BE863116A

BE863116A - Nouveaux derives 17-aza-pgf2alpha, procede permettant de les preparer et compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Info

Publication number: BE863116A
Application number: BE184478A
Authority: BE
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1978-01-20
Filing date: 1978-01-20
Publication date: 1978-05-16

Description


  CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK 

  
La présente invention concerne certains nouveaux déri-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
les préparer.

  
Plus particulièrement, cette invention concerne de nouveaux dérivés 1?-aza-PGF&#65533; et des isomères de ces corps, ainsi que leurs sels non-toxiques utilisables en pharmacie.

  
Tels qu'ils sont décrits plus précisément ci-dessous, les composés de la présente invention, sans compter leurs antipodes optiquement actifs, possèdent des propriétés pharmaceutiques utiles et peuvent donc être employés comme ingrédients actifs de compositions pharmaceutiques qui relèvent également

  
de la présente invention.

  
Les prostaglandines naturelles sont les dérivés de l'acide prostanoique qui est un acide gras de 20 atomes de carbone contenant un noyau cyclopentane. Il est bien connu qu'elles sont extrêmement susceptibles de provoquer diverses réponses biologiques et que, pour cette raison, elles sont utiles en pharmacie (Pharmacol. Rev. 20, 1/1968/). Le PGF2a

  
peut être utilisé en gynécologie avec des résultats particulièrement bons (Brevet belge n[deg.] 738 177).

  
On trouve dans de nombreuses publications des exposés sur les composés ayant une structure similaire à celle des prostaglandines, par exemple les analogues de la prostaglandine.

  
 <EMI ID=2.1> 

  
oxygène, un sulfinyle ou un alcoylimino en position 17, et un aryle, benzyle ou furfuryle éventuellement substitué à l'extrémité terminale de la chaîne latérale; ce brevet décrit également leur activité contraceptive et spasmolytique hypotensive. Le brevet néerlandais n[deg.] 7 313 322 concerne les analogues de la prostaglandine de structure similaire contenant des groupes hétérocycliques monovalents à l'extrémité terminale de la chaîne latérale inférieure de la prostaglandine.

  
Cette invention a pour but de fournir de nouveaux composés 1?-aza-PGF&#65533; de formule (XII) 
 <EMI ID=3.1> 
 ou un racémate de ces corps, où

  
 <EMI ID=4.1> 

  
noyle, un benzoyle éventuellement substitué, un alcoxy-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
ou un phénoxy-carbonyle ou benzyloxycarbonyle éventuellement substitué;

  
R2 est un hydrogène ou un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de

  
carbone;

  
 <EMI ID=6.1> 

  
Q est un hydrogène, un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un cation non-toxique utilisable en pharmacie.

  
Cette invention concerne non seulement les isomères  optiquement actifs de ces composés mais aussi le racémate constitué par un des isomères optiquement actifs et son image dans un miroir.

  
 <EMI ID=7.1> 

  
fère à des radicaux acides aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone (par exemple l'acétyle,

  
le propionyle, le n-butyryle, etc).

  
Le terme "groupe trihaloalcanoyle" tel qu'il est utilisé ici représente de préférence un groupe trifluoroacétyle. Le

  
 <EMI ID=8.1> 

  
désigner un benzoyle qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué par un halogène, un alcoyle, un alcoxy, un hydroxyle, un nitro et un amino. Le terme "alcoxycarbonyle inférieur" est utilisé ici pour identifier par exemple le méthoxycarbonyle, l'éthoxycarbonyle ou le butoxycarbonyle. Le terme "aryloxycarbonyle" tel qu'il est utilisé

  
ici représente de préférence le phénoxycarbonyle, qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe mentionné avec la définition du terme "benzoyle éventuel-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
de préférence le trichloroéthoxycarbonyle.

  
En ce qui concerne les symboles R2 et Q, les exemples

  
 <EMI ID=10.1> 

  
des groupes hydrocarbures saturés à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, l'isopropyle ou le n-butyle.

  
Comme exemples de sels non-toxiques utilisables en pharmacie des composés de formule (XII), on trouve les sels

  
de sodium, de potassium, de calcium ou d'ammonium, etc.

  
Selon une autre caractéristique de la présente invention, il est fourni un procédé de préparation de composés optiquement actifs de formule générale (XII), où d'un racémate de

  
 <EMI ID=11.1> 

  
dessus. On peut préparer les nouveaux composés de la présente invention de la manière suivante :

  
 <EMI ID=12.1> 

  

 <EMI ID=13.1> 


  
 <EMI ID=14.1> 

  
hydrogène ou un groupe protecteur classique dans la chimie des prostaglandines, avec un phosphorane préparé à partir d'un sel de triphényl-(4-carboxybutyl)-phosphonium; ou

  
 <EMI ID=15.1>  
 <EMI ID=16.1> 
 <EMI ID=17.1> 

  
hydrure métallique complexe, puis on fait réagir un composé de formule (XI) obtenu avec un phosphorane préparé à partir d'un sel de triphényl-(4-carboxybutyl)-phosphonium; ou

  
 <EMI ID=18.1> 

  

 <EMI ID=19.1> 


  
 <EMI ID=20.1> 

  
borohydrure complexe, puis on réduit un composé de formule (X) obtenu avec un hydrure métallique complexe, et enfin on fait réagir un composé de formule (XI) obtenu avec un phosphorane préparé à partir d'un sel de triphényl-(4-carboxybutyl)-phosphonium; et, si on le désire, on effectue une ou plusieurs des étapes suivantes :

  
(1) On._introduit un groupe protecteur R4 dans un composé de formule (X) ou (XI) ou on sépare un groupe protecteur R4 d'un composé de formule (VIII), (IX), (X) ou (XI) ; 

  

 <EMI ID=21.1> 


  
(2) Si dans un composé de formule (XII) obtenu R4 représente un groupe protecteur, on sépare ce groupe;

  
(3) On transforme un composé de formule (XII) obtenu,

  
 <EMI ID=22.1> 

  
nyle ou trihaloalcoxycarbonyle éventuellement substitué, en un

  
 <EMI ID=23.1> 

  
par hydrolyse effectuée dans un milieu acide;

  
(4) On transforme un composé de formule (XII) obtenu,

  
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
lement substitué, en le faisant réagir avec un agent permettant d'introduire un alcanoyle inférieur, ou un benzoyle éventuellement substitué, dans la molécule;

  
(5) On transforme un composé de formule (XII) obtenu,

  
 <EMI ID=26.1> 

  
(XII), où Q est un alcoyle inférieur;

  
 <EMI ID=27.1> 

  
où Q est un hydrogène, en un sel de ce corps non-toxique;

  
(7) On sépare un composé de formule (IX), (X), (XI) ou (XII) en un épimère.

  
Les nouveaux composés préparés selon cette invention

  
 <EMI ID=28.1> 

  
effets classiques des.prostaglandines avec un effet stimulant a-adrénergique.

  
Selon un exemple préféré du procédé selon cette in-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
acétyle, est un n-propyle et Q est un hydrogène.

  
Dans les produits de départ de formule (VIII), (X)

  
 <EMI ID=30.1>  

  
Comme groupes protecteurs on peut employer tous les groupes protecteurs généralement utilisés dans la chimie des prostaglandines.

  
 <EMI ID=31.1> 

  
du traitement alcalin et facilement enlevable en milieu acide. Comme exemples de groupes protecteurs convenables, on trouve :
le tétrahydropyranyle ou le trialcoylsilyle, par exemple le

  
 <EMI ID=32.1> 

  
représenter le p-phénylbenzoyle.

  
On introduit les groupes protecteurs dans la molécule par des techniques classiques.

  
Par exemple, on peut introduire un groupe tétrahydropyranyle en faisant réagir un composé contenant un hydroxyle libre avec le 3,4-dihydro-2H-pyrane. La réaction s'effectue dans un solvant ou en l'absence de solvant, en présence de traces

  
de catalyseur acide. Les solvants adéquats pour cette réaction sont les hydrocarbures chlorés (par exemple le dichlorométhane) et, comme catalyseur acide, on peut utiliser des traces d'oxychlorure de phosphore ou de sulfochlorure de p-toluène.

  
On peut introduire dans la molécule le groupe protecteur trialcoylsilyle en utilisant le chlcrure de trialcoylsilyle. La réaction s'effectue de préférence en présence d'un liant acide, par exemple la pyridine.

  
Le groupe protecteur p-phénylbenzoyle peut être dérivé du chlorure de p-phénylbenzoyle. Ce groupe protecteur peut également être introduit dans les composés de formules (X) et (XI).

  
On peut séparer les groupes protecteurs tétrahydropyranyls et trialcoylsilyle par traitement acide lorsque la réaction désirée s'est produite. On utilise de préférence dans ce but une solution aqueuse d'acide acétique.

  
 <EMI ID=33.1> 

  
matiquement séparé dans les conditions de la réaction de Wittig. Si le groupe p-phénylbenzoyle doit être éliminé dans une phase antérieure du procédé (par exemple à partir de la formule (IX)) on peut le retirer au moyen du carbonate de potassium dans un milieu méthanolique.

  
On peut transformer les composés de formule (XI) pour donner les composés correspondants de formule (XII) par une réaction de Wittig, d'une manière classique. Comme réactif de  <EMI ID=34.1> 

  
de triphényl-(4-carboxybutyl)-phosphonium. Dans un exemple préféré, on prépare une solution dans le diméthylsulfoxyde de dimésyl-sodium en faisant réagir du diméthylsulfoxyde et de l'hydrure de sodium à quoi l'on ajoute du bromure de triphényl-
(4-carboxybutyl)-phosphonium, suivi par l'addition d'un composé de formule (XI). On peut isoler le composé de formule (XII) préparé en utilisant une quelconque des méthodes connues, de préférence la chromatographie sur colonne (effectuée par exemple sur gel de silice).

  
On peut préparer les composés de formule (XI) en réduisant des composés de formule (X). La réduction s'effectue par des procédés généralement connus dans la chimie des prostaglandines. La réduction s'effectue de préférence avec de l'hydrure de diisobutylaluminium dans un solvant aprotique (par exemple

  
le toluène) à une température comprise entre 0[deg.] et -100[deg.]C, de

  
 <EMI ID=35.1> 

  
On peut également bloquer les deux hydroxyles des

  
 <EMI ID=36.1> 

  
groupes protecteurs convenables (par exemple le tétrahydropyranyle). La réaction s'effectue comme il est dit ci-dessus.

  
On prépare les composés de formule (X) en réduisant les composés correspondants de formule (VIII). Comme agents réducteurs on utilise des borohydrures complexes.On peut par exemple utiliser dans ce but du borohydrure de zinc ou du borohydrure de sodium dans un milieu éthéré. A la suite de cette réduction on obtient les isomères (S) et (R), selon la configuration du groupe 15-hydroxyle. Lorsque la réduction s'effectue avec du borohydrure de zinc, on obtient l'isomère (S), correspondant à la structure naturelle de la prostaglandine, et l'isomère
(R), dans une proportion de 1:1.

  
Selon un exemple préféré, la réduction s'effectue

  
avec du tri-(sec-butyl)-borohydrure de lithium, et environ 80 % du produit est l'isomère (S) désiré, tandis que l'on obtient seulement environ 20 % de l'isomère (R). La réduction s'effectue dans un milieu éthéré, de préférence dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther, de préférence à une température infé-

  
 <EMI ID=37.1>  d'environ -130[deg.]C, que l'on peut atteindre en utilisant un bain refroidissant azoté au méthyl-cyclohexane. Si on le désire, on sépare les isomères (S) et (R) de formule (IX) par un moyen classique, généralement par chromatographie sur colonne. On peut cependant omettre cette étape - surtout si la réduction s'effectue en utilisant du tri-(sec-butyl)-borohydrure de lithium- tant donné que le produit final est de toute façon isolé par chromatographie sur colonne, ce qui rend possible la séparation de l'isomère non désiré présente en faible quantité.

  
A partir des composés de formule générale (IX) ou (X),

  
 <EMI ID=38.1> 

  
teur p-phénylbenzoyle par traitement alcalin, de préférence avec du carbonate de potassium.

  
On peut transformer les composés de formule (XII), où

  
 <EMI ID=39.1> 

  
alcoxycarbonyle pour donner les composés correspondants de for-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
tue de préférence dans un mélange bromure d'hydrogène-acide acétique glacial.

  
On peut alcanoyler ou benzyler les composés de formule

  
 <EMI ID=41.1> 

  
nables, pour introduire un alcanoyle inférieur, ou un benzoyle éventuellement substitué, dans la molécule. Comme exemples de réactifs convenables, on trouve le chlorure d'acétyle, l'anhydride acétique on le chlorure de benzoyle.

  
On peut transformer le composé de formule (XII) obtenu, où Q est un hydrogène, pour donner les esters correspondants, où Q est un alcoyle inférieur. L'estérification s'effectue de manière connue, par exemple avec du diazo-méthane.

  
On transforme les composés/Le cette invention en leurs sels correspondants par des moyens classiques, par interaction

  
de l'acide avec une base correspondante.

  
 <EMI ID=42.1> 

  
et se préparent par un procédé décrit ci-dessous. On acyle une amine de formule (I)

  

 <EMI ID=43.1> 


  
avec un chlorure d'acide de formule (II)
 <EMI ID=44.1> 
 en présence d'un liant acide d'une manière classique. Dans la

  
 <EMI ID=45.1> 

  
benzoyle éventuellement substitué. Si l'on doit préparer les composés de formule (III)

  

 <EMI ID=46.1> 


  
 <EMI ID=47.1> 

  
aralcoxycarbonyle, on fait réagir une amine de formule (I)

  
avec un alcoyl- ou arylester d'acide chloroformique.

  
On remplace le proton acide du composé de formule (III) par un atome de métal alcalin au moyen de bases fortes, par exemple'd'alcoyllithium, de préférence le butyllithium, ou d'hydrures de métaux alcalins, pour préparer un composé de formule
(IV)

  

 <EMI ID=48.1> 


  
 <EMI ID=49.1> 

  
donnée ci-dessus. On fait alors réagir plus avant ce composé avec un phosphorane de formule (V)

  

 <EMI ID=50.1> 


  
où Hlg est un halogène. La réaction s'effectue d'une manière connue. On fait réagir le composé de formule (VI)

  

 <EMI ID=51.1> 


  
 <EMI ID=52.1> 

  
ci-dessus, avec un aldéhyde de Corey de formule (VII)
 <EMI ID=53.1> 
  <EMI ID=54.1> 

  
sique. Etant donné son caractère instable, l'aldéhyde de Corey de formule (VII) se prépare de préférence in situ, en oxydant un alcool correspondant de formule (VIIa).

  

 <EMI ID=55.1> 


  
On sépare le composé de formule (VIII) obtenu de l'oxyde de triphénylphosphine d'une manière décrite avec la réaction de Wittig.(Chromatographie sur colonne).

  
Les composés de formule (XII) ont des propriétés pharmacologiques utiles. On a prouvé.par des études biochimiques effectuées sur un utérus de rat femelle gardé dans une solution de bicarbonate de Krebs-Ringer que les composés de la présente

  
 <EMI ID=56.1> 

  
Ils provoquent une contraction plus forte en présence d'agents bloquants adrénergiques.

  
Ils augmentent la lipolyse des tissus adipeux épidermiques des rats. De ce point de vue ils ont un effet plus prononcé que les catécholamines naturelles.

  
D'après les résultats ci-dessus, ces composés ont un effet double. Ils peuvent agir soit comme une catécholamine, soit comme une prostaglandine, selon les organes traités et le milieu utilisé pendant le traitement. Lorsque l'on emploie des inhibiteurs des catécholamines, le caractère prostaglandinique est prédominant. Du point de vue thérapeutique, l'action exercée sur les tissus adipeux et les muscles lisses, de préférence sur l'utérus, est d'une importance spéciale.

  
Les composés de cette invention sont utiles pour régler la sécrétion gastrique et dissoudre les caillots de plaquettes sanguines qui sont à l'origine de thromboses.

  
Les composés de la présente invention s'administrent de préférence à des doses allant de 0,1 micro-gramme à 5 micro- <EMI ID=57.1> 

  
les marnes doses pour régler le métabolisme des acides gras.

  
On peut utiliser l'effet de stimulation de la musculature lisse que présentent ces composés pour renforcer les agents de stimulation de la musculature lisse connus, à des doses allant de 0,001 à 25 micro-grammes/kg. Par ailleurs, ces composés sont utiles chéries mammifères, y compris l'homme, pour l'avortement provoqué, pour le début de l'accouchement, et pour régler la menstruation ou pour dilater le col de l'utérus, par administra-

  
 <EMI ID=58.1> 

  
des objectifs ci-dessus mentionnés, on administre les composés de cette invention à des doses unitaires de 1 micro-gramme à

  
20 mg, ou par voie intra-veineuse à un taux d'infusion de 5 à
50 mg/kg/h. La dose exacte dépend de l'âge, de l'état et du poids de la personne ou de l'animal à traiter.

  
On peut formuler les composés relevant de la formule
(XII) et les sels non-toxiques de ces corps utilisables en pharmacie, afin d'obtenir des compositions pharmaceutiques, par les techniques classiques de l'industrie pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiquement administrables peuvent se présenter sous forme solide (capsules, comprimés); serai -solides (par exemple onguents); ou liquides (par exemple solutions, suspensions ou émulsions). L'administration des compositions se fait de préférence par voie parentérale ou vaginale. Ces compositions comprennent un support ou excipient pharmaceutique solide ou liquide classique (par exemple l'eau, une solution aqueuse d'acétate de sodium, une solution normale de sel physiologique).

  
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne doivent pas en limiter la portée.

Exemple 1

  
On verse exactement 12 g d'une suspension d'hydrure de sodium (0,1 Mol; suspension à 20 % dans l'huile de paraffine)

  
 <EMI ID=59.1> 

  
d'un réfrigérant, d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un entonnoir à robinet sous une atmosphère d'azote. On ajoute alors
358 ml de diméthoxy-éthane sec et on verse sur la suspension obtenue une solution de 10,1 g (0,1 Mol) de N-propyl-acétamide dans 50 ml de diméthoxy-éthane sec à la température ambiante, tout en agitant. On fait refluer le mélange pendant 2 heures, on refroidit à la température ambiante lorsque le sel de sodium de l'amide préparé est obtenu sous forme de précipité gélifié. On

  
 <EMI ID=60.1> 

  
chloroacétonyl-phosphorane mis en suspension dans 50 ml de diméthoxyéthane sec.

  
On agite encore le mélange pendant 2 heures pour dissoudre lentement le précipité de sel d'amide. On sépare le diméthoxyéthane par distillation, on absorbe le résidu dans l'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau puis avec de la saumure, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer.

  
On obtient 44 à 46 g de triphényl-(N-propyl-acétylamino)-acétonyl-phosphcrane brut. Pf (après recristallisation à partir d'un mélange tétrahydrofuranne-éther) : 147 à 148[deg.]C. Rendement : 34,7 g (83 %)

  
 <EMI ID=61.1> 

  
 <EMI ID=62.1> 

Exemple 2

  
On verse exactement 290 ml d'une solution de chlore à 0,049 g/ml dans un ballon de 2000 ml à fond rond et à 4 goulots équipé d'un entonnoir à robinet, d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un tube de séchage rempli de chlorure de calcium. On refroidit la solution dans un bain de chloroforme-glace carbonique à -10[deg.]C et on ajoute à la même température 24,8 g (0,2 Mol) de thioanisol dans 200 ml de dichlorométhane sec. On agite le mélange pendant 30 minutes, on le refroidit à -25[deg.]C et on le

  
 <EMI ID=63.1> 

  
oxo-cyclopenta[b]furanne. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel à la même température pendant

  
2 heures.

  
On ajoute alors goutte à goutte 40,4 g (0,4 Mol) de triéthylamine dans 200 ml de dichlorométhane, et on laisse la température s'élever jusqu'à la température ambiante. On verse alors le mélange réactionnel sur 1 litre d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. On sépare la phase aqueuse, on lave

  
à l'eau la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium

  
et on fait évaporer sous une pression réduite.

  
Après solidification, on met le produit brut en suspension dans l'éther froid et on sépare par filtration les cris-

  
 <EMI ID=64.1> 

  
[bjfuranne.

  
On ajoute le composé de formule (VII) à une solution de 34,2 g (0,082 Mol) de triphényl-(N-propyl-acétylamino)acétonyl-phosphorane dans 100 ml de dichlorométhane, dans un ballon à fond rond de 250 ml. Si on le désire, on peut ajouter au mélange réactionnel 0,01 Mol de catalyseur à l'acide butyrique. On laisse la solution reposer pendant la nuit, on dilue avec

  
200 ml de dichlorométhane puis on lave avec 200 ml d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique à 0[deg.]C puis avec 100 ml d'eau. On sèche la phase organique et on fait évaporer. On obtient 63 g

  
 <EMI ID=65.1> 

  
cyclopenta[b]-furanne sous forme d'une huile jaune.

  
 <EMI ID=66.1> 

  
thyle)

  
IR (film liquide) : 3080, 2900, 1780; 1720, 1700, 1650, 975,

  
 <EMI ID=67.1> 

Exemple 3

  
On verse dans un ballon de 250 ml sec à fond rond et à 4 goulots équipé d'un agitateur, d'un thermomètre à résistance et d'un raccordement au gaz, d'un barboteur à tétrahydrofuranne et d'un capuchon de gomme au silicium, 30 ml (0,03 Mol) de sélectride de lithium [tri-(sec-butyl)-borohydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne (1 Mol)], 160 ml d'éther sec et 20 ml de tétrahydrofuranne sec. On refroidit cette solution dans un lent flux d'argon (avec du méthylcyclo-hexane ou de l'éther/  <EMI ID=68.1> 

  
dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec pendant 30 minutes, tout en agitant vigoureusement. On agite le mélange réactionnel entre <EMI ID=69.1>  chromatographie sur couche mince (solution à 5 % de méthanol/acétate d'éthyle). Rf pour le composé de formule (VIII) = 0,3; Rf pour le composé de formule (IX) = 0,27.

  
On décompose l'excès d'agent réducteur avec 5 ml de méthanol, et on verse le mélange réactionnel sur 500 ml d'une solution aqueuse 1 M de bicarbonate de sodium pendant qu'elle refroidit. On sépare la phase organique et on l'agite avec 3 fractions de 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'ensemble des phases organiques avec de la saumure, on sèche sur sulfate de sodium, on concentre sous vide à 100 ml, on dilue avec 200 ni d'éther de pétrole et on soumet la solution à une chromatographie sur gel de silice (200 g; granulométrie; 0,063 à 0,2 en).

  
On lave les boranes de métaux alcalins avec un mélange 2:1 d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle, et on élue le (-)-3,3ap,

  
 <EMI ID=70.1> 

  
[bjfuranne avec un mélange de méthanol à 5 %/acétate d'éthyle.

  
On réunit et on fait évaporer les fractions correspon-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
Rendement : 3,1 g (63,3 %), huile jaune

  
Deuxième génération d'une fraction de transition : 0,4 g (8,15%). Rendement total : 3,5 g (71,5%) 

  
 <EMI ID=72.1>  

Exemple 4 

  
Dans un ballon de 250 ml à fond rond on dissout 4,9 g

  
 <EMI ID=73.1> 

  
benzoyloxy)-2H-cyclopenta[b]furanne dans 50 ml de méthanol sec et on ajoute 1,5 g (0,011 Mol) de carbonate de potassium brûlé et,réduit en poudre. On équipe le ballon d'un tube de dessication rempli de chlorure de calcium et on agite la suspension avec un agitateur magnétique à la température ambiante.

  
On contrôle le cours de la réaction par chromatographie sur couche mince (méthanol à 5 %/acétate d'éthyle). On apprend

  
 <EMI ID=74.1> 

  
un composé de formule (IX) = 0,27; Rf pour un composé de formule (X) = 0,05; Rf pour l'ester méthylique de l'acide 4-phénylbenzoïque = 0,95' 

  
On neutralise le mélange réactionnel avec 1 M d'acide chlorhydrique dans le méthanol à pH 6 puis on sépare le méthanol par distillation sous vide. On absorbe le résidu contenant le plus grand nombre de composants et les phases solides et liquides dans 100 ml d'un mélange 2:1 d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle et on verse sur une colonne de gel de silice. On élue l'ester méthylique de l'acide 4-phényl-benzoique avec un mélange 2:1 d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle, et le

  
 <EMI ID=75.1> 

  
hydroxy-4-(N-propylacétylamino)-trans-1-butényl]-2H-cyclopenta[b]furanne avec un mélange méthanol à 10 %/acétate d'éthyle. Rendement : 2,93 g (93,4 %), huile jaune.

  
 <EMI ID=76.1> 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
 <EMI ID=79.1> 

Exemple 5

  
Dans un ballon sec de 250 ml, à 4 goulots et à fond rond équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un raccord de gaz, d'un entonnoir à robinet et d'un barboteur de tétrahydro-furanne sec, on verse une solution de 3,1 g (0,01 mole) de

  
 <EMI ID=80.1> 

  
hydroxy-4-(N-propylacétylamino)-trans-1-butényl]-2H-cyclopenta[b]furanne dans 70 ml de tétrahydrofuranne sec, on fait passer

  
 <EMI ID=81.1> 

  
un bain d'acétone/glace carbonique, en faisant passer lentement de l'argon.

  
Pendant 30 minutes, tout en agitant vigoureusement,

  
on ajoute à la solution refroidie 6,4 g (0,046 mole) d'hydrure

  
de diisobutyl-aluminium dans 70 ml de toluène sec. Le dégagement de gaz cesse avant la fin de l'addition. Lorsque celle-ci est terminée, on agite le mélange réactionnel à -78"C pendant 1 heure. On contrôle la réaction par chromatographie en couche mince, qui indique, après que l'on ait agité pendant 1 heure (après un microtraitement à l'acétate d'éthyle/chlorure d'ammonium) que la réaction est terminée.

  
On décompose le mélange réactionnel avec 10 ml de solution 2 N de sulfate acide de sodium. On retire alors le

  
bain et on laisse la température du mélange s'élever à 0[deg.]C. On ajuste le pH du mélange entre 3 et 4 avec une solution 2 M de sulfate acide de sodium. On sépare la phase organique dans un entonnoir à décantation. On agite la phase aqueuse avec 6 fractions de 50 ml d'acétate d'éthyle, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on fait évaporer sous

  
une pression réduite. On obtient, sous forme d'une huile jaune,

  
 <EMI ID=82.1> 

  
2H-cyclopenta[b]furanne brut.

  
Aux fins d'analyse, on prépare un échantillon sur une colonne de gel de silice, en utilisant un mélange méthanol à
20 % /acétate d'éthyle; on réunit les fractions correspondant

  
 <EMI ID=83.1>  

Exemple 6

  
Dans un ballon de 500 ml à fond rond et à 4 goulots contenant un agitateur en forme de barre magnétique et équipé d'un raccord de gaz, d'un capuchon en gomme de silicium, d'un raccord permettant de faire le vide et d'un bouchon rodé, on verse exactement 10,8 g (0,09 mole) d'une suspension à 20 % d'hydrure de sodium dans l'buile de paraffine, après avoir fait passer de l'argon. On injecte alors dans la suspension 10 ml d'éther de pétrole sec. On met le mélange en suspension avec l'agitateur magnétique, on laisse reposer et on aspire avec une seringue la phase huileuse d'éther de pétrole. On répète deux fois l'opération ci-dessus et on retire sous vide le reste d'éther

  
de pétrole. 

  
A l'hydrure de sodium retiré de l'huile on ajoute

  
150 ml de diméthylsulfoxyde sec, et on équipe le ballon d'un thermomètre, un barbotteur de diméthylsulfoxyde et on fait passer

  
 <EMI ID=84.1> 

  
un bain d'huile. A partir de 60[deg.]C on observe un dégagement d'hydrogène de plus en plus fort, qui cesse au bout de 30 minutes environ. On agite la solution jaune pâle obtenue entre 70 et
75[deg.]C pendant environ 60 minutes, on refroidit jusqu'à 15 à

  
 <EMI ID=85.1> 

  
de triphényl-(4-carboxybutyl)-phosphonium, en rinçant le récipient servant de mesure avec 50 ml de diméthylsulfoxyde sec.

  
La formation de phosphorane se voit immédiatement grâce à l'apparition d'une couleur rouge. On agite la solution à la température ambiante pendant 30 minutes puis on ajoute au mélange réactionnel dissous dans 100 ml en tout de diméthylsulfoxyde sec 3,12 g

  
 <EMI ID=86.1> 

  
biante. Au bout de 18 heures, la réaction est complète, comme on le voit par chromatographie en couche mince (après avoir décomposé l'échantillon provenant du mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et du sulfate acide de sodium). Pour un composé de formule (XII), Rf = 0,23; et pour un composé de formule
(XI), Rf = 0,09 (acétate d'éthyle/acide acétique 20:4). 

  
On verse le mélange réactionnel sur un mélange de

  
400 ml de sulfate acide de sodium 2 M, 100 ml d'eau glacée et
150 ml d'acétate d'éthyle. On agite les phases dans un entonnoir à décantation, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse (pH = 1) avec 6 fractions de 100 ml d'acétate d'éthyle. On refroidit et on mélange les phases organiques, puis on

  
 <EMI ID=87.1> 

  
On réunit les extraits alcalins, on ajoute 100 ml d'acétate d'é-

  
 <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
phase organique sur sulfate de sodium et on la fait évaporer pour donner 3,7 g de produit brut sous forme d'une huile brun foncé.

  
On chromatographie le produit brut sur 300 g de gel

  
de silice avec un mélange 20:4 d'acétate d'éthyle et d'acide acétique. On recueille des produits correspondant à une tache à Rf = 0,62 dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle/acide acétique 5:20:4. Rendement: 2,2 g (62,5 %). On contamine l'acide

  
 <EMI ID=90.1> 

  
20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénique obtenu avec les traces d'acide (N-acétyl-7-aza-PGF&#65533;)-acétique. On le purifie encore par chromatographie sur colonne répétée effectuée sur 100 g

  
de gel de silice, en utilisant l'acétone comme éluant.

  
Comme fraction principale on obtient 1,73 g d'une huile jaune visqueuse (78 % calculé pour un produit brut chromatographié). Rf = 0,62 (méthanol/acétate d'éthyle/acide acétique 5:20:4).

  
 <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
hydrofuranne) .

Exemple 7

  
De manière semblable à ce qui est décrit dans l'exemple

  
 <EMI ID=94.1> 

  
au lieu de N-propyl-acétamide, on obtient 39,7 g (78 %) de tri-phényl-(N-propyl-benzyloxycarbonylamino)-acétonyl-phosphorane.

  
 <EMI ID=95.1> 

Exemple 8

  
De manière semblable à ce qui est décrit dans l'exem-

  
 <EMI ID=96.1> 

  
uréthane à la N-propyl-acétamine on obtient 35,1 g (78,3 %)

  
de triphényl-(N-propyl-éthoxycarbonylamino)-acétonyl-phosphorane.

  
 <EMI ID=97.1> 

  
IR (KBr) : 1695, <1>580, <1>390, 1240, 1100, 750, 715 et 695 cm"<1>.

  
 <EMI ID=98.1> 

Exemple 9

  
De manière semblable à ce qui est décrit dans l'exemple 2, mais en substituant 41,8 g (0,082 Mol) de triphényl-(N-propylbenzyloxycarbonylamino)-acétonyl-phosphorane au triphényl-(Npropyl-acétylamino)-acétonyl-phosphorane on obtient 35,9 g (63 %) de (-)-3,3ap,4,5,6,6ap-hexahydro-2-oxo-4p-[3-oxo-4-(N-propyl-

  
 <EMI ID=99.1> 

  
2H-cyclopenta[b]furanne.

  
 <EMI ID=100.1> 

  
tate d'éthyle)

  
 <EMI ID=101.1> 

Exemple 10

  
On suit le procédé décrit dans l'exemple 3 mais on

  
 <EMI ID=102.1>  benzyloxycarbonyl-amino)-1-trans-1-butényl]-5a-(4-phénylbenzoyloxy)-2H-cyclopenta[b]furanne.

  
 <EMI ID=103.1> 

  
composé de formule (IX) ayant une configuration (R) = 0,31
(acétate d'éthyle/éther de pétrole 3:2).

  
 <EMI ID=104.1> 

Exemple 11 

  
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple

  
 <EMI ID=105.1> 

  
[b]furanne. Rf = 0,09 (acétate d'éthyle/éther de pétrole 2:1).

  
 <EMI ID=106.1> 

Exemple 12 

  
En employant sensiblement le procédé décrit dans

  
 <EMI ID=107.1> 

  
4,5,6,6ap-hexahydro-2,5a-dihydroxy-4p-[(3S)-3-hydroxy-4-(Npropyl-benzyloxycarbonyl-amino)-1-trans-butényl]-2H-cyclopenta-

  
 <EMI ID=108.1> 

  
cyclopenta[b]furanne on obtient 3,17 g (65 %) d'acide (+)-9a,
11a,15(S)-trihydroxy-16(N-propyl-benzyloxycarbonyl-amino)-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
terminaux). 

- REVENDICATIONS -

  
1 - Les composés optiquement actifs de formule (XII)

  

 <EMI ID=110.1> 


  
ou les racémates de ces corps, où

  
R1 est un hydrogène, un alcanoyle inférieur, un trihaloalcanoyle,

  
un benzoyle éventuellement substitué, un alcoxy-carbonyle inférieur, un trihaloalcoxycarbonyle inférieur, ou un phénoxycarbonyle ou benzyloxycarbo&#65533;le éventuellement substitué;

  
R2 est un hydrogène ou un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone;

  
 <EMI ID=111.1> 

  
Q est un hydrogène, un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone

  
ou un cation non-toxique utilisable en pharmacie.

Claims

2 - Les composés de la revendication 1, où IL est un <EMI ID=112.1>

R2 est un hydrogène ou un alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de car-

<EMI ID=113.1>

<EMI ID=114.1>

prostadiénique.

5 - Un composé de la revendication 1 tel que spécifiquement décrit ci-dessus.

6 - Les composés de la revendication 1 tels qu'ils sont effectivement décrits dans les exemples.

7 - Une composition pharmaceutique comprenant au moins

un composé de la revendication 1 et un support ou excipient utilisable en pharmacie. 8 - Une composition de la revendication 7 comprenant un composé de la revendication 2.

9 - Une composition de la revendication 7 comprenant un composé de l'une quelconque des revendications 3 à 5.

10 - Une composition de l'une quelconque des revendications 7 à 9 sous la forme d'unités de dose.

11 - Un procédé de préparation d'un composé de la revendication 1 qui comprend les étapes suivantes :

<EMI ID=115.1>

<EMI ID=116.1>

<EMI ID=117.1>

hydrogène ou un groupe protecteur classique dans la chimie des prostaglandines, avec un phosphorane préparé à partir d'un sel de triphényl-(4-carboxybutyl)-phosphonium; ou

<EMI ID=118.1>

<EMI ID=119.1>

<EMI ID=120.1>

hydrure métallique complexe, puis on fait réagir un composé de formule (XI) obtenu avec un phosphorane préparé à partir d'un sel de triphényl-(4-carboxybutyl)-phosphonium; ou (a3) On réduit un composé de formule (VIII)

<EMI ID=121.1>

<EMI ID=122.1>

borohydrure complexe, puis on réduit un composé de formule (X) obtenu avec un hydrure métallique complexe, et enfin on fait réagir un composé de formule (XI) obtenu avec un phosphorane préparé à partir d'un sel de triphényl-(4-carboxybutyl)-phosphonium; et, si on le désire, on effectue une ou plusieurs des étapes suivantes :

<EMI ID=123.1>

posé de formule (X) ou (XI) ou on sépare un groupe protecteur

<EMI ID=124.1>

<EMI ID=125.1>

<EMI ID=126.1>

présente un groupe protecteur, on sépare ce groupe;

(3) On transforme un composé de formule (XII) obtenu,

<EMI ID=127.1>

nyle ou trihaloalcoxycarbonyle éventuellement substitué, en un

<EMI ID=128.1>

par hydrolyse effectuée dans un milieu acide; ('+) On transforme un composé de formule (XII) obtenu,

<EMI ID=129.1>

(XII), où R1 est un alcanoyle inférieur ou un benzoyle éventuellement substitué, en le faisant réagir avec un agent permettant d'introduire un alcanoyle inférieur, ou un benzoyle éventuellement substitué, dans la molécule;

<EMI ID=130.1>

où Q est un hydrogène, en un composé correspondant de formule (XII), où Q est un alcoyle inférieur;

(6) On transforme un composé de formule (XII) obtenu, où Q est un hydrogène, en un sel de ce corps non-toxique;

(7) On sépare un composé de formule (IX), (X), (XI) ou (XII) en un épimère.

12 - Un procédé selon la revendication 11, où l'on utilise comme produit de départ les composés de formules (VIII),

<EMI ID=131.1>

définis dans la revendication 11.

13 - Un procédé selon l'une quelconque des revendications 11 et 12, où l'on utilise comme produit de départ les

<EMI ID=132.1>

<EMI ID=133.1>

14 - Un procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, où l'on utilise comme produit de départ les composés de formules (VIII), (X) ou (XI) où R4 est un groupe protecteur stable vis-à-vis du traitement alcalin et facile à enle-

<EMI ID=134.1>

dans la revendication 11.

15 - Un procédé selon la revendication 14, où l'on utilise comme produit de départ les composés de formules (VIII), (X) ou (XI), où R4 est un tétrahydropyranyle ou un trialcoylsilyle.

16 - Un procédé selon la revendication 15, où le

<EMI ID=135.1>

dans le produit de formule (XII) obtenu est séparé par traitement acide, de préférence avec une solution aqueuse d'acide acétique.

17 - Un procédé selon l'une quelconque des revendications 11 et 13, où l'on utilise comme produit de départ un com- <EMI ID=136.1>

18 - Un procédé selon la revendication 17, où l'on

<EMI ID=137.1>

<EMI ID=138.1>

vendication 11, en un composé correspondant de formule (X), où

<EMI ID=139.1>

revendication 11.

19 - Un procédé selon la revendication 11, où l'on

<EMI ID=140.1>

tels que définis dans la revendication 11, avec un phosphorane préparé à partir du bromure de triphényl-(4-carboxybutyl)phosphonium et du dimésyl-sodium dans le diméthylsulfoxyde.

20 - Un procédé selon la revendication 11, où dans

<EMI ID=141.1>

(X) s'effectue avec de l'hydrure de diisobutylaluminium.

21 - Un procédé selon la revendication 20, où la réduction s'effectue à une température comprise entre 0[deg.] et

-100[deg.]C, de préférence entre -70[deg.] et -80[deg.]C.

22 - Un procédé selon la revendication 11, où dans

<EMI ID=142.1>

s'effectue avec du tri-(sec-butyl)-borohydrure de lithium.

23 - Un procédé selon la revendication 22, où la réduction s'effectue à une température inférieure à -100[deg.]C, de préférence à une température d'environ -130[deg.]C dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther.

24 - Un procédé selon l'une quelconque des revendications 22 et 24, où les deux épimères obtenus sont séparés par chromatographie sur colonne.

25 - Un procédé selon la revendication 11, où dans ledit procédé a3) les composés de formule (VIII) sont réduits avec du borohydrure de zinc, de préférence dans une solution éthérée.

26 - Un procédé selon la revendication 11, où l'on

<EMI ID=143.1>

benzyloxycarbonyle, alcoxycarbonyle ou trihaloalcoxycarbonyle,

<EMI ID=144.1>

drogène, par traitement avec un mélange de bromure d'hydrogène et d'acide acétique glacial. 27 - Un procédé selon la revendication 11, où l'on acétylise un composé de formule (XII) obtenu avec du chlorure d'acétyle ou de l'anhydride acétique.

28 - Un procédé selon la revendication 11, où l'on estérifie avec du diazométhane un composé de formule (XII) où Q est un hydrogène.

29 - Un procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, essentiellement tel que décrit ci-dessus.

30 - Un procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, essentiellement tel que décrit ci-dessus, en se reportant tout spécialement aux exemples.

31 - A titre de médicaments nouveaux les composés

<EMI ID=145.1>