infravörös spektrum: 3600, 3415, 2955,2884,1978, 1710, 1022,974/em.IR: 3600, 3415, 2955, 2884, 1978, 1710, 1022.974 nm.
12. példa (9R,t lR,15S,16RS)-9-Klór-l 1,15-dihidroxÍ-16,20-dimetil-proszta4,5,13-transz-tríen-l 8-insav-metilészterExample 12 (9R, 1R, 15S, 16RS) -9-Chloro-1,115-dihydroxy-16,20-dimethyl-prostta-4,5,13-trans-trenene-18-acetic acid methyl ester
Az 1. példában leírttal analóg módon 1,20 g (9S, 11 R,15S,16RS)-16,20-dimetil-9-hidroxi-l 1,15-bisz-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-proszta4,5,13-transz-trien-18-insav-metilészterből a címben nevezett vegyület 380 mg-ját 1 pjuk olaj alakjában.In analogy to Example 1, 1.20 g of (9S, 11R, 15S, 16RS) -16,20-dimethyl-9-hydroxy-1,115-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -prost 380 mg of the title compound from 5,13-trans-trien-18-acetic acid ester as an oil.
Infravörös spektrum: 3600, 3400, 2955,1978,1732, 1022,976/cm.IR: 3600, 3400, 2955, 1978, 1732, 1022.976 cm @ -1.
A címben nevezett vegyület előállításához a kiindulási anyagot az la. példa szerint (2RS,3aR,4R,5R ,6aS)4-[(E)-(3S,4RS)4-metil-3-(tetrahidro-piran-51The starting material for the preparation of the title compound is prepared according to the method of la. Example 2 (2RS, 3aR, 4R, 5R, 6aS) 4 - [(E) - (3S, 4RS) 4-Methyl-3- (tetrahydropyran-51)
-2-iloxi)-perhidro-ciklopenta[bj-furan-2-olból állítjuk elő.-2-yloxy) -perhydro-cyclopenta [b] furan-2-ol.
13. példa (9R,1 1R,l5S,l6RS)-9-Klór-l 1,15-dihidroxí-l 6,20-dimetil-proszta-4,5,13transz-tríen-18-insavExample 13 (9R, 11R, 15S, 16RS) -9-Chloro-1,15-dihydroxy-6,20-dimethyl-prostta-4,5,13-trans-trenene-18-acid
A 3. példában leírttal analóg módon (9R,11 R,15S16RS)-9-kIór-11,15-dihidroxi-I6,20-dimetil-prosz<a-4,5,13-transz-trlen-l 8-insav-metilészterből a címben nevezett vegyületet kapjuk olaj alakjában.In a manner analogous to that described in Example 3, (9R, 11R, 15S16RS) -9-chloro-11,15-dihydroxy-16,20-dimethyl-pros-a-4,5,13-trans-trlen-18-acetic acid methyl ester to give the title compound as an oil.
Infravörös spektrum: 3600, 3409, 2952, 2880, 1978, 1711,1023,976/cm.IR: 3600, 3409, 2952, 2880, 1978, 1711, 1023.976 cm @ -1.
14. példa (9R,11 R,l 5R)-11,15-Dihidroxi-16,l6-dimetil-9-fluor-proszta-4,5,13-transz-tricnsavExample 14 (9R, 11R, 15R) -11,15-Dihydroxy-16,16-dimethyl-9-fluoroprost-4,5,13-trans-triacetic acid
1,25 g (9S,llR,15R)-16,16-dimetil-9-hidroxi-ll,15-blsz-(tetrahidro-pIran-2-tloxi)-proszta-4,5,13-transz-triensav-metilészter 20 ml diklór-metánnal és 0,5 ml piridinnel készült oldatához -70 °C-on 0,3 ml dletil-amino-kén-trifluoridot és 15 perc múlva ismét 0,1 ml dietil-amlno-kén-trifluoridot adunk. További 15 perc múlva 50 ml 5%-os nátriumhidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, a hűtőfürdőt eltávolítjuk, percen át 20 °C-on erőteljesen keveijük, azután diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 24 órán át 20 ml 65:35:10 arányú ecetsav-víz-tetrahjdrofurán elegygyel keverjük, vákuumban bepároljuk és a nyersterméket kovasavgélen 1:1 arányú hexán-dietiléterrel kromatográfiásan tisztítjuk. 410 mg (9R,11 R,15R)-11,15-diliidroxi-16,16-dimetil-9-fluor-proszta4,5,13-transz-triensav-metilésztert kapunk olaj alakjában.1.25 g of (9S, 11R, 15R) -16,16-dimethyl-9-hydroxy-11,15-bis (tetrahydro-pyran-2-tloxy) -prostta-4,5,13-trans-trienoic acid To a solution of methyl ester in dichloromethane (20 ml) and pyridine (0.5 ml) was added 0.3 ml of dlethylamino-sulfur trifluoride at -70 ° C and after 15 minutes again 0.1 ml of diethylamine-trifluoride trifluoride. After a further 15 minutes, 50 ml of 5% sodium bicarbonate solution are added, the cooling bath is removed, the mixture is stirred vigorously for 20 minutes at 20 ° C, then extracted with dichloromethane, washed with brine, dried over magnesium sulfate and . The residue was stirred for 24 hours with 20 ml of acetic acid-water-tetrahydrofuran (65:35:10), evaporated in vacuo and the crude product was purified by chromatography on silica gel with hexane-diethyl ether (1: 1). There was obtained 410 mg of (9R, 11R, 15R) -11,15-di-hydroxy-16,16-dimethyl-9-fluoro-prostta-4,5,13-trans-trienoic acid methyl ester as an oil.
Az észter elszappanosítása céljából azt 20 ml metanolban oldjuk, 2 ml vízben oldott 500 mg káliumhidroxidot adunk hozzá és 4 órán át 20 °C-on hagyjuk állni. Ezt követően vákuumban bepároljuk, vízzel hígítjuk, citromsavval pH=4-re savanyítjuk meg, és diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A címben nevezett vegyület 370 mg-ját kapjuk olaj alakjában.To saponify the ester, it is dissolved in 20 ml of methanol, 500 ml of potassium hydroxide in 2 ml of water are added and the mixture is left to stand for 4 hours at 20 ° C. The reaction mixture was concentrated in vacuo, diluted with water, acidified to pH 4 with citric acid and extracted with dichloromethane. The extract was washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. 370 mg of the title compound are obtained in the form of an oil.
Infravörös spektrum: 3600, 3420, 2948, 2878, 1976, 1710, 1022,978/cm.IR: 3600, 3420, 2948, 2878, 1976, 1710, 1022.978 cm @ -1.
15. példa (9R,11 R,l 5R)-1 l,15-DÍhidroxi-9-fluor-16-fenoxi-17,18,19,20-te tranor-proszta -4,5,13 -transz-trien savExample 15 (9R, 11R, 15R) -1,15-Dihydroxy-9-fluoro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetrahydro-prostate -4,5,13-trans-triene acid
A 14. példában leírttal analóg módon 1,15 g(9S,11 R,1 5R)-9-hidroxi-16-fenoxi-l 1,15-bisz-(tetrahidro-piran -2-iloxi)-17,18,19,20-tetranor-proszta4,5,13-transz-triensav-metilészterből a címben nevezett vegyület 335 mg-ját kapjuk olaj alakjában.In analogy to Example 14, 1.15 g of (9S, 11R, 15R) -9-hydroxy-16-phenoxy-1,115-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -17.18, The methyl ester of 19,20-tetranor-prostta-4,5,13-trans-trienoic acid gave 335 mg of the title compound as an oil.
Infravörös spektrum: 3600, 3420, 2955, 2889,1978, 1708, 1601,1588, 1023,976/cm.IR: 3600, 3420, 2955, 2889, 1978, 1708, 1601, 1588, 1023.976 cm -1.
16. példa (9R,11R, 15 S, 16RS)-11,15-Dihidroxi-l 6,20-dimetiI-9-fluor-proszta-4,5,l3-transz-trien-l8-insav A 14. példában leírttal analóg módon 810 mg (9S,11 R,15S,16RS)-16,20-dimetil-9-hidroxi-11,15-bisz(tetrahidro-piran-2-iloxi)-proszta4,5,13-transz-trien-18-insav-metilészterből a címben nevezett vegyület 235 mg-ját kapjuk meg olaj alakjában.Example 16 (9R, 11R, 15S, 16RS) -11,15-Dihydroxy-1,6,20-dimethyl-9-fluoro-prostta-4,5,13-trans-trien-18-acid In Example 14 810 mg of (9S, 11R, 15S, 16RS) -16,20-dimethyl-9-hydroxy-11,15-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -prostacyl-4,5,13-trans-triene is analogous to that described. From the methyl ester of -18-acetic acid, 235 mg of the title compound are obtained in the form of an oil.
Infravörös spektrum: 3600, 3418, 2949, 2822,1976,IR: 3600, 3418, 2949, 2822, 1976,
1710, 1023,978/cm.1710, 1023.978 cm -1.
17. példa (9R,11 R,15R)-11,15-I)iliidroxi-9-fiuor-l6-fenoxi17,18,19,20-tetranor-proszta 4,5,13 -transz trlensav-renacilészterExample 17 (9R, 11R, 15R) -11,15-I) -ylhydroxy-9-fluoro-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prost 4,5,13-trans -trenic acid renacyl ester
210 mg (9R,11R,15R)-11,15-dihidroxi-9-f|uor-16•l'cnoxi-l 7,18,19,20-tetranor-proszta-4,5,13-transz-triensavat 10 ml aceton bán oldunk, hozzáadunk 139 mg ω-bróniaeetofenoiit és 1,5 ml trietil-amint és éjszakán át 20 °C-on keverjük az elegyet. Éterrel hígítjuk, egymásután vízzel és konyhasóoldattal kirázzuk,magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen, diklórmetán/10% aceton eleggyel, kromatográfiával tisztítjuk, és a címben nevezett vegyület 195 mgját kapjuk olaj alakjában. Inravörös spektrum: 3600, 3010, 2948, 1978, 1708 (széles), 1600, 1588, 1139,1022, 974/cm.210 mg of (9R, 11R, 15R) -11,15-Dihydroxy-9-fluoro-16,11'-cnoxy-1,7,18,19,20-tetranor-prostta-4,5,13-trans-trienoic acid Dissolve in 10 ml of acetone, add 139 mg of ω-bromoethophenol and 1.5 ml of triethylamine and stir overnight at 20 ° C. It was diluted with ether, extracted sequentially with water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel with dichloromethane / 10% acetone to give 195 mg of the title compound as an oil. IR spectrum: 3600, 3010, 2948, 1978, 1708 (wide), 1600, 1588, 1139, 1022, 974 / cm.
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843414509 DE3414509A1 (en) | 1984-04-13 | 1984-04-13 | NEW 9-HALOGEN PROSTAGLANDINE |
| PCT/DE1985/000120 WO1985004656A1 (en) | 1984-04-13 | 1985-04-12 | New 9-halogen-prostaglandine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT38307A HUT38307A (en) | 1986-05-28 |
| HU196746B true HU196746B (en) | 1989-01-30 |
Family
ID=6233830
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU852186A HU196746B (en) | 1984-04-13 | 1985-04-12 | Process for producing in 6-position halogenated prostaglandins and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0213129B1 (en) |
| JP (1) | JPS61501915A (en) |
| AT (1) | ATE82258T1 (en) |
| AU (1) | AU583267B2 (en) |
| CA (1) | CA1251201A (en) |
| DD (1) | DD234668A5 (en) |
| DE (2) | DE3414509A1 (en) |
| DK (1) | DK578785A (en) |
| ES (1) | ES8603172A1 (en) |
| HU (1) | HU196746B (en) |
| IL (1) | IL74877A0 (en) |
| WO (1) | WO1985004656A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5807892A (en) * | 1994-09-30 | 1998-09-15 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1414383A (en) * | 1972-11-14 | 1975-11-19 | Syntex Corp | Prostatrienoic acid derivatives and process |
| ES449162A1 (en) * | 1975-06-23 | 1977-12-16 | Syntex Inc | 16-Phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US4178457A (en) * | 1978-07-10 | 1979-12-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | (dl)-16-Phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof |
| DE2950027A1 (en) * | 1979-12-10 | 1981-06-11 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 9-CHLORINE PROSTAGLAND DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE AS A MEDICINAL PRODUCT |
-
1984
- 1984-04-13 DE DE19843414509 patent/DE3414509A1/en active Granted
-
1985
- 1985-04-11 IL IL74877A patent/IL74877A0/en unknown
- 1985-04-12 HU HU852186A patent/HU196746B/en unknown
- 1985-04-12 JP JP60501833A patent/JPS61501915A/en active Pending
- 1985-04-12 DD DD85275144A patent/DD234668A5/en unknown
- 1985-04-12 ES ES542173A patent/ES8603172A1/en not_active Expired
- 1985-04-12 DE DE8585901971T patent/DE3586828D1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-12 EP EP85901971A patent/EP0213129B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-12 AT AT85901971T patent/ATE82258T1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-04-12 WO PCT/DE1985/000120 patent/WO1985004656A1/en active IP Right Grant
- 1985-04-12 CA CA000478989A patent/CA1251201A/en not_active Expired
- 1985-04-12 AU AU42345/85A patent/AU583267B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-13 DK DK578785A patent/DK578785A/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU583267B2 (en) | 1989-04-27 |
| IL74877A0 (en) | 1985-07-31 |
| HUT38307A (en) | 1986-05-28 |
| WO1985004656A1 (en) | 1985-10-24 |
| EP0213129B1 (en) | 1992-11-11 |
| DD234668A5 (en) | 1986-04-09 |
| AU4234585A (en) | 1985-11-01 |
| EP0213129A1 (en) | 1987-03-11 |
| ATE82258T1 (en) | 1992-11-15 |
| DK578785D0 (en) | 1985-12-13 |
| DE3586828D1 (en) | 1992-12-17 |
| DE3414509A1 (en) | 1985-10-24 |
| CA1251201A (en) | 1989-03-14 |
| DK578785A (en) | 1985-12-13 |
| ES542173A0 (en) | 1985-12-16 |
| ES8603172A1 (en) | 1985-12-16 |
| DE3414509C2 (en) | 1992-07-02 |
| JPS61501915A (en) | 1986-09-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170889B1 (en) | 9-halo-prostane derivatives and drugs containing them | |
| SU1026652A3 (en) | Process for preparing derivatives of 9-chloroprostane or their salts | |
| KR100526282B1 (en) | Difluoroprostaglandin derivatives and their use | |
| AU731032B2 (en) | Aromatic C16-C20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as FP agonists | |
| EP1021402B1 (en) | Aromatic c16-c20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists | |
| US4454339A (en) | 9-Fluoroprostaglandin derivatives, and use as medicinal agents | |
| CA1079725A (en) | Prostaglandin-acetylene analogues and process for their manufacture | |
| NO155537B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE, NEW CARBACYCLINES. | |
| EP0198829B1 (en) | 9-halogen-prostaglandine derivatives, preparation process and utilization thereof as drugs | |
| US5004752A (en) | Novel 9-haloprostaglandins, processes for their preparation, and their use as medicinal agents | |
| JPS59167567A (en) | 4,4,5,5-tetradehydro pge1 | |
| HU191057B (en) | Process for the production of new carbacycline-derivatives and of the pharmaceutical preparations containing them | |
| JPH0692362B2 (en) | 11-Halogen-prostane derivative and process for producing the same | |
| US4235930A (en) | Novel acetylenic prostaglandins and processes for the preparation thereof | |
| US4088775A (en) | 15-Ethylenedioxy-prostanoic acid derivatives and esters thereof and intermediates thereof | |
| CA1092102A (en) | 11-oxo-prostaglandin derivatives and processes for their manufacture | |
| HU181424B (en) | Process for preparing omega-nor-aromatic-13,14-dehydro-prostaglandins | |
| HU196746B (en) | Process for producing in 6-position halogenated prostaglandins and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| HU183114B (en) | Process for producing new prostacyclin derivatives | |
| DE2606051A1 (en) | 2,2-DIFLUORO-PROSTAGLANDIN-E, -F LOW ALPHA, -F LOW BETA, -A AND -B ANALOGA AND METHOD FOR THEIR PRODUCTION | |
| HU200601B (en) | Process for producing 7-oxoprostacycline derivatives | |
| HU206342B (en) | Process for producing 6-oxo-prostaglandine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| CA1223871A (en) | 9-bromoprostaglandin derivatives, process for the preparation thereof, and use thereof as medicaments | |
| HU191111B (en) | Process for producing 5-fluoro-carbacyclines | |
| DE2704958A1 (en) | PROSTAGLANDIN ANALOGS WITH TRIPLE BONDING BETWEEN C-13 AND C-14 AND THE METHOD OF MANUFACTURING IT |