FR2515650A1 - DERIVATIVES OF 3-FLUORO CYCLOPENTA (B) FURAN-2-ONE - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX DERIVES DE 3-FLUORO CYCLOPENTA B FURAN-2-ONE. LE COMPOSE SELON L'INVENTION REPOND A LA FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE : R EST UN HYDROGENE, UN METHYLE OU UN FLUORO; R EST UN HYDROGENE, UN METHYLE OU -OR FORMANT UN GROUPE PROTECTEUR ETHER ELIMINABLE; R EST UN HYDROGENE, UN FLUORO, UN TRIFLUOROMETHYLE OU UN METHYLE, ET OREST UN HYDROXY OU FORME UN GROUPE PROTECTEUR ETHER HYDROLYSABLE, A LA CONDITION QUE LORSQUE R EST UN TRIFLUOROMETHYLE, R EST UN HYDROGENE OU UN METHYLE.THE PRESENT INVENTION CONCERNS NEW DERIVATIVES OF 3-FLUORO CYCLOPENTA B FURAN-2-ONE. THE COMPOUND ACCORDING TO THE INVENTION MEETS THE GENERAL FORMULA: (CF DRAWING IN BOPI) IN WHICH: R IS A HYDROGEN, A METHYL OR A FLUORO; R IS A HYDROGEN, A METHYL OR -OR FORMING A ELIMINABLE ETHER PROTECTIVE GROUP; R IS A HYDROGEN, A FLUORO, A TRIFLUOROMETHYL OR A METHYL, AND OREST A HYDROXY OR FORM A PROTECTIVE GROUP HYDROLYSABLE ETHER, PROVIDED THAT WHEN R IS A TRIFLUOROMETHYL, R IS A HYDROGEN OR A METHYL.
Description
2515 52515 5
La présente invention concerne de nouvelles fluoro- The present invention relates to novel
prostacyclines, un procédé pour leur préparation, les intermédiaires utilisés dans ce but et les préparations prostacyclines, a process for their preparation, the intermediates used for this purpose and the preparations
pharmaceutiques qui les contiennent. pharmaceutical products that contain them.
Les nouvelles fluoro-prostacyclines de l'invention répondent à la formule générale 4/ (CH 2 > 2 c Qo R The new fluoro-prostacyclines of the invention correspond to the general formula 4 / (CH 2> 2c Qo R
R 2 IR 2 I
CH=CH-C C (CH 2) CHCH = CH-C C (CH 2) CH
HO R o l'une des doubles liaisons indiquées par des lignes pointillées est présente en position 4,5 ou 5,6; R est un hydrogène ou un alcoyle inférieur; R est un méthyle, un hydrogène ou un hydroxy; R est un hydrogène, un méthyle ou un fluoro; et R 2 est un hydrogène, un fluoro, un trifluorométhyle ou un méthyle; avec la précision que lorsque R 21 est un trifluorométhyle, R 2 est un hydrogène HO R o one of the double bonds indicated by dotted lines is present in position 4,5 or 5,6; R is hydrogen or lower alkyl; R is methyl, hydrogen or hydroxy; R is hydrogen, methyl or fluoro; and R 2 is hydrogen, fluoro, trifluoromethyl or methyl; with the precision that when R 21 is a trifluoromethyl, R 2 is a hydrogen
ou un méthyle.or a methyl.
L'invention concerne également leurs sels, antipodes The invention also relates to their salts, antipodes
optiques ou racémates pharmaceutiquement acceptables. pharmaceutically acceptable optics or racemates.
Un aspect préféré de l'invention concerne les composés de formule 25155 t C? il A preferred aspect of the invention relates to compounds of the formula: he
H-CH 2-CH 2-CH 2-C-ORH-CH 2 -CH 2 -CH 2-C-OR
S<FS <F
= RC 1 I-A= RC 1 I-A
(I z* l(I z * l
CH=CH-CH-C-CH 2-CH 2-CH 2-CH 3CH = CH-CH-C-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3
1 2 211 2 21
o R, R, R et R sont tels que ci-dessus. R, R, R and R are as above.
Dans un autre aspect, l'invention concerne les composés de formule R 21 In another aspect, the invention relates to compounds of formula R 21
R 1 KR 1 K
t 11734 CHC -CH-C -CH 2-CH H 2 -CH 3 RlOH R 2 t 11734 CHC-CH-C-CH 2-CH H 2 -CH 3 R 1 OH R 2
1 2 211 2 21
o R, R, R et R sont tels que ci-dessus. R, R, R and R are as above.
Tel qu'il est utilisé dans la présente demande, le terme "alcoyle inférieur" comprend les groupes alcoyle à chaîne droite et ramifiée ayant de 1 à 7 atomes de carbone comme le méthyle et l'éthyle Tel qu'il est également utilisé ici, le terme "acides alcanoiques inférieurs" comprend les acides alcanoîques ayant de 1 à 7 atomes de carbone comme l'acide formique et l'acide acétique Tel qu'il est en outre utilisé ici, le terme "halogène" ou "halo", sauf indications As used herein, the term "lower alkyl" includes straight and branched chain alkyl groups having 1 to 7 carbon atoms such as methyl and ethyl as also used herein, the term "lower alkanoic acids" includes alkanoic acids having 1 to 7 carbon atoms such as formic acid and acetic acid. As used herein, the term "halogen" or "halo" is used unless indications
contraires, comprend le fluor, le chlore, le brome et l'iode. contrary, includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
"Métal alcalin" comprend tous les métaux alcalins comme "Alkali metal" includes all alkali metals as
le lithium, le sodium et le potassium. lithium, sodium and potassium.
Dans le procédé de l'invention, tous les composés ayant un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques peuvent être produits sous forme de mélanges racémiques Ces mélanges racémiques qui sont obtenus peuvent être dédoublés aux étapes appropriées dans le procédé de l'invention par des procédés bien connus des spécialistes après quoi on peut obtenir les In the process of the invention, all compounds having one or more asymmetric carbon atoms can be produced as racemic mixtures. These racemic mixtures which are obtained can be resolved at the appropriate steps in the process of the invention by well-formed processes. known specialists after which we can get the
produits ultérieurs sous la forme des énantiomères optique- subsequent products in the form of optical enantiomers
ment purs correspondants D'un autre c 8 té, l'énantiomère op- At the same time, the enantiomer op-
tiquement actif revendiqué ou les racémates de formule I peuvent être produits selon la forme optique du composé de claimed to be active or the racemates of formula I may be produced according to the optical form of the
formule II utilisé comme produit de départ. Formula II used as starting material.
Dans la représentation graphique des composés donnée dans toute la présente demande,une ligne qui s'épaissit ( 7) indique un substituant qui est dans l'orientation bêta (au-dessus du plan de la molécule), une ligne hachurée ( 8/X//) indique un substituant qui est dans l'orientation alpha (en-dessous du plan de la molécule) et une ligne ondulée ( _) indique un substituant qui est soit en orientation alpha, soit en orientation bêta, ou les mélanges de ces isomères Il faut comprendre que les représentations In the graphical representation of the compounds given throughout the present application, a thickening line (7) indicates a substituent which is in the beta orientation (above the plane of the molecule), a hatched line (8 / X //) indicates a substituent that is in the alpha orientation (below the plane of the molecule) and a wavy line (_) indicates a substituent that is either alpha or beta, or the mixtures of these Isomers It must be understood that representations
graphiques des composés données dans toute la description graphs of the compounds given throughout the description
sont présentées pour plus de commodité et doivent être comprises comme comprenant les autres formes, y compris les énantiomères etles racémates, et non comme limitées à la are presented for convenience and should be understood to include other forms, including enantiomers and racemates, and not limited to
forme particulière présentée.particular form presented.
Tel qu'il est également utilisé ici, le terme "aryle" dénote les groupes hydrocarbonés aromatiques mononucléaires comme le phényle, le tolyle, etc, qui peuvent être non substitués ou substitués dans une ou plusieurs positions avec un alcoylènedioxy inférieur, un nitro, un halo, un alcoyle inférieur ou un substituant alcoxy inférieur, et les groupes aryle pulynuuiéaiites <uiarsre le r phie, l'anthryle, le phénanthryle, l'azulyle, etc, qui peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs des groupes mentionnés ci-dessus Les groupes aryle préférés sont les groupes aryle mononucléaires substitués et non substitués, en particulier le phényle. L'expression " groupe protecteur éther enlevable par clivage catalysé à l'acide" désigne n'importe quel éther As used herein, the term "aryl" denotes mononuclear aromatic hydrocarbon groups such as phenyl, tolyl, etc., which may be unsubstituted or substituted in one or more positions with a lower alkylenedioxy, a nitro, a halo, a lower alkyl or a lower alkoxy substituent, and the aryl pulynuene groups, such as rhe, anthryl, phenanthryl, azulyl, etc., which may be unsubstituted or substituted by one or more of the groups mentioned above. The preferred aryl groups are substituted and unsubstituted mononuclear aryl groups, in particular phenyl. The term "acid catalyzed cleavage ether protecting group" refers to any ether
qui, par clivage catalysé à l'acide, donne le groupe hydroxy. which, by acid catalyzed cleavage, gives the hydroxy group.
Un groupe protecteur éther approprié est, par exemple, le A suitable ether protecting group is, for example, the
tétrahydropyranyl-éther ou le 4-méthyl-5,6-dihydro-2 H- Tetrahydropyranyl ether or 4-methyl-5,6-dihydro-2H-
pyranyl-éther D'autres sont des arylméthyléthers comme pyranyl-ether Others are arylmethylethers as
le benzyl-, le benzyhydryl ou le trityléther ou des alpha- benzyl-, benzyhydryl or tritylether or alpha-
alcoxy inférieur-alcoyle inférieur-éthers, par exemple le méthoxyméthyléther ou les éthers allyliques, ou les tri(alcoyle inférieur) silyléthers comme le triméthylsilyl éther ou le diméthyl-tert-butylsilyléther Les éthers préférés que l'on retire par clivage catalysé à l'acide sont les t-butyl-, tétrahydropyranyl et tri(alcoyle inférieur) lower alkoxy-lower alkyl-ethers, for example methoxymethyl ether or allyl ethers, or tri (lower alkyl) silyl ethers such as trimethylsilyl ether or dimethyl tert-butylsilyl ether. Preferred ethers which are removed by catalyzed cleavage. acid are t-butyl-, tetrahydropyranyl and tri-lower alkyl
silyl-éthers, en particulier le diméthyl-tert-butyl-éther. silyl ethers, especially dimethyl tert-butyl ether.
Le clivage catalysé à l'acide s'effectue par traitement avec un acide organique ou inorganique fort Parmi les acides inorganiques préférés il faut citer les acides minéraux comme l'acide sulfurique, les acides halohydriques, etc. Parmi les acides organiques préférés il faut citer les acides alcanolques inférieurs comme-l'acide acétique; l'acide paratoluènesulfonique, etc Le clivage catalysé à l'acide peut s'effectuer en milieu aqueux ou dans un milieu solvant organique Lorsqu'on utilise un acide organique, l'acide organique peut être le milieu solvant Dans le cas du t-butyle, on utilise généralement un acide organique avec l'acide formant le milieu solvant Dans le cas des tétrahydropyranyléthers, le clivage s'effectue généralement en milieu aqueux Lorsqu'on conduit cette réaction, la température et la pression ne sont pas critiques et cette réaction peut s'effectuer à la température ambiante et à Acid-catalyzed cleavage is effected by treatment with a strong organic or inorganic acid. Among the preferred inorganic acids are mineral acids such as sulfuric acid, hydrohalic acids and the like. Among the preferred organic acids are lower alkanoic acids such as acetic acid; paratoluenesulphonic acid, etc. Acid catalyzed cleavage can be carried out in an aqueous medium or in an organic solvent medium When an organic acid is used, the organic acid can be the solvent medium In the case of t-butyl Generally, an organic acid is used with the acid forming the solvent medium In the case of tetrahydropyranyl ethers, the cleavage is generally carried out in an aqueous medium. When this reaction is conducted, the temperature and the pressure are not critical and this reaction can take place at room temperature and
la pression atmosphérique.the atmospheric pressure.
Parmi les composés de formule I préférés il faut citer ceux o le substituant 7-fluoro est dansla configuration bêta Parmi les composés 7bêta-fluoro, on préfère les suivants: Among the preferred compounds of formula I are those where the 7-fluoro substituent is in the beta configuration. Among the 7 beta-fluoro compounds, the following are preferred:
CH-CH 2-CH 2-CH 27 L-ORCH-CH 2 -CH 2-CH 27 L-OR
CH 3CH 3
CH=CH-CH -C CH 2-CH 2-C 2 CCH = CH-CH-CH 2 -CH 2 -C 2 C
OH 1 GH C Hi 3 o C-H 2-CH 2-C H 2 l-&OR 4 F F OH 1 GH C H 3 o C-H 2 -CH 2-C H 2 L- & OR 4 F
CH=CH-CH-CH -C 2-CH 2-CHO"-HCH = CH-CH-CH-CH 2 -CH 2 -CHO -H
OH oOH o
CHK-CH 2 CH -CH 2 IORCHK-CH 2 CH -CH 2 IOR
CHCH
=CH-CH-C CH -CH -CH 2-CH,= CH-CH-C CH -CH-CH 2 -CH,
2 2 2 32 2 2 3
C Ha OH CH 3 FCH-C 2 CH 2-C'Ht-LOR t ILCH=CH-CH - :H-CH 2-CH 2-CH 2-CH, OH F C 3 I-Ai 1-Aii I-Alli I-A ihii Lorsque R est un alcoyle inférieur dans le composé de formules I-Ai, I-Aii, I-Aiii et I-Aiiii, R est de ## STR5 ## wherein R 1 is CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 CH 2 CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 CH 2 CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 OH Where R is lower alkyl in the compound of the formulas I-A 1, I-A II, I-A III and I-A III, R is
préférence un méthyle ou un éthyle. preferably a methyl or an ethyl.
On prépare les composés de formule I à partir d'un composé de formule _ k / q Il z 1 R 1 2 21 -ess ud er o R 1, R et R 21 sont tels que ci-dessus, ou de leurs The compounds of formula I are prepared from a compound of the formula ## STR1 ## where R 1, R 2 and R 2 are as above, or their
antipodes optiques ou racémates, en passant par les inter- optical antipodes or racemates,
médiaires IV à XII: M f 1 R 21 V-t CH=CHCH -C -CH -CH -CH -CH medians IV to XII: M f 1 R 21 V-t CH = CHCH -C -CH -CH -CH -CH
1111 44121111 4412
R 21 VR 21 V
CH=H-CH -C C -CH -CHCH = H-CH-CCH
.L 1 -C t C 2 C.L 1 -C t C 2 C
OR 4 R 2OR 4 R 2
R 21 VIR 21 VI
CH=CH-CH -C -CH-Cl -CH -CH *L*L 4 t 2 2 2 3 CH = CH-CH-CH-Cl -CH -CH * L * L 4 t 2 2 2 3
R ORR 1R ORR 1
EO c HO-z HO z HO-z HO O H:5-H;D=HD Tzu ix UO-?-z HO-z HO-z H;D-,HO 1 0 x d HO ## STR1 ## where: ## STR1 ## where: ## STR1 ##
ZI 1 TT-ZI 1 TT-
HO Ho HO HO-;D O-H;D=HD x -re UOOO-Z, Ho-z HOZHO-HD=HD-H H la O z H TTE H Oz HO HO HZ)-o HO-HD=HD xi HOOD z HO-z H z H;D-HD=HD Hii H exo 'd HO HO HO-; D OH; D = HD x -re UOOO-Z, Ho-z HOZHO-HD = HD-H H OZH TTE HZ HO HO HZ) -o HO-HD = HD xi HOOD z HO-z H z H; D-HD = HD Hii H exo 'd
1 1-L1 1-L
c H:D-z HO-z Ho-9 Ill) 110-110 =F 10 MA HO u HO X. c 1 = T= HO HO Ho 0-HoHD=HD TZ'l IIA à ## EQU1 ##
0595 LSZ0595 LSZ
H CH -CH 2-CH 2-CH 2 ,_o R F XII R 21 H CH -CH 2 -CH 2 -CH 2, _o R F XII R 21
CH:;CH-CH -C -CH -CH -CH -CHCH: CH-CH-CHCHCH
1 2 2 2 2 31 2 2 2 2 3
OH ROH R
CH-CH CH CHCH-CH CH CH
2 2 22 2 2
F xiii R 21 CH=CH-CH-C Hi-CH -CH 2-CH, F xiii R 21 CH = CH-CH-C Hi-CH-CH 2-CH,
_=__ 1 2_ = __ 1 2
OH ROH R
H CH=CH-CH 27 CH 2-9-OR 6CH = CH-CH 27 CH 2-9-OR 6
xiv Rlxiv Rl
CH=CH -CH-C -CH 2-CH 2-CH 2-CHCH = CH-CH-C-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH
12 312 3
-OH R-OH R
CH-CH -CH -CH-LOHCH-CH -CH -CH-LOH
2 2 22 2 2
F xvF xv
CH CH -CH -C -CH -CH 2-CH -CH 3CH CH -CH -C-CH-CH 2-CH-CH 3
2 2 22 2 2
6 H6 hours
H CH-CH-CH-CH -8-0 HCH-CH-CH-CH-CH-8-0H
F R 21 xviF R 21 xvi
CH=CH -CH-C -CH -CH -CH -CHCH = CH-CH-C-CH-CHCH
2 2 2 32 2 2 3
OH R i2 2 1 o R, R, R et R 21 sont tels que ci-dessus, R 11 est un hydrogène, un méthyle ou OR; -OR forme un groupe protecteur éther enlevable par clivage catalysé à l'acide; R est un R 1, R 2, R 2, R 2 and R 21 are as above, R 11 is hydrogen, methyl or OR; -OR forms an acid-catalyzed cleavage-removing ether protecting group; R is a
aleoyle inférieur; X est un halogène; et R 5 est un tri(alcoy- lower alkyl; X is a halogen; and R 5 is a tri (alkyl)
le inférieur)silyle. On transforme le composé de formule II en composé de formule IV par une éthérification classique afin de protéger les groupes hydroxy éventuellement présents dans -le composé de formule II Lorsque R 1 est un hydroxy dans le composé de o 10 formule II, cette éthérification transforme le groupe hydroxy en éther protégé dans le composé de formule IV Les éthers préférés à utiliser dans cette réaction sont le tétrahydropyranyl et le diméthyl-t-butyl-silyl-éther Pour réaliser cette réaction, on peut utiliser n'importe quel procédé classique d'éthérification du composé de formule II pour former le composé de formule IV Lorsqu'on désire un tri(alcoyle inférieur)silyléther, on utilise un tri(alcoyle inférieur)chlorosilane comme agent éthérifiant en présence d'une base organique comme l'imidazole ou la pyridine On the lower) silyl. The compound of formula II is converted into a compound of formula IV by conventional etherification to protect hydroxy groups optionally present in the compound of formula II. When R 1 is hydroxy in the compound of formula II, this etherification converts the protected hydroxy group in the compound of formula IV The preferred ethers to be used in this reaction are tetrahydropyranyl and dimethyl-t-butyl-silyl-ether. To carry out this reaction, any conventional etherification process can be used. of the compound of formula II to form the compound of formula IV When tri (lower alkyl) silyl ether is desired, a tri (lower alkyl) chlorosilane is used as the etherifying agent in the presence of an organic base such as imidazole or pyridine We
peut utiliser n'importe quelle base aminée organique classi- can use any conventional organic amine base
que pour conduire cette réaction.only to drive this reaction.
Le composé de formule IV est transformé en composé de formule V tout d'abord par une énolisation du composé de formule IV puis en traitant le composé de formule IV avec un trialcoyl-halosilane On peut utiliser n'importe quel The compound of formula IV is converted to the compound of formula V by first enolising the compound of formula IV and then treating the compound of formula IV with a trialkyl halosilane.
procédé classique d'énolisation pour réaliser cette réac- a typical enolization process to achieve this reaction.
tion Parmi les procédés préférés, on peut traiter le composé Among the preferred methods, the compound can be treated
de formule IV avec une base métallique alcaline non-aqueuse. of formula IV with a non-aqueous alkali metal base.
La base préférée aux fins d'utilisation dans cette réaction The preferred base for use in this reaction
est le diisopropylamide de lithium ou l'hexaméthyl- is lithium diisopropylamide or hexamethyl-
disilazane de sodium Pour conduire la réaction utilisant la base métallique alcaline non aqueuse, on préfère généralement des températures allant de -70 à -30 Généralement, cette Sodium disilazane To conduct the reaction using the non-aqueous alkali metal base, temperatures generally ranging from -70 to -30 are generally preferred.
réac'ion est coniduce uans un solvant organique inerte. The reaction is coniduce in an inert organic solvent.
On peut utiliser n'importe quel solvant organique inerte classique qui est un liquide aux températures mentionnées ci-dessus Parmi les solvants préférés on peut citer le tétrahydrofuranne L'énolate du composé de formule IV sous la forme de son sel métallique alcalin est transformé en composé de formule V en traitant le composé de formule IV Any conventional inert organic solvent which is a liquid at the above-mentioned temperatures can be used. Among the preferred solvents there may be mentioned tetrahydrofuran. The enolate of the compound of formula IV in the form of its alkali metal salt is converted into a compound. of formula V by treating the compound of formula IV
avec un trialcoyl-halosilane, de préférence le triméthyl- with a trialkyl-halosilane, preferably trimethyl-
chlorosilane Généralement, cette réaction se déroule aux mêmes températures et dans le même solvant utilisé pour Generally, this reaction takes place at the same temperatures and in the same solvent used to
former l'énolate.form the enolate.
Le composé de formule V est transformé en composé de formule VI en traitant le composé de formule V avec un agent fluorant On peut utiliser n'importe quel agent fluorant classique pour effectuer cette réaction Parmi les agents fluorants préférés, on peut citer le difluorure de xénon, le fluor gazeux, etc Généralement, cette réaction est conduite en présence d'un solvant organique inerte On peut utiliser The compound of formula V is converted to a compound of formula VI by treating the compound of formula V with a fluorinating agent. Any conventional fluorinating agent may be used to carry out this reaction. Among the preferred fluorinating agents, mention may be made of xenon difluoride , gaseous fluorine, etc. Generally, this reaction is conducted in the presence of an inert organic solvent can be used
n'importe quel solvant organique inerte classique pour con- any conventional inert organic solvent for
duire cette réaction Parmi les solvants préférés, il faut This is one of the preferred solvents.
citer les hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthyl- include halogenated hydrocarbons such as methyl chloride
ène, le tétrachlorure de carbone, etc Dans la conduite de cette réaction, la température et la pression ne sont pas ene, carbon tetrachloride, etc. In conducting this reaction, the temperature and pressure are not
critiques et cette réaction peut se dérouler à la tempéra- criticisms and this reaction can take place at
ture ambiante et à la pression atmosphérique Bien qu'on -puisse utiliser la température ambiante, on préfère conduire cette réaction à basse température, c'est-à-dire entre -10 et + 100 C. Lorsqu'on transforme le composé de formule V en composé de formule VI, le composé de formule VI est produit sous la forme d'un mélange des composés suivants: While ambient temperature is used, it is preferred to conduct this reaction at a low temperature, that is to say between -10 and + 100 C. When converting the compound of formula To the compound of formula VI, the compound of formula VI is produced as a mixture of the following compounds:
_ 21 _VI-A_ 21 _VI-A
R 21 CH=CH-CH-C Cl-CH -CH -CHR 21 CH = CH-CH-CCl-CH -CH -CH
R OR 4 1 2R OR 4 1 2
et :_\ Fand F
_' R 21 VI-BR 21 VI-B
F 7 IF 7 I
H=CH-CH CH C-CH 2 -CH 2-CHH = CH-CH CH C-CH 2 -CH 2 -CH
CH=CH-CH 2 2 2 3CH = CH-CH 2 2 2 3
R 1 l OR 4 1 RR il 2 21R 1 l OR 4 1 RR il 2 21
o R, R et R sont tels que ci-dessus. o R, R and R are as above.
Les composés de formules VI-A et VI-B peuvent être The compounds of formulas VI-A and VI-B can be
séparés par des procédés classiques comme par chromatographie. separated by conventional methods such as by chromatography.
D'un autre côté on peut utiliser le composé de formule VI sous forme de mélange des composés de formules VI-A et VI-B dans tout le reste de la réaction ou, si on le désire, les séparer à un stade ultérieur du schéma réactionnel pour produire le composé de formule I ayant l'orientation fluoro désirée en position 7 Si l'on sépare le composé de formule VI en les composés de formules VI-A et VI-B, cette même configuration de l'atome de fluor est transportée dans tout le reste dela réaction Ainsi, si l'on désire les composés de formule I o l'atome de fluor est en position bêta, on utilise le composé de formule VI-A dans le reste du schéma réactionnel produisant les composés de formules VII à XVI, l'atome de fluor présenté dans ces formules étant en position On the other hand, the compound of formula VI can be used as a mixture of compounds of formulas VI-A and VI-B throughout the remainder of the reaction or, if desired, to be separated at a later stage of the reaction. reaction to produce the compound of formula I having the desired fluoro orientation in position 7. If the compound of formula VI is separated into the compounds of formulas VI-A and VI-B, this same configuration of the fluorine atom is transported throughout the remainder of the reaction Thus, if the compounds of formula I are desired, the fluorine atom is in the beta position, the compound of formula VI-A is used in the remainder of the reaction scheme producing the compounds of formulas VII to XVI, the fluorine atom presented in these formulas being in position
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1 4 bêta Si l'on désire des composés de formule I o le fluor est en position 7-alpha, on utilise le composé de formule VI-B dans le schéma réactionnel pour produire les composés de formules VII à XVI, o l'atome de fluor présenté est en If compounds of formula I are desired where fluorine is in the 7-alpha position, the compound of formula VI-B is used in the reaction scheme to produce the compounds of formulas VII to XVI, where the atom is of fluorine presented is in
position alpha.alpha position.
D'un autre côté, on peut utiliser le composé de formule On the other hand, the compound of formula
VI sans le séparer en les composés de formules VI-A et VI-B. VI without separating it into the compounds of formulas VI-A and VI-B.
De cette manière, on produit les composés de formule I o le fluor est à la fois dans les positions alpha et bêta en passant par les intermédiaires de formules VII à XVI ayant In this way, the compounds of formula I are produced where fluorine is both in the alpha and beta positions through the intermediates of formulas VII to XVI having
le groupe fluoro dans la même position que présenté. the fluoro group in the same position as presented.
Lorsqu'on transforme le composé de formule Il en composé de formule VI, on préfère généralement utiliser les tri(alcoyie When the compound of formula II is converted into a compound of formula VI, it is generally preferred to use the tri (alkyl)
inférieur)silyléthers comme groupes protecteurs d'hydroxy. lower) silyl ethers as hydroxy protecting groups.
Dans la transformation des composés de formule VI en composés de formule I on préfère généralement protéger un ou plusieurs des groupes hydroxy avec un tétrahydropyranyléther D'un autre côté, on peut utiliser les silyléthers ou n'importe quel autre éther classique dans le reste de ce procédé Cependant, In converting compounds of formula VI into compounds of formula I, it is generally preferred to protect one or more of the hydroxy groups with a tetrahydropyranyl ether. On the other hand, silyl ethers or any other conventional ether may be used in the rest of this group. process however,
selon le mode de réalisation préféré, on hydrolyse les silyl- according to the preferred embodiment, the silyls are hydrolyzed.
éthers de formule VI pour produire le composé de formule VII qui est alors rééthérifié pour produire le composé de formule VI o le groupe éther est le tétrahydropyranyle On peut utiliser n'importe quel procédé classique d'hydrolyse des éthers pour réaliser la transformation des composés de formule VI en composés de formule VII et n'importe quel procédé classique d-'éthérification peut être utilisé pour réaliser le reconversion de composés de formule VII en composés de formule VI Avec le tétrahydropyranyle comme groupe protecteur dans le composé de formule VI, il n'est pas besoin d'hydrolyser le composé de formule VI en composé de formule VII car le composé de formule VIII peut être produit directement à ethers of formula VI to produce the compound of formula VII which is then re-etherified to produce the compound of formula VI where the ether group is tetrahydropyranyl Any conventional hydrolysis method of ethers may be used to effect the conversion of the compounds of formula VI to compounds of formula VII and any conventional method of etherification may be used to convert compounds of formula VII to compounds of formula VI. With tetrahydropyranyl as a protecting group in the compound of formula VI, There is no need to hydrolyze the compound of formula VI to a compound of formula VII because the compound of formula VIII can be produced directly at
partir du composé de formule VI.from the compound of formula VI.
On transforme le composé de formule VII en composé de formule VIII en traitant le composé de formule VII avec un The compound of formula VII is converted into a compound of formula VIII by treating the compound of formula VII with a
agent réducteur En effectuant cette réaction, on peut utili- reducing agent By carrying out this reaction, it is possible to use
ser n'importe quel agent réducteur classique qui réduit sélec- any conventional reducing agent that selectively reduces
tivement un groupe céto en un groupe hydroxy Les agents réduc- teurs préférés sont les hydrures, en particulier les The preferred reducing agents are hydrides, in particular
hydrures d'aluminium comme l'hydrure de métal alcalin-alumi- aluminum hydrides such as alkali metal hydride
nium, et les borohydrures comme les borohydrures de métaux nium, and borohydrides such as metal borohydrides
alcalins, l'hydrure de diisobutyl-aluminium étant parti- alkali, with diisobutyl aluminum hydride being
culièrement préféré On peut également conduire cette réac- It is also possible to conduct this reaction
tion en utilisant des di(aleoyle inférieur à chaîne ramifiée)- using di (lower alkyl with branched chain) -
boranes comme le bis( 3-méthyl-2-butyl)borane Lorsqu'on con- boranes such as bis (3-methyl-2-butyl) borane.
duit cette réaction, la température et la pression ne sont this reaction, the temperature and the pressure are not
pas critiques et on peut conduire la réaction à la tempéra- not critical and we can drive the reaction to the temperature
ture ambiante et à la pression atmosphérique ou à des ambient temperature and at atmospheric pressure or at
temperatures et des pressions augmentées ou réduites Géné- temperatures and pressures increased or decreased
ralement, on préfère conduire cette réaction à une tempé- In general, it is preferred to conduct this reaction at a temperature of
rature comprise entre -80 C et la température de reflux du mélange réactionnel Cette réaction de réduction peut être conduite en présence d'un solvant organique inerte On peut This reduction reaction can be carried out in the presence of an inert organic solvent.
utiliser n'importe quel solvant organique inerte en condui- use any inert organic solvent while
sant cette réaction Parmi les solvants préférés, on peut citer le diméthoxyéthylèneglycol, et les éthers comme le In this reaction, preferred solvents include dimethoxyethylene glycol, and ethers such as
tétrahydrofuranne, le diéthyléther et le dioxanne. tetrahydrofuran, diethyl ether and dioxane.
On obtient le composé de formule IX à partir du composé de formule VIII en faisant réagir le composé de formule VIII avec des sels de phosphonium de formule b Rb O a'I. R P CH Ci CH CH - OH The compound of formula IX is obtained from the compound of formula VIII by reacting the compound of formula VIII with phosphonium salts of formula b Rb O a'I. R CH CH CH CH - OH
2 (+)C 22 22 (+) C 22 2
XX-A y(- o a Rb C o,, R représentent un aryle ou un di(alcoyle inférieur) amino; et Y est un halogène, par une réaction classique du type Wittig On peut utiliser ## STR2 ## where R represents a aryl or a di (lower alkyl) amino, and Y is a halogen, by a conventional reaction of the Wittig type.
n'importe laquelle des conditions classiques dans les réac- any of the classical conditions in the reactions
tions de Wittig pour effectuer cette réaction. On peut transformer le composé de formule IX en un composé de formule X par estérification avec du diazométhane Wittig to perform this reaction. The compound of formula IX can be converted into a compound of formula X by esterification with diazomethane
ou un dérivé réactif d'un alcanol inférieur comme un halogé- or a reactive derivative of a lower alkanol such as a halogen
nure d'alcoyle inférieur On peut utiliser n'importe la- It is possible to use any lower alkyl
quelle des conditions classiques utilisées dans ces réactions d'estérification pour former le composé de formule X à which of the conventional conditions used in these esterification reactions to form the compound of formula X to
partir du composé de formule IX.from the compound of formula IX.
On transforme le composé de formule X en composé de formule XI en traitant le composé de formule X avec un agent halogénant Parmi les agents halogénants préférés il faut comprendre les N-halosuccinimides, en particulier le N-iodosuccinimide Généralement, cette réaction est The compound of formula X is converted into a compound of formula XI by treating the compound of formula X with a halogenating agent. Among the preferred halogenating agents are N-halosuccinimides, in particular N-iodosuccinimide.
conduite en présence d'un solvant polaire comme l'acéto- conduct in the presence of a polar solvent such as acetone
nitrile et d'hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, etc En fait, on peut nitrile and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, ethylene chloride, etc. In fact, one can
utiliser n'importe quel solvant organique polaire classi- use any conventional polar organic solvent
que Lorsqu'on conduit cette réaction, on peut utiliser that when conducting this reaction, one can use
des températures-allant de O à 35 C Généralement, on pé- temperatures ranging from 0 to 35 C.
fère conduire cette réaction à la température ambiante. This reaction should be carried out at room temperature.
On transforme le composé de formule XI en composé de formule XII par une hydrolyse d'éther On peut utiliser n'importe quel procédé classique d'hydrolyse d'éther pour conduire cette réaction Généralement, on préfère utiliser The compound of formula XI is converted into a compound of formula XII by hydrolysis of ether. Any conventional ether hydrolysis process may be used to conduct this reaction.
une hydrolyse acide douce comme avec l'acide acétique aqueux. a mild acid hydrolysis as with aqueous acetic acid.
Dans l'étape suivante, on traite le composé de formule XII -avec un agent déshydrohalogénant pour produire les composés de formules XIII et XIV mélangés Lorsqu'on conduit cette In the next step, the compound of formula XII is treated with a dehydrohalogenating agent to produce the compounds of formulas XIII and XIV mixed.
réaction, on peut utiliser n'importe quel agent déshydro- reaction, any dehydrating agent can be used
halogénant classique Parmi les agents déshydrohalogénants préférés, il faut citer les diazabicycloalcanes ou les The preferred dehydrohalogenating agents include diazabicycloalkanes or
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alcènes comme le 1,8-diazabicyclol 5 4 olundéc-7-ène et alkenes such as 1,8-diazabicyclol 5 4 olundec-7-ene and
le 1,4-diazabicyclol 2 2 2 loctane En outre, on peut emplo- In addition, it is possible to use 1,4-diazabicyclol 2 2
yer n'importe quel autre base organique classique utilisée yer any other classic organic base used
pour la déshydrohalogénation pour conduire cette réaction. for dehydrohalogenation to drive this reaction.
Cette réaction produit les composés de formule XIII et les This reaction produces the compounds of formula XIII and the
composés de formule XIV mélangés On peut séparer les compo- mixed compounds of formula XIV can be separated into
sés de formule XIII des composés de formule XIV par n'importe salts of formula XIII compounds of formula XIV by any
quel procédé classique comme la chromatographie. what a classic process like chromatography.
On transforme le composé de formule XIII en composé de formule XV et le composé de formule XIV en composé de formule XVI par hydrolyse On peut utiliser n'importe quel procédé classique d'hydrolyse d'ester pour conduire ces réactions Parmi les procédés préférés d'hydrolyse d'esther on peut traiter soit le composé de formule XIII, soit le The compound of formula XIII is converted into a compound of formula XV and the compound of formula XIV into a compound of formula XVI by hydrolysis. Any conventional method of ester hydrolysis can be used to conduct these reactions. ester hydrolysis, either the compound of formula XIII or the
composé de formule XIV avec un hydroxyde de métal alcalin. compound of formula XIV with an alkali metal hydroxide.
Parmi les hydroxydes de métaux alcalins préférés utilisés dans cette réaction il faut citer les hydroxydes de sodium Among the preferred alkali metal hydroxides used in this reaction are sodium hydroxides
et de potassium.and potassium.
Dans la pratiqu e de l'invention, on peut utiliser n'im- In the practice of the invention, it is possible to use any
porte quel sel basique pharmaceutiquement acceptable du composé de formule I o R est un hydrogène Parmi les sels basiques pharmaceutiquement acceptables préférés sont compris les sels de métaux alcalins tels que le lithium, le sodium et which basic pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula I where R is hydrogen. Among the preferred pharmaceutically acceptable basic salts are alkali metal salts such as lithium, sodium and
le potassium, le sodium étant particulièrement préféré. potassium, sodium being particularly preferred.
D'autres sels qui sont également préférés sont les sels de métaux alcalins tels que le calcium et le magnésium, les sels d'amines telles que les alcoyle inférieur-amines, p ex. Other salts which are also preferred are alkali metal salts such as calcium and magnesium, amine salts such as lower alkylamines, e.g.
l'éthylamine et les sels d'alcoyle inférieur-amines hydroxy- ethylamine and lower alkyl-hydroxy amine salts
substitués et le tris(hydroxyméthyl)aminométhane On préfère également les sels d'ammonium Parmi les autres sels il faut substituted and tris (hydroxymethyl) aminomethane Ammonium salts are also preferred. Among the other salts it is necessary to
citer la dibenzylamine, les monoalcoylamines ou dialcoyl- dibenzylamine, monoalkylamines or dialkyl
amines et les sels avec des acides aminés (p ex les sels amines and salts with amino acids (eg salts
avec l'arginine et la glycine).with arginine and glycine).
Parmi les composés préférés de l'invention il faut citer les composés de formules XIII et XV o R 1 et R 2 sont Among the preferred compounds of the invention are compounds of formulas XIII and XV where R 1 and R 2 are
tous deux des hydrogènes.both are hydrogens.
Les composés de formule I, leurs sels pharmaceutique- The compounds of formula I, their pharmaceutical salts,
ment acceptables ainsi que leurs antipodes optiques et racé- acceptable as well as their optical and racial antipodes
matés sont utiles comme agents anti-sécrétoires, anti-hyper- mates are useful as anti-secretory agents, anti-hypersensitivity
tenseurs, anti-ulcérogènes et pour combattre l'hyper-acidité tensors, anti-ulcerogens and to fight the hyper-acidity
gastrique, ainsi que comme agents s'opposant à l'agglutina- gastric acid, as well as as agents against agglutination.
tion des plaquettes sanguines.blood platelets.
On montre que les prostacyclines de formule I de l'inven- Prostacyclines of formula I of the invention are shown to be
tion sont actives comme agents s'opposant à l'agglutination are active as anti-agglutination agents
des plaquettes sanguines par l'administration d'ester méthy- blood platelets by the administration of methyl ester
lique de l'acide ( 5 Z,7 B, 9 a, 11 a, 13 E, 15 R)-7-fluoro- of the acid (5Z, 7B, 9a, 11a, 13E, 15R) -7-fluoro
6,9-époxy-11,15-dihydroxy-16,16-diméthyl-prosta-5,13-dién-1- 6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-1-
olque selon l'expérience suivante.olque according to the following experience.
On prélève 30 ml de sang dans la veine jugulaire d'un beagle conscient en utilisant 2 tubes Vacutainer de 15 ml, 30 ml of blood is drawn into the jugular vein of a conscious beagle using 2 x 15 ml Vacutainer tubes,
sans additif, relié à une aiguille pour prélèvements multi- without additive, connected to a needle for
ples de 25,4 mm pesant 20 g On transfère immédiatement le sang dans un tube de centrifugation en plastique conique de 50 ml contenant 3 ml de citrate de sodium à 3,8 % ( 3,8 g de cristal de citrate de sodium, Na 3 C 6 H 507 2 H 20, dans 100 ml 25.4 mm weighing 20 g The blood was immediately transferred to a 50 ml conical plastic centrifuge tube containing 3 ml of 3.8% sodium citrate (3.8 g of sodium citrate crystal, Na 3 C 6 H 507 2 H 20, in 100 ml
d'eau distillée), on ferme et on mélange doucement On centri- of distilled water), gently close and mix
fuge le sang citré à 160 g pendant 15 minutes à 20 C On reti- pump the 160 grams of citrated blood for 15 minutes at 20 ° C.
re avec soin le plasma riche en plaquettes (PRP) avec une pipette, sans déranger la couche leucocytaire etla couche érythrocytaire On dispose le PRP dans des tubes en plastique Carefully revegetate the platelet-rich plasma (PRP) with a pipette, without disturbing the buffy coat and the erythrocyte layer. PRP is placed in plastic tubes
de 16 x 125 mm, on ferme et on garde à la température am- 16 x 125 mm, close and keep at room temperature
biante, 19-21 C On jette les préparations de PRP présentant biante, 19-21 C PRP preparations containing
une nuance de rougeur, indiquant une hémolyse On recentri- a shade of redness, indicating hemolysis
fuge le sang restant, après avoir enlevé le PRP, à une vites- the remaining blood, after removing the PRP, at a
se supérieure, 900 g pendant 10 minutes, pour donner du plasma pauvre en plaquettes (PPP) On utilise le PRP immédiatement et on complète l'étude de l'agglutination dans les trois 900 g for 10 minutes, to give platelet-poor plasma (PPP). The PRP is used immediately and the agglutination study is completed in all three
heures qui suivent la préparation.hours after preparation.
On mesure l'agglutination des plaquettes avec un module Agglutination of platelets with a module is measured
d'agglutination à double canal de Payton relié à un enre- double-channel agglutination system linked to a
gistreur à deux pointes pour enregistrer continuellement l'accroissement de transmission de la lumière du à l'agglutination des plaquettes On règle l'échelle de two-point recorder to continuously record the increase in light transmission due to platelet clumping.
transmission de O à 100 % avec du PRP ( 0 %) et du PPP ( 100 %). 0 to 100% transmission with PRP (0%) and PPP (100%).
On règle la température à 37 et la vitesse d'agitation à 900 tpm On ajoute 0,45 ml de PRP à une cuvette contenant une barre d'agitation revêtue de téflon et on pré-chauffe The temperature is adjusted to 37 and the stirring speed to 900 rpm. 0.45 ml of PRP is added to a cuvette containing a Teflon-coated stir bar and preheated.
à 370 dans un bain d'eau On ajoute 5 p 1 de diverses con- at 370 in a water bath 5% of various
* centrations d'ester méthylique de l'acide ( 5 Z, 7 B, 9 a,11 a-* Concentrations of methyl ester of the acid (5 Z, 7 B, 9 a, 11 a-
13 E, 15 R)-7-fluoro-6,9-époxy-11,15-dihydroxy-1-,16- 13 E, 15 R) -7-fluoro-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-1-, 16-
diméthyl-prosta-5,13-dién-1-oique, dilué à partir d'une solu- dimethyl-prosta-5,13-dien-1-oic, diluted from a solution
tion de réserve de 5 x 10 4 M dans le DMSO (diméthylsulfoxyde) avec un sel physiologique tamponné au phosphate contenant 1 mg/ml de sérumalbumine de boeuf, fraction V, et on agite pendant 1 minute On ajoute alors dans 50 P 1 de solution l'inducteur de l'agglutination, l'acide arachidonique, à 5 x 10 4 M stock in DMSO (dimethylsulfoxide) with a phosphate buffered saline containing 1 mg / ml of beef serum albumin, fraction V, and stirred for 1 minute then added in 50 μl of solution. the inducer of agglutination, arachidonic acid,
une concentration pouvant provoquer une agglutination à 50- a concentration that can cause agglutination at 50-
% au bout de 5 minutes On calcule le pourcentage d'inhi- % after 5 minutes The percentage of inhi-
bition, présenté dans le tableau suivant, à partir du rapport r du pourcentage d'agglutination avec l'ester méthylique de bition, presented in the following table, from the ratio r of the agglutination percentage with the methyl ester of
l'acide ( 5 Z,5 B,9 cx,11 a,13 E,15 R)-7-fluoro-6,9-époxy-11,15- (5 Z, B, 9c, 11a, 13E, 15R) -7-fluoro-6,9-epoxy-11,15-acid;
dihydroxy-16,16-diméthyl-prosta-5,13-dién-1-olque à celui dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-dien-1-olque to that
que l'on a avec le véhicule x 100.that we have with the vehicle x 100.
Concentration d'ester méthylique de l'acide Methyl ester concentration of the acid
( 5 Z,7 B,9 a,11 ac,13 E,15 R)-7-fluoro-6,9-époxy- (5Z, 7B, 9a, 11ac, 13E, 15R) -7-fluoro-6,9-epoxy-
11,15-dihydroxy-16,16-diméthyl-prosta-5,13- 11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-5,13-
dién-l-olque % d'inhibition 1 x 10-3 M 14,2 3 x 10-13 M 20,8 1 x 10-12 M 71,4 1 x 10 11 M 57,8 1 x 10 10 M 20,8 dien-l-olc% inhibition 1 x 10-3 M 14.2 3 x 10-13 M 20.8 1 x 10-12 M 71.4 1 x 10 11 M 57.8 1 x 10 10 M 20 8
La préparation du sel physiologique tamponné au phospha- The preparation of phosphate buffered saline
te et de la soiution d'acide arachldonique utilisée ci-dessus te and the arachidonic acid solution used above
s'effectue comme suit: on prépare le sel physiologique tam- is carried out as follows: the physiological salt is prepared
ponné au phosphate (STP) en ajoutant une solution 1 m M de tampon aqueux au phosphate de sodium, p H 7,4 à 0,85 % en phosphate solution (PBS) by adding a 1 mM solution of aqueous sodium phosphate buffer, pH 7.4 to 0.85% by weight.
poids/volume d'une solution aqueuse de chlorure de sodium. weight / volume of an aqueous solution of sodium chloride.
On prépare la solution d'acide arachidonique comme suit: On prépare une solution de réserve de 10 mg/ml dans Et OH absolu The arachidonic acid solution is prepared as follows: A stock solution of 10 mg / ml in absolute EtOH is prepared
et on la conserve dans un congélateur Pour préparer une solu- and keep it in a freezer To prepare a solution
tion 10 m M, on fait évaporer 0,3 ml de la solution de réserve à presque siccité sous azote et on redissout dans 0,75 ml de NH 40 H 0,02 M (fraichement préparée) et 0,2 ml de STP On effectue des dilutions supplémentaires d'acide arachidonique 10 ml, 0.3 ml of the stock solution are evaporated to near dryness under nitrogen and redissolved in 0.75 ml of 0.02 M NH 4 OH (freshly prepared) and 0.2 ml of PBS on. performs additional dilutions of arachidonic acid
avec un mélange de NH O 40 H et de STP. with a mixture of NH 4 OH and PBS.
On peut utiliser les composés de formule I ou leurs The compounds of formula I or their
sels pharmaceutiquement acceptables dans diverses prépara- pharmaceutically acceptable salts in various preparations
tions pharmaceutiques Dans ces préparations, les nouveaux composés sont administrables sous la forme de comprimés, de pillules, de poudres, de capsules, de solutions injectables, In these preparations, the novel compounds are administrable in the form of tablets, pills, powders, capsules, injectable solutions,
de suppositoires, d'émulsions, de dispersions, et sous d'au- suppositories, emulsions, dispersions, and under
tres formes appropriées Les préparations pharmaceutiques qui contiennent les composés de formule I se forment Suitable forms The pharmaceutical preparations which contain the compounds of formula I are formed
commodément en mélangeant avec un support organique pharmaceu- conveniently by mixing with an organic pharmaceutical carrier
tique non toxique ou un support inorganique pharmaceutique non toxique Comme supports pharmaceutiquement acceptables typiques il faut citer, par exemple, l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, Non-toxic tick or a non-toxic pharmaceutical inorganic carrier. Typical pharmaceutically acceptable carriers include, for example, water, gelatin, lactose, starches, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, Vaseline,
et d'autres supports pharmaceutiquement acceptables classi- and other conventional pharmaceutically acceptable carriers
quement employés Les préparations pharmaceutiques peuvent également contenir des substances auxiliaires non toxiques comme des agents émulsifiants, des agents de conservation et des agents mouillants, etc, tels, par exemple, que le monolaurate de sorbitan, l'oléate de triéthanolamine, le polyoxyéthylènesorbitan, le sulfosuccinate de dioctylsodium, etc. The pharmaceutical preparations may also contain non-toxic auxiliary substances such as emulsifying agents, preservatives and wetting agents, etc., such as, for example, sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, polyoxyethylenesorbitan, dioctylsodium sulfosuccinate, etc.
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La dose quotidienne administrée pour les composés varie naturellement avec le nouveau composé particulier employé à cause de la puissance même des composés, avec les mode The daily dose administered for the compounds varies naturally with the particular new compound used because of the very potency of the compounds, with the fashion
d'administration choisi et la taille de l'organisme récep- chosen administration and the size of the organism
teur La dose administrée n'est pas sujette à des limites définies mais se situe généralement dans les quantités The dose administered is not subject to defined limits but is usually in the amounts
efficaces de la fonction pharmacologique de la prostacycline. effective pharmacological function of prostacyclin.
L'administration orale est représentative d'un procédé typique d'administration des composés de prostacycline de formule I. Par cette voie, on peut administrer les prostacyclines de formule I à une dose de 0, 1 microgramme à 0,30 microgramme Oral administration is representative of a typical method of administering prostacyclin compounds of formula I. By this route, prostacyclines of formula I can be administered at a dose of 0.1 microgram to 0.30 microgram.
par jour par kilogramme de poids corporel. per day per kilogram of body weight.
Les exemples suivants précisent l'invention sans la The following examples specify the invention without the
limiter Dans les exemples, l'éther utilisé est le diéthyl- In the examples, the ether used is diethyl ether.
éther Toutes les températures sont en degrés Celsius. L'éther de pétrole utilisé dans les exemples a un point d'ébullition ether All temperatures are in degrees Celsius. The petroleum ether used in the examples has a boiling point
compris entre 35 et 600 C Dans les exemples, between 35 and 600 C In the examples,
"h" indique les heures."h" indicates the hours.
S 15650S 15650
Exemple 1Example 1
l 3 a R-l 3 ac,4 x( 1 E,3 R*),5 B,6 acll-hexahydro-5-ll( 1,1-diméthyl- ## STR2 ## wherein R 1, 3, 4, (1E, 3R *), 5B, 6α-hexahydro-5-ll (1,1-dimethyl)
éthyl)diméthylsilylloxyl-4-lll 3-( 1,1-diméthyléthyl)-diméthyl- ethyl) dimethylsilyloxy-4-lll 3- (1,1-dimethylethyl) dimethyl
silylloxyl-4,4-diméthyl-1-octényll-2 H-cyclopentalblfuran- silylloxyl-4,4-dimethyl-1-octenyl-2H-cyclopentalblfuran
2-one. On dissout 502,2 mg ( 1,69 m Mole) de l 3 a R-l 3 aa,4 c( 1 E,3 R*) , , 6 aell-hexahydro-5-hydroxy-4-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl- 2-one. 502.2 mg (1.69 moles) of 1 to 3 rL 3 aa, 4 c (1 E, 3 R *), 6 aell-hexahydro-5-hydroxy-4- (3-hydroxy-4) are dissolved , 4-dimethyl-
1-octényl)-2 H-cyclopentalblfuran-2-one dans 15 ml de diméthyl- 1-octenyl) -2 H-cyclopentalblfuran-2-one in 15 ml of dimethyl
formamide (qualité réactif, séché sur tamis moléculaires 3 A) sous une pression positive d'argon On ajoute 1,045 g formamide (reagent grade, dried over 3 A molecular sieves) under positive argon pressure 1.045 g
( 6,93 m Moles = 4,09 éq) de t-butyldiméthylchlorosilane (dis- (6.93 m Moles = 4.09 eq) of t-butyldimethylchlorosilane (
tillé avant l'emploi) et 587,6 mg ( 8,63 m Moles = 5,09 éq) d'imidazole (qualité réactif) On agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant 18 h, on verse dans 60 ml d'H Cl aqueux 0,5 N glacé et on extrait 3 fois avec 60 ml de diéthyléther On lave les extraits avec 60 ml d'un mélange de Na HCO 3 aqueux saturé/H 20/saumure = 1:1:2 puis on lave avec 60 ml de saumure On combine les extraits, on sèche sur Mg SO et on concentre sous une pression réduite Il reste 1,25 g d'un semi-solide blanc On chromatographie le produit brut sur une colonne de 75 g de gel de silice avec 10 % en volume d'éther/90 % en volume d'éther de pétrole (premier litre) suivi par 20 % en volume d'éther/80 % en volume d'éther de pétrole On obtient 857,1 mg ( 1,63 m Mole, 96,4 c) de before use) and 587.6 mg (8.63 m Moles = 5.09 eq) of imidazole (reagent grade) The resulting mixture was stirred at room temperature for 18 h, poured into 60 ml of 0.5N aqueous HCl ice-cold and extracted 3 times with 60 ml of diethyl ether The extracts are washed with 60 ml of a mixture of saturated aqueous NaHCO 3 / H 2 O / brine = 1: 1: 2 and then washed with 60 ml of brine The extracts are combined, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. There remains 1.25 g of a white semi-solid The crude product is chromatographed on a column of 75 g of silica gel with 10% by volume of ether / 90% by volume of petroleum ether (first liter) followed by 20% by volume of ether / 80% by volume of petroleum ether. 857.1 mg (1.63 g) is obtained. m Mole, 96.4 c) of
l 3 a R-l 3 aa,4 a(l E,3 R*),5 B,6 a)ll-hexahydro-5-ll( 1,l-diméthyl- ## STR2 ## wherein R 1, 3a, 4a (1E, 3R *), 5B, 6a), 11-hexahydro-5-11 (1,1-dimethyl),
éthyl)diméthylsilylloxyl-4-lll 3-( 1,1-dim 4thyléthyl)- ethyl) dimethylsilyloxy-4-lll 3- (1,1-dimethylethyl) -
diméthylsilylloxyl-4,4-diméthyl-l-octényll-2 H-cyclopenta- dimethylsilylloxyl-4,4-dimethyl-1-octenyl-2H-cyclopenta
lblfuran-2-onelblfuran-2-one
sous la forme d'un solide amorphe blanc; Pf 67-68 . in the form of a white amorphous solid; Mp 67-68.
Exemple 2Example 2
l 3 a R-l 3 ac,4 a( 1 E,3 R*),5,6 acll-4,5,6,6 a-Tétrahydro-5-ll 1,1- 1 to R-13 ac, 4a (1E, 3R *), 5,6-acll-4,5,6,6a-Tetrahydro-5-ll-1-one.
diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-4-lll 3-( 1,1-dimëthyl- dimethylethyl) dimethylsilyloxy-4-lll 3- (1,1-dimethyl)
ethyl)dimethylsilylloxyl-4,4-diméthyl-1-octenyll-2-(tri- ethyl) dimethylsilylloxyl-4,4-dimethyl-1-octenyll-2- (tri-
methylsilyl)oxy-3 a H-cyclopentalblfuranne On dissout 570 Pl ( 4,07 m Moles) de diisopropylamine (distillée à partir de Ca H 2) dans 15 ml de tétrahydrofuranne (fraîchement distillé à partir de LAH) On refroidit le mélange à + 3 C sous une pression d'argon positive Qn ajoute methylsilyl) oxy-3a H-cyclopentalblfuran 570 pl (4.07 moles) of diisopropylamine (distilled from Ca H 2) are dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran (freshly distilled from LAH). The mixture is cooled to + 3 C under positive argon pressure Qn adds
goutte à goutte à + 3 C 2,5 ml ( 3,75 m Moles) de N-butyl- dropwise at + 3 C 2.5 ml (3.75 m Moles) of N-butyl
lithium 1,5 N dans l'hexane Après avoir agité à + 3 C pendant 5 minutes, on refroidit le mélange à -40 C avec un bain de glace carbonique/acétone On ajoute goutte à goutte 1,757 g ( 3,35 m Moles) de 1.5 N lithium in hexane After stirring at +3 ° C. for 5 minutes, the mixture is cooled to -40 ° C. with a dry ice / acetone bath. 1.757 g (3.35 moles) are added dropwise. of
l 3 a R-l 3 aa,4 a(l E,3 *R),50,6 aall-hexahydro-5-ll( 1,1- 1-3, 4a (1E, 3 * R), 50.6 alpha-hexahydro-5-ll (1,1-
diméthyléthyl)diméthylsilyllol-4-lll 3-( 1,1-diméthy 11thyl)- dimethylethyl) dimethylsilyllol-4-lll 3- (1,1-dimethylethyl)
diméthylsilylloxyl-4,4-diméthyl-1-octenyll-2 H-cyclopenta- dimethylsilylloxyl-4,4-dimethyl-1-octenyl-2H-cyclopenta
lblfuran-2-one dissoute dans 6 ml de THF à la solution de diisopropylamide de lithium à -40 C Après avoir agité à -40 C pendant encore minutes, on ajoute rapidement 570 pl ( 4,49 m Moles) de triméthylchlorosilane (dist) 2 minutes après l'addition, on retire le bain de refroidissement et on laisse le mélange lblfuran-2-one dissolved in 6 ml of THF in a solution of lithium diisopropylamide at -40 ° C. After stirring at -40 ° C. for another minutes, 570 μl (4.49 moles) of trimethylchlorosilane (dist) are added rapidly. 2 minutes after the addition, remove the cooling bath and leave the mixture
se réchauffer à + 15 C pendant une période de 20 minutes. warm to + 15 C for a period of 20 minutes.
On retire le solvant sous vide (env 0,2 mm Hg) à la tempé- The solvent is removed under vacuum (approx. 0.2 mm Hg) at room temperature.
rature ambiante ou en-dessous et on sèche le résidu sous un vide poussé pendant 15 minutes On ajoute 10 ml d'éther (fraîchement distillé à travers de l'oxyde d'aluminium, activité I) sous argon et on filtre le mélange à travers un entonnoir en verre fritté On lave le résidu blanc 3 fois at room temperature or below and the residue was dried under high vacuum for 15 minutes. 10 ml of ether (freshly distilled through aluminum oxide, activity I) was added under argon and the mixture was filtered through a sintered glass funnel The white residue is washed 3 times
avec 3 ml d'éther On concentre sous vide le filtrat légère- With 3 ml of ether, the light filtrate is concentrated under reduced pressure.
ment jaune et on sèche le résidu huileux sous un vide poussé (température ambiante) pendant 1 h ce qui produit le yellowish and the oily residue is dried under a high vacuum (room temperature) for 1 hour which produces the
l 3 a R-l 3 a R-
l 3 ac,4 a( 1 E,3 *R),5 B,6 aall-4,5,6,6 a-tétrahydro-5-lE( 1,1- 1 3 ac, 4a (1E, 3 * R), 5B, 6aall-4,5,6,6a-tetrahydro-5-1E (1,1-
diméthylethyl)dimethylsilylloxyl-4-lll 3-( 1,1-dimethyl- dimethylethyl) dimethylsilyloxy-4-lll 3- (1,1-dimethyl)
éthyl)diméthylsilylloxyl-4,4-diméthyl-1-octényll-2-(tri- ethyl) diméthylsilylloxyl-4,4-dimethyl-1-octényll-2- (tri-
methylsilyl)oxy-3 a H-cyclopentalblfuranne methylsilyl) oxy-3a H-cyclopentalblfuran
Exemple 3Example 3
l 3 S-l 3 a,3 aa,4 a( 1 E,3 *R),5,6 allI-Hexahydro-3-fluoro-5-ll( 1,1- 1, 3a, 3a, 4a (1E, 3 * R), 5,6 All-Hexahydro-3-fluoro-5-ll (1,1-
diméthyléthyl)diméthylsilylloxyl-4-lll 3-( 1,1-diméthyl- dimethylethyl) dimethylsilyloxy-4-lll 3- (1,1-dimethyl)
ethyl)diméthylsilylloxyl-4,4-diméthyl-l-octényll-2 H-cyclo- ethyl) dimethylsilyloxy-4,4-dimethyl-1-octenyl-2H-cyclohexyl
pentalblfuran-2-one On dissout le composé pentalblfuran-2-one The compound is dissolved
l 3 a R-l 3 aa,4 c( 1 E,3 *R),5 S,6 acll-4,5,6,6 a- 1 3 R-1 3 aa, 4 c (1 E, 3 * R), 5 S, 6 acll-4,5,6,6 a-
tetrahydro-5-lll 1,1-diméthylthyl)diméthylsilylloxyl-4- tetrahydro-5-lll 1,1-dimethylethyl) dimethylsilylloxyl-4-
lll 3-( 1,1-diméthylthyl)diméthylsilylloxyl-4,4-diméthyl-1- III 3- (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyloxy-4,4-dimethyl-1-
octényll-2-(triméthylsilyl)oxy-3 a H-cyclopentalblfuranne dans 15 ml de chlorure de méthylène (fraîchement filtré octenyl-2- (trimethylsilyl) oxy-3H-cyclopentalblfuran in 15 ml of methylene chloride (freshly filtered
à travers de l'oxyde d'aluminium, activité I) sous argon. through aluminum oxide, activity I) under argon.
On refroidit le mélange à + 20 C avec un bain de glace et The mixture is cooled to + 20 ° C. with an ice bath and
d'eau On ajoute 680 mg ( 6,8 m Moles) de bicarbonate de potas- 680 mg (6.8 m Moles) of potassium bicarbonate are added
sium (séché sous un vide poussé à 100 sur P 25 pendant 3 h) suivi par 632, 9 mg ( 3,73 m Moles) de difluorure de xénon tout en agitant Une réaction immédiate se produit alors comme on en juge d'après le vigoureux dégagement de gaz dans le premières secondes suivant l'addition de Xe F 2 On agite le mélange à + 2 C pendant 20 minutes, on verse dans 150 ml d'eau glacée et on extrait 3 fois avec 150 ml de chlorure de méthylène On lave les extraits 2 fois avec 150 ml de saumure, on combine, on sèche sur Mg SO 4 et on concentre sous une pression réduite On sèche le résidu sous un vide poussé sium (dried under high vacuum at 100 over P for 3 h) followed by 632.9 mg (3.73 m Moles) of xenon difluoride while stirring. Immediate reaction then occurs as judged by vigorous evolution of gas in the first seconds following the addition of Xe F 2 The mixture is stirred at + 2 ° C. for 20 minutes, poured into 150 ml of ice water and extracted 3 times with 150 ml of methylene chloride. The extracts are washed twice with 150 ml of brine, combined, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue is dried under high vacuum.
pendant 18 h ce qui laisse 1,92 g d'une huile jaunâtre. for 18 hours leaving 1.92 g of a yellowish oil.
On chromatographie le produit brut sur 200 g de gel de silice ( 0,062-0, 031 mm d'ouverture de maille) en utilisant la technique de chromatographie à vaporisation On utilise comme solvants d'élution de l'acétate d'éthyle à 5 % en volume/éther de pétrole à 95 % en volume < 1 litre) suivi par de l'acétate d'éthyle à 10 %/éther de pétrole On obtient les produits suivants dans l'ordre d'élution: 1,06 g ( 1,95 m Mole) 58 % de l 3a a L c(l *),53 at -ea The crude product is chromatographed on 200 g of silica gel (0.062-0.031 mm of mesh size) using the technique of vaporization chromatography. As elution solvents, 5% ethyl acetate is used as elution solvent. by volume / 95% by volume petroleum ether (<1 liter) followed by 10% ethyl acetate / petroleum ether. The following products are obtained in the order of elution: 1.06 g (1%). , 95 m Mole) 58% of l 3a to L c (l *), 53 at -ea
4-lll 3-( 1,1-diméthyléthyl)diméthylsilyl)-oxy J-4,4-diméthyl- 4-lll 3- (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl) -oxy-4,4-dimethyl-
1-octényl J-2 H-cyclopenta(bjfuran-2-one; des aiguilles blanches se forment au repos, P 49-51 o; ,2 mg ( 0,315 m Mole) 9,41 % de 1-octenyl-2H-cyclopenta (bjfuran-2-one; white needles form at rest, P 49-51O; 2mg (0.315m Mole) 9.41% of
dimëthylsilyl Joxy J-4, 4-diméthyl-1-octényl)-2 H-cyclopenta- dimethylsilyloxy-4,4-dimethyl-1-octenyl) -2H-cyclopentate
lbjfuran-2-one, produit de départ; et 98,9 mg < 0,182 m Mole) 5,4 i% de lbfuran-2-one, starting material; and 98.9 mg <0.182 m Mole) 5.4 i% of
3 R-E 3 i 3,3 aat,4 a(l E,3 *R),5 P,6 aa Jl-hexahydro-3 fluoro- 3 R-E 3 3,3A, 4a (1E, 3R), 5H, 6H-hexahydro-3-fluoromethyl
5-l 11 dmtyéhldmthliylx 14 ll-115-l 11 dmtyhldmthliylx 14 ll-11
diméthyléthyl)dim'ethylsilyl J-oxy) 4,4-diméthyl-1-octényl J- dimethylethyl) dimethylsilyl 1-oxy) 4,4-dimethyl-1-octenyl J-
2 H-cyclopentalb Jfuran-2-ofle; solide blanc'amorphe; P 83-85 O. 2H-Cyclopentalb Jfuran-2-ofle; white solid amorphous; P 83-85 O.
Exemple 4Example 4
l 3 S-l 3 t, 3 aa L,4 a<(l E, 3 *R),Se, 6 aa JJ -Hexahydro-3-f luoro-5- ## STR2 ##
hydroxy-4-( 3-hydroxy-4, 4-diméthyl-1-octényl)-2 'H-cyclopenta- hydroxy-4- (3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl) -2H-cyclopenta;
lb Jfuran-2-one On dissout 1,597 g ( 2,941 m Moles) de la fluorolactone lb. Ffuran-2-one 1.597 g (2.941 moles) of the fluorolactone were dissolved
l 3 S-E *t, -l 3 S-E * t, -
3 at, 4 a< 1 l E, 3 *R),5 i 3,Gaca J-hexahydro-3-f luoro-5-l <l, 1diméthyl- 3 at, 4a <1 L E, 3 * R), 5 i 3, Gacyl-hexahydro-3-fluoro-5-l <1,1-dimethyl-
méthylsily 1)oxy J-4,4-dimé'thyl-1-octényl J-2 H-cyclopentalb J- methylsily 1) oxy-4,4-dimethyl-1-octenyl-2H-cyclopentalb J-
furan-2-or'e dans 60 ml d'acide acétique (qualité réactif) et on chauffe le mélange à 55 C sous une pression d'argon positive On ajoute 6 ml d'eau tout en agitant à 55 C Au bout de 7 h, on ajoute encore 4 ml d'eau et on continue d'agiter à 55 C pendant 64 h ( 71 h au total) Après avoir refroidi à la température ambiante, on retire le solvant sous vide (env 0, 2 Torr) à 25-30 C On sèche le résidu huileux sous un vide poussé pendant 2 h à la température ambiante, puis on chromatographie sur 200 g de gel de silice ( 0,062-0,031 mm d'ouverture de maille) en utilisant des mélanges de solvants allant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole 1:1 parties en furan-2-ore in 60 ml of acetic acid (reagent grade) and the mixture is heated at 55 ° C. under a positive argon pressure. 6 ml of water are added while stirring at 55 ° C. h, another 4 ml of water are added and stirring is continued at 55 ° C. for 64 hours (71 hours in total). After cooling to room temperature, the solvent is removed under vacuum (approx. 0.2 Torr) at room temperature. 25-30 ° C The oily residue is dried under high vacuum for 2 hours at room temperature and then chromatographed on 200 g of silica gel (0.062-0.031 mm mesh size) using solvent mixtures ranging from ethyl acetate / petroleum ether 1: 1 parts in
volume à l'acétate d'éthyle pur pour l'élution. volume with pure ethyl acetate for elution.
On obtient 351,2 mg de matière partiellement hydrolysée contenant de grandes quantités d'impuretés et 571,5 mg ( 1,82 m Mole, 62 %) de 351.2 mg of partially hydrolyzed material containing large amounts of impurities and 571.5 mg (1.82 m Mole, 62%) of
l 3 S-l 3 a,3 aa,4 a( 1 E,3 *R),5 B,6 aall-hexahydro-3-fluoro- 3a, 3a, 4a (1E, 3 * R), 5B, 6a-hexahydro-3-fluoro
-hydroxy-4-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-l-octényl)-2 H-cyclo- pentalblfuran-2one -hydroxy-4- (3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl) -2H-cyclopentylfuran-2-one
(huile) Si l'on resoumet les 351,2 mg de matière partielle- (oil) If the 351.2 mg of partial
ment hydrolysée à des conditions réactionnelles analogues (HOAC, H 20) pendant 42 h on aboutit à la formation de 39,6 mg ( 0,126 m Mole) 4,3 % de hydrolyzed under similar reaction conditions (HOAC, H 20) for 42 hours resulted in the formation of 39.6 mg (0.126 m Mole) 4.3%
l 3 S-l 3 a,3 ac,4 a( 1 E,3 *R),6 B,6 acll-hexahydro-3-fluoro-5- 1 3 S-1 3 a, 3 ac, 4 a (1 E, 3 * R), 6 B, 6 acll-hexahydro-3-fluoro-5-
hydroxy-4-( 3-hydroxy-4,4-diméthyl-l-octényl)-2 H-cyclopenta- hydroxy-4- (3-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl) -2H-cyclopenta
lblfuran-2-one.lblfuran-2-one.
supplémentaire Le rendement total en The total return in
l 3 S-l 3 a,3 ac,4 a( 1 E,3 *R),53,- 1 3 S-1 3 a, 3 ac, 4 a (1 E, 3 * R), 53, -
6 acll-hexahydro-3-fluoro-5 hydroxy 43-hydroxy-4 d,4- 6α-hexahydro-3-fluoro-5-hydroxy-4-hydroxy-4-4-hydroxy
diméthyl-1-octényl)-2 H-cyclopentalblfuran-2-one dimethyl-1-octenyl) -2H-cyclopentalblfuran-2-one
est de 611,1 mg ( 1,94 mmol) 66 %, huile, claire. is 611.1 mg (1.94 mmol) 66%, oil, clear.
Exemple 5Example 5
l 3 S-l 3 c,3 aa,4 a( 1 E, 3 *R),5 i,6 aall-Hexahydro-3-fluoro-5- 1 3 S-1 3 c, 3 aa, 4 a (1 E, 3 * R), 5 i, 6 aall-Hexahydro-3-fluoro-5-
l(tétrahydro-2 H-pyran-2-yl)oxyl-4-l 3-(tétrahydro-2 H-pyran- 1 (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyl-4-1- (tetrahydro-2H-pyran)
2-yl)oxyl-4,4-dimÉthyl-1-octényll-2 H-cyclopentalblfuran- 2-yl) oxyl-4,4-dimethyl-1-octenyl-2H-cyclopentalblfuran
2-one On dissout 571,5 mg ( 1,83 m Mol) de 2-one 571.5 mg (1.83 mole) of
l 3 S-l 3 a,3 aa,4 c(l E,3 *R),5 B,- 3, 3, 3, aa, 4c (1E, 3 * R), 5B, -
6 acll-hexahydro-3-fluoro-5-hydroxy-4-( 3-hydroxy-4-4-diméthyl- 6α-hexahydro-3-fluoro-5-hydroxy-4- (3-hydroxy-4,4-dimethyl)
1-octényl)-2 H-cyclopentalblfuran-2-one dans 20 ml de chlorure de méthylène (franchement filtré à travers de 1-octenyl) -2 H-cyclopentalblfuran-2-one in 20 ml of methylene chloride (frankly filtered through
l'oxyde d'aluminium, activité I) sous une pression d'argon positive. aluminum oxide, activity I) under a positive argon pressure.
On ajoute 2,0 ml ( 21,9 m Mol) de dihydropyranne (fraîchement distillé à partir de sodium) tout en agitant, puis un cristal 2.0 ml (21.9 mMol) of dihydropyran (freshly distilled from sodium) is added with stirring, followed by a crystal
d'acide p-toluenesulfonique monohydraté ( 9,7 mg; 0,05 m Mole). p-toluenesulfonic acid monohydrate (9.7 mg, 0.05 m Mole).
On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minute E on le verse dans 50 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and poured into 50 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate.
et on extrait 3 fois avec 30 ml de chlorure de méthylène. and extracted 3 times with 30 ml of methylene chloride.
On lave les extraits 2 fois avec 50 ml de saumure, on combine, The extracts are washed twice with 50 ml of brine, combined,
on sèche sur Mg SO 4 et on concentre sous une pression réduite. dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure.
On chromatographie le produit brut ( 1,14 g, huile) sur une colonne de 100 g de gel de silice avec de l'éther/éther de pétrole ( 1:1) ce qui donne 797 mg ( 1,65 m Mole) 91 % de The crude product (1.14 g, oil) is chromatographed on a column of 100 g of silica gel with ether / petroleum ether (1: 1) to give 797 mg (1.65 moles). % of
l 35-l 3 a,-l 35-l 3 a, -
3 ac,4 a( 1 E,3 *R),5 B,6 aall-hexahydro-3-fluoro-5-l(tétrahydro- 3α, 4α (1E, 3'R), 5β, 6α-hexahydro-3-fluoro-5-l (tetrahydro)
2 H-pyran-2-yl)oxyl-4-l 3-(tétrahydro-2 H-pyran-2-yl)oxyl- 2 H -pyran-2-yl) oxyl-4-1- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyl-
4,4-diméthyl-l-octényll-2 H-cyclopentalblfuran-2-one sous la forme d'une huile claire (mélange de diastéréoisomères 4,4-dimethyl-1-octenyl-2H-cyclopentalblfuran-2-one in the form of a clear oil (mixture of diastereoisomers
THP) lel 25 -2,4 da C, C,3780.THP) 1 -2.4 ° C, C, 3780.
D 3D 3
2515,6502515.650
Exemple 6Example 6
l 3 S-f 3 a,3 at,4 ct( 1 E, 3 *R),5 f 3,6 aall-Hexahydro-3-fluoro-5- 3a, 3a, 4ct (1E, 3 * R), 5a 3,6a-hexahydro-3-fluoro-5-
f (t 4 trahydro-2 H-pyran-2-yl)oxyl-4-l 3-(tetrahydro-2 i-pyran- f (t 4-Trahydro-2H-pyran-2-yl) oxyl-4-1- (tetrahydro-2-pyran)
2-yl)oxyl-4,4-diméthyl-1-octenyll-2 H-cyclopentaúblfuran-2-ol Après avoir dissous 729,2 mg ( 1,51 m Mole) de 2-yl) oxyl-4,4-dimethyl-1-octenyl-2H-cyclopentaulphuran-2-ol After having dissolved 729.2 mg (1.51 mole) of
l 3 S-l 3 a,3 aa,-l 3 S-1 3 a, 3 aa, -
4 a( 1 E,3 *R),55,6 aall-hexahydro-3-fluoro-5-l(tétrahydro-2 H- 4a (1E, 3'R), 55.6α-hexahydro-3-fluoro-5-1 (tetrahydro-2H)
pyran-2-yl)oxyl-4-l 3-l(teétrahydro-2 H-pyran-2-yl)oxyl-4,4- pyran-2-yl) oxyl-4-1-3- (2-tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyl-4,4-
dimnthyl-l-octnyll-2 H-cyclopentalblfuran-2-one dans 10 ml de toluène (distillé à partir de Ca H 2) sous argon, on refroidit le mélange à environ -70 C avec un bain de glace carbonique et d' acétone On ajoute goutte à goutte à -70 C dimethyl-1-octynyl-2H-cyclopentalblfuran-2-one in 10 ml of toluene (distilled from CaH 2) under argon, the mixture is cooled to about -70 ° C. with a bath of dry ice and acetone It is added dropwise at -70 ° C.
1,25 ml ( 1,75 m Mole) d'une solution 1,4 M d'hydrure de diiso- 1.25 ml (1.75 moles) of a 1.4 M solution of diisocyanate hydride
butylaluminium dans l'hexane On agite le mélange à -70 C pendant 20 minutes On ajoute goutte à goutte à -70 C 3 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on butylaluminum in hexane The mixture is stirred at -70 ° C. for 20 minutes. A saturated aqueous solution of ammonium chloride is added dropwise at -70 ° C.
transfère le mélange obtenu avec 20 ml d'eau et 50 ml d'acé- transfer the resulting mixture with 20 ml of water and 50 ml of
tate d'éthyle dans un entonnoir de séparation Lorsqu'on agite il se forme une suspension très épaisse que l'on filtre à travers de la célite On lave le résidu à fond avec 100 ml d'acétate d'éthyle On transfère à nouveau le filtrat dans un entonnoir de séparation-et on le lave une fois avec 60 ml de saumure/eau ( 1:1 parties en volume) et une fois avec ml de saumure On réextrait une fois les eaux de lavage aqueuses avec 80 ml d'acétate d'éthyle On combine les extraits organiques, on sèche sur Mg SO 4 et on concentre sous une pression réduite La chromatographie instantanée sur 200 g de gel de silice ( 0,062-0,031 mm d'ouverture de maille) du produit brut ( 806 mg; huile) avec de l'acétate d'éthyle/ éther de pétrole ( 4:6) donne 661,5 mg ( 1,36 m Mole) 90 % de After stirring, a very thick slurry is formed which is filtered through celite. The residue is washed thoroughly with 100 ml of ethyl acetate. filtrate in a separatory funnel and washed once with 60 ml of brine / water (1: 1 parts by volume) and once with 1 ml of brine. The aqueous washings were reextracted once with 80 ml of acetate. of ethyl. The organic extracts are combined, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The flash chromatography on 200 g of silica gel (0.062-0.031 mm of mesh size) of the crude product (806 mg; oil) with ethyl acetate / petroleum ether (4: 6) gives 661.5 mg (1.36 m Mole) 90% of
l 3 S-l 3 t,3 aa,4 a( 1 E,3 *R),5 B,6 acll-hexahydro-3- 1, 3, 3, 3, aa, 4a (1E, 3 * R), 5B, 6, acll-hexahydro-3-
fluor-5-l(tétrahydro-2 H-pyran-2-yl)oxyl-4-l 3-l(tétrahydro- fluor-5-1 (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyl-4-1-3-1 (tetrahydro-
2 H-pyran-2-yl)oxyl-4,4-diméthyl-l-octé'nyll-2 H-cyclopenta- 2 H -pyran-2-yl) oxyl-4,4-dimethyl-1-octenyl-2H-cyclopenta
lblfuran-2-ol sous la forme d'un solide amorphe, P 58-66 o C; lal 5 = f D 1-fluorurin-2-ol as an amorphous solid, mp 58-66 ° C; lal 5 = f D
-12,83 C dans CH C 13, c = 1,0290.-12.83 C in CH C 13, c = 1.0290.
Exemple 7Example 7
Ester méthylique de l'acideMethyl ester of acid
( 5 Z,7 R,9 a,11 x,13 E,15 R)-7-Fluoro-1 l,15-dil(tétrahydro-2 H- (5 Z, 7 R, 9 a, 11 x, 13 E, 15 R) -7-Fluoro-1, 15-dil (2H tetrahydro)
pyran-2-yl)oxyl-16,16-dimethyl hl-9-hydroxy-prosta-5,13-din- pyran-2-yl) oxyl-16,16-dimethyl-9-hydroxy-prosta-5,13-din
1-oi que On dispose dans un ballon à trois goulots sous argon 1-oi that is available in a three-necked flask under argon
1,54 g ( 3,47 m Moles) de bromure de ( 4-carboxybutyl)triphényl- 1.54 g (3.47 m Moles) of (4-carboxybutyl) triphenyl bromide
phosphonium (séché sous un vide poussé à 1000 sur P 205 pendant 2 h) et 1, 275 g ( 6,95 m Moles) d'hexaméthyldisilazane sodique phosphonium (dried under high vacuum at 1000 over P 205 for 2 h) and 1. 275 g (6.95 m Moles) of hexamethyldisilazane sodium
(dist) On ajoute 20 ml de tétrahydrofuranne (fraîchement dis- (dist) 20 ml of tetrahydrofuran (freshly
tillé à partir de LAH) et 1,25 ml ( 7,18 m Moles) d'hexaméthyl- from HMA) and 1.25 ml (7.18 moles) of hexamethyl-
phosphoramide (dist) On agite ce mélange à la température phosphoramide (dist) This mixture is stirred at room temperature
ambiante pendant 1 h On ajoute goutte à goutte à la suspen- room temperature for 1 hour is added dropwise to the
sion rouge orange une solution de 560,5 mg ( 1,16 m Mole) de orange red solution a solution of 560.5 mg (1.16 mole) of
l 3 S-l 3 a,3 aa,-l 3 S-1 3 a, 3 aa, -
4 c( 1 E,3 *R),5 e,6 aal-hexahydro-3-fluoro-5-l(tétrahydro-2 H- 4c (1E, 3'R), 5e, 6aal-hexahydro-3-fluoro-5-l (tetrahydro-2H)
pyran-2-yl)oxyl-4-l 3-l(tétrahydro-2 H-pyran-2-yl)oxyl-4,4- pyran-2-yl) oxyl-4-1-3- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyl-4,4-
diméthyl-l-octenyll-2 H-cyclopentalblfuran-2-ol dans 4 ml de tétrahydrofuranne On agite le mélange jaune orange obtenu à la température ambiante pendant 4 h On éteint la réaction en ajoutant goutte à goutte de l'acide acétique glacial (couleur jaune pâle) On fait évaporer la plus grande partie du solvant sous un vide poussé à la température ambiante ou en-dessous On transfère le résidu avec 100 ml d'éther et 100 ml d'eau dans un entonnoir de séparation On acidifie la phase aqueuse à p H 3 avec 13 ml d'H Cl 1 N Après agitation et séparation des deux phases, on réextrait 2 fois la phase aqueuse avec 70 ml d'éther On lave 2 fois les extraits organiques avec 70 ml de saumure, on combine et on sèche sur dimethyl-1-octenyl-2H-cyclopentalblfuran-2-ol in 4 ml of tetrahydrofuran The resulting orange-yellow mixture is stirred at room temperature for 4 hours. The reaction is quenched by adding dropwise glacial acetic acid (color pale yellow) Most of the solvent is evaporated under high vacuum at room temperature or below. The residue is transferred with 100 ml of ether and 100 ml of water into a separatory funnel. The aqueous phase is acidified. After stirring and separation of the two phases, the aqueous phase is reextracted twice with 70 ml of ether. The organic extracts are washed twice with 70 ml of brine, and the resulting mixture is combined. we dry on
Mg SO 4 Après avoir retiré le solvant, on sèche le résidu hui- Mg SO 4 After removing the solvent, the oil residue is dried
leux sous un vide poussé pendant 1 h , ce qui laisse 1,45 g d'une huile On dissout cet acide brut dans 10 ml de chlorure under a high vacuum for 1 h, leaving 1.45 g of an oil This crude acid is dissolved in 10 ml of chloride
de méthylène (fratchement filtréà travers de l'oxyde d'alumi- of methylene (filtered through aluminum oxide).
nium, activité I) et on estérifie à la température ambiante par addition de 15 ml ( 3,75 m Moles) d'une solution 0,25 N de diazométhane dansl'éther Après avoir retiré le solvant avec un aspirateur, on -dissout l'huile restante ( 1,27 g) dans ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 2,8 ml ( 2,8 m Moles) d'une solution 1,0 M de fluorure de tétra-n- butylammonium nium, activity I) and is esterified at room temperature by addition of 15 ml (3.75 moles) of a 0.25 N solution of diazomethane in ether. After removing the solvent with a vacuum cleaner, remaining oil (1.27 g) in ml of tetrahydrofuran and 2.8 ml (2.8 m Moles) of a 1.0 M solution of tetra-n-butylammonium fluoride
dans le tétrahydrofuranne On agite le mélange à la tempéra- in tetrahydrofuran. The mixture is stirred at room temperature.
ture ambiante pendant 15 minutes, on verse dans 100 ml d'une solution aqueuse semi-concentrée de chlorure d'ammonium et on extrait 3 fois avec 100 ml d'éther On lave 2 fois les extraits avec 70 ml de saumure, on combine, on sèche sur Mg SO 4 et on concentre sous une pression réduite On obtient 1,24 g d'une huile jaune La chromatographie sur 100 g de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole ( 3:7) ( 700 ml) suivie par l'acétate d'éthyle/éther de pétrole ( 1:1 parties en volume) donne 20,8 mg ( 3,7 %) de After standing for 15 minutes, it is poured into 100 ml of a semi-concentrated aqueous ammonium chloride solution and extracted 3 times with 100 ml of ether. The extracts are washed twice with 70 ml of brine. It is dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure to give 1.24 g of a yellow oil. Chromatography over 100 g of silica gel with ethyl acetate / petroleum ether (3: 7) (700 ml) followed by ethyl acetate / petroleum ether (1: 1 parts by volume) gives 20.8 mg (3.7%) of
l 3 S-l 3, 3 ac,-l 3 S-1 3, 3 ac, -
4 a(l E,3 *R),5,6 aall-hexahydro-3-fluoro-5-l(tétrahydro-2 H- 4a (1E, 3'R), 5,6-aall-hexahydro-3-fluoro-5-l (tetrahydro-2H)
pyran-2-yl)oxyl-4-l 3-t(ttrahydro-2 H-pyran-2-yl)oxyl-4,4- pyran-2-yl) oxyl-4-1-3-t (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyl-4,4-
dimethyl-1-octenyll-2 H-cyclopentalblfuran-2-ol (produit de départ) et 496,3 mg ( 0,85 m Mole) 73 % d'ester méthylique de l'acide dimethyl-1-octenyl-2H-cyclopentalblfuran-2-ol (starting material) and 496.3 mg (0.85 mole) 73% methyl ester of the acid
( 5 Z,7 R,9 a,lla,-(5Z, 7R, 9a, 11a, -
13 E,15 R)-7-fluoro-11,15-dil(tétrahydro-2 H-pyran-2-yl)oxyl- 13E, 15R) -7-fluoro-11,15-dil (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyl-
16,16-dim thyl-9-hydroxy-prosta-5,13-dién-l-olque (huile) sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères; llD 5 = + 2,74 dans CH C 13, c = 0, 9116. 16,16-dimethyl-9-hydroxy-prosta-5,13-dien-1-olc (oil) as a mixture of diastereoisomers; 11D 5 = + 2.74 in CH C 13, c = 0, 9116.
D 3D 3
Exemple 8Example 8
Ester méthylique de l'acideMethyl ester of acid
( 71,9 a,lla,13 E,15 R)-16,16-Diméthyl-11,15-dil(tétrahydro- (71.9α, 11α, 13E, 15R) -16,16-Dimethyl-11,15-dil (tetrahydro-
2 H-pyran-2-yl)oxyl-6,9-époxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-én- 2 H -pyran-2-yl) oxyl-6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-en
1-oi que On dissout 246,9 mg ( 0,424 m Mole) d'ester méthylique de l'acide 1 -246.9 mg (0.424 m mol) of the methyl ester of the acid are dissolved
( 5 Z,7 R,9 a,lla,13 E,15 R)-7-(5 Z, 7 R, 9 a, 11 a, 13 E, 15 R) -7-
fluoro-11,15-dil(tétrahydro-2 H-pyran-2-yl)oxyl-16,16- fluoro-11,15-dil (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyl-16,16-
diméthyl-9-hydroxy-prosta-5,13-dién-1-oïque dans 10 ml d'acétonitrile (séché sur des tamis moléculaires 3 A) sous une pression d'argon positive On ajoute 476,9 mg ( 2,12 m Moles, 5 éq) de N-iodo-succinimide tout en agitant, on balaie le ballon avec de l'argon, on ferme avec un bouchon et on l'enveloppe dans une feuille d'aluminium pour protéger le mélange réactionnel de la lumière On agite le mélange à la température ambiante pendant 27 h, on le verse dans 100 ml d'unesolution à 10 % p/v de thiosulfate de sodium dans l'eau dimethyl-9-hydroxy-prosta-5,13-dien-1-oic in 10 ml of acetonitrile (dried over 3 A molecular sieves) under a positive argon pressure 476.9 mg (2.12 m Moles, 5 eq) of N-iodosuccinimide while stirring, the flask is swept with argon, closed with a plug and wrapped in aluminum foil to protect the reaction mixture from light. The mixture is stirred at room temperature for 27 hours, poured into 100 ml of a 10% w / v solution of sodium thiosulphate in water.
et on extrait 3 foiss avec 100 ml de chlorure de méthylène. and 3 foils are extracted with 100 ml of methylene chloride.
On lave les extraits organiques 2 fois avec 100 ml de saumure, on combine, on sèche sur Mg SO 4 et on concentre à une pression donnée par un aspirateur On obtient 285,9 mg d'un résidu huileux La chromatographie sur 75 g de gel de silice avec de l'éther/éther de pétrole ( 1:1 parties en volume) donne 186,8 mg ( 0,263 m Mole) 62 % d'ester méthylique de l'acide The organic extracts are washed twice with 100 ml of brine, combined, dried over MgSO 4 and concentrated at a pressure given by a vacuum. 285.9 mg of an oily residue are obtained. Chromatography on 75 g of gel silica with ether / petroleum ether (1: 1 parts by volume) gives 186.8 mg (0.263 m Mole) 62% of methyl ester of the acid
( 7 89 all L,13 E,15 R)-16,16-diméthyl-11,15- (7 89 all L, 13 E, 15 R) -16,16-dimethyl-11,15-
dil(tétrahydro-2 H-pyran-2-yl)oxyl-6,9-epoxy-7-fluoro-5 'iodo- dil (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyl-6,9-epoxy-7-fluoro-5'-iodo
prosta-13-én-l-oi queprosta-13-en-l-oi that
(huile) sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères. (oil) as a mixture of diastereoisomers.
Exemple 9Example 9
Ester méthylique de l'acideMethyl ester of acid
( 7,9 a,11,13 E,15 R)-16,16-Diméthyl-ll,15-dihydroxy-6,9- (7.9a, 11.13 E, 15R) -16,16-Dimethyl-11,15-dihydroxy-6,9-
époxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-én-1-oiue On dissout 10,6 mg ( 15 Pmoles) d'ester méthylique de l'a cide epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-en-1-ol 10.6 mg (15 Pmoles) of methyl ester of the acid are dissolved
( 7 B,9 a,lla,13 E,15 R)-16,16-dim'thyl- (7B, 9a, 11a, 13E, 15R) -16,16-dimethyl
11,15-dil(tétrahydro-2 H-pyran-2-yl)oxyl-6,9-époxy-7- 11,15-dil (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyl-6,9-epoxy-7-
fluoro-5-iodo-prosta-13-en-l-oique dans un mélange de 3 ml de tétrahydrofuranne (fraîchement distillé à partir de LAH), 6 ml d'acide acétique glacial et 3 mrml d'eau sous une pression d'argon positive On chauffe le mélange dans un bain d'huile à 400 C et on agite pendant 19 h Après refroidissement à la température ambiante, on retire le solvant sous un vide poussé à 25 On a Joute 2 ml de toluène et on retire encore le solvant sous un vide poussé à 25 On chromatographie le résidu huileux ( 11,2 mg) sur une plaque de gel de silice encouche mince avec de l'éther, ce qui donne 6,3 mg ( 11,65 Moles, 78 %) d'ester méthylique de fluoro-5-iodo-prosta-13-en-1-oic in a mixture of 3 ml of tetrahydrofuran (freshly distilled from LAH), 6 ml of glacial acetic acid and 3 ml of water under a pressure of Positive argon The mixture is heated in an oil bath at 400 ° C. and stirred for 19 hours. After cooling to room temperature, the solvent is removed under high vacuum to 2 ml of toluene. The oil residue (11.2 mg) was chromatographed on a thin layer of silica gel with ether to give 6.3 mg (11.65 moles, 78%) of water. methyl ester
l'acide ( 7 B,9 a, ll,13 E,15 R)-16,16-diméthyl-11,15-dihydroxy- (7B, 9a, 11, 13E, 15R) -16,16-dimethyl-11,15-dihydroxy-acid,
6,9-époxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-én-l-ol que 6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-en-1-ol as
(huile) sous la forme d'un mélange d'isomères. (oil) as a mixture of isomers.
1565015650
Exemple 10Example 10
Ester méthylique de l'acideMethyl ester of acid
( 5 Z,7,9 a,lla,13 E,15 R)-7-fluoro-6,9-époxy-11,15-dihydroxy- (5 Z, 7,9a, 11a, 13E, 15R) -7-fluoro-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-
16,16-diméthyl-prosta-5,13-di 6 n-1-oue On dissout 6,3 mg ( 11,66 P Moles) d'ester méthylique de l'acide 16.16-dimethyl-prosta-5,13-di 6 n-1-ee 6.3 mg (11.66 mol) of methyl ester of the acid are dissolved
( 7 B,9 a,lla,13 E,15 R)-16,16-(7B, 9a, 11a, 13E, 15R) -16,16-
dimgthyl- ll, 15-dihydroxy-6, ('39,la 3,l R-6 6 dimethyl-11,5-dihydroxy-6,3,3,3-trichloroacetylenediamine
diméth Yl-,5-dihydr 9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta- dimethyl-, 5-dihydr-9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-
13-én-1-oïque (mélange d'isomères) dans 2,0 ml de toluène (distillé à partir de Ca H 2) sous une pression d'argon positive On ajoute 20 Pl ( 134 p Moles) de 1,8-diazabicyclol 5 4 O lundec-7-ene (distillé à partir de Ca H 2) Tout en agitant, on chauffe lentement le mélange à 90 C (pendant 90 minutes) et on le maintient à 900 C pendant 22 h Après refroidissement à la température ambiante, on verse le mélange dans 75 ml de 13-en-1-oic (mixture of isomers) in 2.0 ml of toluene (distilled from Ca H 2) under a positive argon pressure. 20 Pl (134 p Moles) of 1.8 diazabicyclol 5 4 O lundec-7-ene (distilled from Ca H 2) While stirring, the mixture is slowly heated to 90 ° C. (for 90 minutes) and maintained at 900 ° C. for 22 hours. After cooling to room temperature The mixture is poured into 75 ml of
saumure semi-saturée et on extrait 3 fois avec 20 ml d'éther. semi-saturated brine and extracted 3 times with 20 ml of ether.
On lave une fois les extraits avec 20 ml de saumure, on combine, on sèche sur Mg SO 4 et on concentre à une pression donnée par un aspirateur On sèche l'huile restante sous un vide poussé pendant 3 h et on chromatographie les 6,2 mg d'huile résiduelle sur une plaque de gel de silice en couche mince avec de l'acétate d'éthyle On isole deux produits: 3,0 mg ( 7,27 P Moles) 62 % d'ester méthylique de l'acide The extracts are washed once with 20 ml of brine, combined, dried over MgSO 4 and concentrated at a given pressure by an aspirator. The remaining oil is dried under a high vacuum for 3 h and the 6 is chromatographed. 2 mg of residual oil on a thin layer of silica gel with ethyl acetate Two products are isolated: 3.0 mg (7.27 Moles) 62% of methyl ester of the acid
( 5 Z,73,-(5Z, 73, -
9,11 l,13 E,15 R)-7-fluoro-6,9-époxy-ll,15-dihydroxy- 16,16- 9.11, 13E, 15R) -7-fluoro-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-16,16-
diméthyl-prosta-5,13-dién-1-o;que (huile) et 1,1 mg ( 2,66 p Moles) 23 % d'ester méthylique de l'acide dimethyl-prosta-5,13-dien-1-o; that (oil) and 1.1 mg (2.66 p Moles) 23% of methyl ester of the acid
( 4 E,6 cx,7 $ 3,9 a,lla,13 E,15 R)-7- (4 E, 6 cx, 7 $ 3.9 a, 11 a, 13 E, 15 R) -7-
fluoro-6,9-6 poxy-11,15-dihydroxy-16,16-diméthyl-prosta- 6,9-6-fluoxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prostatic
4,13-dién-1-oique (huile).4,13-dien-1-oic (oil).
Exemple i 11Example i 11
Sel de sodium de l'acideSodium salt of acid
(SZ,713,9 ai,lla,13 E,15 R)-7-Fluoro-6,9 époxy-1 î,15 dihydroxy- (SZ, 713.9α, 11α, 13E, 15R) -7-Fluoro-6,9-epoxy-1,1,5-dihydroxy-
, 16-diméthyl-prosta-5,13 d N 1 oi On dissout 3,0 mg ( 7,27 pi Moles) d'ester méthylique de l 'acide , 16-dimethyl-prosta-5,13 d N 1 oi 3.0 mg (7.27 mol) of methyl ester of the acid are dissolved
( 5 Z, 7 f 3, 9 a, lia, 13 E, 15 R>-7- (5 Z, 7 f 3, 9 a, 11 a, 13 E, 15 R> -7-
fluoro-6, 9-éPOXY-11, 15-dïhydroxy-16, 16-diméthyl-prosta- fluoro-6,9-ePOXY-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prosta-
,13-dién-1-oï que dans 0,5 ml de méthanol et 0,5 ml d'eau sous argon On ajoute 73 pl ( 7,3 p Moles = 1 éq > d'hydroxyde de sodium 0,1 N et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h. On retire le méthanol à pression réduite et on lyophilise la solution aqueuse restante pour donner le sel de sodium de In a mixture of 0.5 ml of methanol and 0.5 ml of water under argon, 73 μl (7.3 moles = 1 eq) of 0.1 N sodium hydroxide are added. the mixture is stirred at room temperature for 2 hours The methanol is removed at reduced pressure and the remaining aqueous solution is lyophilized to give the sodium salt of
l'acide ( 5 Z, 7 f 3, 9 a, 11 a, 13 E, 155 R) - the acid (5Z, 7f 3, 9a, 11a, 13E, 155R) -
7-fluoro-6, 9-ëpoxy-l 11,15-dihydroxy-16, 16-dimé'thyl-prosta- 7-fluoro-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethylpropane
, 13-djirn-1-o'i que- sous la forme d'une poudre blanche; Pl 48-510 C. , 13-djirn-1-o'i que- in the form of a white powder; Pl 48-510 C.
*Exemple 12* Example 12
l 3 a R-l 3 aat,4 a<(E,3 R*,4 R*)6 aa J)I Hexaayyrrol 4-3 ll 3 (î 11 diméthyl ## STR2 ##
ë 1thyl)dime 4thylsilyll)oxyl 4-fluoro -1-octé-nyl)-2 H-cyclopenta- 1ethyl) dime 4thylsilyll) oxyl 4-fluoro-1-octen-nyl) -2H-cyclopenta;
lbjfuran-2-one Par le procédé de l'exemple i on transforme la lbjfuran-2-one By the method of Example i, the
l 3 a R-l 3 aca, 4 x( l E, 3 R*, -1 to R-1 3 aca, 4 x (1 E, 3 R *, -
4 R*)6 aal)-hexahydro-4-l 4-fluoro-3-hydroxy-1-octenyl)-2 H- 4 R * 6 (aal) -hexahydro-4-1-4-fluoro-3-hydroxy-1-octenyl) -2H-
cyclopenta(b)furan-2-onecyclopenta (b) furan-2-one
en l 3 a R-l 3 aa, 4 a-in l3 to R-1 3 aa, 4 a-
diméthylsilyl)oxy J-4-fluoro-1-octényl)-2 H-cyclopentalb)- dimethylsilyl) oxy-4-fluoro-1-octenyl) -2H-cyclopentalb) -
1565015650
-35 furan-2-one.-35 furan-2-one.
Exemple 13Example 13
2 H-cyclopenta Eb)furan-2-one Par le procédé des exemples 2 et 3, on transforme la 2 H-cyclopenta Eb) furan-2-one By the method of Examples 2 and 3, the
l 3 a R-l 3 at, 4 a-l 3 a R-1 3 at, 4 a-
(l RR)a L Ihxhdo l 3 (, iéhlty)(l RR) to lhhhhhhhhhhhh
dimé'thylsilyl)oxy)-4-fluoro-1-octényl J-2 H-cyclopentalb J -. dimethylsilyl) oxy) -4-fluoro-1-octenyl-2H-cyclopentalb.
furan-2-one en E 3 a R-E 3 act,4 a< 1 l E,3 R*,4 R*)6 aal))- furan-2-one in E 3 to R-E 3 act, 4 to <1 l E, 3 R *, 4 R *) 6 aal)) -
hexahydro-3-fluoro-4-llElE 3-( 1,1-diméthyl 4thyl)diméthyl- hexahydro-3-fluoro-4-llElE 3- (1,1-dimethyl-4-yl) dimethyl-
silyl Joxy J-4-fluoro-1-octényl)-2 H-furan-2-one. silyl Joxy-4-fluoro-1-octenyl) -2H-furan-2-one.
Exemple 14Example 14
E 3 a R-l 3 aca, 4 a< l E, 3 R*, 4 R*) 6 act J J-Hexahydro-3-f luoro-4-< 3- E 3 a R-1 3 aca, 4 a <1 E, 3 R *, 4 R *) 6 act J-Hexahydro-3-fluoro-4- <3-
hydroxy-4-fluoro-1-octeiyl J-2 H-cyclopentalb)furan-2-one Par le procédé de l'exemple 14, on transforme la hydroxy-4-fluoro-1-octenyl-2H-cyclopentalb) furan-2-one By the method of Example 14, the
E 3 a R-E 3 aca, 4 ci( l E, 3 R*, -E 3 a R-E 3 aca, 4 ci (1 E, 3 R *, -
4 R*)6 Gaa))-hexahydro-3-fluoro-4-lElE 3-< 1,1-dimx 4thyléthyl) - 4 R *) 6 Gaa)) - hexahydro-3-fluoro-4-ELE 3- <1,1-dimethylylethyl) -
dime/thylsilylloxy)-4-fluoro-1-octé'nyl J-2 H-cyclopentalb J- dime / thylsilylloxy) -4-fluoro-1-octenyl-2H-cyclopentalb J-
furan-2-one en l 3 a R-E 3 aa,4 a(l E,3 R*,4 R*)6 aul J- furan-2-one in 1-3 to R-E 3 aa, 4a (1E, 3R *, 4R *) 6 aul J-
hexahydro-'3-fluoro-4-( 3-hydroxy-4-fluoro-1-octenyl)-2 H- hexahydro-3-fluoro-4- (3-hydroxy-4-fluoro-1-octenyl) -2 H-
cyclopenta E b Jfuran-2-one.cyclopenta E b Jfuran-2-one.
Extmple 15 l 3 Rlac(E 3 * 4 * 6 c LI Hxhdo 3 fur 3 Extmple 15 l 3 Rlac (E 3 * 4 * 6 c LI Hxhdo 3 fur 3
El(t'etrahydro-2 H-pyran-2-yl)oxy J-4-fluoro-1-oct 6 ényll-2 H- 1α-Tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy-4-fluoro-1-oct-6-enyll-2H-
cyclopenta Eb)furan-2-one Par le procédé de l'exemple 5, on transforme la l 3 a R-E 3 aai,4 t( l E, 3 R*,7 4 R)atlheayr fur 3-hydroxy-4-;luoro-1 octényl)-2 H-cyclopentalb Jfuran-2-one en cyclopenta Eb) furan-2-one By the method of Example 5, the 13 3 RE 3 aai, 4 t (1 E, 3 R *, 7 R) is reacted with atlheayr fur 3-hydroxy-4-; 1-fluorooctenyl) -2H-cyclopentalb-furan-2-one in
l 3 a R-( 3 aci, 4 c Lii , *, 4 R'w aa 3)-nexahydro -3-fluoro-4-l 3- R 3 (3 aci, 4 c Li 1, *, 4 R'w aa 3) -nexahydro-3-fluoro-4-1 3-
l(tetrahydro-2 H-pyran-2-y 1 l>oxy J-4-fluoro-1-octényl 3-2 H- 1 (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy-4-fluoro-1-octenyl 3-2H-
1565015650
-36 --36 -
cyclopentalb)furan-2-one.cyclopentalb) furan-2-one.
Exemple 16Example 16
l 3 Rlat 4 Ll RR)aal Hxhdo 3 fur 3l 3 Rlat 4 Ll RR) aal Hxhdo 3 fur 3
l(tétrahydro-2 H-pyran-2-yl)oxy)-4-fluoro-1-octényl)-2 H- 1 (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) -4-fluoro-1-octenyl) -2H-
cyclopentalb) furan-2-ol Par le procédé de l'exemple 6, on transforme la cyclopentalb) furan-2-ol By the method of Example 6, the
l 3 a R-f 3 act, 4 ci<l l E 3 R*, -l 3 a R-f 3 act, 4 ci <l l E 3 R *, -
4 R)at hxhdo 3 floo 4 -(tétrahydro-2 H pyran- 4 R) at hxhdo 3 floo 4 - (2H-tetrahydro)
2-yl)oxyl-4-fluoro-1-oct"ényl J-2 H-cyclopentalb Jfuran-2-onie 2-yl) oxyl-4-fluoro-1-oct-enyl-2H-cyclopentalb Jfuran-2-onie
en l 3 a R-l 3 aa L,4 a<(E,3 R*,4 R*)6 aal)-hexahydro- in 1 to 3, R 1, 3 a, 4 a, (E, 3 R *, 4 R *) 6 aal) -hexahydro-
3-fluoro 4-l 3-El<tétrahydro-pyran-2-yl)oxy)-4-fluoro-1- 3-fluoro-4-fluoro-4-fluoro-1-tetrahydro-pyran-2-yl) oxy) -4-fluoro-1-
octé,nyl)-2 H-cyclopentafb)furan-2-ol. octy, nyl) -2 H-cyclopentafb) furan-2-ol.
Exem Ple 17 Ester méthylique de l'acide Exem Ple 17 Methyl Ester of Acid
( 5 Z,9 a L,13 E,15 R,16 R)-7,16-Difluoro-15-l(tetrahydro-2 H-'pyran- (5 Z, 9 a L, 13 E, 15 R, 16 R) -7,16-Difluoro-15-l (tetrahydro-2H-pyran)
2-yl)oxy J-9-hydroxy-5,13-diën-1-o'i que Par le procédé de l'exemple 7, on transforme le 2-yl) oxy-9-hydroxy-5,13-dien-1-o'i that by the method of Example 7, the
l 3 a R-l 3 a L, 4 ct< l E, 3 R*,-l 3 a R-1 3 to L, 4 ct <1 E, 3 R *, -
4 R*)6 Gaciil-hexahydro-3-fluoro-4-E 3-fl<tétrahydro-2 H-pyran-. 4 R *) 6 Gaciil-hexahydro-3-fluoro-4-E3-fluoroetrohydro-2H-pyran.
2-yl)oxy J-4-fluoro-1-oct'énylj-2 H-cyclopentalbjfuran-2-01 en 2-yl) oxy-4-fluoro-1-octenyl-2H-cyclopentalbjfuran-2-01 to
methylester de l'acide( 5 Z,9 ga,13 E,15 R,16 R)R -7,16 difluoro-1 S - Methyl ester of the acid (5Z, 9g, 13E, 15R, 16R) R -7,16 difluoro-1S -
l(tétrahydro-2 H-pyran-2-y'l)oxy)-9-hydroxy-prosta-5,13- 1 (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) -9-hydroxy-prosta-5,13-
dien-1-0 oique.dien-1-0 oique.
Exe mple 18 Ester méthylique de l'acide Exe mple 18 Methyl ester of acid
( 9 ca,13 E,15 R,-16 R)-7,16-Difluoro-15-f(tétrahydro-2 H-pyran-2- (9ca, 13E, 15R, -16R) -7,16-Difluoro-15- (tetrahydro-2H-pyran-2-one)
yl >oxyl-6,9-ë,poxy-5-iodo-prosta-13-én- 1-o'ique Par le-procédé de l'exemple 8, on transforme le By the method of Example 8, the method of Example 8 is transformed into the
méthylester de l'acide ( 5 Z,9 at,13 E,15 R,16 R)- Methyl ester of the acid (5 Z, 9 at, 13 E, 15 R, 16 R) -
7,16-difluoro-15-l (tétrahydro-2 H-pyran-2-yl)oxyl-9-hydroxy- 7,16-difluoro-15-l (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxyl-9-hydroxy-
prosta-5,13 -dirn-l-ol que en méthylester de l 'acide prosta-5,13 -dirn-l-ol as in methyl ester of acid
( 9 at,13 E,15 R,16 R)-7,16-dif luoro -15-r{teetrahydro-2 H-pyran-. (9α, 13E, 15R, 16R) -7,16-difluoro-15-retetrahydro-2H-pyran.
2-yl)oxy)-6, 9-e'poxy-5-iodo-prosta-13-'én-1-o 3 que. 2-yl) oxy) -6,9-epoxy-5-iodo-prosta-13-en-1-ol.
1565015650
37 -37 -
Exemple 19Example 19
Ester méthylique de l'acide ( 9 c L,13 E,15 R,16 R)-7,16-Difluoro-15hydroxy-6,9-époxy-5-io'do- prosta-13 én-1-o'ique Par le procédé de l'exemple 9, on trnasforme le Methyl ester of the acid (9c L, 13E, 15R, 16R) -7,16-Difluoro-15hydroxy-6,9-epoxy-5-iodo-prosta-13 en-1-o ' By the method of Example 9, the trasform is
méthylester de l'acide ( 9 x, 13 E,15 R,16 R)-7,16- Methyl ester of the acid (9x, 13E, 15R, 16R) -7,16-
difluoro-15-l (ti Ktrahydro-2 H-pyran-2-yl)oxy)-6,9-d'poxy-5- difluoro-15-1 (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy) -6,9-deoxy-5-
iodo-prosta-13-éen-1-oi que en méthylester de l'acide iodo-prosta-13-en-1-oi only in methyl ester of the acid
( 9 a L,13 E,15 R,16 R)-7,16-difluoro-15-hydroxy-6,9-époxy-5- (9A, 13E, 15R, 16R) -7,16-difluoro-15-hydroxy-6,9-epoxy-5-
iodo-prosta-13-gn-1-olque. Exe mple 20 Ester méthylique de l'acide iodo-prosta-13-gn-1-olque. Exe mple 20 Methyl Ester of Acid
( 5 Z,9 ct,13 E,15 R,16 R)-7,16-Difluoro-6,9-4 poxy-15-hydroxy- (5 Z, 9 c, 13 E, 15 R, 16 R) -7,16-Difluoro-6,9-4-poxy-15-hydroxy-
prosta-5,13-diéen-1-0 'i que Par le procédé de l'exemple 10, on transforme le prosta-5,13-dien-1-0 'i that by the method of Example 10, one transforms the
méthylester de l'acide < 9 at,13 E,15 R,16 R)-7,16- methyl ester of the acid <9 at, 13 E, 15 R, 16 R) -7,16-
en méthylester de l'acide (Za 1 E 1 R 1 R- in methyl ester of the acid (Za 1 E 1 R 1 R-
7, 16-difluoro-15-hydroxy-6, 9-eépoxy-prosta-5,13-dién-1-obue. 7,16-difluoro-15-hydroxy-6,9-eepoxy-prosta-5,13-dien-1-obue.
Exemple 21 Sel de sodium de l'acideExample 21 Sodium salt of the acid
< 5 Z, 9 L, 13 E, 15 R, 16 R) -7, 16-Dif luoro-6,9-é'poxy-15-hydroxy- <5Z, 9L, 13E, 15R, 16R) -7,16-Difluoro-6,9-epoxy-15-hydroxy-
prosta-5,13-dié'n-1-o'i que Par le procédé de leexemple il on transforme prosta-5,13-dien-1-o'i that By the process of the example it is transformed
l'ester méthylique de l'acide 5 Z, 9 t, 13 E, 15 R, 16 R) - the methyl ester of the acid Z, 9 t, 13 E, 15 R, 16 R) -
7, 16-dif luoro-6, 9-poxy-15-hydroxy-prosta-5,1 in iu 7,16-difluoro-6,9-poxy-15-hydroxy-prosta-5,1 in iu
en sel de sodium de l'acide SZ, 9 L, 13 E, 15 R,16 R) - sodium salt of SZ acid, 9 L, 13 E, 15 R, 16 R) -
7, 16-difluoro-6,9-eépoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-dien-1-oique. 7,16-difluoro-6,9-epoxy-15-hydroxy-prosta-5,13-dien-1-oic.
1565015650
Exemple 22Example 22
Es'ter méthylique de l'acideEster methyl acid
( 4 E, 9 x, 13 E, 15 R, 16 R) -7, 16-Difluoro-6, 9-poxy-15 hydroxy- (4E, 9x, 13E, 15R, 16R) -7,16-Difluoro-6,9-poxy-15-hydroxy
prosta-4, 13-dién-1-oï que Par le procédé de'l'exemple 10, Prosta-4, 13-dien-1-o than By the method of Example 10,
l'ester méthylique de l'acide ( 9 a, 3 E,15 R, 6 R)-. the methyl ester of the acid (9 a, 3 E, 15 R, 6 R) -.
7, 16-difluoro-15-hydroxy-6, 9-eepoxy-5-iodo-prosta-13-én-1- 7,16-Difluoro-15-hydroxy-6,9-eepoxy-5-iodo-prosta-13-en-1
oï que est changé en ester méthylique de l'acide( 4 E,9 a L,13 E,15 R,16 R) 7 1-iloo 69 é,oy 1-yroypot-,3 dé 'qe Exemple 23 Par le procédé de l'exemple 11, Where is changed to the methyl ester of the acid (4 E, 9 a L, 13 E, 15 R, 16 R) 7 1-iloo 69 e, 1-yroypot-, 3 d 'ee Example 23 By the method of example 11,
l'ester méthylique de l'acide < 4 E, 9 L, 13 E, 15 R, 16 R)- the methyl ester of the acid <4E, 9L, 13E, 15R, 16R) -
7,16-difluoro-6,,9-époxy-15 'hydroxy-prosta-4,13-dién-1-o Lque est transformé en le sel de sodium de l'acide 7,16-difluoro-6,9,9-epoxy-15'-hydroxy-prosta-4,13-dien-1-ol is converted to the sodium salt of the acid
( 4 E,9 ca,13 E,15 R,16 R)-7,16-difluoro-6,9-époxy-15-hydroxy- (4 E, 9 ca, 13 E, 15 R, 16 R) -7,16-difluoro-6,9-epoxy-15-hydroxy
prosta-4,13-dign-1-o 3 que.prosta-4,13-dign-1-o 3 that.
Exemple 2 4Example 2 4
On prépare un comprimé contenant: Par comprimé Sel de sodium de l'acide ( 5 Z,9 a,13 E, A tablet containing: Tablet Sodium salt of the acid (5 Z, 9 a, 13 E,
R,16 R)-7,16-difluoro-6,9-éPoxy-15- R, 16 R) -7,16-difluoro-6,9-epoxy-15-
hydroxy-prosta-5,13-dién-1-olque 25 mg Phosphate dîcalcique dibydraté, non moulu 175 mg Amidon de mals 24 m 24 m Stéarate de magnésiumi mg Poids total: 225 mg On mélange l'ingrédient actif et l'amidon de mals et on fait passer à travers un tamis /H 00 dans le moulin Fitzmill modèle "J" avec les marteaux en avant On mélange alors ce pré-mélange avec du phosphate dicalcique et la moitié du stéarate de magnésium, on fait passer à travers un tamis / 1 Z dans un moulin Fitsmill modèle "J" avec les couteaux en avant, et on frappe On fait passer les produits obtenus à travers une plaque /4 2 A dansun moulin Fitzmill modèle "D" à basse vitesse avec les couteaux en avant et on ajoute le reste du stéarate de magnésium On mélange le hydroxy-prosta-5,13-dien-1-olque 25 mg Dicalcium phosphate dibydrate, unmilled 175 mg starch 24 m 24 m magnesium stearate mg Total weight: 225 mg The active ingredient is mixed with the starch and then passed through a sieve / H 00 in the Fitzmill model "J" mill with the hammers forward. This premix is then mixed with dicalcium phosphate and half of the magnesium stearate is passed through a sieve / 1Z in a Fitsmill model "J" mill with the knives forward, and strikes The resulting products are passed through a plate / 4 2A into a Fitzmill model "D" mill at low speed with the knives forward and the rest of the magnesium stearate is added.
mélange et on comprime.mix and compress.
Exemple 25Example 25
On formule un comprimé de la même manière que dans l'exem- A tablet is formulated in the same way as in the example
ple 24 sauf que l'ester méthylique de l'acide 24 except that the methyl ester of the acid
( 4 E,9 a,13 E,15 R,16 R)-7,16-difluoro- 6,9-4 poxy-l 5-hydroxy-prosta-4,13-dien-1-olque (4E, 9a, 13E, 15R, 16R) -7,16-difluoro-6,9-4-poxy-5-hydroxy-prosta-4,13-dien-1-olque
est l'ingrédient actif.is the active ingredient.
Exemple 26Example 26
On prépare une capsule contenant les ingrédients suivants: Par comprimé Sel de sodium de l'acide A capsule containing the following ingredients is prepared: Per tablet Sodium salt of the acid
( 5 Z,9 a,13 E,15 R,16 R)-7,16-difluoro-6,9- (5 Z, 9 a, 13 E, 15 R, 16 R) -7,16-difluoro-6,9-
epoxy-15-hydroxy-prosta 75,13-dien-l-ojque mg Phosphate dicalcique dihydraté, non moulu 235 mg Amidon de mals 70 mg FD & C Yellow d 5 Aluminum Lake 25 % 2 mg Durkee Duratex* 25 mg Stéarate de calcium 3 mg 535 mg epoxy-15-hydroxy-prosta 75.13 dien-l-ojque mg Dicalcium phosphate dihydrate, unground 235 mg starch 70 mg FD & C Yellow d 5 Aluminum Lake 25 mg 2 mg Durkee Duratex * 25 mg Calcium stearate 3 mg 535 mg
Huile de coton hydirog&éiée ple^ie Lme Ci saturée). Hydrolified cotton oil (saturated Lme Ci).
On mélange tous les ingrédients ci-dessus jusqu'à ce que le mélange soit réalisé de manière approfondie dans un récipient de taille appropriée On verse la poudre dans des capsules de gélatine dure, en deux pièces, A/ 2, jusqu'à obtenir un poids de 350 mg une fois les capsules All the above ingredients are mixed until thorough mixing is done in a suitably sized container. The powder is poured into two-piece hard gelatin capsules, A / 2, until a mixture is obtained. weight of 350 mg once the capsules
remplies en utilisant une encapsuleuse. filled using an encapsulator.
Exemple 27Example 27
On prépare une capsule par le procédé de l'exemple 24 sauf que l'ester méthylique de l'acide A capsule is prepared by the method of Example 24 except that the methyl ester of the acid
( 4 E,9 a,13 E,15 R,16 R)-7,16-difluoro-6,9-époxy- (4E, 9a, 13E, 15R, 16R) -7,16-difluoro-6,9-epoxy-
-hydroxy-prosta-4,13-dién-1-oiquehydroxy-prosta-4,13-dien-1-oic acid
est l'ingrédient actif.is the active ingredient.
Exemple 28Example 28
3,3 a S,4,5,6,6 a S-Hexahydro-3-fluoro-4 R-l 4,4-diméthyl-3 R- 3.3 to S, 4,5,6,6 to 5-hexahydro-3-fluoro-4 R-1,4-dimethyl-3 R-
( 2-tetrahydropyranyloxy)-l-trans-octényll-5 R-méthyl-2 H- (2-Tetrahydropyranyloxy) -1-trans-octenyl-5-R-methyl-2H-
cyclopentalblfuran-2-one A une solution de diisopropylamine dans 9 ml de THF (tétrahydrofuranne) refroidie à 0-5 C on ajoute goutte à goutte 1,32 ml d'une solution 2,2 M de n-butyllithium dans l'hexane On agite le mélange pendant 5 minutes et on le refroidit à -40 C aveec un bain de glace carbonique et d'acétone On ajoute goutte à goutte pendant 1 minute une solution de 1 g de cyclopentalblfuran-2-one To a solution of diisopropylamine in 9 ml of THF (tetrahydrofuran) cooled to 0-5 ° C., 1.32 ml of a 2.2M solution of n-butyllithium in hexane is added dropwise. The mixture is stirred for 5 minutes and cooled to -40 ° C. with a bath of dry ice and acetone. A solution of 1 g of water is added dropwise for 1 minute.
3,3 a R,4,5,6,-3,3 to R, 4,5,6, -
6 a S-hexahydro-4 R-l 4,4-dimethyl-3 R-( 2-tétrahydropyranyloxy)- 6-S-hexahydro-4R-1,4-dimethyl-3R- (2-tetrahydropyranyloxy) -
1-trans-octényll-5 R-méthyl-2 H-cyclopentalblfuran-2-one dans 6 ml de THF (tétrahydrofuranne) et on agite à -45 C pendant 5 minutes On ajoute alors du triméthylchlorosilane 1-trans-octenyl-5-R-methyl-2H-cyclopentalblfuran-2-one in 6 ml of THF (tetrahydrofuran) and stirred at -45 ° C. for 5 minutes Trimethylchlorosilane is then added
( 4,26 ml) et on agite le mélange à -400 C pendant 5 minutes. (4.26 ml) and the mixture is stirred at -400 ° C for 5 minutes.
On laisse alors le mélange se réchauffer à 00 C et on retire The mixture is then allowed to warm to 00 C and removed
le solvant sous un vide poussé On ajoute du diéthyléther- the solvent under a high vacuum is added diethyl ether
( 5 ml) au résidu et on filtre le mélange froid à travers un entonnoir en verre fritté On retire alors le solvant sous un vide poussé (bain glacé) et on dissout le résidu dans ml de CH 2 C 12 A la solution à 00 C on ajoute alors 530 mg de bicarbonate de potassium suivis par 429 mg de difluorure de xénon Lorsque le dégagement de gaz cesse, on agite le mélange pendant encore 15 minutes et ondilue avec 50 ml de CH 2 C 12 On lave alors la solution avec 50 ml d'H 20 + 2 x 50 ml de saumure On sépare la phase aqueuse et on la lave à nouveau avec 50 ml de CH 2 C 12 On combine les souches aqueuses, on sèche (Mg SO 4) et on retire les solvants sous une pression (5 ml) to the residue and the cold mixture was filtered through a sintered glass funnel. The solvent was then removed under high vacuum (ice bath) and the residue dissolved in 1 ml of CH 2 C 12 in the solution at 0 ° C. 530 mg of potassium bicarbonate followed by 429 mg of xenon difluoride are then added. When the evolution of gas ceases, the mixture is stirred for a further 15 minutes and then dissolved with 50 ml of CH 2 Cl 2. The solution is then washed with 50 ml. The aqueous phase is separated and washed again with 50 ml of CH 2 C 12. The aqueous strains are combined, dried (MgSO 4) and the solvents are removed at room temperature. pressure
réduite pour donner 0,95 g de produit brut La chromatogra- reduced to give 0.95 g of crude product. The chromatogra-
phie sur 50 g de gel de silice donne on 50 g of silica gel gives
2 5156502 515650
42 -42 -
300 Mg de 3,3 a S,4,5,6,6 a S-hexahydro-3-fluoro-4 R-l 4,4- 300 mg of 3,3 to S, 4,5,6,6 to 4-hexahydro-3-fluoro-4 R-1,4-
diméthyl-3 R-( 2-t 6 trahydropyranyloxy)-l-trans-octényl)-5 R- 3-dimethyl-R- (2-t-trahydropyranyloxy) -1-trans-octenyl) -5-
methyl-2 H-cyclopentalblfuran ne Exemple 29 methyl-2 H-cyclopentalblfuran Example 29
3, 3 a S, 4,5, 6, 6 a S-Hexahydro-3-f luoro-4 R-l 4,4-diméthyl-3 R- 3, 3 to S, 4,5,6,6, 6-S-hexahydro-3-fluoro-4 R-1,4-dimethyl-3 R-
( 2-tétrahydropyranyloxy) -1-trans-octényl)-5 R-méthyl-2 H- (2-Tetrahydropyranyloxy) -1-trans-octenyl) -5 R-methyl-2 H-
cyclopentalbl furan-2-ol Par le procédé de l'exemple 6, on transforme la cyclopentalbl furan-2-ol By the method of Example 6, the
3,3 a S,4,5,6,6 a S-hexa-3,3 to S, 4,5,6,6 to S-hexamines
hydro-3-f luoro-4 R-l 4, 4-diméthyl-3 R-( 2-tétrahydropyranyloxy) - hydro-3-fluoro-4 R-1,4-dimethyl-3 R- (2-tetrahydropyranyloxy) -
1.-trans-octenyl l-5 R-méthyl-2 H cyclopentalbf furarn-2-one 1.-trans-octenyl 1-5 R-methyl-2H cyclopentalbf furarn-2-one
en 3,3 a S,4,5,6, 6 a S-hexahydro-3 fluoro-4 R - in 3,3 to S, 4,5,6,6-S-hexahydro-3-fluoro-4 R -
l 4,4-diméthyl-3 R-< 2 t Ltrahydropyranyloxy)-l-trans-oct Knyil- 4,4-dimethyl-3 R- (2-tetrahydropyranyloxy) -1-trans-octyl
R-mnethyl-2 H-cyclopentalblfuran-2-ol. R-mnethyl-2H-cyclopentalblfuran-2-ol.
Exemple 30Example 30
Ester méthylique de l'acideMethyl ester of acid
11 R,16,16-Triméthyl-7 fluoro-15 R-( 2-te'trahydropyranyloxy)- 11 R, 16,16-Trimethyl-7-fluoro-R- (2-tetrahydropyranyloxy) -
9 S-hydroxyprosta-cis-5-trans-13-di'éno'i que Par le procédé de l'exemple 7, on transforme le S-hydroxyprosta-cis-5-trans-13-dienoic acid By the method of Example 7, the
3,3 a S,4,5,6,6 a S-hexa-3,3 to S, 4,5,6,6 to S-hexamines
hydro-3-f luoro-4 R l 4, 4-diméthyl 3 R-( 2-tétrahydro'pyranyloxy)- hydro-3-fluoro-4 R 4, 4-dimethyl 3 R- (2-tetrahydro-pyranyloxy) -
1-trans-octényl J-5 R-méthyl-2 H-cyclopentalblfuran-2-ol en méthyl- 1-trans-octenyl J-5 R-methyl-2H-cyclopentalblfuran-2-ol to methyl
ester de l'acide,1 R,1616-trim'éthyî 7-fluoro-15 R-( 2- tétra acid ester, 1 R, 1616-trimethyl 7-fluoro-R- (2-tetra)
hydropyranyloxy) -9 S-hydroxyprosta-cis-5-trans-13-di énoi que. hydropyranyloxy) -9-hydroxyprosta-cis-5-trans-13-diol.
E-xemple 31 Méthylester de l'acide pyranyloxy) -6, 9-poxy-7 f 1 uoro-5iodo-prosta-13-én-1-oi que Par le procédé de l'exemple 8, on transforme l'ester méthylique de l'acide ii 6 -rmty 7 EXAMPLE 31 Methyl ester of pyranyloxy-6,9-poxy-7-fluoro-5iodo-prosta-13-en-1-ol By means of the method of Example 8, the methyl ester is converted ii 6 -rmty 7 acid
fluoro-15 R 2- tétrahydropyranyloxy)-9 S-hydroxyprosta-cis- fluoro-2-tetrahydropyranyloxy) -9-hydroxyprosta-cis-
-trans-13-diéno 3 que en ester méthylique de l'acide -trans-13-dieno 3 as the methyl ester of the acid
( 9 S, 11 IR 13 E, 15 R)-11, 16, 16-trimethyl-15 ( 2-tetrahydro- (9 S, 11 IR 13 E, 15 R) -11, 16, 16-trimethyl-15 (2-tetrahydro-
pyranyloxy) -6, 9-époxy 7-fluoro-5-iodo-prosta-13-'éf-1-oi que' pyranyloxy) -6,9-epoxy 7-fluoro-5-iodo-prosta-13-ef-1-oi
Exemple 32Example 32
Ester méthylique de l'acideMethyl ester of acid
( 9 S, 1 R,,13 E, 15 R) -11, 6, 16-Trimeethyl-15-hydroxy- 6, 9-poxy-7- (9S, 1R, 13E, 15R) -11,6,16-Trimeethyl-15-hydroxy-6,9-poxy-7-
f luoro-5-iodo-prosta-134 en-1-oique Par le procédé de l'exemple 9, l'ester méthylique de l'acide Fluoro-5-iodo-prosta-134 en-1-oic By the method of Example 9, the methyl ester of the acid
( 9 S,11 R,13 E,15 R)-(9S, 11R, 13E, 15R) -
11,16,16-triméthy 11-5-( 2-tétrahydropyranyloxy) -6, 9-é'poxy- 11,16,16-trimethyl-5- (2-tetrahydropyranyloxy) -6,9-epoxy-
7-f luoro-5-iodo prosta- 113-én-1-ofque est transformé en ester méthylique de l'acide hydroxy-6, 9-è'poxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-én-1- o-i que, 7-Fluoro-5-iodo prosta- 113-en-1-ofque is converted to the methyl ester of 6-hydroxy-9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-en 1- oi that,
Exemple_ 33Example_ 33
Ester méthylique de l'acide ëpoxy-7-fluoro-prosta-5,13-dié'n-1-oî que et ester méthylique de l'acide ëpoxy-7-f luoro-4, 13-dién-1-Oique Par le procédé de l'exemple 10, l'ester méthylique de l'acide Methyl ester of epoxy-7-fluoro-prosta-5,13-dien-1-ol acid and epoxygen-7-fluoro-4,13-dien-1-Oic acid methyl ester the process of Example 10, the methyl ester of the acid
( 9 S,11 R,13 E,15 R)-(9S, 11R, 13E, 15R) -
11,16,1 16-trimé'thyl-15-hydroxy-6,9-époxy-7-fluoro-5-iodo- 11,16,1 16-trimethyl-15-hydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo
prosta-13-en- 11-0 o:que est transformé en un mélange que l'on sépare parle procédé de l'exemple 10 en ester méthylique de l'acide Prosta-13-en 11-0 o: that is transformed into a mixture that is separated by the method of Example 10 into the methyl ester of the acid
( 5 Z,9 Sll R, 13 E, 15 R)-11,16,16-triméthyl-15-hydroxy-6,9- (5 Z, 9 S11 R, 13 E, 15 R) -11,16,16-trimethyl-15-hydroxy-6,9-
6 poxy-7-f luoro-prosta-5 13-din-l-Oique Calc pour C H FO C 70 21; H 9 57; F 4,63 Trouvé 24 39 4, 4 6-poxy-7-fluoro-prosta-5 13-din-1-Oic Calc for C H F C 70 21; H 9 57; F 4,63 Found 24 39 4, 4
C 70; 00; H 9 J 44; F 4,49C 70; 00; H 9 J 44; F 4.49
-1 ir 3615, 1733, 1694 cm; ultraviolet k max 213 nm ( = IR 3615, 1733, 1694 cm; ultraviolet k max 213 nm (=
12000)12000)
et ester méthylique de l'acideand methyl ester of the acid
( 4 E, 9 S, 11 R, 15 R)-11,16, 16-triméthyl-15-hydroxy-6,9- (4E, 9S, 11R, 15R) -11,16, 16-trimethyl-15-hydroxy-6,9-
epoxy-7-fluoro-4,13-dién-1-o que Calc C 70,21; H 9 X 57; F 4 X 63 Trouvé C 70,19; H 9,52; F 4,85 -1 ir 3615, 1735, 1670 cm epoxy-7-fluoro-4,13-dien-1-o as Calc C 70,21; H 9 X 57; F 4 X 63 Found C 70.19; H, 9.52; F 4.85 -1 IR 3615, 1735, 1670 cm
Exemple 34Example 34
Sel de sodium de l'acideSodium salt of acid
( 5 Z, 9 S, 11 R 13 E, 15 R)-11,16,16-Triméthyl-15-hydroxy-6,9- (5 Z, 9S, 11R 13E, 15R) -11,16,16-Trimethyl-15-hydroxy-6,9-
époxy-7-f luoro-prosta-5,13-dién-1 -olque Par le procédé de l'exemple 11, l'ester méthylique de l'acide epoxy-7-fluoro-prosta-5,13-dien-1-olo By the method of Example 11, the methyl ester of the acid
1565015650
( 5 Z, 9 S,1 li R-,13 E, 15 R)-(5 Z, 9S, 1 LiR-, 13E, 15R) -
11,16,1 16-triméthyl-145- hydroxy 6,9-4 poxy-7 -fluoro-prosta- 11,16,1 16-trimethyl-145-hydroxy 6,9-4 poxy-7-fluoro-prosta
,13-dién-1-o'j que- est transformé en sel de sodium de l'acide , 13-dien-1-o'j that- is converted to the sodium salt of the acid
< 5 Z,9 s,-<5Z, 9s, -
11 R,13 E, 15 R J-11,16,1 i 6-trimeethy 11 15-hydroxy-6, 9-é'poxy-7- 11 R, 13 E, 15 R 11,11,16,1 6-trimeethy 11 15-hydroxy-6,9-epoxy-7-
f luoro-prosta-5,13-dién-1-0 oiquefluoro-prosta-5,13-dien-1-oic
Exemple 35Example 35
3, 3 a S,4,5, 6, Ga S-Hiexahydro-3-fluoro- 4 R-l 3 S-( 2-t-étrahydro- 3, 3a S, 4,5,6, GaS-Hexahydro-3-fluoro-4R-13S- (2-tetrahydro)
pyayoy rn-c'nl-R(-tayrprnlx) 2 H-cyclopental b)fu ran-2-one Par le procédé de l'exemple 28, la pyayoyrn-c'nl-R (-tayrprnlx) 2 H-cyclopental b) fu ran-2-one By the method of Example 28, the
3, 3 a R, 4,5,6, 6 a S-hexa-3, 3 to R, 4,5,6, 6 to S-hexa
hydro-4 R-l 3 S-< 2-tetrahydropyranyloxy)-l-î trans-oct'ény 15 R- hydro-4R-1 3S- (2-tetrahydropyranyloxy) -1-trans-octenyl R-
( 2-t'étrahydropyranyloxy)- 2 H-yclopentalb Jfuran 2-n est transformée en (2-tetrahydropyranyloxy) -2H-yclopentalb Jfuran 2-n is converted to
3,3 a S,4,5,6,6 a S-hexahydro- 3 fluoro-,4 R-35- 3.3 to S, 4,5,6,6 to 5-hexahydro-3-fluorophenyl;
hydropyranyloxyl-2 H-cyclopentalb)furan-2 one' hydropyranyloxyl-2H-cyclopentalb) furan-2one
1565015650
3,3 a S A 4,5,6, 6 a S-Hexahydro 3-fluoro-4 R-l 3 S ( 2-t"étrahydro- 3,3 to 4,5,6,6-bis-3-fluoro-4-fluoro-3-fluoro-2-tetrahydrofuranate;
pyranyloxy)-l-trans-octenyl)-5 R-( 2-t'étrahydropyranyloxy)- pyranyloxy) -1-trans-octenyl) -5 R- (2-tetrahydropyranyloxy) -
2 H-c yclop en ta lb lf ur an -2 -on e Par le procédé de l'exemple 6, la 3,3 a S, 4,5,6, 6 a S-hexa 2-on e In the process of Example 6, 3,3a, 4,5,6,6, 6a, 6a, 6a, 6b, 6b, 6b, 6b, 6b, 6b, 6b and 6b are substituted.
est transformée en 3,3 a S,4,5,6,6 a S-hexahydro-3-fuoro 4 R- is converted to 3.3 to S, 4,5,6,6 to 5-hexahydro-3-fluoro 4 R-
l 3 S-lL 2-tétrahydropyranlyloxy) -1 trans-octényil-5 R< 2- 1 S-1H-2-tetrahydropyranlyloxy) -1 trans -octenyl-5-R <2-
tétrahydropyranyl Yoxy) 2 H-cyclopeftalbl -furan-2 -ol. tetrahydropyranyl Yoxy) 2 H-cyclopentylbluran-2-ol.
Exemple 37Example 37
Ester méthylique de l'acide' 11 R,15 S Di-< 2-t'trahydropyranyloxy) 7fluoro 95 hdoy pr osta-c is 5-tr an s 13 -d iénoque Par le procédé de l'exemple 7, le 11 R, 15 S Di- (2-tetrahydropyranyloxy) -fluoromethyl-6-methyl ester of 5-trennine-13-halogen By the method of Example 7,
3,3 a S,4,5,6, 6 a S-hexa-3.3 to S, 4,5,6, 6 to S-hexa-
h ydr o 3-f 1 uo ro 4 R l 3 S -( 2 -t etr ah ydr opyr anflloxy) 1-tr anls h ydr o 3-f 1 uo ro 4 R l 3 S - (2 -t etr ah ydr opyr anflloxy) 1-tr anls
c t ényl l-5 R -( 2-té tr ahydropyr any o xy) -2 H c yclop en ta Eb furan- C t -enyl l-5 R - (2-tetrahydropyranyl xyl) -2 H
2 -oli est transformé en ester méthylique de l'acide 2-ol is converted to the methyl ester of the acid
11 R,,15 S-di-< 2-tétrahydropyraylyoxy)- 11 R ,, 15 S-di- (2-tetrahydropyraylyoxy) -
7 f 1 uro-9 S-yroy-r ra 3 -d i no 1 que > 47 7 f 1 uro-9 S-yryr-r ra 3 -d i no 1 that> 47
Exemple 38Example 38
Ester méthylique de l'acide epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-/en-1-o' 9 ue Par le procédé de l'exemple 8, l'ester méthylique de l'acide hydropyr anyloxy)-7 fur-Shdoy-rsacs 5 tas 13-diénoique est transformé en ester méthylique de l'acide Methyl ester of epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-en-1-o-9e By the method of Example 8, the methyl ester of hydropyr anyloxy acid) 7 fur-Shdoy-rsacs 5-13-dienoic heap is converted into methyl ester of the acid
( 9 S,11 R,-(9S, 11R, -
13 E,15 S)-11,15-di< 2-tétrahydropyranyloxy)-6,9-epoxy-7 13 E, 15S) -11,15-di (2-tetrahydropyranyloxy) -6,9-epoxy-7
Exemple 39Example 39
Ester méthylique de l'acideMethyl ester of acid
( 9 S,11 l R, 13 E, 15 S) -11,15-Dihydroxy-6, 9-eepoxy-7-fluoro-5- (9S, 11R, 13E, 15S) -11,15-Dihydroxy-6,9-eepoxy-7-fluoro-5-
iodo -Prost a-1 l 3-een-1 -Oique Par le procédé de l'exemple 9, l'ester méthylique de iodo -Prost a-1 l 3-een-1 -Oique By the method of Example 9, the methyl ester of
l'acide ( 9 S,11 R,13 E,155)-the acid (9S, 11R, 13E, 155) -
11, 15-di-< 2-tétrahydropyraylloxy) -6, 9-poxy-7-fluoro-5- 11,15-di- (2-tetrahydropyrayloxy) -6,9-poxy-7-fluoro-5-
iodo-prosta-1 3-én-1-0-o queiodo-prosta-1 3-en-1-0-o that
1565015650
est transformé en ester méthylique de l'acide is converted to the methyl ester of the acid
( 9 S,1 i R,13 E, 15 S) -11, 15-dihydroxy-6,9-époxy-7-fluoro-5-. (9S, 1R, 13E, 15S) -11,15-dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-5-.
iodo-prosta-1 13-Én-1 -oi queiodo-prosta-1 13-En-1-that
Exemple > 40Example> 40
Ester méthylique de l'acideMethyl ester of acid
( 5 Z,9 S,11 R,13 E,15 S)-11,15-Dihydroxy-6,9-4 poxy-7-fluoro- (5 Z, 9S, 11R, 13E, 15S) -11,15-Dihydroxy-6,9-4-poxy-7-fluoro
prosta-5,13-dieen-1-o'ique-prosta-5,13-Dieen-1-o'ique-
et ester méthylique de l'acide < 4 E,95,11 R,- and methyl ester of the acid <4 E, 95.11 R, -
R)-11, 15-dihydroxy-6 ', 9-,'Poxy-7-f luoro 4,13-d iénf 1 l Orque Par le procédé de l'exemple 10, l'ester méthylique d e R) -11,15-dihydroxy-6 ', 9-oxoxy-7-fluoro-4,13-dienfluorol By the method of Example 10, the methyl ester of
l'acide < 9 S,11 R,13 E,155-the acid <9S, 11R, 13E, 155-
1, 15-dihydroxy-6, 9-époxy-7- fluoro 5-iodo-prosta-13-ef 11- 1,15-Dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-ef 11-
oique est transformé en un mélange que l'on sépare selonle procédé de l'exemple 10 pour produire l'ester méthylique de l'acide oique is converted into a mixture which is separated according to the method of Example 10 to produce the methyl ester of the acid
( 5 Z,9 S,11 R,13 E, 15 S) -11,diyrx-, 9- (5 Z, 9S, 11R, 13E, 15S) -11, diyryl, 9-
epoxy-7-f luoro prosta-5, 13-diéfl-1-0 que et, l'ester méthylique de 1 l'acide epoxy-7-fluoro prosta-5, 13-but-1-diifluoride, and the methyl ester of the acid
( 4 E,9 S, 11 R, 15 S) -ll,15-dihydroxy-6,9-4 p OXY-7-f luoro-. (4E, 9S, 11R, 15S) -11, 15-dihydroxy-6,9-4-oxy-7-fluoro.
4,13-dién-1-0-iïque > 494,13-dien-1-O-iic> 49
Exemple Ii 1Example Ii 1
Sel de sodium de l'acideSodium salt of acid
( 5 Z,9 S,11 R,13 E,15 S)-11,15-Dihydroxy-6,9-époxy-7-fluoro- (5 Z, 9S, 11R, 13E, 15S) -11,15-Dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro
prosta-5913-dièn-1-oique Par le procédé de l'exemple 11, l'ester méthylique de prosta-5913-dien-1-oic By the method of Example 11, the methyl ester of
l'acide < 5 Z,9 S,11 R,13 E,155)-acid <5Z, 9S, 11R, 13E, 155) -
dihydroxy-6, 9-é'poxy-7-f luoro-prosta-5,13-dien-1-oique est transformé en sel de sodium de l'acide dihydroxy-6,9-epoxy-7-fluoro-prosta-5,13-dien-1-oic acid is converted to the sodium salt of the acid
( 5 Z,9 S,11 R,13 E,15 S)-11,15(5Z, 9S, 11R, 13E, 15S) -11,15
dihydroxy-6, 9-'époxy-7-fluoro-prosta-S,13-dién-1-o-I que 6-dihydroxy-9-epoxy-7-fluoro-prosta-S, 13-dien-1-o-I as
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