NL8200992A

NL8200992A - FLUORPROSTACYCLINES, METHODS FOR PREPARING THE SAME AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THE FLUORPROSTACYCLINES.

Info

Publication number: NL8200992A
Application number: NL8200992A
Authority: NL
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1981-03-11
Filing date: 1982-03-10
Publication date: 1982-10-01
Also published as: SE8201506L; FR2515650A1; CA1208634A; SE8703023D0; FR2515650B1; FR2515644A1; AU576441B2; LU83992A1; SE453294B; IL65177A; IL65177A0; DE3208880A1; NO154494C; NO820779L; PH18584A; IT8219966A0; IE52388B1; NO154494B; NZ199912A; GB2158822A

Description

* a N.0. 30.886 1* a N.0. 30,886 1

Fluorprostacyclinen, werkwijzen ter bereiding ervan alsmede farmaceutische preparaten die de fluorprostacyclinen bevatten.Fluoroplastyclines, processes for their preparation as well as pharmaceutical preparations containing the fluoroprostacyls.

De nieuwe fluorprostacyclinen volgens de uitvinding bezitten de algemene formule 1, waarin één van de door de onderbroken lijnen aangegeven dubbele bindingen op de 4,5- of 5,6-plaats aanwezig is, R waterstof of alkyl met een klein aantal koolstof atomen is, R^ methyl, wa-5 terstof of hydroxy is, R^ waterstof, methyl of fluor is en R^ waterstof, fluor, trifluormethyl of methyl is, waarbij R^ waterstof of methyl is wanneer R^ trifluormethyl is.The novel fluoro-prostacyclins according to the invention have the general formula 1, in which one of the double bonds indicated by the broken lines is present in the 4,5- or 5,6-position, R is hydrogen or alkyl with a small number of carbon atoms, R 1 is methyl, hydrogen or hydroxy, R 1 is hydrogen, methyl or fluorine and R 1 is hydrogen, fluorine, trifluoromethyl or methyl, wherein R 1 is hydrogen or methyl when R 1 is trifluoromethyl.

De uitvinding heeft voorts betrekking op farmaceutisch toepasbare zouten, optische antipoden en racematen van de verbindingen met formule 10 1.The invention further relates to pharmaceutically applicable salts, optical antipodes and racemates of the compounds of formula 10 1.

Een voorkeursaspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op de verbindingen met formule IA, waarin R, R·*·, R^ en R^l de voorafgaande betekenis hebben.A preferred aspect of the present invention pertains to the compounds of formula IA, wherein R, R *, R, and R 1 have the foregoing meaning.

Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op 15 verbindingen met formule 1B, waarin R, R^, R^ en R^ de voorafgaande betekenis hebben.Another aspect of the present invention pertains to compounds of formula 1B, wherein R, R 1, R 1, and R 1 have the foregoing meaning.

De hier gebruikte uitdrukking "alkyl met een klein aantal koolstof atomen" heeft betrekking op rechte of vertakte alkylgroepen met 1 tot 7 koolstofatomen zoals methyl en ethyl. De uitdrukking "alkaancar-20 bonzuren met een klein aantal koolstofatomen" omvat alkaancarbonzuren met 1 tot 7 koolstofatomen zoals mierezuur en azijnzuur. De uitdrukking "halogeen" of "halo" omvat, voor zover niet anders aangegeven, fluor, chloor, broom en jood. De uitdrukking "alkalimetaal" omvat alle alkali-metalen zoals lithium, natrium en kalium.The term "low carbon alkyl" used herein refers to straight or branched chain alkyl groups of 1 to 7 carbon atoms such as methyl and ethyl. The term "alkane carboxylic acids with a small number of carbon atoms" includes alkane carboxylic acids with 1 to 7 carbon atoms such as formic acid and acetic acid. The term "halogen" or "halo" includes, unless otherwise indicated, fluorine, chlorine, bromine and iodine. The term "alkali metal" includes all alkali metals such as lithium, sodium and potassium.

25 Volgens de uitvinding kunnen alle verbindingen met één of meer asymmetrische koolstofatomen in de vorm van racematen bereid worden.According to the invention, all compounds with one or more asymmetric carbon atoms can be prepared in the form of racemates.

Deze racematen kunnen op een geschikt tijdstip bij het bereidingsproces op een op zichzelf bekende wijze gesplitst worden, waarna de daaropvolgende produkten als optisch zuivere enantiomeren verkregen kunnen wor-30 den. Anderzijds kunnen optisch actieve enantiomeren of racematen met formule 1 afhankelijk van de optische vorm van de als uitgangsprodukt toegepaste verbinding met formule 2 verkregen worden.These racemates can be cleaved in a manner known per se at a suitable time in the preparation process, after which the subsequent products can be obtained as optically pure enantiomers. On the other hand, optically active enantiomers or racemates of the formula 1 can be obtained depending on the optical form of the compound of the formula 2 used as starting product.

In de hier aangegeven structuurformules stelt een wigvormige lijn een substituent op de 3-plaats voor (boven het vlak van het molecuul), 35 stelt een streepjeslijn een substituent op de orplaats voor (beneden het vlak van het molecuul) en stelt een golflijn een substituent voor, die hetzij de <x- hetzij de 0-plaats heeft of mengsels van deze isome- 8200992 * » 2 ren. Van de structuurformules is telkens één vorm voorgesteld, evenwel dient de formule echter zo opgevat te worden, dat zij ook andere vormen met inbegrip van de enantiomeren en racematen zal omvatten.In the structural formulas indicated here, a wedge-shaped line represents a substituent at the 3 position (above the plane of the molecule), a dashed line represents a substituent at the orposition (below the plane of the molecule), and a wavy line represents a substituent for which has either the <x- or the 0-position or mixtures of these isomers. One form of the structural formulas has always been proposed, however, the formula should be understood to include other forms including the enantiomers and racemates.

De hier toegepaste uitdrukking "aryl" betekent eenkemige aromati-5 sche koolwaterstofresten zoals fenyl en tolyl, die niet-gesubstitueerd kunnen zijn of op een of meer plaatsen met alkyleendioxy met een klein aantal koolstofatomen, nitro, halogeen, alkyl met een klein aantal koolstofatomen of alkoxy met een klein aantal koolstofatomen gesubstitueerd kunnen zijn, alsmede veelkernige arylgroepen zoals naftyl, an-10 tryl, fenantryl, azulyl, die eveneens niet-gesubstitueerd of met een van de hiervoor genoemde groepen gesubstitueerd kunnen zijn. Arylgroepen, die de voorkeur verdienen, zijn gesubstitueerde en niet-gesubsti-tueerde eenkernige arylgroepen, in het bijzonder fenyl.The term "aryl" as used herein means single-core aromatic hydrocarbon radicals such as phenyl and tolyl, which may be unsubstituted or in one or more positions with lower carbon alkylenedioxy, nitro, halogen, lower carbon alkyl or alkoxy may be substituted with a small number of carbon atoms, as well as polynuclear aryl groups such as naphthyl, an-tryl, phenanthryl, azulyl, which may also be unsubstituted or substituted with one of the aforementioned groups. Preferred aryl groups are substituted and unsubstituted mononuclear aryl groups, especially phenyl.

De uitdrukking "een door zuur gekatalyseerde splitsing verwijder-15 bare beschermende ethergroep" betekent elke ether, die door zuur gekatalyseerde splitsing een hydroxylgroep geeft. Een geschikte beschermende ethergroep is bijvoorbeeld de tetrahydropyranylether of de 4-me-thyl-5,6-dihydro-2H-pyranylether.The term "an acid-catalyzed cleavage removeable protecting ether group" means any ether which gives an acid-catalyzed cleavage a hydroxyl group. A suitable protecting ether group is, for example, the tetrahydropyranyl ether or the 4-methyl-5,6-dihydro-2H-pyranyl ether.

Andere beschermende groepen zijn arylmethylethers, zoals benzyl-, 20 benzhydryl- of tritylether of α-alkoxyalkylethers, bijvoorbeeld metho-xymethyl, of allylische ethers of tralkylsilylethers zoals trimethylsi-lylether of di-methyl-tert.butylsilylether. De voorkeur verdienen tert.butyl, tetrahydropyranyl en trialkylsilylethers, in het bijzonder dimethyl-tert.butylether. De zuur gekatalyseerde splitsing wordt door 25 behandeling met een sterk organisch of anorganisch zuur uitgevoerd. Anorganische zuren, die de voorkeur verdienen, zijn mineraalzuren zoals zwavelzuur en waterstofhalogeniden. Organische zuren, die de voorkeur verdienen, zijn alkaancarbonzuren met een klein aantal koolstofatomen zoals azijnzuur, alsmede p-tolueensulfonzuur. De zuur gekatalyseerde 30 splitsing kan in een water bevattend milieu of in een organisch oplosmiddel worden uitgevoerd. Wanneer een organisch zuur wordt toegepast kan dit als oplosmiddel dienen. In het geval van een tert.butylgroep past men in het algemeen het zuur toe, dat het oplosmiddel vormt. In het geval van tetrahydropyranylethers wordt de splitsing in het alge-35 meen in een water bevattend milieu uitgevoerd. Daarbij zijn temperatuur en druk niet kritisch en kan de reactie bij kamertemperatuur en atmosferische druk worden uitgevoerd.Other protecting groups are aryl methyl ethers such as benzyl, benzhydryl or trityl ether or α-alkoxyalkyl ethers, for example methoxymethyl, or allylic ethers or tralkylsilyl ethers such as trimethylsilyl ether or dimethyl tert-butylsilyl ether. Preference is given to tert-butyl, tetrahydropyranyl and trialkylsilyl ethers, in particular dimethyl tert-butyl ether. The acid catalyzed cleavage is carried out by treatment with a strong organic or mineral acid. Preferred inorganic acids are mineral acids such as sulfuric acid and hydrogen halides. Preferred organic acids are alkane carboxylic acids with a small number of carbon atoms, such as acetic acid, as well as p-toluenesulfonic acid. The acid catalyzed cleavage can be performed in an aqueous medium or in an organic solvent. When an organic acid is used it can serve as a solvent. In the case of a tert-butyl group, the acid which forms the solvent is generally used. In the case of tetrahydropyranyl ethers, cleavage is generally carried out in an aqueous medium. Thereby temperature and pressure are not critical and the reaction can be carried out at room temperature and atmospheric pressure.

Van de verbindingen met formule 1 verdienen die de voorkeur, waarin de 7-fluor-substituent de 3~configuratie heeft. Van de 7-8-fluorver-40 bindingen verdienen de verbindingen met de formules 1AI, 1AII, 1AIII en 8200992 ·* 4) 3 1AIV de voorkeur.Of the compounds of formula 1, those in which the 7-fluoro substituent has the 3-configuration are preferred. Of the 7-8 fluorine-40 compounds, the compounds of formulas 1AI, 1AII, 1AIII and 8200992 * 4) 3AIV are preferred.

In het geval dat R in de voorafgaande formules alkyl met een klein aantal koolstofatomen voorstelt, verdienen methyl- of ethylresten de voorkeur.In the case where R in the previous formulas represents alkyl with a small number of carbon atoms, methyl or ethyl radicals are preferred.

5 De werkwijze volgens de uitvinding voor de bereiding van de ver bindingen met formule I wordt gekenmerkt, doordat men een verbinding met de algemene formule 12, waarin X halogeen is, R^ alkyl met een klein aantal koolstofatomen is en R*, R^ en zoals in conclusie 1 gedefinieerd zijn, dehydrohalogeneert en eventueel een estergroep 10 hydrolyseert en/of een aldus verkregen carbonzuur in een farmaceutisch toepasbaar zout omzet.The process according to the invention for the preparation of the compounds of the formula I is characterized in that a compound of the general formula 12, wherein X is halogen, R 1 is alkyl with a small number of carbon atoms and R *, R 2 and as defined in claim 1, dehydrohalogenates and optionally hydrolyzes an ester group and / or converts a carboxylic acid thus obtained into a pharmaceutically applicable salt.

De verbindingen met formule 12 kunnen uit verbindingen met formule 2, waarin R·*·, R^ en R^l de voorafgaande betekenis hebben, of optische antipoden of racematen daarvan via de tussenpropdukten met de 15 formules 4 tot 11 bereid worden.The compounds of formula 12 may be prepared from compounds of formula 2, wherein R *, R, R and R 1 have the foregoing meaning, or optical antipodes or racemates thereof via the intermediates of Formulas 4 to 11.

In deze formules hebben R. R·*·, R^ en R^ de voorafgaande betekenis, is waterstof, methyl of OR^, is 0R^ een door zuur gekatalyseerde splitsing afsplitsbare beschermende ethergroep, is R^ alkyl met een klein aantal koolstofatomen, is X halogeen en is R^ 20 trialkylsilyl met een klein aantal koolstofatomen.In these formulas, R. R *, R ^ and R ^ have the foregoing meaning, is hydrogen, methyl or OR ^, OR ^ is an acid-catalyzed cleavage protecting ether ether group, R ^ is alkyl with a small number of carbon atoms, X is halogen and R 20 is trialkylsilyl with a small number of carbon atoms.

Een verbinding met formule 2 kan door gebruikelijke verethering in een verbinding met formule 4 worden omgezet om vrije hydroxylgroepen in de verbinding met formule 2 te beschermen. Wanneer R·*· in de verbinding met formule 2 hydroxy is, wordt de hydroxylgroep door deze ver-25 ethering in een ethergroep van de verbinding 4 omgezet. Ethers, die voor dit doel de voorkeur verdienen, zijn tetrahydropyranyl en dime-thyl-tert.butylsilylether. Bij deze reactie kan elke gebruikelijke methode voor de verethering van de verbinding met formule 2 toegepast worden. Wanneer een trialkylsilylether gewenst wordt, past men een tri-30 alkylchloorsilaan als veretheringsmiddel bij aanwezigheid van een organische base, zoals imidazool of pyridine, toe. Bij deze reactie kunnen ook gebruikelijke organische aminebasen gebruikt worden.A compound of formula 2 can be converted into a compound of formula 4 by conventional etherification to protect free hydroxyl groups in the compound of formula 2. When R * * in the compound of formula II is hydroxy, the hydroxyl group is converted into an ether group of the compound 4 by this etherification. Preferred ethers for this purpose are tetrahydropyranyl and dimethyl-tert-butylsilyl ether. Any conventional method of etherification of the compound of formula II can be used in this reaction. When a trialkylsilyl ether is desired, a tri-30alklorosilane is used as an etherifying agent in the presence of an organic base such as imidazole or pyridine. Conventional organic amine bases can also be used in this reaction.

Een verbinding met formule 4 wordt in een verbinding met formule 5 omgezet, doordat men eerst de verbinding met formule-4 enoliseert en 35 vervolgens met een trialkylhalogeensilaan behandelt. De enolisering kan op een op zichzelf bekende wijze plaatshebben. Bijvoorkeur behandelt men de verbinding met formule 4 met een niet water bevattende alkali-metaalbase. Basen, die voor dit doel de voorkeur verdienen, zijn li-thiumdiisopropylamide of natriumhexamethyldisilazan. Bij de uitvoering 40 van deze reactie onder toepassing van de niet water bevattende alkali- 8200992 4 metaalbasen wordt in het algemeen aan temperaturen van -70 tot -30°C de voorkeur gegeven. De reactie wordt in het algemeen in een inert organisch oplosmiddel uitgevoerd. Elk gebruikelijk inert organisch oplosmiddel, dat in het hiervoor genoemde temperatuurtraject vloeibaar is, 5 kan toegepast worden. Het oplosmiddel, dat de voorkeur verdient, is te-trahydrofuran. Het enolaat van de verbinding met formule 4 kan als al-kalimetaalzout in een verbinding met formule 5 door behandeling met een trialkylhalogeensilaan, bij voorkeur trimethylchloorsilaan, worden omgezet. Deze reactie wordt gewoonlijk bij dezelfde temperaturen en met 10 hetzelfde oplosmiddel uitgevoerd, dat bij de vorming van het enolaat werd toegepast.A compound of formula 4 is converted into a compound of formula 5 by first enolizing the compound of formula 4 and then treating it with a trialkyl halosilane. Enolisation can take place in a manner known per se. Preferably, the compound of formula 4 is treated with a non-aqueous alkali metal base. Preferred bases for this purpose are lithium diisopropylamide or sodium hexamethyldisilazan. In carrying out this reaction using the non-aqueous alkali metal bases, temperatures of -70 to -30 ° C are generally preferred. The reaction is generally conducted in an inert organic solvent. Any conventional inert organic solvent which is liquid in the aforementioned temperature range can be used. The preferred solvent is tetrahydrofuran. The enolate of the compound of formula 4 can be converted as an alkali metal salt into a compound of formula 5 by treatment with a trialkyl halosilane, preferably trimethylchlorosilane. This reaction is usually carried out at the same temperatures and with the same solvent used in the formation of the enolate.

De verbinding met formule 5 wordt in een verbinding met formule 6 door behandeling met een fluoreringsmiddel omgezet. Hiervoor kan elk gebruikelijk fluoreringsmiddel toegepast worden. De voorkeur verdienen 15 xenondifluoride en gasvormig fluor. In het algemeen wordt de reactie bij aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel uitgevoerd. Elk gebruikelijk inert organisch oplosmiddel kan daarbij worden toegepast. De voorkeur verdienen gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals dichloorme-thaan of koolstoftetrachloride. Temperatuur en druk zijn bij de reactie 20 niet kritisch, de reactie kan bij kamertemperatuur en atmosferische druk worden uitgevoerd. Hoewel kamertempertatuur kan worden toegepast gaat men bij voorkeur te werk bij lagere temperaturen, dat wil zeggen van -10 tot +10°C.The compound of formula 5 is converted into a compound of formula 6 by treatment with a fluorinating agent. Any conventional fluorinating agent can be used for this. Preference is given to xenon difluoride and gaseous fluorine. Generally, the reaction is carried out in the presence of an inert organic solvent. Any conventional inert organic solvent can be used. Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or carbon tetrachloride are preferred. Temperature and pressure are not critical in the reaction, the reaction can be carried out at room temperature and atmospheric pressure. Although room temperature can be used, it is preferred to operate at lower temperatures, i.e. from -10 to + 10 ° C.

Bij de omzetting in de verbinding met formule 5 in een verbinding 25 met formule 6 wordt de verbinding met formule 6 als mengsel van de verbindingen met de formules 6A en 6B verkregen, waarin en r21 de hiervoor vermelde betekenis hebben.When the compound of the formula 5 is converted into a compound of the formula 6, the compound of the formula 6 is obtained as a mixture of the compounds of the formulas 6A and 6B, in which and r21 have the aforementioned meaning.

De verbindingen met de formules 6A en 6B kunnen met gebruikelijke middelen, zoals chromatografie, gescheiden worden. Anderzijds kan de 30 verbinding met formule 6 als mengsel van de verbindingen met de formules 6A en 6B voor de resterende reactietrappen worden toegepast of men kan tijdens een latere trap een splitsing uitvoeren om een verbinding met formule 1 met de gewenste fluororiëntering op de 7-plaats te verkrijgen. Wanneer de verbinding met formule 6 in de verbindingen met de 35 formules 6A en 6B gesplitst wordt, wordt de configuratie van het fluor-atoom in het verloop van de gebruikelijke reactievolgorde aangehouden.The compounds of formulas 6A and 6B can be separated by conventional means such as chromatography. On the other hand, the compound of formula 6 can be used as a mixture of the compounds of formulas 6A and 6B for the remaining reaction steps, or a split can be carried out at a later stage to form a compound of formula 1 with the desired fluorine orientation at the 7 position to obtain. When the compound of formula 6 is split into the compounds of formulas 6A and 6B, the configuration of the fluorine atom is maintained in the course of the usual reaction sequence.

In het geval ook verbindingen met formule 1 met 70-fluor gewenst worden, past men een verbinding met formule 6A toe, waarbij de tussenpro-dukten met de formules 7 tot 16 verkregen worden, waarin het fluoratoom 40 de β-configuratie heeft. Voor het geval dat verbindingen met formule 1 8200992 5 met 7S-fluorsubstitutie gewenst worden, gaat men van een verbinding met formule 6B uit, waarbij in de tussenprodukten met de formules 7 tot 16 het fluoratoom de o-configuratie heeft.If compounds of formula 1 with 70-fluorine are also desired, a compound of formula 6A is used, whereby the intermediates of formulas 7 to 16 are obtained, in which the fluorine atom 40 has the β-configuration. In case compounds of formula 1 8200992 with 7S-fluorine substitution are desired, a compound of formula 6B is started from, the fluorine atom having the o-configuration in the intermediates of formulas 7 to 16.

Anderzijds kunnen de verbindingen met formule 6 gebruikt worden, 5 zonder deze in de verbindingen met de formules 6A en 6B te splitsen. Op deze wijze worden verbindingen met formule 1, waarin fluor zowel de a-alsook de 6-configuratie heeft, via de tussenprodukten met de formules 7 tot 16 bereid, waarin het fluoratoom dezelfde plaats inneemt.On the other hand, the compounds of formula 6 can be used without splitting them into the compounds of formulas 6A and 6B. In this way, compounds of formula 1, in which fluorine has both the α and 6 configurations, are prepared via the intermediates of formulas 7 to 16, in which the fluorine atom occupies the same place.

Bij de omzetting van de verbindingen met formule 2 in de verbin-10 ding met formule 6 past men in het algemeen bij voorkeur tri(alkyl met een klein aantal koolstofatomen)silylether als de hydroxygroep beschermende groep toe. Bij de omzetting van de verbinding met formule 6 in een verbinding met formule 1 verdient het in het algemeen de voorkeur een of meer hydroxylgroepen als tetrahydropyranylether te beschermen.In the conversion of the compounds of the formula II to the compound of the formula VI, it is generally preferred to use tri (alkyl with a small number of carbon atoms) silyl ether as the hydroxy group protecting group. When converting the compound of formula 6 into a compound of formula 1, it is generally preferred to protect one or more hydroxyl groups such as tetrahydropyranyl ether.

15 Anderzijds kunnen silylethers of elke andere gebruikelijke ethergroep bij de resterende werkwijzetrappen worden toegepast. Volgens de voorkeursuitvoeringsvorm worden silylethers met formule 6 gehydrolyseerd, waarbij men verbindingen met formule 7 verkrijgt, die dan opnieuw ver-esterd worden en verbindingen met formule 6 vormen, waarin de ether-20 groep een tetrahydropyranylgroep is. Voor de hydrolyse van verbindingen met formule 6 tot verbindingen met formule 7 en de daaropvolgende hernieuwde verethering van de verbinding met formule 7 tot een verbinding met formule 6 kan elke gebruikelijke hydrolyse respectievelijk verethe-ringsmethode toepassing vinden. Wanneer de beschermende groep in de 25 verbinding met formule 6 tetrahydropyranyl is, bestaat geen noodzaak de verbinding met formule 6 tot de verbinding met formule 7 te hydrolyse-ren, omdat de verbinding met formule 8 direkt uit de verbinding met formule 6 verkregen kan worden.On the other hand, silyl ethers or any other conventional ether group can be used in the remaining process steps. In the preferred embodiment, silyl ethers of formula 6 are hydrolyzed to yield compounds of formula 7 which are then esterified and form compounds of formula 6 wherein the ether-20 group is a tetrahydropyranyl group. For the hydrolysis of compounds of formula 6 to compounds of formula 7 and the subsequent re-etherification of the compound of formula 7 to a compound of formula 6, any conventional hydrolysis or etherification method can be used. When the protecting group in the compound of formula 6 is tetrahydropyranyl, there is no need to hydrolyze the compound of formula 6 to the compound of formula 7, because the compound of formula 8 can be obtained directly from the compound of formula 6.

Een verbinding met formule 7 wordt in een verbinding met formule 8 30 door behandeling met een reductiemiddel omgezet. Hiervoor is elk gebruikelijk reductiemiddel geschikt, dat een ketogroep selectief tot hy-droxylgroep reduceert. Reductiemiddelen, die de voorkeur verdienen, zijn hydriden, bij voorkeur aluminiurahydride, zoals een alkalimetaal-aluminiumhydride en boorhydriden zoals een alkalimetaalboorhydride, 35 waarbij diisobutylaluminiumhydride in het bijzonder de voorkeur verdient. De reactie kan ook onder toepassing van dialkylboranen met een vertakte alkylketen met een klein aantal koolstofatomen zoals bis(3-me-thyl-2-butyl)boraan uitgevoerd worden. Bij deze reactie zijn temperatuur en druk niet van kritische betekenis, men kan bij kamertemperatuur 40 en atmosferische druk of bij verhoogde of verlaagde temperaturen en 8200992 * l 6 drukken te werk gaan. In het algemeen verdient het de voorkeur de reactie bij een temperatuur van -80°C tot de temperatuur, waarbij verhitting onder terugvloeiing plaats heeft, van het reactiemengsel uit te voeren. De reductie kan bij aanwezigheid van een inert organisch oplos-5 middel worden uitgevoerd. Elk gebruikelijk inert organisch oplosmiddel kan daarvoor worden toegepast. De voorkeur verdienen dimethoxyethyleen-glycol en ethers zoals tetrahydrofuran, diethylether en dioxan.A compound of formula 7 is converted into a compound of formula 8 by treatment with a reducing agent. Any conventional reducing agent which selectively reduces a keto group to a hydroxyl group is suitable for this purpose. Preferred reducing agents are hydrides, preferably alumina hydride, such as an alkali metal aluminum hydride, and borohydrides, such as an alkali metal borohydride, with diisobutyl aluminum hydride being particularly preferred. The reaction can also be carried out using dialkyl boranes having a branched alkyl chain with a small number of carbon atoms, such as bis (3-methyl-2-butyl) borane. In this reaction, temperature and pressure are not critical, one can proceed at room temperature 40 and atmospheric pressure or at elevated or reduced temperatures and 8200992 * 16 pressures. In general, it is preferable to carry out the reaction at a temperature of -80 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture. The reduction can be carried out in the presence of an inert organic solvent. Any conventional inert organic solvent can be used for this. Preference is given to dimethoxyethylene glycol and ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether and dioxane.

Verbindingen met formule 9 kunnen uit verbindingen met formule 8 door omzetting met een fosfoniumzout met formule 3. waarin Ra, R^, 10 Rc aryl of dialkylamino met een klein aantal koolstofatomen in de al-kylgroep en Y halogeen voorstellen, door een gebruikelijke Wittig-reac-tie verkregen worden. Voor deze reactie kunnen de voor Wittig-reacties op zichzelf bekende reactieomstandigheden worden toegepast.Compounds of formula 9 can be converted from compounds of formula 8 by reaction with a phosphonium salt of formula 3. wherein Ra, R 10, R 10 represent aryl or dialkylamino with a small number of carbon atoms in the alkyl group and Y halogen, by a conventional Wittig- reaction can be obtained. The reaction conditions known per se for Wittig reactions can be used for this reaction.

De verbinding met formule 9 kan in een verbinding met formule 10 15 door verestering met diazomethaan of een reactief derivaat van een al-kanol met een klein aantal koolstofatomen, zoals een alkylhalogenide worden omgezet. Hiervoor kunnen de gebruikelijke reactieomstandigheden voor veresteringen toegepast worden.The compound of formula 9 can be converted into a compound of formula 10 by esterification with diazomethane or a reactive derivative of a low-carbon alcol, such as an alkyl halide. The usual reaction conditions for esterifications can be used for this.

Een verbinding met formule 10 kan in een verbinding met formule 11 20 door behandeling met een halogeneringsmiddel worden omgezet. Halogene-ringsmiddelen, die de voorkeur verdienen, zijn N-halogeensuccinimiden, in het bijzonder N-joodsuccinimide. In het algemeen wordt deze reactie bij aanwezigheid van een polair oplosmiddel zoals acetonitril of geha-logeneerde koolwaterstoffen, zoals dichloormethaan of ethyleendichlori-25 de, uitgevoerd. Elk gebruikelijk polair organisch oplosmiddel kan toegepast worden. De reactietemperaturen kunnen 0 - 35 °C bedragen. In het algemeen verdient het de voorkeur bij kamertemperatuur te werk te gaan.A compound of formula 10 can be converted into a compound of formula 11 by treatment with a halogenating agent. Preferred halogenating agents are N-halo succinimides, especially N-iodo succinimide. Generally, this reaction is conducted in the presence of a polar solvent such as acetonitrile or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or ethylene dichloride. Any conventional polar organic solvent can be used. The reaction temperatures can be 0 - 35 ° C. In general, it is preferable to operate at room temperature.

Een verbinding met formule 9 wordt in een verbinding met formule 30 12 door etherhydrolyse omgezet. Hiervoor kan elke gebruikelijke ether- hydrolysemethode toepassing vinden. In het algemeen past men een zwakke zure hydrolyse, zoals met water bevattend zijnzuur, toe.A compound of formula 9 is converted into a compound of formula 30 12 by ether hydrolysis. Any conventional ether hydrolysis method can be used for this. In general, weak acid hydrolysis, such as aqueous acid, is used.

Bij de volgende reactietrap wordt een verbinding met formule 12 met een dehydrohalogeneringsmiddel behandeld, waarbij mengsels van ver-35 bindingen met formule 13 en 14 verkregen worden. Voor deze reactie kunnen de gebruikelijke hydrohalogeneringsmiddelen toegepast worden. De voorkeur verdienen diazabicycloalkanen of alkenen zoals 1,8-diazabicy-clo[5.4.0]undec-7-een en l,4-diazabicyclo[2.2.2]octaan. Voorts kan elke andere gebruikelijke organische base, die voor dehydrohalogeneringen 40 wordt toegepast, bij deze reactie gebruikt worden. Men verkrijgt de 8200992 7 verbinding net formule 13 en formule 14 als mengsel. Zij kunnen op een op zichzelf bekende wijze, zoals bijvoorbeeld door chromatografie gescheiden worden.In the next reaction step, a compound of formula 12 is treated with a dehydrohalogenating agent to give mixtures of compounds of formulas 13 and 14. Conventional hydrohalogenating agents can be used for this reaction. Preferred are diazabicycloalkanes or olefins such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane. Furthermore, any other conventional organic base used for dehydrohalogenations 40 can be used in this reaction. The 8200992 7 compound of formula 13 and formula 14 are obtained as a mixture. They can be separated in a manner known per se, such as, for example, by chromatography.

De verbinding met formule 13 en de verbinding met formule 14 wor-5 den in de verbinding met formule 15 respectievelijk 16 door hydrolyse omgezet. Hiervoor komen de gebruikelijke esterhydrolysemethoden in aanmerking. Bij voorkeur behandelt men de verbinding met formule 13 of 14 met een alkalimetaalhydroxide. Alkalimetaalhydroxiden, die de voorkeur verdienen, zijn natrium- en kaliumhydroxide.The compound of formula 13 and the compound of formula 14 are converted into the compound of formula 15 and 16 by hydrolysis, respectively. The usual ester hydrolysis methods are suitable for this. Preferably, the compound of formula 13 or 14 is treated with an alkali metal hydroxide. Preferred alkali metal hydroxides are sodium and potassium hydroxide.

10 De verbindingen met formule 1, waarin R waterstof is, vormen zou ten met farmaceutisch toepasbare basen. Zouten die de voorkeur verdienen zijn alkalimetaalzouten zoals lithium, natrium en kalium, waarbij natrium in het bijzonder de voorkeur verdient. Andere zouten die de voorkeur verdienen zijn aardalkalimetaalzouten zoals calcium- en magne-15 siumzouten, zouten met aminen zoals alkylaminen met een klein aantal koolstofatomen, bijvoorbeeld ethylamine en met hydroxy gesubstitueerde alkylaminen en tris(hydroxymethyl)aminomethaan, alsmede ammoniumzouten. Andere voorbeelden van zouten zijn die met dibenzylamine, monoalkylami-nen, dialkylaminen en zouten met aminozuren zoals arginine en glycine. 20 Verbindingen met formules 13 en 15 die de voorkeur verdienen, zijn die, waarin en R^ waterstof zijn.Form the compounds of formula 1, wherein R is hydrogen, with pharmaceutically applicable bases. Preferred salts are alkali metal salts such as lithium, sodium and potassium, with sodium being particularly preferred. Other preferred salts are alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, salts with amines such as alkylamines having a small number of carbon atoms, for example ethylamine and hydroxy substituted alkylamines, and tris (hydroxymethyl) aminomethane, as well as ammonium salts. Other examples of salts are those with dibenzylamine, monoalkylamines, dialkylamines, and salts with amino acids such as arginine and glycine. Preferred compounds of formulas 13 and 15 are those wherein and R 1 are hydrogen.

De verbindingen met formule 1 en hun farmaceutisch toepasbare zouten, alsmede de optische antipoden en racematen daarvan zijn werkzaam als anti-secretiemiddelen, anti-hypertensiva, anti-ulcerogene middelen 25 en kunnen voor de bestrijding van gastro-hyperaciditeit en als middel voor de remming van de bloedplaatjesaggregatie toegepast worden.The compounds of formula 1 and their pharmaceutically usable salts, as well as the optical antipodes and racemates thereof, act as anti-secretion agents, anti-hypertensives, anti-ulcerogenic agents and may act to control gastro-hyperacidity and as an inhibitor of platelet aggregation is applied.

De werkzaamheid van de prostacyclinen met formule 1 als middel tegen bloedplaatjesaggregatie wordt uit de volgende proef met de verbinding (5Z, 70, 9a, 11a, 13E, 15R)-7-fluor-6,.9-epoxy-ll,15-dihydroxy-30 16,16-dimethyl-prosta-5,13-dieen-l-zuur-methylester duidelijk.The efficacy of the prostacyclins of formula 1 as antiplatelet agent is shown in the following test with the compound (5Z, 70, 9a, 11a, 13E, 15R) -7-fluoro-6,9,9-epoxy-1,15-dihydroxy -30-16,16-dimethyl-prosta-5,13-diene-1-acid methyl ester clear.

30 ml bloed uit de jugulaire ader van wakker zijnde Beagle-honden werden aan 3 ml van een 3,8-procents natriumcitraatoplossing in centri-fugebuisjes toegevoegd. De buisjes werden afgesloten en de inhoud werd voorzichtig gemengd. Het met citraat behandelde bloed werd met 160 g 15 35 minuten bij 20°C gecentrifugeerd en het plaatjesrijke plasma (PRP) werd met een pipet voorzichtig verwijderd zonder de leucocytenfilm en de erytrocytlagen te roeren. Het PRP werd in kunststofbuisjes afgesloten bij 19 - 21 °C bewaard. Preparaten met een zweem in het roodachtige, wat op hemolyse wees, werden verwijderd. Het overige bloed werd na de ver-40 wijdering van het PRP 10 minuten met 900 g gecentrifugeerd om plaatjes- 8200992 8 arm plasma (PAP) te verkrijgen. Het PRP werd direkt toegepast en de ag-gregatiestudie werd binnen 3 uren uitgevoerd.30 ml of jugular vein blood from awake Beagle dogs were added to 3 ml of a 3.8% sodium citrate solution in centrifuge tubes. The tubes were closed and the contents were mixed gently. The citrate-treated blood was centrifuged at 160 ° C for 15 minutes at 20 ° C and the platelet-rich plasma (PRP) was carefully removed with a pipette without stirring the leucocyte film and the erythrocyte layers. The PRP was stored in plastic tubes sealed at 19-21 ° C. Preparations with a reddish cast, indicative of hemolysis, were removed. The remaining blood was centrifuged with 900 g for 10 minutes after PRP removal to obtain platelet-poor plasma (PAP). The PRP was used immediately and the aggregation study was performed within 3 hours.

De plaatjesaggregatie werd met een aggregatiemodulus met twee kanalen volgens Payton uitgevoerd, die met een schrijver voor de continue 5 optekening van de toename van de lichttransmissie tengevolge van de plaat jesverklontering verbonden was. Een schaal van 0 - 100 % transmissie werd met PRP (0 %) en PAP (100 %) vastgesteld. De temperatuur werd op 37°C gehouden en er werd met 900 omwentelingen/minuut geroerd. 0,45 ml PRP werd in een cuvet met een roerstaaf van Teflon gebracht en in 10 het waterbad op 37°C verwarmd. Daaraan werden 5 pl van verschillende concentraties van (5Z,70,9α,11α,13E,15R)-7-fluor-6,9-epoxy-ll,15-dihy-droxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dieen-l-zuur-methylester toegevoegd, die uit een voorraadoplossing van 5 x 10“^ mol in dimethyl sulfoxide met met fosfaat gebufferde keukenzoutoplossing, die 1 mg/ml runderserum 15 albumine, fractie V, bevatte, verdund werd. Het geheel werd 1 minuut geroerd. Daarna werden 50 μΐ arachidonzuur als aggregatie-inuctor toegevoegd in concentraties die na 5 minuten 50 - 70 % aggregatie teweeg brachten. In de hierna volgende tabel is de procentuele remming aangegeven, die uit de verhouding van % aggregatie met de proefverbinding 20 gedeeld door controlewaarde (drager), vermenigvuldigd met 100, berekend werd.Platelet aggregation was performed with a two-channel aggregation modulus according to Payton, which was associated with a writer for continuous recording of the increase in light transmission due to platelet clogging. A 0-100% transmission scale was determined with PRP (0%) and PAP (100%). The temperature was kept at 37 ° C and stirred at 900 rpm. 0.45 ml PRP was placed in a cuvette with a stirring bar of Teflon and heated in the water bath at 37 ° C. To this were added 5 µl of different concentrations of (5Z, 70,9α, 11α, 13E, 15R) -7-fluoro-6,9-epoxy-1,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5, 13-diene-1-acid methyl ester was added, which was diluted from a stock solution of 5x10 5 mol in dimethyl sulfoxide with phosphate buffered saline containing 1 mg / ml bovine serum albumin, fraction V. The whole was stirred for 1 minute. Then 50 μΐ arachidonic acid was added as an aggregation initiator at concentrations that produced 50 - 70% aggregation after 5 minutes. The following table shows the percent inhibition, which was calculated from the ratio of% aggregation with the test compound 20 divided by control value (vehicle) multiplied by 100.

Concentratie van (5Z,70,9a,lla,13E,15R)- 7-fluor-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-16,16- 25 dimethyl-prosta-5,13-dieen-l-zuur-methyleste_% Remming 1 x 10“13 mol 14,2 3 x 10“13 mol 20,8 1 x 10“12 mol 71,4 1 X. 10“u mol 57,8 30 1 x 10“10 mol 20,8Concentration of (5Z, 70,9a, 11a, 13E, 15R) - 7-fluoro-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-16,16-25 dimethyl-prosta-5,13-dien-1-acid -methyleste_% Inhibition 1 x 10 "13 mol 14.2 3 x 10" 13 mol 20.8 1 x 10 "12 mol 71.4 1 X. 10" u mol 57.8 30 1 x 10 “10 mol 20, 8

De met fosfaat gebufferde keukenzoutoplossing en de arachidonzuur-oplossing werden als volgt bereid: Een gebufferde keukenzoutoplossing (PBS) werd door toevoeging van 1 mmol natriumfosfaatbuffer pH 7,4 aan 35 0,85 gew./vol.% water bevattende keukenzoutoplossing bereid. De arachi- donzuuroplossing werd uitgaande van een stamoplossing bereid, die 10 mg per ml in absolute methanol bevatte. Voor de bereiding van een 10 mmol oplossing werd 0,3 ml stamoplossing bijna tot droog onder stikstof verdampt en in 0,75 ml pas bereide 0,02 ml ammoniumhydroxide en 0,2 ml PBS 40 opgelost. Verdere verdunningen werden met een mengsel van NH^OH en 8200992 9 PBS bereid.The phosphate buffered table salt solution and the arachidonic acid solution were prepared as follows: A buffered table salt solution (PBS) was prepared by adding 1 mmol sodium phosphate buffer pH 7.4 to 0.85 w / v% aqueous sodium chloride solution. The arachonic acid solution was prepared from a stock solution containing 10 mg per ml in absolute methanol. To prepare a 10 mmol solution, 0.3 ml of stock solution was evaporated almost to dryness under nitrogen and dissolved in 0.75 ml of freshly prepared 0.02 ml of ammonium hydroxide and 0.2 ml of PBS 40. Further dilutions were prepared with a mixture of NH 4 OH and 8200992 PBS.

De verbindingen met formule 1 en hun farmaceutisch toepasbare zouten kunnen in een veelvoud farmaceutische preparaten toepassing vinden. De nieuwe verbindingen kunnen toegediend worden in de vorm van tablet-5 ten, pillen, poeders, capsules, injectieoplossingen, oplossingen, sup-positoria, emulsies, dispersies en andere geschikte vormen. De farmaceutische preparaten worden doelmatig bereid, doordat men aan de werkzame stof een niet-toxische farmaceutische organische of anorganische drager onder mengen toevoegt. Gebruikelijke dragers zijn bijvoorbeeld 10 water, gelatine, lactose, zetmeel, magnesiumstearaat, talk, plantaardige oliën, polyalkyleenglycolen en vaseline. De farmaceutische preparaten kunnen ook niet-toxische hulpstoffen bevatten zoals emulgatoren, conserveer- en bevochtigingsmiddelen, bijvoorbeeld sorbitan-monolau-raat, triethanolamineoleaat, polyoxyethyleensorbitan, dioctylnatrium-15 sulfosuccinaat en soortgelijke.The compounds of formula 1 and their pharmaceutically usable salts can find use in a variety of pharmaceutical preparations. The new compounds can be administered in the form of tablets, pills, powders, capsules, injection solutions, solutions, suppositories, emulsions, dispersions and other suitable forms. The pharmaceutical preparations are expediently prepared by adding a non-toxic pharmaceutical organic or inorganic carrier to the active substance with mixing. Common carriers are, for example, water, gelatin, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols and petrolatum. The pharmaceutical preparations may also contain non-toxic excipients such as emulsifiers, preservatives and wetting agents, for example sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, polyoxyethylene sorbitan, dioctyl sodium 15 sulfosuccinate and the like.

De dosering van de nieuwe verbinding is gericht op de individuele behoeften. Bij de orale toediening kunnen de verbindingen met formule 1 bijvoorbeeld in een dosering van 0,1 ug tot 0,3 ug/dag/kg lichaamsgewicht toegediend worden.The dosage of the new compound is tailored to individual needs. For oral administration, the compounds of formula 1 can be administered, for example, in a dose of 0.1 µg to 0.3 µg / day / kg body weight.

20 De volgende voorbeelden lichten de uitvinding verder toe. De in de voorbeelden vermelde ether is diethylether. Alle temperaturen zijn in graden Celsius. De petroleumether heeft een smeltpunt van 35 - 60°C.The following examples further illustrate the invention. The ether mentioned in the examples is diethyl ether. All temperatures are in degrees Celsius. The petroleum ether has a melting point of 35-60 ° C.

Voorbeeld IExample I

502,2 mg [3aR-[3aa,4<x(lE,3R*),58,6aa]]-hexahydro-5-hydroxy-4-25 (3-hydroxy-4,4~dimethyl-l-octenyl)-2H-cyclopenta[b)furan-2-on werden in 15 ml dimethylformamide (reagenskwaliteit, over moleculaire zeef 3A gedroogd) onder argon opgelost. Aan de oplossing werden 1,045 g tert.bu-tyldimethylchloorsilaan (vooraf gedestilleerd) en 587,6 mg imidazool (reagenskwaliteit) toegevoegd. Het verkregen mengsel werd 18 uren bij 30 kamertemperatuur geroerd, in 60 ml ijskoud 0,5N zoutzuur gebracht en driemaal met 60 ml diethylether geëxtraheerd. De extracten werden met 60 ml van een mengsel van een verzadigde oplossing van natriumwater-stofcarbonaat in water, water en een keukenzoutoplossing (1:1:2) en vervolgens met 60 ml keukenzoutoplossing gewassen. De extracten werden 35 verenigd, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder een verminderde druk geconcentreerd. Men verkreeg 1,25 g van een witte ten dele vaste stof. Het onzuivere produkt werd aan 75 g silicagel aan een chromatografische behandeling onderworpen, waarbij eerst met 1 1 van een mengsel van 10 vol.% ether en 90 vol.% petroleumether en vervolgens met een mengsel 40 van 20 vol.% ether en 80 vol.% petroleumether geëlueerd werd. Men ver- 8200992 10 kreeg 857,1 mg [3aR-[3a,4(lE,3R*),58,6a]]-hexahydro-5-[[(l,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[[[3-(l,1-dimethylethyl)-dimethylsilyl]oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on als witte amorfe vaste stof met een smeltpunt van 67-68°C.502.2 mg [3aR- [3aa, 4 <x (1E, 3R *), 58.6aa]] - hexahydro-5-hydroxy-4-25 (3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl) -2H-cyclopenta [b) furan-2-one were dissolved in 15 ml of dimethylformamide (reagent grade, dried over molecular sieve 3A) under argon. 1.045 g of tert-butyldimethylchlorosilane (pre-distilled) and 587.6 mg of imidazole (reagent grade) were added to the solution. The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 hours, placed in 60 ml of ice cold 0.5N hydrochloric acid and extracted three times with 60 ml of diethyl ether. The extracts were washed with 60 ml of a mixture of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and a common salt solution (1: 1: 2) and then with 60 ml of common salt solution. The extracts were combined, dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. 1.25 g of a white partly solid were obtained. The crude product was subjected to chromatography on 75 g of silica gel, first with 1 liter of a mixture of 10% by volume ether and 90% by volume petroleum ether and then with a mixture 40 of 20% by volume ether and 80% by volume. % petroleum ether was eluted. 8200992 10 was obtained 857.1 mg [3aR- [3a, 4 (1E, 3R *), 58,6a]] - hexahydro-5 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -4- [[[3- (1,1-dimethylethyl) -dimethylsilyl] oxy] -4,4-dimethyl-1-octenyl] -2H-cyclopenta [b] furan-2-one as white amorphous solid, melting point 67 -68 ° C.

5 Voorbeeld IIExample II

579 μΐ van een over calciumhydride gedestilleerd diisopropylamine werden in 15 ml pas over lithiumaluminiumhydride gedestilleerd tetrahy-drofuran opgelost. Het mengsel werd onder stikstof op +3°C gekoeld en bij deze temperatuur werden druppelsgewijze 2,5 ml van een 1,5N oplos-10 sing van n-butyllithium in hexaan toegevoegd. Na 5 minuten roeren bij dezelfde temperatuur werd het mengsel op -40°C gekoeld en druppelsgewijze werd een oplossing van 1,757 g [3aa-3a,4(lE,3R*),53, 6aa]]-hexahydro-5-[[(1,l-dimethylethyl)dimethylsilyloxy]-4-[[[3-(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclo-15 penta[b]furan-2-on in 6 ml tetrahydrofuran toegevoegd. Na 5 minuten roeren bij -40°C werden snel 570 ul trimethylchloorsilaan toegevoegd.579 μΐ of a diisopropylamine distilled over calcium hydride were dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran distilled over lithium aluminum hydride only. The mixture was cooled to + 3 ° C under nitrogen and at this temperature 2.5 ml of a 1.5 N solution of n-butyl lithium in hexane was added dropwise. After stirring at the same temperature for 5 minutes, the mixture was cooled to -40 ° C and a solution of 1.757 g [3aa-3a, 4 (1E, 3R *), 53, 6aa]] - hexahydro-5 - [[( 1,1-dimethylethyl) dimethylsilyloxy] -4 - [[[3- (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -4,4-dimethyl-1-octenyl] -2H-cyclo-15 penta [b] furan- 2-one in 6 ml of tetrahydrofuran added. After stirring at -40 ° C for 5 minutes, 570 µl of trimethylchlorosilane was added quickly.

Na 2 minuten werd het koelbad verwijderd en kwam het mengsel in verloop van 20 minuten op +15°C. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk bij een temperatuur niet boven kamertemperatuur verwijderd en het resi-20 du werd 15 minuten onder een sterk verminderde druk gedroogd. Daarna werden 10 ml ether (pas over aluminiumoxide, activiteit I gefiltreerd) onder argon toegevoegd en werd het mengsel afgefiltreerd.After 2 minutes, the cooling bath was removed and the mixture reached + 15 ° C over 20 minutes. The solvent was removed under reduced pressure at a temperature not above room temperature and the residue was dried under highly reduced pressure for 15 minutes. Then 10 ml ether (filtered over alumina, activity I) was added under argon and the mixture was filtered.

Het witte residu werd driemaal met 3 ml ether gewassen. Het lichtgele filtraat werd onder een verminderde druk geconcentreerrd en het olie-25 achtige residu werd onder een sterk verminderde druk bij kamertemperatuur 1 uur gedroogd, waarbij [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),5S,6aa]]-4,5,6,6a-tetrahydro-5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[[[3-(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2-trimethyl-silyl)oxy-3aH-cyclopenta[b]furan verkregen werd.The white residue was washed three times with 3 ml of ether. The light yellow filtrate was concentrated under reduced pressure and the oily residue was dried under highly reduced pressure at room temperature for 1 hour, yielding [3aR- [3aa, 4a (1E, 3R *), 5S, 6aa]] -4 , 5,6,6a-tetrahydro-5 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -4 - [[[3- (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -4,4-dimethyl- 1-octenyl] -2-trimethylsilyl) oxy-3aH-cyclopenta [b] furan was obtained.

30 Voorbeeld IIIExample III

De in voorbeeld 2 bereide verbinding werd in 15 ml dichloormethaan (pas over aluminiumoxide, activiteit I gefiltreerd) onder argon opgelost. Het mengsel werd op +2°C gekoeld en achtereenvolgens werden 680 mg kaliumwaterstofcarbonaat (onder sterk verminderde druk 3 uren op 35 fosforpentoxide bij 100°C gedroogd) en 632,9 mg xenondifluoride onder roeren toegevoegd. In de eerste 30 seconden na de toevoeging van het xenondifluoride ontstond een heftige gasontwikkeling. Het mengsel werd 20 minuten bij +2°C geroerd, in 150 ml ijswater gegoten en driemaal met 150 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De extracten werden tweemaal met 40 150 ml keukenzoutoplossing gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en 8 2 0 0 9 9 2 11 onder een verminderde druk Ingedampt. Het residu werd onder een sterk verminderde druk 18 uren gedroogd, waarbij 1,92 g van een geelachtige olie achterbleven.The compound prepared in Example 2 was dissolved in 15 ml of dichloromethane (filtered over aluminum oxide, activity I) under argon. The mixture was cooled to + 2 ° C and 680 mg of potassium hydrogen carbonate (dried under phosphate pentoxide at 100 ° C for 3 hours under high vacuum) and 632.9 mg of xenone difluoride were added successively with stirring. In the first 30 seconds after the addition of the xenon difluoride, a violent gas development occurred. The mixture was stirred at + 2 ° C for 20 minutes, poured into 150 ml ice water and extracted three times with 150 ml dichloromethane. The extracts were washed twice with 150 ml of sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was dried under highly reduced pressure for 18 hours, leaving 1.92 g of a yellowish oil.

Het onzuivere produkt werd aan 200 g silicagel (230-400 mesh) aan 5 een chromatografische behandeling onderworpen. Als elutiemiddel werden 1 1 van een mengsel van oplosmiddelen van 5 vol.% ethylacetaat en 95 vol.% petroleumether en vervolgens petroleumether met 10 vol.% ethylacetaat toegepast. Daarbij werden achtereenvolgens de volgende produkten geëlueerd: 10 1,06 g (58%) [3S-[3aa,4a(IE,3*R),56,6aa]]-hexahydro-3-fluor-5-[[(l,l- dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[[[3-(1,1-dimethylethyl)dimethyl-silyl]oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on, witte naalden met een smeltpunt van 49-51°C; 165,2 mg (9,4%) [3aR-[3aa,4a( IE,3*R),56,6aa]]-hexahydro-5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethyl-15 silyl]oxy]-4-[[[3-(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl] oxy]-4,4-dimethyl- l-octenylI-2H-cyclopenta[b]furan-l-on (uitgangsmateriaal); en 98,9 mg (5,4%) 3R-[33,3aa,4a(lE,3*R),56,6aa]-hexahydro-3-fluor-5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[[[3-(l,l-dimethylethyl)dimethyl-silyl]oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on, amorfe 20 witte vaste stof met een smeltpunt van 83-85°C.The crude product was subjected to chromatography on 200 g of silica gel (230-400 mesh). As the eluent, 1 liter of a mixture of solvents of 5% by volume ethyl acetate and 95% by volume petroleum ether and then petroleum ether with 10% by volume ethyl acetate were used. The following products were successively eluted: 1.06 g (58%) [3S- [3aa, 4a (IE, 3 * R), 56.6aa]] - hexahydro-3-fluoro-5 - [[(1 , 1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -4 - [[[3- (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -4,4-dimethyl-1-octenyl] -2H-cyclopenta [b] furan- 2-on, white needles with a melting point of 49-51 ° C; 165.2 mg (9.4%) [3aR- [3aa, 4a (IE, 3 * R), 56.6aa]] - hexahydro-5 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethyl-15-silyl] oxy ] -4 - [[[3- (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -4,4-dimethyl-1-octenyl-2H-cyclopenta [b] furan-1-one (starting material); and 98.9 mg (5.4%) 3R- [33,3aa, 4a (1E, 3 * R), 56,6aa] -hexahydro-3-fluoro-5 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl ] oxy] -4 - [[[3- (1,1-dimethylethyl) dimethyl-silyl] oxy] -4,4-dimethyl-1-octenyl] -2H-cyclopenta [b] furan-2-one, amorphous 20 white solid with a melting point of 83-85 ° C.

Voorbeeld IVExample IV

1,597 g[3S-[3aa,4a(IE,3*R),56,6act]-hexahydro-3-f luor-5-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-[[[3-(1,1-dimethylethyl)dimethyl-silyl]oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on werden in 25 60 ml azijnzuur (reagenskwaliteit) opgelost en onder argon op 55°C ver warmd. Daarna werden onder roeren 6 ml water toegevoegd. Na 7 teren werden nogeens 4 ml water toegevoegd en werd er nog 64 uren (in totaal 71 uren) bij 55°C geroerd. Na afkoelen op kamertemperatuur wordt het oplosmiddel onder verminderde druk bij 25-30°C verwijderd. Het olie-30 achtige residu werd 2 uren bij kamertemperatuur onder sterk verminderde druk gedroogd en daarna aan 200 g silicagel (230-400 mesh) aan een chromatografische behandeling onderworpen, waarbij als elutiemiddel een mengsel van oplosmiddelen uit ethylacetaat/petroleumether (volumedelen 1:1) tot zuiver ethylacetaat toegepast werden.1.597 g [3S- [3aa, 4a (IE, 3 * R), 56.6act] -hexahydro-3-fluoro-5 - [[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -4 - [[[ 3- (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] -4,4-dimethyl-1-octenyl] -2H-cyclopenta [b] furan-2-one were dissolved in 60 ml acetic acid (reagent grade) and dissolved argon heated to 55 ° C. Then 6 ml of water were added with stirring. After 7 tars, another 4 ml of water were added and the mixture was stirred at 55 ° C for an additional 64 hours (71 hours in total). After cooling to room temperature, the solvent is removed under reduced pressure at 25-30 ° C. The oily residue was dried under high vacuum for 2 hours at room temperature and then subjected to chromatography on 200 g of silica gel (230-400 mesh) using an solvent mixture of ethyl acetate / petroleum ether (parts by volume 1: 1) as the eluent. ) until pure ethyl acetate was used.

35 351,2 mg van het ten dele gehydrolyseerde materiaal, die vrij grote hoeveelheden verontreinigingen bevatten en 571,5 mg (62%) (3S-[3aa,4a(1E,3*R),56,6aa]]-hexahydro-3-fluor-5-hydroxy-4-(3-hydroxy- 4,4-dimethyl-l-octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on (olie) werden verkregen. Het partieel gehydrolyseerde materiaal (351,2 mg) werd 40 42 uren lang aan soortgelijke reactieomstandigheden (azijnzuur, water) 82 0 0 3 9 2 12 onderworpen en gaf 39,6 mg (4,3%) extra materiaal, zodat de totale opbrengst aan [3S-[3a,3aa,4a(IE,3*R(,50,-5aa]]-hexahydro-3-fluor-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-l-octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on een doorzichtige olie, 611,11 mg (66%) bedroeg.35 351.2 mg of the partially hydrolysed material, containing quite large amounts of impurities and 571.5 mg (62%) (3S- [3aa, 4a (1E, 3 * R), 56.6aa]] - hexahydro- 3-fluoro-5-hydroxy-4- (3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl) -2H-cyclopenta [b] furan-2-one (oil) were obtained The partially hydrolysed material (351, 2 mg) was subjected to similar reaction conditions (acetic acid, water) 82 0 0 3 9 2 12 for 40 hours and gave 39.6 mg (4.3%) of additional material, so that the total yield of [3S- [3a, 3aa, 4a (IE, 3 * R (, 50, -5aa]] - hexahydro-3-fluoro-5-hydroxy-4- (3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl) -2H-cyclopenta [ b] furan-2-one was a transparent oil, 611.11 mg (66%).

5 Voorbeeld V5 Example V

571,5 mg [3S-[3aa,4a(lE,3*R),50,6aaJ]-hexahydro-3-fluor-5-hydroxy-4-(3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-2H-cyclo penta[b]furan-2-on werden in 20 ml dichloormethaan (pas over aluminiumoxide, activiteit I gefiltreerd) onder argon opgelost. Aan de oplossing werden 2,0 ml di-10 hydropyran (over natrium pas gedestilleerd) toegevoegd en daarna een kristal (9,7 mg) p-tolueensulfonzuurmonohydraat. Het mengsel werd bij kamertemperatuur 30 minuten geroerd, vervolgens in 50 ml van een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water gegoten en driemaal met 30 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De extracten werden twee-15 maal met 50 ml keukenzoutoplossing gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder een verminderde druk ingedampt. Het onzuivere produkt (olie, 1,14 g) werd aan 100 g silicagel met ether/petroleumether (1:1) aan een chromatografische behandeling onderworpen en gaf 797 mg (91%) [3S- 20 [3a,3aa,4a(IE,3*R),58,6aa]]-hexahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H- pyran-2-yl)oxy]-4-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in de vorm van een doorzichtige olie (mengsel van de THP-diastereomeren).571.5 mg [3S- [3aa, 4a (1E, 3 * R), 50,6aaJ] -hexahydro-3-fluoro-5-hydroxy-4- (3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl) -2H-cyclo penta [b] furan-2-one were dissolved in 20 ml of dichloromethane (pass over alumina, activity I) under argon. 2.0 ml of di-10 hydropyran (newly distilled over sodium) were added to the solution and then a crystal (9.7 mg) of p-toluenesulfonic acid monohydrate. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, then poured into 50 ml of a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted three times with 30 ml of dichloromethane. The extracts were washed twice with 50 ml of sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The crude product (oil, 1.14 g) was chromatographed on 100 g of silica gel with ether / petroleum ether (1: 1) to give 797 mg (91%) [3S-20 [3a, 3aa, 4a (IE) , 3 * R), 58,6aa]] - hexahydro-3-fluoro-5 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -4- [3- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl ] -4,4-dimethyl-1-octenyl] -2H-cyclopenta [b] furan-2-one in the form of a transparent oil (mixture of the THP diastereomers).

[a]^ -32,46° in chloroform, c = 0,8780.[α] D -32.46 ° in chloroform, c = 0.8780.

DD

2525

Voorbeeld VIExample VI

729,2 mg [3S-[3a,3aa,4a(lE,3*R),50,6aa]]-hexahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]- 4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on werden in 10 ml 30 tolueen (over calciumhydride gedestilleerd) onder argon opgelost. Het mengsel werd op ongeveer -70°C gekoeld en druppelsgewijze werden 1,25 ml van een 1,4 molaire oplossing van diïsobutylaluminiumhydride in hexaan toegevoegd. Het mengsel werd 20 minuten bij -70°C geroerd, daarna werden druppelsgewijze 3 ml van een water bevattende ammoniumchlori-35 deoplossing toegevoegd en het mengsel werd met 20 ml water en 50 ml ethylacetaat in een scheitrechter gebracht. De na het schudden ontstane zeer dikke suspensie werd over een filtreerhulpmiddel gefiltreerd, het residu werd grondig met 100 ml ethylacetaat gewassen en het filtraat werd opnieuw éénmaal met 60 ml van een mengsel van een geconcentreerde 40 keukenzoutoplossing en water (volumeverhouding 1:1) en eenmaal met 8200992 13 100 ml keukenzoutoplossing gewassen. De wasoplossingen werden eenmaal met 80 ml ethylacetaat opnieuw geëxtraheerd. De organische extracten werden boven magnesiomsulfaat gedroogd en onder een verminderde druk geconcentreerd. Flash-chromatografie aan 200 g silicagel (230-400 mesh) 5 van het onzuivere prodükt (olie, 806 mg) met ethylacetaat/petroleumether (4:6) gaf 661,5 mg (90%) [3S-[3a,3aa,4a-(IE,3*R), 58,6aa]]-hexahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxylJ-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-)oxy]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol als amorfe vaste lichamen met een smeltpunt van 10 58-66°C; [o]25 -12,83° in chloroform, c = 1,0290.729.2 mg [3S- [3a, 3aa, 4a (1E, 3 * R), 50,6aa]] - hexahydro-3-fluoro-5 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] - 4- [3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] - 4,4-dimethyl-1-octenyl] -2H-cyclopenta [b] furan-2-one were added in 10 ml of toluene (over calcium hydride distilled) dissolved under argon. The mixture was cooled to about -70 ° C and 1.25 ml of a 1.4 molar solution of diisobutylaluminum hydride in hexane was added dropwise. The mixture was stirred at -70 ° C for 20 minutes, then 3 ml of an aqueous ammonium chloride solution was added dropwise and the mixture was placed in a separatory funnel with 20 ml of water and 50 ml of ethyl acetate. The very thick suspension formed after shaking was filtered over a filter aid, the residue was washed thoroughly with 100 ml of ethyl acetate and the filtrate was again once with 60 ml of a mixture of concentrated sodium chloride solution and water (1: 1 by volume) and once washed with 8200992 13 100 ml table salt solution. The washing solutions were re-extracted once with 80 ml of ethyl acetate. The organic extracts were dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Flash chromatography on 200 g silica gel (230-400 mesh) of the crude product (oil, 806 mg) with ethyl acetate / petroleum ether (4: 6) gave 661.5 mg (90%) [3S- [3a, 3aa, 4a- (IE, 3 * R), 58,6aa]] - hexahydro-3-fluoro-5 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxyl] -4- [3 - [(tetrahydro-2H- pyran-2-) oxy] -4,4-dimethyl-1-octenyl] -2H-cyclopenta [b] furan-2-ol as amorphous solids, m.p. 58-66 ° C; [o] 25 -12.83 ° in chloroform, c = 1.0290.

DD

Voorbeeld 7Example 7

Aan 1,54 g (4-carboxybutyl)trifenylfosfoniumbromide (onder sterk 15 verminderde druk bij 100°C 2 uren boven fosforpentoxide gedroogd) en 1,275 g natriumhexamethyldisilazan (gedestilleerd) werden onder argon 20 ml tetrahydrofuran (pas over lithiumaluminiumhydride gedestilleerd) en 1,25 ml hexamethylfosforamide toegevoegd. Het mengsel werd 90 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Aan de oranje-rode suspensie werd 20 druppelsgewijze een oplossing van 560,5 mg [3S-[3a,3aa,4a(lE,3*R), 58,6aa]-hexahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]—4—f3— [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl]-4,4-dimethyl-l-octenyl]-2H-cyclo-penta[b]furan-2-ol in 4 ml tetrahydrofuran toegevoegdHet verkregen geeloranje mengsel werd 4 uren bij kamertemperatuur geroerd. De reactie 25 werd door de druppelsgewijze toevoeging van ijsazijn beëindigd (lichtgele kleur). Het grootste deel van het oplosmiddel werd onder een sterk verminderde druk bij of beneden kamertemperatuur afgedampt. Het residu werd met 100 ml ether en 100 ml water in een scheitrechter overgebracht. De water bevattende fase werd met 13 ml IN zoutzuur op een pH 30 van 3 aangezuurd. Na schudden en fasenscheiding werd de water bevattende fase tweemaal met 70 ml ether opnieuw geëxtraheerd. De organische extracten werden tweemaal met 70 mL keukenzoutoplossing gewassen en boven magnesiumsulfaat gedroogd. Na verwijdering van het oplosmiddel werd het olieachtige residu 90 minuten onder een sterk verminderde druk ge-35 droogd, waarbij 1,45 g van een olie achterbleven. Dit onzuivere zuur werd in 10 ml dichloormethaan (pas over aluminiumoxide, activiteit I gefiltreerd) opgelost en bij kamertemperatuur met 15 ml van een 0,25N oplossing van diazomethaan in ether veresterd. Het mengsel werd 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd, in 100 ml van een halfgeconcen-40 treerde oplossing van ammoniumchloride in water gegoten en driemaal met 8200992 • ψ 14 100 ml ether geëxtraheerd. De extracten werden tweemaal met 70 ml keu-kenzoutoplossing gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Men verkreeg 1,24 g van een gele olie. Chromatografie aan 100 g silicagel met ethylacetaat/petroleumether 5 (3:7, 700 ml) en vervolgens ethylacetaat/petroleumether (1:1 volumede- len) gaf 20,8 mg (3,7%) [3S-[3a,3aa,-4a(lE,3*R),58,6aa]]-hexahydro-3-fluor-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl]-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]- 4,4-dimethyl-l-octenyl].-2H-cyclopenta[b]-2-ol (uitgangsmateriaal en 10 496,3 mg (73%) (5Z,7R,9a,lla,13E,15R)-7-fluor-ll,15-di[(tetrahydro-2H- pyran-2-yl)oxy]-16,16-dimethyl-9-hydroxy-prosta-5,13-diëen-l-zuur-methylester (olie) als diastereomerenmengsel; [a]^ +2,74° in chloroform, c = 0,9116.To 1.54 g (4-carboxybutyl) triphenylphosphonium bromide (dried under phosphorous pentoxide at 100 ° C for 2 hours under strongly reduced pressure) and 1.275 g sodium hexamethyldisilazan (distilled), 20 ml of tetrahydrofuran (only distilled over lithium aluminum hydride) and 1.25 were added under argon. ml of hexamethylphosphoramide are added. The mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. To the orange-red suspension was added dropwise a solution of 560.5 mg [3S- [3a, 3aa, 4a (1E, 3 * R), 58,6aa] -hexahydro-3-fluoro-5 - [(tetrahydro- 2H-pyran-2-yl) oxy] -4-f3— [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyl] -4,4-dimethyl-1-octenyl] -2H-cyclopenta [b] furan -2-ol in 4 ml of tetrahydrofuran added. The resulting yellow-orange mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction was stopped by the dropwise addition of glacial acetic acid (pale yellow color). Most of the solvent was evaporated under high vacuum at or below room temperature. The residue was transferred to a separatory funnel with 100 ml ether and 100 ml water. The aqueous phase was acidified to pH 30 with 13 ml 1N hydrochloric acid. After shaking and phase separation, the aqueous phase was re-extracted twice with 70 ml ether. The organic extracts were washed twice with 70 mL of common salt solution and dried over magnesium sulfate. After removal of the solvent, the oily residue was dried under highly reduced pressure for 90 minutes, leaving 1.45 g of an oil. This crude acid was dissolved in 10 ml of dichloromethane (only filtered over alumina, activity I) and esterified at room temperature with 15 ml of a 0.25N solution of diazomethane in ether. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, poured into 100 ml of a semi-concentrated aqueous ammonium chloride solution, and extracted three times with 100 ml of ether. The extracts were washed twice with 70 ml of kitchen salt solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. 1.24 g of a yellow oil were obtained. Chromatography on 100 g of silica gel with ethyl acetate / petroleum ether 5 (3: 7, 700 ml) and then ethyl acetate / petroleum ether (1: 1 parts by volume) gave 20.8 mg (3.7%) [3S- [3a, 3aa, -4a (1E, 3 * R), 58.6aa]] - hexahydro-3-fluoro-5 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyl] -4- [3 - [(tetrahydro-2H-) pyran-2-yl) oxy] - 4,4-dimethyl-1-octenyl] .- 2H-cyclopenta [b] -2-ol (starting material and 10 496.3 mg (73%) (5Z, 7R, 9a, 11a, 13E, 15R) -7-fluoro-11,15-di [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -16,16-dimethyl-9-hydroxy-prosta-5,13-dien-1 -acid methyl ester (oil) as a diastereomer mixture: [α] 25 + 2.74 ° in chloroform, c = 0.9116.

DD

15 Voorbeeld VIIIExample VIII

246,9 mg (5Z,7R,9a,1la,13E,15R)-7-fluor-l1,15-di[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl]-16,16-dimethyl-9“hydroxy-prosta-5,13-diëen-1-zuur-methylester werden in 10 ml acetonitril (over moleculaire zeef 3A gedroogd) onder argon opgelost. Daarna werden 476,9 mg N-joodsuccinimide 20 onder roeren toegevoegd, werd het reactievat met argon gespoeld, afgesloten en met aluminiumfoelie tegen licht beschermd. Het mengsel werd 27 uren bij kamertemperatuur geroerd, in 100 ml van een 10 gew.-pro-cents oplossing van natriumthiosulfaat in water gegoten en driemaal met 100 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De organische extracten werden 25 tweemaal met 100 ml keukenzoutoplossing gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. Men verkreeg 285,9 mg van een olieachtige residu, dat aan 75 g silicagel met ether/petroleumether (volumedelen 1:1) aan een chromatografische behandeling werd onderworpen en 186,8 mg (62%) 30 (7β,9α,11α,13E,15R)-16,16-dimethyl-11,15-di[(tetrahydro-2H-pyran-2- yl)oxy)-6,9-epoxy-7-fluor-5-jood-prosta-13-een-l-zuur-methylester (olie) als diastereomerenmengsel gaf.246.9 mg (5Z, 7R, 9a, 1la, 13E, 15R) -7-fluoro-1,15-di [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyl] -16,16-dimethyl-9 " Hydroxy-prosta-5,13-diene-1-acid methyl ester was dissolved in 10 ml of acetonitrile (dried over molecular sieve 3A) under argon. Then, 476.9 mg of N-iodosuccinimide 20 were added with stirring, the reaction vessel was rinsed with argon, closed and protected from light with aluminum foil. The mixture was stirred at room temperature for 27 hours, poured into 100 ml of a 10 wt% aqueous sodium thiosulfate solution and extracted three times with 100 ml of dichloromethane. The organic extracts were washed twice with 100 ml of sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. 285.9 mg of an oily residue was obtained, which was chromatographed on 75 g of silica gel with ether / petroleum ether (parts by volume 1: 1) and 186.8 mg (62%) of 30 (7β, 9α, 11α, 13E). (15R) -16,16-dimethyl-11,15-di [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) -6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-en- 1-acid methyl ester (oil) as a diastereomer mixture.

Voorbeeld IXExample IX

10,6 mg (7 S,9 α,11α,13E,15R)-16,16-dimethyl-11,15-di[(tetrahydro-35 2H-pyran-2-yl)oxy]-6,9-epoxy-7-fluor-5-j ood-prosta-13-een-l-zuur-methylester werden in een mengsel van 3 ml tetrahydrofuran (pas over lithiumaluminiumhydride gedestilleerd), 6 ml ijsazijn en 3 ml water onder argon opgelost. Hat mengsel werd op 40°C verwarmd en werd 19 uren geroerd. Na afkoelen op kamertemperatuur werd het oplosmiddel onder een 40 sterk verminderde druk bij 25°C verwijderd. Daarna werden 2 ml tolueen 8200992 * · < 15 toegevoegd en werd het oplosmiddel opnieuw onder een sterk verminderde druk bij 25°C verwijderd. Het olièaehtige residu (11,2 mg) werd aan dunnelaagchromatografieplaten met ether aan een chromatografische behandeling onderworpen. Men verkreeg 6,3 mg (78%) 5 (78,9α,11α,13E,15R)-16,16-dimethyl-ll,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor- 5-jood-prosta-13-een-l-zuur-methylester (olie) als isomerenmengsel.10.6 mg (7 S, 9α, 11α, 13E, 15R) -16,16-dimethyl-11,15-di [(tetrahydro-35 2H-pyran-2-yl) oxy] -6,9-epoxy 7-Fluoro-5-iodo-prosta-13-en-1-acid methyl ester was dissolved in a mixture of 3 ml of tetrahydrofuran (distilled only over lithium aluminum hydride), 6 ml of glacial acetic acid and 3 ml of water under argon. The mixture was heated to 40 ° C and stirred for 19 hours. After cooling to room temperature, the solvent was removed under a strongly reduced pressure at 25 ° C. Then, 2 ml of toluene 8200992 * · <15 was added and the solvent was again removed under high vacuum at 25 ° C. The oily residue (11.2 mg) was subjected to chromatography on thin layer chromatography plates with ether. 6.3 mg (78%) of 5 (78.9α, 11α, 13E, 15R) -16,16-dimethyl-11,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta were obtained -13-en-1-acid methyl ester (oil) as an isomer mixture.

Voorbeeld XExample X.

6,3 mg van het bij voorbeeld IX verkregen Isomerenmengsel werd in 2.0 ml tolueen (over calciumhydride gedestilleerd) onder argon opge- 10 lost. Daarna werden 20 μΐ l,8-diazabicyclo-[5,4,0]undec-7-een over calciumhydride gedestilleerd) toegevoegd. Het mengsel werd onder roeren in verloop van 90 minuten op 90°C verwarmd en werd 22 uren op deze temperatuur gehouden. Na afkoelen op kamertemperatuur werd het mengsel in 75 ml van een halfverzadigde keukenzoutoplossing gegoten en driemaal 15 met 20 ml ether geëxtraheerd. De extracten werden éénmaal met 20 ml keukenzoutoplossing gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. De achterblijvende olie werd onder een sterk verminderde druk 3 uren gedroogd en de verkregen 6,2 mg olie werden op dunnelaagchromatografieplaten met ethylacetaat aan een chromatografische behan-20 deling onderworpen. Twee produkten werden geïsoleerd: 3.0 mg (62%) (5Z,7β,9α,11α,13E,15R)-7-fluor-6,9-epoxy-ll,15-di-hydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-diëen-l-zuur-methylester (olie) en 1.1 mg (23%) (4E,6α,7β,9a,11a,13E,15R)-7-fluor-6,9-epoxy-ll,15-di-hydroxy-16,16-dimethyl-prosta-4,13-diëen-l-zuur-methylester (olie).6.3 mg of the Isomer mixture obtained in Example IX was dissolved in 2.0 ml of toluene (distilled over calcium hydride) under argon. Then 20 µl of 1,8-diazabicyclo- [5,4,0] undec-7-one distilled over calcium hydride was added. The mixture was heated to 90 ° C over 90 minutes with stirring and held at this temperature for 22 hours. After cooling to room temperature, the mixture was poured into 75 ml of a semisaturated saline solution and extracted three times with 20 ml of ether. The extracts were washed once with 20 ml of sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residual oil was dried under a high vacuum for 3 hours, and the resulting 6.2 mg of oil was chromatographed on thin layer chromatography plates with ethyl acetate. Two products were isolated: 3.0 mg (62%) (5Z, 7β, 9α, 11α, 13E, 15R) -7-fluoro-6,9-epoxy-11,15-di-hydroxy-16,16-dimethyl-prosta -5,13-diene-1-acid-methyl ester (oil) and 1.1 mg (23%) (4E, 6α, 7β, 9a, 11a, 13E, 15R) -7-fluoro-6,9-epoxy-11, 15-di-hydroxy-16,16-dimethyl-prosta-4,13-diene-1-acid-methyl ester (oil).

25 Voorbeeld XIExample XI

3 mg (5Ζ,7β,9α,11α,13E,15R)-7-fluor-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-diëen-l-zuur-methylester werden in 0,5 ml methanol en 0,5 ml water onder argon opgelost. Na toevoeging van 73 pl 0,1N natriumhydroxide werd het mengsel 2 uren bij kamertemperatuur ge-30 roerd. De methanol werd onder verminderde druk verwijderd en de achterblijvende water bevattende oplossing werd gelyofiliseerd, waarbij men (5Z,78,9a,11a,13E,15R)-7-fluor-6,9-epoxy-ll,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,l3-diëen-l-zuur-natriumzout als wit poeder met een smeltpunt van 48-51°C verkreeg.3 mg (5Ζ, 7β, 9α, 11α, 13E, 15R) -7-fluoro-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-diene-1-acid- methyl ester was dissolved in 0.5 ml methanol and 0.5 ml water under argon. After addition of 73 µl of 0.1N sodium hydroxide, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The methanol was removed under reduced pressure and the residual aqueous solution was lyophilized to give (5Z, 78.9a, 11a, 13E, 15R) -7-fluoro-6,9-epoxy-1,15-dihydroxy-16. 16-dimethyl-prosta-5,13-diene-1-acid sodium salt as a white powder, mp 48-51 ° C.

35 Voorbeeld XIIExample XII

In analogie aan voorbeeld I wordt [3aR-[3aa,4a(lE,3R*),4R*), 6aa]]-hexahydro-4-[4-fluor-3-hydroxy-l-octenyl)-2H-cyclopenta[b]furan- 2-on in [3aR-[3aa,4a(lE,3R*,4R*)6aa]]-hexahydro-4-[[[3-(l,l-dimethyl-ethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-fluor-l-octenyl)-2H-cyclopenta[bjfuran-2-on 40 omgezet.In analogy to Example I, [3aR- [3aa, 4a (1E, 3R *), 4R *), 6aa]] - hexahydro-4- [4-fluoro-3-hydroxy-1-octenyl) -2H-cyclopenta [ b] furan-2-one in [3aR- [3aa, 4a (1E, 3R *, 4R *) 6aa]] - hexahydro-4 - [[[3- (1,1-dimethyl-ethyl) dimethylsilyl] oxy] -4-fluoro-1-octenyl) -2H-cyclopenta [bifuran-2-one 40].

8200992 168200992 16

Voorbeeld XIIIExample XIII

In analogie aan voorbeeld II en III wordt [3aR-[3aa,4a-(lE,3R*, 4R*)6aa]]-hexahydro-4-[[[3-(1,l-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]-furan-2-in in [3aR-[3aa,4a(IE,3R*) 5 4R*)6aa]]-hexahydro-3-fluor-4-[[[3-(1,1-dimethyle thyl)dimethylsilyl] oxy]-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]-2-on omgezet.In analogy to Examples II and III, [3aR- [3aa, 4a- (1E, 3R *, 4R *) 6aa]] - hexahydro-4 - [[[3- (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl] oxy] - 4-fluoro-1-octenyl] -2H-cyclopenta [b] -furan-2-in in [3aR- [3aa, 4a (IE, 3R *) 5 4R *) 6aa]] - hexahydro-3-fluoro-4 - [[[3- (1,1-dimethyl-thyl) dimethylsilyl] oxy] -4-fluoro-1-octenyl] -2H-cyclopenta [b] -2-one.

Voorbeeld XIVExample XIV

In analogie aan voorbeeld IV wordt [3aR-[3aa,4a(lE,3R*,4R*)-6aa] ] -hexahydro-3-f luor-4- [ [ [ 3-( 1, l-dimethylethyl)-dimethylsilyl] oxy ] -10 4-fluor-l-octenyhl]-2H-cyclopentatb]-£uran-2-on in [3aa,4a(lE,3R*, 4R*)6aa]]-hexahydro-3-fluor-4-(3-hydroxy-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclo-penta[b]-furan-2-on omgezet.In analogy to Example IV, [3aR- [3aa, 4a (1E, 3R *, 4R *) - 6aa]] -hexahydro-3-fluoro-4- [[[3- (1,1-dimethylethyl) -dimethylsilyl ] oxy] -10 4-fluoro-1-octenyl] -2H-cyclopentatb] - uran-2-one in [3aa, 4a (1E, 3R *, 4R *) 6aa]] - hexahydro-3-fluoro-4 - (3-Hydroxy-4-fluoro-1-octenyl] -2H-cyclopenta [b] furan-2-one.

Voorbeeld XVExample XV

In analogie aan voorbeeld V wordt [3aR-[3aa,4a(lE,3R*,4R*)6aa]]-15 hexahydro-3-fluor-4-(3-hydroxy-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]-furan-2-on in [3aR-[3aa,4a(lE,3R*,4R*))6aa]]-hexahydro-3-fluor-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxyl]-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclopenta-[b]-l-on omgezet.In analogy to Example V, [3aR- [3aa, 4a (1E, 3R *, 4R *) 6aa]] - 15 hexahydro-3-fluoro-4- (3-hydroxy-4-fluoro-1-octenyl] -2H -cyclopenta [b] furan-2-one in [3aR- [3aa, 4a (1E, 3R *, 4R *)) 6aa]] - hexahydro-3-fluoro-4 - [(tetrahydro-2H-pyran-2 -yl) oxyl] -4-fluoro-1-octenyl] -2H-cyclopenta- [b] -1-one.

Voorbeeld XVIExample XVI

20 In analogie aan voorbeeld VI wordt [3aR-[3aa,4a(IE,3R*,4R*)- 6aa]]-hexahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-fluor-l-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in [3aR-[3aa,4a(IE,3R*,4R*)-6aa]]-hexahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-pyran-2-yl)oxy]-4-fluor-1-octenyl]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol oragezet.In analogy to Example VI, [3aR- [3aa, 4a (IE, 3R *, 4R *) - 6aa]] - hexahydro-3-fluoro-4- [3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl ) oxy] -4-fluoro-1-octenyl] -2H-cyclopenta [b] furan-2-one in [3aR- [3aa, 4a (IE, 3R *, 4R *) - 6aa]] - hexahydro-3- fluoro-4- [3 - [(tetrahydro-pyran-2-yl) oxy] -4-fluoro-1-octenyl] -2H-cyclopenta [b] furan-2-ol oranges.

25 Voorbeeld XVIIExample XVII

In analogie aan voorbeeld VII wordt [3aR-[3act,4a(lE,3R*,4R*)-6aa]]-hexahydro-3-fluor-4-[3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-4-fluor-l-octenyl]-2ïï-cyclopenta[b]furan-2-ol in (5Z,9α,13E,15R,16R)-7,16-difluor-15-[tetrahydro-2H-pyran-2-)oxy]-9-hydroxy-prosta-5,13-diëen-l-30 zuur-methylester omgezet.In analogy to Example VII, [3aR- [3act, 4a (1E, 3R *, 4R *) - 6aa]] - hexahydro-3-fluoro-4- [3 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -4-fluoro-1-octenyl] -2ï-cyclopenta [b] furan-2-ol in (5Z, 9α, 13E, 15R, 16R) -7,16-difluoro-15- [tetrahydro-2H-pyran -2-) oxy] -9-hydroxy-prosta-5,13-diene-1-30 acid-methyl ester.

Voorbeeld XVIIIExample XVIII

In analogie aan voorbeeld VIII wordt (5Z,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluor-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-9-hydroxy-prosta-5,13-diëen-l-zuur-methylester in (9a,13E,15R,16R)-7,16-difluor-15-[(tetra-3 5 hydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6,9-epoxy-5-jood-pro sta-13-een-1-zuur-methy1-ester omgezet.In analogy to Example VIII, (5Z, 9a, 13E, 15R, 16R) -7,16-difluoro-15 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -9-hydroxy-prosta-5,13 dien-1-acid methyl ester in (9a, 13E, 15R, 16R) -7,16-difluoro-15 - [(tetra-3-hydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -6,9- epoxy-5-iodo-pro sta-13-an-1-acid methyl ester.

Voorbeeld XIXExample XIX

In analogie aan voorbeeld IX wordt (9α,13E,15R,16R)-7,16-difluor-15-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-6,9-epoxy-5-j ood-pros ta-13-een-1-40 zuur-methylester in (9a,13E,15R,16R)-7,16-difluor-15-hydroxy-6,9- 8200992 17 epoxy-5-jood-prosta-13-een-l-zuur-methylestar omgezet.In analogy to Example IX, (9α, 13E, 15R, 16R) -7,16-difluoro-15 - [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy] -6,9-epoxy-5-iod- pros ta-13-en-1-40 acid-methyl ester in (9a, 13E, 15R, 16R) -7,16-difluoro-15-hydroxy-6,9-8200992 17 epoxy-5-iodo-prosta-13- 1-1-acid methyl estar is converted.

Voorbeeld XXExample XX

In analogie aan voorbeeld X wordt (9a,13E,15R,16R)-7,16-difluor-15-hydroxy-6,9-epoxy-5-jood-prosta-13-een-l-zuur-methylester in 5 (5Ζ,9α,13E,15R,16R)-7,16-difluor-15-hydroxy-6,9-epoxy-prosta-5,13- diëen-l-zuur-nnethy lester omgezet.In analogy to Example X, (9a, 13E, 15R, 16R) -7,16-difluoro-15-hydroxy-6,9-epoxy-5-iodo-prosta-13-en-1-acid methyl ester in 5 ( 5Ζ, 9α, 13E, 15R, 16R) -7,16-difluoro-15-hydroxy-6,9-epoxy-prosta-5,13-diene-1-acid-methylethyl ester.

Voorbeeld XXIExample XXI

In analogie aan voorbeeld XI wordt (5Z,9a,13E,15R,16R)-7,16-di-fluor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-diëen-l-zuur-methylester in 10 (5Z,9a,13E,15R,l6R)-7,16-dlfluor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13- diëen-l-zuur-natriumzout omgezet.In analogy to Example XI, (5Z, 9a, 13E, 15R, 16R) -7,16-di-fluoro-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-diene-1-acid methyl ester is 10 (5Z, 9a, 13E, 15R, 16R) -7,16-fluoro-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-diene-1-acid sodium salt.

Voorbeeld XXIIExample XXII

In analogie aan voorbeeld X wordt (9a,13E,15R,16R)-7,16-difluor-15-hydroxy-6,9-epoxy-5-j ood-prosta-13-een-l-zuur-methylester in 15 (4E,9α,13E,15R,16R)-7,16-difluor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-4,13- diëen-l-zuur-methylester omgezet.In analogy to Example X, (9a, 13E, 15R, 16R) -7,16-difluoro-15-hydroxy-6,9-epoxy-5-iod-prosta-13-en-1-acid methyl ester in 15 (4E, 9α, 13E, 15R, 16R) -7,16-difluoro-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-4,13-diene-1-acid methyl ester.

Voorbeeld XXIIIExample XXIII

In analogie aan voorbeeld XI wordt (4Ε,9α,13E,15R,16R)-7,16-difluor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-4,13-diëen-l-zuur-methylester in 20 het natriumzout van (4E,9a,13E,15R,16R)-7,16-difluor-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-4,13-diëen-l-zuur omgezet.In analogy to Example XI, (4Ε, 9α, 13E, 15R, 16R) -7,16-difluoro-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-4,13-diene-1-acid methyl ester is added in the sodium salt of (4E, 9a, 13E, 15R, 16R) -7,16-difluoro-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-4,13-diene-1-acid.

Voorbeeld XXIVExample XXIV

Aan een oplossing van diïsopropylamine in 9 ml tetrahydrofuran werden bij 0-5°C druppelsgewijze 1,32 ml van een oplossing van 25 2,2 molair n-butyllithium in hexaan toegevoegd. Het mengsel werd 5 minuten geroerd en op -40eC gekoeld. Daarna werd in verloop van 1 minuut druppelsgewijze een oplossing van 1 g 3,3aR,4,5,6aS-hexa-hydro-4R-[4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 6 ml tetrahydrofuran toegevoegd 30 en werd het reactiemengsel 5 minuten bij -45°C geroerd. Daarna werden 4,26 ml trimethylchloorsilaan toegevoegd en werd het mengsel 5 minuten bij -45°C geroerd. Daarna liet men het reactiemengsel op 0°C komen en verwijderde men het oplosmiddel onder een sterk verminderde druk. Aan het residu werden 5 ml diethylether toegevoegd en het koude mengsel 35 werd afgefiltreerd. Het oplosmiddel werd onder een sterk verminderde druk verwijderd (ijsbad) en het residu werd in 10 ml dichloormethaan opgenomen. Aan de oplossing werden daarna bij 0°G 530 mg kaliumwater-stofcarbonaat en vervolgens 429 mg xenondifluoride toegevoegd. Na het ophouden van de gasontwikkeling werd het mengsel nog 15 minuten geroerd 40 en met 50 ml dichloormethaan verdund. De oplossing werd daarna met 8200992 18 50 ml water en tweemaal met 50 ml keukenzoutoplossing gewassen. De water bevattende fase werd- afgescheiden en met 50 ml dichloormethaan gewassen. De organische fase werden verenigd, boven magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt, waarbij men 0,95 g onzuiver produkt verkreeg.To a solution of diisopropylamine in 9 ml of tetrahydrofuran, 1.32 ml of a solution of 2.2 molar n-butyl lithium in hexane were added dropwise at 0-5 ° C. The mixture was stirred for 5 minutes and cooled to -40 ° C. A solution of 1 g of 3,3aR, 4,5,6aS-hexa-hydro-4R- [4,4-dimethyl-3R- (2-tetrahydropyranyloxy) -1-trans-octenyl] was then added dropwise over 1 minute. -5R-methyl-2H-cyclopenta [b] furan-2-one in 6 ml of tetrahydrofuran was added and the reaction mixture was stirred at -45 ° C for 5 minutes. 4.26 ml of trimethylchlorosilane were then added and the mixture was stirred at -45 ° C for 5 minutes. The reaction mixture was then allowed to reach 0 ° C and the solvent was removed under greatly reduced pressure. 5 ml of diethyl ether were added to the residue and the cold mixture was filtered off. The solvent was removed under high vacuum (ice bath) and the residue was taken up in 10 ml of dichloromethane. 530 mg of potassium hydrogen carbonate and then 429 mg of xenon difluoride were then added to the solution at 0 ° G. After cessation of gas evolution, the mixture was stirred for an additional 15 minutes and diluted with 50 ml of dichloromethane. The solution was then washed with 8200992 50 ml water and twice with 50 ml saline solution. The aqueous phase was separated and washed with 50 ml of dichloromethane. The organic phase was combined, dried over magnesium sulfate and evaporated, yielding 0.95 g of crude product.

5 Chromatografie aan 50 g silicagel gaf 300 mg 3,3aS,4,5,6,6aS- hexahydro-3-fluor-4R-[4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on.Chromatography on 50 g of silica gel gave 300 mg of 3.3aS, 4,5,6,6aS-hexahydro-3-fluoro-4R- [4,4-dimethyl-3R- (2-tetrahydropyranyloxy) -1-trans-octenyl] 5R-methyl-2H-cyclopenta [b] furan-2-one.

Voorbeeld XXVExample XXV

In analogie aan voorbeeld V wordt 3,3aS,4,5,6aS-hexahydro-3-10 fluor-4R-[4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-o ctenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 3,3aS,4,5,6aS-hexahydro-3-fluor-4R- [4,4-dimethyl-3R- (2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-o ctenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol omgezet.In analogy to Example V, 3,3aS, 4,5,6aS-hexahydro-3-10 fluoro-4R- [4,4-dimethyl-3R- (2-tetrahydropyranyloxy) -1-trans-octenyl] -5R- methyl 2H-cyclopenta [b] furan-2-one in 3.3aS, 4.5,6aS-hexahydro-3-fluoro-4R- [4,4-dimethyl-3R- (2-tetrahydropyranyloxy) -1-trans -Octenyl] -5R-methyl-2H-cyclopenta [b] furan-2-ol.

Voorbeeld XXVIExample XXVI

15 In analogie aan voorbeeld VII wordt 3,3aS,4,5,6aS-hexahydro-3- fluor-4R-[4,4-dimethyl-3R-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl]-5R-methyl-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol in 11R,16,16-trimethyl-7-fluor-15R-(2-tetrahydropyranyloxy)-9S-hydroxy-prosta-cis-5-trans-13-dieen-zuur-methylester omgezet.In analogy to Example VII, 3,3aS, 4,5,6aS-hexahydro-3-fluoro-4R- [4,4-dimethyl-3R- (2-tetrahydropyranyloxy) -1-trans-octenyl] -5R-methyl -2H-cyclopenta [b] furan-2-ol in 11R, 16,16-trimethyl-7-fluoro-15R- (2-tetrahydropyranyloxy) -9S-hydroxy-prosta-cis-5-trans-13-diene acid methyl ester converted.

20 Voorbeeld XXVIIExample XXVII

In analogie aan voorbeeld VIII wordt 11R,16,16-trimethyl-7-fluor-15R-(2-tetrahydropyranyloxy)-9S-hydroxyprosta-cis-5-trans-13-dieen-zuur-methylester in (9S,11R,13E,15R)-11,16,16,-trimethyl-15-(2-tetra-hydropyranyloxy)-6,9-epoxy-7-fluor-5-jood-prosta-13-een-l-zuur-methyl-25 ester omgezet.In analogy to Example VIII, 11R, 16,16-trimethyl-7-fluoro-15R- (2-tetrahydropyranyloxy) -9S-hydroxyprosta-cis-5-trans-13-dienoic acid methyl ester in (9S, 11R, 13E , 15R) -11,16,16, -trimethyl-15- (2-tetrahydropyranyloxy) -6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-en-1-acid-methyl-25 ester converted.

Voorbeeld XXVIIIExample XXVIII

In analogie aan voorbeeld IX wordt (9S,llR,13E,15R)-ll,16,16-tri-methyl-15-(2-tetrahydropyranyloxy)-6,9-epoxy-7-fluor-5-j ood-prosta-13-een-l-zuur-methylester in (9S, HR,13E,15R)-11,16,16-trimethyl-15-30 hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-5-j ood-prosta-13-een-l-zuur-methylester omgezet.In analogy to Example IX, (9S, 11R, 13E, 15R) -11,16,16-trimethyl-15- (2-tetrahydropyranyloxy) -6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta -13-en-1-acid methyl ester in (9S, HR, 13E, 15R) -11,16,16-trimethyl-15-30 hydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta -13-en-1-acid methyl ester is converted.

Voorbeeld XXIXExample XXIX

In analogie aan voorbeeld X wordt (9S,llR,13E,15R)-ll,16,16-tri-methyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-5-jood-prosta-13-een-l-zuur-me-35 thylester in (5Z,9S,llR,13E,15R)-ll,16,16-trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dieen-l-zuur-methylester, IR 3615, 1733, 1694 cm-*; ultraviolet ^max 213 nm ( £ =» 12.000) en (4E,9S,11R,15R)-11,16,16-trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-4,13- dieen-l-zuur-methylester, IR 3615, 1735, 1670 cm“l omgezet.In analogy to Example X, (9S, 11R, 13E, 15R) -11,16,16-trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-en- 1-acid-methyl-35-ester in (5Z, 9S, 11R, 13E, 15R) -11,16,16-trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-prosta-5,13-diene -1-acid methyl ester, IR 3615, 1733, 1694 cm @ -1; ultraviolet max 213 nm (£ => 12,000) and (4E, 9S, 11R, 15R) -11,16,16-trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-4,13-diene- 1-acid methyl ester, IR 3615, 1735, 1670 cm-1.

40 Voorbeeld XXX40 Example XXX

8200992 198200992 19

In analogie aan voorbeeld XI wordt (5Z,9S,11R,13E,15R)-11,16,16-trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dieen-l-zuur-me-thylester in (5Z,9S,1IR,13E,I5R)-11,16,16-trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dieen-i-zuur-natriumzout omgezet.In analogy to Example XI, (5Z, 9S, 11R, 13E, 15R) -11,16,16-trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-prosta-5,13-diene-1- acid methyl ester in (5Z, 9S, 1IR, 13E, 15R) -11,16,16-trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-prosta-5,13-diene-i- acid-sodium salt converted.

5 Voorbeeld XXXI5 Example XXXI

In analogie aan voorbeeld XXIV wordt 3,3aR,4,5,6aS-hexahydro-4R-[3S-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl]-5R-{2-te trahydro pyranyl-oxy)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on in 3,3aS-4,5,6aS-hexahydro-3-fluor-4R[ 3S-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl]-5R-(2-tetrahydropy-10 ranyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan-2-on omgezet.In analogy to Example XXIV, 3,3aR, 4,5,6aS-hexahydro-4R- [3S- (2-tetrahydropyranyloxy) -1-trans-octenyl] -5R- {2-trahydro-pyranyl-oxy) -2H- cyclopenta [b] furan-2-one in 3,3aS-4,5,6aS-hexahydro-3-fluoro-4R [3S- (2-tetrahydropyranyloxy) -1-trans-octenyl] -5R- (2-tetrahydropy- 10 ranyloxy) -2H-cyclopenta [b] furan-2-one.

Voorbeeld XXXIIExample XXXII

In analogie aan voorbeeld VI wordt 3,3aS,4,5,6aS-hexahydro-3-fluor-4R-[3S-(2-tetrahydropyranyloxy)-1-trans-octenyl]-5R-(2-tetrahydro pyranyloxy)-2H-cyclopentaib]furan-2-on in 3,3aS,4,5,6aS-hexahydro-15 3-fluor-4R-[3S-(2-tetrahydropyranyloxy)-l-trans-octenyl]-5R-(2-tetra-hydropyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol omgezet.In analogy to example VI, 3,3aS, 4,5,6aS-hexahydro-3-fluoro-4R- [3S- (2-tetrahydropyranyloxy) -1-trans-octenyl] -5R- (2-tetrahydro pyranyloxy) -2H -cyclopentaib] furan-2-one in 3,3aS, 4,5,6aS-hexahydro-15 3-fluoro-4R- [3S- (2-tetrahydropyranyloxy) -1-trans-octenyl] -5R- (2-tetra hydropyranyloxy) -2H-cyclopenta [b] furan-2-ol.

Voorbeeld XXXIIIExample XXXIII

In analogie aan voorbeeld VII wordt 3,3aS,4,5,6aS-hexahydro-3-fluor-4R-[3S-(2-tetrahydropyranyloxy)-l-trans-octenyl]-5R-(2-tetrahy-20 dropyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol in llR,15S-di-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-7-fluor-9S-hydroxy-prosta-cis-5-trans-13-dieen-zuur-methyl-ester omgezet.In analogy to Example VII, 3,3aS, 4,5,6aS-hexahydro-3-fluoro-4R- [3S- (2-tetrahydropyranyloxy) -1-trans-octenyl] -5R- (2-tetrahy-20-dropyranyloxy) -2H-cyclopenta [b] furan-2-ol in 11R, 15S-di- (2-tetrahydro-pyranyloxy) -7-fluoro-9S-hydroxy-prosta-cis-5-trans-13-dien-acid-methyl -ester converted.

Voorbeeld XXXIVExample XXXIV

In analogie aan voorbeeld VIII wordt llR,15R,di-(2-tetrahydropy-25 ranyloxy)-7-fluor-9S-hydroxy-prosta-cis-5-trans-13-dieenzuur-methyl-ester in (9S,1IR,13E,15S)-11,15—di—(2-tetrahydropyranyloxy)-6,9-epoxy- 7-fluor-5-jood-prosta-13-een-l-zuur-methylester omgezet.In analogy to Example VIII, 11R, 15R, di- (2-tetrahydropy-25-ranyloxy) -7-fluoro-9S-hydroxy-prosta-cis-5-trans-13-dienoic acid methyl ester in (9S, 1IR, 13E, 15S) -11.15-di- (2-tetrahydropyranyloxy) -6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-en-1-acid methyl ester.

Voorbeeld XXXVExample XXXV

In analogie aan voorbeeld IX wordt (9S,llR,13E,15S)-ll,15-di-30 (2-tetrahydropyranyloxy)-6,9-epoxy-7-fluor-5-jood-prosta-13-een-l-zuur- methylester in (9S,11R,13E,15S)-11,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-5-jood-prosta-13-een-l-zuur-methylester omgezet.In analogy to Example IX, (9S, 11R, 13E, 15S) -1,15-di-30 (2-tetrahydropyranyloxy) -6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-en-1 -acid methyl ester converted to (9S, 11R, 13E, 15S) -11,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-en-1-acid methyl ester.

Voorbeeld XXXVIExample XXXVI

In analogie aan voorbeeld X wordt (9S,llR,13E,15S)-ll,15-dihydro-35 xy-6,9-epoxy-7-fluor-5-jood-prosta-13-een-l-zuur-methylester in (5Z,9S,1IR,13E,15S)—11,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dieen-l-zuur-methylester en (4E,9S,1IR,153)-11,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-£luor-4,13-dieen-l-zuur-methylester omgezet.In analogy to Example X, (9S, 11R, 13E, 15S) -11,15-dihydro-35-xy-6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-en-1-acid methyl ester in (5Z, 9S, 1IR, 13E, 15S) - 11,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-prosta-5,13-diene-1-acid methyl ester and (4E, 9S, 1IR, 153) -11.15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-4,13-diene-1-acid methyl ester.

Voorbeeld XXXVIIExample XXXVII

40 In analogie aan voorbeeld XI wordt (5Z,9S,11R,13E,15S)-dihydroxy~ 8200992 20 6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dieen-l-zuur-methylester in (5Z,9S,11R,13E,15S)-11,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluor-prosta-5,13-dieen-l-zuur-natriumzout omgezet.In analogy to Example XI, (5Z, 9S, 11R, 13E, 15S) -dihydroxy-8200992 20 6,9-epoxy-7-fluoro-prosta-5,13-dien-1-acid methyl ester in (5Z, 9S, 11R, 13E, 15S) -11,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-prosta-5,13-diene-1-acid sodium salt.

5 Voorbeeld A5 Example A

Een tablet kan als volgt vervaardigd worden: per tabelet (5Z,9α,13E,15R,16R)-7,16-difluor-6,9-epoxy- 15-hydroxy-prosta-5,13-dieen-l-zuur-Na 25 mg 10 dicalciumfosfaat-dihydraat, ongemalen 175 mg maïszetmeel 24 mg magnesiums tearaat 1 mg totaal gewicht 225 mg 15 Werkzame stof en maïszetmeel worden tot een voormengsel verwerkt, dit wordt met het dicalciumfosfaat en de halve hoeveelheid magnesium-stearaat gemengd en gegranuleerd. De resterende hoeveelheid magnesium-sulfaat wordt toegevoegd en de massa wordt getabletteerd.A tablet can be manufactured as follows: per table set (5Z, 9α, 13E, 15R, 16R) -7,16-difluoro-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-diene-1-acid- After 25 mg 10 dicalcium phosphate dihydrate, unground 175 mg corn starch 24 mg magnesium tearate 1 mg total weight 225 mg 15 Active substance and corn starch are made into a premix, this is mixed with the dicalcium phosphate and half the amount of magnesium stearate and granulated. The remaining amount of magnesium sulfate is added and the mass is tableted.

20 Voorbeeld BExample B

Een capsule kan als volgt vervaardigd worden: gewichtsdelen (5 Z,9α,13E,15R,16R)-7,16-difluor-6,9-epoxy- 15-hydroxy-prosta-5,13-dieen-l-zuur-Na 200 25 dicalciumfosfaat-dihydraat, ongemalen 235 maïszetmeel 70 FD & C geel nr. 5 - aluminiumlak 25 % 2 gehydrogeneerde katoenzaadolie (verzadigd) 25 calciumstearaat 3 30 535A capsule can be manufactured as follows: parts by weight (5 Z, 9α, 13E, 15R, 16R) -7,16-difluoro-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-diene-1-acid- After 200 25 dicalcium phosphate dihydrate, unground 235 corn starch 70 FD & C yellow No. 5 - aluminum lake 25% 2 hydrogenated cottonseed oil (saturated) 25 calcium stearate 3 30 535

Alle bestanddelen worden gemengd. Het verkregen poeder wordt in harde gelatine-capsules met een vulgewicht van 350 mg afgevuld.All ingredients are mixed. The powder obtained is filled into hard gelatin capsules with a fill weight of 350 mg.

82009928200992

Claims

1. Compounds of the general formula 1, in which one of the double bonds indicated by broken lines is present at the 4,5 or 5,6 position, R is hydrogen or alkyl with a small number of carbon-5 atoms, R * is methyl, hydrogen or hydroxy, R 1 is hydrogen, methyl or fluorine and R 1 is hydrogen, fluorine, trifluoromethyl or methyl, with the proviso that R 1 is hydrogen or methyl when trifluoromethyl, the pharmaceutically applicable salts, optical antipodes and racemates of it.

Compounds according to claim 1 of the general formula IA, wherein R, R 1, R 1, and R 1 have the meaning indicated in claim 1.

Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that the 7-fluorine substituent has the β-configuration.

Compounds according to claim 3, characterized in that R * hydroxy or methyl and R 1 and R 1 methyl or R 2? hydrogen and r21 are fluorine. 5. (5Z, 78.9α, 11α, 13E, 15R) -7-fluoro-6,9-epoxy-1,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-diene-1-acid sodium salt. 6. (5Z, 78.9α, 11α, 13Ε, 15R) -7-fluoro-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-diene-1-acid methyl ester . 7. (5Z, 9S, HR, 13E, 15R) -11,16,16-trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-prosta-5,13-diene-1-acid methyl ester.

Compounds according to claims 1 to 7 as pharmaceuticals.

Process for preparing compounds of the general formula 1 according to claim 1, characterized in that a compound of the general formula 12, wherein X is halogen, R 1 is alkyl with a small number of carbon atoms and R 1, R and R 2 as in claim 1, dehydrohalogenates and optionally hydrolyses an ester group R 3 and / or converts a carboxylic acid thus obtained into a pharmaceutically applicable salt.

Pharmaceutical preparations containing a compound of formula 1 or a pharmaceutically applicable salt thereof.

11. Compounds of formula 17, wherein R 1 alkyl with a small number of carbon atoms, R 1 hydrogen, methyl or -O-R-R methyl, hydrogen or fluoro, R 1 fluoro, hydrogen, trifluoromethyl or methyl, X halogen and -OR ^ hydroxy or a hydrolyzable protecting ether group, with the proviso that R1 is hydrogen or methyl when R1 is trifluoromethyl, optical antipodes and racemates thereof. 8200992

12. Compounds of formula 18, wherein R 1, R 1, R 1, OR 1, and have the meaning indicated in claim 11.

Compounds of formula 19, wherein R 1, R 1, R 1, OR 1, 1 and R 1 have the meaning as defined in claim 11.

Compounds of formula 20, wherein R 1, R 1, R 1, 0 R 1, and R 1 have the meaning as defined in claim 11. Η ·· Η ·· Η ·· Ι ·· Η ·· Η · + 82G 0 9 9 2