JP2001151727A - 光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステル及びα，α−ジフルオロ−β−ケトエステルの製造方法 - Google Patents
光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステル及びα，α−ジフルオロ−β−ケトエステルの製造方法Info
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 大量合成が可能であって光学活性なα，α−
ジフルオロ−β−ヒドロキシエステルを高選択的に得る
ことのできる不斉合成法、及びその合成中間体の製造方
法を提供すること。 【解決手段】 下記一般式〔１〕の酸クロリドと、下記
一般式〔２〕のジフルオロケテンシリルアセタールとを
下記一般式〔３〕のアミンの存在下で反応させることに
より、下記一般式〔４〕のα，α−ジフルオロ−β−ケ
トエステルへ導き、更に水添触媒を用いた不斉水素化反
応により、下記一般式〔５〕の光学活性なα，α−ジフ
ルオロ−β−ヒドロキシエステルへ導く。 【化１９】 （但し、前記各一般式において、Ｒ1 及びＲ2 は例えば
アルキル基又は水素原子を示し、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ
6 、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 はアルキル基などを示し、また
*Ｃはキラルな炭素原子を示す。）
ジフルオロ−β−ヒドロキシエステルを高選択的に得る
ことのできる不斉合成法、及びその合成中間体の製造方
法を提供すること。 【解決手段】 下記一般式〔１〕の酸クロリドと、下記
一般式〔２〕のジフルオロケテンシリルアセタールとを
下記一般式〔３〕のアミンの存在下で反応させることに
より、下記一般式〔４〕のα，α−ジフルオロ−β−ケ
トエステルへ導き、更に水添触媒を用いた不斉水素化反
応により、下記一般式〔５〕の光学活性なα，α−ジフ
ルオロ−β−ヒドロキシエステルへ導く。 【化１９】 （但し、前記各一般式において、Ｒ1 及びＲ2 は例えば
アルキル基又は水素原子を示し、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ
6 、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 はアルキル基などを示し、また
*Ｃはキラルな炭素原子を示す。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、光学活性なα，α
−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステル及びα，α−ジ
フルオロ−β−ケトエステルの製造方法に関するもので
ある。
−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステル及びα，α−ジ
フルオロ−β−ケトエステルの製造方法に関するもので
ある。
【０００２】
【従来の技術】光学活性な含フッ素化合物は、そのフッ
素原子による新たな生理活性が期待されるが故に、医
薬、農薬等の分野において注目され、特に光学活性な
α，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステルの効率的
な合成法の確立が大いに望まれている。
素原子による新たな生理活性が期待されるが故に、医
薬、農薬等の分野において注目され、特に光学活性な
α，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステルの効率的
な合成法の確立が大いに望まれている。
【０００３】特開平１０−１７５９２０号公報には、下
記のように、光学活性なスルホンアミドを用いることに
より、光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシ
エステルを選択的に合成できる方法が示されている。
記のように、光学活性なスルホンアミドを用いることに
より、光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシ
エステルを選択的に合成できる方法が示されている。
【０００４】
【化４】 （但し、Ｒa 、Ｒb 、Ｒc 、Ｒd 、Ｒe 及びＲf は、ア
ルキル基、アリール基又はアルコキシ基である。ただ
し、Ｒd とＲe は互いに異なるものとする。Ｃ* はキラ
ルな炭素原子である。）
ルキル基、アリール基又はアルコキシ基である。ただ
し、Ｒd とＲe は互いに異なるものとする。Ｃ* はキラ
ルな炭素原子である。）
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかし、上記の方法に
おいては、触媒である光学活性なスルホンアミドを最低
でも２０モル％用いないと、満足な選択性を得ることが
できず、大量合成法としては不十分である。
おいては、触媒である光学活性なスルホンアミドを最低
でも２０モル％用いないと、満足な選択性を得ることが
できず、大量合成法としては不十分である。
【０００６】そこで、本発明の目的は、大量合成が可能
であって、光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロ
キシエステルを高選択的に得ることのできる不斉合成
法、及びその合成中間体の製造方法を提供することにあ
る。
であって、光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロ
キシエステルを高選択的に得ることのできる不斉合成
法、及びその合成中間体の製造方法を提供することにあ
る。
【０００７】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、下記一
般式〔１〕で表される酸クロリドと、下記一般式〔２〕
で表されるジフルオロケテンシリルアセタールとを下記
一般式〔３〕で表されるアミンの存在下で反応させるこ
とにより、下記一般式〔４〕で表されるα，α−ジフル
オロ−β−ケトエステルへ導き、更に水添触媒を用いた
不斉水素化反応により、下記一般式〔５〕で表される光
学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステル
へ導く、光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキ
シエステルの製造方法に係るものである。
般式〔１〕で表される酸クロリドと、下記一般式〔２〕
で表されるジフルオロケテンシリルアセタールとを下記
一般式〔３〕で表されるアミンの存在下で反応させるこ
とにより、下記一般式〔４〕で表されるα，α−ジフル
オロ−β−ケトエステルへ導き、更に水添触媒を用いた
不斉水素化反応により、下記一般式〔５〕で表される光
学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステル
へ導く、光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキ
シエステルの製造方法に係るものである。
【化５】 （但し、前記一般式〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕及
び〔５〕において、Ｒ1及びＲ2 は、互いに同一の若し
くは異なる基であって、アルキル基、アリール基、アル
コキシ基、アリールオキシアルキル基、アルキルオキシ
アルキル基、アリールオキシアリール基又はアルキルオ
キシアリール基を示し、その少なくともいずれか一方が
水素原子であってよく、また共同して環状の基を形成し
てもよい。また、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8
及びＲ9 は、互いに同一の若しくは異なる基であって、
アルキル基、アリール基、アリールオキシアルキル基、
アルキルオキシアルキル基、アリールオキシアリール基
又はアルキルオキシアリール基を示し、また *Ｃはキラ
ルな炭素原子を示す。）
び〔５〕において、Ｒ1及びＲ2 は、互いに同一の若し
くは異なる基であって、アルキル基、アリール基、アル
コキシ基、アリールオキシアルキル基、アルキルオキシ
アルキル基、アリールオキシアリール基又はアルキルオ
キシアリール基を示し、その少なくともいずれか一方が
水素原子であってよく、また共同して環状の基を形成し
てもよい。また、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8
及びＲ9 は、互いに同一の若しくは異なる基であって、
アルキル基、アリール基、アリールオキシアルキル基、
アルキルオキシアルキル基、アリールオキシアリール基
又はアルキルオキシアリール基を示し、また *Ｃはキラ
ルな炭素原子を示す。）
【０００８】この本発明の製造方法を反応スキームで表
わすと、下記の如くとなる。
わすと、下記の如くとなる。
【化６】
【０００９】ここで、第１段階目の反応（酸クロリドか
らのα，α−ジフルオロ−β−ケトエステルの合成）に
おいては、例えば下記のように、まず、酸クロリドとア
ミンが反応することによってケテンＡが生成し、これが
ケテンシリルアセタールと反応することによってＢが生
成し、さらに酸処理により脱シリル化することによっ
て、Ｃへと導かれるものと考えられる〔Tetrahedron Le
tt. No.15, 1297 〜1300(1973)参照〕。
らのα，α−ジフルオロ−β−ケトエステルの合成）に
おいては、例えば下記のように、まず、酸クロリドとア
ミンが反応することによってケテンＡが生成し、これが
ケテンシリルアセタールと反応することによってＢが生
成し、さらに酸処理により脱シリル化することによっ
て、Ｃへと導かれるものと考えられる〔Tetrahedron Le
tt. No.15, 1297 〜1300(1973)参照〕。
【００１０】
【化７】
【００１１】なお、この反応のメカニズムから推測でき
るように、酸クロリドのカルボニル基のとなりの炭素原
子に水素原子が結合していなければならない。
るように、酸クロリドのカルボニル基のとなりの炭素原
子に水素原子が結合していなければならない。
【００１２】また、第２段階目の反応（α，α−ジフル
オロ−β−ケトエステルからのα，α−ジフルオロ−β
−ヒドロキシエステルの合成）は、水添触媒により効率
良く目的物が不斉合成されるものである。
オロ−β−ケトエステルからのα，α−ジフルオロ−β
−ヒドロキシエステルの合成）は、水添触媒により効率
良く目的物が不斉合成されるものである。
【００１３】ここで、前記水添触媒を前記α，α−ジフ
ルオロ−β−ケトエステルに対して０．０００１〜１０
モル％使用しても、反応が進行する。この水添触媒の使
用量は、０．０１〜１モル％が更によく、例えば０．１
モル％又はその前後とする。
ルオロ−β−ケトエステルに対して０．０００１〜１０
モル％使用しても、反応が進行する。この水添触媒の使
用量は、０．０１〜１モル％が更によく、例えば０．１
モル％又はその前後とする。
【００１４】こうした水添触媒として、下記一般式
〔６〕で表される金属錯体を用いるのがよい。 一般式〔６〕：Ｍ〔Ｌ〕 （但し、前記一般式〔６〕において、Ｍは金属原子、Ｌ
は光学活性なホスフィン配位子を示す。）
〔６〕で表される金属錯体を用いるのがよい。 一般式〔６〕：Ｍ〔Ｌ〕 （但し、前記一般式〔６〕において、Ｍは金属原子、Ｌ
は光学活性なホスフィン配位子を示す。）
【００１５】ここで、前記金属原子が、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐ
ｄ、Ｉｒ又はＮｉであり、これと組み合わせる前記配位
子（光学活性なホスフィン配位子）が、（Ｒ）又は
（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩ
ＮＡＰ、（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、
（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓ、
（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＢＰＥ、（Ｒ，Ｒ）
又は（Ｓ，Ｓ）−ＤｉＰＡＭＰ、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，
Ｓ）−ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）
−ＢＰＰＭ、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−ＮＯＲＰＨＯ
Ｓ、又は（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰなどが例
示され、例えば、下記の（Ｒ）−ＢＩＮＡＰを配位子と
するＲｕＣｌ2 〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕、ＲｕＢｒ
2 〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕等がある。
ｄ、Ｉｒ又はＮｉであり、これと組み合わせる前記配位
子（光学活性なホスフィン配位子）が、（Ｒ）又は
（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩ
ＮＡＰ、（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、
（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓ、
（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＢＰＥ、（Ｒ，Ｒ）
又は（Ｓ，Ｓ）−ＤｉＰＡＭＰ、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，
Ｓ）−ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）
−ＢＰＰＭ、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−ＮＯＲＰＨＯ
Ｓ、又は（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰなどが例
示され、例えば、下記の（Ｒ）−ＢＩＮＡＰを配位子と
するＲｕＣｌ2 〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕、ＲｕＢｒ
2 〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕等がある。
【００１６】
【化８】
【００１７】本発明は、上記した第１段階及び第２段階
からなる一般式〔５〕のヒドロキシエステルの製造方法
を提供するものであるが、上記した第２段階による一般
式〔５〕のヒドロキシエステルの製造方法、更には上記
した第１段階による一般式〔４〕のケトエステルの製造
方法も提供するものである。
からなる一般式〔５〕のヒドロキシエステルの製造方法
を提供するものであるが、上記した第２段階による一般
式〔５〕のヒドロキシエステルの製造方法、更には上記
した第１段階による一般式〔４〕のケトエステルの製造
方法も提供するものである。
【００１８】但し、第２段階によるヒドロキシエステル
の製造方法においては、前記水添触媒を前記α，α−ジ
フルオロ−β−ケトエステルに対して０．０００１〜１
０モル％使用するのがよく、０．０１〜１モル％（例え
ば０．１モル％又はその前後）使用するのが更によい。
の製造方法においては、前記水添触媒を前記α，α−ジ
フルオロ−β−ケトエステルに対して０．０００１〜１
０モル％使用するのがよく、０．０１〜１モル％（例え
ば０．１モル％又はその前後）使用するのが更によい。
【００１９】本発明はまた、下記一般式〔４’〕で表さ
れるα，α−ジフルオロ−β−ケトエステルを、水添触
媒を用いた不斉水素化反応により、下記一般式〔５’〕
で表される光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロ
キシエステルへ導く、光学活性なα，α−ジフルオロ−
β−ヒドロキシエステルの製造方法も提供するものであ
る。
れるα，α−ジフルオロ−β−ケトエステルを、水添触
媒を用いた不斉水素化反応により、下記一般式〔５’〕
で表される光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロ
キシエステルへ導く、光学活性なα，α−ジフルオロ−
β−ヒドロキシエステルの製造方法も提供するものであ
る。
【化９】 （但し、前記一般式〔４’〕及び〔５’〕において、Ｒ
10は、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリー
ルオキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アリ
ールオキシアリール基又はアルキルオキシアリール基を
示し、Ｒ6 は、アルキル基、アリール基、アリールオキ
シアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アリールオ
キシアリール基、アルキルオキシアリール基を示し、ま
た *Ｃはキラルな炭素原子を示す。）
10は、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリー
ルオキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アリ
ールオキシアリール基又はアルキルオキシアリール基を
示し、Ｒ6 は、アルキル基、アリール基、アリールオキ
シアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アリールオ
キシアリール基、アルキルオキシアリール基を示し、ま
た *Ｃはキラルな炭素原子を示す。）
【００２０】ここで使用する前記水添触媒は、上述した
と同様に、前記α，α−ジフルオロ−β−ケトエステル
に対して０．０００１〜１０モル％使用するのがよく、
また前記一般式〔６〕で表される金属錯体を用いるのが
よい。
と同様に、前記α，α−ジフルオロ−β−ケトエステル
に対して０．０００１〜１０モル％使用するのがよく、
また前記一般式〔６〕で表される金属錯体を用いるのが
よい。
【００２１】本発明の製造方法によって、一般式〔４〕
のケトエステルを効率良く合成でき、更に一般式〔４〕
又は〔４’〕のケトエステルから一般式〔５〕又は
〔５’〕のヒドロキシエステルを少ない触媒使用量でも
大量合成が可能となり、光学活性なα，α−ジフルオロ
−β−ヒドロキシエステルを高選択的に得ることができ
る。
のケトエステルを効率良く合成でき、更に一般式〔４〕
又は〔４’〕のケトエステルから一般式〔５〕又は
〔５’〕のヒドロキシエステルを少ない触媒使用量でも
大量合成が可能となり、光学活性なα，α−ジフルオロ
−β−ヒドロキシエステルを高選択的に得ることができ
る。
【００２２】なお、本発明の製造方法によって得られる
一般式〔５〕又は〔５’〕のヒドロキシエステルは、医
薬、農薬等の合成中間体として有用である。
一般式〔５〕又は〔５’〕のヒドロキシエステルは、医
薬、農薬等の合成中間体として有用である。
【００２３】
【化１０】
【００２４】本発明の製造方法のうち、一般式〔４〕の
α，α−ジフルオロ−β−ケトエステルを合成する反応
において、一般式〔３〕のアミンは３級アミンが好まし
く、特にＥｔ3 Ｎ（トリエチルアミン）が好ましい。
α，α−ジフルオロ−β−ケトエステルを合成する反応
において、一般式〔３〕のアミンは３級アミンが好まし
く、特にＥｔ3 Ｎ（トリエチルアミン）が好ましい。
【００２５】この場合、反応溶媒としては、エーテル系
の溶媒が好ましく、特にＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
が好ましい。
の溶媒が好ましく、特にＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
が好ましい。
【００２６】反応温度は−７８℃〜１００℃の間であっ
てよいが、特に室温付近が好ましい。
てよいが、特に室温付近が好ましい。
【００２７】また、一般式〔１〕の酸クロリドと一般式
〔２〕のケテンシリルアセタールと一般式〔３〕のアミ
ンとの当量比は、１：１：１が好ましい。
〔２〕のケテンシリルアセタールと一般式〔３〕のアミ
ンとの当量比は、１：１：１が好ましい。
【００２８】次に、一般式〔５〕又は〔５’〕のヒドロ
キシエステルを合成する反応において、反応溶媒は特に
限定されるものではないが、アルコール系、特にＭｅＯ
Ｈ（メチルアルコール）、ＥｔＯＨ（エチルアルコー
ル）が好ましい。
キシエステルを合成する反応において、反応溶媒は特に
限定されるものではないが、アルコール系、特にＭｅＯ
Ｈ（メチルアルコール）、ＥｔＯＨ（エチルアルコー
ル）が好ましい。
【００２９】反応温度は０℃〜２００℃であってよい
が、１００℃近辺が特に好ましい。
が、１００℃近辺が特に好ましい。
【００３０】圧力は１〜１５０ａｔｍであってよいが、
１００ａｔｍ近辺が特に好ましい。
１００ａｔｍ近辺が特に好ましい。
【００３１】次に、下記に例示するスキームに基づく本
発明の製造方法で得られる各種生成物を、最終生成物
〔５〕の光学収率及び旋光度と共にまとめて示す（但
し、ＴＭＳはトリメチルシリル基を示す）。
発明の製造方法で得られる各種生成物を、最終生成物
〔５〕の光学収率及び旋光度と共にまとめて示す（但
し、ＴＭＳはトリメチルシリル基を示す）。
【００３２】
【化１１】
【００３３】
【実施例】以下、本発明の実施例を説明する。
【００３４】実施例１
【化１２】
【００３５】ジフルオロケテンシリルアセタール３．２
９ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶
液に、イソ吉草酸クロリド１ａ２．０５ｍｌ（１６．８
ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．３４ｍｌ（１６．８
ｍｍｏｌ）とを室温で２時間かけて滴下した。滴下終了
後、さらに室温で２．５時間攪拌した後、２ＮＨＣｌに
注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒留去後、
ＴＨＦと２ＮＨＣｌを加え、室温で１５分間攪拌した
後、ジエチルエーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶
液で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離精製し（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：８０〜１：５０）、β−ケトエ
ステル４ａを３．７８ｇ得た（収率４５％）。
９ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶
液に、イソ吉草酸クロリド１ａ２．０５ｍｌ（１６．８
ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．３４ｍｌ（１６．８
ｍｍｏｌ）とを室温で２時間かけて滴下した。滴下終了
後、さらに室温で２．５時間攪拌した後、２ＮＨＣｌに
注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒留去後、
ＴＨＦと２ＮＨＣｌを加え、室温で１５分間攪拌した
後、ジエチルエーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶
液で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離精製し（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：８０〜１：５０）、β−ケトエ
ステル４ａを３．７８ｇ得た（収率４５％）。
【００３６】シールドチューブ内に、上記β−ケトエス
テル４ａ２．０８ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ
2 〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）
および脱気エタノール（２．５ｍｌ）を入れ、水素を導
入し（１００ａｔｍ）、１００℃で２４時間攪拌した。
反応容器を冷やした後、水素を開放し、反応液を取り出
した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単
離精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：７）、β−ヒド
ロキシエステル５ａを１．９７ｇ得た（収率９４％）。
ダイセルＯＤ−Ｈカラムにより、光学純度を測定したと
ころ（エタノール：ヘキサン＝１：１００）、８５％ｅ
ｅであった。
テル４ａ２．０８ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ
2 〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）
および脱気エタノール（２．５ｍｌ）を入れ、水素を導
入し（１００ａｔｍ）、１００℃で２４時間攪拌した。
反応容器を冷やした後、水素を開放し、反応液を取り出
した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単
離精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：７）、β−ヒド
ロキシエステル５ａを１．９７ｇ得た（収率９４％）。
ダイセルＯＤ−Ｈカラムにより、光学純度を測定したと
ころ（エタノール：ヘキサン＝１：１００）、８５％ｅ
ｅであった。
【００３７】上記の各生成物 ４ａ、５ａの分析データ
を下記に示す。４ａ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.97(d,J=6.6Hz,6H),1.
35(t,J=7.1Hz,3H),2.13-2.34(m,1H),2.54-2.68(m,2H),
4.37(q,J=7.1Hz,2H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：114.59(s,2F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：2967,1781,1760,1314,1140
を下記に示す。４ａ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.97(d,J=6.6Hz,6H),1.
35(t,J=7.1Hz,3H),2.13-2.34(m,1H),2.54-2.68(m,2H),
4.37(q,J=7.1Hz,2H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：114.59(s,2F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：2967,1781,1760,1314,1140
【００３８】５ａ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.94(d,J=6.6Hz,3H),0.
99(d,J=6.6Hz,3H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),1.32-1.63(m,2
H),1.75-2.00(m,1H),1.95(d,J=7.2Hz,1H),4.00-4.23(m,
1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：115.61(dd,J=264.0,7.
9Hz,1F),123.12(dd,J=264.0,14.7Hz,1F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：3468,2961,1760,1315,1069
99(d,J=6.6Hz,3H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),1.32-1.63(m,2
H),1.75-2.00(m,1H),1.95(d,J=7.2Hz,1H),4.00-4.23(m,
1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：115.61(dd,J=264.0,7.
9Hz,1F),123.12(dd,J=264.0,14.7Hz,1F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：3468,2961,1760,1315,1069
【００３９】実施例２
【化１３】
【００４０】ジフルオロケテンシリルアセタール３．５
ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液
に、ｔ−ブチルアセチルクロリド１ｂ２．５ｍｌ（１
８．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．５ｍｌ（１
８．０ｍｍｏｌ）とを室温で２時間かけて滴下した。滴
下終了後、さらに室温で３．５時間攪拌した後、２ＮＨ
Ｃｌに注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒留
去後、ＴＨＦと２ＮＨＣｌを加え、室温で１５分間攪拌
した後、ジエチルエーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3
水溶液で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒
留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離精製し
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１５０）、β−ケトエス
テル４ｂを２．０６ｇ得た（収率５１％）。
ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液
に、ｔ−ブチルアセチルクロリド１ｂ２．５ｍｌ（１
８．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．５ｍｌ（１
８．０ｍｍｏｌ）とを室温で２時間かけて滴下した。滴
下終了後、さらに室温で３．５時間攪拌した後、２ＮＨ
Ｃｌに注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒留
去後、ＴＨＦと２ＮＨＣｌを加え、室温で１５分間攪拌
した後、ジエチルエーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3
水溶液で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒
留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離精製し
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１５０）、β−ケトエス
テル４ｂを２．０６ｇ得た（収率５１％）。
【００４１】シールドチューブ内に、上記β−ケトエス
テル４ｂ２．２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ
2 〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）
および脱気エタノール（２．５ｍｌ）を入れ、水素を導
入し（１００ａｔｍ）、１００℃で２４時間攪拌した。
反応容器を冷やした後、水素を開放し、反応液を取り出
した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単
離精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：
５）、β−ヒドロキシエステル５ｂを０．５７ｇ得た
（収率２６％）。このエステル５ｂのヒドロキシ基を
３，５−ジニトロベンゾイル化した後、ダイセルＡＤカ
ラムを用いることにより、光学純度を測定したところ
（エタノール：ヘキサン＝１：１００）、５１％ｅｅで
あった。
テル４ｂ２．２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ
2 〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）
および脱気エタノール（２．５ｍｌ）を入れ、水素を導
入し（１００ａｔｍ）、１００℃で２４時間攪拌した。
反応容器を冷やした後、水素を開放し、反応液を取り出
した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単
離精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：
５）、β−ヒドロキシエステル５ｂを０．５７ｇ得た
（収率２６％）。このエステル５ｂのヒドロキシ基を
３，５−ジニトロベンゾイル化した後、ダイセルＡＤカ
ラムを用いることにより、光学純度を測定したところ
（エタノール：ヘキサン＝１：１００）、５１％ｅｅで
あった。
【００４２】上記の各生成物 ４ｂ、５ｂの分析データ
を下記に示す。４ｂ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.07(s,9H),1.35(t,J=
7.1Hz,3H),2.61-2.64(m,2H),4.37(q,J=7.1Hz,2H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：114.34(s,2F)
を下記に示す。４ｂ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.07(s,9H),1.35(t,J=
7.1Hz,3H),2.61-2.64(m,2H),4.37(q,J=7.1Hz,2H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：114.34(s,2F)
【００４３】５ｂ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.99(s,9H),1.38(t,J=
7.1Hz,3H),1.30-1.67(m,2H),1.92(brs,1H),4.03-4.27
(m,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：115.48(dd,J=263.0,8.
3Hz,1F),123.00(dd,J=263.0,15.0Hz,1F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：3488,2958,1760,1094,1077 〔α〕D 25 ＋9.92(c1.18,CHCl3)
7.1Hz,3H),1.30-1.67(m,2H),1.92(brs,1H),4.03-4.27
(m,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：115.48(dd,J=263.0,8.
3Hz,1F),123.00(dd,J=263.0,15.0Hz,1F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：3488,2958,1760,1094,1077 〔α〕D 25 ＋9.92(c1.18,CHCl3)
【００４４】実施例３
【化１４】
【００４５】ジフルオロケテンシリルアセタール３．５
ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液
に、シクロヘキサンカルボニルクロリド１ｃ２．４ｍｌ
（１８．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．５ｍｌ
（１８．０ｍｍｏｌ）とを室温で２時間かけて滴下し
た。滴下終了後、さらに室温で１晩攪拌した後、２ＮＨ
Ｃｌに注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒留
去後、ＴＨＦと２ＮＨＣｌを加え、室温で４．５時間攪
拌した後、ジエチルエーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ
3 水溶液で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶
媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離精製し
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１２０）、β−ケトエス
テル４ｃを１．０７ｇ得た（収率２５％）。
ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液
に、シクロヘキサンカルボニルクロリド１ｃ２．４ｍｌ
（１８．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．５ｍｌ
（１８．０ｍｍｏｌ）とを室温で２時間かけて滴下し
た。滴下終了後、さらに室温で１晩攪拌した後、２ＮＨ
Ｃｌに注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒留
去後、ＴＨＦと２ＮＨＣｌを加え、室温で４．５時間攪
拌した後、ジエチルエーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ
3 水溶液で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶
媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離精製し
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１２０）、β−ケトエス
テル４ｃを１．０７ｇ得た（収率２５％）。
【００４６】シールドチューブ内に、上記のβ−ケトエ
ステル４ｃ２．３４ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ
2 〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）
および脱気エタノール（２．５ｍｌ）を入れ、水素を導
入し（１００ａｔｍ）、１００℃で２４時間攪拌した。
反応容器を冷やした後、水素を開放し、反応液を取り出
した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単
離精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：７）、β−ヒド
ロキシエステル５ｃを２．２６ｇ得た（収率１００
％）。このエステル５ｃをダイセルＯＤ−Ｈカラムを用
いることにより、光学純度を測定したところ（エタノー
ル：ヘキサン＝１：５０）、７７％ｅｅであった。
ステル４ｃ２．３４ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ
2 〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）
および脱気エタノール（２．５ｍｌ）を入れ、水素を導
入し（１００ａｔｍ）、１００℃で２４時間攪拌した。
反応容器を冷やした後、水素を開放し、反応液を取り出
した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単
離精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：７）、β−ヒド
ロキシエステル５ｃを２．２６ｇ得た（収率１００
％）。このエステル５ｃをダイセルＯＤ−Ｈカラムを用
いることにより、光学純度を測定したところ（エタノー
ル：ヘキサン＝１：５０）、７７％ｅｅであった。
【００４７】上記の各生成物 ４ｃ、５ｃの分析データ
を下記に示す。４ｃ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.10-2.00(m,10H),1.35
(t,J=7.1Hz,3H),2.82-2.99(m,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：113.63(s,2F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：1781,1738,1315,1144
を下記に示す。４ｃ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.10-2.00(m,10H),1.35
(t,J=7.1Hz,3H),2.82-2.99(m,1H),4.37(q,J=7.1Hz,2H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：113.63(s,2F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：1781,1738,1315,1144
【００４８】５ｃ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.01-2.08(m,12H),1.37
(t,J=7.1Hz,3H),3.71-3.91(m,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：111.98(dd,J=263.0,
8.1Hz,1F),120.75(dd,J=263.0,17.7Hz,1F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：3480,1760,1317,1096
(t,J=7.1Hz,3H),3.71-3.91(m,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：111.98(dd,J=263.0,
8.1Hz,1F),120.75(dd,J=263.0,17.7Hz,1F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：3480,1760,1317,1096
【００４９】実施例4
【化１５】
【００５０】ジフルオロケテンシリルアセタール３．２
９ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶
液に、ヒドロシンナモイルクロリド１ｄ２．５ｍｌ（１
６．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．３４ｍｌ（１
６．８ｍｍｏｌ）とを室温で２時間かけて滴下した。滴
下終了後、さらに室温で２時間攪拌した後、２ＮＨＣｌ
に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒留去
後、ＴＨＦと２ＮＨＣｌを加え、室温で１５分間攪拌し
た後、ジエチルエーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3 水
溶液で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒留
去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離精製し（酢
酸エチル：ヘキサン＝１：１００）、β−ケトエステル
４ｄを３．０１ｇ得た（収率７０％）。
９ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶
液に、ヒドロシンナモイルクロリド１ｄ２．５ｍｌ（１
６．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．３４ｍｌ（１
６．８ｍｍｏｌ）とを室温で２時間かけて滴下した。滴
下終了後、さらに室温で２時間攪拌した後、２ＮＨＣｌ
に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒留去
後、ＴＨＦと２ＮＨＣｌを加え、室温で１５分間攪拌し
た後、ジエチルエーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3 水
溶液で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒留
去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離精製し（酢
酸エチル：ヘキサン＝１：１００）、β−ケトエステル
４ｄを３．０１ｇ得た（収率７０％）。
【００５１】シールドチューブ内に、上記のβ−ケトエ
ステル４ｄ２．５６ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ
2 〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）
および脱気エタノール（２．５ｍｌ）を入れ、水素を導
入し（１００ａｔｍ）、１００℃で２４時間攪拌した。
反応容器を冷やした後、水素を開放し、反応液を取り出
した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単
離精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：
６）、β−ヒドロキシエステル５ｄを２．５８ｇ得た
（収率１００％）。このエステル５ｄの水酸基をアセチ
ル化した後、ダイセルＯＢ−Ｈカラムを用いることによ
り、光学純度を測定したところ（エタノール：ヘキサン
＝１：５０）、６４％ｅｅであった。
ステル４ｄ２．５６ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ
2 〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）
および脱気エタノール（２．５ｍｌ）を入れ、水素を導
入し（１００ａｔｍ）、１００℃で２４時間攪拌した。
反応容器を冷やした後、水素を開放し、反応液を取り出
した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単
離精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０〜１：
６）、β−ヒドロキシエステル５ｄを２．５８ｇ得た
（収率１００％）。このエステル５ｄの水酸基をアセチ
ル化した後、ダイセルＯＢ−Ｈカラムを用いることによ
り、光学純度を測定したところ（エタノール：ヘキサン
＝１：５０）、６４％ｅｅであった。
【００５２】上記の各生成物 ４ｄ、５ｄの分析データ
を下記に示す。４ｄ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.32(t,J=7.1Hz,3H),2.
91-3.14(m,4H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),7.10-7.36(m,5H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：114.42(s,2F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：1779,1749,1315,1122
を下記に示す。４ｄ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.32(t,J=7.1Hz,3H),2.
91-3.14(m,4H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),7.10-7.36(m,5H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：114.42(s,2F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：1779,1749,1315,1122
【００５３】５d 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.34(t,J=7.2Hz,3H),1.
72-2.18(m,3H),2.16-3.02(m,2H),3.90-4.12(m,1H),4.34
(q,J=7.2Hz,2H),7.15-7.37(m,5H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：115.14(dd,J=266.0,7.
9Hz,1F),122.56(dd,J=266.0,13.0Hz,1F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：３４６６，１７５９，１３１
７，１０９４
72-2.18(m,3H),2.16-3.02(m,2H),3.90-4.12(m,1H),4.34
(q,J=7.2Hz,2H),7.15-7.37(m,5H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：115.14(dd,J=266.0,7.
9Hz,1F),122.56(dd,J=266.0,13.0Hz,1F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：３４６６，１７５９，１３１
７，１０９４
【００５４】実施例５
【化１６】
【００５５】ジフルオロケテンシリルアセタール５．１
６ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３６ｍｌ）溶
液に、アセチルクロリド１ｅ１．８７ｍｌ（２６．３ｍ
ｍｏｌ）とトリエチルアミン３．６７ｍｌ（２６．３ｍ
ｍｏｌ）とを室温で２時間かけて滴下した。滴下終了
後、さらに室温で２．５時間攪拌した後、２ＮＨＣｌに
注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒留去後、
ＴＨＦと２ＮＨＣｌを加え、室温で１５分間攪拌した
後、ジエチルエーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶
液で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離精製し（エー
テル：ペンタン＝１：１００）、β−ケトエステル４ｅ
を４．０８ｇ得た（収率９４％）。
６ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３６ｍｌ）溶
液に、アセチルクロリド１ｅ１．８７ｍｌ（２６．３ｍ
ｍｏｌ）とトリエチルアミン３．６７ｍｌ（２６．３ｍ
ｍｏｌ）とを室温で２時間かけて滴下した。滴下終了
後、さらに室温で２．５時間攪拌した後、２ＮＨＣｌに
注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒留去後、
ＴＨＦと２ＮＨＣｌを加え、室温で１５分間攪拌した
後、ジエチルエーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶
液で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離精製し（エー
テル：ペンタン＝１：１００）、β−ケトエステル４ｅ
を４．０８ｇ得た（収率９４％）。
【００５６】シールドチューブ内に、上記のβ−ケトエ
ステル４ｅ１．６６ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ
2 〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）
および脱気エタノール（２．５ｍｌ）を入れ、水素を導
入し（１００ａｔｍ）、１００℃で２４時間攪拌した。
反応容器を冷やした後、水素を開放し、反応液を取り出
した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単
離精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）、β−ヒド
ロキシエステル５ｅを１．５９ｇ得た（収率９５％）。
このエステル５ｅをダイセルＯＤ−Ｈカラムを用いるこ
とにより、光学純度を測定したところ（エタノール：ヘ
キサン＝１：５０）、５５％ｅｅであった。
ステル４ｅ１．６６ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ
2 〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）
および脱気エタノール（２．５ｍｌ）を入れ、水素を導
入し（１００ａｔｍ）、１００℃で２４時間攪拌した。
反応容器を冷やした後、水素を開放し、反応液を取り出
した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単
離精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）、β−ヒド
ロキシエステル５ｅを１．５９ｇ得た（収率９５％）。
このエステル５ｅをダイセルＯＤ−Ｈカラムを用いるこ
とにより、光学純度を測定したところ（エタノール：ヘ
キサン＝１：５０）、５５％ｅｅであった。
【００５７】上記の各生成物 ４ｅ、５ｅの分析データ
を下記に示す。４ｅ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.
38-1.45(m,3H),4.38(q,J=7.1Hz,2H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：114.21(s,2F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：1778,1758,1315,1136
を下記に示す。４ｅ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.
38-1.45(m,3H),4.38(q,J=7.1Hz,2H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：114.21(s,2F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：1778,1758,1315,1136
【００５８】５ｅ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.35(d,J=5.7Hz,3H),1.
37(t,J=7.2Hz,3H),2.40(brs,1H),4.30(ddd,J=14.5,7.5,
5.7Hz,1H),4.37(d,J=7.2Hz,2H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：116.03(dd,J=264.0,7.
5Hz,1F),124.42(dd,J=264.0,14.5Hz,1F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：3454,1761,1314,1106
37(t,J=7.2Hz,3H),2.40(brs,1H),4.30(ddd,J=14.5,7.5,
5.7Hz,1H),4.37(d,J=7.2Hz,2H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：116.03(dd,J=264.0,7.
5Hz,1F),124.42(dd,J=264.0,14.5Hz,1F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：3454,1761,1314,1106
【００５９】実施例６
【化１７】
【００６０】ジフルオロケテンシリルアセタール３．５
０ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶
液に、フェニルアセチルクロリド１ｆ２．３６ｍｌ（１
７．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．５ｍｌ（１
７．９ｍｍｏｌ）とを室温で２時間かけて滴下した。滴
下終了後、さらに室温で２時間攪拌した後、２ＮＨＣｌ
に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒留去
後、ＴＨＦと２ＮＨＣｌを加え、室温で２時間攪拌した
後、ジエチルエーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶
液で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離精製し（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：２０〜１：１５）、β−ケトエ
ステル４ｆを２．５５ｇ得た（収率５９％）。
０ｇ（１７．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）溶
液に、フェニルアセチルクロリド１ｆ２．３６ｍｌ（１
７．９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２．５ｍｌ（１
７．９ｍｍｏｌ）とを室温で２時間かけて滴下した。滴
下終了後、さらに室温で２時間攪拌した後、２ＮＨＣｌ
に注ぎ込み、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒留去
後、ＴＨＦと２ＮＨＣｌを加え、室温で２時間攪拌した
後、ジエチルエーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶
液で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒留去
後、シリカゲルクロマトグラフィーで単離精製し（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：２０〜１：１５）、β−ケトエ
ステル４ｆを２．５５ｇ得た（収率５９％）。
【００６１】シールドチューブ内に、上記のβ−ケトエ
ステル４ｆ２．４２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ
2 〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）
および脱気エタノール（２．５ｍｌ）を入れ、水素を導
入し（１００ａｔｍ）、１００℃で２４時間攪拌した。
反応容器を冷やした後、水素を開放し、反応液を取り出
した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単
離精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）、β−ヒド
ロキシエステル５ｆを２．２９ｇ得た（収率９４％）。
このエステル５ｆをダイセルＯＤ−Ｈカラムを用いるこ
とにより、光学純度を測定したところ（エタノール：ヘ
キサン＝１：２０）、４０％ｅｅであった。
ステル４ｆ２．４２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ
2 〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）
および脱気エタノール（２．５ｍｌ）を入れ、水素を導
入し（１００ａｔｍ）、１００℃で２４時間攪拌した。
反応容器を冷やした後、水素を開放し、反応液を取り出
した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単
離精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）、β−ヒド
ロキシエステル５ｆを２．２９ｇ得た（収率９４％）。
このエステル５ｆをダイセルＯＤ−Ｈカラムを用いるこ
とにより、光学純度を測定したところ（エタノール：ヘ
キサン＝１：２０）、４０％ｅｅであった。
【００６２】上記の各生成物 ４ｆ、５ｆの分析データ
を下記に示す。４ｆ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.31(t,J=7.1Hz,3H),4.
05(s,2H),4.31(q,J=7.1Hz,2H)7.17-7.42(m,5H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：113.80(s,2F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：1779,1752,1315,1143
を下記に示す。４ｆ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.31(t,J=7.1Hz,3H),4.
05(s,2H),4.31(q,J=7.1Hz,2H)7.17-7.42(m,5H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：113.80(s,2F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：1779,1752,1315,1143
【００６３】５ｆ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：1.36(t,J=7.1Hz,3H),2.
04(brs,1H),2.75-3.13(m,2H),4.19-4.29(m,1H),4.34(q,
J=7.1Hz,2H),7.20-7.40(m,5H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：114.90(dd,J=264.3,7.
0Hz,1F),123.25(dd,J=264.3,15.2Hz,1F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：3502,1759,1322,1084
04(brs,1H),2.75-3.13(m,2H),4.19-4.29(m,1H),4.34(q,
J=7.1Hz,2H),7.20-7.40(m,5H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：114.90(dd,J=264.3,7.
0Hz,1F),123.25(dd,J=264.3,15.2Hz,1F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：3502,1759,1322,1084
【００６４】実施例７
【化１８】
【００６５】ジフルオロケテンシリルアセタール２．７
１ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶
液に、ノナノイルクロリド１ｇ２．５ｍｌ（１３．９ｍ
ｍｏｌ）とトリエチルアミン１．９４ｍｌ（１３．９ｍ
ｍｏｌ）とを室温で２時間かけて滴下した。滴下終了
後、さらに室温で２時間攪拌した後、２ＮＨＣｌに注ぎ
込み、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒留去後、ＴＨ
Ｆと２ＮＨＣｌを加え、室温で１５分間攪拌した後、ジ
エチルエーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液で洗
浄した後、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒留去後、シ
リカゲルクロマトグラフィーで単離精製し（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１００）、β−ケトエステル４ｇを
２．３１ｇ得た（収率６３％）。
１ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶
液に、ノナノイルクロリド１ｇ２．５ｍｌ（１３．９ｍ
ｍｏｌ）とトリエチルアミン１．９４ｍｌ（１３．９ｍ
ｍｏｌ）とを室温で２時間かけて滴下した。滴下終了
後、さらに室温で２時間攪拌した後、２ＮＨＣｌに注ぎ
込み、ジエチルエーテルで抽出した。溶媒留去後、ＴＨ
Ｆと２ＮＨＣｌを加え、室温で１５分間攪拌した後、ジ
エチルエーテルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液で洗
浄した後、無水ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒留去後、シ
リカゲルクロマトグラフィーで単離精製し（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１００）、β−ケトエステル４ｇを
２．３１ｇ得た（収率６３％）。
【００６６】シールドチューブ内に、上記のβ−ケトエ
ステル４ｇ２．６４ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ
2 〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）
および脱気エタノール（２．５ｍｌ）を入れ、水素を導
入し（１００ａｔｍ）、１００℃で２４時間攪拌した。
反応容器を冷やした後、水素を開放し、反応液を取り出
した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単
離精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）、β−ヒド
ロキシエステル５ｇを２．４６ｇ得た（収率９４％）。
このエステル５ｇをダイセルＯＤ−Ｈカラムを用いるこ
とにより、光学純度を測定したところ（エタノール：ヘ
キサン＝１：１００）、８０％ｅｅであった。
ステル４ｇ２．６４ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ＲｕＢｒ
2 〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕１０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）
および脱気エタノール（２．５ｍｌ）を入れ、水素を導
入し（１００ａｔｍ）、１００℃で２４時間攪拌した。
反応容器を冷やした後、水素を開放し、反応液を取り出
した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィーで単
離精製し（酢酸エチル：ヘキサン＝１：８）、β−ヒド
ロキシエステル５ｇを２．４６ｇ得た（収率９４％）。
このエステル５ｇをダイセルＯＤ−Ｈカラムを用いるこ
とにより、光学純度を測定したところ（エタノール：ヘ
キサン＝１：１００）、８０％ｅｅであった。
【００６７】上記の各生成物 ４ｇ、５ｇの分析データ
を下記に示す。４ｇ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.88(t,J=6.8Hz,3H),1.
10-1.50(m,10H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.55-1.74(m,2H),
2.69-2.79(m,2H),4.37(q,J=7.1Hz,2H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：114.38(s,2F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：1781,1748,1314,1140
を下記に示す。４ｇ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.88(t,J=6.8Hz,3H),1.
10-1.50(m,10H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.55-1.74(m,2H),
2.69-2.79(m,2H),4.37(q,J=7.1Hz,2H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：114.38(s,2F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：1781,1748,1314,1140
【００６８】５ｇ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：0.88(t,J=6.8Hz,3H),1.
10-1.73(m.14H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),2.03-2.07(m,1H),
3.90-4.13(m,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：115.58(dd,J=264.0,7.
7Hz,1F),122.91(dd,J=264.0,14.9Hz,1F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：3460,1760,1316,1094 〔α〕D 26 ＋16.6(c1.12,CHCl3)
10-1.73(m.14H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),2.03-2.07(m,1H),
3.90-4.13(m,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H)19 Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：115.58(dd,J=264.0,7.
7Hz,1F),122.91(dd,J=264.0,14.9Hz,1F) ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ-1：3460,1760,1316,1094 〔α〕D 26 ＋16.6(c1.12,CHCl3)
【００６９】
【発明の作用効果】本発明は、上述したように、前記一
般式〔１〕で表される酸クロリドと前記一般式〔２〕で
表されるジフルオロケテンシリルアセタールとを前記一
般式〔３〕で表されるアミンの存在下で反応させること
により、前記一般式〔４〕で表されるα，α−ジフルオ
ロ−β−ケトエステルへ導き、更に水添触媒を用いて不
斉水素化反応させるので、前記一般式〔５〕で表される
光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステ
ルを大量にかつ高選択的に合成することができる。
般式〔１〕で表される酸クロリドと前記一般式〔２〕で
表されるジフルオロケテンシリルアセタールとを前記一
般式〔３〕で表されるアミンの存在下で反応させること
により、前記一般式〔４〕で表されるα，α−ジフルオ
ロ−β−ケトエステルへ導き、更に水添触媒を用いて不
斉水素化反応させるので、前記一般式〔５〕で表される
光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステ
ルを大量にかつ高選択的に合成することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 黒木 克親 茨城県つくば市御幸が丘３番地 ダイキン 工業株式会社ＭＥＣ研究所内 (72)発明者 坂巻 優子 茨城県つくば市御幸が丘３番地 ダイキン 工業株式会社ＭＥＣ研究所内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC11 AC41 AC44 AC48 BA21 BA22 BA23 BA24 BA25 BA39 BA48 BA51 BB15 BC10 BC11 BC31 BC34 BM10 BM72 BN10 BR10 BT12 4H039 CA60 CA62 CA66 CG90
Claims (9)
- 【請求項１】 下記一般式〔１〕で表される酸クロリド
と、下記一般式〔２〕で表されるジフルオロケテンシリ
ルアセタールとを下記一般式〔３〕で表されるアミンの
存在下で反応させることにより、下記一般式〔４〕で表
されるα，α−ジフルオロ−β−ケトエステルへ導き、
更に水添触媒を用いた不斉水素化反応により、下記一般
式〔５〕で表される光学活性なα，α−ジフルオロ−β
−ヒドロキシエステルへ導く、光学活性なα，α−ジフ
ルオロ−β−ヒドロキシエステルの製造方法。 【化１】 （但し、前記一般式〔１〕、〔２〕、〔３〕、〔４〕及
び〔５〕において、Ｒ1及びＲ2 は、互いに同一の若し
くは異なる基であって、アルキル基、アリール基、アル
コキシ基、アリールオキシアルキル基、アルキルオキシ
アルキル基、アリールオキシアリール基又はアルキルオ
キシアリール基を示し、その少なくともいずれか一方が
水素原子であってよく、また共同して環状の基を形成し
てもよい。また、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8
及びＲ9 は、互いに同一の若しくは異なる基であって、
アルキル基、アリール基、アリールオキシアルキル基、
アルキルオキシアルキル基、アリールオキシアリール基
又はアルキルオキシアリール基を示し、また *Ｃはキラ
ルな炭素原子を示す。） - 【請求項２】 前記水添触媒を前記α，α−ジフルオロ
−β−ケトエステルに対して０．０００１〜１０モル％
使用する、請求項１に記載した光学活性なα，α−ジフ
ルオロ−β−ヒドロキシエステルの製造方法。 - 【請求項３】 前記水添触媒として、下記一般式〔６〕
で表される金属錯体を用いる、請求項１に記載した光学
活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステルの
製造方法。 一般式〔６〕：Ｍ〔Ｌ〕 （但し、前記一般式〔６〕において、Ｍは金属原子、Ｌ
は光学活性なホスフィン配位子を示す。） - 【請求項４】 前記金属原子が、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｉ
ｒ又はＮｉであり、前記配位子が、（Ｒ）又は（Ｓ）−
ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ，Ｒ）又
は（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓ、（Ｒ，Ｒ）又は
（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＢＰＥ、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）
−ＤｉＰＡＭＰ、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−ＣＨＩＲ
ＡＰＨＯＳ、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−ＢＰＰＭ、
（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−ＮＯＲＰＨＯＳ、又は
（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰである、請求項３
に記載した光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロ
キシエステルの製造方法。 - 【請求項５】 下記一般式〔４’〕で表されるα，α−
ジフルオロ−β−ケトエステルを、水添触媒を用いた不
斉水素化反応により、下記一般式〔５’〕で表される光
学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステル
へ導く、光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキ
シエステルの製造方法。 【化２】 （但し、前記一般式〔４’〕及び〔５’〕において、Ｒ
10は、アルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリー
ルオキシアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アリ
ールオキシアリール基又はアルキルオキシアリール基を
示し、Ｒ6 は、アルキル基、アリール基、アリールオキ
シアルキル基、アルキルオキシアルキル基、アリールオ
キシアリール基、アルキルオキシアリール基を示し、ま
た *Ｃはキラルな炭素原子を示す。） - 【請求項６】 前記水添触媒を前記α，α−ジフルオロ
−β−ケトエステルに対して０．０００１〜１０モル％
使用する、請求項５に記載した光学活性なα，α−ジフ
ルオロ−β−ヒドロキシエステルの製造方法。 - 【請求項７】 前記水添触媒として、下記一般式〔６〕
で表される金属錯体を用いる、請求項５に記載したα，
α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステルの製造方法。 一般式〔６〕：Ｍ〔Ｌ〕 （但し、前記一般式〔６〕において、Ｍは金属原子、Ｌ
は光学活性なホスフィン配位子を示す。） - 【請求項８】 前記金属原子が、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ｉ
ｒ又はＮｉであり、前記配位子が、（Ｒ）又は（Ｓ）−
ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、
（Ｒ）又は（Ｓ）−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ，Ｒ）又
は（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−Ｄｕｐｈｏｓ、（Ｒ，Ｒ）又は
（Ｓ，Ｓ）−Ｍｅ−ＢＰＥ、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）
−ＤｉＰＡＭＰ、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−ＣＨＩＲ
ＡＰＨＯＳ、（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−ＢＰＰＭ、
（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−ＮＯＲＰＨＯＳ、又は
（Ｒ，Ｒ）又は（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰである、請求項７
に記載した光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロ
キシエステルの製造方法。 - 【請求項９】 下記一般式〔１〕で表される酸クロリド
と、下記一般式〔２〕で表されるジフルオロケテンシリ
ルアセタールとを下記一般式〔３〕で表されるアミンの
存在下で反応させることにより、下記一般式〔４〕で表
されるα，α−ジフルオロ−β−ケトエステルへ導く、
α，α−ジフルオロ−β−ケトエステルの製造方法。 【化３】 （但し、前記一般式〔１〕、〔２〕、〔３〕及び〔４〕
において、Ｒ1 及びＲ2は、互いに同一の若しくは異な
る基であって、アルキル基、アリール基、アルコキシ
基、アリールオキシアルキル基、アルキルオキシアルキ
ル基、アリールオキシアリール基又はアルキルオキシア
リール基を示し、その少なくともいずれか一方が水素原
子であってよく、また共同して環状の基を形成してもよ
い。また、Ｒ 3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ
9 は、互いに同一の若しくは異なる基であって、アルキ
ル基、アリール基、アリールオキシアルキル基、アルキ
ルオキシアルキル基、アリールオキシアリール基、アル
キルオキシアリール基を示す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33933299A JP2001151727A (ja) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | 光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステル及びα，α−ジフルオロ−β−ケトエステルの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33933299A JP2001151727A (ja) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | 光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステル及びα，α−ジフルオロ−β−ケトエステルの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001151727A true JP2001151727A (ja) | 2001-06-05 |
Family
ID=18326459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33933299A Pending JP2001151727A (ja) | 1999-11-30 | 1999-11-30 | 光学活性なα，α−ジフルオロ−β−ヒドロキシエステル及びα，α−ジフルオロ−β−ケトエステルの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001151727A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006188454A (ja) * | 2005-01-06 | 2006-07-20 | Kanto Denka Kogyo Co Ltd | 含フッ素ケテンシリルアセタールを用いたβ−ケトエステルの製造方法 |
-
1999
- 1999-11-30 JP JP33933299A patent/JP2001151727A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006188454A (ja) * | 2005-01-06 | 2006-07-20 | Kanto Denka Kogyo Co Ltd | 含フッ素ケテンシリルアセタールを用いたβ−ケトエステルの製造方法 |
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