KR860002049B1

KR860002049B1 - 플루오로-프로스타사이클린의 제조방법

Info

Publication number: KR860002049B1
Application number: KR8201052A
Authority: KR
Inventors: 윌리암 홀란드 조지; 마아크 한스; 로젠 페리
Original assignee: 쿠르트 네셀보쉬, 한스 스튀클린; 에프 · 호프만-라 롯슈 앤드 캄파니 아크티엔 게젤샤프트
Priority date: 1981-03-11
Filing date: 1982-03-11
Publication date: 1986-11-20
Also published as: ZA821449B; KR830009079A; JPS57171988A; BE892434A; GR76075B

Abstract

내용 없음.

Description

플루오로-프로스타사이클린의 제조방법

본 발명은 분비억제제, 혈소판 응집제제 및 항고혈압제, 궤양 치료제로 유용한 다음 일반식(Ⅰ)의 신규 플루오르-프로스타사이클린 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 광학적 대장체 또는 라세미체의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서,

점선으로 표시된 이중결합 중의 하나는 4,5-또는 5,6-위치에 존재하며,

R은 수소 또는 저급 알킬이고 ;

R¹은 메틸, 수소 또는 하이드록시이며 ;

R²는 수소, 메틸 또는 플루오로이고 ;

R²¹은 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸 또는 메틸이며, 단, R²¹이 트리플루오로 메틸이면 R²는 수소 또는 메틸이다.

본 발명은 바람직하게는 다음 일반식(Ⅰ-A )의 화합물에 관한 것이다 :

상기식에서,

R, R¹, R²및 R²¹은 상기 정의한 바와 같다.

본 발명의 또 다른 관점은 다음 일반식 (Ⅰ-B )의 화합물에 관한 것이다.

상기식에서,

R, R¹, R²및 R²¹은 상기 정의한 바와 같다.

본 명세서에서 사용된 "저급알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 7의 직쇄 및 축쇄의 알킬그룹을 포함하며, 그 예로는 메틸 및 에틸이 있다. 또한 "저급 알카노산"이란 용어는 포름산 및 아세트산과 같은 탄소수 1 내지 7의 알카노산을 의미한다. 또한 "할로겐" 또는 "할로"란 용어는 다른 언급이 없는한 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다. 알칼리금속에는 리튬, 나트륨 및 칼륨과 같은 모든 알칼리 금속이 포함된다.

본 발명의 제조방법에 있어, 하나 이상의 부제 탄소원자를 갖는 모든 화합물은 라세미체 혼합물로서 수득될 수 있다. 이들 라세미체 혼합물은 본 분야의 공지의 방법에 따라 본 발명 공정중의 적당한 단계에서 분할할 수 있으며, 이렇게 하여 상응하는 광학적으로 순수한 엔 안티오머를 수득할 수 있다.

한편 특허청구된 일반식(Ⅰ)의 광학적으로 활성인 엔안티오머 또는 라세미체는 출발물질로 사용된 일반식(Ⅱ)의 화합물의 광학적 형태에 따라 생성될 수 있다.

본 명세서 중의 화합물의 구조 중, 표시(

)은 β-배위(분자평면의 위)로 존재하는 치환체를 의미하고, 점선(

)은 α-배위(분자평면의 아래)로 존재하는 치환체를 의미하며, 파선(

)은 α-또는 β-배위로 존재하거나 이들 이성체의 혼합물로 존재하는 치환체를 의미한다. 본 명세서에서 사용된 화합물의 구조적 표현은 편리를 위하여 사용됐을 뿐으로서 엔안티오머 및 라세미체를 포함한 다른 형태도 이에 포함되는 것으로 이해되어야 하며, 특정한 형태에 국한되는 것은 아니다.

또한 본 명세서에서 사용된 "아릴"이란 용어는 저급 알킬렌디옥시, 니트로, 할로, 저급알킬 또는 저급알콕시 치환체에 의해 하나 또는 그 이상의 위치에서 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐, 톨릴 등과 같은 단핵성 방향족 탄화수소 그룹 및 상기 언급한 치환체 그룹 중 하나 또는 그 이상에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 나프릴, 안트릴, 펜안트릴, 아줄릴 등과 같은 다핵성 아릴 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴 그룹은 치환되거나 비치환된 단핵성 아릴 그룹, 특히 페닐이다.

"산 촉매분해반응에 의해 제거가능한 에테르 보호그룹"이란 용어는 산 촉매분해반응에 의해 하이드록시 그룹을 생성시키는 모든 에테르를 의미한다.

적합한 에테르 보호그룹으로는 예를 들면 테트라하이드로 피라닐 에테르, 또는 4-메틸-5,6-디하이드로-2H-피라닐에테르가 있다.

그밖의 에테르 보호그룹으로는 벤질, 벤즈히드릴 또는 트리틸에테르와 같은 아릴메틸 에테르, 또는 메톡시메틸 또는 알릴에테르와 같은 α-저급 알콕시 저급알킬 에테르, 또는 트리메틸실릴 에테르 또는 디-메틸-3급-부틸실릴 에테르와 같은 트리(저급 알킬) 실릴에테르가 있다.

산촉매 분해반응에 의해 제거되는 바람직한 에테르로는 t-부틸, 테트라하이드로피라닐 및 트리(저급알킬) 실릴에테르, 특히 디메틸-3급부틸 에테르가 있다.

산촉매 분해반응 강유기 또는 무기산으로 처리하여 수행한다.

적합한 무기산 중에는 황산, 할로겐화 수소산 등의 무기산이 있다.

적합한 유기산으로는 아세트산과 같은 저급 알카노산, p-톨루엔설폰산 등이 있다.

이러한 산 촉매 분해반응은 수성매질 또는 유기용매 매질중에서 수행할 수 있다.

유기산을 사용하는 경우에는 유기산이 용매매질이 될 수도 있다.

t-부틸의 경우에, 유기산은 일반적으로 용매매질을 형성하는 산과 함께 사용한다.

테드라 하이드로 피라닐 에테르의 경우에, 분해 반응은 일반적으로 수성매질 중에서 수행한다.

이러한 분해 반응을 수행함에 있어, 반응 온도 및 압력은 중요한 것은 아니며, 본 반응은 실온 및 대기압하에서 수행할 수 있다.

바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물 중에는 7-폴루오로 치환체가 β-배위인 화합물이 있다. 7-β 플루오로 화합물 중에서 다음 화합물들이 바람직하다 :

일반식 (Ⅰ-Ai), (Ⅰ-Aii), (Ⅰ-Aiii) 및 (Ⅰ-Aiiii)의 화합물에서 R이 저급알킬인 경우에 R은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 그의 광학적 대장체 또는 라세미체로 부터 다음 일반식(Ⅳ) 내지 (XⅡ)의 중간체를 거쳐 제조한다 :

상기식에서,

R, R¹, R²및 R²¹은 상기 정의한 바와 같으며 ;

R¹¹은 수소, 메틸 또는 －OR⁴이고 ;

－OR⁴는 산촉매 분해반응에 의해 제거가능한 에테르 보호그룹을 형성하며 ;

R⁶는 저급 알킬이고 ;

X는 할로겐이며 ;

R⁵는 트리(저급알킬) 실릴이다.

일반식(Ⅱ)의 화합물은, 일반식(Ⅱ)의 화합물 중에 존재하는 유리 하이드록시 그룹을 보호하기 위한 통상의 에테르화반응에 의해 일반식(Ⅳ)의 화합물로 전환시킨다. 일반식(Ⅱ)의 화합물에서 R¹이 하이드록시인 경우, 에테르화 반응에 의해 하이드록시 그룹은 일반식(Ⅳ) 화합물에서의 보호된 에테르로 전환된다.

본 반응에 사용되는 바람직한 에테르로는 테트라하이드로 피라닐 및 디메틸-t-부틸실릴에테르가 있다.

본 반응을 수행함에 있어, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 에테르화 시키는 통상의 방법은 일반식(Ⅳ)의 화합물을 생성시킬 목적으로 이용될 수 있다. 트리(저급알킬)실릴에테르를 원하는 경우에는 이미다졸 또는 피리딘과 같은 유기염기의 존재하에서 에테르화제로 트리(저급알킬)클로로실란을 사용한다. 본 반응을 수행함에 있어서는 통상의 유기 아민염기중 어떤 것이나 사용할 수 있다.

일반식(Ⅳ)의 화합물은, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 우선 에놀화시킨 후, 트리알킬할로 실란으로 처리하여 일반식(Ⅴ)의 화합물로 전환시킨다. 본 반응을 수행함에 있어서는 통상의 에놀화 방법을 이용할 수 있다.

바람직하게는 일반식(Ⅳ)의 화합물을 비수성 알칼리 금속염기로 처리한다. 본 반응에 사용하기에 바람직한 염기로는 리튬 디이소프로필 아미드 또는 나트륨 헥사메틸실라잔이 있다. 비수성 알칼리 금속염기를 사용하여 반응을 수행하는 경우에 반응온도는 -70 내지 -30℃의 온도가 바람직하다.

일반적으로, 본 반응은 불황성 유기용매 중에서 수행한다. 상기 언급된 온도에서 액체상태인 통상의 불활성 유기용매 중 어떤 것이나를 사용할 수 있다. 바람직한 용매로는 테트라하이드로 푸란이 있다.

알칼리금속염의 형태로 존재하는 일반식(Ⅳ)의 화합물의 에놀레이트는 트리알킬할로실란, 바람직하게는 트리메틸 클로로실란으로 처리함으로써 일반식(Ⅴ)의 화합물로 전환시킨다. 일반적으로 본 반응은 에놀레이트를 생성시키는데 사용된 것과 동일한 온도 및 용매중애서 수행한다.

일반식(Ⅴ)의 화합물은 불소화제로 처리하여 일반식(Ⅵ)의 화합물로 전환시킨다. 본 반응에서는 통상의 불소화제를 사용할 수 있다. 적합한 불소화제로는 크세논 디플루오라이드, 불소가스 등이 있다.

일반적으로 본 반응은 불활성 유기용매 존재하에서 수행한다. 통상의 불활성 유기용매중 어떤 것이나를 본 반응에 사용할 수 있다. 바람직한 용매로는 메틸렌 클로라이드, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소가 있다. 본 반응을 수행함에 있어, 반응 온도와 압력은 중요한 것은 아니며, 실온 및 대기압에서 수행할 수 있다. 반응은 실온에서 수행할 수도 있지만 -10℃ 내지 +10℃의 저온에서 수행하는 것이 바람직하다.

일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 화합물로 전환시킬 때, 일반식(Ⅵ)의 화합물은 다음 화합물(Ⅵ-A)와 (Ⅵ-B)의 혼합물로 생성된다 :

상기식에서,

R¹¹,R²및 R²¹은 상기 정의한 바와 같다.

일반식(Ⅵ-A) 및 (Ⅵ-B) 화합물은 크로마토그라피와 같은 통상의 방범으로 분리할 수 있다.

한편 일반식(Ⅵ-A) 및 (Ⅵ-B) 화합물의 혼합물 형태인 일반식(Ⅵ)의 화합물은 나머지 반응단계에서 그대로 이용하거나, 또는 필요한 경우에 반응과정중 일부 후속 단계에서 분리하여 이용하여 7-위치에 목적하는 불소 배위를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시킬 수도 있다. 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅵ-A) 및 (Ⅵ-B) 화합물로 분리하는 경우에 반응의 나머지 단계에서는 불소원자가 동일한 배위를 갖게된다. 따라서, 불소원자가 7-β위치에 있는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻고자 하는 경우에는, 불소원자가 β-위치로 존재하는 일반식(Ⅶ) 내지 일반식(XⅥ)의 화합물을 생성시키는 나머지 반응 단계에 일반식(Ⅵ-A)의 화합물을 사용한다.

불소가 7-α 위치로 존재하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻고자 하는 경우에 불소원자 α-위치로 존재하는 일반식(Ⅶ) 내지 일반식(XⅥ)의 화합물을 제조하는 나머지 반응단계에 일반식(Ⅵ-B)의 화합물을 사용한다.

또한, 일반식(Ⅵ)의 화합물은 일반식(Ⅵ-A) 및 (Ⅵ-B) 화합물로 분리시키지 않고 사용할 수도 있다. 이 방법에서는, 불소가 α 및 β 위치로 존재하는 일반식(Ⅶ) 내지 (XⅥ)의 중간체를 거쳐 불소가 α 및 β 위치 모두로 존재하는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성된다.

일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물로 전환시키는 경우에, 일반적으로 하이드록시 보호그룹으로 트리(저급알킬) 실릴에테르를 사용하는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 화합물로 전환시키는 경우에는, 하나 이상의 하이드록시 그룹을 테트라하이드로 피라닐 에테르로 보호하는 것이 일반적으로 바람직하다.

한편 공정의 나머지 반응에, 실릴에테르나 다른 통상의 에테르를 사용할 수도 있다. 그러나, 바람직한 태양에 따르면 일반식(Ⅵ)의 실릴에테르를 가수분해시켜 일반식(Ⅶ)의 화합물을 생성시키고, 이를 재에테르화시켜 에테르 그룹이 테트라 하이드로피라닐인 일반식(Ⅵ)의 화합물을 생성시킨다. 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물로 전환시키는 데는 통상의 에테르 가수분해 반응을 사용할 수 있으며, 일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 화합물로 재전환시키는 데는 통상의 에테르화방법을 사용할 수 있다.

일반식(Ⅵ)의 화합물에서 보호그룹이 테트라하이드로 피라닐인 경우에는 일반식(Ⅵ)의 화합물로부터 일반식(Ⅷ)의 화합물이 직접 생성될 수 있기 때문에 일반식(Ⅵ) 화합물을 일반식(Ⅶ)의 화합물로 가수분해시킬 필요가 없다.

일반식(Ⅷ)의 화합물은 환원제로 처리하여 일반식(Ⅷ)의 화합물로 전환시킨다. 본 반응을 수행함에 있어서는, 케토 그룹을 하이드록시 그룹으로 선택적으로 환원시키는 통상의 환원제를 사용할 수 있다. 바람직한 환원제로는 하이드라이드, 특히 알칼리금속 알루미늄 하이드라이드와 같은 알루미늄 하이드라이드 및 알칼리금속 보로하이드라이드와 같은 보로하이드라이드가 있으며, 특히 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드가 바람직하다.

또한, 본 반응은 비스 (3-메틸-2-부틸)보란과 같은 디(측쇄 저급알킬)보란을 사요하여 수행할 수도 있다.

본 반응을 수행함에 있어, 반응온도와 압력은 중요한 것은 아니며, 실온 및 대기압 하에서 수행할 수도 있으며, 상승되거나 저하된 온도 및 압력하에서도 수행할 수 있다. 일반적으로는 -80℃ 내지 반응 혼합물의 환류온도 사이의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 본 환원 반응은 불활성 유기용매 존재하에서 수행한다. 이러한 환원반응에서는 통상의 불황성 유기용매를 사용할 수 있다. 바람직한 용매는 디메톡시 에틸렌 글리콜 또는 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산과 같은 에테르이다.

일반식(Ⅷ)의 화합물을 다음 일반식(XX-A)의 포스포늄염과 통상의 위티히형(wittig type) 반응에 의해 반응시켜 일반식(Ⅸ)의 화합물을 수득한다.

상기식에서,

R^a, R^b및 R^c는 아릴 또는 디(저급알킬)아미노이고 ;

Y는 할로겐이다.

본 반응에는 위티히 반응의 통상적인 반응조건을 이용할 수 있다.

일반식(Ⅸ)의 화합물은 디아조메탄 또는 저급 알칸올의 반응성 유도체(예 : 저급알킬 할라이드)로 에스테르화 시킴으로써 일반식(Ⅹ)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 에스테르화 반응에 통상 사용되는 조건을 사용하여 일반식(Ⅸ)의 화합물로 부터 일반식(Ⅹ)의 화합물을 생성시킬 수 있다.

일반식(Ⅹ)의 화합물은 할로겐화제로 처리 함으로써 일반식(XⅠ)의 화합물로 전환된다. 바람직한 할로겐화제로는 N-할로석신이미드, 특히 N-요오도 석신이미드가 있다. 일반적으로 본 반응은 아세토니트릴 및 할로겐화 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드)와 같은 극성용매 존재하에서 수행한다.

실제로는 어떤 통상적인 극성용매라도 사용할 수 있다.

본 반응은 0°내지 35℃에서 수행할 수 있으며, 일반적으로는 실온에서 수행하는 것이 바람직하다.

일반식(XI)의 화합물은 에테르 가수분해에 의해 일반식(XII)의 화합물로 전환된다. 본 반응을 수행하는데는 통상의 에테르 가수분해 방법을 사용할 수 있으며, 일반적으로는 아세트산 수용액과 같은 약산에 의한 가수분해가 바람직하다.

다음 단계에서는, 일반식(XII)의 화합물을 탈할로겐화 수소화제(dehydrohalogenating agent)로 처리하여 일반식(XIII) 및 (XIV)의 화합물의 혼합물을 수득한다. 본 반응을 수행하는데는 통상의 탈할로겐화 수소화제를 사용할 수 있으며, 바람직한 탈할로겐화 수소화제는 1,8-디아자비사이클로-〔5.4.0〕운테크-7-엔 및 1,4-디아자비사이클로〔2.2.2〕-옥탄과 같은 디아자비사이클로 알칸 또는 알켄이다.

또한 본 반응에는, 탈할로겐화 수소화 반응에 사용되는 다른 어떤 통상적인 유기염기라도 사용할 수 있다. 본 반응에 의해 일반식(XIII)의 화합물과 일반식(XIV)의 화합물의 혼합물이 생성된다. 일반식(XIII)의 화합물은 크로마토그라피와 같은 통상적인 방법에 의해 일반식(XIV)의 화합물로 부터 분리할 수 있다.

일반식(XIII)의 화합물 및 일반식(XIV)의 화합물은 가수분해시켜 각각 일반식(XV)의 화합물 및 일반식(XVI)의 화합물로 전환시킨다. 이러한 반응을 수행하는 데는 통상적인 에스테르 가수분해 방법 중의 어느것이나를 사용할 수 있다. 바람직한 에스테르 가수분해 방법은 일반식(XIII)또는 일반식(XIV)의 화합물을 알칼리 금속 하이드록사이드로 처리하는 방법이다. 본 반응에 사용하는데 바람직한 알칼리 금속 하이드록사이드는 수산화나트륨 및 수산화칼륨이다.

본 발명을 실행함에 있어서는 R이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기성염이 유용하다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 염기성염으로는 리튬, 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속염이 있으며, 특히 나트륨염이 바람직하다. 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 염, 저급 알킬아민(예 : 에틸아민), 하이드록시-치환된 저급 알킬아민염 및 트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄과 같은 아민염도 또한 바람직한 염이다.

또한 암모늄염도 바람직하다. 다른 염으로는 디벤질아민, 모노알킬아민 또는 디알킬아민 및 아미노산과의 염(예 : 알기닌 및 글리신과의 염)이 있다.

본 발명의 화합물중에서 R¹및 R²가 모두 수소인 일반식(XIII) 및 (XV)의 화합물이 바람직하다.

일반식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 광학적 대장체, 라세미체들은 분비 억제제, 고혈압치료제, 궤양치료제로서 유용하며, 위산과다치료제 및 혈소판 응집억제제로서도 유용하다.

본 발명의 일반식(Ⅰ)의 프로스타사이클린이 혈소판 응집 억제제로 유효하다는 것은 다음과 같은 시험에 의해 (5Z, 7β, 9α, 11α, 13E, 15R)-7-플루오로-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-16,16-디메틸-프로스타-5,13-디엔-1-오산 메틸 에스테르를 투여함으로써 입증될 수 있다.

두개의 15ml 바큐테이너 튜브를 사용하여 의식이 있는 사냥개의 경정맥으로 부터 30ml의 혈액을 취하여, 이 혈액을 즉시 3.8% 나트륨 시트레이트(증류수 100ml 중에 나트륨 시트레이트 결정, Na₃C₆H₅O₇·2H₂O 3.8g 함유) 3ml가 들어있는 50ml의 원추형의 플라스틱 원심분리 튜브에 옮겨 뚜겅을 덮고 천천히 혼합한다. 시트레이트로 처리된 혈액을 160g으로 20℃에서 15분간 원심분리 시킨다. 혈소판이 풍부한 혈장(PRP)을 피펫으로 조심스럽게 취하는데, 이때 적혈구층이나 연층을 건드리지 않도록 주의하여야 한다.

PRP를 16×125mm의 플라스틱 튜브중에 넣고 뚜껑을 닫은 후 실온 19 내지 21℃에서 저장한다. 용혈현상이 일어난 담홍색의 PRP제제는 버리고, 남은 혈액을 고속으로(900g에서) 10분간 재원심 분리하여 혈소판이 거의 들어있지 않은 혈장(PPP)을 수득한다. 수득된 PRP는 즉시 응집반응 시험에 사용하여 3시간내에 시험을 끝낸다.

혈소판응집은, 혈소판이 응집되면서 일어나는 광투과에 있어서의 증가를 지속적으로 기록할 수 있는 이중펜기록기가 부착된 페이톤의 이중 채널 응집장치(Payton dual Channel aggregation module)로 측정한다. 0내지 100%의 이동범위는 PRP(0%)와 PPP(100%)로 설정한다. 온도를 37℃로 고정시키고 900rpm의 속도로 교반하면서 0.45ml의 PRP를, 수욕중에서 미리 37℃로 가온한, 테프론이 코팅된 교반봉을 갖는 큐벳트에 가한다. 소혈청 알부민 분획 V1mg/ml를 함유하는 인산 완충 식염수용액으로 DMSO(디메틸설폭사이드) 중의 5×10^_4M의 원액을 희석하여 얻은 여러 농도의 (5Z,7β,9α,11α,13E,15R)-7-플루오로-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-16,16-디메틸-프로스타-5,13-디엔-1-오산 메틸에스테르를 각각 5μl씩 가하고 1분간 교반한다. 응집 유도체인 아라키돈산을 50μl의 용액으로 하여 5분 후에 50 내지 70% 응집현상이 일어날 수 있는 농도로 가한다. 억제율 %은 다음 표에 기재하였으며, 이 수치는 베히클의 응집율 %에 대한 (5Z,7β,9α,11α,13E,15R)-7-플루오로-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-16,16-디메틸-프로스타-5,13-디엔-1-오산 메틸 에스테르의 응집을 %의 비×100으로 계산하였다.

상기 시험에서 사용된 인산 완충 식염수 및 아라키돈산 용액의 제조방법은 다음과 같다 :

인산완충 식염수(PBS)는 0.85W/V%의 염화나트륨 수용액에 pH7.4의 1mM 인산나트륨 완충수용액을 가하여 제조한다. 아라키돈산 용액은 다음과 같이 제조한다 : 무수 에탄올중의 10mg/ml의 원액을 제조하여 냉장고에 저장한다. 10mM의 용액을 만들기 위해 원액 0.3ml를 질소 대기하에서 거의 건고될 때까지 증발시키고 0.02NH₄O H(새로 제조하여 사용) 0.75ml와 PBS 0.2ml 중에 재용해시켜 10mM 용액을 제조한다. NH₄OH와 PBS의 혼합물을 사용하여 아라키돈산을 더 희석한다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 약제적으로 허용되는 염은 여러가지 약제학적 제제에 사용될 수 있다.

이들 제제는 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 주사제, 액제, 좌재, 유제, 분산제 및 기타 적합한 형태로 본 발명의 신규 화합물을 투여할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 약제학적 제제는 비독성 약제학적 유기담체 또는 무기담체와 통상의 방법으로 혼합하여 제조한다. 대표적인 약제학적으로 허용되는 담체로는 예를 들어 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물유, 폴리알킬렌글리콜, 황색 바셀린 및 다른 통상의 약제학적 담체가 있다. 또한 약제학적 제제는 유화제, 보존제, 습윤제, 예를 들면, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄, 디옥틸나트륨 설포석시네이트 등의 비독성 부형제를 함유할 수도 있다.

화합물의 1일 투여용량은, 물론 본 화합물의 역가가 매우 강하므로 사용하는 특정한 신규 화합물, 투여경로 및 환자의 연령에 따라 좌우되며, 그 용량이 한정되어 있는 것은 아니나 일반적으로 약물학적 작용을 나타낼 수 있는 유효량을 사용한다. 일반식(Ⅰ)의 프로스타사이클린 화합물의 대표적인 투여방법은 경구투여이며, 그 투여량은 체중 kg당, 1일에 0.1μg내지 0.30μg이다.

다음의 실시예는 본 발명을 구체적으로 설명하는 것이지 제한하는 것은 아니다. 이들 실시예에서 사용된 에테르는 디에틸에테르이다. 모든 온도는 ℃이다. 이들 실시예에서 사용된 석유에테르는 비점이 35내지 60℃이며 "h"은 시간을 의미한다.

[실시예1]

〔3aR-〔3aα, 4α(1E,3R^*), 5β, 6aα〕〕-헥사하이드로-5-〔〔(1,1-디메틸-에틸)디메틸실릴〕옥시〕-4-〔〔〔3-(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴〕옥시〕-4,4-디메틸-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-은 〔3aR-(3aα, 4α,(1E,3R^*), 5β, 6aα)〕-헥사하이드로-5-하이드록시-4-(3-하이드록시-4,4-디메틸-1-옥테닐)-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온 502.2mg(1.69밀리몰)을 아르곤의 정압하에서 디메틸포름아미드(시약용, 3A분자체상에서 건조시킴) 15ml에 용해시키고 t-부틸디메틸 클로로실란(사용전에 증류시킴) 1.045g(6.93밀리몰=4.09당량) 및 이미다졸(시약용) 587.6mg(8.63밀리몰=5.09당량)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하여, 빙냉시킨 0.5N HCl 수용액 60ml에 붓고 디에틸 에테르 60ml로 3회 추출한다. 추출물을 NaHCO₃수용액/H₂O/염수=1:1:2 혼합물 60ml로 세척한 후 염수 60ml로 세척한다. 추출물을 합하여 MgSO₄상에서 건조시킨 후 감압하에서 농축시킨다. 백색 반고체 물질 1.25g이 남는다. 조생성물을 실리카겔 컬럼 75g상에서 10용적%로 에테르/90용적% 석유에테르(1리터)로 크로마토그라피한 후 20용적% 에테르/80% 석유에테르로 크로마토르라피한다. 이렇게 하여 백색 무정형 고체인 〔3aR-〔3aα,4α(1E,3R^*),5β,6aα〕〕-헥사하이드로-5-〔〔(1,1-디메틸-에틸)디메틸실릴)옥시〕-4-〔〔〔3-(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴〕옥시〕-4,4-디메틸-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온 857.1mg(1.63밀리몰, 96.4당량)을 수득한다. 융점 : 67 내지 68℃

[실시예 2]

〔3aR-〔3aα,4α(1E,3R^*),5β,6aα〕〕-4,5,6,6a-테트라하이드로-5-〔〔(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴〕옥시〕-4-〔〔〔3(1,1-디메틸-에틸)디메틸실릴〕옥시〕-4,4-디메틸-1-옥테닐〕-2-(트리메틸실릴)옥시-3aH-사이클로펜타〔b〕푸란

디이소프로필아민(CaH₂로 증류) 570μl(4.07밀리몰)을 테트라하이드로푸란(LAH로 새로 증류시킴) 15ml에 용해시킨다. 혼합물을 정압의 아르곤하에서 ＋3℃로 냉각시킨다. 핵산중의 1.5N n-부틸리튬 2.5ml(3.75밀리몰)를 ＋3℃에서 적가한다. ＋3℃에서 5분간 교반한 후, 혼합물을 드라이아이스/아세톤욕으로 -40℃까지 냉각시킨다. 리튬디이소프로필아미드 용액에 -40℃에서 THF 6ml에 용해된 〔3aR-〔3aα,4α(1E,3R^*),5β,6aα〕〕-헥사하이드로-5-〔〔(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴〕옥시〕-4-〔〔〔3-(1,1-디메틸에틸)-디메틸실릴〕옥시〕-4,4-디메틸-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온 1.757g(3.35밀리몰)을 적가한다. -40℃에서 다시 5분간 교반한 후 트리메틸클로로실란(증류시킨) 570μl(4.49밀리몰)을 신속히 가한다. 첨가한지 2분 후에 빙욕을 제거하고 혼합물을 20분에 걸쳐 ＋15℃로 가온한다. 용매를 진공(약 0.2MMHG)하, 실온이하의 온도에서 제거하고 잔사를 고진공하에서 15분간 건조시켜, 아르곤하에서 에테르(산화알루미늄에 통과시켜 새로 여과한 에테르, 활성도Ⅰ) 10ml를 가하고 혼합물을 소결유리깔대기에 통과시켜 여과한다. 백색잔사를 에테르 3ml로 3회 세척한다. 연황색 여액을 진공하에서 농축시키고 유상잔사를 고진공(실온)하에서 1시간동안 건조시켜 〔3aR-〔3aα,4α(1E,3R^*),5β,6aα〕〕-4,5,6,6a-테트라하이드로-5-〔〔(1,1-디메틸에틸)-디메틸실릴〕옥시〕-4-〔〔〔(3-(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴〕옥시〕-4,4-디메틸-1-옥테닐〕-2-(트리메틸실릴)옥시-3aH-사이클로펜타〔b〕푸란을 수득한다.

[실시예 3]

〔3s-〔3α,3aα,4α(1E,3*R),5β,6aα〕〕헥사하이드로-3-플루오로-5-〔〔(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴〕옥시〕-4-〔〔〔3-(1,1-디메틸-에틸)디메틸실릴〕옥시〕-4,4-디메틸-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-은

화합물〔3aR-〔3aα,4α(1E,3*R),5β,6aα〕〕-4,5,6,6a-테트라하이드로-5-〔〔(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴〕옥시〕-4-〔〔〔(3-(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴〕옥시〕-4,4-디메틸-1-옥테닐〕-2-(트리메틸실릴)옥시-3aH-사이클로펜타〔b〕푸란을 아르곤하에서 메틸렌클로라이드(산화알루미늄에 통과시켜 새로 여과한 것, 활성도Ⅰ) 15ml에 용해시킨다. 혼합물을 얼음/물 욕에서 ＋2℃로 냉각시킨다. 교반하면서 중탄산칼륨(100℃의 고진공하에서 P₂O₅상에서 3시간동안 건조) 680mg(6.8밀리몰)을 가한 후 계속해서 크세논 디플루오라이드 632.9mg(3.73밀리몰)을 가한다. XeF₂를 가한 다음 30초후에 격렬한 가스방출에 의해 반응이 즉시 이루어졌음이 확인된다. 혼합물을 ＋2℃에서 20분간 교반하여 빙냉한 물 150ml에 붓고 메틸렌클로라이드 150ml로 3회 추출한다. 추출물을 염수 150ml로 2회 세척하여 합한 후, MgSO₄상에서 건조시키고 김압하에서 농축시킨다. 잔사를 고진공하에서 18시간동안 건조시켜 황색오일 1.92g을 얻는다.

조생성물을 200g의 실리카겔(230 내지 400메쉬)상애서 섬광(flash) 크로마토그라피법을 이용하여 크로마토그라피한다. 용출용매로서는 5용적% 에틸아세테이트/95% 석유에테르(1리터)를 먼저 사용하고 다음에 10% 에틸아세테이트/석유에테르를 사용한다. 다음 생성물들이 순서대로 용출된다. 방치시 백색침상으로 생성되는 융점 49 내지 51°의 〔3S-〔3α,3aα,4α(1E,3*R),5β,6aα〕〕헥사하이드로-3-플루오로-5-〔〔(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴〕옥시〕-4-〔〔〔3-(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴〕옥시〕-4,4-디메틸-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-은 1.06g(1.95밀리몰), 58% ; 출발물질인 〔3aR-〔3aα,4α(1E,3*R),5β,6aα〕〕-헥사하이드로-5-〔〔(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴〕옥시〕-4-〔〔〔3-(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴〕-옥시〕-4,4-디메틸-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온 165.2mg(0.315밀리몰), 9.4% : 융점 83 내지 85°의 무정형 백색 고체인 3R-〔3β,3aα,4α(1E,3^*R),5β,6aα〕-헥사하이드로-3-플루오로-5-〔〔(1,1-디메틸-에틸)디메틸실릴〕옥시〕-4-〔〔〔3-(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴〕옥시〕-4,4-디메틸-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온 98.9mg(0.182밀리몰), 5.4%.

[실시예 4]

〔3S-〔3α,3aα,4α(1E,3^*R),5β,6aα〕〕헥사하이드로-3-플루오로-5-하이드록시-4-(3-하이드록시-4,4-디메틸-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온

플루오로락톤 〔3S-〔3α,3aα,4α(1E,3^*R),5β,6aα〕〕헥사하이드로-3-플루오로-5-〔〔(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴〕옥시〕-4-〔〔〔3-(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴〕옥시〕-4,4-디메틸-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타-〔b〕-푸란-2-온 1.597g(2.94 밀리몰)을 아세트산(시약용) 60ml에 용해시키고, 혼합물을 정압의 아르곤하에서 55℃로 가온한다. 55°에서 교반하면서 물 6ml를 가한다. 7시간 후 다시 물 4ml를 가하고 55°에서 64시간(총 71시간)동안 계속 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공(약 0.2토르)하, 25 내지 30°에서 제거한다. 유상잔사를 고진공하, 실온에서 2시간동안 건조시킨 후, 200g의 실리카겔(230 내지 400메쉬)상에서 에틸아세테이트/석유에테르 1 : 1(용적부) 내지 순수 에틸아세테이트까지의 범위의 용매혼합물을 용출제로 사용하여 크로마토그라피한다.

다량의 불순믈을 함유하는 부분적 가수분해물 351.2mg 및 〔3S-〔3α,3aα,4α(1E,3^*R),5β,6aα〕〕-헥사하이드로-3-플루오로-5-하이드록시-4-(3-하이드록시-4,4-디메틸-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온(오일) 571.5mg(1.82밀리몰, 62%)을 수득한다. 부분적 가수분해물 351.2mg을 동일한 반응조건(HOAc, H₂O)하에서 42시간동안 처리하여 추가로 〔3S-〔3α,3aα,4α(1E,3^*R),5β,6aα〕〕-헥사하이드로-3-플루오로-5-하이드록시-4-(3-하이드록시-4,4-디메틸-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온 39.6mg(0.126밀리몰), 4.3%을 수득한다. 등명한 오일인 〔3S-〔3α,3aα,4α(1E,3^*R),5β,6aα〕〕-헥사하이드로-3-플루오로-5-하이드록시-4-(3-하이드록시-4,4-디메틸-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온의 총수율은 611.1mg(1.94밀리몰), 66%이다.

[실시예 5]

〔3S-〔3α,3aα,4α(1E,3^*R),5β,6aα〕〕-헥사하이드로-3-플루오로-5-〔(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시〕-4-〔3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일) 옥시〕-4,4-디메틸-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온

〔3S-〔3α,3aα,4α(1E,3^*R),5β,6aα〕〕-헥사하이드로-3-플루오로-5-하이드록시-4-(3-하이드록시-4,4-디메틸-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온 571.5mg(1.83밀리몰)을 정압의 아르곤하에서 메틸렌클로라이드(새로 산화알루미늄에 통과시켜 여과한 것, 활성도Ⅰ) 20ml에 용해시킨다. 교반하면서 디하이드로피란(나트륨으로부터 새로이 증류) 2.0ml(21.9(밀리몰)를 가한 후, p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(9.7mg, 0.05밀리몰)의 결정을 가한다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하여 포화중탄산나트륨 수용액 50ml에 붓고 메틸렌 클로라이드 30ml로 3회 추출한다. 추출물을 염수 50ml로 2회 세척하여 합하고 MgSO₄상에서 건조시켜 감압하에서 농축시킨다. 조생성물(1.14g, 오일)을 100g의 실리카겔 컬럼상에사 에테르/석유에테르(1 : 1)를 사용하여 크로마토그라피하여 등명한 오일인(THP-디아스테레오머의 혼합물) 〔3S-〔3α,3aα,4α(1E,3^*R),5β,6aα〕〕-헥사하이드로-3-플루오로-5-〔(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시〕-4-〔3-(테트하이드로-2H-피란-2-일)옥시〕-4,4-디메틸-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온 797mg(1.65밀리몰), 91%을 수득한다.

=-32.46°(CHCl_S중 c=0.8780)

[실시예 6]

〔3S-〔3α,3aα,4α(1E,3^*R),5β,6aα〕〕-헥사하이드로-3-플루오로-5-〔(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시〕-4-〔3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시〕-4,4-디메틸-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-올

〔3S-〔3α,3aα,4α(1E,3^*R),5β,6aα〕〕-헥사하이드로-3-플루오로-5-〔(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시〕-4-〔3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시〕-4,4-디메틸-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온 729.2mg(1.51밀리몰)을 아르곤하에서 톨루엔(CaH₂로 증류) 10ml에 용해시킨 후 혼합물을 드라이아이스/아세톤 욕으로 약 -70℃까지 냉각시킨다. 헥산중의 디이소부틸알루미늄 하이드리드 1.4M용액 1.25ml(1.75밀리몰)를 -70℃에서 적가한다. 혼합물을 -70℃에서 20분간 교반한다. 포화염화암모늄 수용액 3ml를 -70℃에서 적가하고 생성된 혼합물을 물 20ml 및 에틸아세테이트 50ml와 함께 분액여두에 옮긴다. 진탕하여 매우 농조한 현탄액을 생성시키고 이것을 셀라이트를 통해 여과한다. 잔사를 에틸 아세테이트 100ml로 철저히 세척하고 여액은 다시 분액여두에 옮겨 염수/물(1 : 1용량부) 60ml로 1회 세척한 후, 염수 100ml로 1회 세척한다. 수성 세척액을 에틸 아세테이트 80ml로 1회 재추출한다. 유기추출물을 합하여 MgSO₄상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 조생성물(806mg; 오일)을 에틸아세테이트/석유에테르(4 : 6)를 사용하여 실리카겔(230 내지 400메쉬) 200g상에서 섬광 크로마토그라피하여 융점 58 내지 66°의 무정형 고체인 〔3S-〔3α,3aα,4α(1E,3^*R),5β,6aα〕〕-헥사하이드로-3-플루오로-5-〔(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시〕-4-〔3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시〕-4,4-디메틸-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-올 661.5mg(1.36밀리몰), 90%을 수득한다 :

〔α 〕

=-12.83°(CHCl_S중, c=1.0290).

[실시예 7]

(5Z,7R,9α,11α,13E,15R)-7-플루오로-11,15-디〔(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시〕-16,16-디메틸-9-하이드록시-프로스타-5,13-디엔-1-오산메틸에스테르

(4-카복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(2시간동안 고진공하, 100°에서 P₂O₅로 건조) 1.54g(3.47 밀리몰)과 나트륨 헥사메틸디실라잔(증류) 1.275g(6.95밀리몰)을 아르곤하에서 3구플라스크에 넣는다. 테트라하이드로푸란(LAH로부터 새로 증류) 20ml와 헥사메틸포스포르아미드(증류) 1.25ml(7.18밀리몰)를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간동안 교반한다. 생성된 오렌지 적색 현탄액에 테트라하이드로 푸란 4ml중의 〔3S-〔3α,3aα,4α(1E,3^*R),5β,6aα〕〕-헥사하이드로-3-플루오로-5-〔(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시〕-4-〔3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시〕-4,4-디메틸-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-올 560.5mg(1.16밀리몰)의 용액을 적가한다. 생성된 오렌지-황색 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한 후, 빙초산을 적가하여 반응을 중지시킨다(연황색). 용매의 대부분을 고진공하, 실온이하의 온도에서 증발시킨다. 잔사를 에테르 100ml 및 물 100ml와 함께 분액여두에 옮기고, 수성상을 1N HCl 13ml를 사용하여 pH 3으로 산성화시킨다. 진탕하여 두개의 상을 분리시킨 후, 수성상을 에테르 70ml로 2회 재추출한다. 유기추출물을 염수 70ml로 2회 세척하여 합하고 MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 유상잔사를 고진공하에서 1.5시간동안 건조시켜 오일 1.45g을 얻는다. 생성된 조산을 메틸렌 클로라이드(산화알루미늄을 통해 여과, 활성도Ⅰ) 10ml에 용해시키고 실온에서 에테르중의 디아조메탄 0.25N용액 15ml(3.75밀리몰)를 가하여 에스테르화시킨다. 용매를 흡인기 압력하에서 제거한 후, 잔류오일(1.27g)을 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시키고 테트라하이드로푸란중의 테트라-n--부틸암모늄 플루오라이드 1.0M용액 2.8ml(2.8밀리몰)를 가한다. 혼합물을 실온에서 15분동안 교반하고 반농축된 염화암모늄 수용액 100ml에 부어 에테르 100ml로 3회 추출한다. 추출물을 염수 70ml로 2회 세척하고 합하여 MgSO₄상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜 황색오일 1.24g을 수득한다. 실리카겔 100g상에서 에틸아세테이트/석유에테르(3 : 7, 700ml)에 이어서 에틸아테테이트/석유에테르(1 : 1용량부)를 사용하여 크로마토그라피하여〔3S-〔3α,3aα,4α(1E,3^*R),5β,6aα〕〕-헥사하이드로-3-플루오로-5-〔(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시〕-4-〔3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시〕-4, 4-디메틸-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-올(출발물질) 20.8mg(3.7%)과 디아스테레오머의 혼합물인(5Z,7R,9α,11α,13E,15R)-7-플루오로-11,15-디〔(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시〕-16,16-디메틸-9-하이드록시-프로스타-5,13-디엔-1-오산 메틸에스테르〔오일 :〔α 〕

=＋2.74(CHCl₃중, c=0.9116)〕496.3mg(0.85밀리몰)을 수득한다.

[실시예 8]

(7β,9α,11α,13E,15R)-16,16-디메틸-11,15-디-〔(테트라하이드로-2H-피란-2-일〕-6,9-에폭시-7-플루오로-5-요오도-프로스타-13-1-오산메틸에스테르

(5Z,7R,9α,11α,13E,15R)-7-플루오로-11,15-디〔(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시〕-16,16-디메틸-9-하이드록시-프로스타-5,13-디엔-1-오산메틸에스테르 246.9mg(0.424 밀리몰)을 정압의 아르곤하에서 아세토니트릴(3A분자체상에서 건조) 10ml에 용해시킨다. 교반하면서 N-요오드 석신이미드 476.9mg(2.12 밀리몰, 5당량)을 가하고 플라스크를 아르곤으로 플러쉬하여 마개를 막은 다음 알루미늄포일로 포장하여 광선으로부터 반응혼합물을 보호한다. 혼합물을 실온에서 27시간동안 교반하고 물중의 티오황산나트륨 10w/v%용액 100ml에 부어 메틸렌클로라이드 100ml로 3회 추출한다. 유기추출물을 염수 100ml로 2회 세척하고 합하여 MgSO₄상에서 건조시키고 흡인기 압력하에서 농축시켜 유상잔사 285.9mg을 수득한다. 실리카겔 75g상에서 에테르/석유에테르(1 : 1용량부)를 사용하여 크로마토그라피하여 디아스테레오머의 혼합물로써 (7β,9α,11α,13E,15R)-16,16-디메틸-11,15-디〔(테트라하이드로-2H-피란-2-일〕-6,9-에폭시-7-플루오로-5-요오도-프로스타-13-엔-1-오산메틸에스테르(오일) 186.8mg(0.263밀리몰), 62%을 수득한다.

[실시예 9]

(7β,9α,11α,13E,15R)-16,1-디메틸11,15-디하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-5-요오도-프로스타-13-엔-1-오산메틸에스테르

(7β,9α,11α,13E,15R)-16,16-디메틸-11,15-디〔(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시〕-6,9-에폭시-7-플루오로-5-요오도-프로스타-13-엔-1-오산메틸에스테르 10.6mg(15마이크로몰)을 정압의 아르곤하에서 테트라하이드로푸란(LAH로부터 새로 증류) 3ml, 빙초산 6ml 및 물 3ml의 혼합물에 용해시킨다. 혼합물을 유욕중, 40°에서 가열하고 19시간동안 교반한다. 실온에서 냉각시킨 후, 고진공하, 25℃에서 용매를 제거하고 톨루엔 2ml를 가하여 용매를 다시 고진공하, 25℃에서 제거한다. 유상잔사(11.2mg)를 에테르를 사용하여 박층실리카겔판상에서 크로마토그라피하여 이성체의 혼합물로써 (7β,9α,11α,13E,15R)-16,16-디메틸-11,15-디하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-5-요오도-프로스타-13-엔-1-오산메틸에스테르(오일) 6.3mg(11.65μ몰, 75%)을 수득한다.

[실시예 10]

(5Z,7β,9α,11α,13E,15R)-7-플루오로-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-16,16-디메틸-프로스타-5,13-디엔-1-오산메틸에스테르

(7β,9α,11α,13E,15R)-16,16-디메틸-11,15-디하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-5-요오도-프로스타-13-엔-1-오산메틸에스테르(이성체 혼합물) 6.3mg(11.66마이크로몰)을 정압의 아르곤하에서 톨루엔(CaH₂로부터 증류) 2.0ml에 용해시킨다. 1.8-디아자비사이클로〔5.4.0〕운테크-7-엔(CaH₂로부터 증류)20μl(134마이크로몰)를 가한다. 교반하면서 혼합물을 90℃까지 서서히(90분에 걸쳐) 가열하고 90℃에서 22시간동안 유지시킨다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 반포화된 염수 75ml에 붓고 에테르 20ml로 3회 추출한다. 추출물을 염수 20ml로 1회 세척하여 합하고 MgSO₄로 건조시켜 흡인기 압력하에서 농축시킨다. 잔유오일을 고진공하에서 3시간동안 건조시키고 생성된 잔유오일 6.2mg을 에틸아세테이트를 사용하여 박층실리카겔판상에서 크로마토그라피하여 2가지 생성물을 분리한다. : (5Z,7R,9α,11α,13E,15R)-7-플루오로-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-16,16-디메틸-프로스타-5,13-디엔-1-오산-메틸에스테르(오일) 3.0mg(7.27마이크로몰, 62%) 및 (4E,6α,7β,9α,11α,13E,15R)-7-플루오로-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-16,16-디메틸-프로스타-4,13-디엔-1-오산메틸에스테르(오일) 1.1mg(2.66마이크로몰, 23%).

[실시예11]

(5Z,7β,9α,11α,13E,15R)-7-플루오로-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-16,16-디메틸-프로스타-5,13-디엔-1-오산나트륨염

(5Z,7β,9α,11α,13E,15R)-7-플루오로-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-16,16-디메틸-프로스타-5,13-디엔-1-오산메틸에스테르 3.0mg(7.27마이크로몰)을 아르곤하에서 메탄올 0.5ml 및 물 0.5ml에 용해시킨다. 0.1N수산화나트륨 73μl(7.3마이크로몰=1당량)를 가하고 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 메탄올을 감압하에서 제거하고 잔유수용액을 동결건조시켜 융점 48 내지 51°의 백색분말인 (5Z,7β,9α,11α,13E,15R)-7-플루오로-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-16,16-디메틸-프로스타-5,13-디엔-1-오산나트륨염을 수득한다.

[실시예 12]

〔3aR-〔3aα, 4α(1E,3R^*,4R^*)6aα〕〕-헥사하이드로-4-〔〔〔3-(1,1-디메틸-에틸)디메틸실릴〕옥시〕-4-플루오로-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-은

실시예 1의 방법에 따라〔3aR-〔3aα, 4α(1E,3R^*,4R^*)6aα〕〕-헥사하이드로-4-(4-플루오로-3-하이드록시-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온을〔3aR-〔3aα, 4α(1E,3R^*,4R^*)6aα〕〕-헥사하이드로-4-〔〔〔3-(1,1-디메틸에틸)-디메틸실릴〕옥시〕-4-플루오로-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타 -〔b〕-푸란-2-온으로 전환시킨다.

[실시예 13]

〔3aR-〔3aα, 4α(1E,3R^*,4R^*)6aα〕〕-헥사하이드로-3-플루오로-4-〔〔〔3-(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴〕옥시〕-4-플루오로-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온

실시예 2 및 3의 방법에 따라,〔 3aR-〔3aα, 4α(1E,3R^*,4R^*)6aα〕〕-헥사하이드로-4-〔〔〔3-(1,1-디메틸에틸)-디메틸실릴〕옥시〕-4-플루오로-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕-푸란-2-온을〔3aR-〔3aα, 4α(1E,3R^*,4R^*)6aα〕〕-헥사하이드로-3-플루오로-4-〔〔〔3-(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴〕옥시〕-4-플루오로-1-옥테닐〕-2H-푸란-2-온으로 전환시킨다.

[실시예 14]

〔3aR-〔3aα, 4α(1E,3R^*,4R^*)6aα〕〕-헥사하이드로-3-플루오로-4-(3-하이드록시-4-플루오로-1-옥테닐)〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온

실시예 4의 방법에 따라,〔3aR-〔3aα, 4α(1E,3R^*,4R^*)6aα〕〕-헥사하이드로-3-플루오로-4-〔〔〔3-(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴〕옥시〕-4-플루오로-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타-〔b〕-푸란-2-온을 〔3aR-〔3aα, 4α(1E,3R^*,4R^*)6aα〕〕-헥사하이드로-3-플루오로-4-(3-하이드록시-4-플루오로-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타-〔b〕-푸란-2-온으로 전환시킨다.

[실시예 15]

〔3aR-〔3aα, 4α(1E,3R^*,4R^*)6aα〕〕-헥사하이드로-3-플루오로-4-〔3-〔(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시〕-4-플루오로-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온

실시예 5의 방법에 따라, 〔3aR-〔3aα, 4α(1E,3R^*,4R^*)6aα〕〕-헥사하이드로-3-플루오로-4-(3-하이드록시-4-플루오로-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온을 〔3aR-〔3aα, 4α(1E,3R^*,4R^*)6aα〕〕-헥사하이드로-3-플루오로-4-〔3-〔(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시〕-4-플루오로-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온으로 전환시킨다.

[실시예 16]

〔3aR-〔3aα, 4α(1E,3R^*,4R^*)6aα〕〕-헥사하이드로-3-플루오로-4-〔3-〔(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시〕-4-플루오로-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-올

실시예 6의 방법에 따라, 〔3aR-〔3aα, 4α(1E,3R^*,4R^*)6aα〕〕-헥사하이드로-3-플루오로-4-〔3-〔(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시〕-4-플루오로-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온을 〔3aR-〔3aα, 4α(1E,3R^*,4R^*,6aα〕〕-헥사하이드로-3-플루오로-4-〔3-〔(테트라하이드로-피란-2-일)-옥시〕-4-플루오로-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타-〔b〕푸란-2-올로 전환시킨다.

[실시예 17]

(5Z,9α,13E,15R,16R)-7,16-디플루오로-15-〔(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-옥시〕-9-하이드록시-5,13-디엔-1-오산메틸에스테르

실시예 7의 방법에 따라, 〔3aR-〔3aα, 4α(1E,3R^*,4R^*)6aα〕〕-헥사하이드로-3-플루오로-4-〔3-〔(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시〕-4-플루오로-1-옥테닐〕-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-올을 (5Z,9α,13E,15R,16R)-7,16-디플루오로-15-〔(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-옥시〕-9-하이드록시-프로스타-5,13-디엔-1-오산메틸에스테르로 전환시킨다.

[실시예 18]

(9α,13E,15R,16R)-7,16-디플루오로-15-〔(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-옥시〕-6,9-에폭시-5-요오도-프로스타-13-엔-1-오산메틸에스테르

실시예의 8의 방법에 따라, (5Z,9α,13E,15R,16R)-7,16-디플루오로-15-〔(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-옥시〕-9-하이드록시-프로스타-5,13-디엔-1-오산메틸에스테르를 (9α,13E,15R,16R)-7,16-디플루오로-15-〔(테트라하이드로-2H-피란-1-일)-옥시〕-6,9-에폭시-5-요오도-프로스타-13-엔-1-오산메틸에스테르로 전환시킨다.

[실시예 19]

(9α,13E,15R,16R)-7,16-디플루오로-15-하이드록시-6,9-에폭시-5-요오도-프로스타-13-엔-1-오산메틸에스테르

실시예 9의 방법에 따라, (9α,13E,15R,16R)-7,16-디플루오로-15-〔(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-옥시〕-6,9-에폭시-5-요오도-프로스타-13-엔-1-오산메틸에스테르를 (9α,13E,15R,16R)-7,16-디플루오로-15-하이드록시-6,9-에폭시-5-요오도-프로스타-13-엔-1-오산메틸에스테르로 전환시킨다.

[실시예 20]

(5Z,9α,13E,15R,16R)-7,16-디플루오로-6,9-에폭시-15-하이드록시-프로스타-5,13-디엔-1-오산메틸에스테르

실시예 10의 방법에 따라, (9α,13E,15R,16R)-7,16-디플루오로-15-하이드록시-6,9-에폭시-5-요오도-프로스타-13-엔-1-오산-메틸에스테르를 (5Z,9α,13E,15R,16R)-7,16-디플루오로-15-하이드록시-6,9-에폭시프로스타-5,13-디엔-1-오산메틸에스테르로 전환시킨다.

[실시예 21]

(5Z,9α,13E,15R,16R)-7,16-디플루오로-6,9-에폭시-15-하이드록시-프로스타-5,13-디엔-1-오산나트륨염

실시예 11의 방법에 따라, (5Z,9α,13E,15R,16R)-7,16-디플루오로-6,9-에폭시-15-하이드록시-프로스타-5,13-디엔-1-오산메틸에스테르를 (5Z,9α,13E,15R,16R)-7,16-디플루오로-6,9-에폭시-15-하이드록시-프로스타-5,13-디엔-1-오산나트륨염으로 전환시킨다.

[실시예 22]

(4E,9α,13E,15R,16R)-7,16-디플루오로-6,9-에폭시-15-하이드록시-프로스타-4,13-디엔-1-오산메틸에스테르

실시예 10의 방법에 따라, ( 9α,13E,15R,16R)-7,16-디플루오로-15-하이드록시-6,9-에폭시-5-요오도-프로스타-13-엔-1-오산메틸에스테르를 (4E,9α,13E,15R,16R)-7,16-디플루오로-6,9-에폭시-15-하이드록시-프로스타-4,13-디엔-1-오산메틸에스테르로 전환시킨다.

[실시예 23]

실시예 11의 방법에 따라, (4E,9α,13E,15R,16R)-7,16-디플루오로-6,9-에폭시-15-하이드록시-프로스타-4,13-디엔-1-오산메틸에스테르를 (4E,9α,13E,15R,16R)-7,16-디플루오로-6,9-에폭시-15-하이드록시-프로스타-4,13-디엔-1-오산의 나트륨염으로 전환시킨다.

[실시예 24]

다음 성분을 함유하는 정제를 제조한다:

활성성분 및 옥수수전분을 함께 혼합하여 전방에 햄머가 부착된 모델 " J "피쯔밀(Fitzmill)의 #00 스크린에 통과시킨다. 그후 이 예비 혼합물을 디칼슘 포스페이트 및 마그네슘 스테아레이트의 반량과 혼합하여 전방에 나이프가 부착된 모델 " J "피쯔밀(Fitzmill)의 # 1Z 스크린에 통과 시킨후 모은다. 모은 덩어리를 전방에 나이프가 달린 모델 ' D "피쯔밀(Fitzmill)의 #2A 플레이트에 느린 속도로 통과시킨후 나머지 마그네슘 스테아레이트를 가한다. 혼합물을 혼화하여 타정한다.

[실시예 25]

활성 성분으로서 (4E,9α,13E,15R,16R)-7,16-디플루오로-6,9-에폭시-15-하이드록시프로스타-4,13-디엔-1-오산메틸 에스테르를 사용하여 실시예 24와 동일한 방법에 따라 정제로 제형화한다.

[실시예 26]

다음 성분을 함유하는 정제를 제조한다 :

상기의 모든 성분을 적절한 크기의 용기중에서 완전히 혼화될때까지 혼합한다. 분말을 캡슐충진기를 사용하여 # 2, 투피스, 경질젤라틴 캡슐에 충전중량 약 350mg이 되도록 충진시킨다.

[실시예 27]

실시예 24의 방법에 따라, (4E,9α,13E,15R,16R)-7,16-디플루오로-6,9-에폭시-15-하이드록시-프로스타-4,13-디엔-1-오산메틸에스테르를 활성성분으로 사용하여 캅셀제를 제조한다.

[실시예 28]

3,3aS,4,5,6,6aS-헥사하이드로-3-플루오로-4R-〔4,4-디메틸-3R-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-1-트랜스-옥테닐〕-5R-메틸-2H-사이클로펜타-〔b〕푸란-2-온

0 내지 5℃로 냉각시킨 THF(테트라하이드로푸란) 9ml중의 디이소프로필아민용액에 헥산중의 n-부틸리튬 2.2M 용액 1.32ml를 적가시킨다. 혼합물을 5분간 교반하여 드라이 아이스 아세톤 욕으로 -40℃까지 냉각시킨다. THF(테트라하이드로푸란) 6ml중의 3,3aR,4,5,6,6aS-헥사하이드로-4R-〔4,4-디메틸-3R-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-1-트랜스-옥테닐〕-5R-메틸-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온 1g의 용액을 1분에 걸쳐 적가하고 -45℃에서 5분간 교반한다. 트리메틸클로로실란(4.26ml)을 가한후 혼합물을 -40℃에서 5분간 교반한다. 그후 혼합물을 0℃로 가온하고 용매를 고진공하에서 제거한다. 잔사에 디에틸에테르(5ml)를 가하고 냉 혼합물을 소결 유리깔대기를 통해 여과한다. 용매를 고진공하(빙욕)에서 제거시킨후 잔사를 CH₂CI₂10ml에 용해시킨다. 생성된 용액에 중탄산칼륨 530mg을 가한후 크세논 디풀루오라이드 429mg을 가한다. 가스방출이 중지된후, 혼합물을 추가로 15분간 교반하고 CH₂CI₂50ml로 희석한다. 그후 용액을 H₂O 50ml로 1회 및 염수 50ml씩으로 2회 세척한다. 수성상을 분리하여 CH₂CI₂50ml로 역세척한다. 유기층을 합하여 건조시키고(MgSO₄), 용매를 감압하에서 제거하여 조생성물을 0.95g을 수득한다. 50g의 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 3,3aS,4,5,6,6aS-헥사하이드로-3-플루오로-4R-〔4,4-디메틸-3R-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-1-트랜스-옥테닐〕-5R-메틸-2H-사이클로펜타〔b〕-푸란 300mg을 수득한다.

[실시예 29]

실시예 6의 방법에 따라 3,3aS,4,5,6,6aS-헥사하이드로-3-플루오로-4R-〔4,4-디메틸-3R-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-1-트랜스-옥테닐〕-5R-메틸-2H-사이클로펜타-〔b〕푸란-2-온을 3,3aS,4,5,6,6aS-헥사하이드로-3-플루오로-4R-〔4,4-디메틸-3R-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-1-트랜스-옥테닐〕-5R-메틸-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-올로 전환시킨다.

[실시예 30]

11R,16,16-트리메틸-7-플루오로-15R-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-9S-하이드록시프로스타-시스-5-트랜스-13-디에노산 메틸에스테르

실시예 7의 방법에 따라 3,3aS,4,5,6,6aS-헥사하이드로-3-플루오로-4R-〔4,4-디메틸-3R-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-1-트랜스-옥테닐〕-5R-메틸-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-올을 11R,16,16-트리메틸-7-플루오로-15R-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-9S-하이드록시프로스타-시스-5-트랜스-13-디에노산메틸 에스테르로 전환시킨다.

[실시예 31]

(9S,11R,13E,15R)-11,16,16-트리메틸-15-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-6,9-에폭시-7-프루오로-5-요오도-프로스타-13-엔-1-오산메틸에테르

실시예 8의 방법에 따라, 11R,16,16-트리메틸-7-플루오로-15R-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-9S-하이드록시프로스타-시스-5-트랜스-13-디에노산메틸에스테르를(9S,11R,13E,15R)-11,16,16-트리메틸-15-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-6,9-에폭시-7-플루오로-5-요오도-프로스타-13-엔-1-오산메틸에테르로 전환시킨다.

[실시예 32]

(9S,11R,13E,15R)-11,16,16-트리메틸-15-하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-5-요오도-프로스타-13-엔-1-오산메틸에스테르

실시예 9의 방법에 따라, (9S,11R,13E,15R)-11,16,16-트리메틸-15-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-6,9-에폭시-7-프루오로-5-요오도-프로스타-13-엔-1-오산메틸에스테르를 (9S,11R,13E,15R)-11,16,16-트리메틸-15-하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-5-요오도-프로스타-13-엔-1-오산메틸 에스테르로 전환시킨다.

[실시예 33]

(5Z,9S,11R,13E,15R)-11,16,16-트리메틸-15-하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-프로스타-5,13-디엔-1-오산메틸에스테르 및 (4E,9S,11R,15R)-11,16,16-트리메틸-15-하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-4,13-디엔-1-오산메틸에스테르

실시예 10의 방법에 따라, (9S,11R,13E,15R)-11,16,16-트리메틸-15-하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-S-요오도-프로스타-13-엔-1-오산메틸에스테르를 실시예 10의 방법에 의해, 다음 2가지 화합물로 분리되는 혼합물로 전환시킨다 : (5Z,9S,11R,13E,15R)-11,16,16-트리메틸-15-하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-프로스타-5,13-디엔-1-오산메틸에스테르

원소분석 : C₂₄H₃₉FO₄

계산치 : C 70.21, H 9.57, F 4.63

실측치 : C 70.00, H 9.44, F 4.49

IR 3615, 1733, 1694 cm^-1

uv λmax 213nm(ε=12000) ;

및 (4E,9S,11R,15R)-11,16,16-트리메틸-15-하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-4,13-디엔-1-오산메틸에스테르

계산치 : C 70.21, H 9.57, F 4.63

실측기 : C 70.19, H 9.52, F 4.85

IR 3615, 1735, 1670cm^_1

[실시예 34]

(5Z,9S,11R,13E,15R)-11,16,16-트리메틸-15-하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-프로스타-5,13-디엔-1-오산나트륨염

실시예 11의 방법에 따라, (5Z,9S,11R,13E,15R)-11,16,16-트리메틸-15-하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-프로스타-5,13-디엔-1-오산메틸에스테르를 (5Z,9S,11R,13E,15R)-11,16,16-트리메틸-15-하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-프로스타-5,13-디엔-1-오산나트륨으로 전환시킨다.

[실시예 35]

3,3aS,4,5,6,6aS-헥사하이드로-3-플루오로-4R-〔3S-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-1-트랜스-옥테닐〕-5R-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온

실시예 28의 방법에 따라, 3,3aS,4,5,6,6aS-헥사하이드로-4R-〔3S-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-1-트랜스-옥테닐〕-5R-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온을 3,3aR,4,5,6,6aS-헥사하이드로-3-플루오로-4R-〔3S-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-1-트랜스-옥테닐〕-5R-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온으로 전환시킨다.

[실시예 36]

2,3aS,4,5,6,6aS-헥사하이드로-3-플루오로-4R-〔3S-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-1-트랜스-옥테닐-5R-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2H-사이클로펜타〔b)푸란-2-온

실시예 6의 방법에 따라 3,3aS,4,5,6,6aS-헥사하이드로-3-플루오로-4R-〔3S-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-1-트랜스-옥테닐〕-5R-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-온을 3,3aS,4,5,6,6aS-헥사하이드로-3-플루오로-4R-〔3S-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-1-트랜스-옥테닐〕-5R-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-올로 전환시킨다.

[실시예 37]

11R,15S-디-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-7-플루오로-9S-하이드록시-프로스타-시스-5-트랜스-13-디에노산메틸에스테르

실시예 7의 방법에 따라, 3,3aS,4,5,6,6aS-헥사하이드로-3-플루오로-4R-〔3S-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-1-트랜스-옥테닐〕-5R-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-2H-사이클로펜타〔b〕푸란-2-올을 11R,15S-디-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-7-플루오로-9S-하이드록시-프로스타-시스-5-트랜스-13-디에노산 메틸 에스테르로 전환시킨다.

[실시예 38]

(9S,11R,13E,15S)-11,15-디-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-6,9-에폭시-7-플루오로-5-요오도-프로스타-13-엔-1-오산메틸에스테르

실시예 8의 방법에 따라, 11R,15S-디-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-7-플루오로-9S-하이드록시-프로스타-시스-5-트랜스-13-디에노산메틸 에스테르를(9S,11R,13E,15S)-11,15-디-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-6,9-에폭시-7-플루오로-5-요오도-프로스타-13-엔-1-오산메틸에스테르로 전환시킨다.

[실시예 39]

(9S,11R,13E,15S)-11,15-디하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-5-요오도-프로스타-13-엔-1-오산메틸에스테르

실시예 9의 방법에 따라(9S,11R,13E,15S)-11,15-디-(2-테트라하이드로피라닐옥시)-6,9-에폭시-7-플루오로-5-요오도-프로스타-13-엔-1-오산메틸에스테르를(9,11R,13E,15S)-11,15-디하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-5-요오도-13-엔-1-오산메틸에스테르로 전환시킨다.

[실시예 40]

(5Z,9S,11R,13E,15S)-11,15-디하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-4,13-디엔-1-오산메틸에스테르9S,11R,13E,15S)-11,15-디하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-4,13-디엔-1-오산메틸에스테르

실시예 10의 방법에 따라, (9S,11R,13E,15S)-11,15-디하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-5-요오도-프로스타-13-엔-1-오산메틸에스테르를, 실시예 10의 방법에 따라 분리하면 (5Z,9S,11R,13E,15S)-11,15-디하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-프로스타-5,13-디엔-1-오산메틸에스테르 및 (4E,9S,11R,15S)-11,15-디하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-4,13-디엔-1-오산메틸에스테르를 생성하는 혼합물로 전환시킨다.

[실시예 41]

(5Z,9S,11R,13E,15S)-디하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-프로스타-5,13-디엔-1-오산나트륨염

실시예 11의 방법에 따라(5Z,9S,11R,13E,15S)-디하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-프로스타-5,13-디엔-1-오산메틸에스테르를 (5Z,9S,11R,13E,15S)-11,15-디하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-프로스타-5,13-디엔-1-오산나트륨염으로 전환시킨다.

Claims

일반식(XII)의 화합물을 탈할로겐화 수소화시키고, 경우에 따라 에스테르 그룹 R⁶를 가수분해하며, 또한 경우에 따라 수득된 카복실산을 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 광학적 대장체 또는 라세메이트를 제조하는 방법.

상기식에서,

점선으로 표시된 이중결합중의 하나는 4,5 또는 5,6 위치에 존재하고 ;

R은 수소 또는 저급알킬이며 ;

R¹은 메틸, 수소 또는 하이드록시이고 ;

R²는 수소, 메틸 또는 플루오로이며 ;

R²¹은 수소, 플루오로, 트리풀루오로메틸 또는 메틸이며 ;

단, R²¹이 트리플루오로메틸일때 R²는 수소 또는 메틸이고 ;

X는 할로겐이며 ;

R⁶는 저급알킬이다.
제1항에 있어서, 다음 일반식(I A)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서

R, R¹, R²및 R²¹은 제1항에 정의된 바와 같다.
제1항에 있어서, 7-플루오로 치환체가 베타배위인 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, R¹이 하이드록시 또는 메틸이고 R²및 R²¹은 메틸이거나, R²는 수소이고 R²¹은 플루오로인 일반식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, (5Z,7β,9α,11α,13E,15R)-7-플루오로-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-16,16-디메틸-프로스타-5,13-디엔-1-오산나트륨염을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, (5Z,7β,9α,11α,13E,15R)-7-플루오로-6,9-에폭시-11,15-디하이드록시-16,16-디메틸-프로스타-5,13-디엔-1-오산메틸에스테르를 제조하는 방법.
제1항에 있어서, (5Z,9S,11R,13E,15R)-11,16,16-트리메틸-15-하이드록시-6,9-에폭시-7-플루오로-프로스타-5,13-디엔-1-오산메틸 에스테르를 제조하는 방법.