DE2329092A1 - N-substituierte prostaglandincarboxamide und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
N-substituierte prostaglandincarboxamide und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
DR. Jl-'?. PSfL-CMSM. WALTER BEIL ^ A A A Λ
AiRu-oii-v-wirR *L·
23 29092
DR. J,..:. -..; ·.·:::irM. ii.-J. WOLFP ■/ ^
DR. JUR. i./..i :i'.;. BdIL V ß , „ -
U 6. Juni 1S73
623 FRANKFURT AM MAIN -HOCHSI
Unsere Nr. 18 725 (
Pfizer Inc. /New York, N.Y., V.St.A.
N-substituierte Prostaglandincarboxamid? und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft bestimmte neue Analoge des natürlichen Prostaglandins. Insbesondere betrifft sie neue N-substituierte
Prostaglandincarboxamide und mehrere neue Zwischenprodukte und zu deren Herstellung nützliche Reagenzien. In die:^n neuen Verbindungen
können die Substituenten Alkanoyl-, Cyc'oalkanoyl-,
209C81/1204
— 2 —
Aroyl- und substituierte Aroyl-, Alkylsulfonyl- oder Arylsulfonyl-
und substituierte Arylsulfonyl-Keste sein.
Die Prostaglandine sind ungesättigte C-20-Fettsäuren, die
mehrere physiologische Wirkungen ergeben. Beispielsweise sind die Prostaglandine der E- und Α-Serie wirksame Vasodilatoren
(Bergstrom und Mitarb., Acta Physiol. Scand., 6^1 332-333
(1965) und Bergstrom und Mitarb., Life Sei., 6., /+^9-^55 (1967)).
und erniedrigen den systemischen arteriellen Blutdruck O^asodepression)
bei intravenösem Verabreichen (Weeks and King, Federation Proc, 2J5, 327 (196*f); Bergstrom und Mitarb., 1965, op.
cit.; Carlson und Mitarb., Acta Med. Scand., 183. *f23-*f30
(1968); und Carlson und Mitarb., Acta Physiol. Scand., ££, 161-169
(1969)). Weiterhin ist bei PGE1 und PGE-, die physiologische
Wirkung als Bronchodilatoren allgemein bekannt. (Cuthbert, Brit. Med. J., Zj,, 723-726 (1969)).
Eine weitere wichtige physiologische Wirkung der natürlichen Prostaglandine ist die Beeinflussung des Menstruationszyklusses.
Von PGEp ist bekannt, daß es Wehen auslöst (Karim und Mitarb., J. Obstet Gynäc. Brit. CwIth., £Z» 200-210 (197O)), um therapeutisch
Aborte einzuleiten (Eygdeman und Mitarb., Contraception, ^, 293 (1971))und zum Regeln der Fertilität verwendbar
ist (Karim, Contraception, £, 173 (197D). Für mehrere Prostaglandine
der E- und F-Serie sind als Wehenauslöser in Säugetieren Patente erteilt worden (belgische Patentschrift 75*f
und westdeutsche Patentschrift 2 03*f 6*41 ) und für PGF., F_
und F, als Menstruationsregler die südafrikanische Patentschrift
69/6089 .
Noch andere bekannte physiologische Wirkungen des PGE. sind die Hemmung der Msgensäuresekretion (Shaw and Ramwell, Worcester
Symp. betr. Prostaglandine, New York, Wiley (I968), Seiten 55-6/f))
und die Thrombozytenaggregation (Emmons und Mitarb., Brit.
30988 1/120 4
Med. J. 2, if68-/f72 (1967)). J
Es ict nun bekannt, daß diese physiologischen Wirkungen nach dem
Verabreichen eines Prostaglandins nur eine kurze Zeit in vivo er- |
zfelt werden. Es ist anzunehmen, daß diese Ursache des schnellen J
Abklingons der Wirkung der natürlichen Prostaglandine darin liegt, |
daß die Verbindungen durch schnelle und wirksame Stoffwecbseldeaktivierung
durch ß-Oxidation der Carbonsäureseitenkette und durch
Oxidation der 15x-Hydroxylgruppe verändert werden (Anggard und
Mitarb., Acta Physiol. Scand., 81, 396 (1971) und die darin genannten
Literaturstellen).
Es war natürlich erstrebenswert, Prostaglandinderivate zu erzeugen
, deren physiologische Wirksamkeit den natürlichen Verbindungen entsprach, die jedoch selektiver wirkten und eine verbesserte
Wirkungsdauer ergaben. Von der verbesserten Selektivität wurde erwartet, daß sie die diversen Nebenwirkungen aufhebt, insbesondere
gastrointestinale Wirkungen, die häufie beim systemischen Verabreichen der natürlichen Prostaglandine beobachtet wurden
(vgl. Lancet, 536 (197D).
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, d.h., die N-substituierten
Prostaglandincarboxamide, in denen die Carbonsäuregruppe
durch eine N-substituierte Carboxamidgruppe ersetzt ist und in denen der 15ß-Wasserstoff gegebenenfalls durch eine 15ß-(nieder)-Alkylgruppe
ersetzt sein kann, sofern dies gewünscht ist, genügen einzigartig den obengenannten Anforderungen. Das heißt daß
sie im Vergleich zu den Stammprostaglandinen sehr selektiv wirksam
sind und in vielen Fällen langer wirksam sind. Ein bevorzugtes
Beispiel einer bedeutenden therapeutischen Wirkung dieser Prostaglandinderivate ist die Wirkung des N-Acetylprostaglandin-Ep-carboxamids
als selektiver Aerosolbronchodilator.
Die vorliegende Erfindung umfaßt S-Descarboxy-a-substituierte-tO-
3 O 9 Π 8 1 / 1 2 O
pontanorprostaglandine und doren Cj c--Epimere, die in der 15-Stellung
einen Hydroxylsubstituenten, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylsubstituenten mit 5 bis 11 · Kohlenstoffatomen tragen
und deren Cq-, C,,- und C1 ,--Ester, v/orin die Veresterungsgruppe
ein Formyl-, C-- bis Cc-Alkanoyl- oder Benzoylrest ist; wobei
der 2-Substituent die Formel:
-CIiHR
aufweist, worin R bedeuten kann = einen Alkanoylrest mit 2 bis
8 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkanoylrest mit l\. bis 8
Kohlenstoffatomen; einen Aryoyl- oder substituierten Aryoylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent ein Methyl-,
Halogen- oder Methoxyrest ist; einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen; einen Heteroarylsulfonyl-, Arylsulfonyl-
oder substituierten Arylsulfonylrest, worin der Substituent ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest ist.
Bevorzugte Verbindungen sind 2-Descarboxy-2-substituierte-u>pentanorprostaglandine
der A-, E- oder F-Serie und deren Cj1--Epimere,
die in der 15-Stellung einen Hydroxylsubstituenten,
ein Wasserstoffatom oder einen Alkylsubstituenten mit 1 bis 3 Kohle.nstoffatomen und einen Alkylsubstituenten mit 5 bis 11
Kohlenstoffatomen tragen und deren Cq-, C1-- und C1 ,--Ester,
worin die Veresterungsgruppe ein Formyl-, C-- bis C,--Alkanoylrest
oder B^nzoylrest ist; wobei der 2-Substituent die Formel:
Il
'■CNHR
'■CNHR
aufweist, worin R bedeuten kann = einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkanoylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen;
einen Aryoyl- oder substituierten Aryoylrest mit
309881/120/4
bis 11 Kohlenstoffcomen, worin der Substituent in Methyl-,
Halogen- oder Methoxyrest ist; einen Alkylsulfo; -lresh mit 1
bis 7 Kohlenstoffatomen; einen Heteroarylsulfon;■'.-, Aryloulfonv
- oder substituierten Arylaulfonylrest, wo in der Substituent
ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest is'..
Besonders werden Verbindungen der folgenden Formeln bevorzugt:
OH
XI
HO"1'
V'N
11
CNHR
R2 OH
232S092
XII
HO»1'*
OH
II
CNHR
CNHR
XIII
HO'''
OH
XIV
309881 /1204
, -t- ? bis 8 Kohiona-off
v;oriη bedeuten: R = einen Alkanoylreet mit^2 gtoffato..ian;
atomen, einen Cycloalkanoylrest mxt h ^ .^ n Roh_
einen Aryoyl- oder substituierten Aryoylrest m ^
lenstoffatomen, worin der Substituent exn MeW , ^
oder Methoxyrest ist; einen ^f^Z^ony^ oder
lenstoffatomen; einen Heteroarylsulfonyl , Ary ^ ^ ^
substituierten Arylsulfonylrest, worin der Substx
Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest ist; _ Kohlenstoff
R1 = Wasserstoff oder einen Alkylrest mxt 1 bxe ^
. irUireBt o,it 5 bis 11
W2und L = jeweils eine einfache oder cis-Z = eine einfache oder trans-Doppelbinduns*, M = eine Ketosruppe;^^-H oder ^M H ;
W2und L = jeweils eine einfache oder cis-Z = eine einfache oder trans-Doppelbinduns*, M = eine Ketosruppe;^^-H oder ^M H ;
'"scm
0H
N . einen c-Hyaroxylrest, wenn L = Wasserstoff ist »der
einfach. Bindung, wann „ un, L --»^no-en werde η _
worin L, M Und H in der Weise ^* «^ie T^ 1Stän.iSen,
tür dos Prostaglandins der A-, i,- od8r.r-^^°Verec.terungs5r.uppe
and deren C9-, C„- und C, 5-ESter wor.n d, V e t. ^
ein Formyl- oder Alkanoylrest mxt 2 bxs 5 Konxen
ein Benzoylrest ist.
Besonders bevorzugte neue Prostaglandine umfassen die folgenden Verbindungen:
R = Acetyl, R1 = Wasserstoff, R2 = n-Pentyl, W = eine cis-Doppelbindung
und Z = eine trans-Doppelbindung;
R = Propionyl, R1 = Wasserstoff, R2 = n-Pentyl, W = eine cis-Doppelbindung
und Z = eine trans-Doppelbindung;
R = Cyclopropylcarbonyl, R1 = Wasserstoff, R2 = n-Pentyl, W = eine
cis-Doppelbindung und Z = eine trans-Doppelbindung;
309881/120 4
Pivaloyl, R1 = Wasserstoff, R2 = n-Pentyl, W= eine cis-Doppelbindung
und Z = eine trans-Doppelbindung;
Methansulfonyl, R1 = Wasserstoff, R2 = n-Pentyl, W = eine
cis-Doppelbindung und Z = eine trans-Doppelbindung;
Acetyl, R1 = Wasserstoff, R2 = 1,1-Dimethylpent-i-yl, W =
eine cis-Doppelbindung und Z = eine trans-Doppelbindung;
Methansulfonyl, R1 = Wasserstoff, R£ = 1,1-Dimethylpent-lyl,
W = eine cis-Doppelbindung und Z = eine trans-Doppelbindung;
Methansulfonyl, R1 = Methyl, R2 = n-Pentyl, W = eine cis-Doppelbindung
und Z = eine trans-Doppelbindung; und
2-Thiophensulfonyl, R1 = Wasserstoff, R2 = n-Pentyl, W =
eine cis-Doppelbindung und Z = eine trans-Doppelbindung.
Weiterhin stellen neue Reagenzien und Zwischenprodukte der folgenden
Formeln einen Teil der Erfindung da
II
Br<S> Θ
H5 ^PCH2CH2CH2CH2
CNHR
IX
THPO
NHR
.R1 OTHP
XXI
OH
THPO
309881/1204
8 Kohlenstoffohlenstoxf-
-st mit 7 bis ethyl-, HaIo-■t rait 1 bia 7 substituisr-
-st mit 7 bis ethyl-, HaIo-■t rait 1 bia 7 substituisr-
->thyl-, HaIo-■
Kohlenstoff-
worin bedeuten: R = einen Alkanoylrest mit 2 bxs atomen oder einen Cycloalkanoylrest mit k bis
atomen; einen Aryoyl- oder substituierten AryoyH 1 Γ Kohlenstoffatomen, worin der Substituent ein 1·
gen- oder Methoxyrest ist; einen Alkylsulfonylrer Kohlenstoffatomen; einen Heteroarylsulfonyl-,\ode:
ten Arylsulfonylrest, worin der Substituent ein I gen- oder Methoxyrest ist; "*", Arylsulfonyl-R1
= Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis atomen;
R2 = einen Alkylrest mit 5 bis 11 Kohlenstoffate
V/ = eine einfache Bindung oder cis-Doppelbindung Z = eine einfache Bindung oder trans-Doppelbiridu
M = eine Ketogruppe, ~-H oder jH I H ; und
Uli ι oh ^-0H
2-Tetrahydropyranylrest.
Aus Gründen der Zweckmäßigkeit werden die neuen
mäßen Prostaglandinanalogen im Rahmen der Jtirfinn :ng
glandincarboxamide oder PGA-, E-, F2a- und dergl■ Carbo»»xde
bezeichnet, unabhängig davon, was für ein Subst. uent K^
halten ist, sofern die Verbindung mit der obengenannten Defxnxtion
übereinstimmt.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
einer Verbindung der folgenden Formel:
= einen
C-NIiR
309881/1204
j - ίο -  Z}
j worin bedeuten: R = einen Alkänoylrest ndt 2 bis 8 Kohlensto-ff-
i atomen oder einen Cycloalkanoylrest mit Zf bis 8 Kohlensto:"f-
I atomen; einen Aryoyl- oder substituierten Aryoylrest mit 7
t bis 11 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent ein Methyl-,
I Halogen- oder Methoxyrest ist; einen Alkylsulfonylrest mit 1
I bis 7 Kohlenstoffatomen; einen Heteroarylsulfonyl-, Arylsul-
] fonyl- oder substituierten Arylsulfonylrest, worin der Sub-
j stituent ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest ist;
j R. = Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoff-
, atomen;
; R2 = einen Alkylrest mit 5 bis 11 Kohlenstoffatomen;
1 R, und R^ = Wasserstoff oder einen Tetrahydropyranylrest;
? W = eine einfache Bindung oder cis-Doppelbindung;
] Z = eine einfache Bindung oder trans-Doppelbindung;
I M = eine Ketogruppe, ^*—H oder v\tiH ;
j "'//0H "^0H
X N =Ö(-OR,, worin R^ = die obengenannte Bedeutung hat, wenn L »
Wasserstoff ist oder N und L = zusammengenommen eine eln-
i fache Bindung bilden,
j worin L, M und N in der Weise ausgewählt werden, daß sie die
I Struktur des Prostaglandins der A-, E- oder F-Serie vervoll-
Ί ständigen;
I und deren Cg-, C..- und C. ,--Ester, worin die Estergruppe ein
I Formyl- oder Alkänoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder
I ein Benzoylrest ist;
I das dadurch gekennzeichnet ist, daß
a) wenn N =o;-OR^ist, worin bedeuten: R-, = Wasserstoff und
L = Wasserstoff, R, = Wasserstoff; und R, R^, R2, W, M
und Z = die obengenannte Bedeutung haben, die Verbindung dadurch hergestellt wird, daß man eine Verbindung der obengenannten
Formel I, worin R, R-, R-, W, M und Z = die obengenannte Bedeutung haben, L = Wasserstoff ist und R, und R,=
3 0 9 8 8 1/12 0 4
232909?
Tetrahydropyranyl sind, rait wäßriger Essigsäure behandele j
b) wenn N = <x-OR, ist, worin bedeuten: R, = Tetrahydropyranyl ;
L- Wasserstoff; M = eine Ketogruppe; R, = Tetrahydropyranyl;
und R, Rj, R2, W und Z = die obengenannte Bedeutung haba.i, die
Verbindung dadurch hergestellt wird, daß man eine Verbindung der obengenannten Formel I, worin N =tf-0R·, ist, worin R7 =
Tetrahydropyranyl ist; R. = Tetrahydropyranyl ist; L= Wasserstoff ist; M = ifif OH oder mi H ist; und R, R-, R2,
W und Z = die obengenannte Bedeutung haben, mit Chromsäure in wäßriger Schwefelsäure und Aceton oder mit
Dicyclohexylcarbodiimid, Dimethylsulfoxid und Pyridiniumtrifluoracetat
behandelt;
c) wenn N und L = zusammengenommen eine einfache Bindung bilden; M = eine Ketogruppe ist; R, = Wasserstoff ist; R, R1,
R2, W und Z = die obengenannte Bedeutung haben, die Verbindung
dadurch hergestellt wird, daß man eine Verbindung der obengenannten Formel I, worin N = oC-OR, ist, worin R, =
Wasserstoff ist; L = Wasserstoff ist; R, = Wasserstoff ist; M = eine Ketogruppe ist; und R, R1, R2, W und Z = die obengenannte
Bedeutung haben, mit einem dehydratisierenden Mittel behandelt;
d) wenn N =cx-OR, ist, worin R, = Tetrahydropyranyl ist* L =
• Wasserstoff ist; M = ^nOH ist; R^ = Tetrahydropyranyl ist;
W = eine Doppelbindung bedeutet; Z = die obengenannte Bedeutung
hat; R, R1 und H2 = die obengenannte Bedeutung haben
die Verbindung dadurch hergestellt wird, daß man eine Verbindung der Formel:
09881/120 4 it
- 12 -
L-
N.
worin N = «n-OR, ist, worin R, = Tetrahydropyrafiyl ist; R, =
Tetrahydropyranyl ist; L = Wasserstoff ist; Z = die obengenannte Bedeutung hat; R, und R2 = die obengenannte Bedeutung
haben; mit einem Ylid der FormeIi
( CcH1-)-,PsCH-CHo-CHs-CHo-C-NHR
6 5 3 2 2 2
worin R = die obengenannte Bedeutung hat, zur Reaktion
bringt;
e) wenn N =c<-0R5 ist, worin R, = Wasserstoff ist; R. = Wasserstoff
ist; L = Wasserstoff ist; M = K\\\ OH oder ml H ist;
^H ^* OH
R, R., R2, W und Z = die obengenannte Bedeutung haben, die
Verbindung dadurch hergestellt wird, daß man eine Verbindung der Formel I, worin N = (X-OR, ist, worin R, = Wasserstoff
ist; R, = Wasserstoff ist; L = Wasserstoff ist; M = eine
Ketogruppe ist; R, R^, R2, W und Z = die obengenannte Bedeutung
haben; mit Natriumborhydrid zur Reaktion bringt und, sofern gewünscht, die 9-K- und 9-ß-Hydroxyisomeren trennt;
f) wenn N = 0(-OR, ist, v/orin R, = Tetrahydropyranyl ist; L = Wasser-
309881 / 120A
stoff ist; R, = Tetrahydropyranyl ist; M = eine Ketogruppe,
UK OH oder »U«H ist; R, R1 und R2 = die obengenannte Be-
^"^ H "^ OH
deutung haben und VV und Z = einfache Bindungen bedeuten, die Verbindung dadurch hergestellt wird, daß man eine Verbindung
de- Formel I, worin N stX-OR^ ist, worin R-, = Tetrahydropyranyl
ist; L = Wasserstoff ist; R, = Tetrahydropyranyl ist; M ss eine Ketogruppe, ,,μ«OH oder ,,||H ist; R, R1 und Rp =
die obengenannte Bedeutung haben; und V/ = eine cis-Doppalbindung
ist, wenn Z = eine trans-Doppelbindung oder eine einfache Bindung ist oder W = eine einfache Bindung ist;
wenn Z = eine trans-Doppelbindung ist, reduziert;
g) wenn N = c<-OR, ist, worin R, = Tetrahydropyranyl ist; L =
Wasserstoff ist; R, = Tetrahydropyranyl ist; M =
oder (Wi H ist; R, R1 und R-, = die obengenannte Bedeutung
haben; W = eine einfache Bindung und Z = eine trans-Doppelbindung ist; die Verbindung dadurch hergestellt wird daß
man eine Verbindung der Formel I, worin N = 0(-0R- ist, worin
R, = Tetrahydropyranyl ist; L = Wasserstoff ist; R = Tetrahydropyranyl ist; M = ffn OH oder ,niH ist; R, R unc} j>
=
^H ^0H Z
die obengenannte Bedeutung haben; W = eine cis-Doppelbindung
und Z = eine trans-Doppelbindung ist, selektiv reduziert■oder
das 9-tt- oder 9-ß-Acetat des obengenannten Produkts
mit einer Base behandelt;
h) wenn N .-=<^-0R, ist, worin R-, = Tetrahydropyranyl ist· L =
Wasserstoff ist; R, = Wasserstoff ist; M = ππ0Η oder
,««»H ist; V/ = eine einfache Bindung und Z - eine trans-
3098 81/120
Mt
Doppelbindung ist;· R, R ' und R2 = die obengenannte Bedeutung
haben, die Verbindung dadurch hergestellt wird, daß man das 9-tv- oder 9-ß-Acetat der Verbindung der Formel I, worin N =
öC-OR, ist, worin R-, = Tetrahydropyranyl ist; L = Wasserstoff
ist; R. = Wasserstoff ist; W = eine einfache Bindung und Z = eine trans-Doppelbindung ist und R, R, und R0 = die obenganannte
Bedeutung haben, mit einer Base behandelt;
i) wenn N =öi-OR^ ist, worin R, = Wasserstoff ist, L= Wasserstoff
ist; R, = Wasserstoff ist; M = /j/'OH oder iff I H ist;
R, R, und Rp - die obengenannte Bedeutung haben; W = eine
einfache Bindung ist; Z = eine trans-Doppelbindung ist, die Verbindung dadurch hergestellt wird, daß man eine Verbindung
der obengenannten Formel I, worin N =o(-OR, ist, worin R-, =
Tetrahydropyranyl ist; L = Wasserstoff ist; M = i.i» OH odür
ist; R, R- und R~ = die obengenannte Bedeutung haben;
W = eine einfache Bindung ist; Z = eine trans-Doppelbindung ist, mit wäßriger Essigsäure behandelt oder das 9-5K- oder 9-ß-Acetat-Derivat
dieses Produkts mit einer Base behandelt und, sofern gewünscht, die Formyl--Alkanoyl- oder Benzoyl-Ester der
freien 9-» 11- oder 15-Hydroxygruppen durch Umsetzen der Verbindungen
mit dem geeigneten Acyliermittel herstellt.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
einer Verbindung der folgenden Struktur:
CNHR
OH
II
r\ η η ι / <t *>
η ν
est rait 2 bis 8 Kohlen-
worin bedeuten: R = einen Alkenoylres . ^ ^ Kohlenstoffstoffatomen
oder Cycloalkanoylrest m Aryoylrest mic 7
atomen; einen Aryeyl- oder substxt^ ituent ein Methyl-,
bis 11 Kohlenstoffatomen, worxn der Aikylsulfonylrost mit 1
Halogen- oder Methoxyrest ist; ®xn^f0 % nylreBt; Heteroarylbis
7 Kohlenstoffatomen; einen Aryiifonyirest) ^^ dep
eulfonylrest oder substxtuxerten
ist;
stituent ein Methyl-, Halogen- oa - Kohlenstoff-
= Wasserstoff oder einen Alkylrest mx-1
atomen;
R2 = einen Alkylrest mit 5 bis 11
W2= eine einfache Bindung oder «i
, = -e eintaC,e Bindu;S od. ^f^
und deren C9-, C,,- und «,^ter Kohlenstoffatomen oder
Formyl- oder Alkanoylrest nit Z »is ? e1i.hnet ist, daß man
ein Benzoylrest ist, das dadurch gekennzeichnet
a) eine Verbindung der Formel:
THPON
U-NHR
worin bedeuten: ». R, »nd R2 = v*e oben ™b°°; * ^
einfache oder Doppelbindung, wenn Z = eme einfache oder
Doppelbindung ist, wenn R^ = THP ist oder t = eine einfache
Bindung ist und wenn W = eine Doppelbindung ist, wenn B^ =
Wasserstoff ist und THP = Tetrahydropyranyl ist, Bit wäßrieer Essigsäure behandelt;
309881/1204
b) eine Verbindung der Formel:
C-NUR
worin R, R1, R2, W und Z = die obengenannte Bedeutung haben,
mit Natriumborhydrid reduziert und, falls gewünscht, die 9-^
und 9-ß-Hydroxyisomeren .trennt;
c) eine Verbindung der Formel
Il
O-C^CJI
NIIR
worin R, R1, R2 und Z = die obengenannte Bedeutung haben und
W= eine einfache Bindung ist, mit einer Base behandelt; und,
wenn erforderlich, die C9-, Cn- und C1 ^Hydroxylgruppen durch
Behandeln des entstandenen Produkts mit einem geeigneten
Acyliermittel verestert.
Acyliermittel verestert.
30 98 8 1/
ty
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Hers to LIu rip;
einer Verbindung der Formel:
CNIIR
III
Y/orin bedeuten: R = einen Alkanoylrest mit 2 Ms 8 Kohlenstoffatomen
oder Cycloalkanoylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen
einen Aryoyl- oder substituierten Aryoylrest r. Lt 7 bis 11 Kc .-lenstoi'fatomen, worin der Substituent ein Methyl-, Halogenoder Methoxyrest ist; einen Alkylsulfonylrest rr.lt 1 bis 7 Kt; lenstoffatomen; einen Arylsulfonylrest, Hetero irylsulfonylrest oder substituierten Arylsulfonylrest, wor '■ η der Substituent ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest J ;t;
R1 = Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 b:L; 3 Kohlenstoffatomen; ,
einen Aryoyl- oder substituierten Aryoylrest r. Lt 7 bis 11 Kc .-lenstoi'fatomen, worin der Substituent ein Methyl-, Halogenoder Methoxyrest ist; einen Alkylsulfonylrest rr.lt 1 bis 7 Kt; lenstoffatomen; einen Arylsulfonylrest, Hetero irylsulfonylrest oder substituierten Arylsulfonylrest, wor '■ η der Substituent ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest J ;t;
R1 = Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 b:L; 3 Kohlenstoffatomen; ,
R2 = einen Alkylrest mit 5 bis 11 Kohlenstoffe omen;
VV = eine einfache Bindung oder cis-Doppelbindi ig;
Z = eine einfache Bindung oder trans-Doppelbir lung;
und deren Cn- und C^-Ester, worin die Estergruppe ein Formyl- oder Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatome:; oder Benzoylrest ist;
VV = eine einfache Bindung oder cis-Doppelbindi ig;
Z = eine einfache Bindung oder trans-Doppelbir lung;
und deren Cn- und C^-Ester, worin die Estergruppe ein Formyl- oder Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatome:; oder Benzoylrest ist;
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1) eine Verbindung der Formel:
11
-IJIiR
"',ΟΤ1ΪΡ
Γ\ r\ η r\
ing hau ar.
worin R, R,, Rp, W und Z = die obengenannte Bedeutung
und THP S= Tetrahydropyranyl ist, oxidiert;
2) das entstandene Produkt mit wäßriger Essigsäure hydrolysiert;
und,
3) wenn erforderlich, die C..- und C. ,--Hydroxylgruppen
durch Behandeln mit den geeigneten Acyliormitteln verestert,
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
einer Verbindung der Formel:
CNIIR
worin bedeuten: R = einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen
oder Cycloalkanoylrest mit,/f bis 8 Kohlenstoffatomen;
einen Aryoyl- oder substituierten Aryoylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen,
worin der Substituent ein Methyl-, Halogenoder Methoxyrest ist; einen Alkylsulfonylres.t mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen;
einen Arylsulfonylrest, Heteroarylsulfonylrest oder substituierten Arylsulfonylrest, worin der Substituent
ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest ist;
R. = Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
R_ = einen Alkylrest mit 5 bis 11 Kohlenstoffatomen;
W = eine einfache Bindung oder cis-Doppelbindung; Z = eine einfache Bindung o^er trans-Doppelbindung;
309881/1204
und deren C1 ,--Ester, worin die Estergruppe ein Formylre3t, oin
Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Benzoylrest ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel:
Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Benzoylrest ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel:
''OH
sul Sut
Rl ate
R2
W : Z
mit einem Dehydratisiermittel zur Reaktion bringt und, wenn erforderlich,
die C1 ,--Ester durch Verestern mit einem geeigneten
Acyliermittel herstellt.
Acyliermittel herstellt.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
einer Verbindung der Formel:
einer Verbindung der Formel:
un de
THPO'
OTHP
CNHH
309881/1204
worin bedeuten: R = einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoff
atomen oder Cycloalkanoylrest mit Zf bis 8 Kohlenstoffatomen;
einen Aryoylrest oder substituierten Aryoylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent ein Methyl-,
Halogen- oder Methoxyrest ist; einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen; einen Heteroarylsulfonylrest, Arylsulfonylrest
oder substituierten Arylsulfonylrest, worin der Substituent ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest ist;
R. = Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
R2 = einen Alkylrest mit 5 bis 11 Kohlenstoffatomen;
W = eine einfache Bindung oder r.is-Doppelbindung;
Z = eine einfache Bindung oder trans-Doppelbindung; M = eine Ketogruppe, ^^^H oder \\i\H ;
'" 'OH ^^ OH und THP = 2-Tetrahydropyranyl ist,
dadurch gekennzeichnet, daß
a) wenn M = eine Ketogruppe ist und R, R« , _i
a) wenn M = eine Ketogruppe ist und R, R« , _i
W und Z die oben-
genannte Bedeutung haben, die Verbindung durch Oxidieren der
Verbindung der folgenden Formel in wäßriger Schwefelsäure und
Aceton oder Cyclohexylcarbodiimid, Dimethylsulfoxid und Pyridiniumtrifluoracetat
[mit Chromsäure] hergeste1lt wird:
C-NHR
b) wenn M = ;U*OH ist und R,
und Z - :±e obün,r;ena;if. "·.·
Bedeutung haben und W = eine Doppelbindung, J.s L, dia V::r
dung durch Umsetzen einer Verbindung der Formel:
ΌΗ
0 -C
TPIPO ^
worin R^, R2 und Z = die obengenannte Bodentür);; haben, v
einein Ylid der Formel:
worin R = die obengenannte Bedeutung hat, hergestellt wird und, wenn erforderlich, anschließend die Verbindung reduziert wird,
wobei eine Verbindung entsteht, worin R, R ρ uncl 2 = die
obengenannte Bedeutung haben und W = eine einfache Bindung -;st;
c) wenn M = die obengenannte Bedeutung hat; R, R un;j r, _. ,·:■·; e
obengenannte Bedeutung haben und Z und W = einfache Bindi: ·-
gen sind, die Verbindung durch Reduzieren einer Verbindung
der folgenden Formel hergestellt wird:
THP(K
OTHP
γ 3
309881/1204
worin M, R, R, und' R-, = die obengenannte Bedeutung haben und
W = eine cis-Doppelbindung ist, wenn Z = eine trans-Doppelbindung
oder einfache Bindung ist. oder W = eine einfache Bindu.-.g
ist, wenn Z = eine trans-Doppelbindung ist;
R, R. und
= die obenge-
d) wenn M = n· * OH oder ,;i(K ist; 2
"^ H ^"^ OH
nannte Bedeutung haben; V/ = eine einfache Bindung und Z = eine
trans-Doppelbindung ist, die Verbindung durch selektives Reduzieren
einer Verbindung der obengenannten Formel V1, worin M,
R, R, und R_ = die obengenannte Bedeutung haben; W = eine cis-Doppelbindung
ist und Z = eine trans-Doppelbindung ist, oder durch Behandeln einer Verbindung der Formel:
THPO v°
OG-CIIo
mit einer Base hergestellt wird.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
worin bedeuten: R = einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen
oder Cycloalkanoylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen; einen
309881/12 C4
nit 7 bis 11 Kohleα-
Aryoyl- oder substituierten Aryoylres . Halogen- o*3r
Stoffatomen, worin der Substituent exn Uet_y ^ ? ^^
Methoxyrest ist; einen Alkylsulfony - oarylsulfOnylreet
Stoffatomen; einen Arylsulfonylrest ^ Substituent oder substituierten Arylsulfonylrest ν dadurch ge-.
ein Methyl-, Halogen- oder ^^^ Formel:
kennzeichnet ist, a*ß man eine Verbxndung
worin H = die obensenannte Bedeutung
phin zur Reaktion bringt.
hat, mit Triphenylphos
2usä
lung einer Verbindung der Formel:
ein hyd ein
THPO
ClTHR
worin bedeuten: R = einen Alkanoylrest mit 2 Ws 8 Kohlenstoff-
ZZn oaer C.doa^nc^es, ,it 4 -« Kf ^
einen Aryoyl- oder substituierten Aryoylrest mit 7
TeSoStL, worin der Substituent ein Methyl-,
oder Methoxyrest i.t; einen Alkylsulfonylrest znxt 1
lenstoffatomen; einen Arylsulfonylrest, Heteroaryls
oder substituierten Arylsulfonylrest, worin der Substituent
309881 / 1204
οίη Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest isb; und TUP = 2-Tocrahydropyranylrest
ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel:
THPO fr
worin THP = die obengenannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel
NHR
worin R = die obengenannte Bedeutung hat, zur Reaktion bringt.
In der ersten Stufe des Herstellungsverfahrens der obengenannten Prostaglandinanalogen wird das geeignete Halbacetalvorprodukt
in molaren Mengenverhältnissen von etwa 1:2 bis 1:10 mit dem Dinatriumsalz eines neuen substituierten Carboxamidbutyltriphenylphosphoniumbromids
zur Reaktion gebracht. Als derartige Vorprodukte kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen
infrage:
2-/5öi-Hy droxy-3 K- (t e t rahydr ο pyran-2-yloxy) -2ß- ( 3w,- (t e trahydropyran-2-yloxy)-trans-l-octen-1-yl)cyclopent-ia<-yljtacetaldehyd-γ-halbacetal
für PGF1 , -POJB1, PGA1, PGF201, PGE2, PGA2, 13,H-Dihydro-PGFloC,
PGE1, und PGA1;
309881/120
5 -
(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-1-octen- J ^^
acetaldehyd-χ-halbacetal für die 15-nrfer-A.kyl
gleichen Prostaglandine; > 2ß (^-(tetrahydro-·
/*d>(ttrahydropyran-2-yloxy;-·
2-/*5u-Hydroxy->
<--(tetrahydropyran-2-yloxy; c i
Py;L2-yloXy)oct-1.-yllcycloPent-1^yl>cetaldeh5 *
für ^,H-Dihydro-FGF^, PGE2, und PGA,; ri
)-2 γ
2_r5x.Hydroxy-3^(tetrahydroPyran2y γ cetaldehyd
(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-i-ylJcyclopent-H >
^ _Dihydro_
^-halbacetal für die 15-nieder-Alkylderxvate von 3,
PGE2, und PGA2; _ (tefcra..
^-i tetrahydropyrans-yioxy)- "
lctadx
hydropyran.2-yloXy)-cis.5-transloc
yljacetaldehyd-if-hal^cetal für PGF30-UHd PGE3.
Die Reaktion wird bevorzugt bei Te.peraturen vor,etwa 25 We
65o c .«.führt.. Bevorzugt wird e,,e Loe-ηβ
wie Banethylsulfoxid, verwendet und xn β» η^ ^
phäre in einer Zeit von bis zu i>
Stunden, oder
im wesentlichen vollständig ist, gearbextet.
eines der oben aufgezählten Prostaglandxne
den L den folgenden Heaktion.sscheaata A und B —
R hat darin die zuvor erläuterte Bedeutung. Im Rahmen der
dung werden unter "Alkyl" sowohl Eerade als auch verZ«e1Ste Alkyl
kettenradikale verstanden.
30^881/1204
OH
Reaktionsschema-.A
Br
·*■ (CgH ) JPCH2CH2CH2CHg
I0CHoCKHR
• III
. -H · OTHP
-substituiertes Carboxamid
• . H · ΟίΚΡ'
Π w * κ ι1 ■ ·
SKPO*
end
JGAj"
K · OTHP
' N-substituiertes Carboxamid " ' a$;3^-"2)iby.aro-?GFTjK-3 POBp PCA1-; N-cubstituiortes Car
CD O CO
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|
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PGl Ko]
Da PG tr
09G81/12 0A
1 '"· 2δ "
g 2329U92
fj|/ie im Reaktionsschema A geneigt wird, wird das Halbacetal I
fjinit dem neuen Reagenz II zu dem Produkt III, dem N-suÜstltui|Lerten
Carboxamidanalo&en des Bis-THP-Äthers des PGF3^, uci^ejsetzt.
III—>PGF2 -N-substicuiertem Carboxamid umfaßt die Hydrolyse
mit wäßriger Essigsäure, Konzentrierung und Reinigung durch Säulenchromatografie.
III—> PGE2-N-substituiertera Carboxamid erfordert die Behandlung
mit "Jones"-Reagenz, um vor der Säurebehandlung und der obenbeschriebenen
Reinigung ein zweites Zwischenprodukt zu bilden.
Das PGF2ß-N-substituierte Carboxamid wird durch Behandeln von
PGE^-N-substituiertem Carboxamid mit Natriumborhydrid, Hydrolyse,
Konzentrierung und Reinigung durch Säulenchromatografie erhalten.
Das PGA_-N-substituierte Carboxamid wxrd durc*i Behandeln von
PGEp-N-substituiertem Carboxamid mit Ameisen *ure, Konzentrieren und Reinigung durch Säulenchromatografie erhalten.
III—?»PGF^-N-substituiertem Carboxamid erfordert die selektive
Reduktion mit Palladium auf Kohle in Methanol und ergibt das Produkt IV, das dann mit wäßriger Essigsäure hydrolysiert und,
wie oben beschrieben, gereinigt werden kann.
III—> PGE^-N-substituiertem Carboxamid —»PGA..-N-substituiertera
Carboxamid verläuft genau nach dem für die PGEg-^PGA^Serie
oben angegebenen Verfahren.
Ill—^ 13,1 if-Dihydro-PGF^-N-substituiertem Carboxamid erfordert
die Reduktion mit Palladium auf Kohle in Methanol und ergibt das Produkt V, das dann, wie oben beschrieben, mit wäßriger Essigsäure
hydrolysiert und gereinigt wird.
Zur Herstellung der anderen 13»1 V-Dihydroderivate verwendet man
die oben beschriebenen Verfahren. Alternativ können die PGE,-^
oder PGFp -N-substxtuierten Carboxamide mit Palladxum aul -hie
^Methanol zu den 13, U-Mhydro-PGE,- oder ,,^DLhydro-PGFu-N-substituierten
Carboxamiden reduziert «erden.
Bezugnehmend auf das Reaktionsschema B wird das Halbacetal
VI m!t dem neuen Reagenz II zu der Verbindung VII -gesetzt,
welches das N-substituiertο Carb.xamidanalogon des Bis-THP-Äthers
des 13,1^-Dihydro-PGF^ ist.
VII—* 13 1^-Dihydro-PGF^-N-substituiertem Carboxamid umfaßt riie
Hydrolyse mit wäßriger Essigsäure, Konzentrierung" und Reinig.:·'-«
durch Säulenchromatografie.
VII—^l3,1/f-Dihydro-PGE2-N-substituiertem Carboxamid erfordert.
die Behandlung mit »Jones»-Reagenz, wobei sich vor der Säure
behandlung und der oben beschriebenen Reinigung ein zweites
Zwischenprodukt bildet.
Um i3,H-Dihydro-PGF2ß-N-substituiertes Carboxamid zu erhal en,
folgt'man dem oben für PGE2-»PGF2ß angegebenen Schema.
13,1 If-Dihydro-PGA2 wird durch Behandeln von 13,1 ^H
PGE -N-substituiertem Carboxamid mit Ameisensäure, Konzentrieren
und Reinigen durch Säulenchromatografie erhalten.
Zur Herstellung der 15-nieder-Alkylderivate all der obengenannten Prostaglandin-N-substituierten Carboxamide ist es lediglich
erforderlich, das Halbacetal I oder das Halbacetal VI mit einer niederen Alkyleinheit in der 15-Stellung einzusetzen und ^
das gewünschte Produkt nach dem obengenannten Verfahren herzu- ^ stellen. · a(
Um das PGF^- und PGE,-N-substituierte Carboxamid herzustellen, nwird
als Ausgangsmaterial das Halbacetal VIII - ?rwendet. Die u_
anderen Reaktionsstufen entsprechen vollständi; den oben angegebenen
Stufen.
1/ 1 20
-. 30 -
THPO"1
VIII
OTHP
THPO
OTHP
Villa
Um die Homoderivate, einschließlich der 16,16-Dimethylanalogen
all der obengenannten Prostaglandin-N-substituierten Carboxamide herzustellen, ist es lediglich erforderlich, das geeignete HaIbacetal (veranschaulicht durch VIII a), worin R- die zuvor genannte Bedeutung hat, zu verwenden.
all der obengenannten Prostaglandin-N-substituierten Carboxamide herzustellen, ist es lediglich erforderlich, das geeignete HaIbacetal (veranschaulicht durch VIII a), worin R- die zuvor genannte Bedeutung hat, zu verwenden.
Um die 15-Epimeren, 15-nieder-Alkylderivate oder 15-Epimeren-15-
309881/12 0U
nnten Prostaglandin-Curbox-
niodcr-Alkylderivate all der oben^^rforderlich, die HaIbamide
herzustellen, ist es ledigHc gewünschten Fr0-
acotale VIII b und XV-XIX au verwenden^
dukte, *ie oben beschrieben, herzustellen..
TiIPO
R,-
OTIIP
THPO
οίΗΡ
Die
Seri
des
gest
es H
akti
Dibe
PGF.
seti
Ein
mit·
OH
OTHP
THPO*
K1 ΟΙΉΡ
XVI
XVII
THPO ··
OH
OTHP
THPO1'
XVIII
xix ·
Q 3 H 8 1 / 1 2 O '♦
fbox-
Pro-
- 32 -
23^9092
Die neuen Alkanoate, Fornriate und Benzoate der E, F und A-Serion
der Prostaglandin-Carboxamide werden durch Umsetzendes
gewünschten Prostaglandins rait einem Säurechlorid hergestellt.
Beispielsweise ergibt PGEp-Acetylcarboxamid, wenn es mit Benzoylchlorid in Gegenwart eines Amins in einem reaktionsinerten
Lösungsmittel zur Reaktion gebracht- wird, 11,15-Dibenzoyl-PGE_-Acetylcarboxamid
unä auf dem gleichen Wege PGFp .-Pivaloylcarboxamid, wenn es mit Pivaloylchlorid umgesetzt
wird, 9,11,15-TrIPiVaIOyI-PGFp0^-Pivaloylcarboxamid.
Ein geeignetes Amin ist Pyridin, und ein geeignetes Lösungsmittel ist Methylenchlorid.
HP iTHP
309881/120^4
H M X X
232909
309881/120.
THPO
XXIV OH
. THPO
XXV
o PGEi7 and PGA1 N-nubstituierte Carboxaraide
- 35 - ~~ 2323092 j
Die obengenannten N-substituierton Prostaglandincarboxaciida
der "!"-Serie können nach dem Reaktionsschema C synthetisier1: _.
worden. In der ersten Stufe wird das Halbacetal XX mit de« .Λ
neuen Reagenz II zur Reaktion gebracht und ergibt das neue har
Zwischenprodukt XXI. . st'
XXI ^XXiI umfaßt die Behandlung mit Acetanhydrid und Pyridin;
die anschließende Reduktion mit Palladium auf Kohle in Äthanol: Essigsäure und die anschließende Oxidation mit Dimethylsulfoxid,
Dicyclohexylcarbodiimid und Pyridiniumtrifluoracetat. ße;
c ai χχΐχ >XXIII umfaßt die Behandlung mit dem Natrium- oder _
Lithiumsalz des entsprechend 2-substituierten Dimethyl-2- ■
oxoäthylphosphonats und die Reinigung durch Säulenchromato- " grafie. · ■ '; E1-
XXIII—»XXIV umfaßt die Reduktion mit Zinkborhydrid oder '· ri;
Lithiumtriäthylborhydrid, die Hydrolyse und Abtrennung der : pr«
C,,--Epimeren durch Säulenchromatografie. 5 -ex.
15 * . \ pg:
->XXV umfaßt die Behandlung mit Dihydropyran mit einem
sauren Katalysator und anschließender milder Hydrolyse mit einer wäßrigen Base.
XXV—»PGF1o(-, PGE,- und PGA-j-N-substituierten Carboxamiden
verläuft nach dem gleichen, für Verbindungen der PGF3^,
und ?GA--Serien angegebenen, Verfahren. 1
In zahlreichen in vivo und in vitro-Versuchen wurde nachgewiesen, daß die N-substituierten Prostaglandincarboxamidanalogen
die gleiche physiologische Wirksamkeit besitzen wie y die natürlichen Prostaglandine. Diese Versuche umfassen unter :.|
anderem die Untersuchung der Wirkung auf isolierte glatte Mus- ,
kein vom Meerschweinchenuterus, Rennmauscolon, Meerschwein- j
chenileum und Rattenuterus, der Hemmwirkung auf Histamin-induzierte Bronchospasmen bei Meerschweinchen, der Wirkung auf
309881/1204
den Blutdruck bei Hunden und der Fertilität.sverhinderung b;-i.
Hamstern.
Die bei diesen Versuchen beobachteten Wirkungen erlauben o-s,
die mögliche Verwendung der Versuchsverbindungen bei der Behandlung von zahlreichen natürlichen und pathologischen Zuständen
vorauszusagen. Die Verwendungsmöglichkeit wird verbessert, wenn die Versuchsverbindungen im Vergleich zu natürlichen Prostaglandinen E2 und F2^ (vgl. die folgende Tabelle)
selektive Wirkungsspektren zeigen.
Beispielsweise ergeben N-Acetyl«13,1 Af-dihydroprostaglandin-S--carboxamid
und N-Acetylprostaglandin-Ap-carboxamid bei Hunden
gleich starke Blutdrucksenkungen wie' PGE-,, wirken jedoch länger«
Weiterhin sind die spasmogenen Wirkungen auf zahlreiche Glat.tmuskelpräparationen
beim N-Acetyl-OjlZf-dihydroprostaglandin-E.-carboxamid
oder dem N-Acetyl-PGAp-carboxamid deutlich geringer
als beim PGE2-. Daher sind N-Acetyl-13,iZf-dihydroprostaglandin-E--carboxamid
und N-Acetyl-PGA^-carboxamid geeignetere
Mittel zum selektiven Senken des lutdrucks als PGE2.
309881/1204
TAbJSLLJS 1
| Untersuchte | 8 | Acetyl | |
| Verbindung | Acetyl | ||
| Prostaglandin | - | Propionyl | |
| 1. PGE2 | Acetyl | Cyclopropylcarbonyl | |
| 2. PGF2o( | /f. i3,1if-Dihydrc-PGEl Acetyl | Cyclopropylcarbonyl | |
| 3. PGE2 | 5. PGF2C< | Pivaloyl | |
| 6. PGA2 | Methansulfonyl | ||
| 7. PGE2 | Methansulfonyl | ||
| 8. PGE2 | P-Toluolsulfonyl | ||
| 9, PGF2o< | p-Toluolsulfonyl | ||
| to | 10. PGE2 | Benzolsulfonyl | |
| σ CD |
11. PGE2 | Benzolsulfonyl | |
| CD | ^2. PGF2^ | Methcänsulfonyl | |
| OD | i ^ . KjJ^, | Methansulfonyl | |
| ι r. ργιτ | 2-Thio phe nsulfonyl | ||
| NJ O |
ι >. - ^J2 | 2-Thiophensulfonyl | |
| 16. PGFp^ | Methansulfonyl | ||
| 17. PGEn | 22. Ib, T'6-Dime thy 1-PGE2 Me thansulf on; | ||
| 18. 15-Methyl-PGE2 | |||
| 19. PGEp | -PGEo Acetyl | ||
| 20. PGEp. | |||
| 21. FGE20 | |||
Ansprechdosis für spasmogene
Wirkung auf isolierte glatte Muskeln rag/ccm.
Ratten-Uterus
10-30
10-30
500-1000
>1000
10-30
500-1000
>1000
1000
250-500
1000
50-100
10-30
^1000
100-50c
100
1oc-300
100
100-300
1000
30
30
300-1000 Meerschweinchen- Meerschweinchen- Rennnaus.
Uterus Ileua Colon
0,1-1,0
1-10
30-100
1-3
3-6
3-6
1000
Kistonin-induzierte
Bronchospasmen in L"eer-
schweinshen
% Schutz durch 100
er/'ecu
100-300
0,3-1
600-1000
600-1000
600-1000
3-10
0,3
0,3
c,3
Ans-prechdosis auf
den Blutdruck bei
betäubten Hunder.
(fr/kg i»v.)
(-) - Senkung
den Blutdruck bei
betäubten Hunder.
(fr/kg i»v.)
(-) - Senkung
10-30 10-30 100-500 >1000 600-1000
500
1000
50c
30-60
>1000 >1000
^1CCO
100
100
30-100 30
60-100
600-1000
1000
10-30 25-50
£1000 >1000
30-60 >10C0
- ro
- co
Relative V/irkung (PGE- = 100) auf induzierte Diarrhöe
bei Mäusen (ED1-^ für PGE^ =
2.3. 16,16-Dimethyl-PGEp Acetyl
0,3
0,3
1000
Histamin-induzierte Bronchospas men in Meerschweinchen % Schutz durch
g/ccm
Untersuchte Verbindung* Aerosol-Dosis
Prostaglandin
1. 2.
3. 4.
« I: S I:
CO . -'
co 9. -* 10.
- 11.
S 12·
" 13. H. 15. 16.
17. 18. 19.
75-85
65-75 30-35
Ik 59
0 0
19
k 0 Ansprechdosis auf
den Blutdruck bei
betäubten Hunden
(g/kg i.v.)
(-) - Senkung
(+) - Erhöhung
den Blutdruck bei
betäubten Hunden
(g/kg i.v.)
(-) - Senkung
(+) - Erhöhung
UD
Relative Wirkung
(PGE- = 100) auf
induzierte Diarrhöe
bei Mäusen
(ED^n für PGE- =
0,5^ mg/kg ±Λ.)
(PGE- = 100) auf
induzierte Diarrhöe
bei Mäusen
(ED^n für PGE- =
0,5^ mg/kg ±Λ.)
| 0,16 C-) | 100 |
| 1 2.4 (+) | 10 |
| 10 (-) | |
| 0,16 (-) | 150 |
| 0,08 (-) | - |
| 80 | |
| 0,1 (-) | |
| To (+) | |
| 10 (+) | |
| keine V/irkung | |
| bei Dosis 520 | |
| 10 (-) | 10-20 |
| keine Wirkung | 33 |
| bei Dosis f20 | |
| ' keine Wirkung | |
| bei Dosis £20 | |
| keine Wirkung | |
| bei Dosis i.20 | |
| keine Wirkung | |
| bei Dosis f-20 | |
| keine Wirkung | |
| bei Dosis Ί10 |
900
KJ
Ca3 NJ (Ώ O
CD N)
20. 21.
22. 23.
O 28 keine Wirkung
bei Dosis £l
bei Dosis £l
keine Wirkung bei
tng
tng
2700
1100
1100
Die Ziffern der Verbindungen und R-Substituenten entsprechen denen auf Seite 37.
σ la co
GO tsj
CD CD CD
w> se β>
σ* ö ρ nj
t η g β ε
Q, ϊα tß Cl ^
N 3 η g>,
11
ϊ
11:
>^ φ π *
^ ο νή a (O^
29092
N-Acetylprostaglandin~E2-carboxamid, N-Propionoylprostagl'-Ui
und N-Cyclopropylcarbonylprostaglandin-Ep-carboxamid scliü^jn
Meerschweinchen mit gleicher Wirkung gegen Histamin-indusJ-orce
Bronchospasraen wie PGE2 (70 und 59 gegen 80%). Diese Carbo::arnidanalogen
ergeben jedoch deutlich geringere spasmogene Wirkungen b8i zahlreichen Glattmuskelpiäparationen als PGE2-. Weiterhin
erniedrigen N-Acetylprostaglandin-E^carboxamid und N-Cyclo-
j.Qpylcarbonylprostaglandin-E^carboxamid bei Meerschweinchan
und Hunden deutlich weniger den Blutdruck als PGE2. Daher sind
diese Verbindungen selektivere Bronchodilatoren als die natürlichen Prostaglandine und ergeben weniger unerwünschte Nebenwirkungen.
N-Trimethylacetylprostaglandin-E^carboxamid, N-Methansulfönylprostaslandin-Eg-carboxamid
und N-p-Toluolsulfonylprostaglaiidin-F
-carboxamid-ergeben alle auf den östrogenisierten Rattenuterus
spasfTiogene Wirkungen von vergleichbarer Stärke wie PGE2. Hinsichilich
anderer Glattmuskelpräparationen, des Blutdrucks hai Hündan und des Schutzes von Meerschweinchen gegen Histamin-induzisrte
Bronchospasmen waren diese Garbe -amidanalogen deutlich
weniger wirksam als PGS2. Die durch N-Trimethylacetylprostaslandin»E2-carboxamid,
N-Methansulfonylprostaglandin-Eg-carboxaald
und N-p-Toluolsulfonylprostaglandin-F^-carboxamid erzielten
biologischen Wirkungen sind denen des PGE2 hinsichtlich Wehenanregung,
Aborterleichterung und Fertilitätsregelung klar überlegen,
da von ihnen erwartet werden kann, daß sie in geringerem Ausmaß unerwünschte Nebenwirkungen ergeben als PGE2. Mit N-Methansulfonylprostaglandin-E2-carboxamid
und N-Methansulfonylprostaglandin-F^-carboxomid
wurde bei Ratten gegenüber PGE-, und PGF2^In vivo verstärkte Antifertilitätswirkung nachgewiesen.
Die Tatsache, daß N-Methansulfonylprostaglandin-F^-carboxamid
bei der verwendeten Dosis (Tabelle I) nur unbedeutende Uterus anregende Wirkung zeigte, legt nahe, daß· seine Antifertilitätawirkung
auf einen luteolitischen Reaktionsmechanismus zurückzuführen ist, wobei die glatte Muskulatur nicht angeregt wird.
3 0 rj β 3 1 / 1 2 0 h
in einer Viol- Sthane
Die neuen erfindungcgemäßen Verbindungen *οηη^ ^^ Bei_ di.e Ü
zahl von pharmazeutischen Zubereitungen V£>rW^dunß Q(ler dacen beträ.
opielaweise können die Zubereitungen die Vor xn ^^^ bei_ in ei
Salz enthalten und auf mehreren Wegen verabrexc ^ß ^ uri_ rcich
spielsweise intravenös, oral und äußerlich, einschliJ*
ter anderem als Aerosol, intravaginal und xntranao
, , ' ,· on iqf oTi^omein bekannt, daft
Von den natürlichen Prostaglanca xen ist
Von den natürlic g
sie Aborte auslösen können; die N-substituxerten ^ ^^_
carboxamide der E- und F-Serie sind in gleicher - ^ ^n ais
id eine wa - -...- ^.
bar. Für eine derartige Behandlung wird eine ^ ^^ ^ ^
eines substituierten PGE-Carboxar^ds oder N-subbti^ -^ bi
Carboxamids in einer Menge von etwa 0,2 bis 5,υ ^ ^ Infu
einem'N-eubatituierten PGE-Carboxamid oder etwa .:'O .xs 5.«
Dosis bei einem N-substituierten PGF-Carboxamid ov.il ver' Weit
reicht, wobei Je Tag in beiden Fällen etwa 1 bis 7 Dosierungen
verabreicht werden. °'η<
Wenn für eine Abortauslösung eine intravaginale F
wünscht wird, siud eine sterile äthanolische Lösu: ·- einer ^n
beiden N-substituierten Prostaglandincarboxamide der Lac o..-tabletten
der gleichen zwei Mittel die geeigneten Verabrexcnung- Die
formen. Für eine derartige Behandlung sind etwa 1.', bis 200 mg/ KßI
Dosis bei N-substituierten PGE-Garboxamiden oder etwa 35 bxs pr(
500 mg /Dosis bei N-substituierten PGF-Carboxamiden die geeigneten
Dosierungen, wobei etwa 1 bis 2 Dosierungen verabreicht Dxt
te werden.
In Fällen, bei denen ein Abox-t in der Mitte des K nstruations- Br
zyklusses erforderlich ist, eignet sich als wirksmes Mittel n,
eine Xthanol-Dextrose-Lösung des als intravenöse nfusion ve.r- st
abreichten N-subslituierten PGE2-Carboxamids. Eir. geeignete f(
Dosierung beträgt etwa 5 bis 500/ig/Min., die etv. -. 1 bis /»8 F;
Stunden verabreicht werden. Ein anderes wirksames Mittel fur e
einen Abort in der Mitte des Menstruationszyklusc-s ist eine
309881/120/.
- Äthanol-Dextrose—Lösung des N-substituierten PGF- -Carborcaaidsr
die in die Embryohülle injiziert wird. Eine geeignete Dosierung
beträgt etwa 1 bis 50 mg/Injektion, wobei 1 bis 12 Dosierungen
in einem Intervall von 3 bis 2If Stunden zwischen den Verabreichungen
angewendet werden. Für extraamniotische, int-rau1;^
Anwendung werden Dosierungen von C,l bis 5 mg des N-substü;uier-
\ ten PGEp—Carboxamids bis zu 12 χ innerhalb von 21+ Stunden inji-
'·* ziert.
j Weiterhin können die N-substituierten Prostaglandincarboxaside
als Wehenauslöser verwendet werden. Für diesen Zweck wird e'.ne
Äthanol-Salzlösung des PGEp-Analogen in einer Menge von etw-t
3 bis 100 iOg/kg/Min. in etwa 1 bis 2k Stunden als intravenöse
Infusion verabreicht.
Weiterhin können die N-substituierten Prostaglandincarboxamide als Fertilitätsregler verwendet werden. Für diesen Zweck v/ird
eine Lactosetablette mit einer sterilen 95%igen Lösung des PGE2
oder PGF- imprägniert und in einer Menge von 5 bis 500 mg/Dosis
2 bis 7 Tage, die nach der erwarteten Menstruation vergangen
r;ind, in 1 bis 2 intravaginalen Dosierungen verabreicht.
Die natürlichen Prostaglandine können weiterhin bekanntlich als Kerzrhythmusregler verwendet werden. Gleiches gilt auch für die
ü Prostaglandincarboxamide, insbesondere für die der E-Serie.
Die möglicherweise wichtigsten Anwendungen der N-substituierten Prostaglandincarboxamide auf der Basis der bekannten Anwendungszwecke für die natürlichen Prostaglandine sind die
Bronchialerweiterung und die Verbesserung der Nasenoffenhaltung.
Für diesen Zweck ist eine wäßrige äthanoliscfae Lösung des eingesetzten
N-Acetyl-PGEg-Carboxamids die geeignete Verabreichungsform, wobei die Verbindung als Aerosol unter Verwendung von
Fluorkohlenwasserstoffen als Treibmittel in einer Menge von etwa 10 bis 500/^g/Dosis angewendet wird.
309831/1204
fi ch Sc
!!-substituierte PGA-Carboxamide eignen sich auch als Blutdruckrogler,
beispielsweise zum Behandeln einer Hochdruck-Krisv».
Für eine derartige Behandlung eignet sich eine äthanoliscii?
Lösung des Mittels, das als intravenöse Infusion in einsr
Gesaratdosis von etwa 1 bis ZfO mg/kg/Tag in einer Menge von
etwa 1 bis 30/tg/kg/Min. verabreicht wird.
Die 9-, 11- und 15-Alkanoate,-Formiate und-Benzoate der PG2-,
A- und F-Carboxamide können in gleicher Weise wie die nichLv»resterten
Verbindungen verwendet werden. Sie zeigen häufig eine weitere Verminderung der unerwünschten Nebenreaktionen.
Die 15-nieder-Alkyl-substituierten PGE-*,. A- und F-Carboxaraide . ' j ;
können in gleicher Weise v/ia die nichtsubstituierten Prosta- j I] B
glandine verwendet werden, besitzen jedoch eine längere Wir- I h
kungszeit. . \ r
Die PCF^-Carboxamide sind in gleicher Weise wie die PGF^-Car- 1 ·
boxainide verwendbar, lassen sich jedoch zusätzlich alc Bronchial- | i; e:
erweiterer verwenden. ' 1 ? W1
Die neuen Prostaglandine mit einem ß-OH in der 15-Stellung sind
im allgemeinen weniger wirksam als die entsprechenden o<i-0H
durch Oxidation und Reduktion des C^-Substituenten gewonnen wer *
den können. ■< ^.
"■■■■ '
■ ' ■ Jl
Zur Herstellung der obengenannten Zubereitungen oder der zahl- j !
reichen anderen möglichen Dosierungsformen können zahlreicha Ί |
reaktionsinerte Verdünnungsmittd., Exzipienten oder Träger ver- ^ I
wendet v/erden. Derartige Verbindungen umfassen beispielsweise 1 1
V/asser, Äthanol, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat ? '
Epimeren, obwohl sie häufig selektiver wirken. Darüberhinaus .5
sind die Prostaglandine mit einem ß-OH in der C1 ^Stellung i
wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Prostaglandinsn ■{
mit einem<*-0H in der C^-Stellung, die in einem Umkehrverfahren
I- 309881/1204
Talkum, pflanzliche öle, Benzylalkohol, Gummiharze, Paly^lkylenglykole,
Vaseline, Cholesterin und andere bekannte Träger fir Medikamente. Wenn gewünscht, können diese pharmazeutischen Zubereitungen
weitere Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Konservierungsstoffe,
Netzmittel, Stabilisatoren oder andere therapeutische Mittel wie Antibiotika.
Die folgenden BeispMe dienen lediglich zum Erläutern der Erfindung,
beschränken jedoch nicht den Schutzbereich der Ansprüche. Alle Temperaturen werden in Centigraden angegeben; die
Schmelz- und Siedepunkte sind nicht korrigiert.
Unter Stickstoff wurde eine gerührte Lösung von 100 g (0,55 Mol) 5-Bromvaleramid, 62,if g (0,6V Mol) Essigsäureanhydrid und 5Λ g
{Γ (0,055 Mol) konzentrierter Schwefelsäure 1 1/2 Stunden auf
}i·? einem Dampfbad erhitzt (Innentemperatur 93* O· Die Mischung
1 wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 250 ecm Wasser
verdünnt. Der erhaltene lohfarbene Niederschlag wurde abfiltriert
und in 600 ecm Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde ,,, mit gesättigtem Natriumbikarbonat (100 ecm) und gesättigter
-], Kochsalzlösung (100 ecm) gewaschen, getrocknet (mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat), mit Darco behandelt und filtriert. Zum Kristallisieren wurde Hexan zugesetzt. Erhalten wurden
6^»8 g (53-0 % Ausbeute) N-Acecyl-5-bromvaleramid, F: 88 bis
90° C.
Das IR-Spektrum (CHCl,) des Produkts ergab folgende Absorptionsbanden: 5,72/*'(mäßig stark), 5,80/*. (stark), (gehört zu
den Carbonylgruppen). Das KMH-Spektrum (CDCl75) ergab die folgenden
Werte: Triplett bei 3,/f6 6 (J = 6 cps) für BrCHg-; Triplett
bei 2,63 $ (J =6 cps) für -CH
3Q9P81/12Ü'«
Il
Carbonylgruppen). Das Ki-1R-Spektrum (CDCl-.) ergab folgende
Multiplett bei 3,2f2 bis 3,98c/1 für P-C]L,-'; Multiple'' boi Zh!
Multiplett bei 3,2f2 bis 3,98c/1 für P-C]L,-'; Multiple'' boi Zh!
,h!t
bis 2,96 J für -HiL3CMH-; Singlett bei 2,23 5.für CH/J-· M';ltiri
0 :-ü
bei 1 ,/(.8 bis 2,13,T für -CH2CH2- und MuI Li »le tt b^i '/,60 bis
8,Hftf für die aromatischen Protonen,
8,Hftf für die aromatischen Protonen,
Das obengenannte Produkt kann mit der Mischung aus 2- J3y
3^-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-C3ß-methyl-3x-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-yl)-cyclopent-lo<-yl]-acetaldehyd-^-halbacetal
und
Single tt bei 2,36 J-für CH,C-; Multiplett bei 1,67 V.'.. a 2,1?" für
" ο (tetl
-CIi3-CH-- und breites Singlet t bei 9,00 bis 9,'385 fr -N-H, · '&~ha-
"~^ ^ word·
Ur.te Stickstoff wurde eine Lösung von 50,5 g (O,L Mol) N- (toi
Acetyl-5-bromvaleramid und 6^,6 g (0,27i( Mol) Trip:
>nyl phosphin nann
in 250 ecm Xylol k Stunden auf Rünkflußte'mperaLur hitzt und spie
dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das XyI<
wurde von M-Ac
dem entstandenen öl abdekantiert und das öl in MoL: lenchlor.u./ ', \t
Äthylacetat umkristallisiert. Erhalten wurden 50,2 g (^5,7 % hydi
Ausbeute) farblose Nadeln von £f-( Ac etylaniir.ocarb.-,::;,-!)-butyl] - hy J'
triphenylphosphoniunbromid, F: 16^ bis 165° C. : .3
Das IR-Spektrum (CHClx) des Produkts ergab folgende Ibsorotio' - · ·
banden: 5,72^u (mäßig stark) und 5, SOyu, (st..-;rk) (gehört zu ä?.r>
Das obengenannte Produkt kann mit dem bekannten 2- [s:λ-Hydro:cy-
3lX-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3i>l-(totrahydropyran-2-ylo:.'-')~ l
trans-l-cis-5-octadien-1-yl)-cyclopent-1t<-yl] -acetaldehyd-y- P
halbacetal (E.J. Corey und Mitarb., J. Air,. Chem.. Soc, 03, D
lA-90 (1971)) zur Reaktion gebracht werden und ergibt: N-Ace.tyl- h
9^-hydroxy-1 l<x, 1 ^-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy)~cis-5-trans-1 >- c
cis-17-prostatrienamid, das nach bekannten Verfahren (E.J. Corey
vgl. oben) in das N-Acetylprostaglandin-F, -carboxamid oder das I
N-Acetylprostaglandin-E, umgewandelt werden kann. ■
303881/1 20A
I/
ti
'.ί'ί
(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct..-1-yl)-cyclop9nt-K-yl]-acotalrl3hydv-halbacetal
(hergestellt im Beispiel 28) zur Reaktion gebricht werden und ergibt die opiir.ereji«N-Acetyl-9Ä--hydroxy-1 1·Χ, 1 5-«i3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1
^-racthyl-trans-^-prostenaaide^ genannt Verbindungen A. Die Verbindungen A können, wie im Beispiel
3 beschrieben, hydrolysiert werden und ergeben dabei die N-Acetyl.-15-methyl-l 3,1 ^-dihydro-prostaglandiri-F2a<-carboxaiaide
(die nach dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren katalytisch hydriert werden können und dabei li-Acetyl-15-methyl-13j 1*f-f*-~ .
hydroprostaglandin-F^-carboxiAiäide ergeben). Wie im Beispiel k
Veochrieben, kann die Verbindung A o^cidiert werden und anschließend,
wie im Beispiel 5 bfRchrinben, zu den N-Acetyl-15-'nethyl-13.
l/(-dihydro-pros!..aglaridin-E--carboxamiden, genannt Verbindung
B, hydrolysiert v/erden. Die Verbindun.. ß kann, wie im Beispiel
6 :;:>üchrieben, zu den H-Ac-otyl-15-raethyl-13,1^-clihydroprost.-x-
g\ ■!.•idin-Ap-carboxaMiden dehydratisiert werden. Die Verbindung
15 kann, wie im Beispiel ? bescliriobon, zu den N-Acetyl-15-r,.:i
hyl-13,14-dihydroprostaglandin-E,~carboxamiden katalytisch
hydriert werden, die dann, wie im Beispiel 6 beschrieben, zu
den N-Acetyl-^5-methyl-^3,^/f-dihydroprostaglandin-A1-carboxamici
ο η dehydratisiert werden. Ebenfalls kann die Verbindung B, wie
im Beispiel 36 beschrieben, zu N-Acetyl-15-methyl-13,14-dihydroprostaglandin-Fpreduziert
werden.
Das obengenannte Produkt kann mit dem 2-[5«-Hydroxy-3<-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3i<-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-yl)-
cyclopent-1oi-yl]-acetaldehyd-)i'-balbacetal (hergestellt nach
Beispiel 27) zur Reaktion gebracht werden und ergibt dabei das N-Acetyl-^-hydroxy-l ΐχ, 15o<-bic-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-
5-prostenamid;genannt Produkt C. Die Verbindung C kann, wie im
Beispiel 3 beschrieben, zu dem N-Acetyl-13,H-dihydroprostaglandin-Fp
-carboxamid hydrolysiert werden. Die Verbindung C kann, wie im Beispiel Zf beschrieben, oxidiert und anschließend, s
9881/1204
4- ι 1^ lk-dihydroprosta-ilaa-
im Beispiel 5 beschrieben, zum N-Acetyl-U, ^.^g ^nf
din-E2-carboxamid hydrolysiert v/erden. w.e- dihydrOprOjifca-
wie im Beispiel 6 beschrieben, zum N-Acetyl- J, ^ Beispiel
elaOdin-A2-Carboxamid dehydratisiert werden ode , .
36 beschrieben, zum N-Acetyl-^.^-ctihydroprostaglandxn 2ß
duziert werden.
Das obengenannte Produkt kann mit dem bekannten 2- b*-I
° . .. . ,_—j—^^-tryan-2-yK
zur Reaktion ge-
-cyclopent-ioi-
LL und eribt daDel das
dung D. Die Verbindung D kann, ^^^ ί .
ldxn-F^
zumN-Acetyl-15-epi-13,^-dihydroprostaglandxn-,2^"—
hydrolysiert werden. Die Verbindung D kann, wxe xm be-x ρ
beschrieben, oxidiert werden und anschließend, wie im
5 beschrieben,zum N-Acetyl-15-ePi-l3,l4-dihydroProstaü
carboxamid hydrolysiert werden. Diese Verbindung kann,
Beispiel 6 beschrieben, zum N-Acetyl-15-epi- l3,1^dihy«ruF~- -- |DaS c
glandin-A^carboxamid dehydratisiert oder, vde im Beispiel 36 be- | ^
schrieben, zum N-duziert werden.
1-OCi
N-Ac < den.
Das obengenannte Produkt kann mit dem nach Beispiel 2if hergesteil-
ten 2-[5ot-Hydroxy-3x~(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3ß-(tetra- |Das
hydropyran-2-yloxy)-1-trans-octen-1-yl)-cyclopent-^-ylJ-acetalde-|g est
hyd-^-halbacetal zum N-Acetyl-9^hydroxy-11 ^, 15ß-bis-Ctetra- , | cycl
hydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-13-prostadienamid, genannt Ver- |J 13,1
bindung Ejumgesetzt werden. Die Verbindung E kanr, wie im Beispiel
3 beschrieben, zum N-Acetyl-1 S-epi-prostaglandin-F^-carboxamid
hydrolysiert werden. Die Verbindung E kann, wie im Beispiel If beschrieben, oxidiert werden und anschließend, wie in Beispiel
5 beschrieben, zum N-Acetyl-15-epi-prostaglandin-E2-car~
boxamid hydrolysiert werden. Diese Verbindung kann, wie in Beispiel
6 beschrieben, zum N-Acetyl-15-epi-prostaglandin-Ag-car-
B e
Zu < bon; Dim»
309881/1204
tesa - Ίο -
ίί'*ίΐ
toxamid dehydratisiert werden odor, v/ie im Beispiel 36 boochrie
ben, zum N-Acetyl-15-epi-prostaglandin-F2ß-carboxaraid redu"Lert
λϊ paS obengenannte Produkt kann mit dem nach Beispiel 26 her·;?-
Ii stellten 2-[3*,5a-Dihydroxy-2ß-(3%-hydroxy-oct-1-yl)cyclope::!;-'
iÄ-yl]-acetaldehyci~i""halDacetal zum N-Acetyl-13» 14-dihydr ο-
\ prostaglandin-Fg^-carboxamid umgesetzt v/erden.
DaS obengenannte Produkt kann mit dem nach Beispiel 21 hert-;e-
^ stellten 2-C?o(,5oc-Dihydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-trans-1-octen-VyI)-cyclopent-1o(-yi]-acetaldehyd-^-halbacetal
zum N-Acetyl-1 5-epi-
prostaglandin-F-j^-carboxamid umgesetzt werden.
Das obengenannte Produkt kann mit dem nach Beispiel 21 herge-...»
stellten 2-[3o(,5:<-Dihydroxy-2ß-(3ß-hydroxyoct-1-yl)-cyclop3nt-
{-m i^-yl]-acetaldehyd-X-halbacetal zum N-Acetyl-15-epi-l3,1Af-Ji-
■ ■W hydro-prostaglandin-?2ν umgesetzt v;erden.
Das obengenannte Produkt kann mit dem nach Beispiel 37 hergestellten
2-|>Di,5X-Dihydroxy-2ß-(3i\-hydroxy-^.i-methyl-tran:j-H
i_octen-1-yl)-cyclopent-K-ylj-acetaldehyd-^-halbacetal zum
N-Acetyl-1 5-me thy I- pros taglandin-F^-carboxamid umgesetzt warden.
Das obengenannte Produkt kann mit dem nach Beispiel 37 hergestellten
2-(3^,5K-Dihydroxy-2ß-(3w-hydroxy-3ß-niethyl-oct-1-yl)-cyclopent-K-5'l]-acetaldehyd-y-halbacetal
zum N-Acetyl-15-me thyI-13,1/f-dihydroprostaglandin-F2ot
umgesetzt werden.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 5,82 g (12,0 Millimol) [Zf-(Acetylaainocarbonyl)-butyl]]-triphenylphosphoniumbroraid
in 6,0 ecm trockenem Dimethylsulfoxid wurden tropfenweise 9,8 ecm (23,5 Millinol)
30938171204
einer 2,Zf n-Lösung von' Natriimmethylsulfinyl ■ .'thid in Dirne,;iylsulfoxid
gegeben. Zu dieser roten Ylidlösuns v/urdo tropf er. ,·«..■-oe
innerhalb von 30 Minuten eine Losung von 1 , >
g (.5»°° i'°--)
2-[5at-Hydroxy-3x-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2 -O*-(tetrahydropyran-2-ylo,xy)-trans-l-octen-l-yl)-cyclopenlx-yl]-aceualde:iydy-halbacetal
in 3,00 ecm trockenem Dimethyls;;Ifoxid gegeben.
Nach 20 stündigem Rühren bei Raumtemperatur "urdu d·■■■;-. Reaktionsgemisch
in Eis/Wasser gegossen. Die wäßrige Jsunr; ,v.irde mit-Äther
überschichtet und die heftig gerührte ' ; schurii,; üurch Zugabe
von 10-prozentiger wäßriger Salzsäure b - zun. r.;i ^.angesäuert.
Die angesäuerte wäßrige Schicht wurcio noch 2 >: mit j·.;.h'·-·
extrahiert. Die vereinigten Ätherextraltte wu-den getroc^r.st ,m_
wasserfreiem. MagneGiumsulfat) und konzcntrii. ·■' , bis -Ί,Ο g oiue.:.·
halbfesten Produkts zurückgeblieben waren. I oaes Ii;.ij.r ics te Pr f
dukt vAirde durch Säulenchromar.ografie an SiI 'jagol (-!.kiir.er
"analyzed"-Reagonz), Korngröße 76 bj s 251 Mil:-on, ur; '~o" Verwendung
von Chloroform und dann Äthylacetat air, Elui-'i-r. L; ':e.l. goreinigt.
Nach Entfernen hoher Rf-Verunreinir ngen. v.-urdsn 1 , 1 'j r.
(67,8 % Ausbeute) N-Acetyl~9*-hydroxy-11«,1; -bis-(let rahydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-13"prostadienamid
als vir'koier;, färb
loses Öl erhalten.
Das IP-Spektrum (CHCl3) des Produkts ergab oi.ne ct.arko Absorptj. :
bei 5,80/o(Carbonylgruppen). Das KMR-Spektrum (CDCl^) ergab folgende
Werte: Multiplett bei 5,27 bis 5,68J für alefinisohe
Protonen; ein breites Singlett bei /+,60 bis /f /80 <f für. OH. und ^H;
Multipletten bei 3,25 bis 4,3OcTfUr -CHO und -CH^O-; Singlett
bei 2,37<5" für -COCH5 und Multipletten bei 0. r>8 bis 2,37cf für die
restlichen Protonen.
Das obengenannte Produkt kann durch sorgfältig geregelte katalytische
Reduktion in N-Acetyl-9x-hydroxy-11o(, 1 5x-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-13-prostenamid
umgewandelt werden, das nach bekannten Verfahren (E. J. Gorey und Mitarb., J. Am. Chem. Soc,
Y 309381/1204
■■!„'•'■J-,'ίί1
Ά
- 50 -
2329032
92, 2586 (197O)) in N-Acetylprostaglandin-F.^-carboxamid und ϊϊ-Acetyl-1
^-methylprostaglandin-E.-carboxamid umgewandelt werden
kann. Die letztere Verbindung kann, wie im Beispiel 6 beschrieben,
in N-Acetylprostaglandin-A.-carboxamid umgewandelt werden
oder, wie im Beispiel 36 beschrieben, zum H-Acetylprostaglaniin-F1ß-carboxamid
reduziert werden.
Das obengenannte Produkt kann durch katalytische Reduktion zum
lI-Acetyl-9«-hydroxy-11 <x, 15«.-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy)-prostanamid,
genannt Verbindung A, umgewandelt werden. Die Verbindung
A kann, wie im Beispiel 3 beschrieben, zum N-Acetyl-Vi,1Zf-dihydroprostaglandin~Fl6t-carboxamid
hydrolysiert werden. Die Verbindung A kann, v/ie im Beispiel k beschrieben, oxidiert
und anschließend, wie im Beispiel 5 beschrieben, zu dem N-Acetyl-1"'..,IZf-dihydroprostaglandin-E^carboxamid,
genannt Verbindung B, }./drolysiert werden. Die Verbindung B kann, wie im Beispiel 6
beschrieben, zum U-Acetyl-13,1i|--dihydroprostaglandin-A,-carbox-.
;raid dehydratisiert oder. vrLc im Beispiel 36 beschrieben, zum
■;'-Acetyl-13,1i+-dihydroproGtaglandin-F^^-carboxamid reduziert
v. orden.
-rde ,ine MsunE von 108 »S
i r r
und dann exner 9:' Miscnung ^u j
Eluiermittel durch Säulenchrc^tografie (Mallxnckrodt CC« goro™
Nach de» Entfernen wender polarer Verengungen
wurden ^2 mS (89 % ^911
wurden ^2 mS (89 % *»W.) "*β^9^1^Γ^ίΜ
Cis-1J-trans-prostadien.mid als viskoses, farbloses öl erhalten.
30988 1/1204
Das KMR-Spektrum des Produkts ergab die folgenden Werte (CDUl3):
MuDtiplett bei 5,65 bis 5,22 J W) für die olefinischen Pro-
tonen; Multit>lett bei 4,31 bis 3,80cf (3H) für CHO; ein brei-
tes SUglett bei 3,20 bis 2,73S (4H) für OH und NH; ein Sin,·- ;Roh
lett bei 2,4Ur (3H) für COCH3 und Multipletten bei 2,60 bic ■ te)
0,7IcT (23H) für die restlichen Protonen. . tj-t
Das obengenannte Produkt kann, wie im Beispiel 7 beschrieben, zum N-Acetyl-13,1Wihydroprostaglandin-FMhydriert werden.
Beispiel. 4 !(O
Zu einer auf -10° C gekühlten Lösung von 1,15 g (2,04 Millicol) j ox
des nach Beispiel 2 hergestellten N-Acetyl-9*-hydroxy-1 lot ,15"*- di
bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-13-prostadienamids
in 30 ecm Aceton (Reagenzreinheitsgrad) wurden unter Stickstoff : cc
tropfenweise 0,90 ecm »Jones»-Reagenz gegeben. Nach 30 Minuten : l-1
wurde die Reaktion durch Zugeben von 0,90 ecm Isopropanol beendet.
Die Mischung wurde in der Kälte 10 Minuten gerührt und dann mit Äthylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde nit
Wasser ( 2 x) und gesättigter Salzlösung (1 x) gewaschen, getrocknet (mit wasserfreiem Magnesiumsulfat) und konzentriert.
In der Form eines rohen Öls wurden 1,12 g (97,5 % Ausbeute)
N-Acetyl-9-oxo-11<x, 15*rkis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-13-prostadienamid
erhalten. ;! A
I b Das IR-Spektrum (CHCl3) des Produkts zeigte eine starke Ab- J
p ^
sorption bei 5,67/. (Ketoncarbonyl) und 5,95/c(Imidcar- j
bonyle). ι _
Unter Stickstoff wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 5,0 g !
i; iS (8,89 Millimol) des nach Beispiel 2 erhaltenen Produkts, 5, 45 S j
;.: Ί (26,5 Millimol) Dicyclohexylcarbodximid und 1,71 g (8,89 Milli-H
mol) Pyridiniumtrifluoracetat in 75 ecm Benzol 4 Stunden gerührt.
3 (3 iJ S 8 1 / 1 2 0
Die Lösung wurde dann rait iithylacetat (150 ecm) verdünnt, dor
ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, die Lösung r.U
Wasser (3 x) und gesättigter Salzlösung (1 x) gewaschen, getrocknet
(mit wasserfreiem Magnesiumsulfat) und zu eine.-n öll.-;en
Rohprodukt konzentriert. Erhalten wurden 6,56 g (> 100 % Λ·.ι3beute)
N-Acetyl-9-oxo-i U<, 15'JC-his-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ci-j-5-trans-13-prostadienamid.
B e i s
e 1
Unter Stickstoff wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,12 g
(0,20 Millimol) des nach Beispiel k hergestellten N-Acetyl-9-oxo-1
Ic* ,1 5^-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-13-pro3tadienamids
in 1*f,0 ecm einer 65i35-Mischung aus Essigsäure und
Wasser 18 Stunden gerührt und dann durch Rotationsverdampfun^
konzentriert. Das erhaltene rohe Öl wurde ν'er Verwendung von
Mischungen aus Chloroform und Äthylacetat axs Eluiermittel durch
Säulenchromatografie an Silicagel (Mallinckrodt CC-7) gereinigt. Nach dem Eluieren weniger polarer Verunreinigungen wurde das
kristalline N-Acetyl-9-oxo-i1^,15^-dihydroxy-cis-5-trans-13-prostadienamid,
das N-Acetylprostaglandin-Ep-carboxamid, gewonnen.
Erhalten wurden JfO7 mg (51,8 % Ausbeute); F: nach Umkristallisieren
aus Ä'thyiacetat/Hexan = 86 bis 86,5° C.
Das IR-Spektrum (CHCl^) des Produkts zeigte die folgenden starken
Absorptionswerte: 5»78/A^ (Ketoncarbonyl) und 5,92 f** (Imidearbonyle).
Das KI4R-Spektrum (CDCl,) des Produkts ergab die folrgenden
Werte: 2 Multipletten bei 5,26 bis 5,72/für die olefinischen
Protonen; Multiplett bei 3,85 bis k;28 Sfür -CHO; Singlett
bei 2,35 S für -COCH5 und Multipletten bei 0,68 bis 2,82/
für die restlichen Protonen.
Das obengenannte Produkt kann nach dem im Beispiel 36 beschriebenen
Verfahren zum N-Acetylprostaglandin-F2ß-carboxamid reduziert
werden.
309881/120
- c)3 -
Unter Stickstoff wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von Yl η
dr- nach Beispiel 5 hergestellten N-Acetyl-9-oxo-l 1m1 ,1 5*-t\ '.;::;■
cis-^-trans-^-prostadienaaids in 1,0 ecm 97-prozentiger A:-.'.■-säure
2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann konzent . ..:rt
(Rotationsverdampfung, anschließend ölpumpe). Erhalten wurde ein schwach gelbes Rohprodukt, das unter Verwendung einer ?:i
Mischung aus Cyclohexan und Athylacetat als Eluiermittel d ι:·::\
Säulenchromatografie an Silicagei (Silic AR CC-U) gereinigt
wurde. Als farbloses öl wurden 15 mg N-Aco tyl-9-oxo-l 5.\-hy ' .~·1
cis-5- ^ -trans-^-prostatrienamid, das N-Acetyl prostagla:; \:.
Ap-carboxamid, erhalten.
Das IR-Spektrum (CHCl^) des Produkts ;;eLr,i:o Abr-orptionsban '
— 1
bei 1720 cm , die auf Carbonyln,ruppen zu vückzu führen sind
bei 1720 cm , die auf Carbonyln,ruppen zu vückzu führen sind
bei 960 cm'
-1
die auf tran£i-T).->ppölb.ir.dii:
Das Masser.spektrum des Produkte, -j. rLgto" ■ ;
und eine M-18-Spitze. Weiterhin i:elgt:υ i\.-.:-, {}'■
nach einer Basenbehandlung eine AbGornt v.r. :■<
:-:, u. i-j c kzu führen
Aur.;;:::.igsion bei
Aur.;;:::.igsion bei
:trun (MeC. ■
.:'?8 ITi
aier'i
weni, line
ι ir, IXJ ' -Ά
Das
bane
bane von
, 0 ' u die
]'!.■: ρ la
C] 0 Γ:
odt
Bei
Unter einer Wasserstoffatmosphäre wurde b--.-:i[. RauT.uo
Mischung aus dem nach Beispiel 5 heΓ[-οs' τ·1 1 Lon n-Acetvl-9-r ■·
11it,15x-dihydroxy-cis-.5-trans-i3-prof/t.cidignainid (38 mg, O 0°,
Millimol), 5 % Palladium auf Kohle (12 ma;) und Methanol (7 cc")
90 Minuten gerührt. Zum Entfernen des Katalysators wurde die
Mischung filtriert, das Filtrat anschließend konzentriert.
Hierbei wurden 38 mg eines zähflüssigen, klaren farblosen Öls erhalten. Das Öl wurde unter Verwendung von Chloroform un^ anschließend einer Chloroform/Methanol-Mischung als Eluiermjtte·
in einer sauren Silicagelsäule (Silic AR CC-U) chromatografie
Im. Pr wu wvi
Sc
30 988 1/1204
- 5Ί- -
Hierbei wurden gemischte Fraktionen des erwünschten Produkt:; und weniger polare Verunreinigungen (23 mg) von einer v/eißen krL"tal-
; linen Feststoff-Fraktion des reinen Produkts, N-Acetyl-9-o::ü-11 >:,
xy" 1 5:\-dihydroxyprostenamid, dem N-Acotyl-13, H-dihydroprostasl-.iMdin-
" Ej-carboxamid (13 mg, 3<+ % Ausbeute), F: 67 bis 71° C, geOrο-.nt.
Das IR-Spektrum (CHCl,) des Produkts zeigte scharfe Absorptijnsbanden
bei 1740 cm und T 705 cm*" (C=O) und breite Banden bei
339Ο und 3600 cm (NH und OH). Die Abwesenheit von Absorptionsbanden im 965 cm" -Bereich des Spektrums zeigte die Abwesenheit
von trans-Doppelbindungen. Das Massenspektrum des Produkts zeigte
deutlich Spitzen bei m/e 379 (M+-HP0), 361 (M+2HP0), 3Ο8 und 302,
r die mit entsprechenden Spitzen im Massenspektrum des Ausgangsmaterials
bei m/e 375, 357, 3Oi+ und 289 verglichen werden können.
Die Dünnschichtchromatografie des Produkts an Silicagel-Glas-
: platten, entwickelt mit Chloroform/Methanol, 5^1 und sichtbar
gemacht durch Erhitzen mit Vanillin/Phosphorsäure-Reagenz ergab eine Einzelspitze bei R~ 0,62.
Das obengenannte Produkt kann nach bekannten Verfahren (Beispiel 6)
in N-Acetyl-13,14~dihydroprostaglandin-A1-carbox.amid umgewandelt
oder, wie im Beispiel 36 beschrieben, zum N-prostaglandin-F.ß-carboxamid
reduziert werden
- Beispiel 8
.' Eine Mischung von 10,0 g (55,6 Millimol) 5-Bromvaleramid, 10 ecm
'{* Propionsäureanhydrid und 5 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure
"^ wurde 5 Stunden durch ein Ölbad auf 110° C erhitzt. Die Mischung
"I wurde dann gekühlt und mit Wasser verdünnt (50 ecm). Die wäßrige
% Schicht wurde 3 χ mit Methylenchlorid gewaschen, die vereinigten
ή organischen Extrakte mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
^ und zu einer halbfesten Masse konzentriert. Das Rohprodukt wurde
unter Verwendung von Benzol und dann Chloroform als Eluierraittel
309881 / 1 2OA
durch Chroraatografieren ηη Silicaßol gereinigt. Das gewünscht
N-Propionyl-5-bromvaleramid v/urde als weißer Feststoff xn ein-,r
Menge von 7,71 G (59,0 % Ausbeute) erhalten. Das Produkt vrurc.i
in Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert. Erhalten wurden vwxße
Mikrokristalle, F: 9k bis 97° C .
Das IR-Spektrum (CHClO des Produkts zeigte Carbonylabsorptionen
bei 1695 cm-1 (stark) und 1730 ογη'1 (mäßig). Das KMH-Spektrua
(CDClO des Produkts zeigte die folgenden Werte; Triplett bex
3,MfJ (J = 6 cPs) für CHpBr; Multiplette bei 2,90 bis 2,WfUr
CH2C0imC0CH^;Multiplette bei 2,10 bis 1,68*«γ CH3-CH2 und ein
Triplett bei 1,19 J (J = 7 cps) für CH^.
309881/120A
; 9 ο 9 2
noch -:
η eitler
η eitler
v/u r el}
en weiße
en weiße
rptionen
£trun
£trun
md ein
<"i
Eine Lösung vjη 7,1 E (31,8 niMol) des vorstehend heimst
N-Propionyl-5~t>romvaleramid3 und 12,5 g (**7,8 mMol) 'i-'riheny!phosphin
in 7H ml Acetonitril wurde unter Rückfluß
und unter Stickstoff über Nncht erhitzt. Das Reaktion3produkt
wurde gekühlt und durch Umlaufverdampfung eingeengt.
Der sich bildende weiße Schaum wurde 6x mit Benzol trituriert
und dann weiter durch Silicagelchromatographie unter Verwendung
von Chloroform und anschließend 10 % Methanol in Chloroform als Eluiei-ungsralstel gereinigt. Das gewünschte
/Tf-Propionylaminocarbonyl'rmtylT-triphenylphosphoniurnbromid
wurde als weißer hygroskopischer Feststoff, der 9,2'» g
Woß, gesammelt (58,'i % Ausbeute).
Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte ein Singlet bei 10,3vffür
das NH, ein-Multiplet bei 8,11 - 7,27</für die aromatischen
protonen, ein Multiplet bei 3,97 - 3,33 6 für das CH^F,
ein Multiplet bei 2,92 -· 2,30 <f für r'is CH2CONHCOCh2,
ein Multiplet bei 2,21 - 1,4OcTfUr dao CH2-CH2 und ein
Triplet bei l,03cf (J = 8 cP) für das CH3.
Das vorstehende Produkt läßt sich mit dem bekannten 2- /^CC-Hydroxy-30t (t etrahydropyran-2-yloxy )-2ß- (3er (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-trans-l-cis-5-octadien-l-yl)-
cyclopent-lCC-ylT-acetaldehyd-r-hemiacetal (E.J. Corey
et al., J.Am.Chem. Soc, 93, lW (1971) ) unter Bildung
von N-Propionoyl-gtfrhydroxy-llcGlSÄ-bis-(tetrahydropyran-
von NPropionygtfryycG
2_yXo.xy)-cis-5-trans-13-cis-17'-prostatrienamid umsetzen,
dasSAd°uhrch bekannte Umsetzungen (E.J.Corey) in das N-.
Propyionylprostaglandin-F^-carboxamid oder das N-Acetylprostaglandin-E3-carboxamid
überführen läßt.
Das vorstehende Produkt läßt sich mit dem gemischten
2-/5CC-Hydroxy-3ct(tet.rahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3e-»netny1"
(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-l'Octen-l-yl)cyclopent-lit-·
ylZ-acetaldehyd-y-hemiacetal und 2-/.5OrHydroxy-3«r
309851/1204
| iropyrar.- | W i ·':> |
| ■hyd-f^ | me ti |
| ·; :r | in ! |
| .-,en. .-. unter |
Dar. |
| ^-carbo· ·· | ο et |
| 7 r, ich |
(be: |
| ι u ρ i e 1 | pro |
| spiel 5 | N-P |
| \ - | hyd |
(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3cc-methyl-3ß-(tetra:
2-y'loxy)-trans-l-octen-l-yl)cyclopent-iqL-yi7atJftti.
hemiacetal, das in Beispiel 2IO hergestellt wird,
Bildung vjn N-Propionoyl-gQ^hydroxy-llCt, !'i-his-itei hydropyran-2-yloxy)-15-ruethyl-cis-5-trans-13-pr'03 " amiden, das als Verbindung A bezeichnet wird, ums.··· Verbindung A läßt sich wie in Beispiel 3 beschrie. Bildung von N-Propionoyl-15-methyl-prostaglandin-r amid hydrolysieren, das seinerseits wie in Beispl· beschrieben katalytisch hydriert werden kann, wo·· N-Propionoyl-15-methyl-13,iJi-dihydroprostagl?indin carboxamid bildet. Verbindung A läßt sich wie in 4 beschrieben oxidieren und anschließend wie in l'· beschrieben unter Bildung von N-Propionoyl-Ιτ""!—.
Bildung vjn N-Propionoyl-gQ^hydroxy-llCt, !'i-his-itei hydropyran-2-yloxy)-15-ruethyl-cis-5-trans-13-pr'03 " amiden, das als Verbindung A bezeichnet wird, ums.··· Verbindung A läßt sich wie in Beispiel 3 beschrie. Bildung von N-Propionoyl-15-methyl-prostaglandin-r amid hydrolysieren, das seinerseits wie in Beispl· beschrieben katalytisch hydriert werden kann, wo·· N-Propionoyl-15-methyl-13,iJi-dihydroprostagl?indin carboxamid bildet. Verbindung A läßt sich wie in 4 beschrieben oxidieren und anschließend wie in l'· beschrieben unter Bildung von N-Propionoyl-Ιτ""!—.
prostaglandin-Ep-carboxamid, genannt Verbindung i h/droly- he;-,
sieren. Verbindung B läßt sich wie in Beispiel 6 ■■ ·. ber:
schrieben unter Bildung von N-Pr opionoyl-lr;-;:iet!: - p-c
prostaglandin-Ap-carboxamid dehydratisieren. Vorb · .;uhg B 5ic
läßt sich wie in Beispiel 7 beschrieben unter BiI; ^C : N-P
von N-Propionoyl-15-niethyl-13,lit-dihydroprootag:la!-:.ii:i-E1- den
carboxamid katalytisch hydrieren, das seinersoit:; wi·; . N-F
in Beispiel 6 beschrieben unter Bildung von N-r'ropionoyl- . , red
15-me thy 1-13,14-dihydropr os tagland in-A1-carboxamid/dehydratisieren
läßt. Verbindung B läßt sich wie in Beispiel 36 Vor beschrieben zum N-Propionoyl-15-methyl-prostaglan in-F2ß~ her
carboxamid reduzieren. 2-j
Verbindung A kann einer sorgfältig gesteuerten katalytischen Hyc
Reduktion unter Bildung von N-Propionoyl-SCtrhydroxy-lloL, (t(
15-bis-(tetrahydropyran-?-yloxy)-15-methyl-trans~13- alc
werden
prostenamid unterworfen^ das seinerseits nach bekannten ; hy<
prostenamid unterworfen^ das seinerseits nach bekannten ; hy<
Reaktionen (E.J. Corey, et al., J.Am.Chem.Soc., 92, 5~.
2586 (1970) ) in das N-Propionoyl-lS-methyl-prostcxglandin- \
F^-carboxamid und N-Propionoyl-lS-methylprostaglar.din-Ej- ;
carboxamid überführt werden kann. Letztores läßt : ich
wie in Beispiel 6 beschrieben in das N-Propionoyl-'.'jmethy
lprostaglandin-Λ..-carboxamid überführen oder ν L j
in Beispiel 36 beschrieben unter Bildung von N-PronLonoyl-15-methyl-prostaglandin-F
„-carboxarnid reduzieren.
.L Jv/
Das vorstehende Produkt läßt sich mit 2-/β<κτHydroxy-3Ct-(tetrahydropyran-2-yloxy_)-2ß-(3c£-(tetrahydropyran-2-yloxy)
oct-l-yl)cyclopent-lo6-yl.7acetaldehyd-V'-hemiacetal
ί (hergestellt in Beispiel 27) unter Bildung von N-Propionoyl-9a-hydroxy-llc(,15ct-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ci3-5-prostenamid,
genannt Verbindung C, umsetzen. Verbindung C läßt sich wie in Beispiel 3 beschrieben unter Bildung von
N-Propionoyl-13,l^-dihydroprestaglandin-F^-carboxamid
hydrolysieren. Verbindung C läßt sich wie in Beispiel H
beschrieben oxidieren und anschließend wie in Beispiel 5
beschrieben unter Bildung von N-Propionoyl-13,l1l-d.Lhydroprostaglandin-Ep-carboxamid
hydrolysieren. Letzteres läßt sich wie in Beispiel 6 beschrieben unter Bildung von
N-Propionoy1-13,m-dihydroprostaglandin-A2-carboxamid
dehydratisieren oder wie in Beispiel 36 beschrieben zum
5J N-Propionoyl-13, l^-dihydroprostaglandin-F2ß-carboxanid
reduzieren. ·"
Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 23 hergestellten gemischten 2-/5oC~Hydroxy-3ot-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3ß-methyi-3o(r(tetrahydropyran-2-yloxy)oct-lyDcyclopent-lofc-ylTacetaldehyd-^hemiacetal
und 2-/ßor Hydroxy-3of(tetrahydropyran-2-yloxy )-2ß-(3OCrmethyl-3«»'
(tetrahydropyran-2-yloxy)oct-l-yl)-cyclopent-io6-yl7-acetaldehyd-j^hemiacetal
unter Bildung von N-Propionoyl-9^- hydroxy-lS-methyl-lloclS-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-prostenamid,
genannt Verbindung D, umsetzen. Verbindung D
309881 /1204
Verbindung D läßt sich wie in Beispiel 4 beschrieber.
oxidieren und anschließend wie in Beispiel 5 beschrieben unter Bildung von N-Propionoyl-15-methyl-13,l1*-dihy.'.roprosta
glandin-Ep-carboxamid hydrolysieren. Letzteres läßt sich
wie in Beispiel 6 beschrieben unter Bildung von N-Propionoyl
15-methyl-13,li*-dihydroprostaglandin-A2-carboxamid dehydratisieren
oder wie in Beispiel 36 beschrieben zum N-Propionoyl-15-methyl-13,li<-dih^droprostaglandin-F2ß-oarboxamid
reduzieren.
Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem 2-/5öCrHydroxy-3ct-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)
oct-l-yDcyclopent-loc-yl/acetaldehyd-^hemiacetal, hergestellt
in Beispiel 23, unter Bildung von N-Propionoyl-9Q^ hydroxy-lia,15ß-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-prostenamid,
genannt Verbindung E, umsetzen. Verbindung E läßt sich wie in Beispiel 3 beschrieben unter Bildung
^i '
von N^ carboxamid hydrolysieren. Verbindung E läßt sich wie in
Beispiel 4 beschrieben oxidieren und anschließend wie
in Beispiel 5 beschrieben unter Bildung von N-Propionoyl-15-ppi-13,ll»-dihydroprostaglandin~E2-carboxamid
hydrolysieren. Letzteres läßt sich wie in Beispiel 6 beschrieben unter Bildung von N-Propionoyl-lS-epi-ir^lH-dihydroprostaglandin-Ap~carboxamid
dehydratisieren oder wie in Beispiel
36 beschrieben zum N-Propionoyl-lS-epi-ll
prostaglandin-F2ß-carboxamid reduzieren.
läßt sich wie in Beispiel 3 beschrieben unter Bildur;; j
von N-Propionoyl-lS-methyl-lJjl'i-dihydroprostaglandin-Pp - \
carboxamid hydrolysieren. !
309 ft 81/1204 ' f'
Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem in Eeispiel 2'» hergestellten 2-/5a-Hydroxy-3a£-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-l-octen-l-yi)-cyclopent-lQL-yl/acetaldehyd-^-hemiacetal
unter Bildung
von N-Propionoyl-^-hydroxy-llot, 15ß-bis(tetrahydro:j/ran-2-yloxy)-cis-5-trans-13-prostadienamid,
genannt Verbindung F, umsetzen. Verbindung F läßt sich wie in Beispiel 3
beschrieben unter Bildung des N-Propionoyl-15-epi-prostaglandin-F^-carboxamids
hydrolysieren. Verbindung F läßt sich wie im Beispiel M beschrieben oxidieren und anschließend
wie in Beispiel 5 beschrieben unter Bildung von N-Propionoyl-lS-epi-prostaglandin-E^-carboxamid hydrolysieren.
Letzteres läßt sich wie in Beispiel 6 beschrieben unter Bildung von N-Propionoyl-15-epi-pro:>taglandin-Ap-carboxamid
dehydratisieren oder wie in Beispiel 36 beschrieben zum N-Propionoyl-15-epi-prostaglandin-F_„-carboxamid
reduzieren.
Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 21J
hergestellten 2-/5c£,5ct-Dihydroxy-2ß-(3QC-hydroxy-l-transocten-l-yl)cyclopent-loc-yl7acetaldehyd-)fc-hemiacetal
unter Bildung von N-Propionoyl-prostaglandin-F^ -carboxamid
umsetzen.
Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 24
|f| hergestellten 2-/3<*,5 Ct--Dihydroxy-2ß-(3cfhydroxyoct-l-yl)
cyclopent-IOL-ylTacetaldehyd-y^hemiacetal unter Bildung
von N~Propionoyl-13,l4-dihydroprostaglandin-F2 -car'boxamid
umsetzen.
Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 21 ff hergestellten 2-/3o;5ötrDihydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-trans-
l-octen-l-yDcyclopent-lcfcr-yl/acetaldehyd-^hemiacetal
unter Bildung von N-Propionoyl-15-epi-prostaglandin-F--carboxamid
umsetzen.
309881/1204
23Z9092
Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 21 ,,.
hergestellten 2-/3ai,5<*-Dihydroxy-2ß-(3ß-hydroxyoct-l-yl) ,
cycopent-loc-yi/acetaldehyd-y^hemiacetal unter Bildung von 0
N-Propionoyl-15-epi-13,li*~ciihydroprostaglandin-F^„. umsetzen.
Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 36 hergestellten 2-IJ>ou5«-Dihydroxy-2ß-(3c<!-hydroxy-33-methy 1-trans-l-octen-l-yl)-cycloperit"lc6-yjL7acetalc.ehyd-/'-hemiacet
\ L unter Bildung von N-Propionoyl-15-tnethyl-prostaglandin-F
-carboxamid umsetzen.
Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 37 hergestellten
2-A3a,5cx-Dihydroxy-2ß-(3°<:-hydroxy-3ß-methyl-oct- C
l-yl)cyclopent-lOd-yl;7acetaldehycl-/'-hemiacetal unter Bildu: ; c
von N-Propionoyl-15-methyl-13,l/i-dihydropro3taglap.din-Fri
2 Ct. (
umsetzen. t
< Beispiel 9
Eine Lösung von 2,03 g (4,00 mMol) Phosphoniumbromid
des Beispiels 8 (über Nacht bei 1100C im Vakuum getrocknet)
in 5 ml Dimethylsulfoxid wurde mit 8,97 ml (17,0 mMol) einer 1,89 m Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in
Dimethylsulfoxid versetzt. Der entstehenden roten Ylidlösung wurde tropfenwtxse
eine Lösung von 876 mg (2,CO mMol) des bekannten 2-/5<*-Hydroxy-3Oii-(tetrahydropyr.an-2-yloxy
)-2ß-/3CCr( tetrahydropyran-2-y loxy) 1-transocten-lyl7cyclopent-ia:-yl7acetaldehyd-^hemiacetal
in 2,0 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 5
Stunden unter Stickstoff gerührt und dann unter Rühren in ein Gemisch aus Eiswasser und Kther gegossen.
309881/12CU
Die wäßrige Schicht wurde mit lOftiger Salzsäure a:v,;5}äuert
(pH etwa 3) und die angesäuerte wäßrige Schicht wu.n·: =
2 mal mit Äther extrahiert;. Die kombinierten Λ"ther^-trakte
wurden getrocknet (wasserfreies Magnesiumsulfat) und ;V: unter Bildung eines rohen Öles eingeengt. Das öl wurde
,; durch Säulenchromatographie an Silicagel (Baker 250-74 mm)
;■;:.·; unter Verwendung von Benzol, Chloroform und anschließend
,'■; Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Mach L\r.;fernung
;■ von weniger polaren Verunreinigungen wurde das farblose,
■; ölige N-Pr>>-ppionoyl-4cxr-hydroxy-llc^i5[Xrbis-(tetrahyiiropyran-'H
2-yloxy)-cis-5-trans-13-prostadienamid gesammelt.
:|;. Gewicht 507 mg (43,6 % Ausbeute).
\i Das NMR-Spektrum (CDCl-.) des öligen Produktes zeigte
$ ein Multiplet bei 5,66 - 5,27cTfiir die olefinischen Protonen
'■l ein breites Singlet bei 4,7OcTfUr das-O-CH-0-, Multiples
:;i| bei 4,26 - 3,22 cT für daj -CHO und CH2-O, ein breites
|i Singlet bei 9,10cf fiir das KH, ein Quartet, zentriert bei
I 2,63cffür das NHCOCHp, ein Triplet, zentriert bei l,20</i
I für das CH-, und Multiplets bei 2,83 - O,67cf für die
I restlichen Protone.
\ Vorstehendes Produkt läßt sich unter Bildung von
yloxy)prostanamid, genannt Verbindung A, katalytisch reduzieren. Verbindung A läßt sich wie in Beispiel 3 beschrieben unter Bildung von N~Propionoyl-13,li»-dihydroprostaglandin-F
-carboxamid hydrolysieren. Verbindung A läßt sich v/ie im Beispiel 4 beschrieben oxidferen und
anschließend wie in Beispiel 5 beschrieben unter Bildung· von N-Propionoyl-13,l4-dihydroprostaglandin-E1-carboxainid,
genannt Verbindung B, hydrolysieren. Verbindung B
läßt sich wie im Beispiel 6 beschrieben unter Bildung von N-Propionoyl-13,l4-dihydroprostaglandin-A1-carboxamid
dehydratisieren oder wie in Beispiel 36 beschrieben
309881/12CU
^329092
zum N-iropionoyl-13,l4-dihydropro3taglandin-Flß-carboxamid
recluziei'en.
Vorstehendes Ausgangsmaterial läßt sich unter Bildung des N-Propionoyl-goC-hydroxy-llociSoebis-Ctetrahydropyran-2-yloxy)-trans-13-pro3t-.enamid
katalytisch reduzieren, welches seinerseits nach bekannten Umsetzungen (E.0 . Corey
et al., J.Am.Chem.Soc. 9g, 2586 (1970) ) in das N-Propionoy
1-pröstaglandin-F^-carboxamid oder N-Propionoylprostaglandin-E.-carboxamid
umgewandelt werden kann. Letzteres läßt sich nach bekannten Reaktionen (Beispiel 6)
in das N-Propionoyl-prostaglandin-A.-carboxamid oder
(Beispiel 36) in das N-Propionoyl-prostaglandin-F^,·,-carboxamid
umwandeln.
Vorstehendes Produkt läßt sich außerdem wie in Beispiel 3. beschrieben unter Bildung von N-Propiorfyl-prostaglandin-F^-carboxamid
hydrolysieren. Dieses Material IMßt'pich
wie im Beispiel 7 beschrieben zum N-Propionoy 1-13,1''-dihydroprostaglandin-F
-carboxamid katalytisch reduzieren
Eine Lösung, abgekühlt auf -15°C, von 7^9 mg (1,3 mMol)
des chromatographierten Alkohols des Beispiels 9 in 8 ml Aceton wurde mit 0,56 ml Jones Reagens versetzt. Das
Gemisch wurde in der Kälte 15 Minuten lang gerührt und dann durch Zugabe von 0,56 ml 2-Propanol abgeschreckt.
Das abgeschreckte Gemisch wurde mit Kthylacetat verdünnnt,
2 mal mit Wasser gewaschen und 1 mal mit einer gesättigten Salslösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und unter Bildung eines rohen Öles eingeengt, das durch Säulenchroniatographie (Baker, analysiert,
250-7*♦ mm) unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsir.ittel gereinigt. Das Einengen der ersten 1 Fraktionen
ergab das Produkt Ni
hydr< als
Bei ει
nan (Mal
und Dop zei Dop cif CHC NH. eir pl.
309831/12CK
hydropyran-2-yloxy J-cis-S
als farbloses Öl. Gewicht 4i6 ms (55,6 % Ausbeute).
Eine Lösung von 4l6 mg des chromatographierten Keton:»
des Beispiels 10 und 5,0 ml eines 65:35 Gemischs aus Essigsäure und Wasser wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur
über Nacht gerührt. Mach Einengen des Gemischs erhielt man ein öl, das durch Säulenchromatographie an Silicagel
(Mallinckrodt CC-4) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform/Ä'thylacetat als Eluierungsmittel gereinigt; wurde,
fiach Entfernen der weniger polaren Verunreinigungen wurde
das kristalline N-Propionoyl-9-oxo-llct,lSOLrdihydroxy-cis-
!5-trans-13-prostadienamid, das N-Propionpyl-prostaglandin-E^-carboxamid
aus Äthylacetat/Hexan gewonnen. Schmelzpunkt *»9-51°C, Gewicht 76 mg.
Das IR-Spektrum (CHCl-.) des Produktes zeigte starke Ab-
-1 Sorptionen bei 1 735 und 1 695 cm für die Carbonylgruppen
und eine mittlere Absorption bei 970 cm für die transDoppelbindung.
Das NMR-Spektrum (CDCl,) des Produktes zeigte ein Multiplet bei 5,70 - 5,OcTfUr die trans-Doppelbindung,
ein Multiplet bei 5,^3 - 5,10 cf für die
cis-Doppelbindung, ein Multiplet bei Ij,30 - 3,69 «/'für das
CHO, ein breites Singlet bei 3,^2 - 2,80 «/ für das OH und
NH, ein Quartet, zentriert bei 2,60 <ft für das COCH2,
ein Triplet, zentriert bei 1,13cT, für das CH, und Multiplets
bei 2,72 - 0,60 <f für die übrigen Protonen.
3 0 ίΐ ' 3 1/12 0 '♦
Das vorstehende Produkt läßt sich wie in Be Lsp.'· 1
beschrieben zum M-Propionoy 1-prontagland t n-A-,"c ' · l) jA
dehydratisieren.
Das vorstehende Produkt läßt sich wie :i η i ■·"..·..;ο'
schrieben zum N--Propionoyl-lj5,11I-CU.hydro-pro::·'; ■■
carboxamid katalytisch hydrieren. Letzteres L
v/ie in Beispiel 6 beschrieben zum N-PropionoyJ.
dihydro-prostaglandin-A.,-carboxamid dehydnnt/ .:. .
v;ie in Beispiel 36 beschrieben zum N-Propi":"1·-1'·'
dihydro-prostaglandin-F., „-car-hoxamid reclu/, i ° '":'-■■
Vorstehender» Produkt läßt sich außerdem wie ir.
beschi'Ieben zum N-Propionoyl-nr'os taf.l'ind.i -i--'1.,,.
xveduzieren.
Be χspiel 12
-Lei V :-..'■■: ami-.l
Cy el'·
| 7 be- | Kin '·. N-Cy; |
| :-.Ji Ti-F1 :;ich |
Trip! |
| fluß | |
| ρ oder | |
(Bak Met ti
!!ac V'. pol c
Eine Lösung aus 7,96 g ij-Bronvaleriano'iurec· μ J or ·. .'>λ)0 C
Cyclopropancarboxamid, 3,16 g Pyridin und ?r' π': , ί-methoxyäthan
wurde auf ;<ückflußtcmporatur unN.-v ■ ■-'.-;toff.'
1,1S Stunden erhitzt und ansah .H eßerri durch Ur'.!.;-:11.' -'.".npfu:
eingeengt. Der dabei enU-tohendo Hai bf er,tr>tof Γ ;· ι
".'mal
mit Methylenchlorid trituriert. Die ko:--b i ίif.-rt'-:'· "·.·■'-■■■, ν lon-chloridschichten
wurden mit gesättigter ",C. ·.:. lö::, ■ 1T' waschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat --/;i-.roc':n:v:.. tint
Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtra- v-ur.i·- :nif
einem Dampfbad unter Zugabe von Hexan eingeengt ';:i;-. die
Kristallisation begann. Man ertiir.lt 3,90 g (Hö '■>
AuJbeut")
einer- we.i ßen kristal linen N-Cyclopropancar-bony].-'·-bromv-aleramids
; .Schmelzpunkt 31Ί - ll'^°C.
Das MMR-Spektrum (CDCl..) dos kr i :-,tri 1 1 i ncn Produk U;s ::oigte
ein Singlet bei 9 > ^C) ^ für das NIi, ein Multiple-, bc.1 3,73
- 3,26</'für das -CUpiir, ein Multinlot bei 2,9(j -.?,'31. c/ fü'
9891/120^
'
It
.; das -CH0C, ein Multiplet bei 2,27-1,60-/ für da3 CIi,/Jiio und
<l
ti
<if das CHC und ein Multiplet bei 1,20 - O,68f/" für dl?·; übrigen
Cyclopropylprotonen.
"\ Ein Gemisch aus H,96 g (20 mMol) des vorstehend hergestellten
J N-Cyclopropancarbonyl-S-bromvaleramids, 7,86 g (30 :::Mol)
Λ Tripheny!phosphin und 50 ml Acetonitril wurden unter Rürk-T*
fluß und unter Stickstoff 112 Stunden lang erhitzt. Das
j Gemisch wurde dann eingeengt und der dabei entstehende weiße
>\ Schaum v/urde durch Säulenchromatographie an Silicate!
'/ (Baker 250-7*1 mm Siebgröße) unter Verwendung von 5 %
> Methanol in Methylenchlorid als Eluierungsräittel gereinigt.
Mach Entfernen der Ausgangsmaterialien und der weniger
polaren Verunreinigungen erhielt man das gewünscht'.' /^-(Cyclopropane ar bony lam in ocarb ο ny 1 )hiity_l_7tripheny.lpho3p::*)nium-■
bromicfals weißen hygroskopischen Schaum; Gewicht 2,4? g
(23,8 % Ausbeute).
1 Das vorstehende Produkt l;i"t sich ra i t den bekanntr.-n
2-_/"5a-Hydroxy-3'V-(tetrahydropyrap.- ?·-,/ J oxy ) -2ß- ( 3\:-(tetra-
,* hydropyran-2-yloxy )-trans-l-cio--3-oct?idi en-l-yl )cyclopent-
} § lOC-y^/acetaldehyd-i'-hemiacetal (E.J. Ccrey et al., J. Am.
^ Chem. ßoc. 93,.l'»9O, (1971)) unter Bildung von M-Acetyl-9oc-
hydroxy-.lla, 15('t"t)is-( tetrahydropyrnn-2-yloxy )~cis~3~
,' trans-13-ciK-17-prostatrienamid umsetzen ,. das sich seinerseits
durch bekannte Methoden O?..J. Corey) in das N-Cyclopropancarbonyl-prostaglandin-F
-carboxamid oder das M-Cyclopropancarbonyl-prostaglandin-E-.-carboxamid über-
/ führen läßt.
"'5 Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem gemischen 2~/Jo'~K~
J Hydroxy-3'\-(tetrahydropyrari-2-yloxy )-2ß-(3ß~methyl-3 .-
*■? (tetrahydropyran-2-yloxy )-trans-l-octen-l-yl )cyclopent- 1=^-
f' yl.T-acetaldehyd-^-hemiacetal und 2-</_5-X~Hydroxy-3··«·- (fe&trn.·
hydropyran-2-yloxy)-2ß-(3vvmethyl-3ß-(tetrahydropyran-2-
Ϊ 3 0 9 8 3 1/120 4
% 3C · 3 1/12 0 4
μ ,
yioxy)-trans-l-octen-l-yl)cyclopL.rit-lÄryl7acetaM.ihyd-ir· ; 18
hemiacetal unter Bildung von N-Cyclopropancarbonyl-rx- pr
hydroxy-110d,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-nt-:-.:vyl- -fC
eis-S-trans-^-prostadienamiden, genannt Verbindur-.g Λ, pr
rc
umsetzen.
Verbindung A läßt sich wie in Beispiel 3 beschrieb?n zum N-Cyclopropancarbonyl-15-methyl-prostaglandin-i·'.^- Vc
carboxamid hydrolysieren, welches wie in Beispiel 7 be- 21
schrieben sich unter Bildung von N-Cyclopropancarbo-yl-lS- a3
methyl-13,l1<-dihydroprostaglandin-P^-carboxamid katalytisch Bi
hydrieren läßt. Verbindung A läßt' sich wie in Beispiel A o>
beschrieben oxidieren und anschließend wie in t.-Lspiel 5
beschrieben zum N-Cyclopropancarbonyl-15-methyl-Dro-taglandin-Ep-carboxamid,
genannt Verbindung B, hydrolysieren. Verbindung B läßt sich wie in Beispiel 6 beschrieben unter c;
Bildung von N-Cyclopropancarbonyl-lS-methy!prostaglandin- N
A -carboxamid dehydratisieren. Verbindung B läßt sich s
außerdem wie in Beispiel 7 beschrieben unter Bildung von N-Cycloprop^-ancarbonyl~15-methyl-13,l1»-dihydroprostaglandin-E1-cai^boxamid
katalytisch hydrieren, welcheci wie s
in Beispiel 75 beschrieben sich zum N-Cyclopropancarbonyl- i
15-methyl-13,lii-dihydroprostaglandin-A1-carboxaniid d-f;hydra- ]
tisieren läßt oder wie in Beispiel 36 beschrieben zum N-Cyclopropancarbonyl-15-methyl-13,li4-dihydroprostaslandin-
< ? -carboxamid reduzieren läßt. Verbindung B läßt sich außer b
dem wie in Beispiel 36 beschrieben zum N-Cyclopropan- j B
carbonyl-15-methyl-prostaglandin-F2ß-carboxamid reduzieren. | d
I w
Verbindung Λ läßt sich einer sorgfältig gesteuerten kata- 1 w
lytischen Reduktion unter Bildung von N-Cyclopropancarbonyl-| p
9eC-hydroxy-ll«»15Ofrbis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-i5a-niethyl-|.V γ
trans-13-prostenamid unterwerfen, das durch bekannte Um- | t
Setzungen (E.J. Corey et al, J.Am.Chem.Soc., 9?, 2po6 | 1: ύ
(1970) ) in das N-Cyclopropancarbonyl-lS-methyl-nrosciglan- |f s? ν
din-F- -carboxarnia und N-Cyclopropancarbonyl-l^-nafehyl- Iΐί
V·.
232909?
prostaglandin-E^-carboxamid überführt werden kann. Letzteres
läßt sich wie in Beispiel 6 beschrieben in das N-O'yclopropancarbonyl-15-methyl-prostaglahdin-A1-carbox'Ji:rl·:·
überführen oder wie in Beispiel 36 beschrieben zum M-f.'yoLopropancarbonyl-lS-methylprostaglandin-F^-carboxaniid
reduzieren.
Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem 2-i/3i*>5*-Bihydroxy-2ß-(3ct-hydroxy-trana-l-octen-l~yl)-cyclopent-lO:-yJ.7acetaldehyd-J^hemiacetal,
hergestellt in Beispiel 25, unter Bildung von N-Cyclopropancarbonyl-prostaglandin-Fp -carboxamid
umsetzen.
Vorstehendes Produkt läßt sich mit den in Beispiel 2*1
hergestellten 2-/3 (X9 5ofc-Dihydroxy-2ß~(3Ctrhydroxyoct-l-yl)
cyclopent-lCfc-y^acetaldehyd- J^hemiacetal unter Bildung von
N-Cyclopropancarbonyl-13,li*-dihydroprostar'1andin-Fpf^ umsetzen.
Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 27 hergestellten
2-/5o£-Hydroxy-3Qt-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(30t(fcetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-yl)cyclopent-loe-yl7-acetaldehyd-)f-hemiacetal
unter Bildung von M-Cyclopropancarbonyl-90f'hydroxy-llöi,15oc-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)
cisr-5-prostenamid, genannt Verbindung C, umsetzen. Verbindung
C läßt sich wie in Beispiel 3 beschrieben unter Bildung von N-Cyclopropancarbonyl-13,14-dihydroprostaglandin-Fg-g-carboxamid
hydrolysieren. Verbindung C läßt sich wie in Beispiel k beschrieben oxidieren und anschließend
wie in Beispiel 5 beschrieben unter Bildung von N-Cyclopropancarbonyl-13,
14-dihydroprostaglandin-Ep-carboxamid
hydrolysieren. Letzteres läßt sich wie in Beispiel 6 beschrieben unter Bildung des N-Cyclopropancarbony1-13,14-dihydroprostaglandin-Ap-carboxamid
dehydratisieren oder wie in Beispiel 36 beschrieben zum N-Cyclopropancarbonyl-13,l4-dihydroprostaglandin-Fpß-carboxamid
reduzieren.
3.09881/1204
Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 28
hergestellten gemischten 2-7>->(rHydroxy-3ct- (tetrahydj-opyran-2-yloxy)-2ß-(3ß-methyl-3oe(tetrahydropyran-2-yloxy):j-t-lyljcyclopent-iot-yljacetaldehyd-j^hemiacetal
und 2-/_Lt^-
Hydroxy-3c£-( tetrahydropyrane k'-yloxy )-2ß-(5^-rnethyl-;5,?>(tetrahydropyran-2-yloxy)
-oct-1 -yl) eye lopent-ltf-ylV a::e ta 1-dehyd-^-hemiacetal
unter Bildung von H-Cyclopropar.carbonyl-9
<Xrhydroxy-15-methyl-110<,15-uis- (tetrahydropyran-2-y.loxy )-cis-5-prostenamid,
genannt Verbindung D, umsetzen. Verbindung D läßt sich wie in Beispiel 3 beschrieben zum
N-Cy c lopropancarbony 1-15-metuy 1-13,11I-dihydro j-ir os tag land in-F_
-carboxamid hydrolysieren, Verbindung D läßt sich wie in Beispiel 4 beschrieben oxidieren und anschließen:', wie
in Beispiel 5 beschrieben zum N-Cyclopropancarbonyl-15-methyl-^jl^-dihydropi-ostaglandin-Ej-carboxarnid
hydrolysieren. Letzteres läßt sich wie in Beispiel 6 beschrieben
zum N-Cyclopropancarbonyl-lS -methyl-13, l'i-dihyr-roprn. taglandin-A^-carboxamid
dehydratisieren odor wi·,' in Beispje1
36 beschrieben zum N-Cyclopropancarbonyl-i^-inetnyl- 13 ,11I-dihydroprostaglandin-F2ß-carboxamid
reduzieren.
Vorstehendes Produkt läßt sinh mit dem in Beispiel .?3 v
hergestellten 2-/ßot-Vy dr oxy ~3ocr (tetrahydropyrane· 2-yloxy )- h
2ß-(3ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)oct-l-yl)cyclopent;-lci-yl^7-
acetaldehyd-^hemiacetal unter Bildung von N-Cyclopropan- N
carbonyl-9uC-hydroxy-llCt,15ß-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)" u
cis-5-prostenamid, genannt Verbindung E, umsetzen. Verbindung E läßt sich wie in Beispiel 3 beschrieber^unter
Bildung von N-Cyclopropancarbonyl-15-epi-l 3, ii| -dihydroprostaglandin-F20{-carboxamid
hydrolysieren. Verbindung E läßt sich wie in Beispiel 1J beschrieben oxidieren und
anschließend wie in Beispiel 5 beschrieben unter BiMung
von N-Cyclopropancarbonyl-15-p>pi-13,l1i-dihydi'op'-ostai
din-E2-carboxamid hydrolysieren. Letzteres läßt -.ich
309881/1204
in Beispiel 6 be.sc!i ·. '-'CP. -.um N-Cyclopropancarbor.y 1-1.5-epi-13,l't-dihydropiv;:>L
igiundin-Ap-carboxamid dehydratisieren
oder wie in Beispiel *6 beschrieben zum N-Cyclopr j;.■··.·.-carbonyl-15-epi-13,
lH-dihydroprostaglandin-Fpo-car'ooKamid
reduzieren.
■ Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 2't herge-
\ stellten 2-/^O.-Hydroxy-3Ct-(tetrahydropyran-2-yloxy )-2ß-(3ß-
ί (tetrahydropyran-2-yloxy)- tr ans-3- oc ten- 1-yl) eye lop η γ. t -IQL-
B ylVacetaldehyd-^hemiricetal unter Bildung von M-Cyciopropan-
carbonyl-9Ct-hydroxy-llß,i5c^-bis (tetrahydropyran-2-yloxy )-
.; trans-13-cis-5-pro3tenamid, genannt Verbindung F, umsetzen.
.;v| Verbindung F läßt sich wie in Beispiel 3 beschrieben zum
;/| N-Cyclopropancarbonyl-l^-epi-prostaglandin-F -carboxamid
'iß hydrolysiei-en. Verbindung P läßt sich wie in Beispiel H
i< beschrieber, oxic&ren und anschließend v;ie in Beispi-il 5
,4 beschrieben zum M-Cyc lopropancarbony l-prostaglandin-E--
•.•■Λ carboxamid hydrolysieren. Letzteres läßt sich wie in Bei-
. %v spiel 6 boKchr ioben z-.;:;i Γ Cy:: lopropancarboiiyl-15~epi-
;:;J* prostaglandin-Ap-crirboxamid dehydratisieren oder wie in
'i:iU Beispiel 36 beschrieben sum H-Cyclopropancarbonyl-15-epi-
:;?i prostaglandin-Fo„-carboxamid reduzieren.
& Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 21
ΐφ hergestellten 2-/_3C2f,5Cb-Dihydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-trans"-l-
^l ■ octen-l-yDcyclopent-lc^-ylZacetaldehyd-iNhemiacetal zum
Ul N-Cyclopropancarbonyl-lp-epi-prostaglandin-Fpr-carboxaraid
ψΗ umsetzen. ■
||^ Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem in Beispiel ?1
hergestellten 2-/^5^,^^-uihydroxy-2ß-(3ß~hydroxyoct-l-yI)-
309881/1204
cyclopent-lQC-ylTacetaldehyd-^hemiacetal zum N-Cycl-jpropancarb.onyl-15-epi-13,lz*-dihydroprostaglandin-F2a,
umsetzen.
Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 37
hergestellten 2-/3c65(*-Dihydroxy-2ß-(3Cfrhydroxy-3ß-nethyltrans-l-octen-l-yD-cyclopent-ia.-ylTacetaldehyd-^emiacetal
zum N-Cyclopropancarbonyl-lS-methyl-prostaglandxn-Fg^-caro-
hergestellten 2-/3c65(*-Dihydroxy-2ß-(3Cfrhydroxy-3ß-nethyltrans-l-octen-l-yD-cyclopent-ia.-ylTacetaldehyd-^emiacetal
zum N-Cyclopropancarbonyl-lS-methyl-prostaglandxn-Fg^-caro-
oxamid umsetzen.
Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 37
hergestellte- 2-£5<*,5<tDihydroxy-2iW3CL-hydrcxy-33-'"ethyloct-l-yUcyclopent-l^-ylTacetaldehyd-J^herniacetal zum
hergestellte- 2-£5<*,5<tDihydroxy-2iW3CL-hydrcxy-33-'"ethyloct-l-yUcyclopent-l^-ylTacetaldehyd-J^herniacetal zum
N-Gyclopropancarbonyl-15-methyl-13,l'l-dihydr°ProstaKlandia~
Fn umsetzen.
Fn umsetzen.
Eine Lösung von 1,53 g (3;00 r.Mol) Phosphoniumbrornicl des
Beispiels12 ( über Nacht bei'1100C im Vakuum getrocknet)
in HO ml Dimethylsulfoxid wurde mit 3,38 ml (6,93 inMol).
einer 2,05 m Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in
Dimethylsulfoxid versetzt. Der dabei entstehenden roten
Ylid-Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 438 mg
(1,00 mMol) des bekannten 2-/5ot-Hydroxy-3QC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-/52t-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-trans-octen-lyl/cyclopent-lOrylTacetaluehyd-^hemiacetal in 2,0 ml
Dimethylsulfoxid zugesetzt. Das Gemisch wurde über Macht
unter Stickstoff gerührt und wurde anschließend unter Rühren
auf ein Gemisch aus Eiswasser und Äther gegossen. Die wäßrige Schicht wurde mit 10%iger Salzsäure angesäuert
(pH '>-'3) und die angesäuerte wäßrige Schicht wurde 2mal
mit Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherextrakte wurden
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter
Bildung eines rohen Öles eingeengt. Das öl wurde durch
Säulenchromatographie an Silicagel (Baker 25O-71» nm Siebgröße) unter Verwendung von 10 % Benzol in Chloroform
Beispiels12 ( über Nacht bei'1100C im Vakuum getrocknet)
in HO ml Dimethylsulfoxid wurde mit 3,38 ml (6,93 inMol).
einer 2,05 m Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in
Dimethylsulfoxid versetzt. Der dabei entstehenden roten
Ylid-Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 438 mg
(1,00 mMol) des bekannten 2-/5ot-Hydroxy-3QC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-/52t-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-trans-octen-lyl/cyclopent-lOrylTacetaluehyd-^hemiacetal in 2,0 ml
Dimethylsulfoxid zugesetzt. Das Gemisch wurde über Macht
unter Stickstoff gerührt und wurde anschließend unter Rühren
auf ein Gemisch aus Eiswasser und Äther gegossen. Die wäßrige Schicht wurde mit 10%iger Salzsäure angesäuert
(pH '>-'3) und die angesäuerte wäßrige Schicht wurde 2mal
mit Äther extrahiert. Die kombinierten Ätherextrakte wurden
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter
Bildung eines rohen Öles eingeengt. Das öl wurde durch
Säulenchromatographie an Silicagel (Baker 25O-71» nm Siebgröße) unter Verwendung von 10 % Benzol in Chloroform
309881/120A
als I ρ ο la: prop·'
ylox 289
Vors gest N-Cjf pyre
siel· Chen pro£ pros
N-C: (Be
Vor car pro Ver N-C ami «♦ t
als Eluierungsmittei gereinigt. Nach Entfernen der weniger polaren Verunreinigungen wurde das farblose öli^" N-C./clopropancarbonyl-iia.-hydroxy-llC'LjlSct-bis-itetrahydropyr-ia-^-
yloxy)-cis-5-trans-13-prostadienamid gewonnen; Gewicht 289 mg (19,O % Ausbeute).
Das IR-Spektrum (CHClx) des öligen Produktes zeigte starke
Absorptionen bei I670 und 1720 cm ,was den Carbony!gruppen
zugeschrieben wird, und bei 970 cm , was der tran3-Doppelbindung zugeschrieben wird. Das NMR-Spektrum (CDCl,) des
öligen Produktes zeigte ein Multiplet bei 5,66 - 5,27t/ für
die olefinischen Protonen, ein breites Singlet bei 4,70<f
für das -O-CH-0-, Multiplets bei 4,26 - 3£2<ffür das -CHO
und CH2-O, ein breites Singlet bei 9,10 <f für das NII
und Multiplets bei 2,83 - 0,63 <f für die übrigen Protonen.
Vorstehendes Produkt läßt sich außerdem einer sorgfältig gesteuerten katalytischen Reduktion un r Bildung vor.
N-Cyclopropancarbonyl-9cC"hydroxy-llcX,15Ct-bis-(tetrahyclropyran-2-yloxy)-trans-13-prostenamid
unterwerfen, welches sich durch bekannte Umsetzungen (E.J.Corey, et al, J.Am.
Chem. Soc, 92, 2586 (197O)) in das N-Cyclopropancarbonylprostaglandin-P^
-carboxamid oder N-Cyclopropancarbonylprostaglandin-E^-carboxamid
überführen läßt. Letzteres läßt sich durch bekannte Reaktionen (Beispiel 6) in das
N-Cyclopropancarbonyl-prostaglandin-A -carboxamid oder
(Beispiel 36) in das N-Cyclopropancarbonyl-prostaglandin-FAa -carboxamid
überführen.
Vorstehendes Produkt läßt sich außerdem zum N-Cyclopropancarbonyl-9G£-hydroxy-ll<^15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostanamid,
genannt Verbindung A, katalytisch reduzieren. Verbindung A läßt sich wie in Beispiel 3 beschrieben zum
N-CyclotTopancarbony1-13,l^-dihydroprostaglandin-F^-carboxamid
hydrolysieren, Verbindung A läßt sich wie in Beispiel
Ί beschrieben oxidieren und anschließend wie in Beispiel 5
iüsa
309881/1204
ι \* u
beschrieben zum N-Cyclopropancarbonyl-13 ,14 d.nyi · · }}£JJ:
prostaglandin-E1-carboxamid, genannt Verbindung H, Hydrolysieren. Verbindung B läßt sich wie in Beispio' 6 bü"chrii;:>■-■■. Einf
zum N-Cyclopropancarbonyl-13,l'*-dihydroprostai i.andin- 1 gra]
carboxamid dehydratisieren, oder wie in Beispi'-l 3" "e- n^t
schrieben zum N-Cyclopropancarbonyl-13> 1^-dih;■ Iroproo .aft;.....-.- ^1
din-P1ß-carboxamid reduzieren. · 8?
Beispiel 14 mit
Eine Lösung des chromatographierten Alkohols <-:ys Beispiel N_(
13 (90 mg) in 2,0 ml eines 65:35 Cemischs von !Lssis^ure 2_,
und Wasser wurde 4,5 Stunden lang unter Stick: ~off bei ei
42°C gerührt. Nach Einengen des Reaktionsperr, i j ehr. erhielt wu man ein öl, das durch Säulenchromatographie η Silxcagel
(SilicAR CC-4) gereinigt wurde. Nach Eluierun; der weniger ^
polaren Verunreinigungen mit einem 2:1 Gemisci aus Äthylac···-
tat und Benzol und Eluierung mit einem 9:1 Gerisch aus £
Methylenchlorid und Methanol erhielt man als f.irbloses u
halbfestes Produkt N-Cyclopropancarbony 1-9OC5IlQu, 15Q:-kri- w
hydroxy-cis-5-trans-13-prostadienamid; Gewicht 39 rng N
(60,7 % Ausbeute); Schmelzpunkt 99 - 102°C (aus Äther). g
Das IR-Spektrum (CHCl,) des öligen Produktes zeigte starke j
Absorptionen bei 1680 und 1720 cm , was den Carbonyl- x
gruppen anzuschreiben ist, und 970 cm , was d r trans- j
Doppelbindung zuzuschreiben ist. Das NMR-Spek rum
(CDCl3) zeigte ein breites Sir.glet bei 9,36 <f für das NH, ein Multiplet bei 5,70 - 5,10 / für die olefinischen Protonen, Multiplets bei 4,27 - 3,00 <f für das -CHO und Multiplets bei 2,84 - 0,56<f für die übrigen Protonen.
(CDCl3) zeigte ein breites Sir.glet bei 9,36 <f für das NH, ein Multiplet bei 5,70 - 5,10 / für die olefinischen Protonen, Multiplets bei 4,27 - 3,00 <f für das -CHO und Multiplets bei 2,84 - 0,56<f für die übrigen Protonen.
Das vorstehende Produkt läßt sich wie in Beispiel 7 beschrieben unter Bildung von N-Cyclopropancarbonyl-13,1^~
dihydroprostaglandin-F^ -carboxamid katalytisch hydrieren.
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f*? Beispiel 15
^ Eine Lösung, abgekühlt auf -15 C, von 2UO mg des chronato-
$ graphierten Alkohols des Beispiels 13 in 3,0 ml Aceton wurde
r mit 82 ul Jones Reagens versetzt. Das Gemisch wurde in der
I Kälte 20 Minuten lang gerührt und dann durch Zugabe von « 82 ul 2-Propanol abgeschreckt. Das abgeschreckte Gemisch
? wurde mit Kthylacetat verdünnt, 2mal mit Wasser und lnal
' mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
1 Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung des Produktes
N-Cyclopropancarbonyl-9-oxo-llCt, 153L-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5~trans-13~prostadienamid
als färbloses öl eingeengt; Gewicht 184 mg (92,0 % Ausbeute). Das rohe Produkt
, wurde ohne Reinigung verwendet.
* Beispiel 16
' Eine Lösung von 18*1 mg des rohen Ketons des Beispiels 15
4 und 4,0 ml eines 65:35 Gemischs aus Essigsäure und Wasser
* wurde 4,5 Stunden lang bei 42°C unter Stickstoff erhitzt.
' Nach Einengen des Gemischs erhielt man ein Öl, v/as durch
Λ Säulenchromatographie an Silicagel ( SilicAR CC-'I) gereinigt·
wurde. Nach Eluierung mit einem 2:1 Gemisch aus Kthylacetat/
j Benzol zur Entfernung der weniger polaren Verunreinigungen
j und Eluierung mit Äthylacetat erhielt man als farbloses j öliges Produkt N-Cyclopropancarbonyl-9-οχο-ΙΙΛ, 15Ct-dihydroxy-
ois-5-trans-13-prostadienamid, das N-Cyclopropancarbonyl-
; prostaglandin-E^-carboxamid; Gewicht 83 mg (63,5 % Ausbeute)
^ Das IR-Spektrum (CHCl-.) des öligen Produktes zeigte ste ke
f Absorptionen bei 1730 cm für das Ketoncarbonyl, bei 1680 - 1730 cm"1 für die Imidcarbonyle und 970 cm"1 für
die trans-Doppelbindung. Das NMR-Spektrum. (CDCl,) des öligen
Produktes zeigte ein Singlet bei 9,17 (f für das NH, ein
309881/1204
Multiplet bei 5,70 - 5,^9 / für das trans-Olefin, t?in i D;
Multiplet bei 5,'»9 -5,17 J* für das cis-Olefin, ein Multi- 1 f
plet bei 4,30 - 3,77 /"für das CH-O, ein Singlet bei 1 e
3,50 <f und Multiplets bei 3,04 - 0,63 4~für die übrigen u
Protonen. '
V Vorstehendes Produkt läßt sich wie im Beispiel 6 beschrieben* s
zum N-Cyclopropancarbonyl~prostaglandin-A2-carboxamid (
dehydratisieren. . t
E Vorstehendes Produkt läßt sich wie in Beispiel 36 be- ε
schrieben zum N-Cyclopropancarbonyl-prostaglandin-F, _- I
2 Ά carboxamid reduzieren. · \
Vorstehendes Produkt läßt sich außerdem wie in Beispiel 7 I beschrieben zum N-Cyclopropancarbonyl-"13,li|-dihydroprostaglandin-Ej-carboxamid
katalytisch hydrieren. Letzteres .
läßt sich wie in Beispiel 6 beschrieben zum N-Cyclopr-opan- I
carbonyl-13,l|<-dihydroprostaglandin-A1-carboxamid dehydra- !
tisieren ader wie in Beispejll 36 beschrieben zum N-Cyclo- ^
propancarbonyl-13,l4-dihydroprostaglandin-F .-carbcxamid 1
reduzieren. i
I Beispiel 17 . ■ \:
Ein Gemisch aus 3,6 g (20 mMol) 5-Bromvaleramid und 12Og I
(0,10 Mol) Trimethylacetylchlorid (Aldrich) wurde 4,5 Stunden \
unter Rückfluß und unter Stickstoff erhitzt. Das überschüssige Säurechlorid wurde unter vermindertem Druck entfernt und das dabei entstehende öl wurde aus Hexan ir. Form ·*
weißer Nadeln umkristallisiert; Gewicht 1,38 g (28 8 Ϊ '
Ausbeute); Schmelzpunkt 53 - 57°C. ' j
309 3 81/12CU
Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte ein Singlet bei
für C(CH-,)-, ein Multiplet bei 1,56 - 2,08 <Γ ^2
ein Multiplet bei 2,47 - 3,03 J für _„ %
und ein Multiplet bei 3,15 - 3,66 <f für -CH3Br.
Eine Lösung von 1,82 g (6,80 mMol) des vorstehend hergestellten
N-Trimethylacetyl-S-bromvaleramids und 2,6/ g
(lo,2 mMol) Triphenylphosphin in 18 ml Acetonitril wurde unter Rückfluß und unter Stickstoff 96 Stunden lang erhitzt.
Die Lösung wurde eingeengt und der dabei entstehende Feststoff wurde 4mal mit Benzol triturier'c. Der triturierte
Feststoff wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung von Äthylacetat zur Entfernung von .Hoch-Rf-Verunreinigungen
und anschließend eines 9:1 Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol, gereinigt. Das SaIs, ri'lmlich
/Tf-Trimethylacetylaminocarbonylbutyl/trip^ iylphosphoniumbromid,
wurde aus Methylenchlorid/Äthylacetat als Kristalle gewonnen; Gewicht 0,750 g; Schmelzpunkt 133,5 - 1380C.
Das IR-Spektrum (CHfI,) des Produktes zeigte eine starke
Abborpiton bei 1731* cm , wa? den Carbonylgruppen zu^uschreiben
ist. Das NMR-Spektrum (CDCl5) zeigte ein Singlet bei 1,25 cT für das C(CH3K, ein Multiplet bei
1,57 - 2,10 rf"für das -CH2CH2-, ein Multiplet bei
2,63 * 3»J-O <ffür das -CH3C-, ein breites Multiplet bei
3,37 - 3.97 <^für das -CH3P, ein Multiplet bei 7,50 7,98
<T für das 0JP und ein Singlet bei 9,52 S für da? N-H.
Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem bekannten 2-^
Hydroxy-3Q£*(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3#i-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-2-cis-5-octadien-l-yl)cyclopent-lQf-yl7-acetaldehyd-^hemiacetal
( E.J.Corey et al, J.Am.Chem.Soc.,
309881/12CU
93, 1^90 (197D ) unter Bildung von N-Trimethy Iac ο ty 1-9 Q£- v;ie
hydroxy-11α, 15ct-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy )-cis-5~ trans- TTiet:
13-cis-17-pr*ostatrienamid umsetzen, das durch bekannte lr'ß
Umsetzungen (E.J. Corey) sich in das N-Trimethylacetyl-
prostaglandin-F^-carboxamid oder das N-Trimethylacetyl- Ver
prostaglandin-E-, überführen läßt. tl5
Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem gemischten 2-/-*-
Hydroxy-3^(tetrahydroPyran-2-yioxy)-2ß-(3ß-methyi-3i
(tetrahydrOpyran-2-yloxy)-,rans.1.octen.3_yl)cyc
!«"yl/acetaldehyd-J^hemiacetal und 2-/So
\ η ami
piyiTacetald.hyd-/-
hernxacetal unter Bildung von N-Trimethy ücetyl -^hydx^y- ^
"^15*-biB-(tetrahydropyran-p-yloxy).15ß.nethvlecie.r ^3. lla:
13-prostaclxena.id und N-Trimethylacotyi-^hy^.^.^^ am
prostadienamid, genannt VerbindunG Λ, umsetzen. V.rbir -ng
Λ läßt sich wie im Beispiel 3 beschrieb^ .urn N-Trin-t-1- >
«etyl.ls^ethyl-proBtagiandin-P^-carbox^id hydrolysieren 2ß
welches wxe xn Be1Spiel 7 beschrieben unteP Bildun_ ^
wie in Beispiel 5 beschrieben Zum"Nlirimethyl- h(
l5-metnyl-pro8taglandin-Ea-oarboxami· * irimethyl 2
R .„, , . 2 -arDoxamid, genannt Ver-
B, hydrolysieren. Verbindung B läßt «Η ,.κ ' · · a
Beispiel 6 beschrieben zum . N-TrLJl\!^ Τ!6 ". .
^i, deh„ ZlT^ΓΤ
läßt sich ebenfalls „ie in BeiSpiel 7 ^ .blniu"B B ν
carboxamiti Katalytisch . h^ riJ ^0^^««
6 beschrieben zu, N-Trimet„ylacetv ^s Γ""
prcstaglandin-A.-carboxa.id dehydrat 'Γ yl"13>""d
1 uenydratasieren Läßt oder
309881 / 12CU
wie in Beispiel 36 beschrieben zum N-Trimethylacety.L-15-'.
methyl-13,l4-dihydroprostagländin-Flß-carboxamid r «dozieren
läßt.
Verbindung A läßt sich einer sorgfältig gesteuerten kataly- ; tischen Reduktion unter Bildung von N-Trimethylacetyl-gcthydroxy-llCGl5-bi3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-niethyl-trans-'
13- prostenamid unterwerfen, das sich durch bekannte Umsetzungen
(E.J.Corey et al., J.Am.Chem.Soc., 92, 2536 (1970))
in das N-Trimethylacetyl-lS-methyl-prostaglandin-F.^-carbox-
< amid und N-Trimethylacetyl-lS-niethylprostaglandin-E.j-carboxamid
überführen läßt. Letzteres läßt sich wie in Beispiel'
6 beschrieben in das N-Trimethylacetyl-15-methylproctaglandin-A^-carboxamid
oder wie in Beispiel J>6 beschrieben in
das N-Trimethylacetyl-15~methyl-prostaglandin-F ß-carboxamid
überführen.
'e Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 25
hergestellten Hemiacetalj nämlich dem 2-/3<*,5c£-Dihydroxy-2ß-(3i£-hydr
oxy- trans- 1-oc ten- 1-yl) eye Iopent-l<^~yl7acetalde-
':;: hyd-^-hemiacetal, zum N-Trimethylacetylprostaglandin-F^-
"I umsetzen.
;j Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 26
•;Jj hergestellten Hemiacetal, nämlich dem 2--/5<*,5<*-Dihydroxy-2ß-(3<trhydroxyoct-l-yl)cyclopent-l<t-yl7acetaldehyd-itahomi-
acetal unter Bildung von N-Trimethylacetyl-13,l1*-dihydro-Y
prostaglandin-Fp umsetzen.
'\ Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 27
^ hergestellten 2-/3&-Hydroxy-3oC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3«r(tetrahydropyran-2-yloxy)oct-l-yl)cyclopent-lq:-yl7-acetaldehyd-y^hemiacetal
unter Bildung von N-Trinetbyl-
309881/1204
„le
cis-5-prostenamid, genannt Verbindung ^^^ unter
bindung C IUt sich wie in Bexspi«' opro3taglandin-
Bildung von N-Trimethylacetyl-15, ^ ^n wle
F,„-carboxamid hydrolysieren. Verb^ndun., Λ
ifB.l.pi.1 * beschrieben oxidieren^ "'^
in Beispie! 5 beschrieben unter B^dung
e.cetyl-lJ.li-dihydroprostaKlandin-Ej c
Sieren. Letzteres IJIM sich wie « ^Μΐ
unter Bildung von N-Trimethy!acetyl 13, Bsispiol
6landin-A2-=arboXamld dehydrat.s^re„ »i ^ ^ _
36 beschrieben unter Bildung von H Trimecr.
dihydroprostaglandin-F^-carboxanid reduzieren.
beschrieben
Vorstehendes Produkt IUt *^^^
Hydroxy-W-Ctetrahydropyran-Z-ylo^) * f.w.yl7a:3taMe-(tetrahydropyran^-yloxyioct-^yDcyclopen
t«
hyd-^-heniacetal und i-ZSa-Hydroxy-Ä (ft- -^y '
^-i^ethyl^^-itetraWdropyran-Jy1O^)O J
-^-yl/acetaldehyd^-hemacetal unter Bi g
hydroPyran-2-.,loxy)-cis-5-prostena.id,
;;rrr
ssrÄs
schlieBend wie in Beispiel 5 beschrieben unter ^
N-Trimethylacetyl-lS-methyl-^.lU-dihydroprostaglandin E2
carboxamid hydrolysieren. Letzteres läßt sich wxe in
Beispiel 5 beschrieben zum N-Trimethylacetyl-15-methyl-I3
H,- dihydroprostaglandin-A2-carboxamid dehydratxsieren
oder wie in Beispiel 36 beschrieben zum N-Trimethylacetyl-15-methyl-13,l^dihydroprostagländin-F2ß-carboxamid
reduzieren.
3 0 H Λ 8 1 / 1 2 0 '«
-.80-
Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 23 hergestellten
2-</>"5cfc-Hydroxy-3o- (tetrahydropyran-2-yloxy) -2:1-(3ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)oct-l-yl)-cyclopent-l^-yl7-acetaldehyd-^-hemiacetal
unter Bildung von N-Trimethylacetyl-Stet-hydroxy-llQi, 15ß-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-prostenamid,
genannt Verbindung E, ur.Sitzen.
Verbindung E läßt sich wie in Beispiel 3 beschrieben zum N-Trimethylacetyl-15-epi-13, m-dihydroprostaglandin-F^-
carboxamid hydrolysieren. Verbindung E läßt sich wie in Beispiel 4 beschrieben oxidieren und anschließend wie
in Beispiel 5 beschrieben zum N-Trimethylacetyl-15-epi-13,li»-dihydroprostaglandin-Eo-carboxamid
hydrolysieren. Letzteres läßt sich wie in Beispiel 6 beschrieben zum
N-Trimethylacetyl-15-epi-13,l14-dihydroprostaglandin-A2-carboxamid
dehydratisieren oder wie in Beispiel 36 beschrieben zum N-Trimethylacetyl-13,lIi-dihydroproritap;ln.ndln-Fpo-carboxamid
reduzieren.
Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 2'i
hergestellten 2-/1Joc-Hydroxy-3ce-( tetrahydropyran-2-yloxy )-2ß-(3ß>~(
tebrahydropyran-2-y Io xy )-l-trans-octen-l-yl)cyclopent-l<L-yl7acetaldehyd-c^hemiacetal
unter Bildung von M-Trimethylacetyl-9ct-hydrcxy-ll<x,15ß-bis
(tetrahydropyran-2-yloxy )-trans-13-cis- 5~pr*ostadienamid, genannt Verbindung
F, umsetzen. Verbindung F läßt sich wie in Beispiel 3 beschrieben zum N-Trimethylacetyl-15-epi-prostaglandin-F
.-carboxamid hydrolysieren. Verbindung F läßt sich wie
in Beispiel A beschrieben oxidieren und anschließend vrie in Beispiel 5 beschrieben zum N-Trimethylacetyl-15-epi"
prostaglandin-Ep-carboxamid hydrolysieren. Letzteres läßt
30988
23 2 0 0 9
sich wie in Beispiel 6 beschrieben zum N-Trimethylacetyl-15-epi-prostaglandin-A2-carboxamid
dehydratisieren oder
wie in Beispiel 36 beschrieben zum M-Tr Lmethylac .-tyl-15-epi-prostaglandin-F -carboxamid reduzieren. stel
wie in Beispiel 36 beschrieben zum M-Tr Lmethylac .-tyl-15-epi-prostaglandin-F -carboxamid reduzieren. stel
Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem in Beispi' ·. 21 } wuro«
hergestellten 2-/3ut,5Ct-Dihydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-' ans-1- r;atr.
octen-l-yl)cyclopent-l(X-yl7acetaldehyd-^-herniaceMl^nte: Dies·
Bildung von N-Trimethyiacetyl-15-epi-Prosta"land "^ 2Ct~ °''~
carboxamid umsetzen.
Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem in ?.c::i?i' ■■ ^l -^1"*'-
stellten 2-ßa,Söt-Dihydroxy-Pß- (3ß-hydroxyoi^.- 1-y ■■) W- lo- Haui
pent-lOL-ylJacetaldehyd-^horniacotal unter Wi Ui:r!. v-" :~ .^t
Trimethylacetyl-lS-epi-ii.li-dihydropror.t.ar.l.-irKl ι'■ -K^ un- ocd
setzen. ^
Vorstehendes Produk'c läßt sich mit dem in !'-inp.! L 37 her; - wui
stellten 2-/3er,5*-Dihydroxy-2ß- ( χ-hydro /.y- ''.ß-inr- ly.l-trap..: ■ un
l-octen-l-yD-cyclopent-KX-ylTacetaldchyd-^-hemi ;etal du
unter Bildung von N-Trimethylacetyl-^'-wethyl-pr,:.itaslan- vie
din-Fp .-carboxamid umsetzen. ■ ■ . Wc
Vorstehendes Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 37 a
hergestellten 2-/3«;5öC-nihydrr>xy-2ß-(30i-hydroxy-3ß-n'.ethy 1- c
oct-l-yl)cyclopent-l<^y!7acetaldehyd-^-hemiacetal unter
Bildung von N-TrimethyIacetyl-i5-methyl-13,!^-dihydro- I
pro3taglandin-F umsetzen. '
309881/1204
Ü - 82 - ΓΏ
1 /0vfz329u92
■ vis ·
I Beispiel 18
;| Eine Lösung von 1,22 g (2,32 mMol) des in Beispiel 7 herge-
y| stellten /i-TrimethylacetylaminocarbonylbutylTtriph^nyl-
;| phosphoniumbromids in 4,0 ml trockenem Dimethylsulioxid
\fi wurdest 2,22 ml (4,54 mMol) einer 2,05 m Lösung von
vf Natriummethylsulfinylmethid in Üiinethylsulfoxid vernetzt.
^f Dieser roten Ylid-Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von
■| 0,219 g (0,5 mMol) 2-/5:t-Hydroxy-3<*r(tetrahydropyrp.n-2-
|| yloxy)2ß-(3<X-(tetrahydropyran-2-yloxy )~trans-l-oct«n-l-yl)-
]k cyclopent-iot-yljacetaldehyd-^hemiacetal in 1,0 ml trockenem
'H Dimethylsulfoxid zugesetzt. Mach 20stündigem Rührer, bei
-\ Raumtemperatur unter Stickstoff wurde das Reaktior.sgemisch
\ auf Eiswasser gegossen. Die wäßrige Lösung wurde mit Äther
t bedeckt und durch Zugabe von 10/Üiger Salzsäure auf einen
*, pH V/ert von etwa 3 angesäuert. Das wäßrige Gemisch wurde
3mal mit Äther extrahiert, die kombinierten Rtherextrakte
ζ wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und
I unter Bildung eines viskosen Öles eingeengt. Das Rohpro-
4 dukt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Ver-
\ viendung von Chloroform als Eluierungsmittel gereinigt.
* Das dabei entstehende halbfeste Produkt v/urde mit äther/
\ Hexan trituriert unter Bildung eines öligen N-Tr 1 v\ethy 1-
> acetyl-9<X-hydroxy-ll«:,15c2'-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy )-
cis-5-trans-13-prostadienamid; Gewicht 401 mg.
Das NMR-Spektrum (CDCl ) zeigte ein Singlet bei 1,20 «f für
das C(CHj , ein breites Singlet bei 4,48 - 4,73 <f für das
! OCHO und ein Multiplet bei 5,15r - 5,60 <T für die olsfinii,
sehen Protonen als unterschiedliche Absorptionen.
Λ Vorstehendes Produkt läßt sich wie in Beispiel 3 b· «chrieben
'■·* unter Bildung von N-Trimethylacetylprostaglandin-?2 -carbox-
^ amid hydrolysieren, das wie in Beispiel 7 beschrieben
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sich zu.^-Trimethylacetyl-ij.l'.-diVdroproet^l,,-carboxamid
katalytisch reduzieren läßt. ^lu..
Vorstehendes Produkt läßt sich außerden katalvH, κ
N-Trimethylacetyl^qi-hydroxli L ^
-F -
2-yloxy)Pro3tenamid, genannt
Verbindung A läßt sich wie i
hydrolysieren. Verbindung A iäß § '
Beispiel 4 beschrieben oxidiere
in Beispiel 5 beschrieben 2um N-dihydroprostagiandin.E rbox J m
in Beispiel 5 beschrieben 2um N-dihydroprostagiandin.E rbox J m
hydrolysieren. Verbindung B läßt β^
beschrieben 2um N-Trimethylacetyi-.,
din-Aj-carboxamid dehydratisiere beschrieben zum N-Trimethylace
din-p lß-carboxamid reduzieren.
Wie
3 bekannten Umsetzungen (.
92, 2586 C1970) ) in das N-TriJhyL ;
F^-carboxamid oder N-Trimethvn I±aCetyl-
cafbo^ld überfuhren LßT Le 7^
kannte Umsetzungen ^Il " „^.
proStaSiandin-Al-carboxaraid oder B PΓΓίΓ^Γ
N-Trimethylacetyl-prostaglandin-P Γ ^ ^
giandm Plß-carboxamii überführen.
Vorstehendes Produkt läßt sich außo NTrth
Tn BeisPiel 6
lhydroprostaglan-
lhydroprostaglan-
'^ ^ BeisPiel *
dlhydr°Prostaglan-<
dlhydr°Prostaglan-<
Beit
Ein« 0,4 hyd
Bei
0,1 Kai
0,1
M Die pe s siu N-I
Gev Bej
303881/120-i
Eine Lösung, unter Stickstoff auf -20°C abgekühlt, von
g N-Trimethylacetyl-9X-hydroxy-llCl,15c£-bis-(';?trahydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-13-prostadienamid
des Beispiels 18 in 4,0 ml reagensreinem Aceton wurde r.it 0,165 ml Jones Reagens versetzt. Das Gemisch wurd? in der
Kälte 20 Minuten lang gerührt und dann durch Zugab? von 0,165 ml Isopropanol abgeschreckt. Das Gemisch wur-!·;
5 Minuten lang gervlhrt und dann mit Kthylacetat verdünnt.
Die verdünnte Lösung wurde 2mal mit Wasser und lma.l mit
gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreien Magnesiumsulfat
getrocknet und unter Bildung des rohen öligen N-Trimethylacetyl-9-oxo-llci,15Cli-bis-(tetrahydropyrart-2-yloxy)-cis-5-ferans-13-prostadienamids
eingeengt; Gewicht 352 mg. Es wurde ohne Reinigung we4terverwendet.
Eine Lösung von 352 mg des in Beispiel 19 hergestellten rohen N-Trimethylacetyl-g-oxo-lia^lSQ^bis-Ctetrr/nydL'opyran-2-yloxy)-cis-5-terans-13-prostadienamids
in 4,0 ml eir.es 65:35 Gemischs von Essigsäure zu Wasser wurde unter Stickstoff
4,5 Stunden bei 40 £ 2 C gerührt und anschließend eingeengt. Das dabei entstehende öl wurde an Silicagel
(SilicAR CC-4) unter Verwendung von Benzol und Äthylacetat
als Eluierungsmittel säulenchromatographiert. Nach Entfer.nun
der Hoch-Rf-Verunreinigungen wurde das ölige Produkt;
N-Tr ime thy lacety 1-9-oxo-llc<;15^-dihydr oxy-c is-5-trar.s~ 13-prostadienamidj
das N-Trimethylacetyl-prostaglandin-Epcarboxamid,
eluiert. Gewicht 45 mg.
3093
nl
Das IR-Spektrum (CHCl,) des Produktes zeigt:? stör!·.- un<
■· -1 se
Absorpi$onen bei 1680 und 1730 cm , was den Carcür.yl-
gruppen zuzuschreiben ist, und bei 965 cm , waa ü-iv trans- ve
Doppelbindung zuzuschreiben ist. Das NMR-Spektru:n p
(CDCl,) zeigte ein Singlet bei l,22</für das C(CH,).,, e*
ein breites Singlet bei 5S31 cT für das OH, ein MultLplet
bei 3,90 - 4,23 <f fUr das CHO, ein Multiplet bei 5,23 5,52
<^für das cis-Olefin, ein Multiplet bei 5,52 - 5,76/" pc
für das trans-Olefin, ein breites Singlet bei 8,20 \f'für h:
das NH und Multiplets bei 0,70 - 3,05 d für die üo;-igen °
Protonen. Das UV-Spektrum (MeOH) zeigte nach Baser.Oehandlung (KOH) die charakteristische PGB Absorption bei
278 χημ. u
Das vorstehende Produkt läßt sich wie in Beispiel G beschrieben
zum N-Trimethylacetyl-prostaf-.landin-Ap-carbox·:-.. d
dehydratisieren oder wie in Beispiel 3^ beschrieben zum
N-Trimethylacetyl-prostaglandi n-F2ß-carboxa;:i Id reduzier* ; .
Das vorstehende Produkt läßt sich außerdem wie in Beispi 1 '
beschrieben katalytisch zum N-Trimethylacetyl-13,l4-dihy .-0·
prostaglandin-E^-cax'boxamid reauzieren. Letztere:.; läßt ii.lchj
wie in Beispiel 6 beschrieben zum N-Trimethylacetyl-13,1 dihydroprostaglandin-A^-carboxamid
dehydratisieren oder wie in Beispiel 36 beschrieben zum N-Trdrnethylacetyl-13,l^-dihydroprostaglandir.-Flß-carboxamid
reduzieren.
Ein heterogenes Gemisch aus 2,2*4 g (5,0 mMol) des bekannten
(E.J.CDrey et al., JACS,93, 1491 (1971) ) 2-/%£■ Hydroxy-3*-p-phenylbenzo;'loxy-2ß-(3ß-hydroxy-trans-l-octen-i-yl)-cyclopent-l<X-y!."/essigsäure-^lacton
und O,63o g (5,0 mMol)
wasserfreiem Kaliumcarbonat In 22 ml absolutem Methanol wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 2,0 Stunden gerührt.
Das Reaktior.sgemiFch wurde danach in Eis abgekühlt
303881/120 4
1*329092
: und durch Zugabe von 10 ml 1,0 η wäßriger Salzsäure abge-
scheckt. Das abgeschreckte Gemisch wurde mit 2?. ml Wasser
verdünnt und zur Entfernung des ausgefallenen Hethyl-pphenylbenzoata
filtriert. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert (3 χ 5 ml). Die vereinigten organischen Extrakte
wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonat und gesättigter
Salzlösung gewaschen, über v/asserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung des gewünschten 2-jOct,5£.-Dihydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-i-rans-l-octen-l-yl)cyclopent-lQl-yl:7-ess
igsäure-jf- lac tons als viskoses öl eingeengt; Gewicht
1,17 g (87,4 % Ausbeute). Die IR- und NMR-Spektren des Produktes waren mit denen des bekannten 15«X-Epimers
überlagert.
Vorstehendes Ausgangsmaterial läßt sich wie in Beispiel 25 '* beschrieben zum 2-/3ct,5QL-Dihydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-trans-
l-octen-l-yl)cyclopent~lc£-yl7acetaldehyd-<Jf--hemiacetal
( reduzieren.
Vorstehendes Ausgangsmaterial läßt sich wie in Beispiel 26 beschrieben zum 2-/5ce-Hydroxy-X-p-phenylbenzoyloxy-2ß-(3ß-hydroxyoct-l-y'l)cycloDent-lQ:-yl7essigsäure-<Jc-lacton
katalytisch reduzieren, das wie in Beispiel 25 beschrieben sich zum 2-/3ct,5a-Dihydroxy-2ß-(3ß-hydroxyoct-l-yl)cyclopent-lCL-yl/acetaldehyd-^-hemiacetal
reduzieren läßt.
1
\
Beispiel 22
v ' Eine Lösung von 1,17 g ('1,37 mMol) des in Beispiel 21
* t hergestellten 2-/3il,5a:-Dihydroxy-2ß(3ß-hydroxy-trans-l-octe
^i l-yDcyclopent-loc-ylTessigsäure-^-lactons und 1,17 ml
|j\4 2,3-Dihydropyran in 12 ml Methylenchlorid wurde mit 12 mg
3Π9881/1204
4-
- C.i /
p-Toluo Wf onaäure^onohydr.t versetzt. Da. R
wurde unter Stickstoff bei . I^-temperatur 1 -nut
gerührt und dann mit 100 ,1 Äther verdünnt.
Lung wurde" »it gesättigte, „atriumbicarbonat
ter Salbung gewaschen, über wasserfreiem ^I
getrocknet und unter Bildung des gewünschten 2-/b*-Hy
)(3ß(tetrahydropyra.-
3^(tetrahydropyr,n-2-yloxy)2ß(3ß(y
yloxyJ-trans-octen-l-yDcyclopent-^-yl/ess.gsaure^-lacton
als viskoses öl eingeengt, üewicht 2,10 g ( mehr alalOO %
Ausbeute). Die IR- und NHR-Sepktren waren mit denen des
bekannten 15d.-Epimers überlagert.
Ein heterogenes Gemisch aus 2,02 g des vorstahend hergestellten
2-/.5OrHydroxy-3ai-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-transTl-octen-l-yl)cyclo-Pent-lct-yl7eeeig8aure-|Hacton
und 202 mS 5 % Palladium auf Kohle in 20 ml absolutem Methanol wurde unter 1 Atmosphäre
Wasserstoff 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das 'Gemisch wurde dann filtriert (Celit ). Bei Einengung
des Filtrates erhielt man das gewünschte 2-/5öC-Hydroxy-3ce(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3ß-(teirahydrüp;/ran-2-
y]oxy)oct-l-yl)cyclopent-lÄ-yl7e5sigsäure-^lacton.
Diese Verbindung läßt sich wie in Beispiel 2H beschrieben
zum 2-/5oC-Hydroxy-3öe(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)oct-l-yl)cyclopent-iee-yl7-
acetaldehyd-^-hemiacetal reduzieren.
essi; weis· alum Das gerü die Reak
R the und Magr
gelt Gel Ben: Ent I das 2ßpen
won Spe : 150
Bei
Eil de hy la
ve
309881/120^
i
■
- 88 -
Eine LösunS, unter Stickstoff auf -78°C abgekühlt, von
1,90 g (4,37 mMol) des in Beispiel 33 her8e8tellten te
Wiop,r.n-2^1ox,)-tr.n..oct.„-Wiy-yclop.nt-«-y. - p
..-,iitsäure-y-lacton in 25 ml trockenem Toluol <mr
:;ls! mit 5,92 -1 einer 20«gen Losung von DiisobutylaXuminiumhydrid
in Hexan (Alfa Inorganics) versetz.
D-,s Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten lang bei -7« C
«rührt und durch tropfenweise Zugabe von Methanol,bis
"ie Gasentwicklung aufhörte, abgeschreckt. Das abschreckte
„eaktionseemisch wurde auf Raumtemperatur erwägt mit
\ther verdünnt, mit 5O«6er Hatrium-KaUum-Tartratl^ung
„d mit sesättigter Sal.iesung gewaschen, über was3^, ilaEneSiumsulfat
getrocknet und unter BiWung eines ,χ—
ΓΛ.η Öles, das durch B.ulenchromatographie^(Baker ,U«.
«el 250-71 mm SiebEröße) unter Verwendung ■■>
Oem..,.h-n Benzol/Sthylacetat als Eluierungsmittel eingeengt. :,ach
Entfernl der weniger polaren Verunreinigung wurde
Z gewünschte 2-^-Hydroxy-3«-(tetraiiydroPyran-2-vloXy)-
»-('^(tetrahiropyran^.-yloxyi-trans-octen-l-yD-cyclo
ent-^ylVacetaldehyd-^hemiacetal als färb oses 0 Ee
8Ä 15a-Epimers
Beispiel 25 _
Eine Losung, auf -78°C abgekühlt, von 866 mg U.93 mMcl)
d s bekannten ,-/^-p-Phenylben.oyXoxy-^hydroxy--i- (»
hydroxy-trans-.-octen-i-yD^clopent^-y^^.^;uJ
!actons in !2 ml Toluol wurde mit U,82 ml (3.88 »
0,805 » Losunr, von Diisobutylalurnxmumhydnd η H ^
versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in dor KMte
0.1*31/1??
9 2
f iI friert
| i. ."j | chen | |
| er | hi | ölt |
| ia | CG | tal |
| \- ζ. | ). |
.vV.n
Ab-
Stickstoff 30 Minuten lang Berührt, und dam
von Methanol (0,5 ml) abgeschreckt. Π-ί- He?
wurde auf Raumtemperatur erviärnt und danr :
halbfesten Stoff eingeengt. Der halbfest«· : 3mal mit Methanol aufgeschlUmnt durch Celli
und eingeengt. Nach Reinigung des Rohprodu.
Silicagel-Chromatographie unter Verwcndunr
von Chloröform/Äthylacetat als Elu.ierur\"..\"i:
man das gewünschte 2-_A2ß~ (3<i>Hydroxy■· tr:i:'..'.;-3r-X,5x-dihydr oxy cyclopent-ia-y]^/acetaldehyd
als farbloses Öl; Gewicht 30JJ mg (59, -3 - '
Das IR-Spektrum .(CHCl,) des Produktes 7λΛγ,^" Sorptionen bei 970 cm (trans-Olefin) und ö
(OH). Das NMR-Spektrum (CI)Cl ) zeigte MuItJp'1
5,64 - 5,20 <f (2H) für das trans-Olef in, .bei
(IH) für das O-CH-O, bei 11,18 - 3,19 <^(3Η) i"
und bei 2,62 - 0,^0/"(20H) für die übrinon Pr
Ein heterogenes Gemisch aus 951UiIg (2,11J mMol) desbekannten
2-/3<i(rp-Phenylbenzoyloxy-5öC-hydroxy-2ß-(3al-hydroxy-trans-locten-l-yl)cyclopent-lOfyl.7essigsäure-y^-lactc
und 95 mg 10? Palladium auf Kohle in 10 ml absolutem Mo hanol wurde
unter 1 Atmosphäre Wasserstoff bei Raumtemperatur 4,5 Stunden
lang gerührt. Das Gemisch wurde dann durch eine Celit-Schicht
filtriert und unter Bildung des gewünr-;hten 2-/>ct-p-Phenylbenzoyloxy-2ßv- ( ^-hydroxyoct-l-y i )-50c'-hydroxycyclopent-loc-ylTessigsäure-^-lactonF;
eingeengt.
Ei η '*■
pyrat
mo s ρ gerü
das ram'.
| . [)ιο | |
| 66 - η ,2 2:> | in |
| das; OCH | (te |
| non. | act |
Diese Verbindung läßt sich wio in Pcispiel 25 beschrieben
sum 2-/löc,5cd-Dihydroxy-2ß- ( 3cr;-hydroxyoct-l-yl) oyclop-ntloC-yl.yacetaldehyd-^-hemiacetal
reduaioron.
309881/120 Λ
Aft
e j Beispiel 27 .
?n Ein Gemisch aus dem bekannten 2-/5oc-Hydroxy-3ct-(tet,rahydropyran-2-yloxy
)-2ß-( 3ct-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-1-
c octen-l-yD-cyclopentan-lQC-y^
(0,8*10 g, 1,92 mMol), 5 % Palladium auf Kohle (0,10 g)
und absolutem Äthanol (25 ml) wurde magnetisch unter 1 At-
'c mosphäre Wasserstoff bei Raumtemperatur 5 Stunden lang
's ν gerührt. Das dabei entstehende Gemisch wurde filtriert und
das Filtrat unter Bildung eines dicken farblosen ülos,
nämlich dem 2-/J><£*Hydroxy-3&-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3CC-(tetrahydropyran-2-yloxy
J-oct-l-yDcyclopent-l^-ylT-ossigsäure-J^lacton,
eingeengt.
Die Verbindung wurde nach dem Verfahren des Beispiels 25 - in das 2-_/'5öd-Hydroxy-3QL-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2n.-(30t-(tetrahydr
opyr an- 2-yloxy) oct- l-yl)cy clopentan-££-y 1_7-acetaldehyd-^hemiacetal
übergeführt,
> \
Beispiel 28
^ Ein Gemisch aus 2,68 g (6,00 mMol) des Y*1 Iac ton-Ausgangs-
ί ! materials des Beispiels 37 und 0,636 g 10 % Palladium auf
?n V Kohle in 29 ml absolutem Ethanol wurde unter 1 Atmosphäre
-1" 3
Wasserstoff bei Umgebungstemperatur 5 Stunden lang gerührt
ls*\ und dann durch Celit 5^5 filtriert. Nach Einengen des
} ^ < Filtrats erhielt man das gewünschte 2-/5öt-p-Bipheny!carboxy-
ιη i 50Crhydroxy-2ß-/3-oxooct-l-yl7cyclopent-10f-yl7"essigs'i"re-j|/*:-
1?/ Iacton.
3C9881/1204
23^9092
Beisi
Diese Verbindung läßt sich nach dem Vorfahren d'.-s
Beispiels 37 in das 2-</3orp-Diphonylcarboxy-5Ä-hydroxy-2ß
/3it'hydroxy-3ß-niethyloct-l-yl7cyclopent-l^-yl7e3si;:;3äure-V*~lacton
und 2-/3cArp-
lacton überführen, das sich durch das Verfahren Ji;
Beispiels 38 in das 2-/3«;5a:-Dihydroxy-2ß-(3ut-hydroxy-
3ß-methyloct-l-yl)cyclopent-lCt-y3:7e ■
überführen lSßt.
Die '
von
ylox
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hydr
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der
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2ß-· eye! wer
Bei Ein
nut akt lös Koc fat kitt 5-1 mil
- 92 -
Die Verbindung von Beispiel 39 ka^n nach der Arbeitsweise
von Beispiel 27 in 2-Z~5cc-Hydroxy-3a-(tetrahydropyrar.-"!-
y loxy)-2ß-(3ß-methyl-3oc-( tetrahydropy ran-2-yloxy)-oc t-1-yl)-cyclopent-loC-yl7-essigsäure-!V-lacton
und 2-/"5OC-Hydroxy-30C-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3üc-methyl-3ß-(tetrahydropy
ran-2-yloxy)-oct-1-yl)-eye lopent-lOC-y l/-e3si;:-
säure-fy-lacton umgewandelt werden, die ihrerseits nach
der Arbeitsweise von Beispiel 40 in 2-/5oc- Hydroxy-3·Χ-(tetrahydropy
ran-2-yloxy)-2ß-( 3ß-methyl-3<X-( tetrahydropy
ran-2-yloxy)-oct-1-yl)-eye lopent-ia-ylj-acetaldehyrl-'yhemiacetal
und 2-/5&-Hydroxy-3&-(tetrahydropyran-2-yΛoxy)-2ß-(30C-methyl-3ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-yl)
cyclopent-lOC-ylJ-acetaldehyd-fy-hemiacetal
umgewandelt werden können.
\ Ein Gemisch aus 23,5 g (0,25 Mol) Methansulfonamid und
^9,8 g (0,25 Mol) 5-Dromvaleriansäurechlorid wurde '45 Minuten auf 80 - 85°C (ölbad) erhitzt. Das braune Reaktionsgemisch
wurde abgekühlt und in Äthylacetat gelöst. Die organische Lösung wurde mit Wasser und gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, mit Darco behandelt, konzentriert und gekühlt, wobei US,2 g (74,8 55-ige Ausbeute) N-Methansulfonyl-5-bromvaleriansäureamxd
in Form von weißen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 97 - 98°C erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum (CDCl,) zeigte ein breites Singlett
bei 4,26 - 3,95 & für die N-H-Gruppe, ein Multiplett bei 3,66 - 3,23 £ für die Gruppe -CH3Br, ein Singlett bei
3,31 S für die Gruppe SO2-CH,, ein Multiplett bei 2,63 -
309881/1204
2,20.ί für die Gruppe -CH2CO und ein Multiplett bei
2,12- 1,52 5 für die Gruppe CH2-CH3. Das IR-Spek4·. -nv.n
(CHCl3) zeigte eine starke Absorption bei 1720 cm"1
das der Carbonylgruppe zuzuschreiben war.
Eine Lösung von 48,2 g (0,187 Mol) des vorstehend hergestellten N-Methansulfonyl-5-bromvaleriansäureairJ.d,
53,8 g (0,206 Mol) Triphenylphosphir. und 120 ml XyI0-wurde
2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt." Die Lösung wurde anschließend auf Raumtemperatur abi-kühlt,
und der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt. Durch ^kristallisation des rohen Feststoffes
aus Methylenchlorid: Äthylacetat erhielt man '42,5 r
(43,8 %-ige Ausbeute) /"^-Methansulf onyl-aminocarbonyl )-butyl7-triphenylphosphoniumbromid
in Form weißer-Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 138 - 19C0C
Das IR-Spektrum (KBr) des Produktes zeigte eire sta
Absorption bei 5,85 μ, die der Carbonylprunpe zU-V
war. Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte ~in ν~ΓΟν.χ'
Multiplett bei 8,14 - 7,27<5 für die aronatis^n'protonen
ein Multiplett bei 4,00 - 3,30 S für die Gruppe -Cw P
ein Singlett bei 3,12 g für die Gruppe -SO CH e' ~'2" '
Multiplett bei 3,00 - 2,38 S für die Gruppe t^co'und
ein Multiplett bei 2,23 - 1,38 6 für dieOrupol CH CH
Eine Titration des festen Produktes zeigte, daß der "2'
PKa 1/2 -Wert 5,25 betrug.
Das vorstehende Produkt kann mit dem bekannten ?-/5*
Hydroxy-30C-(tetrahydroPyran-2-.yioxy)-2ß_(3cC_(tf,t "
pyran-2-yloxy)-trans-l-cis-5-octadien-i-vi 1 ,
—ι J ' ~~eye 1 opent —
lCt-ylJ-acetaldehyd-'V-hemiacetal (e.j. Corey u
J. Am. Chem. Soc, Bd. 93 (1971), S. H190) ^ Zl N-Meth«„
Sulfonyl-90C-hydroxy-lloc,15oc-bis-(tetrahydropy: ' ' Chan"
-2-yioxy^
0988 1/120
cis-5-trans-13-cis-17-pro3tatrienamid umgesetzt v/sri-n,
welches seinerseits nach bekannten Methoden (E.«7. Co.-.oy,
ibid) in das N-Methansulf onyl-prosfcaglandin-F x~carb v:<amid
oder das N-Methansulf ony 1-prostagland:'η E -carboxacni 1
umgewandelt werden kann.
.,; Das vorstehende Produkt kann mit dem gemäß Beispiel ?6
hergestellten 2-£3a',50C-Dihyf?roxy-2ß-(3oC-hydrox.yoct-,!-/l)-cyclopent-ia-ylJ-acetaldehyd-T-hemiacetal
zu dem N-:!»shansulfonyl-13,l^-dihydroprostaglandin-F20C-carboxamid
ungesetzt werden.
Das vorstehende Produkt kann mit dem gemäß Beispiel 2 7
hergestellten 2-/5<X-Hydroxy-3tf-(tetrahydropyran-2-ylo:<y)-2ß-(3oC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-yl)-cyclopentlÄ-ylJ-acetaldehyd-^-hemiacetal
zu dem N-Methansulfonyl-90C-hydroxy-llöC,15ot-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-
,\ 5-prostenamid, genannt Verbindung A, umgesetzt werden. *
Verbindung A kann wie in Beispiel 3 beschrieben zu den N-Methansulf ony 1-13,14-dihydro-prostaglandin-F^-carb oxamid
hydrolysiert werden. Verbindung A kann auch einer' Oxidation gemäß Beispiel H mit anschließender Hydrolyse
gemäß Beispiel 5 unterzogen werden, wobei das N-Methan-
f sulfonyl-l^jl^-dihydroprostaglandin-Eg-carboxamid erhalten
wird. Das letztere kann wie in Beispiel 6 beschrieben
dehydratisiert werden, wobei das N-Meth^sulfony 1-13,ll|-
* dihydropro3taglandin-A2-carboxamid entsteht, oder es
kann wie in Beispiel 36 beschrieben reduziert werden, wobei
das N-Methansulfony1-13,l4-dihydroprostaglandin-?2ß-
* carboxamid entsteht. '
* Das vorstehende Produkt kann mit den gemäß Beispiel 29
309881/1204
t-llten gemischten 2-LVL-
dtW„„-!-.v»«i)-
2-yloxy)-2R-(3ß-nethyl-3=<- t , ; etniacetäi und
yD-cyciopent-ao-yU-a-tai^y^ ^ .^yl.
3»-(tetrahydropyran-2-yloxy)-acetaldehyd^-hemiacetal zu
prostenamid, ^nannt Verbindung B, um ^Upiel , zu
bindung B kann nach der ArbeltS""".dihydroI>„,tagl«dlndem N-Methaneulfonyl-lS-TOthyl-iJ» h.ndunr B kann durch
F^-carboxamid hydrdysiert «erden. ^"*"^dpel,„
Ovation ge,Sß Beispiel » und ansc,Ue η e^ d ^
bxa.id "-^^^
zu dem HWhmüfWl-lS-Wi-».'·· ■-—twlie vo„
Α,-carboxamid dehydratisiert oder nach _ tH-dihydro-
Beispiel 36 SU dem H-H.th.n.»ironyX-15-™th,l 13,1
prostaSl^ndin-P2ß-carboxamid reduziert werdon.
Das vorstehende Produkt kann mit dem EemSß Beispiel 23
„ergesteHten ,-^-Hydroxy^.-.tetrahydropyra - ;:lo..y)
2ß.(5ß-(tetrahydropyran-2-yloxy,-o=t-l-yl ν Pifonyi_
:-yi?-a=etaldehyd-if-hem1acetal_zu dem N β
prostenamid, genannt Verbindung C, umgesetzt Die Verbindung C kann nach der Arbeitsweise von
zu dem N-Methaneulfonyl-lS-epi-W.^-dihydropro«
P^-carboxamid hydrolysiert werden. Die ν^ΐη^ε°
k 2ann durch Oxidation gemäß Beispiel 1 und anschlxeßende
Hydrolyse gemäß Beispiel 5 in das H-Methaneulfonyl-15-epi-^.li-dihydroproetaelandin-E^carboxainid umgewandelt
werden. Die letztere Verbindung kann nach der Arbextswexse
Mi 3 0 9381/1204
" 29092
τ - von Beispiel 6 zu dem N-Methansulfonyl-15--epi-13»li;~
[>i~ dihydroprostaglandin-Ap-carbpxamid.dehydratisiert o'.-.-r
' & nach der Arbeitsweise von Beispiel 36 zu dem K-Math..v.-
*.. sulfonyl-15-epi-13,l4-dihydroprostagDxndin-F„ -carh .· :-
t, 5», amid reduziert werden.
"-^* Das vorstehende Produkt kann mit dem gemäß Beispiel 2-1I
£*5Hi hergestellten 2-/5oC-Hydroxy-3-'\-(tetrahydropyran-2-y: ::<y)-
^5*^' 2ß-(3ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-trans-octen-l-yD-ri/
cyclopent-l^-ylJ-acetaldehyd-'V-hemiacetal zu dem N-Methansulfonyl-9«-hydroxy-110C,l5ß-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-'^jC
cis-5-trans-13-prostadienamid, genannt Verbindung D,
%Ϋ umgesetzt werden. Die Verbindung D kann nach der Arbeltsl»
^t weise von Beispiel 3 zu dem N-Methansulfonyl-15-epi-
|*i* prostaglandin-F2£fc-carboxamid hydrolysiert werden. Die
Y,}f Verbindung D kann auch nach der Arbeitsweise von ßeiiriicl 1I
oxidiert und anschließend nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 hydrolysiert werden, um das N-Me^hansulfonyl-15"
epi-prostaglandin-Ep-carboxamid zu erhaln^a. Die letztere
Verbindung kann nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 zu dem N-Methansulfonyl-15-epi-prostaglandin-A2-carboxar..L'i dehydratisiert
oder nach der Arbeitsweise von Beispiel 3?>
zu dem N-Methansulfonyl-15~epi-pro3taglandin-F2„-carboxanid
reduziert v/erden.
Das vorstehende Produkt kann mit dem gemäß Beispiel 21 hergestellten 2-/*3iX,5-Dihydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-trans-locten-l-yl)-cyclopent-loc~yl7-acetaldehyd-*y-hemiacetal
zu dem N-Methansulfonyl-prostaglandin-F^-carboxamid umgesetzt
werden.
Das vorstehende Produkt kann mit dem gemäß Beispiel 21
hergestellten 2-/3X,5oC-Dihydroxy-2ß-(3ß-hydroxyoct-lyl)-cyclopent-loc-yii7-acetaldehyd-7-hemiacetal
zu dem
309881/120Λ
!.n
N-Methansulfonyl-13,l^dihydropro3ta-l^->iu
werden. ve"
ei Sä un
Das vorstehende Produkt kann nut der r.e:näft. Be: :Φι*1 .,'
herstellten'2-ßoC,5cC-Dihydroxy-2ß-(3rX-hydro:v-3..-me--hyl-
trans-l-octen-l-yl)-cyclopent-lflc-ylj?-acetalde--7d^-n,;macetal
zu dem N-Metharisulfonyl-15-methyl-pros· aglana.n-F23.-carboxamid
ungesetzt werden.
Das vorstehende Produkt kann mit dem r.emäß Beispiel , ■. ^
hergestellten 2-/3ot,5*-Dihydroxy-2ß- ( jx-hydro:-y-3-S-re-hyloct-l-yD-cyclopent-loc-yU-acetaldehyd-nf-heini^-etal
zu dem N-Methanaulfonyl-15-metbyi-13,l^dihydropr13t.aglandin
Pp0T umgesetzt werden.
Beispiel 31
Eine Lösung von 10,Ά e (20,0 nMol) dos Phof.nh; .iuv.byo.r.Ld3
von Beispiel 30 in 12,0 ml trockenen Diwthylov: 1 ι οχ: d
wurde tropfenweise mit 21,3 ml (39,^ --1Ol) ·": 1: " -' Z1» J
Lösung von Natriutnmetbylsulfinylmethid in tror-cen'-im
Dimethylsulfoxid versetzt. Die erhaltene rote ylid-Lösunp;
wurde 5 Minuten unter Stickstoff gerührt und n-jnn im
Verlauf von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von
2,19 g (5,0 mMol) des bekannten 2-/<
>x-Hydro:<· Vl-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-if3r'C-(tetrahydropyran-:
/loxy)-trans-l-octen-l-ylJ-cye'opent-ia-yi^-acetalcJehyd-vy-hemi-
acetal in 5,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid v--setzt.
Die Lösung wurde über Nacht gerührt und dann·:;uf ein Gemisch
aus Äther und Eiswasser gegossen. Die heftig gerührte
Lösung wurde mit 10 iS-iger wässriger Salzsäure
auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert. Die angesäuerte
309881/120A
it - 98 -
■ ■
Hf wässrige Schicht wurde mit Äther extrahiert', und die
H| vereinigten ätherischen Extrakte wurden über wasaerf:v?i-H
em Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobiil
Hf ein rohes gelbes öl erhalten wurde. Das Öl wurde ciurrvn
fl Säulenchromatographie über Silikagel (Mallinckrodt CZ-k)
|| unter Verwendung von Gemischen aus Benzol und Chloroform
[if als Eluierungsmitteln gereinigt. Nach Entfernung vor.
H weniger polaren Verunreinigungen wurden 2,59 g (36, Ί .'-ige
H Ausbeute) N-Methansulfonyl-g'X-hydroxy-lloc.lSiX-bis-U^rahydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-13-prostadienamid
ir.
Form einer farblosen öligen Substanz gesammelt.
Das NMH-Spektrum (CDCl,) des Produktes zeigte ein Mulciplett
bei 5,70 bis 5>13S , das den olefinischen Protonen
zuzuschreiben war, ein breites Singlett bei '1,80 - '»„52 «S ,
das dem OCHO zuzuschreiben war, Multipletts bei Ί,30 3,00
^ , die CiIO und CHpO zusucchreiben waren, ein Sir.rlett
bei 3,22 8 , das dem SO^CH, zuzuschreiben war, und Muloipletts
bei 2,75 - 0,686 für die übrigen Protonen.
Das vorstehende Produkt kann einer katalytischen Reduktion unterworfen werden, um das N-M9thansulfOnyl-9ot~h;;droxylloc,15*-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-13-prostenamid
zu erhalten, das seinerseits nach bekannten Verfahren (E.J. Corey, u.a., J. Am. Chem. Soc., Bd. 92 (1970) S. 2586)
in N-Methansuifonyl-prof.taglandin-F^-carboxamxd oder
N-Methansulfonyl-prostaglandin-E^-carboxamid umgewandelt
werden kann. Die letztere Verbindung kann nach bekannte. Verfahren (Beispiel 6) in N-Methansulfonyl-prostaglandin-A1-carboxamid
oder (Beispiel 36) in N-Methansulfonylprostaglandin-Flß-carboxamid
umgewandelt v;ei*den.
309881/120A
β.·
ν-·
Eine Lösung von 3,16 g des bia-THP-äthers von Beispiel 31 |
und 32 ml eines Gemisches aus 65 Teilen Essigsäure und |
35 Teilen Wasser wurde bei Raumtemperatur über Nacht unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wurde anschließend
konzentriert, und das erhaltene öl wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel (SilicAR CC-7) unter Ver- I
Wendung von Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat als 1 Eluierungsmitteln gereinigt. Nach Entfernung von weniger J
polaren Verunreinigungen wurden 1,14 g kristallines I
N-Methansulfonyl-^litf.slS.X-trihydroxy-cis-s-trans-^- 1
prost adienamid, d.h. N-Methansulfonyl-prostaglandin-F _ |
carboxamid mit einem Schmelzpunkt von 121 - 121 ς°ο *·
(aus Äthylacetat/Äther) erhalten. 1
Das vorstehende Produkt kann einer katalytischen fto- 1 Das
duktion unterworfen werden, um N-Methansulfonyl-Qii- \ bei
hydroxy- lltf ,15<*-b is- (t et rahydronyran-2-yloxy) -prost:
amid, genannt Verbindung A zu erhalten. Verbindung kann nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 zu dem M-;
sulfony 1-13,11-dihydroprostaglandin-F^-carboxamid hydro-
Sp i kül C5H
lysiert werden. Verbindung A kann durch Oxidation .GerJiS
Beispiel U und anschließende Hydrolyse cemäß Beispiel 5 1 Da£
in das N-Methansulfonyl-13,lii-dihydroprosti-iKlandin-F.1- ) Be!
carboxamid umgewandelt werden. Die -rotster© Verbindung F^
.kann nach der Arbeitsweise von Beispiel .6 zu dem N-M.'cn an- S
sulfonyl-13,11-dihydroprostaKlandin-A1-carboxamid del'.vdrati-j —
siert oder nach der Arbeitsweise von Beispiel 36 zu !
dem N-Methansulfonyl-13,liJ-dihydroprostaKland5n-P ' -c^rb- ] Ei
oxamid reduziert werden. lß j llJ
1
Si
Beispiel 32 . ■ $
U!
φ-
3U9H31/1204
- 100 -
! Da3 IR-Spektrum (CHCl,) zeigte starke Absorptionen
h ! bei 172Ο cm"·1 für die Carbonylgruppen und bei 970 cn
^Υϊ i für die trans-Doppelbindung. Das Massenspektrum
Spitzen für den Verlust von einem, zwei und drei Mo;ykülen
Wasser und eine Spitze für den Verlust von HpO +
c5Hii·
Da3 vorstehende Produkt kann nach der Arbeitsweise v-n
Beispiel 7 zu N-MethansulfonyI-13,lM-dihydroprostaglandin-F1Qi-carboxamid
katalytisch reduziert werden.
Eine Lösung von 2,48 g des Alkohols von Beispiel 31 in 14 ml Aceton, die auf -150C gekühlt und unter Stickstoff
gehalten wurde, wurde mit 1,70 ml Jones1 Reagens versetzt.
Das Gemisch wurde 20 Minuten in d· Kälte gerührt und dann in der Kälte durch Zusatz von 1,70 ml Isopropanol
abgeschreckt. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat verdünnt, und die verdünnte Lösung wurde zweimal mit Wasser und
einmal mit gesättigter* Kochsalzlösung gewaschen, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, * wobei 2,45 g (98,6 5f-ige Ausbeute) N-Methansulfonyl-9-oxo-llt^,15::i-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-tran3-13-prostadienamid
in Form einer farblosen öligen Substanz erhalten wurden, die ohne weitere Reinigung verwendet
wurde.
Beispiel 3*t
Eine Lösung von 2,45 κ des bis-THP-äthers von Beispi«!
in 24 ml eines Gemisches au3 65 Teilen Essigsäure und
309881
It
35 Teilen Wasser wurde 6 Stunden unter Stickstoff auf 1)0 - 2°C erhitzt. Das Gemisch wurde anschließend konzentriert,
und das erhaltene ölige Produkt wurde du;":h
Säulenchromatographie über Silikagel (SilicAR CC-H)
unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat
als Eluierungsmitteln gereinigt. Nach Entfernung von weniger polaren Verunreinigungen wurden 865 mp·
.(19,2 5S-ige Ausbeute) fester, N-Methansulfony L-proaia.-.iandir.
E2-carüoxamid mit einem Schmelzpunkt von 118,s - 1190C
(aus Acetcn/Hexan) erhalten.
Das IR-Spektrum (CHCl3) des kristallinen Produktes zeigte -Absorptionen bei 1720 crn"1 für das Imid-Carbonyl
bei I73O cm" für das Keton-Carbonyl und bei 970 cn"'
für die trans-Doppelbindung. Das NMR-Spektrum (CDCl.) des
kristallinen Produktes zeigbe ein Multiplett bei '·, 70 5,44 S für das trans-Olefin, ein Multiplett bei 5 hit
5,18 S für das cis-Olefin, ein Multiplett bi.-i '1,33 - ^g0 r
für CH-OH, ein Singlett bei 3,236 nr SO2CH und Mult/plltt
bei 2,78 - 1,65S für die übrigen Protonen.
Analyse: Berechnet: C 58,72; H 8,21; N 3,2G- s * · ·
Gefunden: C 59,01; H 8,12; N 3,19 [ s '7\-/Α
Das vorstehende Produkt kann nach der Arbeitsweise von Beispiex 6 zu dem N-Methansulfonyl-prostap;! -.-din-A
carboxamid dehydratisieri; v?erden. ^
Ein heterogenes Gemisch von 50 tng (0,116 mMol) des Produktes
von Beispiel 3*J und 10 mg von 5 2-Jn-,
iUI
auf Kohle in 5 rnl absolutem Methanol wurde ' : ς
309881/120A
- 102 -
• ' bei Raumtemperatur unter 1 at Wasserstoff gerührt.
K Da3 Gemisch wurde anschließend durch eine Einlage aus
,,; Celite filtriert, und das Filti'at wurde konzentriert,
--. ' wobei 38 mg kristallines N-Methanaulfonyl-9-oxo-ll.x, 15.V*
dihydroxy-prostanamid mit einem Schmelzpunkt von 91 ~
^ 93°C erhalten wurden.
"'j1 Das IR-Spektrum (Film) des Produktes zeigte starke Ab-
'•v* . -1 ■ '
"; Sorptionen bei 1735 und i','20 cm für die Carbony!gruppen
und keine Absorption für die trans-Doppelbindung. Da3
NMR-Spektrum (CD-OD) zeigte keine olefinischen Resonanzen,
Multipletts. bei 4,3^ - 3,90S und 3,80 - 3,^86 für CHO,
ein Singlett bei 3,15 5 für SO2CH, und Multipletts bei
2,97 - 0,78 5 für die übrigen Protonen.
Das vorstehende Produkt kann nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 su dem N-Methansulfonyl-13,l14-dihydropro3taglandin-A1~carboxamid
dehydratisiert oder nach der Arbeitsweise von Beispiel 35 zu dem N-Methansulfonyl-13,11-dihydroprostH^landin-F.,
„-carboxamid reduziert werden.
fd
Beispiel 36
(| Eine Lösung von 100 mg (0,234 tnMol) des Produktes von
Beispiel 3*4 in 10 ml absolutem Methanol, die in Eis
gekühlt wurde, wurde mit einer eisgekühlten Lösung von 300 mg Natriumborhydrid in 35 ml absolutem Methanol versetzt.
Die Lösung wurde 20 Minuten unter Stickstoff bei 0 - 5°C gerührt und dann wurde die Umsetzung durch Zusatz
von 2 ml Wasse- beendet. Das Methanol wurde durch Rotationsverdampfung entfernt, und die erhaltene wässrige Lösung
wurde mit 10 3S-iger Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert. Die angesäuerte wässrige Schicht wurde fünf-
309881/1204
h'ert Die vereinigten
mal mit 10 ml Äthylacetat extra ι ^ ^ ^ättia^r
organischen Extrakte wurden mi iem Magnesium-
Kochsalzlösung gewaschen, uu ^ ^^ ^ weift«r
sulfat getrocknet und konzentrXe^'ung de3 rohen Produktes
Schaum erhalten wurde. Durch Rein^s.likagel .(Mallinskrodt
mittels Säulenchromatographie Über ^ hanol und
CC-T) unter Verwendung von Gena.c™*» man ^,
Methylenchlorid als Eluierungs, ^ .trihydrn;,y_
das kristalline H-Methansulfonyl-9*,ll*,i»
5-pis~13-trans-prostadienamid und dann das ^"^;
prostadienamid in einer Menge von 45 mg mi
punkt von 138 - 139,5°C
Die IR-SpeKtren (KBr) der beiden Kristallinen Produkt, |
waren im wesentlichen identisch. ||;
Beispiel 37 . " ;|=:
Eine Lösung von 2,68 g (6,0 ,Mol) 2-^-P-Phenylben.oyl- |
oxy-5a-hydroxy-2ß-i3-oxo-tranS-l-octen-l-yl)-cyclopent- ,I
icc-ylj-essigsaure-ry-lacton (bekannt aus JACS, Bd. 93 («71).^
S. 1Ü91) in 26 ml wasserfreiem Äther (Mallinckrodt) und , i|
20 ml Tetrahydrofuran (destilliert von Lithiumaluminxum- || hydrid), die auf -780C gekühlt wurde, wurde tropfenweise |:
mit 6,5 »1 (6,00 mMol) einer 0,92 η Lösung von Methyl- ||
lithium in Äther (Alfa) versetzt. Nachdem das Gemisch Jg
15 Minuten bei -780C gerührt worden war, wurde die Reak- J|
tion durch tropfenweise Zugabe von Eisessig bis zu einem || pH-Wert von etwa 7 abgeschreckt. Das Gemisch wurde dann
mit Methylenchlorid verdünnt, und die verdünnte organische Lösung wurde einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesium-
309881/1204 %
- ΙΟΊ -
sulfat getrocknet und konzentriert, wobei 2,71 g (97»9 %~
ige Ausbeute) des viskosen, öligen epimeren Alkohols erhalten wurden.
Da3 rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographxe über 108 g Silikagel (Baker-Reagens "Analyzed", Teilchengröße
0,07*4 - O,2'48 mm) unter Verwendung eines Gemisches au3
Benzol und «thylaaetat als Eluierungsmittel gereinis*.
Nach Eluierung der Verunreinigungen mit höherem Rf-.i.^r^
wurde das gewünschte Epimerengemisch aus 2-/3OC-P-BiP51S"^"
carboxy-SoC-hydroxy-aß-t^-hydroxy-Sß-methyl-trans-i-octen-
l-yl)-cyciopent-l.oc-yl7-es3igsäure-<i-lacton und 2-/3^-p-
Biphenylcarboxy-I3a-hydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-3oC-methyl-transl-octen-l-yl)-cyclopent-10L-y]J-es3ig3äure-«if-lacton
eluiert, wobei man O,fi53 ε (30,8 %-ige Ausbeute) dea
Gemisches erhielt. Das epinerc Produkt kann durch DUnnschichtchro^atographie
oder Flüssig-flUssig-chromatosraphie
aufgetrennt werden.
Das IR-Spektrum (CHGL3) des Produktes zeigte starke
Absorptionen bei 1710 cm"1 für das Ester-Carbonyl und
bei 1770 cm"1 für das Lacton-Carbonyl. Das NMR-Spektrum
(CDCl,) des Produktes zeigte ein Multiplett bei 7,23
8,22 8 für die aromatischen Protonen, ein Multiplett bex
5*,56 - 5,77,$" für die olefinischen Protonen, ein Multiplett
bei M,90 - 5,45(SfUr CHOCO , ein Singlett bei 1,27«$" für
-CH3 und Multipletts bei 0,57 - 3,Π für die übri^en
Protonen.
Das vorstehende Produkt kann nach der Arbeitsweise von
Beispiel 25 zu. 2-Z3a,5oC-Dihydroxy-2ß-(3B-hydroxy-^-^thyi
■trahe-l-octen-l-yD-cyclopent-leC-y^-acetaldehyd-tf-heinxacetal
und 2-/3cx,50c-Dihydroxy-2ß-(3^"hydroxy-3ß-methy
trans-l-octen-l-yl)-cyclGpent-loc-yl7-acct-I : -..yl -y-hv-iacetal
reduziert werden.
Das vorstehende Produkt kann auch nach der Λ; ■·.· ι t..;w t :.je
von Beispiel 26 katalytisch hydriert und ansc -liefen:: .
nach der Arbeitsweise von Beispiel 25 red uz .tr t w.?rd--fp.,
um 2-/*3a,5ot;-Dihydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-3oC-m'.?tr:· oc.t-1-vl)-cyclopent-loC-y]J7-acetaldehyd-cy-herniacetal
um . ?- Γ')ϊ,~ <r
Dihydroxy-2ß-(3iJC-hydroxy-3ß-methyloct~1-yl)- eloper.- laC-yl^-acetaldehyd-fy-hemiacetal
zu erhalten.
Beispiel 38
Ein heterogenes Gemisch von 1,30 r; (P,Sl rr.Mol ' des
chromatographierten Esters von üeinpiel 37, ^ rnl ■ Me-hanol
und 0,388 g (2,Bl m.Mol) fein, pulverisiertes wasserfreies
Kaliumcarbonat wurde 2,0 Ständer: bei ^aumtemp^ratu?· unter
Stickstoff gerührt und anüchl Lebend in ;■; i s j-eV. ühlt . Die
Gekühlte Lösung wurde mit 5,60 m.i ■':;·. ■:'·') mV. öl) ls0 η
Salzsäure versetzt. Die kalte, angesäuerte L-'Jsung wurde
10 Minuten gerührt und dann mit 2'j ·ηΙ gesätti rt;er Kochsalzlösung
verdünnt. Nach Filtration des erh? Serien Fs3t-3toffs
wurde das Piltrat dreimal rr.it Kthylace at extrahiert
Die vereinigten Äthylacetat-Rxtralcte wurden einmal mit
Wa3ser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und konzentriert, wobei 0,74i) r; (9'f,C %-ige Aus-■beute)
der gelben, öligen Dioie, d.h. 2-/3x,5ft-Dihydroxy-2ß-(3oC-hydroxy-3ß-methyl-trans-l-octen-l-yl
)-cyclopentlaC-y.lJ-essigsäure-ry-lactun
und 2-/."3«T5«-Dihydroxy-2ß-(3ßhydroxy-3a-methyl-trans-l-oc:ten-l-yi)-cyclopent-la-y]:7-essirsäurenry-iacton,
erhalten wurden.
30S881/1204
Dieses ölige Produkt wurde durch Säulenchromatografie
(iberSilikwel (Baker-Reagens "Analysed", Teilchen*^«
O O7U - 0,2*8 mm) unter Verwendung; eines 1:1 Genuscher,
aus Methylenchlorid und Äthylacetat als Eluierungscrtttel
.«reinigt;. Nach Eluierung von Verunreinigen nut höherem
Rf-W*rt wurden 0,507 g (6Ί.0 «-ige Ausbeute) der.
gewünschten Diole gesammelt.
Das IR-Spektrum (CHCl ) de/ Diole zeigte eine starke
Absorption bei 1770 cm"1 für das Lacton-Carbonyl. Das
NMR-SpeKtrun (CDCl3) der Diole zeigte ein Multiple be
5 1,6 - 5 70S für die olefinischen Protonen, em MultxpUtt .'. a 7ς _ K !145 für HO-CH, ein Multiplett bei 3,75 - t,21 für HCOCO, ein Singlett be"i 1.26 S für -CH3 und Multipl.tt. bei 0,68 - 3,11 δ für die übrigen Protonen.
Absorption bei 1770 cm"1 für das Lacton-Carbonyl. Das
NMR-SpeKtrun (CDCl3) der Diole zeigte ein Multiple be
5 1,6 - 5 70S für die olefinischen Protonen, em MultxpUtt .'. a 7ς _ K !145 für HO-CH, ein Multiplett bei 3,75 - t,21 für HCOCO, ein Singlett be"i 1.26 S für -CH3 und Multipl.tt. bei 0,68 - 3,11 δ für die übrigen Protonen.
Kin. eisseKühlt3 «sunE von O(5O7 e (! BO «.^
: r5rr
L8su-e°wurde ein.a! «it ge.attiBt.p Natriumbicarbonat
über wasserfreiem Hasnesiumsulf--· B
Γ O1OO ^
. ölisen bis-THP-äther, d.h. 2-/
-V-l«"" und a-rsoC-Hydroxy-W-ttetrahydpopyran
lvl)-cv = loper.t-lcC-ylJe=3iEsäure^l, or-
309881/120«
23290-2
halten wurden, die ohne vreitere Reinigung verwendet wurden. Die Struktur des Produktes wurde dadurch bastM-tigt,
daß sein IR-Spektrum im wesentlichen identisch mit dem der bekannten 15-Normethylverbindung war (vgl. JACS,
Bd. 92 (1970), S. 397).
Eine auf -780C gekühlte Lösung von 0,810 g (1,80 rrJ-iol)
des rohen bis-THP-äther-lactons von Beispiel 39 in
Toluol wurde mit 2,3 ml (1,85 mMol) einer 0,805 m L«3ung
von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan (Alfa) versetzt. Die Lösung wurde 15 Minuten bei -780C gs^n.hrt und dann
durch tropfenweise Zugabe von Methanol bis zur Beendigung der Gasentwicklung abgesehrenkt. Das abgeschreckte Gemisch
wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann koizentrieri.
Das erhaltene öl wurde in Äther gelöst, und die ätherische
Lösung wurde zweimal mit einer 50 fi-igen Hat ri umk al i ·.;:-.-tartratlösung
und einmal mit gesättigter Kochsalzlösm.-.s
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock:.--t
und konzentriert, wobei 0,,800 g (93,5 f.-ige Ausbeute) der
öligen Hemiacetale, d.h. 2-/5oC-Hydroxy-3x-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3ß-methy1-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-transl-octen-l-yl)-cyclopent-lc3C-yi7-acetaldehyd-(y-hemiacetal
und 2-i5CÄ-Hydroxy-30C-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3cC-methyl-3ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-l-octen-l-yl)-cyclopent-K-ylJ-acetaldehyd-ty-hemiacetal,
erhalten wurden.
Das öl wurde durch Säulenchromatographie über Silika°-el
(Baker-Reagens "Analyzed", Teilchengröße 0,07*1 - 0,2^3 mm)
gereinigt, wobei zuerst Benzol als Eluierungsmittel ver-
303ß81/120«
- 1OR -
v/endet wurde, um die Verunreinigungen mit hohem R„-'..':-»i*t;
zu entfernen, und dann ein 2:1 Genisch aus Benzol u;vl
Äthylacetat eingesetzt wurde , um 0,601 p, (71J,0 5S—.1 :;■■·
Ausbeute) des farblosen, öligen Produktes zu eluiot'^r..
Die Struktur wurde durch praktische Identität seine:; IH-Spektrums
mit dem der bekannten 15-Normethylverbinclunß
(vgl. JACS, Bd. 92 (1970), S. 397) bestätigt.
Eine Lösung von 2,68 g (5,1 mMol) des Phosphoniumbror.lds
von Beispiel 30 (das über Nacht bei lM°C getrocknet worden
war) in 5 ml trockenem Dimethylsulfoxid viurde tropfenweise
mit 6,22 ml (9,7 mMol) einer 1,56 m Lösung von Natriummethylsulflnylmethid in trockenem Dimethylsulfoxid
versetzt. Die erhaltene rote ylid-Lösung wurde 15 Minuten
unter Stickstoff gorührt und dann mit einer Lösung von
770 mg (1,50 mMol) des Produktes von Beispiel '»0 in 2 ;nl
trockenem Dimsthylsulfoxid versetzt. Das emisch wur.·!·:;
Über Nacht unter Stickstoff gerührt und dann auf ein Gemisch
aus Eiswasser und Äther gegossen. Die wässrige» Schicht
wurde mit 10 55-iger wässrige Salzsäure angesäuert und dann dreimal mit Äthyiacetat extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei ein rohss gelbes
Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie über Sili^i.fel (Baker-Reagens "Analyzed", Teilchengröße 0,074 0
2l(8 mm) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform
und Kthylacetat als Eluierungsmitteln gereinigt wurde. Nach Eluierung der weniger polaren Verunreinigungen wurden
N-Methansulfonyl-9"i-hydroxy-ll^,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15ß-methyl-cis-5-trans-13-prosta(?.ienamid
und N-Methansulfonyl-9"<.-hydroxy-ll^,15ß-bis-(tetrahydro-
3 0 U R 3 1 / 1 2 0
- VS) -
2 'JZ 9 Π 9 2
als ölige Produkte in -iiier Mengo von '5OO π ρ; .^s a;".;--; '
"ns KMR-Spektrum (GDCl,;) d»r, chromato{;ranhiorten Produktes
zeigte ein MultipU'tt bei 5,60 - 'j „09 /" für dl/
olefinischen Protons, f;j.n ν,reifies Sinr.lott bei 'ί,γ'Ί ■
H,^ für OCHO, Multip!'.·:ϊ.γ, bei )j,2l - \,92 «Γ für CH,,;
und CHO, ein Singlctt i.,.i - ,31, ,Γ ff|r 80^π zweL g.^,.. >tts
bei 1 30 und 1,HcTf1Jr CC::, und Multif L-'tts bei 2/>7 0,56
tf für die übrigen Prcf.onen.
Das vorstehende Produkt -,,,,..« ;!u,ch kat.v.vtisPh<, rpdu,..
tion in die N-Methanaul Γ,,ν s - ^-hydroxy-·, ΐΛ, 15-bi,_ (t,f rahydropyran^l)!^
gewandelt werden, die ihrcr<.eUs nach bekannten Verf. .
(E.J.Corey u.a., J. An, Chn·«. Soc. , !ld. r, (19γο) ^ . M)
in N-Methansulfonyi-^-,:;otnyJ.-.pro3ta,lan;lin_ _^νη ^
oder N-Methansulfonyl-13-;n,i,oyi-pro3ta,landin-E -C-, ,vanid
umgewandelt werden können. Die lotteren Verbindung -nnen
nach bekannten Verfahren (Beispiel 6) in N-M.thar-
sulfonyl-15-methyl-prostaiaanäin-A1-.carboxamid umge-Md.lt
oder nach der Arbeitsweise von Beispiel 36 zu N-Meth^-
sulfonyl-15-methyl-Prostaglandin-.Flß-carboxarnid red..;i,rfc
werden.
Das vorstehende Produkt kann durch u^m ♦ ·
urch ^atalytische Reduktion
in das N-Methansulfonyl-^-^vipo^.^ . _
uj „ litJ!-»ib-bis-(tet^a-
hydropyran-2-yloxy)-15-:r,ethyl-prostan-.mnH
. . . ^^svanamid, genannt Vorbin
dung A, umgewandelt werden. Die v«v* · ,
. ^er^indunp; A |--;>t'p nach
der Arbeitsweise von Beispiel 3 -,u μ Mn4..
1 j uu w-Methansulfo- I-I5-
methyl-l3,il4-dihydroprostaKlandin-P n ,
tr, «triuin 1 gearbox amid iydroly-
30 9 881/12 04
- no -
23Z9092
siert werden. Die Verbindung Λ kann auch durch Oxidation
gern'iß Beispiel *l und anschließende Hydrolyse ~-?miift
Beispiel 5 in N-riethansulf ony l-15-n-sthy 1-13,1''··-^--./-'' "°~
prostaglandin-F^-carboxamid, genannt Verbindung B, r.·-.-gawandelt
werden. Die Verbindung B kann nach der Arr.;itsweise
von Beispiel 6 zu N-Hethannulf onyl-15-rc^hyl-1 3, ^-
dihydroprostaglandin-A1-carboxamid dehydratisiert oder nach der Arbeitsweise von Beispiel 36 zu N-Hebhansulfony1-15-methyl-13,l^-dihydroproütaglandin-Flß-carboxamid
ve- ■
duziert v/erden.
Das vorstehende Produkt kann auch nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 zu N-Kethansulfonyl-lS-methyl-prostaclandin-P2i^-carboxamid
hydrolysiert werden, das seinerseits nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 zu N-Mothansulfonyl-Itjmethyl-13,m-dihydroprostaglandin-F1_<_-carboxamid
katalytisch hydriert werden kann,
Beispiel *I2
Eine auf -15°C gekühlte Lösung von 0,600 g (0,93 mMol)
der bis-THP-äther von Beispiel hl in 11 ml Aceton wurde
mit 0,83 ml Jones' Reagens versetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten in der Kälte unter Stickstoff gerührt und
dann dur^h Zusatz von 0,83 ml Isopropanol abgeschreclcc.
Das Gemisch wurde weitere 5 Minuten gerührt und dann mit Äthylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde
zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und konzentriert, wobei rohes, öliges N-Methansulfonyl-9-oxo-llo(»15X-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15ß-methyl-cis-5-trans-13-prostadienamid
und N-Methansulfonyl-9-oxo-ll<x,15ß-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-153C
309881/12Q4
methyl-cie-S-tranB-n-prostadienamW in
von. 523 mg (87,1 %'i*>
Auebeute) erhalten ohne weitere Reining verwendet wurden.
Eine Lösung von 523 mg (0.855 ^D der rohen bie-TKP-äthevo.
Beisniel 42 in 5,0 ml eines Oomisenes au,
65 Teilen Essigsäure und 35 Teilen Wa3ser wurde üo.r
Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff «eruhrt un,
anschließend konzentriert. Das rohe öliEe Produkt wurce
durch Säulenchromatographie über Silikagel (Mallinccrodt
CC-7)unter Verwendung von Gomischon ans Chloroform und-Äthylacetat
als EluierunEsmitteln ßereinißt. Nach EIuiefung
von weniger polaren VcrunreJnigunnen wurden
farbloses öliges N-Methansulfonyl-9-oxo-11«. lSdi
15ß-methyl-5-cis-13-trans-pro:3tadienamid unr M-sulfonyl-9-oxo-lloC,15ß-dihyclroxy-15*-r'cthyl-5-cio^
trans-prostadienamid in einer Menfre von 159 mß (12,0 %-ige
Ausbeute) gesammelt.
Das NMR-Spektrum (CDCl3) des Produktes zeigte ein Ι·!·«.1ϊ·1-plett
bei 5,72 - 5,i»9<^ für die trans-Doppelbindung, ein
Multiplett bei 5,^9 - 5,12 h für die cis-Doppelbindun.:,
ein riultiplett bei *J,37 - 3,1JBj für CHO, ein Single et
bei ^,2«i/für SO2CH3 und Kultipletts bei 2,7^ - 0,63./
für die übrigen Protonen.
-'l3
Das Massenspektrum zeigte ein m/e bei ΊΊ3 f^r das
Stammolekfll, ein m/e bei Ί25 für M-H3O und ein m/e
bei Ί07 für m-2H2O.
3 0 9 ii a I / 120
2 3 "2 9 Ü 9 2
Das vorstehende Produkt kann nach der Arbeitsweise von
Beispiel 6 zu M-r'»ethan«ulfonyl-15-methyl-prostagla:-.'..'.n-Ap-carboxamid
dehydratisiert odor nach der Arbeits·.:-; l:;e
von Beispiel 36 zu N-Mothansulfony 1-15-methy 1-prost -i-.lnnd <
:x~ P2ß-carboxamid reduziert werden.
Das vorstehende Produkt kann nach der Arbeitsweise von
Beispiel 7 zu N-Mothanoulfonyl-15-methyl-13>
l^-dihyü.i·:)-prostaglandin-E,-carboxamid
katalytisch reduziert w«:'r1en. Die letztere Verbindung kann nach der Arbeitsweise v.v.
Beispiel β zu ;!-"'eth'jn3Ulfony,-l-15-methyl-13,li'-dihydroprostaglanüin-A^carboxamid
dehydratisic-rt oder nach der Arbeitsweise von Boispir·]. 36 zu M-methansulfony 1-15-methy
1-13, l'i-'i i hvciropro3taclandin-Plß-carboxamid reduziert
werden.
Dimethyl-2-oxo- ;■;, ?-ditnoth;y Iheptylnhosphonat
Eine Lösung von 1B,'4 ε (0,.ll6 Mol) Dimethyl-methylphor:-
phonat (Alclrich) in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran
wurde in einer trockenen Stickstoffatmosphäre auf -73 C gekühlt. Die gerührte Phosnhonatlösung wurde im Verlauf
von hO Minuten tropfenweise bei einer solchen Geschwindigkeit,
daß die Reaktionstemperatur nie über -65 C anstieg, mit 67,3 ml (12 7,8 mMol) einer 1,90 m Lösung von n-Butyllithium
in Hexan (Alfa Inorganics, Inc.) versetzt. Nachdem das Gemisch weitere 5 Minuten bei -780C gerührt worden
war, wurde es im Verlauf von 20 Minuten tropfenweise
bei einer solchen Geschwindigkeit, daß die Reaktionscemperatur
unter -70°c gphalten wurde, mit 10,2 g (58,1 mMol) Methyl-2,2-dimethylhexanoat in 10 ml Tetrahydrofuran
versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch eine weitere
3 0 9 3 8 1 / 1 2 0 U
ampit. uci-o j:.f ^ ,,. #|.,p ....,...;» clr<- ' nil -:ri ':
genommen, die-vrUs^rir-· ^ -'1^1 "^' ^ . ^ ; ^....... ϋΓ,-Λ-
oroform extrahiert, urv.i '-^ -'· ■ ··,»,,>,..
Stunde bei -780C gehalten wo/^n war, ·- - .,.,a.r,-
• t 1 c) r i !'·;"' '-■ '·'' ■·' "'
gebung3temperatur erwärm'-, r:" <
- ■ .. ..,,,;.,.,
lisiert und durch Rotation:· ver'x]..-. ·-■ ^ ^ ^ _ ^ ^ ^1
Gel eingedampft. Das ge'l"rti r.''· ■■·-'-'li · ■-V/asser
auf ge
100 ml Chloroform
nischen Extrakte wurden in.it ^ i"1 - "^1- " .„..,,ri,
.. . ,-„..,ont-.riert (V;.-.!"-.^r.i .. n.
Magnesiumsulfat getrocK.ner u-k.
>··<■
, ·, (. .„ .-oriP. ei'-X''' ''Jen o·:·'. ■>■ ■
wobei ein roher Rückstand <: rh?i ι ■■'■■■ —"-■·>
r v_,i · T- --»i- ■-■ ylri- -'itv
85°C und 0,05 mm Hg das !):i -o ':hy L-..-oxf ■- j>>
phosphonat destilliert wurri: .
Das NMR-Spektrum (CDCl.) rt»s ■··'· ;'-iI1Icr"':I' '' ' '
■5 . . ■ , vo ( ',: = 1 ons)
zeigte ein Dublett konzentrier;; :>f.--. .>»■'- ■
....„: ->. 'Y) '.. (.Γ :: 2Λ ep:,
für OCH,, ein Dublett konze-· :.;■ :■ ■ r, .. ■ - i- .'.♦■■■ "
für COCH0P, ein Singlett boL i. ^ 'l-' ' l
gruppen u:
Protonen.
i'oisniel
Eine unter Stickstoff gehaltene SuspenoÄOP vor·. "^2
(31,5 mMol) Natriumhydrid (56,6 l:.-ieo Dispers: on in
Mineralöl) in ^OO ml trockenem Dirr.ethoxyäthanW: -de tropfenweise
mit 8,60 g (3M ^ioi) do3 Produktes ve- Bsi-,
spiel Il4 versetzt. Die Losunp wurde 1 3tu-.de p-: :irt und
dann mit einer· Aufschlämmung von 10,Og (28,& πι:· Ί) . d-\?3
bekannten 2-/^oC-p-PhenyIbenzoyloxy-Srf-hydroxy-r:" nornylcyclopent-ldC-ylJ-essigsaure-M-lacton
in BO -nl t: ckericm
Dimethoxycthan versetzt. Das Gemisch wurds 1 .St ie gerührt
und dann durch Zusatz von Eisessig auf ei: p. pli-V.'ort
von etwa 7 neutralisiert. Das nc-utralisiert ·· HeaKtionsgemisc.h
wurde durch Rot nt. ions verdamp fung u einem
braunon Peststoff konzentriert. Diiif.er Feststoff wurde
gruppen und Multipletts oe.i ..., · >· ι -
30988 1/120
AHI
in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser und Kochsalz. Lö.-ung
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat gotro.:'-.-· *s ,
mit Darco behandelt und konzentriert, wobei nach Un* vistallisation
aus Äthanol 7,67 E (55,6 S-ige Ausbaut-.·ί des
gewünschten 2-/V-p-Phenylbenzoyloxy-5*-hydroxy-2ß-C3-oxo-
;i li-dimethyl-trans-1-octen-l-yl)-cyclopent-lof-yl?-e3öigsäure-rf-lacton
erhalten wurden.
Das IR-Spektrum (CHCl5) des kristallinen Produktes ζ -igte
eine starke Absorption bei 1775 cm"1 für das Lacton-Carbonyl,
eine starke Absorption bei 1715 cm"1 für d:a3
Ester-Carbonyl, mittelstarke Absorptionen bei 1685 u.-.'i I625 cm"1 für das Keton-Carbonyl und eine mit te 1st ar:·:-
Absorption bei 975 cm".1 für die trans-Doppelbindung. Das
NMR-Spektrum (CDCl3.) dos Produktes zeigte Multipletts bei
8 18 - 7,20fr für die aromatischen Protonen, ein Multiplett
bei 6,7*4 - 6,60S für die Vinylprotonen, ein Multiplott
bei 5,^6 - '«,91 ί für CHO, Multipletts bei 3,08 - 2,2'i .S
für COCH2, ein Singlett bei 1,07$ für die gem. Dinwth.vlgruppen
und Multipletts bei 1,70 - 0,52 £ für die übrigen
Protonen.
Analyse: Berechnet: C 75,92: H 7,22;
Gefunden; C 75>67; H 7,37.
Eine unter Stickstoff auf -780C gekühlte Lösung von
1 (31>8 ir.Mol) des Produktes von Beispiel ^5 in
250 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise mit
77 ml (31,8 mMol) einer 0,413 m Lösung von Lithium-trisec-butylborhydrid
in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wurde H5 Minuten bei -780C gerührt und dann in der
Kälte durch Zusatz von lOO ml eines Gemisches aus 9 Teilen
Wasser und 1 Teil Eisessig abgeschreckt. Die abge-
309881/1204
- lib - f:*§:
Jf(JL 23^092 fff
schreckte Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, unrl $$*%
dann wurde das Tetrahydrofuran durch Rot at ions verdrillung '.'Hf
entfernt. Das erhaltene zwoiphasige Gemisch wurde raif. !IfIl
Wasser verdünnt und dann s:it Methylenchlorid extrahl-t. Sff
Die vereinigten organischen Extrakte wurden r.it gesät;-Lg- 'Ifif
ter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Hf
Magnesiumsulfat getrocknet und zxx einem rohen öl kon^-n- ft
triert. Durch Reinigung des Öls mittels Säulenchror^o-raphifft
über Silikagel (Baker «Anar-ysed", Teilchengröße 0,07U - H
0,2^8 mm) unter Verwendung einer 2 %-igen Lösung vo- W
Äther in Methylenchlorid als Kluier,ngsmittel wurde nnch P
Entfernung von weniger polaren Verunreinigen das ^- S-
wünschte 2-/3cC-p-PhenylbenZoyloxy.5flC-hydroxy:2S-(3ft-hy.iroxy--M;
als ein farbloser wachsartiger Pe'ststo^f
xnexner Menge von 2,26 g (1,,o S.iße Au3beutf)
2Z30CPhlb
""\.iß-h.y<li'oxy-J|,«,-rf-lacton
als ein viskosen, farbloses öl
erhalten.
Das letztere Produkt kann nach d»n Ve Beispiele Ü7 - ^9 in das 2-/5«-Hydrox
pyran-2-yloxy)-2ß-(3ß-(tetrahydropy
A, . .. ^ , 10c~yl/-acetald-'h-'i- ίί ' J
7-hemiacetal umgewandelt werden. ' |;^
Das !R-Spektrum (CHCl3) des „eniEor poUren Produkte3
zeigte eine starke Absorption bei Ι77ς -1 u*tei*
■"•'ID cm für das
Lacton-Oarbonyl, eine starke Absorption oei 171c -1
für das Ester-Carbonyl, eine mittelstarke Ah, ^
!610 ο»"1 für die Phenylgruppen und ein mUΓι\ ""
sOrptio„ bei 9TO „-1 far die ^.-^."Ι^Π'.Λ
NMR-Spektrum (CDGl,) des Produktes ,ei^o ·
^ -«igte ein Mültiplett
309881/120A
Ju RA Ti Λ
bei 8,20 - 7,22<J für die aromatischen Protonen, ein
Multiplett bei 5,76 - 5,52 $ ffJr die Vinylprotonen, «·?ί:·
Multiplett bei 5,^3 - 4,88^ für CHOCO, ein Dublett b-L
3,90 £ (J = 5 cps) für CIlOH, zwei Singletts bei 0,80 u:rl
0,86 £ für die gem. Dimethylgruppen und Multipletts b-.?i
3,00 - O,57i für die übrigen Protonen. Die IR- und K"''.-Spektren
des stärker polaren Produktes überlagerten a '· cn
mit den vorstehenden Spektren.
Ein heterogenes Gemisch von 2,87 ε (6,03 mMol) des Produktes
von Beispiel 46 und 0,830 g (7,72 mllol) v/asserfreiem
Kaliumcarbonat in 29 ml absolutem Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran wurde 1,^ Stunden unter Stick;;'.off
gerührt. Das Re akt ions gemisch wurrte dann in Eis gek'i'.ii;-.
und durch Zusatz von 12,0 ml (12,0 mMdl) 1,0 η Sal ζγ; "Lure
abgeschreckt. Das abgeschreckte Reaktion:.·. misch vnr· >
· veiter mit JI9 ml Wasser verdünnt, wobei sich ein w;*l .'..·:'
Niederschlag bildete. Der Niederschlag au3 Methyl-p-nli-jnylbenzoat
wurde durch Filtration gesammelt, und das FiIt rat
wurde dreimal mit 50 ml Kthylacetat extrahiert. Di->
vereinigten organischen Extrakte wuröen mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und konzentriert, wobei 1,72 g (97,0 %-ige
Ausbeute) des gewünschten 2-/"3oC,5oC-Dihydroxy~2ß-( 3X-hydroxy-^j^-drmethyl-trans-i-octen-l-yD-cyclopent-lxy^-eggij^säure-^-lacton
in Form eines farblosen Öles gewonnen wurden, die ohne weitere Reinigung verwendet
wurden.
Das IR-Spektrum (CHClx) des rohen Produktes zeigte eine
-1
starke Absorption bei 1775 cm für das Lacton-Carbonyl
starke Absorption bei 1775 cm für das Lacton-Carbonyl
309891/120«
2 3 ^ y U 9 2
und eine mittelstarke Absorption bei 970 cm'"1 für di <>
trans-Doppelbind ung. Das MMR-Cpoktrui,: (CDCl..) |.->r3 Γ >v -
duktes zeigte ein Multiplett bei S,7,7 - S, l\ V 'Ur .H->
Vinylprotonen, ein Multiplett hei -3,11 - .',)7t. rür cv )::0
ein Multiplett bei 4,23,4'für CHOiI, «in breit- Sinrli'ct
b ' 3,24 - 2,36 Sfür OH, zwei Sinrletts bei 0
>,o und
0,88 S für die gem. Dinethylp;riipPon unr3 r-uatlp .tts h--i
2,84 - 0,60 & für die übrircn Protoivr..
48
Eine Lösung von 1,72 g ("5,85 !r.:!ol) ;i,..s
Beispiel 47, 1,7 ml
p-Toluolsulfonsäure-monohydrat
lenchlorid wurde 2,0 .Stunder. h,,i ■' Stickstoff gerührt und' dann n.ii Ä ι. ganische Lösung wurde mit cosa'ttiilösung gewaschen, über wasserfrei.? trocknet und konzentriert, wo'joi -· ten wurde. Durch Reinigung- des f;;
Säulenchromatographie über Silik;^· Teilchengröße 0,074 - 0,248 nur.) uri mischen aus Benzol und Ä thy Iac..:: fit wurde nach Entfernung
das gewünschte 2-
lenchlorid wurde 2,0 .Stunder. h,,i ■' Stickstoff gerührt und' dann n.ii Ä ι. ganische Lösung wurde mit cosa'ttiilösung gewaschen, über wasserfrei.? trocknet und konzentriert, wo'joi -· ten wurde. Durch Reinigung- des f;;
Säulenchromatographie über Silik;^· Teilchengröße 0,074 - 0,248 nur.) uri mischen aus Benzol und Ä thy Iac..:: fit wurde nach Entfernung
das gewünschte 2-
vor.
,ihy,ropyran und
r un*"Pv·
los
mittel1'·
*-* öl in einer Menge von 1 Ug n·
beute)' erhalten. ,
Aus~
Das IR-Spektrum (CHCl3) des chromatoeraphierten Produ-t^e
zeigte eine starke Absorbtion bei 177η -1 !■■♦.„ " cm für das
Lacton-Carbonyl und eine mittelstarke Absorption b '
975 cm für die trans-Doppelbindung. Das NMR-Soektrun
des chromatographierten Produktes zeigte ein M:
bei 5,73 - 5,42i für die Vinylprotonen,
30988 1/1204
bei 5,26 - 4,88A für CHOCO, ein Multiplett bei 4,88 4,52
ζ für OCHO, Multipletts bei 4,37 bis 3,31 £ für CHO und
CH0O, zwei Singletts bei 0,94 und 0,98ί für die gem, Dimethylgruppen
und Multipletts bei 2,97 bis 0,70 £ für die übrigen Protonen.
Eine unter Stickstoff auf -780C gekühlte Losung von
1»1*9 g (3,22 irMol) des chromatographierten Produktes
von Beispiel 48 in 17 ml trockenem Toluol wurde mit 3,99 ml (3,22 mHol) einer 20 55-igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid
in Hexan versetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde 1 Stunde bei -780C gerührt und dann durch Zusatz von Methanol bis zur Beendigung der Gasentwicklung abgeschreckt.
Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und durch Rot at ionsverdampfung konzentriert.
Das erhaltene Gel wurde mit 150 ml Methanol gerührt, und die unlöslichen Aluminiumaalze wurden durch
Filtration entfernt. Das Piltrat wurde zu einem öl konzentriert,
das durch S^uTonchromatographie über Silikagel
(Baker "Analyzed", Teilchengröße 0,074 - 0,248 mm) unter Verwendung von Gemischen aus Benzol und Äthylacetat als
Eluxerungsmitteln gereinigt wurde. Nach Entfernung von weniger polaren Verunreinigungen wurden 1,06 g (71*0 %-ige
Ausbeute) des gewünschten 2-/5ot-Hydroxy-30C-(tetrahydropyran~2-yloxy)-2ß-(3or(tetrahydropyran-2-yloxy)-l»
,4-dimethyltrans~l-octen-l-yl)-cyclopent-loc-yl_7-acetaldehyd-rj-hemiacetal
in Form eines viskosen, farblosen Öles gewonnen.
Das IR-Spektrum (CHCl,) zeigte eine mittelstarke Absorption
bei 975 cm"1 für die trans-Doppelbindung und keine
Carbony!-Absorption.
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3 29 O 9 2
Eine Lösung von 855 ^g (1,61 aMol) des Produkte, von
Beispiel 30 in 2,0 „1 trockne» Dimethylsulfoxid wurd
tropfenweise mit 1,42 ml (2,72 »Hol) einer 1,91 » "-ung
von Natriummethylsulfinyl.othid in Dimethylsulfoxid versetzt.
Diese rote ylid-Lösung wurde ^P*6""818^1"/"'
lauf von 5 Minuten mit einer Lösung von 25O mg (0,5<f m.<ol)
des Hemiacetals von Beispiel *9 in 1,0 ml trockenem Dxmethylsulfoxid
versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wordener, wurde
es auf Eiswasser gegossen. Die wässrige Lösung wurde mit
Xthylace*.at bedeckt, und das heftig gerührte Gemisch wurde
durch Zusatz von 10 S-iger wässriger Salzsäure auf einen
pH-Wert von 3 ungesäuert. Die andauerte wässrige Schicht
wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden in.- waaserfraiem Magnesiumsulfat
getrocknet und zu einer, rohen 0] konzentriert. Dieses öl wurde durch SSulenchromatosraphie Über Silikagel
(Baker "Analyzed", Teilchengroße 0,07'» - O,2*-8 mm) unter
Verwendung von Gemischen aus Chloroform und Kthylacetat
als Eluierungsmitteln gereinigt. Nach Entfernung von weniger polaren Verunreinigtingen wurden 2^9 mg (75»5 ί-ige
Ausbeute) des gewünschten N-Methansulfonyl -goC-hydroxy-HoC,
15oC-bis« (tetrahydropyran-2-y loxy)-16, l6-dimethyl-cis-5-trans-13-prostadienamid
in Form eines farblosen Öles gesammelt.
Das NMR-Spektrum (CDCl,) des chromatographierten Produktes
zeigte ein Multiplett bei 5,70 - 5,13<f für die Vinylprotonen,
ein Nultiplett bei '1,80 - '»,Ί6<(~ für OCHO, ein
Singlett bei 3,24 £ für SO2CH Kultinletts bei 4,26 3,05
£ für CH2O und CHO, ein Singlett bei 0,80^fUr die
309881/1204
gem. Dimethylgruppen und Multipletta bei 2,71 - 0,
für die übripen Protonen.
Das vorstehende Produkt kann nach der Arbeitsweise von
Beispiel 3 zu N-Methanauironyl-ie.lG-dimethyl-proataßlandin-F2oC-carboxamid
hydrolysiert werden, das seinerseits nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 zu N-Methansulfony
1-16, i6-diM?thyl-1.5,1 iJ-dihydro-prostaglandinr?J^-
carboxamid katalytisch reduziert werden kann."
Das vorstehende Auogangsmaterial kann durch kataiytische
Reduktion in N-Mefhanoulfonyl-g.sC-hydroxy-lloc.lSoC-bis- '
(tetrahydropyran-;.'-yioxy)~trans-l6,l6-dimethyI-13-pro3tenamid
umgewandelt werden, das seinerseits nach bekannten
Verfahren (K.J. Corey u.a., J. Am. Chem. Soc, Bd. 92
(1970), S. 2586) in K-Methanaulfonyl-lö.lö-dlmethylprostaglandin-Plrf-carnoxairid
oder N-Methansulfonyl-l6,l6-dimethyl-prostaElanciin-E^-arboxamid
umgewandelt werden kann. Die letzteren Verbindungen können n-cii der Arbeitsweise von Beispiel 6 in N-Methansulfonyl-;.. ,l6-dimethylprostaElandin-A;1~carboxaiTiid
oder nach der Arbeitsweise von Beispiel 36 in N-i-i:ethansulfonyl-l6,16-dimethyl-prostaglandin-P^^carbcxamid
umgewandelt werden.
Da3 vorstehende Produkt kann durch kataiytische Reduktion in N-Methansulfonyl-iejlo-dirnethyl-göf-hydroxy-lloC, 15oC-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,16-dimethyl-prostanamid,
genannt Verbindung A, umgewandelt werden. Die Verbindung A kann nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 zu N-M*thansulfonyl-16,16-dimethyl-l.},
lJi-dihydro-prostaglandin-?lJtcarboxamid
hydrolysiert werden. Die Verbindung A kann auch durch Oxidation gemüß Beispiel 4 und anschließende Hydrolyse
gemäß Beispiel 5 in N-Msthansulfonyl-16,16-dimathyl-
309881/1204
C ,.> L ν J Ij ·.;
^,ln-dihydro-prosta^landin-K.-carboxamicl, ernannt Vo
bindung B, umgewandelt werden. Die Verbindung -Λ kann
nach der Arbeitsweise von Re: ^p.ei ο zu · ■■
lÖ.ie-dimethyl-U.l'i-dihydro-prOata.slandin-Aj-c-rb
dehydratxsiert oder nach der ;.rbeit3weir.e '/on Bespiel ;
zu N-Methansulfonyl-ie^ie-di^thyl-lJ^^^^dro-prosta··
glandin-P. „-carboxamid reduv:ie"-. werden.
Beispiel 51 Eine unter Stickstoff auf -2<:"r p-lv-ihlte Lösung von
219 mg (0,'i»03 mMol) des itr vorteilenden Boi.3Piel 50 hergestellten
N-Methansulfonal-yci-iwdroxy-li'Sl^-" ls~itet;
hydropyran-2-yloxy)-l6,l6-äinsthy1-cia-ri-trans-: 5-prasti:
dienamid in 5 ml Aceton ("rcarcnt rr.'idi·") wurce -ropfenweise
mit 0,202 ml Jones1 Reifens .vernei;::.'.. Nr ::h 15 Minuten
wurde das Reaktionsgtrm: i-.o!" durch 7\\::;xty, von 0,202
Isopr.opanol abgeschreckt. Dos '.'ο--13c'n v:;r:l·.· /j Hinutori ir>
der Kälte gerührt und dann mi-. ΐ·.Ιίν·Ιϊ?-·>'.■:■■'■ verdf mt. Die
organische Schicht wurde zweimal int ''a;.:·^:· und inmal
mit gesättigter Kochsalzlösung f.-ev/aoühen . über κ !oosrfrc!
em Magnesiumsulfat getrocknet und konrer." r.iort, obei
220 mg (88,4 £-ige Ausbeute) de3 gewür-schten N-'' thansul
iOnyl-9-oxo-lloC,i5oc-bis-(tetrar.ydropyran--2-.vloxy -16,16-dimethyl-cis~5-trans-i;3-prostadionomid
in Forr. e nes ülu
erhalten wurden, die ohne weitere Reinigung verv.' ndet
wurden.
Eine Lösung von 220 mg (0,36 rrr.nl) rief? K-Methansulfonyl-9-oxo-lia,
15&-bis-(tetrahydropyran-2 -ylo>:y ) ■ i.6, tf>-dimethyl-cis-5-trans-13-prostadienamid
von iioiapir· ! 51 in
309881/1204
"A 2229092
5 ml eines Gemisches aus 65 Teilen Essigsäure und 35
Teilen Wasser wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und anschließend durch Rotabionsverdampfung
konzentriert. Das erhaltene rohe öl wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel (Mallinckrodt
CC-7) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat als Eluierungsmitteln gereinigt. Nach EIuierung
von weniger polaren Verunreinigungen wurden 73 mg (44,5 2-ige Ausbeute) N-Methansulfonyl-ii-oxo-lloC.lSrfdihydroxy-l6,l6-dimethyl-cis-5-trans-13-pro3tadiena!nid
in Form eines viskoser;, farblosen Öles gesammelt.
Das IR-Spektrum (CHCl ) des chromatogrf.phierten Produk-
tes zeigte starke Absorptionen bei 1735 und 1720 cm für die Carbonylgruppen und bei 970 cm für dia transDoppelbindung.
Das NMR-Spektrum (CDCl,) des Produktes zeigte ein Multiplett bei 5,78 - 5,50S für die transDoppelbindung,
ein Multiplett -bei 5,50 - 5,20 ί für die
cis-Doppelbindunp;, Multipletts bei 4,29 - 3,70 h für CHO,
ein Singlett bei 3,27ί für SO2CH3, ein Singlett bei
O,86£ für die gem. Dimethylgruppen und Multipletts bei
2,80 - 0,56 & für die übrigen Protonen.
Das vorstehende Produkt kann nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 zu N-Methansulfonyl-löjlo-dimethyl-prostaglandin-A
-carboxamid dehydra.tisiert oder nach der Arbeitsweise
von Beispiel 36 zu N-Methansulfonyl-l6,16-dimethyl-prostaglandin-F„ß-carboxamid
reduziert werden.
Das vorstehende Produkt kann auch nach der Arbeitsweise von Beispiel 7 zu N-Methansulfonyl-13,U-dihydro-prostaglandin^E
-carboxamid katalytisch reduziert werden. Die
3098 81/1204
323092
letztere Verbindung kann nach der Arbeitsweise von Bei- ip|
spiel 6 zu N-Methansulfonyl-lö^G-dimethyl-^l'J-dinydro- |Ä1|
prostaglandin-A.-carboxawid dehydratisiert oder nach .'$$m
der Arbeitsweise von Beispiel 36 zu N-Methansulfonyl- Uli)
l6,l6-dimethyl-13,l1<-dihydro-prostaglandin-Flß-carboxaniid j||^;
reduziert werden. '|^[>:
Beispiel. 5j_ ■ . "Ψ&
Eine Lösung von 2,60 g (5,36 mMol) des Produktes von Bei- 3^§.
spiel 1 in 20 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde troofen- ;l#-
weise mit 5,^5 ml (10,22 mMol) einer 1,88 m Lösung von :;|£.:ΐ;
Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid versetzt. ^;
Diese rote ylid-Lösung wurde im Verlauf von 5 Minuten '-l·:.
tropfenweise mit einer Lösunr von ?50 mg (0,5*1 ■ mMol) des >'!
Hemiacetals von Beispiel *49 in 1,0 ml trockenem Dimethyl- ί,ί
sulfoxid versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es auf ν
Eiswasser gegossen. Die wäs^rico Lösung wurde mit Äthyl- i
acetat bedeckt, und das heftip, £.2rührte Gemisch wurde v;
durch Zusatz von 10 £-iger wässriger Salzsäure auf einen ''
pH-Wert von 3 angesäuert. Die angesäuerte wässrige Schicht ^;
wurde zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten :Ί|ί
organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesium- "Ϊ
sulfat getrocknet und zu einem rohen Produkt konzentriert. ■%
Dieses rohe Produkt wurde durch Säulenchromatographie '?
über Silikagel (Baker "Analysed", Teilchengröße 0,074 - ?
0,2Ί8 mm) unter Verwendung von Gemischen aus Benzol und Ϊ
Chloroform als Eluierungsmitteln gereinigt. Mach Entfer- 1 nung von weniger polaren Verunreinigungen wurden 250 mg J
(78,5 £-ige Ausbeute) des gewünschten N-Acetyl-O-cc-hydroxylloC,15*-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-i6,i6-dimethyl-cis-
-i 5-trans-13-prostadienamid in Form eines viskosen, farblosen
Öles gesammelt.
30 9 8 81/1204
Das NMR-Spektrum (CDCl,) des chromatographierten Produktes
zeigte ein Singlett bei 9»3δ für NH, ein Multiplett
bei 5,65 - 5,22$ für die olefinischen Protonen,
ein breites Singlett bei H,65 & für OCHO, Multipletts bei
H,20 - 3,20 S für CHO und CH3O, ein Singlett bei ,2,32 cf
für COCH,, ein singlett bei 0,80S für die gem. Dimethylgruppen
und Multipletts bei 2,69 - 0?6l£ für die übrigen
Protonen.
Das vorstehende Produkt kann nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 zu N-Acetyl-löjib-dimethyl-prostaglandin-F^-
carboxamid hydrolysiert werden, das seinerseits zu N-Acetyll6,l6-dimethyl-13,l4-dihydro-prostaglandin-Flflt-carboxamid
katalytisch reduziert werden kann.
Das vorstehende Ausgangsinalerial kann durch katalytische
Reduktion in N-Acetyl-gtf-hydroxy-lloCjlSff-bis-Ctetrahydropyran-2-yloxy)-l6,l6-dimethyl-trans-13-F-*
stenamid umgewandelt werden, das seinerseits nach bekannten Verfahren
(E.J. Corey u.a., J. Am. Chem. Soc, Bd. 92 (1970), S. 2586) in N-Acetyl-l6,l6-dimethyl-prostaglandin-FloC-carboxamid
oder N-Acetyl-l6,l6-dimethyl-prostaglandin-E1-carboxamid
umgewandelt werden kann. Die letztere Verbindung kann nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 in
N-Acetyl-16,l6-dimethyl-prostaglandin-A1-carboxamid oder
nach der Arbeitsweise von Beispiel 36 in N-Acetyl-l6,l6-dimethyl·
prostaglandin-F^-carboxamid umgewandelt werden.
Da3 vorstehende Produkt kann durch katalytische Reduktion in N-Acetyl-9oi-hydroxy-lla,15oc-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,l6-diinethyl-prostanamids
genannt Verbindung A, umgewandelt werden. Die Verbindung A kann nach der Arbeitsweise
von Beispiel 3 zu N-Acetyl-l6,l6-dimethyl-13,l1l-'dihydro-pro3taglandin-F10C-earboxamid
hydrolysiert werden.
309881/1204
2 29092
Die Verbindung A kann auch durch Oxidation ger ß Beispiel
1I und anschließende Hydrolyse pemäß Beis del cj
in N-Acetyl-16,l6-dimethy 1-13,1*1-dihydro-prostaglandin-E^-carboxamid,
genannt Verbindung B, umgewandelt werdsn.
Die Verbindung B kann nach der Arbeitsweise von Beispiel zu N-Acety].-l6,l6-dimethyi-13,li!-dihydro-prostaglandin-A
-carboxamid dehydratisierfc oder nach der Arbeitsweise von Beispiel 36 zu NI-Acetyl-l6>l6-,-'imethyl-l3,li<-dihydro-pro3taglandin-Fia-carboxamid
reduziert werden.
Eeispiel
51J
Eine unter Stickstoff auf -2O0C ^kühlte lösung von
250 mg (0,i»2Ü mMol) des in Beispiel ^ hergestellten
NAtl^hd
M2 nr
Cahydropyran^-y
l6,l6-climethyl-cis-5-Grans-l3~pro3tadienamid in 7 ml
Aceton ("reagent grade») wurde tropfenweise mit O M2
Jones· Reagens versetzt. Nach I5 Minuten wurde das~Reaktionsgemiscn
durch Zusatz von o,2i2 ml Iaopropanol abgeschreckt.
Das Gemisch wurde 10 Minuten in der Kälte gerührt und dann »it Äthylacetat verdünnt. Die organisch
Schxcht wurde zweimal mit Wasser und einmal mit
ter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem sulfat getrocknet nd k
, über wasserfrei
sulfat getrocknet und konzentriert, Wobei ?26 mg ^
!-ige Ausbeute) des gewünschten N-Ae.tyl-9-oxo-li« 150C
b"-<t«t«*yd«»Py'an.2.yloxy).i616diI
,inethyl-cia-SItP»n,
13-prostadic-namid in Font ein·, vi.ko.en. farblosen ö)es
gewonnen wurden. Das rohe Produkt wurde vor der Weiter
Verwendung gereinigt. uer
Beispiel {55 Eine Lösung von 226 mg des N-Acetyi-g-oxo-Uec 15Ä.
(tetrahydry2i)66;
309881 /120/»
prostadienamid von Beispiel 51J in 5,0 ml eines Gemisches
aus 65 Teilen Essigsäure und 35 Teilen Wasser wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und
dann durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das erhaltene rohe Öl wurde durch Säulenchromatographie über
Silikagel (Mallinckrodt CC-7) unter Verwendung von Gemischen aus Chloroform und Äthylacetat al3 Eluierung3-mitteln
gereinigt. Nach Eluierung von weniger polaren Verunreinigungen wurden 57 mg des gewünschten N-Acetyl-9-oxo-llÄ,15oc-dihydroxy-l6,l6-dimethyl-cis-5-tran3~13-prostadienamid
in Form eines viskosen, farblosen Üle3 gesammelt.
Das IR-Spektrum (CHCl-) des Produktes zeigte starke'Absorptionen
bei 17^5 und 1710 cm"1 für die Carbonylgruppen
und eine mittelstarke Absorption bei 975 cm für die trans-Doppelbindung. Das NMR-Spektrum (CDCl5)
zeigte ein Multiplett bei 5,75 - 5,18i für die trans-Doppelbindung,
ein Multiplett bei 5,*»8 - 5,2Oi" für die
cis-Doppelbindung, ein Multiplett bei M,l6 - 3,68X, für
CHO, ein Singlett bei 2,26X für COCH3, ein Singlett bei
O,88£ für die gem. Dimethylgruppen und Multipletts bei
2,62 - Ο,6θ£ für die übrigen Protonen.
Das vorstehende Produkt kann nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 zu N-Aeetyl-lö.ie-dimethyl-prostaglandin-A^
carboxamid dehydratisiert oder nach der Arbeitsweise von Beispiel 36 zu N-Acetyl-lö.ie-dirnethyl-prostaglandin-Fgß-
carboxamid reduziert werden.
Das vorstehende Produkt kann nach der Arbeitsweise von
Beispiel 7 zu N-Acetyl-ie.lo-dimethyl-lS.l^-dihydroprostaglandin-E.-carboxamid
katalytisch reduziert werden,
309881/1204
Die letztere Verbindung kann nach der Arbeitsweise
von Beispiel 6 in N-Acetyl-l6, j6-din*thyl-13. li-dxhydro-
prostaglandin-A.-carboxamid oder nach der Arbeitsweise
von Beispiel 36 in N-AcetyI-I6,le-dimethyl-n.lM-dihydro- .
prostaglandin- ^-carboxamid umgewandelt werden.
Eine Lösung von 2,Ü2 g (5,00 mMol) des Produktes von
Beispiel 1 in 5,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde tropfenweise mit 10,5 ml (.10,0 mMol) einer 0,95 m Lösung
von Natriummethylsulfinylmethid in Dimethylsulfoxid versetzt.
Diese rote ylid-Lösunp wurde tropfenweise im Verlauf
von 0,5 Stunden mit einer Lösung von W mg (1,00 mMol) des Hemiacetals von Beispiel ho in 2,0 ml trockenem ■:
Dimethylsulfoxid versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurdo
es auf Eiswasser gegossen. Die·wässrige Lösung wurde mit
Äthylacetat bedeckt, und das heftig gerührte Gemisch wurde durch Zusatz von 10 ft-iper wässriger Salzsäure auf
einen pH-Wert von 3 angesäuert. Die angesäuerte wässrige V
Schicht wurde zweimal mit Xthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem /„,
Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem rohen Produkt ·;
konzentriert. Dieses rohe Produkt wurje durch Säulen- ■
Chromatographie gereinigt wobei das gewünschte N-Acetyl-9^-hydroxy-lloc>i5oC-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy
)-15ß- v1
methyl-cis-5-trans-13-prostadienamid und N-Acetyl-9eC- 4'
hydroxy-lloC,15ß-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-150C-methyl- j
cis-5-trans-13-prostadien?mi d gewonnen wurden. '■
Das vorstehende Produkt kann nach der Arbeitsweise von v
Beispiel 3 zu N-Acetyl-lS-methyl-prostaglandin-F^-ccrbox- iV
amid hydrolysiert werden, das seinerseits nach der Arbeite- ^;
3 0 9 8 8 1/12 0 4 ·
weise von Beispiel 7 zu N-Acetyl-13-methyl-13,i'»-dihydro-prostaglandin-F^-carboxamid
katalytisch reduziert werden kann.
Das vorstehende Ausgangsmaterial kann durch katalytische
Reduktion in N-Acetyl-goC-hydroxy-llfc.lS-bis-itetrahydropyran-2-yloxy)-i5-mechyl-trans-13-prostenamid
umgewandelt werden, das seinerseits nach bekannten Verfahren (E.J. Corey u.a., J. Am. Chem. Soc, Bd.. 92 (1970),
S. 2586) in N~Acetyl-i5-methyl-prostaglandin-PlaC-carboxamid
oder N-Acetyl-15-methyl-prostaglandin-E carboxamid
umgewandelt; werden kann. Die letztere Verbindung kann nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 in N-Acetyl-15-methyl-pro:5taf.landin-A.,-carboxamid
oder nach der Arbeitsweise von iipispiel 36 in N-Acetyl-15-methyl-prostaglandin-Fjß-carboxamic1·.
umgewandelt werden.
Das vorstehende Produkt kann durch katalytische Reduktion
in N-Acetyl-^-hydroxy-lloC, 15-bis-(tetrah: \-opyran-2-yloxy)-15-rnsthyl-prostanamid,
genannt Verbindung A, um- ' gewandelt werden. Die Verbindung A kann nach der Arbeitsweise
von Beispiel 3 zu N-Acetyl-15-methyl-13,l1*-dihydroprostaglandin-Flol-carboxamid
hydrolysiert werden. Die Verbindung A kann auch durch Oxidation gemäß Beispiel 1I
und anschließende Hydrolyse gemäß Beispiel 5 in N-Acetyl-15-methyl-13,ll|-dihydro~prostaglandin-E1-carboxamid,
genannt Verbindung B, umgewandelt werden. Die Verbindung B kann nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 zu N-Acetyl-15-methyl~13Jl4-dihyr!ro-prostaglandin-A1-carboxamid
dehydratisiert oder nach der Arbeitsweise von Beiopiei 36
zu N-Acetyl-lS-methyl-lSjlil
carboxamid reduziert werden.
carboxamid reduziert werden.
309881/1204
Ά Z
Läsur. von
^e s tr· I ten
t; gra ±" ) wur-
^ ageη3
i?oakt;ionsr·· ■ misch ciu .-h
Eine unter Stickstoff auf -20' (
139 mg (0,24 mMol) dor.in Beispiel. epimeren Produkte in H ml Aceton (
tropfenweise mit 0,080 ml (0,,!;5 nMol) .Toners' versetzt. Nach 15 Minuten uurd? -ias Zusatz von 0,080 ml Isopropanol abc«schreckt;. -as Geni.v h wurde 10 Minuten in der Kälte ^criiiirt und dan: mit Ätliy : - acetat verdünnt. Die organische· Schilt wurde .«feimal r· Wasser und einmal mit r;esättU-':<->■ K :>ch3a 1;:] ösu 3 ge waschen, über wasserfreiem fU-r,i-.--:^'.u-rsu\So.t ret. ocknet u· ' konzentriert, v>Obei ein rohe:; opimerc: !'ionisch von N- Acetyl-g-oxo-llou^Soc-bis-Ctetrahyrirop ..· ran-2-y i xy)-ll3P.-me thy 1- eis - 5 -1 rans -13-p ros t adi ο t ■ ami d '.' :ί · i '·:- Acc '. ν 1 - 9 oxo-llof.,15ß-bis-(tetrahydropyran-2-vIc·.·:/j-l'yt-' «thyl-ci.-. 5-trans-13-prontadienamid cewonn'.Mi Wurde, (iac- ohne v/ei to e Reinigung verwendet wurde.
139 mg (0,24 mMol) dor.in Beispiel. epimeren Produkte in H ml Aceton (
tropfenweise mit 0,080 ml (0,,!;5 nMol) .Toners' versetzt. Nach 15 Minuten uurd? -ias Zusatz von 0,080 ml Isopropanol abc«schreckt;. -as Geni.v h wurde 10 Minuten in der Kälte ^criiiirt und dan: mit Ätliy : - acetat verdünnt. Die organische· Schilt wurde .«feimal r· Wasser und einmal mit r;esättU-':<->■ K :>ch3a 1;:] ösu 3 ge waschen, über wasserfreiem fU-r,i-.--:^'.u-rsu\So.t ret. ocknet u· ' konzentriert, v>Obei ein rohe:; opimerc: !'ionisch von N- Acetyl-g-oxo-llou^Soc-bis-Ctetrahyrirop ..· ran-2-y i xy)-ll3P.-me thy 1- eis - 5 -1 rans -13-p ros t adi ο t ■ ami d '.' :ί · i '·:- Acc '. ν 1 - 9 oxo-llof.,15ß-bis-(tetrahydropyran-2-vIc·.·:/j-l'yt-' «thyl-ci.-. 5-trans-13-prontadienamid cewonn'.Mi Wurde, (iac- ohne v/ei to e Reinigung verwendet wurde.
Eine Lösung von 0,6p mg (0,11 mMol) dos Gpimercn Ge
misches von Beispiel 57 in 2,0 ml eines Gcmiso' >s aus 65
Teilen Essigsäure und 35 Teilen V/asser wurde üt -r Nacht
bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und dann durch Rotationsverdampfung konzentriert. Das erhaltene rohe
öl wurde durch Säulenchromatocraphie, Dünnschient Chromatographie oder Plüssig-Plüssig-Chromatographie gereinigt,
wobei N-Acety 1-9-OXO-IlOC, 1500-dihydroxy-15ß-methyl-cis-5-trans-13-prostadienamid und N-Acetyl-9-oxo-lloc,i5ß-di- hydroxy-15K-methyl-cis-5-trans-13-pro3tadienamid gewonnen
wurden.
3098Ö1/1204
3/9092
Beispiel 6 zu N-Acetyl-l^-methyl-prostaglandin- _-
carboxamid dehydratisiert oder nach der Arbeitsweise von Beispiel 36 zu N-Acetyl-15-methyl-prostaglandin-F-q-carboxamid
reduziert werden.
Das vorstehende Produkt kann nach der-Arbeitsweise von
Beispiel 7 zu N-Acetyl-15-inethyl-13,l1l-dihydro-pro3taglandin-E1carboxamid
katalytisch reduziert werden. Die letztere Verbindung kann nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 in
N-Acetyl-15-rr.9thyl-13>
l^-dihydro-prostaglandin-A^-carboxamid
oder nach der Arbeitsweise von Beispiel 36 in N-Acetyl-15-methyl-l
3, l^-dihydro-prostaglandin-F^^o-carboxamid
umgewandelt werden.
309881/120
Eine Lösung von 3,14 g (20,Om Mol) Benzolsulfonamid und 4,38 g (22,Om Mol) 5-Bromvaleriansäure-chlorid in 10 ml
Acetonitril wurde 1,5 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend
unter Bildung eines rohen braunen Feststoffes, der (nach
Behandlung mit Darco) aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert wurde, eingeengt. Das gewünschte N-Benzolsulfonyl-5- :
bromvaleramid wurde als farblose Nadeln aufgefangen. Ausbeute 5,39 ε (84,5 ϊ-ige Ausbeute), Schmelzpunkt 95 - 97°C.
Das IR-Spektrum (CHCl3) zeigte eine starke Absorption bei
I.72O cm" , die der Carbonylgruppe zugeschrieben wird.
Das NMR-Spektrum (CDCl3) zeigte ein breites Singlet bei
9,05 δ für NH, 2 Multisets bei 8,07 bis 7,82 6 und 7,61
bis 7,23 6 für die aromatischen Protonen, 1 Multiplet bei "^,40
bis 3,08 6 für CH3Br , ein Multiplet bei 2,43 bis 2,07 δ
für CH2CO und ein Multiplet bei i,8[j bis 1,48 6 £rir CH -CH
Eine Lösung von 4,81 g (15,0m Mol) N-Benzolsulfonyl-5-bromvaleramid,
das vorstehend hergestellt wurde, und 5,89 g (22,5m Mol) Triphenylphosphin in 50 ml Acetonitril
wurde 140 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend unter Bildung eines weißen Schaumes eingeengt. Der weiße
Schaum wurde 3 mal mit Äther trituriert und anschließend aus Methylenchlorid/Benzol umkristallisiert. Das gewünschte
[4-Benzolsulf ony laminocarbonylbutyljtriphenylphosphoniumbromid
wurde als farblose Nadeln aufgefangen. Ausbeute 5,33 g (61,2 *"ige Ausbeute), Schmelzpunkt 176-1790C,
Das IR-Spektrum zeigte eine starke Absorption bei I.72O cm"1,
die der Carbonylgruppe zugeschrieben wird. Das NMR-Spektrum
309881
(CDCl3) des Produktes zeigte ein Multiplet bei 8,15 bis
7,27 *> für die aromatischen Protonen, ein breites Multiplet
bis 3,85 bis 3,IU ß für CH2P, ein Multiplet bei 2,87 bis
2,l»7 i für CH2CO und ein Multiplet bei 2,OU bis 1,38 6
für CH2-CH2.
Das vorstehend erhaltene Produkt wurde unter Bildung von
N-Benzoi^ulfonyl-gc-hydroxy-lla.lSa-bis-Ctetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-13-cis-17-prostatrienamid,
welches nach bekannten Verfahren (E. J. Corey, ibid) in N-Benzolsulfonylpro3taglandin-P3a-carboxamid
oder N-Benzolsulfonylprostaglandin-E.-carboxamid
überführt wurde, mit dem bekannten 2-r5o-Hydroxy-3o-<tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trane-l-ciB-5-oetadien-lvDcyclopent-lo-ylDacetaldehyd-v-hemiacetal
(E.J. Corey et al., J- Am. Chem. Soc, 93, lW (197D) umgesetzt.
Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit dem gemischte?.
2-r-5a-Hydroxy-3n-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3ß-methyl-
3o-(tetrahydroPyr.an-2-yloxy)-trane-l-octen-l-yl)cyclopent-
L-Vl5 >cetaldehyd-v-her:xacetal und 2-t5o-Hydroxy-3a-(tetrahyd'roPyran-2-yloxy)-2ß-(3a-methyl-3ß-(tetrahydroPyran-2-
vioxy)-trans-l-octen-l-yl)cyclopent-lo-yl>cetaldehyd-v-Lmiacetal,
das in Beispiel UO hergestellt wurde, umgesetzt !«bei Ν-Ββη,ο!sulfonyl-9c-hydroxy-lla,l5-bis-(tetra-
dro;yran2yly)
r «enannt Verbindung A, erhalten wurde. Verbindung A
; Ζ Ζ B.i.pi.l 5 b..ohr±.b.„. hydrolysiert, wobei
amid (weiches wie in Beispiel 7 beschrieben unter Bxldung
vonN-Benzolsuironyl-^-methyl-^.lU-dihydroprostaglandxn-
F-carboxamid katalytisch hydriert wurde) erhalten wurde.
3 0 9 8 e 1 / 1 2
Die Verbindung A wurde, wie in Beispiel H beschrieben, eier
Oxidation unterworfen, und anschließend wie in Beispiel beschrieben unter Bildung von N-Benzolsulfonyl-15-methy!-
prostaglar.din-E2-carboxamid, genannt Verbindung B, hydrolysiert.
Die Verbindung B wurde,wjp in lieispiel C beschriebt u.»r
Bildung von N-Benzolsulfonyl-l5-niethn-pr^^-landin-A
carboxamid dehydratisiert oder,wie in I'e^pj^ 36 be- *'
schrieben, unter Bildung vor-' H-Henzcli.ui ί\/ν·!'-"ι 5-metr<-l
prostaglandin-F^-carboxamid rsdu^.-vf . PJ ο" ν ,.bindu^
B wurde auch,wie in Beispin. 7 beBchr :,.tJfij! ^ k:^.aL tis^,
hydriert, wobei N-Behzolsulfonyl-ls — .-··■,·■- \, . ,, .
prostaglandm-E1-carboxamid erhalt«- .. .,-u
_ . . , , τ α j.-.... ..u;....iet 'welches,wie
in Beispiel 6 beschrieben, unter i-ji -= -.,.^.„ ,.,. .
15-n-efchyl-13,li|-dihydroprostag]andi--'·.
4.,. .„, . . B u
---!""^'DOXyamid dehy ra
tisiert oder, wie m Beispiel 36 b(-:;c(:ri <.|-, >n
von N-Benzolsulfonyl-l5-methyl-i3,iit-.cli,lVli
p lß~carboxamid reduziert wurde.
Die Verbindung A wurde einer sorgfältig kontrollierten
katalytischer: Reduktion unterworfen, wobei N-Den?o3
sulfonyl^c-hydroxyn^biC
ypyran^yiox
-lJ-prostenamid erhalten wurde, welches
nach bekannten Verfahren ( E. J. Corey et al τ
Chem. Soc, 92. 25B6 (197O)) ln N-Benzol.u!^;^;^
prostaglandin-P^-carboxa.id überführt wurde. Die
Verbxndung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben V
N-BeMoleulfonyl-lS-methylproetagiandin-A.-carv^» ^V
oder wie in Beispiel 6 beschrieben, ln N-Benzo ,ulronyl
15-nethylpro8taglandin-Plß-carboxamid überfuhr
309881/1204
- 13Ί -
jfLü
Das vorstehend erhaltene Produkt wurde unter Bildung von N-Benzolsulfonyl-9o-hydroxy-llc,15c-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-prostenamid,
genannt Verbindung C, mit dem in Beispiel 27 hergestellten 2-f5a-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-yl
)cyclopent-lct-yl Acetaldehyd-γ-hemiacetal umgesetzt.
Die Verbindung C wurde, wie in Beispiel 3 beschrieben, unter Bildung des N-Benzolsulfonyl-13,l'l-dihydro-prostaglandin-F2a"carboxarni(-lei3
hydrolysiert. Die Verbindung C wurde, wie in Beispiel k beschrieben, oxidiert, und anschließend
wie in Beispiel 5 beschrieben, unter Bildung von N-Benzolsulfonyl-13,
1'l-dihydroprostaglandin-E^carboxamid hydrolysiert.
Das letztere wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, unter Bildung von N-Ben?rolsuronyl-13,lJ4-dihydroprostaglandin-A?-carboxamid
dehydratisiert oder wie in Beispiel 36 beschrieben, unter Bildung von N-Benzolsulfonyl-13,I1*-
dihydroprosta&anc' in-F^-carboxamid reduziert.
Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit gemischtem 2- [5a-Hydroxy-3o-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3ß-methy1-3o-(tetrahydropyran-2-yloxy)oct-l-yl)cyclopent-la-ylDacetaldehyd-γ-hemiacetal
und 2-r5a-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-y
loxy )-2ß- (3c-methyl-3ct- (tetrahydropyran-2-y loxy )octl-yl)cyclopent-lc-yl^acetaldehyd-γ-hemiacetal,
dae in Beispiel 29 hergestellt wurde, umgesetzt, wobei N-Benzolsulfonyl-9o-hydroxy-15-methyl-lla,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-prostenamid,
genannt Verbindung D, erhalten wurde. Die Verbindung D wurde, wie in Eteispiel 3
beschrieben, unter Bildung N-Benzolsulfonyl-15-niethyl-13,l^"
dihydroprostaglandin-F2.-carboxamid hydrolysiert. Die Verbindung
D wurde, wie inBeispiel 4 beschrieben, oxidiert und anschließend unter Bildung von N-Benzolsulfonyl-15-methyl-13,li»-dihydroprostaglaudin-E2-carboxamid
hydrolysiert
309881/1204
4·
- 13D -
(wie in Beispiel 5' beschrieben). Die letztere Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, unter Bildung von
N-Benzolaulfonyl-lS-methyl-lS.l'i-dihydroproBtaglandin-Ag-
carboxaraid dehydratisiert oder, wie in Beispiel 36 beschrieben,
unter Bildung von N-Benzolsulfonyl-15-methyl-13,l*»-dihydroprostaglandin-Fpß-carboxamid
reduziert.
Das vorstehend erhaltene Produkt läßt sich unter Bildung
von N-Benzolsulfonyl-9o.-hydroxy-llo,15ß-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-prostenanid,
genannt Verbindung E, mit 2- [5c-Hydroxy-3c-(tetrahydropyran~2-yloxy)-2ß-(3ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)oct-l-yl)cyclopent-lü-y];3acetaldehyd-Y-hemiacetal,
das in Beispiel 23 hergestellt wurde, umsetzen. Die Verbindung E läßt sich,wie in Beispiel 3
beschrieben, unter Bildung von N-Benzolsulfony1-15-epi-13
>l^-dihydroprostaglandin-F0 -carboxamid hydrolysieren.
Die Verbindung E läßt sich, wie in Beispiel 4 beschrieben,
oxidieren un^. achfolgend, wie.· im Beispiel 5 beschrieben,
unter Bildum,, /on N-Benzolsulfonyl-15-epi-13,l1»-dihydroprostaglandin-Ep-carboxamid
hydrolysieren. Die letztere Verbindung läßt sich, wie in Beispiel 6 beschrieben, unter
Bildung von N-Benzolsulfonyl-15- epi-13,li<-dihydroprostaglandin-A2-carboxamid
dehydratisieren oder,wie in Beispiel 36 beschrieben, unter Bildung von N-Benzolsulfonyl-15-epi-13»l^-dihydroprostaglandin-Fpo-carbuxamid
reduzieren.
Die vorstehend erhaltene Verbindung läßt sich mit 2-f5p-Hydroxy-3oi-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-i-trans-octen-l-yl)cyclopeut-lc-ylDacetaldehydy-hemiacetal,
das in Beispiel 24 hergestellt wurde, unter Bildung von N-Benzolsulfonyl-9o-hydroxy-lla,15ß-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-13-cis-5-prostadienamid,
genannt Verbindung P, umsetzen. Die Verbindung F läßt sich, wie in Beispiel 3 beschrieben, unter Bildung von N-Benzolsulfonyl-
309881/12Oi
15-epi-prostaglandin-F,, -carboxarnid hydrolysieren. Die
Verbindung F läßt sich, wie in Beispiel 1J beschrieben,
oxidieren und anschließend , wie in Beispiel 5 beschrieben, unter Bildung von N-Benzolsulfonyl-15-epi-prostaglandin-Eg-carboxamid
hydrolysieren. Die letztere Verbindung kann, wie in Beispiel 6 beschrieben, unter Bildung von N-Benzolsulfonyl-15-epi-prostaglandin-A
-carboxamid dehydratisiert oder, wie in Beispiel 36 beschrieben, unter Bildung von
N-Benzolsulfonyl-15-epi-prostaglandin-F „-carboxamid reduziert
werden.
Die vorstehende Verbindung läßt sich mit 2- [3ei,5c-Dihydroxy-2ß-(3c-hydiOxy-trans-l-octen-l-yl)cyclopent-lo-y3>
Acetaldehyd-V-hemiacetal, das in 3eispiel 25 hergestellt wurde,
unter Bildung von N-Benzolsulfonyl-prostaglandin^ot-carboxamid
umsetzen.
Die vorstellende Verbindung läßt sich mit 2- [3a,5o-Dihydroxy-2ß-(3D-hydroxyoct-l-yl)cyclopent-lo-yl>cf
-ldehyd-v hemiacetal, das in Beispiel 26 hergestellt wurde, unter
Bildung von N-Benzolsulfonyl-13,l^-dihydroprostaglandin-
F0 -carboxamid umsetzen.
Das vorstehende Produkt läßt sich mit 2-(3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3ß"hydroxy-trans-l-octen-l-yl)cyclopent-la-yl3acet~
aldehyd-v-hemiacetal, das in Beispiel 21 hergestellt wurde,
unter Bildung von N-Benzolsulfonyl-15-epi-prostaglandin-F2acarboxamid
umsetzen.
Das vorstehende Produkt läßt sich mit 2-I3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-oct-l-yl
)cyclopent-lo-y3l Acetaldehyd-Y-hemiacetal,
das in Beispiel 21 hergestellt wurde, unter Bildung von N-Benzolsiüfonyl-15-epi-13,li<-dihydroprostaglan-
din-Fo umsetzen.
309881/1204
- IV/'
3 2 9 Γι 9 2
ei1 π;~;
Das vorstehende Produkt lau1- ■-2ß-(3a-hydroxy-3ß-methy1-tran:
lc-yi Acetaldehyd-y-hemiaceaft
gestellt wurde, unter Bildung methyl-prostaglandin-F2o-::ar::c
Das vorstehende Produkt IaJi t s.ch ·■'■·■
2ß-(3a-hydroxy-3ß-methyl-oct- 1 -.v.i )^ν;
aldehyd-γ-hemiacetal, das in : ·. j'^y-''·
unter Bildung von N-Benzolsu.l Γ .-.ny ■,--.:
prostaglandin-F2 umsetzen.
iU.'\...iAel 37 hu:-
;-..^:-. ;ironyl-15-
ο-Dihydro χ.■■
13,l'l-dihyr·
Eine Lösung von 2,53 g (^ , 3 ύ rn Mo.;.· .··.-■;-'
Beispiel 59 in 3 ml trockoncrn ϊ)ίν:.·Λ.\ . ..;'·: U
tropfenweise mit 5,05 ml (6,7^ m -'''--1^ ■'-;r
Lösung von Natriummethylsul finylmot::■;.-■. ;.:■
Dimethylsulfoxid versetzt. Die ei 'hai '■■<; ne r·:.
wurde 5 Minuten unter Stickstoff ßerührt u
mit einer Lösung von 0,^76 g (1,09 πι rioi) eic·:
2- r5ü-iiydroxy-3o-(tetrahydropyran-'i-ylovy )-pyran-2-yloxy
)-trans-1-octen-1-yl ;■:;. c loper;
y-hemiacetal in 2,0 ml trockenem Dimethylsweise
versetzt. Die Lösung wurde 2,7b 3tur: anschließend in ein Gemisch au? Äthylacetn.·
gegossen. Die Lösung wurde kräftig gerührt wässriger Salzsäure auf einen pH-Wert von
Die angesäuerte wässrige Schient wurde mit extrahiert und die vereinigten organischen :.
mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet:
wobei ein rohes gelbes öl erhalten wurde. Da
am:
1 Ί. wurde
.,7 3 molaren
:;- :enen
VMid-Lösuni;
anschließen:
Dekannten ■'·- ι 3cT-tetrahy
. n-yl jacetald "o/id tropfen
.·: gerührt und und Eiswasser
nd mit 10 J-igcr 5 angesäuert.
.: hy I acetal; . xtrakto wurden
und konan)etriert,
a öl wurde
309881/120
i I
durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung
von Chloroform/Äthylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Nach Entfernung der weniger polaren Verunreinigungen
wurde das gewünschte N-Benzolsulfonyl-9o-hydroxy-lla,15<rbis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-13-prostadienamid als farbloses öl aufgefangen. Ausbeute 294 mg (40,8 %-ige Ausbeute).
wurde das gewünschte N-Benzolsulfonyl-9o-hydroxy-lla,15<rbis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-13-prostadienamid als farbloses öl aufgefangen. Ausbeute 294 mg (40,8 %-ige Ausbeute).
Das NMR-Spektrum (CDCl,) des chromatographierten Produktes
zeigte Multiplets bei 8,19 bis 7,92 δ und 7,72 bis ?,37 δ
für die aromatischen Protonen, ein Multiplet bei 5>7O
bis 5,12 δ für die Vinylprotonen, ein Multiplet bei 4,83 bis 4,60 f> für OCHO, Multiplcts bei 4,29 bis 3,30 δ für CHpO und CHO und Multipletr, hei 2 .,49 bis 0,70 δ für die verbleibenden Protonen.
bis 5,12 δ für die Vinylprotonen, ein Multiplet bei 4,83 bis 4,60 f> für OCHO, Multiplcts bei 4,29 bis 3,30 δ für CHpO und CHO und Multipletr, hei 2 .,49 bis 0,70 δ für die verbleibenden Protonen.
Das vorstehen.: < rhaltene Produkt läßt sich unter Bildung
von N--Iierr/,ol;-u] Tony 1-9ci-hydroxy-11 c, 1 ba-bis-(tetrahydropyran-2-7
! oxy )-i".rans-l J-prostenarr.id , das durch bekannte
Verfahren (F.. <! · Corey et al., J. Am. Chem. Soc, 92,
2586 (197-0) iü IJ-Denzolsulfonyl-prostanglandin-Pj -carboxamid oder i^'-Bcivzolsulfonyl-prostaglandin-E^^-carboxamid
überführt worden kann, katalytisch reduzieren. Die letztere Verbindung k.'mn durch bekannte Verfahren (Beispiel 6)
in N-Benzolsuli"onyl-pro5taglandin-A1-carboxamid oder
(Beispiel 36) in N-Benzolsulfonyl-prostaglandin-F^-
carboxamid überführt werden.
2586 (197-0) iü IJ-Denzolsulfonyl-prostanglandin-Pj -carboxamid oder i^'-Bcivzolsulfonyl-prostaglandin-E^^-carboxamid
überführt worden kann, katalytisch reduzieren. Die letztere Verbindung k.'mn durch bekannte Verfahren (Beispiel 6)
in N-Benzolsuli"onyl-pro5taglandin-A1-carboxamid oder
(Beispiel 36) in N-Benzolsulfonyl-prostaglandin-F^-
carboxamid überführt werden.
Das vorstehende Produkt läßt sich der katalytischen
Reduktion unter Bildung von N-Benzolsulfonyl-90-hydroxy-1la,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)prostanamid,
genannt Verbindung A, unterwerfen. Die Verbindung A läßt sich, wie in Beispiel 3 beschrieben, unter Bildung von
Reduktion unter Bildung von N-Benzolsulfonyl-90-hydroxy-1la,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)prostanamid,
genannt Verbindung A, unterwerfen. Die Verbindung A läßt sich, wie in Beispiel 3 beschrieben, unter Bildung von
309881 / 1 2CU
N-Benzolsulfony1-13,l^-dihydroprostaglandin-F. -carboxamid
hydrolysieren. Die Verbindung Λ läßt sich,wie in Beispiel Ί beschrieben, oxidieren und anschließend, wie
in Beispiel 5 beschrieben, unter Bildung von N-Benzolsulfonyl-13,lil-dihydroprostaglandin-E
-carboxamid, genannt Verbindung B, hydrolysieren. Die Verbindung B läßt sich,
wie in Beispiel 6 beschrieben, unter Bildung von N-Bsnzolsulfonyl-13>l^-dihydro-prostafcslandin-A1-carboxamid
dehydratisieren oder, wie in Beispiel 36 beschrieben, unter
Bildung von N-Benzolsulfunyl-lJ^H-dihydroprostaglandin-F..
o-carboxamid reduzieren.
Eine Lösung von 104 mg des Bis-THP-Äthers von Beispiel
und 5»0 ml eines Gemisches von Essigsäure und Wasser (65:35) wurde 2,5 Stunden unter Stickstoff auf 4ot2°C
erhitzt. Die Lösung wurde anschließend konzentriert und das resultierende öl wurde durch .Säulenchromatographie
an Silikagel (SilicAR CC-O gereinigt. Nach Entfernung
der Verunreinigungen mit höherem Rf-Wert mit Chloroform und
Elution mit 10 £-igem Methanoi in Methylenchlorid wurde
das gewünschte N-Benzolsulfonyl-gojllajlfJa-trihydroxycis-5-trans-13-prostadienamid
als weißer Schaum erhalten. Ausbeute 30 mg (38,0 fc-ige Ausbeute).
Das NMR-Spektrum (CDCl ) des chromatographierten Produktes
zeigte Multiplets bei 8,10 bis 7.88 ό und 7,60 bis 7,36 δ
für die aromatischen Protonen, Multiplets bei 5,60 bis 5,37 und 5,37 bis 5,08 δ für die Vinylprotonen, Multiplets
bei l|, 2k bis 3,73 δ für CHO und Multiplets bei 2,52
bis 0,69 6 für die verbleibenden Protonen. Das IR-Spektrum
309881/1204
(CHCl ) des Produktes zeigte starke Absorptionen bei 1.720 cm"1 für die Carbonylgruppe und bei 965 cm für
die trans-Doppelbindung.
Das vorstehende Produkt läßt sich katalytisch,wie in
'Beispiel 7 beschrieben, reduzieren, wobei das N-Benzolsulfonyl-13,l1*-dihydropro.staglandin-Flu-carboxamid
erhalten wird.
Eine Lösung von 187 mg (0,283m Mol) des Alkohols von
Beispiel 60 in 3 ml auf -159C gekühltem Acetons wurde unter Stickstoff mit 0,10 ml Jones-Reagenz versetzt.
Das Gemisch wurde in der Kälte 15 Minuten gerührt und anschließend in der Kälte durch Zusatz von 0,10 ml
Isopropanol behandelt (quenched). Das Gemisch wurde mit
Äthylacetat verdünnt. Die verdünnte Löst- „ wurde mit
Wasser (2 mal) und 1 nal mit gesättigter Kochsalzlösung
(brine) gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei das ölige, farblose
N-Benzolsulfcnyl-9-oxo-llavlSo-bie-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ois-5-trans-13-prostadienamid
erhalten wurde, welches ohne Reinigung verwendet wurde. Ausbeute 175 mg (93,5 $-iße Ausbeute).
Eine Lösung von 175 mg (0,266m Mol) des Sia-THP-Äthers
von Beispiel 62 in 3 ml eines Gemisches von Essigsäure und Wasser (65:35) wurde 6 Stunden unter Stickstoff bei
1,0 * 2°C erhitzt. Das Gemisch wurde anschließend konzentriert
und das resultierende ölige Produkt wurde dm oh
309881/1204
Säulenchromatographie an Silikagel (Mallinckrc CC-'») gereinigt.
Nach Entfernung der Verunreinigungen nt höheren Rf-Werten mit einer Chloroform-Elution mit eine ι Gemisch
von Chloroform und Äthylacetat (1:1) wurde das ,ewünschte N-Be^"-olsulfony 1-9-oxo-lla, 15a-dihydroxy-cis-5- ran3-13~
pro3tadienamid als Schaum erhalten. Ausbeute 35 mg (26,8 ϊ-ige Ausbeute).
Das IR-Spektrum (CHCl,) des chromatographierten Produkten
zeigte starke Absorptionen bei i.73l5 und 1.720 cm"1 für
die Carbonylgruppen und eine mittlere Absorption bei 970 cm' für die trans-Doppelbindung. Das NMR-Spektrum
(CDCl,) des Produktes zeigte Multipleta bei 8,10 bis 7.88 6 und 7,67 bis 7^O δ für die aromatischen Protonen,
ein Multiplet bei 5,72 bis 5,50 & für die trans-Doppelbindung
und 5,39 bis 5,10 6 für die cis-Doppelbindung, ein Multiplet bei 4,27 bis 3,88 6 für CHO und Multiplei
bei 2,68 bis 0,68 δ für die verbleibenden Protonen.
LßCS
Das vorstehende Produkt läßt sich,wie in Beispiel 6 beschrieben, unter Bildung des N-Benzolsulfonyl-prostaglandin-A2-carboxaraides
dehydratisieren oder , wie in Beispiel 36 beschrieben, unter Bildung des N-Benzolsulfonylprostaglandin-F2ß-carboxamides
reduzieren.
Das vorstehende Produkt läßt sichs wie in Beispiel 7
beschrieben, unter Bildung des N-Benzolsulfonyl~i3 I1*-
dihydroprostaglandin-E1-carboxarnides katalytisch hydrieren,
Die letztere Verbindung kann gemäß Beispiel 6 in N-Benzolsulfonyl-13,li<-dihydroprostaglandin-A1-carboxamid
oder gemäß Beispiel 36 in N~-Benzolsulfonyl-l3)iij-dihydro_
prostaglandin-F.. Q-carboxamid überführen.
309881/1204
- lit2 -
Ein Gemisch von 2,57 E (15m Mol) p-Toluolsulfonamid und
2,99 g (15m Mol) 5-Bromvaleriansäure-chlorid wurUe 20
Minuten am Dampfbad erhitzt. Der .erhaltene Feststoff
N-p-Toluolsulfonyl-5-bromvaleramid WUrde abkühlen lassen
und 2 mal aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert, wobei weiße Nadeln erhalten wurden.
Ausbeute H,6? g (92,0 %-**e Ausbeute), Schmelzpunkt
116 - 117°C.
Das NMR-Spektrum (CDCl3) des kristallinen Produktes zeigte
ein Singlet bei 9,68 δ für N-II,' 2 Doublets bei 7,95 und
7,35 δ ( J = 8 cps) für die aromatischen Protonen, ein
Multiplet bei 3,50 bis 3,18 δ für-CH2Br, ein Multiplet bei
2,53 bis 2,18 6 für CH2CO, ein Singlet bei 2,H5 δ für
-CH, und ein Multiplet bei 1.91» bis 1,51I * ™r -CH2-CH3-.
Das IR-Spektrum (CHCl3) zeigte eine starke Absorption
bei 1,720 cm"1, welche der Carbonylgruppe zugeschrieben
wird.
Eine Lösung von 3,3^ g (lOm Mol) Bromsulfonamid, das wie
vorstehend beschrieben hergestellt wurde, und 3,93 6 (15m Mol) Triphenylphosphin in 50 ml Acetonitril wurde
über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde anschließend konzentriert und der erhaltene Feststoff wurde
3 mal mit Benzol trituriert und anschließend aus Äthanol: Äther umkristallisisert, wobei weißes kristallines [4-(p-ToluolsulfonylaminocarbonyDbutyl
Dtriphenylphosphoniumbromid (U) erhalten wurde. Ausbeute 3,87 g (64 ί-ige Ausbeute).
Schmelzpunkt 131I ~ I1*1 c·
Das NMR-Spektrum (CDCl,) des kristallinen Produktes zeigte ein breites Singlet bei 11,8 δ für NH, Multiplete
30988 1/120/»
4-
bei 8,10 bis 7,13 δ für die aromatischen Protonen, ein \
Multiplet bei 3,96 bis 3,29 * für -CH2P, ein Multiplet \
bei 2,92 bis 2,56 6 für -CH2CO, ein Singlet bei. 2,38
für -CH3 und ein Multiplet bei 2,l6 bis 1,40 6 für :
-CH2-CH-. Das IR-Spektrum (CHCl3) zeigte eine starke j
Absorption bei 5,82 μ, die der Carboxylgruppe sugeechrie- j
ben wird. '.
Das vorstehende Produkt läßt sich mit dem bekannten 2-f5o- , j
Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-( 3c-(tetrahydro- !
pyran-2-yloxy)-trans-l-cis-5-octadien-l-yl)cyclopent-lft~
ylAcetaldehyd-γ-hemiecetal (E.J. Corey et al., J. Am.
Chem. Soc, 93, ^90 (197D) umsetzen, wobei N-p-Toluolsulfonyl-9o-hydroxy-lla,15c-bis-(te0rahydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-13
i:is-17-proEtatrienamid erhalten wird, welches
durch bekannte Reaktionen (E. J. Corey, ibid) in das N-p-Toluolsulfonyl-prostaglandin-F-^-carboxamid oder das
N-p-Toluolsulfonyl-prcdtaglandin-E^-carboxamid umgewandelt :
werden kann.
Das vorstehende Produkt läßt sich mit dem gemischten 2-f5a-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3ß-methyl-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-l-octen-l-yl)cyclopentla-yl>
cetaldehyd-v-hemiacetal und 2- |5o-Hydroxy-3c-(tetrahydropyran-2-yloxy )-2ß-(3a-methyl-3ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans~l-octen-l-yl)cyclopent-lc-ylDacetaldehyd-γ-hemiacetal,
das in Beispiel *»0 hergestellt wurde, umsetzen,
wobei N-p-Toluolsulfonyl-Qc-hydroxy-llcli-bis-(tetrahydropyran
-2-yloxy)-15-methyl-cis-5-trans-13-prostadienamid, genannt Verbindung A, erhalten wird. Die Verbindung A, läßt
sich, wie in Beispiel 3 beschrieben, unter Bildung von N-p-Toluolsulfonyl-15-methyl-prostaglandin-F_
-carboxamid
sich ^e
(welchesrwie in Beispiel 7 beschrieben, unter Bildung von
N-p-Toluolsulfonyl-lS-mefchyl-^, 14-dihydroprostaglandin-
*'la-carboxamid katalytisch hydrieren läßt) hydrolysieren.
3 0 9 8 8 1/12 0 4
- 1 Il ti -
Die Verbindung A läßt sich, wie in Beispiel U beschrieben,
oxidieren und anschließend, wie in Beispiel 5 beschrieben, unter BildunE von N-p-Toluolsulfonyl-15-methyl-prQ.VoaBlandin-E2-carboxamid
, genannt Verbindung B, hydrolysieren. Die Verbindung B5. läßt sich, wie in Beispiel 6 beschrieben,
unter Bildung von N^p-Toluolsulfonyl-lS-methyl-prostaglandin-A2-carboxamid
dehydratisieren oder,wie in Beispiel 36 beschrieben, unter Bildung von N-p-Toluolsulfonyl-15-methyl-prosv.aelandin-P2ß-carboxamicl
reduzieren. Die Verbindung B kann ebenfalls , wie in Beispiel 7 beschrieben,
katalytisch hydriert werden, wobei N-p-Toluolsulfonyl-15-methyl-13,li<-dihydroprostaglandin-E1-carboxamid
erhalten wird, welches , wie in Beispiel 6 beschrieben, unter Bildung von il-p-Toluolaulfor»yl-15-methyl-13»l|*-dihydro-·
prostaglandi!i-A1-carboxamid dehydratisiert oder , wie in
Beispiel 36 beschrieben, unter Bildung von N-p-Toluolsulfonyl-15-niethyl-13,l^-dihydroprostaglandin-Flß-carbox-
amid reduziert worden kann.
Die Verbindung A kann der sorgfältig kontro " ierten kata-Iytischen
Reduktion unterworfen werden, wobei N-p-Toluolsulfonyl-9e-hydroxy-lla,
15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-methyl-trans-13-prostenamid
erhalten wird, welches nach bekannten Verfahren (E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc,
92, 2536 (197O)) in N-p-Toluolsulfonyl-15-methyl-prostaglandin-Fj
-carboxamid, und N-p-Toluolsulfonyl-15-methylprostaglandin-E1-carboxamid
umgewandelt werden kann. Die letztere Verbindung kann, wie in Beispiel 6 beschrieben,^
in N-p-'ioluolsulfonyl-15-methyl-prostaglandin-A1-carboxamid
oder, wie in Beispiel 37 beschrieben, in N-p-Toluolsulfonyl-15-methylprostaglandin-F^-carboxamid
umgewandelt werden.
Das vorstehende Produkt kann mit dem in Beispiel 25 hergestellten 2-i3C,5a-Dihydroxy-2ß-(3ö-hydrcxy-trans-l-octen-
309 881/1204
1U5 -
2 3 2 G O 9 2
l-yDcyclopent-lo-yliiacetaldchy-d-Y-hemiacetal unter
Bildung von N-p-Toluolsu
amid umgesetzt werden.
amid umgesetzt werden.
Das vorstehende Produkt; läßt r;ich i«.i fc :o- j .5,1,'^
2ß-C3o-hydroxyoct-l-yl)cyc.lopünt-lo-yl'>cel-.al-ehyd--Y-luv. acetal,
das in Beispiel 26 herrostel.it wurde, unter Ri.],..ing
LF2ft"c 'box
von N-pamid umsetzen.
Die vorstehende Verbindung .U1'-' ;;^"11 'nH d'-in ' Beispie
hergestellten 2- [Sa-Hydroxy- /■··■. ( ue!.rah.v\lropyr. i-2-yloxy
2ß-(3c-(tetrahydropyran-2-yio :;, )ovt- .'.-./J.-)cycJ. ^nt-lcr-j-
acetaldehyd-γ-hemiacetal unter Hlldur.c von N- -Toluol-
cis-5-prostenamid, genannt Verbinduui; r, C, umsetzen. Die
Verbindung C läßt sich, wie in Beispiel. 3 beschrieben, u :,er
Bildung von N-p-Toluolsulfonyl-13,l^-JIhydrop: ostagland i ■'
F2 -carboxamid hydrolysieren. Die Verbindung ( läßt sich.
wie in Beispiel 4 beschrieben. oxidieren und ; ischließeni
unter Bildung von N-p-Toluolsulfonyl-13,1^-dih'droprostaglandin-E^-carboxamid,
wie in Beispiel 5 besci rieben, hydrolysieren. Die letztere Verbindung läßt : ch, wie in
Beispiel 6 beschrieben, unter Bildung von N-p- 'oluolsulforyl-·
13»li*-dihydroprostaglandin-i„-carboxaniid dehyü ^atisieren
öder,wie in Beispiel 36 beschrieben, unter BiI ung von
N-p-iOluolsulfonyl-13,l'l-dihydroprostaglandin-: 2ß
amid reduzieren.
Das vorstehende Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 29 erhaltenen gemischten 2- [5a-Hydroxy-3a~(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3ß-methyl-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-octl-yl)cyclopent-lo-y])
Dacetaldeb.yd-γ-hemiacetal nd 2- [5o-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3a-m'
3 O 9 8 8 1 / 1 2 O
- 1H6 -
(tetrahydropyran-^-yloxy^ct-l-ylJcyclopent-la-yi» !acetaldehyd
γ-hemiacetel unter Bildung von N-p-Toluolsulfonyl-9a-hydroxy-15-methyl-lle,15-bis(tet.rahydropyran-2-yloxy)-cis-5-prostenamid,
genannt Verbindung D, umsetzen. Die Verbindung D läßt sich, wie in Beispiel 3 beschrieben,
unter Bildung^-p-Toluolsulfonyl-lS-methyl-lS.l'i-dihydroprostaglandin-F2a-carboxamid
hydrolysieren.
Die Verbindung D läßt sich, wie in Beispiel H beschrieben,
oxidieren und anschließend, wie in Beispiel 5 beschrieben, unter Bildung von N-p-toluoleuTfonyl-lS-methyl-lS.l^-dihydroprostaglandin-E2-carboxamid
hydrolysieren. Die letztere Verbindung kann, wie in Beispiel 6 beschrieben, unter Bildung
von N-p-ToluolGulfonyl-lS-methyl-lS.li-dihydroproetaglan-.
din-Α -carboxamid dehydraticiert oder, wie in Beispiel 36
beschrieben, unter Bildung von N-p-Toluolsulfonyl-15-„ethyl-l^.l'l-dihydroprostaglandin-P^-carboxamid
reduziert
werden.
Das vorstehende Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 29 hergestellten 2- [So-HydroxyOo- (tetrrahydroxpyran-2-yloxy
>2ß-(3ft-(tetranyciropyran-2-yloxy)oct-l-yl)cyclopent-la-.yl>cetaldehyd-v-hemiacetal
unter Bildung von N-p-Toluol-Bulfonyl-9a-hydroxy-llo,15ß-bis-(tetrahydroPyran-2.yloxy)-ciB-5-prostenaraid,
genannt Verbindung E, umsetzen. Die Verbindung E kann, wie in Beispiel 3 beschrieben, unter
Bildung- von N-p-Toluolsuironyl-lS-epi-^^-dihydro-prosta-Klandin-F
-carboxamid hydrolysfert werden. Die Verbxndung
E läßt sich, wie in Beispiel k beschrieben, oxidieren und anschließend , wie in Beispiel 5 beschrieben, unter
Bildung von N-p-Toluol^ulfonyl-lS-epi-lJ.l^dihydroproetaglandin-F
-carboxamid hydrolysieren. Die letztere Verbindung
30988Ί/120Α
kann, wie in Beispiel 6 beschrieben, unter Bildung von N-p-Toluolsulfonyl-15-epi-13,l^-dihydroprostaglandin-A2-carboxamid
dehydratisiert oder, wie in Beispiel 36 beschrieben, unter Bildung von N-p-Toluolsulfonyl-15-epi-13,li»-dihydroprostaglandin-F2ß-carboxamid
reduziert werden.
Die vorstehende Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 24
hergestellten 2- f5<r-Hydroxy-3o-(tetrahydropyran-2-yloxy )-2ß-
(3ß- (tetrahydropyran-2-yloxy )-trans-l-oc^l-yl )cyclopent-la-yl
!!acetaldehyd-γ-hemiacetal unter Bildung von
N-p-Toluolsulfonyl-9a-hydroxy-llcT,li5a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-prostenamid,
genannt Verbindung F, umsetz-en. Die Verbindung " kann, wie in Beispiel 3 beschrieben,
unter Bildung von N-p-Toluolsulfonyl-15-epiprostagländin-F2c-carboxamid
hydrolysiert werden. Die Verbindung F kann,wie in Beispiel *l beschrieben, oxidiert
und anschließend,wie in Beispiel 5 beschrieben, unter
Bildung von N-p-Toluolsulfonyl-lS-epi-prcstaglandin-E carboxamid
hydrolysiert werden. Die letztere Verbindung läßt sich, wie in Beispiel C beschrieben, unter Bildung
von N-p-Toluolsulfonyl-lS-epi-prostaglandin-A^carboxatnid
dehydratisieren oder, wie in Beispiel 36 beschrieben,
unter Bildung von N-p-Toluolsulfonyl-15-epi-prostaglandin-
F„Q-carboxamid reduzieren.
2Ji
Eine Lösung von Phosphoniumbromid von Beispiel 64 (2 68 g
JJ,50m Mol, welches über Nacht bei H|i|°c getrocknet wurde)
in 2,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde tropfenweise mit H,65 ml (9,00m Hol) einer 1,91» molaren Lösung von
Natriummethylsulfxnylmethid in trockenem Dimethylsulfoxid versetzt. Die resultierende rote Ylid-Lösung wurde I5
309881/1204
.. «-irkstofr gerührt und anschließend mit
Minuten unter s*"**«f » Kol) des bekannten Z-Lösung
von 653 mg (1,50m I 1 trany
gössen.
ίηΤο Γΐ — Dimethylsulfoxid versetzt,
wurde 5 S unden unter Stickstoff gerührt und wurde 5 Ei5v(asser und Xther ge-
■»« «*;^ und anschUeße„d 3 mal mit Äther
ahiert 0 "reinigten ätherischen E.traKte wurden
it- -freiem Magnesiumsulfat getrocknet und Kon-
mit wassern Kelbes öl erhalten wurde,
,entriert «obex e - «-s^e ^ ^^^ ^^^
welches durch Säulencn polaren Materials mit
^•."^.,rrX^S BeLl erEa» die Elution
einen, 0^1** ""^,^10... ölige N-p-Toluolsulfonyl-
beute).
des öligen Produktes zeigte 2 und 7,23 MJ - 8 cps) für die arorna-
4 bis 5,00 6 für Singlet bei 4,63
3,20 6 für -CHO- und und Multiplets
" « ',ο · ο 48 6 für axe verbleibenden Protonen. Das
bei 2,68 bxs 0^8 starke ,Absorptionen bei
XR-Spektrum (CHCl^ r_honvlÄruppen zugeschrieben
1.710 cm
und 970 cm
wurden·
und 970 cm
wurden·
Das NMR-Spektrum
Doublets bei 7,89
tischen Protonen, exn ^
die olefinischen Protonen
fUr p-CH-0, Multiples bex^
-CH2O, ein Sxnglet
l ) -igte starke Absorpt
I3) carbonylgruppen zugeschrieben wurden
:idxe fcran3.DopPelbindung zugeschrieber.
Das vors
Produkt IWt sich mit dem in Beispiel 21 r droxy-2ß-(3ß-hydroxy-trans-l-
309881/1204
329092
octen-l-yDcyclopent-lo-yl !!acetaldehyd-γ-hemir-:etal unter
Bildung von N-p-Toluolsulfonyl-15-epi-prostaglandin-F2pcarboxamid
umsetzen.
Das vorstehende Produkt läßt sich-mit dem in Beispiel 21
erhaltenen 2- [3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3ß-hydroxyoct-l-yl)cyclo-
pent-ltr-yl !!acetaldehyd- γ-hcir.iacetal unter Bildung von
N-p-Toluolsulfonyl-15-epi-l3,l^-dihydroprostaglandin-F2w
umsetzen.
Das vorstehende Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 37 hergestellten 2-f3o,5a-Dihydroxy-2ß-(3a-hydroxy-3ß-methy■~
trans-l-octen-l-yDcyclopent-lo-yl !!acetaldehyd-y-hemiacetal
unter Bildung von N-p-Toluolsulfonyl-15-methyl-· prostaglandin-Fp -carboxamid umsetzen.
Das vorstehende Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 37 hergestellten 2- r3c.oa-Dihydroxy-2ß-(3r.-hydroxy-.3ß-methy.i
oct-l-yDcyclopent-lfc-yl !!acetaldehyd-•y-hemiace'al unter
Bildung von N-p-Toluolsulfonyl-15-methyl-13,i;-dihydroprostaglandin-F2
umsetzen.
Das vorstehende Ausgangsmaterial läßt sich der sorgfältig kontoliierten katalytischen Reduktion unterwerfen, wobei
N-p-Toluolsulfonyl-9a-hydroxy-llα, 15a-bis-(tetrahydropyrar.-"2-yloxy)-trans-13-prostenamid
erhalten wird, welches nach bekannten Verfahren {E. J. Corey et al., J. Am. Chen.
Soc, 92, 2586 (I97O)) in N-p-Toluolsulfonyl-prostaglandin-F-
-carboxamid oder N-p-Toluolsulfonyl-prostaglandin-E.-
la 1
carboxamid umgewandelt werden kann. Die letztere Verbindung kann nach bekannten Verfahren ( Beispiel 6) in
N-p-Toluolsulfonyl-prostaglandin-A1-carboxamid oder gemäß
Beispiel 36 in N-p-Toluolsulfonyl-prostaglandin-F.o-carbox-
30 9881/120 h
- 15ο -
amid überführt werden.
Das vorstehende Produkt kann unter Bildung von N-p-Toluolsulfonyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
prostanamid, genannt Verbindung A, katalytisch reduziert
werden. Die Verbindung A kann , wie in Eeispiel 3 beschrieben, unter Bildung von N-p-Toluolsulfonyl-13.>l1*-
dihydroprostaglandin-Fln-carboxamid hydrolysiert werden.
Die Verbindung Λ kann , "wie in Beispiel 4 beschrieben, oxidiert und anschließend, wie in Beispiel 5 beschrieben,
unter Bildung von N-p-Toluolsulfonyl-13,l1<-dihydroprostaglandin-E1-carboxamid
, genannt Verbindung B, hydrolysiert werden. Die Verbindung 3 kann, wie in Beispiel 6 beschrieben,
unter Bildung von K'-p-Toluolsulfonyl-13,l1*-dihydroprostaglandin-fli1-carboxamid
dehydratisiert oder, wie in Beispiel 36 beschrieben., unter Bildung von N-p-Toluolsulfonyl-13,lH-dihydroprostaglandin-Flfi-carboxamid
reduziert werden.
Eine Lösung von 222 mg (0,329m Mol) des Bis-THP-Äthers von Beispiel 65 in 2 ml eines Gemisches von Essigsäure und^ ^
Wasser (65:35) wurde 5 Stunden unter Stickstoff bei HO + 2 C erhitzt und anschließend konzentriert. Das ölige Produkt
wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel (SilicAH
CC-O gereinigt. Nach Entfernung der weniger polaren Verunreinigungen
mit Chloroform ergab die Elution mit einem
Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol (9:1) das gewünschte N-p-Toluolsulfonyl-9c,Ha,15a-trihydroxy-cis-5-trans-13-prostadienamid
als ein farbloses viskoses öl. Ausbeute 50 mg (30 Ji).
309881/12Ü4
••■HP-en Produktes zeigte
Das NMR-Spektrum (CDCl3) des ollSe _ ? cps) für die
ZWei Doublets bei 7,85 "n^;^ppende~Multiplets bei
aromatischen Protonen, 2 üben vi tonen>
Multiplets
5,68 bis 4.9H β für Αίβ olTinx-c
bei ,,68 bis 2,90 0 Tür -CHO- und OH e ^
2,32 δ für -CH3 und Multiplets bei 2,5
die verbleibenden Protonen.
Das vorstehende Produkt kann , wie «_ ■ ll4.dihydroben, unter Bildung von H-p-Toluoisu ony 1 J^
prostaglandin-P^-carboxamid katalytisch
η ifil p· (0,239m Mol)
Bi„e auf -15°C settle «.««von « ( . J>
wurde
des Bi3-THP-KtherS von B.»px.l « -^
mit 0,101. »Ι'Jonee-Reae." versetzt. Das Gemis
20 Minute„ in aer »».. unter St
rscHUeeena »it Rthylacetat .,«· - «J^-
Schioht „urde mit Wasser gewaschen (2 mal » ^
gesättigter KoohSalZliSSung (brine., 1 mal), anscn
Lrde mit was.erfreiem „agnesiumsulfat «^~e^*^*
Konzentriert . «t.i aas rohe Bilge "-P"'0^'^'^.
9-oxo-llo,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-=i»-5-tra.»
13-prostadiena,nid erhalten wurde. das ohne Rerugung verwendet wurde. Ausbeute 156 mg (97,0 i).
L'jispiel 68
Eine Lösung von 156 mB (0,232m Mol) des rohen Bis-THP-Äthers von Beispiel 67 in 3 ml eines Gemisches aus
Essigsäure und Wasser (65:35) wurde H Stunden unter Stick-
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stoff bei 40 ± 2°C erhitzt und anschließend konzentriert. Das ölige Produkt wurde durch Säulenchromatographie an
Silikagel (Mallinckrodt CC-4) gereinigt. Nach Entfernung
des weniger polaren Materials mit Chloroform wurde durch Elution mit 2 % Methanol in Chloroform das farblose,
viskose, ölige N-p-Toluolsiilfonyl-9-oxo-lla,i5o-dihydroxy-
5-cis-13-trans-prostadienamid erhalten. Ausbeute 32 mg
(27,h %).
Das NMR-Spektrum (CDCl3) des Produktes zeigte 2 Doublets
bei 7,81 und 7,20 6 (j = 8 cps) für die olefinischen Protonen, ein Multiplet bei 5,64 bis 5,31 * für das trans-.Olefin,
ein Multiplet bei 5,31 bis 4,98 * für das eie-Olefin,
ein Multiplet bei 4,23 bis 3,55 * für -CHO-, ein Singlet
bei 2,23 ■* für -CH3 und Multiplets bei 2,57 bis 0,37 δ für
die verbleibenden Protonen. Das IR-Spektrum (CDCl3) zeigte
starke Absorptionen bei .1.720 und 1.730 cm" , welche ^ den Carbonylgruppen zugeschrieben werden und bei 970 cm ,
welche der trans-Doppelbindung zugeschriebe werden.
Das vorstehende Produkt kann, wie in Beispiel 6 beschrieben, unter Bildung von N-p-Toluolsulfonyl-prostaglandin-A2-carboxamid
dehydratisiert oder , wie in Beispiel 36
beschrieben, unter Bildung von N-p-Toluolsulfonyl-prostaglandin-Fpß-carboxamid
reduziert werden.
Das vorstehende Produkt kann, wie in Beispiel 7 beschrieben, unter Bildung von N-n-Toluolsulfonyl-13,l1»-dihydroprostaglandin-E1-carboy.'.mid
katalytisch reduziert werden. Die letztere Voteindung kann gemäß Beispiel 6 in 'N-p-Toluolsulfonyl-13,l4-dihydroprostaglandin-A1-carboxamid
oder gemäß Beispiel 36 in N-p-Toluoläulfonyl-13,l1*-dihydroprostaglandin-Flß-carboxamid
umgewandelt werden.
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2323092
Eine Lösung von 4,26 g (20,0m Mol) 2-Thiophensulfonamid
und 4,38 g (22,Cm Mol) 5-Bromvaleriansäure-chlorid in
Io ml Acetonitril wurde 7,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch konzentriert
und der erhaltene dunkle Feststoff wurde in Methylenchlorid gelöst; mit Darco behandelt und filtriert. Das
Filtrat wurde mit Hexan versetzt , um die Kristallisation einzuleiten. Nach Abkühlen wurde das gewünschte Produkt ,
N-(2-Thiophen-sulfonyl)-5-biornvaleramid, als weiße Nadeln
aufgefangen. Ausbeute 5,92 g (90,8 Ji), Schmelzpunkt 85-880C.
Das IR-Spektrum (CDCl-,) des Produktes zeigte eine starke
Absorption bei 1.720 cm'"1, die den Carbonylgrupper. zugeschrieben
wird. Das NMR-Spektrum (CDCl,) aeigte 3 Komplex-Multiplets
bei 7,96 bis 7,75 ß , 7,75 bis 7,53 6 und 7,25
bis 6,93 δ für die Thiophen-Protonen, ein Multiplet bei
3,60 bis 3, 20 δ für CH3Br, ein Multiplet bei 2,59 bis
2,20 δ für CH2CO und ein Multiplet bei 1,97 bis 1.3 δ
für CH2CH2.
Eine Lösung von 4,88 g (15,0m Mol) des vorstehend ergestellten N-(2-Thiophen-sulfonyl)-5-bromvaleramid ν id 5,89 C
(22,5m Mol) Triphenylphosphin in 60 ml Acetonitrilü wurde
6 Tage unter Rückfluß erhitzt und anschließend'konzentriert,,
wobei ein weißer Schaum erhalten wurde. Der weiße Schaum wurde drei mal mit Äther trituriert urü anschließt d aus
Methanol und Äther umkristallisiert. Das gewünscht [4-(2-Thiophensulfonyl)aminocarbonylbutyl>riphenylphosp
oniumbromid wurde alc farblose Würfel aufgefangen. Ausbr te 4,97 g
(56,3 ?)♦ Schmelzpunkt 215 - 218 0C.
9881/1204
Das IR-Spektrum (KBr) zeigte eine starke Absorption bei
5,85 M,die der Carbonylgruppe zugeschrieben wurde. Das
NMR-Spektrum (CF CO2H) zeigte Multiplets bei 8,13 bis
7 13 δ für die Phenyl- und Thiophen-Protonen, ein breites Multiplet bei 3,58 bis 2,99 * für CH3P, ein Multiplet bei
2 85 bis 2,5^ δ für CH„CO und ein breites Multiplet bei
2,25 bis 1,75 δ-für CH2CH3.
Das vorstehende Produkt läßt sich mit dem.bekannten 2-Γ5ο-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3&-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-l-cis-5-octadien-l-yl)cyclopent-layl>cetaldehyd-v-hemiacetal
(E- J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc, 93, 1Ί9Ο (197D) umsetzen, wobei N-(2-Thiophensulfonyl)-9ci-hydroxy-lia,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-13-cis-17-P^°statrienamid
erhalten wird, welches nach bekannten Verfahren (E. J. Corey, ibid) in das N-(2~Thiophensulfonyl)prostaglandin-F5a-carboxamid
oder das N-(2-ThiophensulfonyDprostaglandin-Ej-carboxamid
umgewandelt werden kann.
Das vorstehende Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 25 hergestellten 2-t3a,5*-Dihydroxy-2ß-Oa-hydroxy-trans-1-octen-l-yl)eyclopent-ia-yl3acetaldehyd-Y-hemiacetal
umsetzen, wobei das N-(2-Thiophensulfonyl)prostaglandin-
F -carboxamid erhalten wird. 2ß
Das vorstehende Produkt läßt sich mit dem in Beispiel 26 hergestellten 2-r3a,5^Dihydroxy-2ß-(3a-hydroxy-oct-l~
yDcyclopent-ia-yl^etaldehyd-fremiacetal unter Bildung
von N-(2-Thiophensulfonyl)-a3,^-ciihydroprostaglandin-F,
-carboxamid umsetzen.
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Das vorstehende Produkt läßt sich mit dem in Beispiel UO
hergestellten gemischten 2-i5a-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3ß-methyl-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-1-octen-l-yDcyclopent-ia-yl
Acetaldehyd-v-hemiacetal
und 2-:l5u-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3amethyl-3ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-l-octen-l-yl)-cyclopent-ia-yljDacetaldehyd-^hemiacetal
unter Bildung von N-(2-Thiophensulfonyl)-9Ä-hydroxy-lia,i5-bis-Uetrahydropyran-2-y?oxy)-15-methyl-cis-5-trans-13-prostadienamid,
genannt Verbindung A, umsetzen/Die Verbindung A läßt sich, wie in Beispiel 3 beschrieben, unter Bildung
von N-(2-Thiophensulfonyl)-15-methyl-prostaglandin-P2acarbo:camid
(welches wie in Beispiel 7 beschrieben, unter Bildung von N-(2-Thiophensulfonyl)-15-methyl-13,lU-dihydroprostaglandin-Flu-carboxamid
katalytisch hydriert werden kann) hydrolysiert werden. Die Verbindung A kann, wie in
Beispiel Ί beschrieben, oxidiert und anschließend, wie in Beispiel 5 beschrieben, hydrolysiert werden, wobei
N-(2"Thiophensulfonyl)-15-methyl-prostaglandin-E2-carboxamid
, genannt Verbindung B, erhalten wird. Die Verbindung B kann wie in Beispiel 6 beschrieben, unter Bildung von
N-(2-Thiophensulfonyl)-15-methyl-prostaglandin-A2-carboxamid
dehydratisiert oder, wie in Beispiel 36 beschrieben,
unter Bildung von N-(2-Thiophensulfonyl)-15-methyl-prostaglandin-F
„-carboxamid reduziert werden. Die Verbindung B kann auch, wie in Beispiel 7 beschrieben, unter Bildung
von N-(2-Thiophensulfonyl)-15-niethyl-13,li»-dihydroprostaglarriLn-E
-carboxamid, welches , wie in Beispiel 6 beschrieben, unter Bildung von N-(2-Thiophensulfonyl-15-methyl-13,llt"
dihydroprostaglandin-A1-carboxamid dehydratisiei-t oder,
wie in Beispiel 36 beschrieben, unter Bildung von N-(2-Thiophensulfonyl)-15-methyl-13,li*-dihydroprostaglandin-
F -carboxamid reduziert werden kann, katalytisch hydriert
Iß
werden.
werden.
30 3881/12G4
Jt
Die Verbindung A kann unter Bildung der Verbindung N-(2-ThiophensulfonylJ-ga-hydroxy-aia.lSa-bis-Ctetrahydropyran
a-yloxyi-lSß-methyl-trans-^-prostenamia, welches durch
„ekannte Reaktionen (E. J. Corey et al., J. Am ch«
92, 2586 (!97O)) in H-(2-Thiophensu or,,, --W-- HyI
r^ur^u^ Verbindung
Tann «ie in Beispiel 6 beschrieben, in N-(2-Th1OPhen-_
sulfonyl^^ethyl-prostaglandin-A^carboxamidoder.wie
in B°"5piel 36 beschrieben in N-(2-Thicphensulfonyl)-15-methyl-prO3taElandin-Flß-carboxamid
umgewandelt werden.
nas vorstehende Produkt kann mit dem in Bespiel 27 her-
ZZZon , bekannt.» 2- r5a-Hydroxy-3a-(tetrahydropyran-2
ίο -Ja-(3a-(tetrahydroP1-ran-2-yloxy)cct-1-yl,cyclo-
Lnt-ia-y! ^acetaldehyd- ^hemiacetal unter P Iduns von
NT2IVo L,=Ulfonyl)-9a-hydroxy-11a,15.-„1S-(tetrahydro-
Tvioxy>-ei»-3-P«.t.M»id. genannt Verbindune 0,
pyran-2-yloxy c p kan wie in Bei3piel 3
umEeSet,t werden ^ Verb ^ ^^^^„.,
:ΠΪ-αΐ;:;ο o:taglandin-K2a-carboxamid hydrolysiert
IL Die Verbindung C kann, wie in Beispiel » be.chrxe-Γ
oxid Lt und.wie in Beispiel 5 beschrieben, unter
ben, oxidier ulfonyl)H3,n-dihy.lroprosta-
ΤΖ-Γ-SoLi* hydrolysiert werden. Die letztere
glandin E2 ca Beispiel 6 beschrieben, unter
verbindune kan ,_ /^^^.„,«-dihydroprosta-
Γ-ο r xamid dehydratisiert oder , wie in Beispiel
-A2 car Bildung von N-(2-Thiophensulfonyl)-
werden.
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2:j29092
Das vorstehende Produkt kann mit dem in Beispiel 29 hergestellton
gemischten 2- [5°--Hydroxy-3°L-(tetrahydropyrarlyloxy)-2ß-(3ß-methyl-3a-tetrahydropyran-2-yloxy)Jct-l-yl)-cyclopent-lcx-yl
Tacetalde'nyd-γ-.hemiacetal und 2-f;5a- Hydroxy
3a-(tetrahydropyran'-2-yloxy)-2ß-(3cL-tnethyl-3ß-(t ίtrahydropyran-2-yloxy
Joct-l-yDcyclopent-la-yi ]acetaldehvd-γ~
hemiacetal unter Bildung von N-(2-Thiophensulfon 1)-9ahydroxy-lS-methyl-llajlS-bis-(tetrahydro-.
pyran-2-yloxy )-cis-5-prostenamid, genannte Veri. !dung D,
umgesetzt werden. Die Verbindung D kann, wie in ieispiel 3 beschrieben, unter Bildung von N-(2-Thiophens Lfonyl)-15-methyl-13,l^-dihydroprostaglandin-F2a-carbox
lid hydrolysiert werden. Die Verbindung D kann, wie in B Lspiel H
beschrieben, oxidiert und anschließend, wie in Freispiel r;>
beschrieben, unter Bildung von N-(2-Thiophensulfonyl)-15-methy
1-13,1'·-dihydro-prostaglandin-p;p-carl'ox-rnid hydrelysiert
v;erden. Die letztere: Verbindung kann, wie in Baispiel
6 beschrieben, unter Bildung von N-(P-Thicnnensulfonyl
)-15-inethyl-13, l^-dihyaroprostaglandiji-/-. ,-carboxamid
dehydratisiert oder , v/ie in Beispiel 36 beschriebenunter
Bildung von N- (2-Thiophensulfonyl )-i 5-müthy 1-^3 ,1 1I-dihydroprostaglandin-Pp^-carboxamid
reduziert werden.
Das vorstehende Produkt kann mit dem in Beispiel 23 hergestellten beknnnten 2- f5o.-Kydroxy-3o·- (tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)oct-l-yi)cycloperi'
Ια-ylJacetaldehyd-v-hemiacetal unter Bildung von N-(2-Thiophensulf
onyl)-9 Q.-hydroxy-Ha315ß-bis-(t etrahydropy ran-2-yloxy)-cis-5-proste.>.amid,
genannt Verbindung E, umgesetzt werden.
Lie Verbindung E kann, wie in Beispiel 3 beschrieben,
unter Bildung von N-(2-Thiophensulfonyl)-15-epi-l3,14-
3 O 9 8 S 1 / 1 2 O /,
dihydroprosta^landin-F -carboxamid hydrolysiert werden.
Die Verbindung K kann, wie in Beispiel 4 beschrieben,
oxidiert und anschließend,wie in Beispiel 5 beschrieben,
unter Bildung von N-(2-Thiophensulfonyl)-15-epi-13>l1{~
dihydroprostaclandiri-Ep-carboxamid hydrolysiert werden.
Die letztere Verbindung kann, wie in Beispiel 6 beschrieben, unter Bildung von N- ( 2-Thiophensulfonyl)-15-epi-13,l1♦-dihydroprost
aclandin-A^carboxamid dehydratisiert oder.,
wie in Beispiel /36 beschrieben, unter Bildung von N- (2-Thiophensuironyl
)-15-epi-13 ,lil-dihydroprostaglandin-F2ßcarboxamid
reduziert vierden.
Das vorstehende; Produkt kann mit dem 2-f5°--Hydroxy-3°·-
(tetrahyQropyr«in-?-.vloxy)-2ß-(3ß-(tetrahydropyran-2-yloxy.)-trans-l-octt-.y:i-l-yl)cyclopcnt-ia-yl
>cetaldehyd-Y-hemi-' acetal uiit^v iiii^nj von K-(2-Thiophensulfonyl)-9a-hydroxyllar15ß-biö-(.'.'.:'..
raViyJ ropy i-an-2-yloxy)-trans-13-cis-15-prostadicr.ü:;:!-..:,
^n.n.nnt Verbinüunc ?>
umgesetzt werden. Die VerbiriJuns F kann, wie in Beispiel 3 beschrieben,
unter Bil;lu:;r, von M- (2-Thiophen3ulfonyl )-15~epi-prostaglandin-F2..--carbf»:,irAid
hydrolysiert werden. Die Verbindung F kann., wie in Beispiel Ü beschrieben, oxidiert und
anschließend, wie in Beispiel 5 beschrieben, unter Bildung von N-(2-Thiophen3ulfonyl)-15-epi-prostaglandin-E2-carbox-
amid hydrolysiert werden. Die letztere Verbindung kann, wie
in Beispiel ο beschrieben, unter Bildung von N-(2-ThiophenoUlfonyl)-15-epi-prostaglandin-A2-carboxamid
dehydratisiert oder, wie in Beispiel 36 beschrieben, unter Bildung von
N-(2-ThioPhen3ulfonyl)-15-epi-prostaglandin-F2ß-carboxamid
reduziert worden.
3 0 9 fi 3 1 / 1 2 0 ύ
Das vorstehende Produkt kann mit dem in Beispiel 21 hergestellten 2-[3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-trans-locten-l-yl)-uyclopent-ia-yl!acetaldehyd-γ-hemiacetal
unter Bildung von N-(2-Thiophensulfonyl)-15-epi-prostaglar.-din-F2a-carboxamid
umgesetzt werden.
Das vorstehende Produkt kann mit dem in Beispiel 21 hergestellten 2-f3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3ß-hydroxyoct-l-yl)-cyclopent-la-yi
Acetaldehyd-γ-hemiacetal unter Bildung von N-(2-Thiophensulfonyl)-15-epi-13,l^-dihydroprostaglandin-F„a
umgesetzt werden.
Das vorstehende Produkt kann mit dem in Beispiel 37 hergestellten
2- Γ3<χ, 5a-Dihydroxy-2ß-(3&~hydroxy-3ß-methyltrans-l-octen-l-yl)-cyclopent-ia~yl
]acetaldehyd-y-hemiacetal unter Bildung von N-(2-Thiophensulfonyl)-15-methyiprostaglandin-F.
a"carboxamid umgesetzt werden.
Das vorstehende Produkt kann mit dem in Beispiel 37 hergestellten 2-f3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3tt-hydroxy-3ß-methyloct-l-yl)cyclopent-la-yl3acetaldehyd-v-hemiacetal
unter Bildung von N-(2-Thiophensu3 fonyl)-15-methyl-13>l1*-dihydro·-
pröstaglandin-Fp umgesetzt werden.
Eine Lösung von 2,3*1 g (4,0m Mol) Phosphoniumbromid von
Beispiel 69 in 2,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde tropfenweise mit 3,59 ml (7,5m Mol) einer 2,09 molaren
Lösung von Natriummethylsulfinylmethid in trockenem Dimethylsulfoxid versetzt. Die resultierende rote Ylid-Lösung
wurde 5 Minuten unter Stickstoff gerührt und
anschließend innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit
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ifdro '3 S (1>Om Mol) des bekannten 2-Γ5α-
lydroxy-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-r3a-(tetrahydropyran-"hemiy
^5"1"00^""1"5"1 ^01^^"^^1 3acetaldehyd-
emiacetal in 2,0 ml trockenem Dimethylsulfoxid versetzt.
Die Lösung wurde über Nacht gerührt und dann in ein Gemisch von Athylaeetat und Eiswasser gegossen. Die Lösung wurde
kräftig gerührt und mit wässriger 10 J-iger Salzsäure auf pH von- 3 angesäuert. Die angesäuerte wässrige
Schicht wurde mit Athylaeetat extrahiert. Die vereinigten
organischen Extrakte wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und konzentriert, wobei ein rohes gelbes öl erhalten wurde. Das öl wurde durch Säulenchromcitographie
an Silikagel gereinigt. Nach Entfernung des weniger polaren Materials mit 2 % Diäthylamin in Äthylacetat wurde durch
Elution mit Äthylacetat das farblose ölige N-(2-Thiophensulfonyl)-9a-hydroxy-iia,i5a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-i5-prostadienamid
erhalten. Ausbeute II3 mg.
Das NMR-Spektrum (CDCl3) des Chromatographie 3n Produktes
zeigte Multiplets bei 7,86 bis 7,1b δ und 7,23 bis 6,90 Ί
für die Thiophen-Protonen, ein Multiplet bei 5,60 bis 5,06 δ für die Vinyl-Protonen, ein Multiplet bei H,72
bis 4,143 6 für OCHO, Multiplets bei 4,20 bis 3,14 δ für
CH2O und CHO und Multiplets bei 2,63 bis 0,52 « für die
verbleibenden Protonen.
Das vorstehende Ausgangsmaterial läßt isich der sorgfältig kontrollierten katalytischen Reduktion unterwerfen,
wobei N-(2-Thiophensulfonyl)-9a-hydroxy-lla,l5u-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-13-pro3tenamid,
welches nach bekannten Reaktionen (E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc,
92, 2586 (I97O)) in N-(2-Thiophensulfonyl)-prostaglandin-
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F1 -carboxamid oder gemäß Beispiel 36 in N-(2-Thiophen-8ulfonyl)-pro8taglandin-Flß-carboxamid
überführt werden
kann, erhalten wird.
Das vorstehende Produkt kann unter Bildung von phenaulfonyl)-9a-hydroxy-lia,15tt-bis-(tetrahyc
yloxy)prostanamid, genannt Verbindung A, kai?·I reduziert werden. Die Verbindung Λ kann,wie
3 beschrieben, unter Bildung von N-(2-Thiopho
l3,li»-dihydropro3taglandin-F1a-carboxamif: hyc;:
werden. Die Verbindung A kann, wie in ßeisp ben, oxidiert und anschließen^, wie in Deispi r.
ben, unter Bildung von N-(2-Thiophensulfonyii
dihydropro3taglandin~E.-oarboxan;id} genannt Vc
hydrolysiert werden. Die Verbindung B ka^n., v.\.
opiel 6 beschrieben, unter Bildung vor γ1-: "-Tr
sulfonyD-l^jl^-dihydroprostaglandin-A.-L-ai-bo·:
tisiert oder , wie in Beispiel 36 becrhri^bc·:
Bildung von N-(2-Thiophensuifoni·Λ)-13,1ί;-''·ϋ·.ν,
F. „-carboxamid reduziert werci^n.
Eine Lösung von 121 mg (Ofl?bm Mol» de? ^A;:-":'
von Beispiel 70 und 2,0 ml eines Gemische?:? ·>···η;
und Wasser (65:35) wurde 5 Stund^r: unter S;:.c\'
i»0 i 2°C erhitzt. Die Lösung wjric; ans■j.iiiiae:
und das resultierede öl wurde durch Si. v.le:ir.:irt
an Silikagel (Mallinckrodt CC-'i) p;svcxr\}.rs . N1.-:
fernung der Verunreinigungen mit höhf?i e\?- H1-VJo
Chloroform wurde mit 3 % Methanol fr \"-Jt!"
eluiert, wobei N- (2-Thiopbenc. α 11\;-;,Ί ·-/'-■· ' 1 "Z1
cis-5-trans-13-prostadienami:1 ?.l-, 5ic!i:.u·:- cr!..-xl
Ausbeute Gl mg.
H-(P-ThIoopyran-2-tisch
η Beispiel ulfonyl)- :ly3iert ■ Ί beschr 5 beschr-
η Beispiel ulfonyl)- :ly3iert ■ Ί beschr 5 beschr-
bindung B1
m 3ei-
-phsn-.id dehydrr.
unter:prost«igla:
-''.Iher^
οΓΓ be
iev\c)\\ori.
3 α 3 a ο ι /
Das NMR-Spektrum (CDCl,) des Produktes zeigte Multiplets
bei 7 8M bis 7,^8 6 und 7,10 bis 6,90 δ für die Thiuphen-Protonen,
überlappende Multiplets bei 5,60 bis 5,10 β für
die Vinyl-Protonen, ein Multiplet bei 4,28 bis 3,75 * für
CHO und Multiplets bei 2,57 bis 0,60 6 für die verbleibenden Protonen.
Das vorstehende Produkt kann, wie in Beispiel 7 beschrieben
unter Bildung von N-(2-Thiophensulfonyl)-13,l'.-dihya«-o.
prostaglanin-F^- carboxamid katalytisch reduziert werden.
Eine auf -IS0C
7 -n Bei'pio
wurde unter »
anschließend \ 1 sopropano l t·.
verdünnt. Di--1 mal mit &»:-
mit wasser:":·..· wobei das '1 :ί
Ha.iso-bi-■ -■'
γ ur
verwendet
gekühlte Lösunc von 180 mg (0,265m Mol)
: 70 erhaltenen Alkohols in 3 ml Aceton ipV:ntoff mit C,20 ml Jones-Reagenz versetzt.
rdr in der Kälte 20 Minuten gerührt und
j. eier Kälte durch Zusatss von 0,20 ml
. r-ielt. Das Gemisch wurde mit Rthylacetat
■'.,^.,unru,e Lösunc wurde 2 mal mit Wasser und
;. ■ -ter Kochsalzlösung (brine) gewaschen,
•!'.,,^r-nesiumsulfat getrocknet und konzentriert,
^:." "farblose M-(2-Thiophensulfonyl>-9-oxo-
! ^.roh^ropyran-2-yloxy)-°is-5-trans-13-'.,
.,...·',"· te.-, wurde, welches ohne Reinigung
159 mg (86,3 %).
Freispiel 7 3
m) n,K des Bis-THP-Äthers von Beispiel
Eine Lösupc von ,J^ ^ Essiesäure unü Wasser (65:35)
in ' "a r':;;nd- unter Stickstoff bei UO 1 2°C erhitzt,
wurde M, j ·- .ncci-ließ-^ konzentriert. Das erhaltene
Das Gemisch wurde anscnließ-.·-
ή BO
ölige Produkt wurde durch Saulenchromatoßraphie an Silikagel
(Maliinckrodt CC-Ί) gereinigt. Nach Entfernung der Verunreinigungen
mit höherem Rf-Wert mit Chloroform ergab
die Elution mit 2 % Methanol in Methylenchlorid das gewünschte
N-(2-Thiophensulfonyl)-9-oxo-lia,I5a-dihydroxy-5-cis-13-trans-prostadienamid
als ein viskoses öl. Ausbeute 72 mg.
Das NMR-Spektrum (CDCl,) des Produktes zeigte Multiplets
bei 7,90 bis 7,55 6 und 7,16 bis 6,9*» 6 für die Thiophen-Protonen,
ein Multiplet bei 5*72 bis *;,<13 δ für die '
trans-Doppelbindung, ein Multplet bei 5, 1*3 bis 5,10 δ für
die cis-Doppelbindung, ein breites Singlet bei 5,60 bis
iJ,75 δ für OH und NH3, ein Multiplet bei 4,32 bis 3,81 «
für CHO und Multiplets bei 2,75 bis 0,63 6 fur die verbleibenden Protonen.
Das vorstehende Produkt kann, wie in Beispiel 6 beschrieben,
unter Bildung von N-(2-ThiophensulfonylJprostaglandin-A2-carboxamid
dehydratisiert oder, wie in Beispiel 36 beschrieben, unter Bildung von N-(2-Thiophensulfonyl)-prostaglandin-F2ß-carboxamid
reduziert werden.
Das vorstehende Produkt kann, wie' in Beispiel 7 beschrieben,
unter Bildung von N-(2-Thiophensulfonyl)-i3 ll<-dihydroprostaglandin-Ej-carboxamid
reduziert werden. Die letztere Verbindung kann, wie in Beispiel 6 beschrieben
in N-(2-Thiophensulfonyl)-l3,1.i|-dihydroprostaglandin-A carboxamid
oder , wie in Beispiel 36 beschrieben in
N-(2-Thiophensulfonyl)-13,l4-dihydroprostaglandin-F carboxamid
umgewandelt werden.
309881/ 120A
Eine auf -78°C gekühlte LBsung von H .8 6 (0,043 Hol) *«
-ia-
(JACS,
"Λ 0 π, CO.O57 Mol) einer 20 »-ig.» Lösuns von Dx
^ty !aluminiumhydrid in Hexan versetzt. Die Losung wurde
25 Minden gerührt und anschließend It » ml «ethanol
versetT Das so behandelte Gemisch ließ man «f Haumversetzt.
Das dünnte es mit Äther, wusch es
ί und Kochsal^sung
Γΐ,^-ΙΞί-Γ«· und
,* ro^nete es mit «asserrreiem „agnesiumsuirat und
,, erhalten wurde. Das öl
n" «h 0 25 - 0,07^ mm lichte
. Had» wurde
. Had» wurde
m wo i\ gewünschte 2- r2a-Ben2ylo,ymethyl-.
wob-i B _h droxycyclopent-la-yl>
Ausbeute 1»,9 B (99.6 *>·
ir-nt-l ) des chromatographierten Produktes
DaS NMR-SpeKtrurc CDOl,) de ^ ^ ^ phenyl.Pr(tonen>
zeigte ein singlet be l.>
_■ & ^ chocOj ein sin
ein Multiplet b« 5,75 W jm, ^ bis ^
r; r :rJX^ bi ,20. far die
verbleibenden Protonen.
7 80 ε (15»Om Mol) des Produktes von
Eine Lösung von ί. Dimethylsuifoxid wurde tropfenweise
Beispiel 3^ ι»·*
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237 1092
mit 15 ml einer 2,0 molaren Lösung von Natriutnmet ylsulfinylmethid
in Dimethylsulfoxid versetzt. Die erhalten rote Ylid-Lösung wurde tropfenweise mit einer Lösung ν η l,7f>
g (5>Om MpI) des Produktes von Beispiel 74 in 17 ml Dimethylsulfoxid
versetzt. Nach 12-stündigem Rühren untei Stickstoff bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser
gegossen. Die wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat überschichtet, mit 10 i-iger v.'ässriger Salzsäure auf pH von
~/3 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten
Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser gewaschen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert·..
Das rohe Produkt wurde durch Siiikagel-Chromatographie
gereinigt, wobei das gewünschte N-Methansulfonyl-7-f2ßbenzyloxymethyl-3ci-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5a-hydroxycycbpent-la-yiJ-cis-S-heptenamid
erhalten wurde.
Ein Gemisch von 1,82 g (3,15m Mol) des chromatograhierten
Alkohols von Beispiel 75, 5,0 ml Pyridin und 0,736 ml (7,78m Mol) Essigsäureanhydrid wurde 18 Stunden bei SO0C
unter Sticlefcoff gerührt. Das Gemisch wurde anschließend
auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Äthylacetat verdünnt. Dis organische Lösung wurde mit 10 2-iger Salzsäure und
anschließend mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert . Das rohe
Produkt wurde durch Chromatographie an Silikagel gereinigt, wobei das gewünschte N-Methansulfonyl-7- Uß-benzyloxymethy1~
3tt-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5Ci-acetoxycyclopent-layl3~cis-5-heptenamid
erhalten wurde.
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/I
Ein heterogenes Gemisch von 1,73 g (3,11Jm Mol) des chromatographierten
Benzyl-Äthers von Beispiel 76, 324 mg von 5 % Palladium-auf-Kohle und 16,2 ml eines Gemisches von
absolutem Äthanol und Eisessig (20:1) wurde 8 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoff gerührt. Das Gemisch
wurde anschließend durch Celite 5^5 filtriert. Das Filtrat
wurde konzentriert und unter vermindertem Druck azeotrop mit Toluol destilliert. Das rohe Produkt wurde durch
Chromatographie an Silikagel gereinigt, wobei das gewünschte N-Methansulfonyl-7-[2ß-hydroxymethyl-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5a-acetoxycyclopent-lci-yl
3heptanamid erhalten wurde.
Eine auf 10 bis if,°c gekühlte Lösung von 3,37 ml (1U ,7m Mol)
Pyridin in 50 ml Methylenchiorid wurde unter Stickstoff
unter mechanischem Rühren innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten anteilweise mit 1,89 g (l8,9m Mol) Chromtrioxid
versetzt. Die dunkel-burgunder gefärbte Lösung ließ man auf Rauntemperatur erwärmen und kühlte sie dann auf
0°C ab. Die gekühlte Lösung wurde mit einer Lösung von 1,12 g (2,37m Mol) des Alkohols von Beispiel 77 in 7,0 ml
Methylenchlorid versetzt, wobei sich gleichzeitig ein· dichter schwarzer Niederschlag bildete. Die Suspension
wurde 15 Minuten in der Kälte gerührt und anschließend mit 7,21 g (52,2m Mol) fein gemahlenem Natriumbisulfit-Monohydrat
versetzt. Nach lo-minütigem Rühren wurden 6,52 g (52,2m Mol) wasserfreies Magnesiumsulfat zugesetzt. Nach
5-minütigem Rühren wurde die dunkle Suspension durch ein
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Celit-Pilter filtriert, nit Methylenchlorid gewaschen
und anschließend konzentriert, wobei das gewünschte N-Methan-
sulfonyl-7-r2ß-formyl-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5o.-
acetoxycyclopent-la-yliJheptanamid erhalten wurde,
welches ohne Reinigung verwendet wurde.
Eine Suspension von 220 mg (5,22m Mol) eines 57,0 2-igen
Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in HO ml
1,2-Dimethoxyäthan wurde mit 1,16 g (5,22m Mol) Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat
versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt, wobei sich
gleichzeitig ein dichter weißer Niederschlag bildete.. Diese Suspension wurde mit einer Lösung von 1,2*4 g
(2,37m Mol) des in Beispiel 78 erhaltenen Aldehyds in
l» ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt. Die Lösung wurde 2
Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff erhitzt,
anschließend mit Essigsäure auf pH von ~5 versetzt und
konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie an Silikagel gereinigt, wobei das gewünschte N-Methansulfonyl-9a-acetoxy-lia-(tetrahvdropyran-2-yloxy)-15-oxo-13-transprostenamid
erhalten wurde.
Eine auf -780C gekühlte Lösung von 862 mg (2,0m Mol) des
in Beispiel 79 hergestellten Enons in 20 ml Tetrahydrofuran wurde mit 16 ml (U,0 m Mol) einer 0,25 molaren
Lösung von Lithium-tri-sek.-butylborhydrid in Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wurde 1, Stunde bei -780C unter
Stickstoff gerührt und anschließend durch Zusatz von 10 ml
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ΊΟ ϊ-iger wässriger Essigsäure behandelt. Das so erhaltene
Reaktionsgemisch ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und extrahierte mit Äthylacetat. Die vereinigten organischen
Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung
(brine) gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und mit Toluoljazeötrop destilliert.
Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie an Silikagel gereinigt, wobei N-Methansulfonyl-9a-acetoxy-lia-(tetraliydropyran-2-yloxy
)-i5a-hydroxy-13-trans-prostenamid und N-I4ethansulfonyl-9a-acetoxy-lla-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
15ß-hydroxy-13-trans-prostenamid erhalten wurde.
Ein Gemisch von 526 mg (1,00m Mol) des THP-Äthers von
Beipiel 80, 3,0 ml (3,0m Mol) 1,0 normalem wässrigen Natriumhydroxid, 3,0 ml Tetrahydrofuran und 3 ml absolutem
Methanol wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Lösung wurde, anschließf J durch Zusatz
von 3 ml .1,0 normaler Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert.
Das rohe Produkt wurde^Hromatographie an Silikagel gereinigt,
wobei das gewünschte N~Methansulfonyl-9a,15"-dihydroxy-11
α- (tetrahydropyran-2-yloxy)-13-trans-prosten-
amid erhalten wurde.
Eine Lösung von 5oo mg des THP-Äthers von Beispiel 81 in 5 ml eines Gemisches aus Eisessig und Wasser (65:35) wurde
18 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt und anschließend konzentriert und unter vermindertem Druck mit
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Toluol azeotrop destillier.,, Das rohe Produkt wurde durch
Chromatographie an Silikagel gereinigt, wobei das gewünschte N-Methansulfonyl-90., lia,lsa-trihydroxy- 1 3-trans-pröstenamid
erhalten wurde.
Eine Lösung von 1,24 g (2,l6m Hol) des TiIP-Ät-hers von
Beispiel 80 in 11 ml eines Gemisches aus Essi;-:;äure und
Wasser (65:35) wurde 18 Stunden bei Räumt empe '.tür unter
Stickstoff gerührt, anschließend konzentriert und unter vermindertem Druck azeotrop mit Toluol destilliert. Das
rohe Produkt wurde durch Chromatographie an 3i;ikagel
gereinigt, wota. das gewünschte N-Methansulfony -9a-acetoxy
lla,15a-dihydroxy-13-trans-prostenamid erhalte-i wurde.
Eine Lösung von l\72 mg (1,00m Mol) des Diols von Beispiel
83» 3»0 ml (3,0m Mol) 1,0 normalem wässrigen !atriumhydroxid, 3,0 ml Tetrahydrofuran und 3,0 ml absolutem Mc -hanol wurde
2,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstof gerührt.
Die erhaltene Lösung wurde anschließend durch Zusatz von 3 ml 1,0 normaler Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrak e wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet l d konzentriert.
Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie an Silikagel gereinigt, wobei das gewünschte N-Methansulfonyl-9a,lla,15a-trihydroxy-13-trans-prostenamid
erhalten wurde.
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Eine Lösung von 250 mg des in Beispiel 80 erhaltenen
Alkohols, 0,250 ml Dihydropyran, 2,5 ml Methylenchlorid
und 2,5 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wurde 15 Minuten
bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Äther verdünnt und mit
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei das gewünschte N-Methansulfonyl-9a-acetoxy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-trans-proLtenamid
erhalten wurde.
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Eine homogene Lösung von O,289p;(O,'436 Millimol) des rohen Bis-THP-äthers
des Beispiels 85, 1,30 ml (1,30 Millimol) einer 1,0 η v/äßerigen Natriumhydroxidlösung, 1,3 ml Methanol und 1,3 ml
Tetrahydrofuran v/ird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch vairde sodann mit 1,30 ml (1,30 Millimol) einer
1,0 η «wäßerigen Salzsäure versetzt und mit ftthylacetat verdünnt.
Die organische Schicht vairde über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Reinigung des Rohprodukts durch
Silikagelchromatographie wurde das gewünschte N-Methansulfonyl-9oC
-hydroxy-llöC ,15<£-bis-(tetrahydronyran-2-yloxy)-13-transprost-enamid
erhalten.
Eine Lösung von 75 ng des Alkohols des Beispiels 86 in 1,0 ml
eines Gemisches von Eisessig und Wasser im Verhältnis von 65 :
35 vmrde unter Stickstoff bei Paumtemperatur ?0 Stunden gerührt,
danach eingeengt und mit Toluol azeotrop destilliert. Nach Reinigung des Rohprodukts 'durch oilikagelchromatographie vmrde
das gewünschte N-Methansulfonyl-9öC ,ll.<:,15cC -trihydroxy-13-trans-prostenamid
erhalten.
Eine auf -23°C gekühlte Lösung von 0,218 g (0,371 Millimol) des
Alkohols des Beispiels 86 in Ί,Ο ml Aceton wurde unter Stickstoff
tropfenweise mit 0,163 ml (0,*f08 Millimol) Jones-Reagenz versetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde in der Kälte 15 Minuten lang gerührt und sodann mit 0,163 ml Isopropylalkohol versetzt. Das
P.eaktionsprodukt wurde in der KSlte während 5 Minuten gerührt
und danach mit Kthylacetat verdünnt. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und eingeengt, wobei das gewünschte N-Methansulfonyl-9-oxo-
-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-13-trans-prostenamid
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— ι ic. -
erhalten wurde. Beispiel 89
Eine homogene Lösung von 0,100 g des rohen Bis-THP-ftther? des
Beispiels RB in 2,0 ml eines Gemisches von Eisessig und Wasser im Verhältnis 65 '· 35 wurde bei Baumtemperatur unter Stickstoff
während 12 Stunden gerührt, danach eingeengt und mit Toluol azeotrop destilliert. Die Reinigung des Rohprodukts durch SiIikagelchromatographie
ergab das gewünschte M-Methansulfonyl-9-oxo-ll<C
,l{3;<:-d5hydroxy-13-trans-prostenamid.
Eine Lösung von 9,fiß R (20,0 Millimol) des Produkts des Beispiels
1 in l'l ml Dimethylsulfoxid wurde tropfenweise mit 15tO
ml einer 2,0molaren Lösung von liatriummethylsulfinyltnethid in
Dimethylsulfoxid vorsetzt. Zu der erhaltenen roten Ylidlösung wurde tropfenweise eine Lösung von 1,76 g (5,0 Millimol) des
Produkts des Beispiels 7*» in 17 ml Dimethylsi Toxid zugegeben.
Nach 12sttlndigen Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur
wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen. Die wäfterige
Lösung wurde mit ithylacetat überschichtet, mit 10*iger Salzsäure
auf einen pH-Wert von etwa 3 angesäuert und mit Äthyl-Icetat extrahiert. Die vereinten Äthylacetatextrakte wurden mit
Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Reinigung des Rohprodukts durch Silikagelchromatographie
wurde das gewünschte N-Acetyl-7-ßß-bensoyloxyn,ethyl-3«C-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5«C-hydroxycyclopent-l<C-yl7-cis-5-heptenamid
erhalten.
Ein Gemisch von 1,72 r (3,«5 Mllimol) des chromatographierten
Alkohols des Beispiels 90, 5,0 ml Pyridin und 0,736 ml (7,78
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-zo-r
Millimol) Essigsäureanhydrid vrurde bei 500C l8 Stund':'-! lang unter
Stickstoff gerührt. Da3 Gemisch wurde sodann auf Raur'-,emperatur
abgekühlt und mit Äthylacetat verdünnt. Die organise ■ Lösung
wurde mit 10?>iger Salzsäure und danach mit Wasser ge' ischen, fiber
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt - Mach
Reinigung des Rohprodukts durch Silikagelchronatograr iie wurde das
gewünschte N-Acetyl-7-/"2ß-benzyloxyTnethyl-3oC -(tetra! -dropyran-2-yloxy)-?,£-acetoxycyclopent-lcC
-yl_7-cis-5-heptenamid erhalten,
Ein heterogenes Gemisch von 1,6'i κ (3,1*1 Millimol) des chroma ^-
graphierten Benzyläthers des Beispiels 0I, 3?i» ng von 5 % Pal dium-auf-Kohle
und 16,2 ml eines Gemisches von absolutem Äthn il und Eisessig im Verhältnis von 20 : 1 vmrde unter einer Wasse· Stoffatmosphäre
8 Stunden lang bei Pauntemperatur gerflhrt. Dar
Gemisch wurde sodann durch Ce^ite 5*15 filtriert, und das FiIt- \t
vmrde eingeengt und mit Toluol unter vermindertem Druck azeotrop
destilliert. Nach Reinigung des Rohprodukts durch Silikagelchromatographie
vmrde das gewünschte N-Acetyl~7-/2i?>-hydroxymethyl-3rfl
-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5.-<: -acetoxycyclopent-1 oC - . Ijheptanamid
erhalten.
Ein Gemisch von 1,90 g (*J,k^ Millimol) des Produkts des Beispiels
92, 2,50 ml trockenem Dimethylsulfoxid, 2,72 g (13,2 IMllimöl)
Dicyclohexylcarbodiimid und 0,85 g (Ί',*Ι5 Millimol). Pyridiniumtrifluoracetat
in 1IO ml Benzol wurde unter Stickstoff ^5 Minuten
lang bei Raumtemperatur gerührt und danach mit Äthylacetat verdünnt. Das Piltrat wurde eingeengt, Jn Methylenchlorid gelöst, und
die Lösung wurde dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und eingeengt, wobei das gewünschte N-Acetyl-7-/~2p.-formyl-3oC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5oC-acetoxycyc3onent"loC-yl7-heptanamid
erhalten wurde, welches ohne Reinigung verwendet wurde.
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Eine Suspension von 2?O mß (5,22 Millimol) einer 57,O*igen
Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in Hq ml 1,2-Dimethoxyäthan
wurde mit 1,16 g (5,22 Millimol) Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat
vorsetzt. Das Genisch wurde bei Raumtemperatur
unter Stickstoff ei.no Stunde ianB geWJhrt, wobei sich gleichzeitig
ein dichter weißer Niederschlag bildete. Zu dieser Suspension
wurde eine Lösung von 1,I7 g (2,37 Millimol) des Aldehyds des Beispiels Q3 in a nl 1,2-Dimethoxyäthan gegeben. Die
Lösung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden unter Stickstoff
gerührt und dann mit Eisessig auf einen pH-Wert von etwa
5 eingestellt und eingeengt. Nach Reinigung des Rohprodukts
durch Silikagelchromatographie wurde das gewünschte H-Acetyl-9Ct
prostenamid erhalten. Beispiel 95
Eine Suspension von 275 mg (6,53 Millimol) einer 57<ißen Dispersion
von Nntriurchydrid in Mineralöl in 50 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan
wurde mit 1,63 g (6,53 Millimol) des Phoshjonats
des Beispiels ')'J versetzt. Die Lösung wurde wahrend einer Stunde
unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von 1,51. Fj (?jq6 Killiinol) des Aldehyds des Beispiels 78
m 6 ml 1,2-Diinethoxyäthan versetzt. Die Lösung wurde 2 Stunden
lang unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerflhrt und sodann
durch Zugabe von Eisessig aui" einen pH-Wert von etwa 5 Rebracht
und eingeengt. Nach Reinigung des Rohprodukts durch SiIikagelchromatographie
wurde das gewünschte N-Methansulfonyl-9cC-acetoxy-llcc-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,l6-dimethyl-15-oxo-13-trans-prostenamid
erhalten.
Eine auf -780G gekühlte Lösung von 1,15 E (2,0 Millimol) des
Produkts des Beispiels 95 in 15 mi trockenem Tetrahydrofuran
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•t- 1> O ml (1^ >° Millimol)
wurde unter Stickstoff tropfen™»« »it .. Tetra.
einer !,Omolaren LB-ung von "**·»Β*"Μ^. ^.ktlonae„i.eh
hydrofuran ,«,.ft. Mach H5 Minuten wurde ä. _^ ^
durch tropfenweise Zugabe von Essigsaure au ^
etwa 5 einseste^t. ,an UeB das "«"^^,X erhal-
B.u-te-per.t«r erw^en; danach vmrde ·'»*'*
tene ProduKt v^rde in "^hy-.enchlorxd relost ^ p
wascher., über wasserfreie» <^r—ulf.t .
enet. Nach chromatographischer Fe^unE i. H ' _
das Ee»K!ns=hte H-Methansulfonn-9<C-acetoxy H^ * a
pvran-2-yloxy)-l6,l6-dimethyl-15Ä-hydroxy-13 trans ρ
pyran ί '-""J '
> Λ ι j'f ttahydropyran-?-
Line Suspension von 275 mE (6,53 Millimol) einer 57,O«Ben
Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 50 mrtrockenem
1,2-DimethoxySthan wurde mit 1,63 E (6,53 MUlinol) des ^
Phosphonats des Beispiels UU versetzt. Die Lösung wurde eine
Stunde'lan* unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und ^
sodann mit einer Lösun, von l.UB R (2,96 Hilllmol) des Aldehyd,
des Beispiels 93 in 6 ml 1,2-Dimethoxyäthan versetzt. Die
Lösune wurde Ehrend ?"Stunden unter Stickstoff bei Baumtemnoratur
gerührt, durch Zugabe von Eisessig auf einen pH-Wert von
etwa 5 gebracht und eingeengt. Nach Reining des Rohprodukts durch SilikagelchromatosrapMe-wurde das gewünschte N-Acetyl-9dC-acetoxy-lltC-(tetrahydropSrran-2-yloxs)-l6,l6-dime.thyl-15-
oxo-trans-prostenamid erhalten.
Beispiel 98
Eine auf -78°C gekühlte Lösung von 1,56 g (3,0 Miilimol) des
Produkts des Beispiels 97 in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran vmrdeVtropfenvreise mit lU,6 ml (6,0 Millimol) einer O,i»ltnolaren
+ unter Stickstoff
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Lösung von Lithiuntriäthylborhydrid in Tetrahydrofuran versetzt.
Nach «45 Minuten wurde die Lösung durch tropfenweise
Zugabe von Essig^ure auf einen pH-Wert von etvra 5 gebracht.
Man ließ das Renktionszenisch sich auf Raumtemperatur erwärmen;
danach wurde es eingeengt. Das Konzentrat wurde in Methylenchlorid
gelöst, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Chromatographische Reinigung des Rohprodukts ergab das gewünschte N-Acetyl-9cC-acetoxy-llrC
-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l6,l6-dimethyl-15oC hydroxy-13-trans-prostenamid
und N-Acetyl-9dT, -acetoxy-llcC (tetrahydropynn-2-yloxy)-l6,l6-dimethyl-15ß-hydrcxy-13-trans-
prostenamid. Beispiel 99
Eine LOSUnI-; von 3,21 g (6,25 Millimol) des Produkts des Beispiels
30 in 5 nl Dimethylsulfoxid wurde mit 6,00 ml (12,0 Milli
nol) einer 2,0mol.iren Lösung von Natriumr.ethylsulfinylmethid in
Dimethylsulfoxid versetzt. Die erhaltene rote Ylidlosung wurde
10 Minuten lanp, gerührt und sodann mit einer ' "ung von 338 mg
(1,25 Millimol) des Traöla des Beispiels 25 in 2,0 ml Dimethylsulfoxid
tropfnnv/eise verset/.t. Das Gemisch vrurde unter Stickstoff
während H Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann
auf ein Gemisch von Kthylacetat und Eiswasser gegoseen. Die
wäßerige Schicht wurde mit lOSiger Salzsäure angesäuert und mit
Kthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser und mit gccüttigter Kochsalzlösung gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Reinigung des Rohprodukte durch nilikagelchromatographie vrurde
das gewünschte N-Methansulfonyl-QoC ,ll,C,15<C-trihydroxy-5-eis-13-trans-prostadienamid
erhalten.
Eine Lösung von 3,01 g (6,25 iiillimol) des Produkts des Bei-
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spiels 1 in ') ml Dimethylsulfoxid wurde nit 6,00 ml (12,0 HiU
mol) einer ^Omolaren Lösung von Matriumnethyl su'J f inylmethid ir
Dimethylsulfoxid versetzt. Die erhaltene rote YlidLösung wurde
10 Minuten lang gerührt und dann mit einer Lfisunr von 33^ mg
(1,25 Hillimol) des Triols des Beispiels 2<5 in 2,0 ml Dimethylsulfoxid
tropfenweise versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff während '! Stunden gerührt und dann 11:
ein Gemisch von Äthylacetat und Eiswasser gegossen. Die v/SPer: Schicht
wurde mit 10?5iger Salzsäure angesäuert unr. mit Athylacetat
extrahiert. Die vereinten organischen Ext— 'te wurden :
Wasser und mit gesättigter Kochsal-zlösunp; gewaschen, über war,: ■--freiem
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. !r.'ich Peinigu:
des Rohprodukts durch Silikagelchromatographie vrur Ie das ge-VTÜnschte
N-Acetyl~9öC ,lloC ,15.-5C-tI·ihydroxy-5-cis-- ;;-trans-pro
stadienamid erhalten.
Eine mit Eis gekühlte Lösung von 75 .ng M-Acetyl-9~"x°-lloC >1^~-
dihydroxy-13-trans-5-cis-prostadienamid in 1,5 ml lethylenchl'Tid
viurde zunächst mit 350 μΐ Pivaloyichlorid und sod; in mit Ί50 ml
Triäthylamin versetzt. Nach dem es bei Rauntemner.' ur während ')
Stunden gerflhrt worden war, wurde das Gemisch in cn Gemisch von
Xthylacetat und Eis gegossen. Die wä'ßerige Schicht wurde nit
Kthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen xtrakte wurden mit lOjSiger Salzsäure, mit gesättig ter Die irbonatlösung
und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magne: umsulfat
getrocknet und eingeengt. Nach Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie wurde das gewünschte N-Acetyl-Q-ox -HcC ,15cC bis-pivaloyloxy-5-cis-13-trans-proKtddienamid
erhalten.
Eine in Eis gekühlte Lösung von 12b mg M-Methansulfonyl-9oC ,HcC,
l5cC-trihydroxy-5-cis-13-trans-prostadienamid in 2,5 ml Methylen
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Chlorid wurde unter Stickstoff mit 0,50 ml Benzoy / ch »6 r '· d
danach mit 0,625 ml Triäthylamin versetzt. Mach 5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in eine Mischung von
Äthylacetat und F.iswasser gegossen. Die wäflerige Schicht wurde
weiter mit Kthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte
wurden mit lO^iger Salzsäure und mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach
Reinigung des Rohprodukts durch Chromatographie wurde das gewünschte H-Methansulfonyl-9«£,llcC ,15cC-tribenzoyloxy-5-cis-13-trans-prostadienamid
erhalten.
Eine Lösunc von 91 mß (0,? Millinol) des Produkts des Beispiels
52 in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde mit 58 mg (0,66 Millimol)
Ameiseneäure-EssiRsSure-Anhydrid und 70 mg (0,66 Millimol)
2 6-Lutidin versetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff η Stunden ßer'lhrt und sodann mit 36 mg (2,0 Millimol)
Wasser versetzt. Dar, Gemisch wurde eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Xthylacetat verdünnt. Die verdünnte
Lösung wurde nit 0,1 η Salzsäure einmal und mit Wasser
einmal und sodann einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt
Nach Reinigung des rohen Rückstandes durch Silikagelchromatographie
wurde N-Methansulfonyl-P-oxo-ll ^,l^-bis-for-„tyloxy-ie.ie-dinethyl-S-ciB-n-trans-proBtadienainxd
erhalten.
von 3,98 β (20 Millimol) S-Bromvaleriansäurechloric
d VT-zl (20* Millimol) Benzamid wurde auf einen Dampfbad unter
Stickstoff *5 Minuten lang erwSmt. Nach Abkühlen des Gemischs
^ η.Οηρ Feststoff aus Äthanol umkristallxsiert, wobei
nr^e" Z ein.. Oe„loht von 2.« , ,M.. * —,.«
,. wnn -,22 - 123 C erhalten wurden,
einem Schmelzpunkt von I-*«*
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Dan ilMR-Spektrum (CDCl,) des Produkts zeigte Tultiplets bei 8,03 7,ΊΊ
S fur-die aromatischen Protonen, ein Triplet bei 3Λ7 8(·Τ =
β cps) für die CH^Br-Oruppe, ein Triplet bei 3,ORS(J = 7 epr?) für
CH0CO sowie ein Multiplet bei 2,10 - l,8O&für CH2CH2. Das IR-Spektrum
(CHCl,) des Produkts zeigte eine starke Absorption bei
5,90 ρ für die Carbonylgruppen.
Eine Lösung von 2,84 R (10 Millimol) des zuvor hergestellten N-Benzoyl-5-bromvaleramid
und 3,03 g (15 Millinol) Triphenylphosphin
in 50 ml Acetonitril wurde unter Stickstoff während 72 Stunden am
Rückfluß erhitzt. Das Acetonitril wurde durch Rotationsverdampfer^
entfernt, und der erhaltene Feststoff wurde dreimal mit Benzol verrieben und sodann aus einem Gemisch von Methylenchlorid mit
Äthylacetat umkristallisiert, wob^i 2,33 g (Il3,7 % Ausbeute) (ins
Gewünschten /1I-Benzoylaminocarbonylbu ty 17-tr ipheny !phosphonium bromids
mit einem Schmelzpunkt von 193 - 19'i°C erhalten wurden.
Das NMR-Spektrum (CDCl,) des Produkts zeigte Multiplets bei 8,71 7,26
δ für die aromatischen Protonen, ein Multiplet bei 3,97 3,'!2fe
für CH2P, ein Multiplet bei 3,25 - 2,91 & für CH2CO und
Multiplets bei 2,18 - l,57fcfür CH?CH2· Das IR-Spektrum (CHCl,)
des Produkts zeigte eine starke Absorption bei 1725 cm""*" für die
Carbonylgruppen.
Vorgenanntes Produkt kann mit dem bekannten 2-if5oC~Hydroxy-3cC-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3-€
"(tetrahydropyran-2-yloxy)-trans-l-cis-5-octadien-l-yl)-cyclopent-l^-yl^-acetaldehyd-y*-
halbacetal £E. J. Corey, et al., J. Am. Chem. Soc, Bd. 93, S.
1^90 (1971X7 zur Herstellung von N-Benzoyl-OoC -hydroxy-11 cC,15i£ bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5-trans-13-cis-17-prostatrienamid
umgesetzt werden, welch' letzteres nach bekannten Reaktionen (vgl. E. J. Corey, a.a.O.) in N-Bensoyl-prostaglandin-F -carboxamid
oder in N-Trinethylacetyl-prostaglandin Έ- übergeführt
w-erden kann.
309881/1204
vorgenannte Produkt kann »1t den Re»i..ht.n 2-ßX-Hydroxyl)PR(3^ethy1-3<C-(tetrahydropyra
ahydropyran-2-y1o,y)PR(3^y
-trans-1-octen-l-yl)-cyclopent-1Λ-ytf-acetaldehyd-γ-LTaceL
und ^^-Hydroxy-^-Uetrabydropyran-a-ylox,0-»-
(,«C^ethyl-Jß-itetrahyaropyran-Z-yloxyJ-trane-l-octen-l-yl)
yelopent-l* -ytf-acetaldehyd- Γ-halbacetal UmgeSet,t «erden, wo
bei das al= Verbind«.*» bezeichnete N-Benzoyl-^ -hydroxy-11* ,
^lliS^ethyl-cis-J-tranB-lJ-
^^bi.CtetraypJ
„rostadiena-nid sowie das M-Benzoyl-oi-hydroxy-ll^ ,W»™-Tte
rrhydropyran-2-yloxy)-15<C--thyl-cis-5-trans-l,-pros ad.en-
Tten wird. Die Verbindung Λ kann, wie ta Be1SP1el 3
!"h^ro.ysiert werden, wobei die „-Ben.oyX-^-.ethyX-'n-F
-carboxamide erhalten werden (die, wie im
SnrpST;..^::«.. kat^ytisoh hydriert werden k6nnen, U,
TZ oyl-15—thyl-15,«-aihyaroprostaElandin-F -carboxa^d
nerlustenen). Verbindung A kann auch, wie in, neisP1el - beherzustellen
Beispiel 5 beschrieben, schrieben ox.d e un -^ ; be,eichn,-'en N-Ben.oyl-15-2ur
Herrtel.un, des als Ve ω hvdrollsl.rt „erden. Die Ver-„ethyl-prostar,!-
- , carboxa ^ ^ „erGtellunE von
bindung B kann, wie » ="* ■ ft boxamia dehydratisiert.
Tt5:
TrHe^t xlnr π NBen.oylSy
Sur Herstellunr hydriert «erden, welches seiner-
din-El-carboxa^^ kataly ^ ^ HersteHunB von M-
„xtB, we "^;-1 1,|.dlhydrt,r,ostaBlandin-A1-carboxamid dehy-BenZoyl-15-»etbyl
Ii, ^ rf, im Beispiel 36 beschrieben,
dratisiert werden kann d_prostagiandin_pic_oarboxain.d
zum iI-Benzoyl-15-metnyx ±j>
reduziert werden kann.
reduziert werden kann.
• „ „ Λ kann einer sorgfältiK kontrollierten katalyse
Verbx^un« A »cann ^^. N_ßenzoyl_9^hy_
tisChen Ret, ^s-(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-metnyl-trans-
droxy-llcP.-L^^ - „eiches nach bekannten Reaktionen
!3-prostenamid ernalten ^^ ^^ ^^ ^ s<
^, (19?0)J
/E. J. Corey, et al
309881/1204
2329 )2
in M-Benzoyl-15-methyl-prostap;landin-v^-carboxanid und T-Benzoyl-15-methylprostaglandin-E.j-carboxAnid
übergeführ verdon
kann. Die letztere Verbindung kann, vrie im Beispiel 6 b —
schrieben, in N-Benzoyl-lS-methylprostaglandi.n-A.j-carbo; amid
oder, wie im Beispiel 3^> beschrieben, in N-Benzoyl-15-methylprostaglandin-F*n-carhoxamid
übergeführt werden.
Das vorgenannte Produkt kann zur Herstellung von N-Benzoylprostaglandin
Permit dem nach Beispiel 25 hergestellten 2-
f3.fi ,5£-Dihydroxy-2ß-(3:<l-hydroxy-trans-l-octen-l-yl)-cyclo·
pent-l.-C -yl_7-acetaldehyd- tf'-halbacetal umgesetzt werden. Das
vorgenannte Produkt kann auch zur Herstellung von N-Benzoyl-jλ ,
lij-dihydroprostaglandin-Fp^mit den nach-Beispiel 36 hergesto1 ' tei
2-Γ3Χ ,5.-C -Dihydroxy-2ß-(3jC~hydroxyoct-l-yl)-cyclopent-l.<: -.v '.7-acetaldehyd-^T-halbacetal
umgesetzt v/erden.
Zur Herstellung von dem als Verbindung C bezeichnetem M-Benzr 1-9
il-hydroxy-llaC,15di-bis-(tetrahydropyran-?-ylo>:y)-ci3-5-prostenamid
kann das vorgenannte Produkt mit dem nach Beispiel ?'■"
hergestellten 2-/5^-Kydroxy-3<£-(tetrahydropyran-2-yioxy)-?P
(3iC -(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-yl )-cyclopent-l -C -yl_7-acetaldehyd-Jf-halbacetal
umgesetzt werden. 7ur Herstellung von N-Benzoyl-13,lI<-dihydroprostaglandin-F2(C_-carboxamid kann die
Verbindung C, wie im Beispiel 3 besenrieben, hydrolisiert v;erden. Die Verbindung C kann, wie im Beispiel l\ beschrieben,
oxidiert und danach, wie im Beispiel 5 beschrieben, hydrolysiert werden, um N-Benzoyl-13»l^-dihydroprostaglandin-Ep-carboxamid
zu erhalten. Die letztere Verbindung kann, wie im Beispiel r.)
beschrieben, zur Herstellung von lJ-Bcnzoyl-13,14-dihydroprostaglandin-A2-carboxamid
dehydratisiert oder, wie im Beispie!
36 beschrieben, zum N-Benzoyl-13,l^-dihydroprostaglandin-Fpß"
carboxamid reduziert werden.
309881/12(H
Das vorgenannte Produkt kann zur Horste!lung dos als Verbindung D
bezeichneten N-Bonzoyl-o.c -hydroxy-15-methyl-llsC,15-bis-(tetrahydrop,7ran-2-yloxy)~ci
s-5-pror,f.rnaTnid3mit den gemischten 2-P)K-Hydroxy-3X.-(tetrahydropyran-?-yloxy)-2ß-(3A-methyl-3<C-(tetra-
hydropyran-?-y]oxy)-oct-l-yl)-cyclopent-lTC -ylj-acetaldehyd- Jfhalbacetal
und 2-Γ*><. -Hydroxy-^ :C -(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(3jC-methyl-3ß-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-l-yl)-cyclopent-l-rx
yl7-acetaldehyd-)f -halbacetal ungesetzt werden. Zur Herstellung
von M-Benzoyl-15-nothyl-13)lii-dihydroprostaclandin-F2^-carboxamid
kann die Verbindung D, wie in Beispiel 3 beschrieben,
hydrolysiert verden. Zur Herstellung von H-Benzoyl-15-methyl-13,
li5-d3hydropror,l.ar-lanr]Jn-Eo-carbo>:amid kann die Verbindung D, wie
im Beispiel H hr-r.r-.hr ΐ oben, oxidiert und anschließend, wie im
Beispiel 5 be;r,chrir;bon, hydrolysiert v:erden. Diese Verbindung
kann, wie in Rei^ploi 5 beschrieben, dehydratisiert werden, vrobei
N-Benzoyl--i',;-!^o'.Viyi-i^ ,iJi-dihydroprostaftlandin-Aj-carboxamid
erhalten wird. odr.r· rvie kann, wie im Beispiel 3f· beschrieben,
zur Herstellung vr;; M-nenzoyl-15-inethyl-13 ,l'l-dihydroprostap.laniFpß-carboxnnl'.l
reduziert werden.
Zur Hei'stelluri;: c3es als Verbindung E bezeichneten M-Benzoyl-°oC hydroxy-11^:
,l^jP-bi r.-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-5~pr*ostenamids
kann die v/eiter oben genannte Verbindung mit ?.-f5£. -Hydroxy-3:£ (tetrahydropyran-?-yloxy)-2
P.-(3ß-(t etrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-yl)-cyclopent-lcC
-ylj-acetaldehyd- f-halbacetal, welches nach
Beispiel 23 hergestellt werden kann, umgesetzt v/erden. Die Verbindung
E kann, wie im Beispiel 3 beschrieben, zum N-Benzoyl-15-epi-13,lJt-dihydroprostataandin-F2[fL-carboxamid
hydrolysiert werden. Die Verbindung E kann, vn' ρ im Beispiel »I beschrieben,
oxidiert und danach, wie im Beispiel 5 beschrieben, zum TI-Benzoyl-15-epi-13,l^-dihydroprostafilandin-F.2-carboxamid
hydrolysiert werden. Die letztere Verbindung kann, vrie im Beispiel f
beschrieben, zur Herstellung von M-Benzoyl-15-epi-13,l1»"dihydroprostaf:landin-A2-carboxamid
dehydratisiert oder, wie in Eeispiel 36 beschrieben, zur Herstellung von N-Benzoyl-13,li-dihydro-■
prostaglandin-Fpp-carboxamid reduziert werden.
309881/1204
. . σ P zeichneten N-Benzoyl-ΟΛ-Zur
Herstellung des als Verbindung Γ be , nS_15_cir,-5_
hydroxy-ll^,15R-bis-(tetra,ydropyran-2-yl-y ^ ^ ^ ^
prostadienamids kann das obengenannte tetrahydropyran-?-
spiel 2k hergestellten Z-Ä^-Hydroxy-^-^^^^
yloxy)-:>ß-(3B-(tetrahydropyran-2-yloxy ^ ^ tzt
cyclopent-lrfL-yU-acetaldehyd-Ä -hd^aC^
cyclopentlrfLyU ^^ ^^in-F^-carbox-
Zur Herstellung von i!-Benzoyl-15-ep3-pr _ <
. begchrieben>
hydro.
anid kann die Verbindunc F, wie im Beispi neispiel K he_
lysiert werden. Die Verbindung F kann, v:x_ rieben>
hydroly.
i i neispie. ^
schrieben, oxidiert und, wie im Beispiel . . rboxamid
siert werden, wobei N-Benzoyl-lS-ep.-prostaglandan 2
erhalten wird. Die letztere ^bindung ^^^^LL·
beschrieben, zur Herstellung von N-Benzoyl 1, ep, P ^B
A2-carboxamid dehydratisiert oder wle ln ^^^r0BtaBlandln.
schrieben, zur Herstellung von N-Benzoy.1-1.» ePi P
F/n-carboxamid reduziert werden.
Das obeneenannte Produkt K.nn .»rHorrtrUunr ν°η."!!^
epi-prostaElandin-P^-carboxamid mit dom nach Pe1Spael 31 her-
- · rt _Pß_(3P,-hydrc)xy-trans-l-octen-l-
^r^r^TL-^ -helbactal un«eeW,t werden
Zur Herstellung von N-BenZoyl-l5-epi-13,l'.-dihydroproSta,landin
F^kann das nach Beispiel 21 hergestellte 2-/"3.^ ,5^ ^hydroxy-2l-(3ß-hydroxyoct-l-yl)-cyclopent-l^-yl7-acetaldehyd-r-halb-
acetal mit obengenanntem Produkt umRceetr,t werden. Das obengenannte
Produkt kann zur Herstellung von K-Benzoyl-15-methylprostaglandin-F2(C
-carboxamid mit den nach Beispiel 37 hergestellten 2-f3<£ ,5£-Dihydroxy-2ß-(3* -hydroxy-3ß-methyl-trans-1-octen-l-yD-cyclopent-loC
-ylj-acetaldehyd- Γ-halbacetal umgesetzt
werden.
Das obengenannte Produkt kann mit dem nach Beispiel 37 hergestellten
2-Γ3οΟ ,5oC -Dihydroxy-2ß-(3 ^-hydroxy-3ß-methyl-oct-lyD-cyclopent-lcC
-y^-acetaldehyd- Γ -halbacetal umgesetzt werdet
309881/Ί20Α
v.onei. et »enzoyl-ir5-mothyl_13)]lt_dihyfiroproRtaRlandin F
v.'ird.
Eine LÖBunp, von ?,73 F, (5f0 Millimol) von EemHPl Beispiel 101
hergest eilten A-iienzoy 1-ami nooarbonylbutylj-triphenylphosphoniunbromid
in 10 ml trockenem Dirr.ethylsulfoxid' wurde mit 2,22 nl
('1,51I Millinol) einer ? ,ORrnolarcn I.osuriR von Natriummethylsulfinylnethid
in Dir.ethyl^ul Toxid versetzt. Zu diener roten Ylidlönunß
wurdo tronrOnv;ri r,n eine Lösung von 0,21" ü (0,5 Millimol)
2-Pi£. -Hydroyy-i,c -(totrahydropyran-2-yloxy)-2P.-(3aC -(tetrahydropyran-S-yloxy^-fcrfinn-l-octen-l-yD-cyclopent-liC-yU-acetaldehyd-
V -halbacet.'il in 1,0-1 trockenem Dimethylsulfo/id zugegeben.
Mach SOstündijTc-n RHhren bei' Raumtemperatur unter Stickstoff wurde
das Reaktionärer!·!-: r.ch in F.iswasser ce^ossen. Die wäfierirje Lösunp;
v.'urde mit ^t her hosoh i ehr:,-t und durch Zugabe von 10?5ip;er Salzs^ur?
auf einen pH-Wert. v.-;n otv;a 3 angesäuert. Das w?ißerip;e Gemisch
v:urde sodann drcv.nnl :n ? i; Kthoi- extrahiert. Die vereinten
Ätherextrakte, wivvden "Mu-- war, π er frei em r"np;nesi umsulf at p;etrocl:net
r.nd einr>oeru:t, wobei ein visVror.es ^l erhalten ν ie. flach Poin.iß
des Rohprodukte duiv^h 3 i Ii Ka^elchromatof.raphie wurde M-g,3C
-hydroxv-ll.-.P ,15/· -ris-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-
^-trans-13-proRtadiennTPid erhalten.
Pas obengenannte Produkt kann, wie im Beispiel 3 beschrieben,
hydrolysiert werden, wobei N-B^n^oyl-prostaRlandin-F^^-carboxami'
erhalten wird, wo! ehr κ /.ur Merr.trllunr, von M-Denzoyl-13 ,l!l-dihydroprostap;landin-F.
Λ -carboxarr.id v wie im Beispiel 7 beschrieben,
J. JO*
katalytisch reduziert vrerden kann.
Das obengenannte Produkt kann zun ΪΙ-Benr.oyl-poC -hydroxy-11 £ ,3 5X
bis-(tetrahydropyran-?-yloxy)-trans-13-prostenamid katalytisch
reduziert werden, dar, nach bekannten reaktionen ZE. J. Corey, et al., J. Am. Chen. 5oc, Bd. 92, S, 25P6 (1970)7 in TI-BenzoylprontaRlandin-F^
r-carboxamid oder in i!-Ben7.oy^l-prostafr,lfndin-
30.9 881/1206
■'•3 790.9?
K1-carboxar:!jcl flberrei'iihrt v^r-·^ ■ ''■ :-'\:\· ''>'·■ '<
■ ''■'■Λ:ϊ '""Γ'!ι1ΐ'ί!-
1 nach
kann Yhekannten Poaktionen (Bo.i :;; -i.eV ') :i;: ■;■■ ^r.-'.-r .-r ;'o.;t.:>f; ί Λ^-carboxanid oder (Beispiel ''-■"; ir: 1I-P- τ·:· ■':■'' " Τ·"·" ^r "■ -\v..;! carboxanid übergeführt werden.
kann Yhekannten Poaktionen (Bo.i :;; -i.eV ') :i;: ■;■■ ^r.-'.-r .-r ;'o.;t.:>f; ί Λ^-carboxanid oder (Beispiel ''-■"; ir: 1I-P- τ·:· ■':■'' " Τ·"·" ^r "■ -\v..;! carboxanid übergeführt werden.
Zur Herstellung des nls Verb 1π:;μγ:Γ A b'·■·/■■·::. ei-'rote ρ ':--ί-;η^'; ^
hydroxy-H2O ,15X -bis-(tctr:ihy''-'TV^"5-',-0 -y] ·' >'Υ V: pr^-t'.r-n- ;
das obengenannte Produl:t auch ;■..··-, al;·.· t ί sr?-. Mod;·",-' "· ;- v^r-'r-.
Verbindung Λ kann, v.'.i.«? irn Beispl-1 T bf?^r-h;·' r -h·-·:, " '-ιν '!e-· ·..
lunn; von N-Denzoyl-1 3 ,!«-ci.r'.vdx-on-roi.-i'.s'"! :π'; : r;-T' - -'!"^1-;:-"-hydrolysiert
werden. Die "v'er^in^urr Λ !·η::-, v'n '"' ·'·' ?-~'': "'
beschrieben, oxidiert und dnr.a.-\·.. v-'e i - P··-; τ : ■· "' : 'T-1-:-'
hydrolysiert werden, v.'obei. ■ 'A-hc-zo'. · -1. "- - : ·'■ -·-' '■.' ■' :'lr ■■■■ '^.^-nrl-P^-carboxanid
, bezeichne+· als '"■:.■■■) '■ rrt'.;: ■· V-. ρτ'"·-,-Γ: !■ .■■!?■;].
bind u rip; B kann, vie im P"i snir. 1 '' '■·■·:; ■: '<r : c·:·^'· . ■- ϊ :r.-r;t"'L
N-nenzoyl-13 ,l^l-di hvdropro~t ;ir- i ;;;v: !·■!-''■ :-: ^-/nr- :<'
oder, wi e in Bei r.;vi o?. 7sr- V^:·" o. b ν ' ■ Ί ·. ^p ., ".'.;:· '- :·;;' r 1 Ί
Benr.oy 1-13 ,1- -d ihydropror.trr- Ί ·■·■ : ' :"', -r -" · -b.■■:■: ■"•r"1' '·
v:erden.
Beispiel 1^^
■:\r\n nuf -^Q0C ^okühltf? Lör.un;', ν .jr.. V' ;' ^ '■■-H'·--"^ ~!V? -Ir---- ·:·■.
HcC ,lfj £ -bis-Ctotrp.hydronyr-in-:'--ν ·;■»>:;■ )■■■.<
i "-5--T. r«;·. ■ :-p"o"t.
dienamid f^enäP, Beispiel 10l5 in 'i,fl rl /·..·■ ' r>n vor P- . r^uzrv i :
p;rad wurde unter "tickstoff m:l t Ο,'Γ'ι ■: ' /.'!--ori-Pci:. ":' ν-?-..-Das
Gemisch wurde 20 Minuten ^ r.r-.r, ir; d":· K;il te rer' ."t. ure] ;·,
dann nit 0,165 ml Tr.opropanol' verr.et;-:t . 'v:r, Π^γί!·>ο v;:.:rde r; '
ten gerührt und dann mit ÄthylcK.-etat vor-dürmt. Π4'1 ppdfinnt-·
Lösunr. v.'urde zweimal mit V/asser und oir.nal nit res' inter }'.<■■■■ salalösunr;
Rewaschen, 'iber wasserfreien ?■';■>
r.r ie s i uru-.i; '"nt rotr·:·-'
net und eint,eenp;t , wobei roh^r. !l-Prnr.riy :-n-o:<o-l 1 .<
, 1 !i.x? -bi r.-(tetrahydropyran-2-yloxy)
-ei R-4-trnnr.-l~'-nrostadiemr.i d er hai trr:
v/urde.
3Q-1881/1204
Eine Lösung von Ύ-.? na; .-If:s rohen n-Benzoyl-9-oxo-llcC ,15 X-bis-(tetrahydroryrnri-i-y
loxy ) -cis-5~trans-13~prOstadienamid des Beispieln
10t· ir. -,0 r ": ei non Gemisches von Essigsaure und Wasser im
Verhältnis v->n (-■'-"· ■ v" v/urde unter Stickstoff bei 1IO -.20C während
!4,5 Sti :ν;1·:-η :-<-.·■■■ 'rt und. dar ach einr'eenfst. Dan erhaltene ttl wui-de
an SiliV':.T( '.'"' ' ' ■'''■' CC-11': s-niler.chromatopiraphiert, v/obei dan
(^ev.'ürssc :V..r !-.:·'·■::·.'" ; -■'" -':>:o-.i !■;>!' ,1 ^-v -di hydroxy-cis-5~trans-13-
ident: ':■:■)-. ' '. - ■ '■' ;' ■' ι ■•■';!"'·^·
Qy.iCrr,p. ,,... : -■■· - '■■:.<>·· !Ι . V1Ie ·'. r Beispiel ^ V e schriebe ί , run
ü-Benr.r ν ' ·■ "' ' ' "■'■'■"■ '' ■.-··'■·■. -rarbox^ni. i ή dohydratir.i ert oder, v/i e ir.
TV·i «-η; '■ ■ ■■'· '.'!·":. ?·.:·' :τ-ΐ··(-·Μ:··.:>ν:·-nrestnr.l'indi n~F-Q -carb.-x-
|V,,.. Qt-.,,- . · ■■'■ :. kcL- =.·■·; au"'··., vio .in Beir.ricl 7 be nc Vi τ leben .,
_,.„ μ :·.·.■ '■-,<
^--^Drostafr?. rnv'i n-R. -carboxamid VratFiJ γ tisch
r»-.-! ·7-ί (-·>·' '■ ' {'"' l'anr·' '1^0 'm Beispiel fi bescht'ieben ,
u-'.:-,-·-··.·■· ■ . ■ . -'::Tost:":!r'! nnd in-Λ.-cawbr)xamid dehydrati-
'siert od--v ■■■·■ ;o1 ^f- boncb.riebrn, zur. N-Henzoyl-t. 3 ,Hl-
. ,„.,.,,,.■ ·■ : : ·■ ·-c'irM.-.oxanid reduziert ''forden.
30 ft 831/120*
Claims (1)
- Patentansprücheworin bedeuten: R = einen Alkanoylrost mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkanoylrest mit 1+ bis 8 Kohlenstoffatomen; einen Aryoyl-oder substituierton Aryoylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, worin der Subntituent ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest ±:jl; einen Alkylculfonylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen; Heteroarylsulfonylrest, Arylsulfonylrest oder substituierten Arylsulfonylrest, worin der Substituent ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest ist; R. = Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis' 3 Kohlenstoffatomen;Rp = einen Alkylrest mit 5 ^is 11 Kohlenstoffatomen; R-r und R, = Wasserstoff oder Tetrahydropyranylreste; V/ und L = jeweils eine einfache Bindung oder eis-Doppelbindung ;Z = eine einfache Bindung oder trans-Doppelbindung; M = eine Ketogruppe,.^---H oder ^ν\»»ΟΗ ;N = o(-OR,, worin R^ = die obengenannte Bedeutung hat, wenn L = Wasserstoff ist oder N und L = zusammengenommen eine einfache Bindung bilden,309881/12042 3^9092worm L, M und If = go ausgewählt sind, daß sie die Struktur eines Prostaglandins der A-, E- oder F-Serie vervollständigen; ·und deren Cg-, Cn- und 'C1 r-Ector, worin die Estergruppe ein Formylrest, Alkano.ylrost mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Benzoylrest ist.2. Verbindung der .Formol:CNHRworin bedeuten: R = einen Alkanoylrest mit 2 is 8 Kohlenstoffatomen oder Cyclop.lkanoylrest mit Zf bis 3 Kohlenstoffatomen; einen Aryoyl- oder substituierten Aryoylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest ist; einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen; Hoteroarylsulfonylrest, Arylsulfonylrest oder substituierten Arylsulfonylrest, worin der Substituent ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest ist; R1 = Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;R0 = einen Alkylrest mit 5 bis 11 Kohlenstoffatomen; W = eine einfache Bindung oder cis-Doppelbindung; Z = eine einfache Bindung oder trans-Doppelbindung; und deren C9-, C11- und C15-ESter, worin die Estergruppe ein Formylrost, Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder309881/12042329ΠΠ? "Iein Bensoylreat ist. Verbindung der Formel:worin bedeuten: K = einen Aik-.;.noylre.'.;t rr.il" ?. bis ο Kohl. Gtoffatomcn oder Cycloalkanoylrej t mit /4 bir 8 Kchlo:v;"v atomen; einen Aryoyl- oder f-ub.·.; !,ituierlon Λ: i>yiro:.;t i:i" ' bic 1 1 Kohlenstoffatomen, worin dor Substit.; n.t ein Μον,ΐ Halogen- oder Hethoxyrcst i..r, I; cin'Mi Alkylsi," fonylres t r 1 biG ? KohlnnGtoffatomen: Hc tero;i.ryloulforr rer-it, kryl-Gulfonylreot oder substituierten Aryj.culfon; reot, worin dc?r Subatituent ein Methyl-, Halogen- öler Γ. ■ Lho>ryres 1. .: R1 = WaGcerstoff oder einen Alkylreüt mit. 1 i.s 3 Kohle i-svoffatomen;Rp = einen Alkylrest mit 5 bis 11 Kohlensto· 'atomun; V/ = oine einfache Bindung oder cis-Doppclbir. ung; Z = eine einfache Bindung oder tranc-i^oppelb'.. ndung; und deren Cq-, C,,- und C. ,--E-ster, worin du: Estergruppe ein Formylrest, Alkanoylrest mit 2 bin rj> Ko! ' enstof fatomoi oder ein Benzoylrest ist.309881/1204Verbindung der Formel:CNHR
worin beo. -. . Γι 3 to ffa ;,·-■:■ I ■ ' . ylrt atomen ; <.. .' j.. >" I Bor bia 1 1 Ϊ'·-. > : , . Hal on ο ;.-
1 I1-; ι· ' ι ΙI Li J. £■> γ
sulfonyl:;-■;. . der Su:■;.:■: P _ Wl., -■ ; I
StO.ff: R2 = ein·: :.· η '' V/ = eine C.:.1.- Z = eine und der?; ein Form oder ein " lin'3 ..·; .Moylvoot mit 2 bis 8 Kohlen-- y] '-e:-;:, mit h bis 8 Kohlenntoff- .':-.-, Lj .;;.;.er ten Aryoylrest mit 7 ;- 'ubstituent ein Methyl-, .: ·.:; ;-n Alkylsulfonylrest mit ...-' ■.■-;■-·'.:-)''.!.cralfonylrest, Aryl- ·..:: '.ryj.Gulfonylrest, worin '.Ίί..;. ■'■ -·.- od'.ir Methoxyrest ist; ·.■"■.://Irr;r.l mit 1 bis 3 Kohlen-tvii: '] Kohlenstoffatomen; -i.or· ''.LG--Doppelbindung;worin die Estergruppe,-t /i-jkanovlreo:. mir 2 bis 5 Kohlenstoffatomenoylrcct ici.,5. Verbindung der Formel: OCNHR30988Ί/1204Methoxyrest ist; einen Al.ylsulfony.stoffatomen;Β - einen Alkylrest mit 5 W* H Kohlenstoffatomen /- eine einfache Bindung oder cis-Doppeloinduns;rest ist.6. Verbindung nach Anspruch I1, dadurch gekennzeichnet, daß H = ein Acetylrest ist; P1 = Wasserstoff ist; R£ = ein n-Pentylrest ist; W = eine cis-Doppelbinduns und Z = exne trans-Doppelbindung is t.. j «. ,λ=,^ AnsOruch U. daaarch gekennzeichr*, daß 7. Verbindung nach Ansprucn m-,R = ein Propionylrest ist; R1 = Waeseretoff xet, R2 -ein n-Pentylrest ist; W = eine cis-DoPPelbindung und Z = eine trans-Doppelbindung ist.8. Verbindung nach Anspruch !>, dadurch gekennzeichnet daß E - ein Cyclopropylcarbonylrest ist; R1 = Wasserstoff xet, R = ein n-Pentylrest ist; W = eine cis-DopPelbindung und Z2= eine trans-Doppelbindung ist.Q- Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß " R - ein Pivaloylrest ist; R1 = Wasserstoff ist; R2 = ein n-Pentylrest ist; W = eine cis-Dcppelbindung und Z = eine309 8 81/12Oi- 1CJ 2 ·-Y 2329Ü92trans-Doppelbindung ist.10. Verbindung nach Anspruch z*f dadurch gekennzeichnet, daß R = ein Methanaulfonylreat ist; R1 = Wasserstoff ist;R = ein n-Pentylrest ist; W = eine cis-Doppelbindung und Z = eine trans-Doppelbindung ist.11. Verbindung'nach Anspruch k, dadurch gekennzeichni , daß R = ein Acetylrest ist; R, = Wasserstoff ist; R2 = ein 1,1-Dimethylpent~1~ylrast ist; W = eine cis-Doppelbindung und Z = eine trana-Deppelbiniung ist.Verbindung nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, daß * R = ein Methanoulfonylreat iatj R1 = Wasserstoff ist; R - ein 1,1-Dimethylpent-l-ylrest ist; W = eine cis-Doppelbinduns und Z - oiue trans-Doppelbindung ist.Π. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gek.. zeichnet daß R « ein Methanoulfonylreet ist; R1 = exn Meierest xst; R = ein n-Pentylrer.t ist; W = eine cis-Doppelbindung und Z *. eine trans-Doppelbindung ist.U Verbindung nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, daß^ R ein 2-Thiophensulfönylrest ist; R1 - Wasserstoff ist; R ~- ein n-Pentylrest ist; W = eine cis-DoPPelbindung und Z = eine trans-Doppelbindung 1st.15. Verbindung der I THPO* Formel:
MZ W OTHP 0 M Ri 309881/1204<f 23291)92worin bedeuten: R = einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cyeloalkanoylrest mit Ly bis c Kohlenstoffatomen; oinen Aryoyl- oder substituierten Aryoylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, v/orin der Substitu^r: t ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest ist; einen Alkylsulfonylresi mit . bis 7 Kohlenstoffatomen; Heteroarylsulfonylrest, Arylsulfonylrest oder substituierten Arylaulfcnyi ^st, worin der Substituent ein Methyl-, Halogen- oder M< hoxyre...t ist; R1 '= Wasserstoff oder eine" AJLkylrest mit It s 3 Kol'.on-stoffatomen;R2 = einen Alljylrest mit 5 bin 11 Kohlenstoff·.tomen; V/ = eine einfache Bindung odor ciE.-Dopp.ilbini: ng ist; Z = eine einfache Bindung oaer trans-Dnppelbindung ix-- '■ M = eine Ketogruppe, ^^-Ή oder ,iiiH ist;,'"'0Hund THP = ein 2-Tetrahydropyranylrerit ist. 16. Verbindung der Formel:Br®Ilworin bedeuten: R = einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kc : ^nstoffatomen oder Cycloalkanoylrest mit i| bis 8 Kohle;', offatomen;· einen Aryoylrest oder substituierten Aryoylre; mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, Worin der Substituent ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest ist; einen Alkylr,uW. fonylrest mit 1 bis 7 Kohlensto-Tfatomen; Heteroarylsulfonylrest, Arylsulfonylrest oder substituierten Arylsulfonylrest, worin der Substituent ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest ist.309881/1204Im,; _ί 17. Verbindung chjr FormelCNHRworin b·.""'!'"·".· Ut; stof i'a'.c ro?: '.: '■:atomen; öl'■■·■>·. ; bis 1 ι Koi■:>..-·π3 Halogen,- r■:■.·.-r· !1 bic ? !,Oh ■■■·:.·■ sulfony ι.ϊ-ο-;I ■·■ der ßuocl J." vo;.und THP v. ,.-:.?orrenAlkanoylreet mit 2 bis 8 Kohlen-.noylrest mit Zf bis 8 Kohlenstoffr substituierten Aryoylrest mit 7 v/orin der Substituent ein Methyl-, 'ist; einen Alkylsulfonylrest mit ; Hetoroarylsulfonylrest, Aryl- -ä ertön Arylsulfonylrest, worin i-, Halogen- oder Methoxyrest int; -o-oy.-anyIrcot ist.18 2-Descnri^-v.,-.... -^: ■ [,vierχ s-^pontanorprostaglandine und * deren C-r^ni.rnor,-, dio in. !5-Stellung einen Hydroxylrest, Wassernioff O-lor einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und einen Alkylrcst mit 5 bis 11 Kohlenstoffatomen enthaltou, und deren C-, C^- und C^-Ester, worin dxe Estergruppe ein Fonnylresfc, Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlen , • stoffatomen oder TV„izoylreßt ist; worin der 2-Substituent dxe folgende Formel besitzt:-CNHR
worin bedeuten: R = einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlen-309881/12CH... bis 8 Kohlenstoff-stoffatomen oder ^!-f"^^,» Aryoylrest -it 7
atomen; eine,! Aryoyl- oder substitu. ^^^ eln Methyl., bis 11 Kohlenstoffatomen, »vorui e Alkylsuironylrest mit 1 Halogen- oder Hethoxyr.se «t;,α. ^ ^!sulfonybxs 7 Kohlenstoffatomen; net .-a y dej? ^^rest oder substituierten Aryl.u^"^ ' t ±st. tuent ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyre worin der a-Subatltuent die folgende Formel-CNHRworin bedeuten: E = einen Alkanoylrest n,itstoffatoBen oder ^^Z^^atomen; einen Aryoyl- odor subbis 11 Kohlenstoffatomen, wor.n derMethyl-, mit20. Verfahren zur Herstellung einerW --Verbindung der.C-KHR309881/120 4worin bedeuten: R = einsn Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkanoylrest mit 1+ bis 8 Kohlenstoffatomen; einen Aryoylrest oder substituierten Aryoylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, worin 'der Substituent ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrect ist; einen Alkylsulfonylrest mit bis 7 Kohlenstoffatomen; einen Heteroarylsulfonylrest, Arylsulfonylrest oder substituierten Arylsulfonylrest, worin der Substituent ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest ist; R1 = Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;R = einen Alkylrest mit 5 bis 11 Kohlenstoffatomen; R, und R, = Wasserstoff oder einen Tetrahydropyranylrest; V/ = eine einfache Bindung oder cis-Doppelbindung; Z = eine einfache Bindung oder trans-Doppelbindung; M = eine Ketogruppe, ^--^-H oder V^\H ;'"< OHN = öc-OR,, worin R = die obengenannte Bedeutung hat, wenn L = Wasserstoff ist oder N und L = zusammengenommen eine einfache Bindung bilden,worin L, M und H in der Weise ausgewählt werlon, daß sie dxe Struktur des Prostaglandins der A-, E- oder --Serie vervollständigen;und deren C-, C^- und C15-ESter, worin die Estergruppe ein Formyl- oder Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Benzoylrest ist;
das dadurch gekennzeichnet ist, daßa) wenn N = Ot-OB3 ist, worin bedeuten: R3 = Wasserstoff und L = Wasserstoff, R, = Wasserstoff; und R, R1, R2, W, M und Z = die obengenannte Bedeutung haben, die Verbindung dadurch hergestellt wird, daß man eine Verbindung der obengenannten Formel I, worin R, R1, R2. w» M und Z = die obengenannte Bedeutimg haben. L = Wasserstoff ist und R, und R. = Tetrahydropyranyl sind, mit wäßriger Essig-309881/ 12CK2329Q92säure behandelt;b) wenn N = cc-OH," ist, worin bedeuten: H3 - ToL-L = Wasserstoff; M , eine Ketogruppe; R, = pyranyl; und R, P1, R2, * und Z = die obengenannte Be deutung haben, die Verbindung dadurch hergestellt wird, daß man eine Verbindung der obengenannten Formel I, v;o:,;n N = o<-0R, ist, worin H, = Tetrahydropyranyl ist, H1-Tetrahydropyranyl ist; L = Wasserstoff ist; M = ^Ohoder ,,H ist; und R, R1, *2, Wund Z = di, obengenan.v.eBedeutung haben, mit Chromsäure in wäßriger schwefels, roι «·? f Di rvlohex"'1 carbodii:·. ι α und Aceton oder mit Dicy-iontf*,Dimethylsulfoxid und PyridiniiimtrifluoraceU.L behando-^ ;c) wenn N und L = zusamme, mommen eine einfac·-; Bindunp; bilden; M = eine Ketogruppe ist; R^= Wasso ^off ist : R, R R2, W und Z = die obengenannte Bedeu mg haben, die Verbindung dadurch hergestellt wird, dai: man eine Verbindung der obengenannten Formel I, worin N = 0(-0^ ist; worin R3 = Wasserstoff ist; L= Wasserstoff ist; R = Wasserstoff ist; M = eine Ketogruppe i: t; und R, - , R^, W und Z = die obengenannte Bedeutung ha; on, mit eirr:.i dehydratisierenden Mittel behandelt;d) wenn N = 0C-OR3 ist, worin R3 = Tetrahydro?-" anyl ist; L = Wasserstoff i*t; M= ^ OH ist; R^ = Tetraidrοpyranylist; W =* eine Doppelbindung bedeutet; Z = dJ e obengenannte Bedeutung hat; R, R1 und K2 - die obengenan· te Bedeutung haben, die Verbindung dadurch hergestellt wird, daß man eine Verbindung der Formel:309881/1204- 19» -2323032.>OH= 'si., worin H, = Tetrahydropyranyl ist;o^ranyl ist; ί = Wasserstoff ist; Z = die ,,odoutune hat; R1 und R2 = die obengenannte0K, nuBodeutunt;. R _ diP obon^enanate Bedeutung hat, zur Reaktion worin κ - "·->- -bringt;„ ^ O^ ist, worin R, = Wasserstoff ist; R^ = e) wenn N = ^x ,_ r|toff ±st; M = , 0H oderV/assers torf ^Ξ1» u ^^H.„i H ist; R,V/ und Z = die obengenannte Bedeu-n die Verbindung dadurch hergestellt wird, daß Vor indung der For.el I, worin N = ^OR3 ist, I »««toff i.t, Η, - Wasserstoff « ,L -309881/1Wasserstoff ist; M = eine Ketogruppe ist; R, R., R-, W und Z = die obengenannte Bedeutung haben; mit Natriumborhydrid zur Reaktion bringt und, sofern gewünscht, die 9-k und 9-ß-Hydroxyisomeren trennt;f) wenn N = «(.-OR, ist, worin R, = Tetrahydropyranyl ist; L = Wasserstoff ist; R, = Tetrahydropyranyl ist; M = eine Ketogruppe, ^uOH oder »n\ H ist; R, R. und Rp = die oben-genannte Bedeutung haben und W und Z = einfache Bindungen bedeuten, die Verbindung dadurch hergestellt wird, daß man eine Verbindung der Formel I, worin N = o<-OR, ist, worin R, rr. Tetrahydropyranyl ist; L = Wasserstoff ist; R, = Tetrahydropyranyl ist; M = eine Ketogruppe, i'uiOH oderH ist; R, R1 und R^ = die obengenannte Bedeutunghaben; und W = eine cis-Doppelbindung ist, wenn Z s eine trans-Doppelbindung oder eine einfache Bindung ist oder W eine einfache'Bindung ist, wenn Z = eine trans-Doppelbindung ist, reduziert;g) wenn N = c^-OR^ ist, worin R3 = Tetrahydropyranyl ist; L = Wasserstoff ist; R^ = Tetrahydropyranyl ist; M = ,»mOHist; R, R1 und R£ = die obengenannte Bedeutunghaben; W = eine einfache Bindung und Z = eine trans-Doppelbindung ist; die Verbindung dadurch hergestellt wird, daß man eine Verbindung der Formel I, worin N =tx-OR ist worin R5 = Tetrahydropyranyl ist; L = Wasserstoff ist; R. = Tetrahydropyranyl ist; M = miOH oder ^uH ist; R, R1 und= die obengenannte Bedeutung haben; W s eine cis-Doppel-303881/12Oiworin H, = Tetrahydropyranyl ist;ist; W = eine einfache Bindung und Z =.OH»ine trane-Doppelbindung ist; R, R, und H2 = die obengenannte Bedeutung haben, die Verbindung dadurch hergeateUt wird, da, ,an das 9-»- oder 9-ß-Acetat der Verbxndung e^or,el I- -rin N ^-OP3 ist, worin ^ - etra-l .,c·. L - Wasserstoff ist; R, = Wasserstoff S tacne BindUng und S - eLe trans-Doppe!- bin;unSi3t »»d R1 H, und R2 - die obengenannte Bedeutung haben, Bl einer Base behandelt;« « OH ist, worin B, = Wasserstoff ist, L= Wasseri, w- N ;-°R H3; (a scrotofAst; M - ^ H oder <H stoff ist, K/f -H ^0H^ ο - die obengenannte Bedeutung haben; V;l*i Bi^dun, isUt; . - eine trans-^peXMn-die Veibinduns dadurch hergestellt »xrd, daß Verbindung der obeneen,nnten Formel I, »orin ist, worin Rj = Tetrahydropyranyl ist; L . ff ist; M - ^0H oder ^H ist; R, R, und„ - die obengenannte Bedeutung haben; W - eine einfache K2 - ^ ... 7 _ elne trans-Doppelbindung ist, mitwaßrieer iStfL ttDittranpp oder das 9-<- oder 9-ß-Acetat-DorivatB behandelt und, sofern Ge-f ZrZ -IlLoyl- oder Ben.oyl-Ester der freien TTZlr ^-Hydro^ruppen durch U.set.en der Verbindungen Γ« dem'seeigneten Acyliermittel herstellt.309R81/120'.imJ 2 3 0 91. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der F rmeljH0vCNHR■ .11worin bedeuten: R = einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohl*' Stoffatomen oder Cycloalkanoylrest mit l\. bis 8 KohlensU: atomen; einen Aryoyl- oder substituierten Aryoylrest mi'-bis 11 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent ein Mut!··..--, Halogen- oder Methoxyrest ini,; einen ilkylsulfonylroct r. 1 bis 7 Kohlenstoffatomen; einen Arylsulfonylrest, Hetci arylsulfonylrest oder substituierten Arylsulfonylrest, ν μ der Substituent ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest i R. = V/asserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;R-, = einen Alkylrest mit 5 bis 11 Kohlenstoffatomen; V/ = eine einfache Bindung oder cis-Doppelbindun^; Z = eine einfache Bindung oder tranu-Doppelbindung; und deren Cq-, C11- und C^-Ester, worin die Estergrupt)·;? ein Formyl- oder Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Benzoylrest 1st, das dadurch geksnnzeichn...■'.■ ist, daß man a) eine Verbindung der Formel:THPO■UHR309831/12 U/4worin bedeute!·,: \\. \<} .,.·;:; κ = wie oben angegeben; W - eine einfache odor Djih-, . -idun/-, wenn Z = eine einfache oder 'Doppelbindung .ίυΐ, .-.-■.-■ S;i - THP ist oder W = eine einfache Bindung ist um!, ,vor.;· V/ - ο.'^r Doppelbindung ist, wenn R^ = Wasserstoff IrA. url THP -- : ecrahydropyranyl ist, mit wäßrxger Essigsäure bohan:5".1.'.;b) eine Verb..'.:vJ.ir;,- ';■;· 'Formel: HO v!iC-NHRworin R, R,, 1J., V; und Z = die obengenannte Bedeutung haben, mil'Na'/riuir^orhydrid reduziert und, falls gewünscht, die 9-^- und '?-[->-iiydroxyioomeron trennt;c) eine Verbiiv.r.::■.:: der Formel:O η-HHR309881/1204^nnt-e Bedeutung haben worin H. P1 , R2 und Z = die obengenannte ^ ^_und VV = eine einfache Bindung Wt, mi ^ ^ C1 ,--HydroxyldelU und, wenn erforderlich, ^Vj^1^ einem Kruppen durch Behandeln des entstandenen geeigneten AcylioCTllttol verestert.22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Itor-el.CNIIRIIIworin bedeuten: R = einen Alkanoylreat mit 2 bxs 8 Kohle,-Stoffatomen oder Cycloalkanoylrest mit k Ms 8 Kohlenstoffatomen; einen Aryoyl- oder substituierten Aryoylrest axt 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest ist; einen Alkylsulfonylrest mxt 1 bis 7 Kohlenstoffatomen; einen Arylsulfonylrest, Heteroarylsulfonylrest oder substituierten Arylsulfonylrest, worin der Substituent ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest ist;R.= Wasserstoff oder einen Alkylrest rait "I bis 3 Kohlenstoffatomen;= einen Alkylrest mit 5 bis 11 Kohlenstoffatomen;R.W = eine einfache Bindung oder cis-Doppelbindung;Z = eine einfache Bindung oder trans-Doppelbiridung;und deren Cn- und C^-Ester, worin die Estergruppe einFormyl- oder Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen30 Λ 881/1204oder Benzoylrest ist;das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1) eine Verbindungder Formel'.C-IlHRworin R, H1, R2, W und Z = die obengenannte Bedeutung haben und THP = Tetrahydropyranyl ist, oxidiert;2) das entstandene Produkt mit wäßriger Essigsäure hydrolysiert; und,3) wenn erforderlich, die Cn- und C1 ^Hydroxylgruppen durch Behandeln mit den geeigneten Acyliermitteln verestert,23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:CNHR^IVworin bedeuten: R = einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkanoylrest mit k bis 8 Kohlenstoff-309881/1204— C. W J.to««, einen Aryoyl- odor substituierte, Aryoylrest ,it 7 bis 1, Kohlenstoffatomen, worin der Subotituent ein Hetn«., „aloßen- oder Methoxyrest ist; einen Alkylsulfonylr^ nil , bis V.Kohlenstoffatomen; einen Arylsulfonylres , Hoceroarylsulfonylrest oder „ubotituierton Arylsulfonylres., »orin der Substxtuent ein Methyl-, Halse*»- oder rlethozy-rest ist; ' tR1 = Wasserstoff odar einen Alkylrost mit 1 bxs 3 Kn.-on-Stoffatomen;Rp = einen Alkylrest mit 5 bis 11 Kohlenstoffatomen; W= eine einfache Bindung oder cis-Doppelbindung; Z = eine einfache Bindung oder trans-Doppelbindung; und deren C. .-Ester, worin die Estergruppe ein Formy.lrest, ein Alkanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen odor Benzoylrest ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß rn-rn eine Verbindung der Formel:mit einem Dehydratisiermittel zur Reaktion bringt, und, wenn erforderlich, die C15-ESter-durch Verestern mit e nem geeigneten Acyliermittel herstellt.2/f. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet , daß in der Formel III bedeuten: R = einen Acetylrest, R1 = Wasserstoff, Rp = einen n-Pentylrest, W = eine cis-Doppelbindung309881/12042329Ü92und Z = eine trans-Doppelbindung.Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel TII bedeuten: R = einen Propionylrest, R1 = Wasserstoff, R2 = einen n-Pentylrest, W = eine cis-DoPPelbindung und Z = eine trans-Doppelbindung.Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel III bedeuten: R = einen Cyclopropylcarbonylrest, R - Wasserstoff, R2 = einen n-Pentylrest, W = eine cis-Doppelbindung und Z = eine trans-Doppelbindung.27. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel III bedeuten: R = einen Pivaloylrest, R1 ^Wasserstoff, R2 = einen n-Pentylrest, W . eine cis-Doppelbindung und Z = eine trans-Doppelbindung.Verfahren nach Anspruch ?2, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formol III bedeuten: R = einen Methansulfonylrest, R = Wasserstoff, R2 - einen n-Pentylrest, W = eine cis-Doppelbindung und Z = eine trans-Doppelbindung.2Q Verfahren nach Anspruch Z^ dadurch gekennzeichnet, daß in Z Formel IH bedeuten, R = einen Acetylrest, R1 = Wasser- IZfT R = einen 1,1-Dimethylpent-i-ylrest, W = eine cis-Doppelbindung und Z = eine trans-Doppelbindung.Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel UI bedeuten: R = einen Methansulf onylrest, R1 = Wasserstoff, R2 = einen 1 ,i-Dimethylpent-1-ylrest, W » eine d und Z = eine trans-Doppelbindung.Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel II bedeuten: R = einen Methansulfonylrest, R1 = einen Methylrest, R2 = einen n-Pentylreet, W = eine cis-309881/1204Doppelbindung und Z - eine trans-Doppelbindung.32. Verfahren nach Anspruch 2.2., dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel III bedeuten: R = einen 2-Thiophensulfonylrest, R1 s Wasserstoff, R2 = einen n-Pentylrest, W = eine cis-Doppelbindung und Z = eine trans-Doppelbindung.33. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel III bedeuten: R = einen Acetylrest, R1 =5 Wasser· stoff, R2 = einen n-Pentylrest, W = eine einfache Bindung und Z = eine Doppelbindung.3*f. Verfahren nach Anspruch 22t dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel III bedeuten: R = einen Mothansulfonylrest, R1 = Wasserstoff, R2 = einen n-Pentylrest, W= eine einfache Bindung und Z = eine trans-Doppelbindung.35. Verfahren zur. Herstellung einer Verbindung der Formel:THPO cOTHPCNHR•V!worin bedeuten: R = einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenetoffatomen oder Cyuloalkanoylrest mit ^ bis 8 Kohlenstoffatomen; einen Aryoylrest oder substituierten Aryoylrest mit 7 bxs 11 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest ist; einen Alkylsulfonylrest mit309881/120bis 7 Kohlenstoffatomen; einen HeteroarylGulfonylrest, Arylsulfonylrest^ worin der Substituent ein Methyl-, Halogenoder Methoxyrest ist; "^substituierten Arylsulfonylreat, R. = Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;R2 = einen Alkylrest mit 5 bis 11 Kohlenstoffatomen; W = eine einfache Bindung oder cis-Doppelbindung; Z = eine einfache Bindung oder trans-Doppelbindung; M =' eine Ketofcjruppe,^^-*H oder uuH ;U|l0H ^0Hund THP = 2-Tetrahydropyranyl ist; dadurch gekennzeichnet, daßa) wenn M a eine Ketogruppe ist und R, R1, R2, W und Z die obengenannte Bedeutung haben, die Verbindung durch Oxidieren der Verbindung der folgenden Formel mit Chromsäure in wäßriger Schwefelsäure und Aceton oder Cyclohexylcarbodiimid, DivaethylsulfoxLd und Pyridiniumtrifluoracetat hergestellt wird:C-HHRb) wenn M = „j^ OH ist und R, R1, R2 und Z a die obengenannteBedeutung haben und W = eine Doppelbindung ist, die .Verbindung durch Umsetzen einer Verbindung der Formel:JOH iO—-Cworin I?., I?2 und Z = die obengenannte Bedeutung aben, mit einem Ylid der Formel:worin R = die obengenannte Bedeutung hat, hergestellt wird und, wenn erforderlich, anschließend die Verbindung reduziert :;ird, wobei eine Verbindung entsteht, 'worin'R. R,, R- und Z= die obengenannte Bedeutung haben und W = eine einfache Bindung ist;c) wenn M = die obengenannte Bedeutung hat; R, R und R„ die obengenannte Bedeutung haben und Z und W = einfache^ Bindungen sind, die Verbindung durch Reduzieren einer Verbindung der folgenden Formel hergestellt wird:THPO^OTHPCNiIRworin M, R, R1 und R-, = die obengenannte Bedeutung haben und W = eine cis-Doppelbindu-** -ist, wenn Z = eine transDoppelbindung oder einfache Bindung ist oder V/ = eine einfache Bindung ist, wenn Z =-■ eine trans-Doppelbindung ist;d) wenn M = mi OH oder ^iv\H ist; R, R1 und R = die oben-^H ^OH
genannte Bedeutung haben; V/ = eine einfache Bindung und Z =30988 1/12CH23^91192eine tranB-Doppolbindunr, ist, die Verbindung durch selektives Reduzieren einor Verbindung der. obengenannten Formel V, worin M, R, R1 und R£ = die obengenannte Bedeutung haben; W = eine "cis-Doppelbindung ist und Z = eine trans-Doppelbindung ist, oder durch Behandeln einer Verbindung der FormelTHPOC-NHR/^ OTHPmit eirtr Base hergestellt wird.
36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:PCH2Cn2CH2CH2GNHRVI jworin bedeuten: R = eins η Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkanoylrest mit ^ bis 8 Kohlenstoffatomen; einen Aryoyl- oder substituierten Aryoylrest mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest ist; einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen; einen Arylsulfonylrest, Heteroarylsulfonylrest oder substituierten Arylsulfonylrest, worin der Substituent ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel:309881 / 1204Br-CH2-CH2-CH2-CH2-C-NHRworin R = die obengenannte Bedeutung hat, mit Triphenylphosphin zur Reaktion bringt.37. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:2υ6*5CKHRVIIworin bedeuten: R β einen Alkanoylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkanoylrest mit k bis 8 Kohlenstoffatomen; einen Aryoyl- oder substituierten Aryoylrest nit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, worin der Substituent ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest ist; einen Alkylsulfonylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen; einen Arylsulfonylrest, Heteroarylsulfonylrest oder substituierten Arylsulfonylrest, worin der Substituent ein Methyl-, Halogen- oder Methoxyrest ist; und THP = 2-Tetrahydropyranylrest ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel:THPO>°309881/120*- 21? - wworin THP = die obengenannte Bedeutung hat, mit einer Ver bindung der Formel:(CcH1-) ,P=CH;>-CK--CHP-CHp-C-NHR. ο y j c. c- <- <-worin R = die obengenannte Bedeutung hat, zur Reaktion bringt.Für: Pfizer Inc.New York, Ν.Ϊ., V.St.A,(Dr.H.J^ Rechtsanwalt30 Γι 881/120
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