CN101979375A - 酰胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法，其中R1和R2各自独立地是氢或C1-C5的烷基，并且R3是CF3或CF2H，其包括a)将R1和R2如式(I)中所定义的式(II)化合物与至少一种还原剂反应，从而形成其中R1和R2如式(I)中所定义的式(III)化合物，和b)将该化合物与至少一种还原剂反应，从而形成其中R1和R2如式(I)中所定义的式(IV)化合物，和(c)通过与Q是氯、氟、溴、碘、羟基或C1-C6的烷氧基并且R3如式(I)中所定义的式(V)化合物反应，将该化合物转化成式(I)化合物；并且还涉及用于该方法中的新的中间体。

Description

酰胺的制备方法
本申请是发明名称为“酰胺的制备方法”的发明专利申请No.200680036554.0的分案申请，其优先权日为2005年9月16日，申请日是2006年09月14日。
本发明涉及一种吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺的制备方法，还涉及用于该方法中的新的中间体。本发明进一步涉及顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺的新晶体变体，包含它的组合物及其在作物中控制真菌感染的用途。
吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺，例如3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺，是有价值的抗真菌剂，例如，在WO 04/035589中所描述的。
WO 04/035589描述了一种吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺的制备方法(参见方案1)：
方案1：
Figure BDA0000028035600000011
根据WO 04/035589，3-硝基-苯炔首先在Diels-Alder反应中与式(B)的环1，4-二烯反应，从而形成式(C)的5-硝基-苯并降冰片二烯化合物，其中所述的3-硝酸-苯炔是由例如式(A)的6-硝基邻氨基苯甲酸产生，其中R2和R3可以特别地是氢，在式(B)中R4、R5、R6和R7可以特别地是氢并且Y可以特别地是-CH((i)-C3H7)-。接下来在溶剂(例如，甲醇)中和标准条件下(例如，Ra/Ni或者Pd/C)进行的催化还原反应，同时还原了硝基和2，3-位上的桥环双键，并且产生了式(D)的5-氨基-苯并降冰片烯。式(D)的5-氨基-苯并降冰片烯然后可以在溶剂(例如，二氯甲烷)中与式(E)的酸衍生物反应，其中Het可以特别地是取代的吡唑环并且Q是氯、氟、溴或羟基，从而形成式(F)的吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺。与Q是氯、氟或溴的式(E)化合物进行的反应，可以在例如碱(例如，三乙胺)的存在下发生。式(F)化合物还可以通过将式(D)的5-氨基-苯并降冰片烯与式(E)的酸衍生物在2当量碱存在下的酸活化剂(例如，双(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯)的存在下反应而获得，其中Het如上所定义并且Q是羟基。
在这样的合成步骤中，在9-单取代吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺的制备中形成了多种位置异构体(regioisomers)。例如，在式(F)的吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺的制备中，其中R4、R5、R6和R7是氢并且Y是-CH((i)-C3H7)-，在形成式(C)的5-硝基-苯并降冰片二烯化合物的Diels-Alder反应阶段，形成了如下五种位置异构体：
Figure BDA0000028035600000021
在所描述的方法中，仅以低产率获得9-单取代位置异构体(IA)。
位置异构体的分离和/或立体异构形式的分离可以在式(C)的硝基-苯并降冰片二烯化合物、式(D)的5-氨基-苯并降冰片烯或式(F)的吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺阶段进行，并且通常使用常规的方法作用，例如，分步结晶，分馏或者使用色谱方法。
由于9-取代位置异构体的产率低，因此这种反应程序不适于制备式(F)的9-取代吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺，尤其不适于大规模制备。
因此，本发明的目的是提供一种9-单取代吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺的制备方法，该方法使得这些化合物能够以经济上有利的方式以高产率和优质量制备。
本发明因此涉及一种式I化合物的制备方法
Figure BDA0000028035600000031
其中R1和R2各自独立地是氢或C1-C5的烷基，并且R3是CF3或CF2H，其包括
a)将式II化合物
Figure BDA0000028035600000032
其中R1和R2如式I中所定义，与至少一种还原剂反应，从而形成式III化合物
Figure BDA0000028035600000033
其中R1和R2如式I中所定义；和
(b)将该化合物与至少一种还原剂反应从而形成式IV化合物
Figure BDA0000028035600000041
其中R1和R2如式I中所定义；和
(c)将该化合物通过与式V化合物反应而转化成式I化合物
Figure BDA0000028035600000042
其中Q是氯、氟、溴、碘、羟基或C1-C6的烷氧基并且R3如式I中所定义。
在取代基的定义中，烷基可以是直链或支化的，并且例如是，甲基(CH3)、乙基(C2H5)、正丙基(n-C3H7)、异丙基(i-C3H7)、正丁基(n-C4H9)、仲丁基(sec-C4H9)、异丁基(i-C4H9)、叔丁基(tert-C4H9)和戊基及其支化异构体。
在取代基的定义中，烷氧基可以是直链或支化的，并且例如是，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基以及戊氧基和己氧基的支化异构体。
式I的9-单取代吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯是手性分子，可以存在多种立体异构形式。它们显示为式II、III、IIII和IIV的对映异构体：
其中R1、R2和R3如式I中所定义。根据本发明的方法包括制备式II、III、IIII和IIV的这些立体异构形式以及制备这些立体异构形式任意比例的混合物。
在本发明的上下文中，式Ia(顺式)化合物
Figure BDA0000028035600000052
(Ia，顺式)
其中R1、R2和R3如式I中所定义，被理解为式II的化合物；式III的化合物；或者式II的化合物和式III的化合物任意比例的混合物。
在本发明的上下文中，式Ia(顺式)化合物优选被理解为II的化合物和式III的化合物的外消旋混合物。
在本发明的上下文中，式Ib(反式)化合物
Figure BDA0000028035600000061
(Ib，反式)
其中R1、R2和R3如式I中所定义，被理解为式IIII的化合物；式IIV的化合物；或者式IIII的化合物和式IIV的化合物任意比例的混合物。
在本发明的上下文中，式Ib(反式)化合物优选被理解为IIII的化合物和式IIV的化合物的外消旋混合物。
式IV化合物可以存在多种立体异构形式，它们由式IVI、IVII、IVIII和IVIV所代表：
Figure BDA0000028035600000062
其中R1和R2如式I中所定义。根据本发明的方法包括制备式IVI、IVII、IVIII和IVIV的这些立体异构形式以及制备这些立体异构形式任意比例的混合物。
在本发明的上下文中，式IVa(顺式)化合物
(IVa，顺式)
其中R1和R2如式I中所定义，被理解为式IVI的化合物；式IVII的化合物；或者式IVI的化合物和式IVII的化合物任意比例的混合物。
在本发明的上下文中，式IVa(顺式)化合物优选被理解为IVI的化合物和式IVII的化合物的外消旋混合物。
在本发明的上下文中，式IVb(反式)化合物
Figure BDA0000028035600000072
(IVb，反式)
其中R1和R2如式I中所定义，被理解为式IVIII的化合物；式IVIV的化合物；或者式IVIII的化合物和式IVIV的化合物任意比例的混合物。
在本发明的上下文中，式IVb(反式)化合物优选被理解为IVIII的化合物和式IVIV的化合物的外消旋混合物。
在本发明的上下文中，两种对映异构体的“外消旋混合物”被理解为两种对映异构体以基本上等于1∶1的比例的混合物。
根据本发明的方法特别适于制备R1和R2是甲基的式I化合物。
根据本发明的方法非常特别适于制备R1和R2是甲基并且R3是CF2H的式I化合物。
在根据本发明的方法中，优选使用R1和R2是甲基的式II化合物。
在根据本发明的方法中，优选使用R1和R2是甲基的式III化合物。
在根据本发明的方法中，优选使用R1和R2是甲基的式IV化合物。
方法步骤a)：
在本发明的一个实施方式中，在方法步骤a)中使用单一的还原剂。
方法步骤a)的适宜还原剂是，例如，金属催化剂存在下的氢气。
在本发明的实施方式中，用于方法步骤a)中还原剂适宜的量是，例如，至多4当量，优选在该反应中使用4当量。
方法步骤a)优选在密闭容器中进行。
在根据本发明方法的实施方式中，其中方法步骤a)在密闭的容器中进行，将例如过量的氢气引入到其中已经存在了金属催化剂的反应混合物中。然后监测反应过程中氢气的消耗量。在根据本发明方法的实施方式中，反应优选在已经消耗了期望量氢气的时候停止。
适宜的金属催化剂是，例如，铂催化剂，例如，铂/碳催化剂或PtO2；钯催化剂，例如，Pd/C；铑催化剂，例如，Rh/C，Rh/Al2O3或Rh2O3；镍催化剂，例如，骨架镍(Raney nickel)；或铱催化剂，例如，Ir(COD)Py(Pcy)；以及它们的混合物。优选铂催化剂，钯催化剂，铑催化剂或镍催化剂；特别优选钯催化剂，铑催化剂或镍催化剂；非常特别优选Pd/C，Rh/C或骨架镍。
该反应的金属催化剂适宜的量是，例如，从0.001到至多0.5当量，特别是从0.01到至多0.1当量。
反应优选在惰性溶剂的存在下进行。适宜的溶剂是，例如，醇类，例如，甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇，或者质子惰性溶剂，例如四氢呋喃，叔丁基甲基醚，二氧六环，甲苯或乙酸乙酯，以及它们的混合物。特别优选四氢呋喃或甲醇。
温度通常为-40℃到80℃，优选从-20℃到50℃的范围，特别优选从0℃到30℃的范围。在一个实施方式中，温度在20到30℃的范围内。
所述反应可以在大气压力下或者在升高的压力下进行，优选为大气压力或者至多6巴的升高的压力，特别优选为大气压力。
该反应的反应时间通常为1到60小时，优选为1到6小时。
在本发明进一步的实施方式(方法变体a2)中，在方法步骤a)中使用了超过一种的还原剂。优选在总还原方法的连续子步骤中使用两种不同的还原剂。在第一个子步骤中获得的中间体可以通过选择适宜的反应条件而分离，然后可以接着被用于第二个子步骤中，从而形成式III化合物。
方法变体(a2)，第一个子步骤：
适于方法变体(a2)第一个子步骤的还原剂是，例如，酸存在下的单质铁、锡或锌。特别优选的还原剂是酸存在下的单质铁。
在方法变体(a2)第一个子步骤的一个实施方式中，将式II化合物
Figure BDA0000028035600000091
其中R1和R2如式I中所定义，在酸的存在下与单质铁反应，从而形成式IIA化合物
Figure BDA0000028035600000092
其中R1和R2如式I中所定义。式IIA化合物可以通过选择适宜的反应条件而被分离，然后被用于方法变体(a2)的第二子步骤中。
式IIA化合物也可以不进行分离而直接用于方法变体(a2)的第二子步骤中。
用于方法变体(a2)第一子步骤的铁的适宜量是，例如，至少5当量；优选从5到10当量用于该反应。
适宜的酸是，例如，有机酸，例如，甲酸，乙酸或丙酸；或无机酸，例如，盐酸或硫酸。优选有机酸，特别优选乙酸。
反应优选在惰性溶剂的存在下进行。适宜的溶剂是，例如，水；醇类，例如，甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇；或者质子惰性溶剂，例如四氢呋喃，叔丁基甲基醚，二氧六环，甲苯或乙酸乙酯；以及它们的混合物；特别优选的是醇类。
温度通常为0℃到120℃，优选从0℃到100℃的范围，特别优选从20℃到60℃的范围。在一个实施方式中，温度在20到30℃的范围内。
所述反应可以在大气压力下或者在升高的压力下进行。
该反应的反应时间通常为1到60小时，优选为1到6小时。
方法变体(a2)，第二个子步骤：
在方法变体(a2)的第二个子步骤中，将第一子步骤中所形成的化合物与进一步的还原剂反应，从而形成式III化合物，所述还原剂不同于第一子步骤中的还原剂。
在方法变体(a2)的第二个子步骤中，适宜的还原剂是方法步骤a)中提到过的还原剂。
在方法变体(a2)的第二个子步骤中，适宜的还原剂的量是，例如，至多2当量；优选2当量用于该反应。
方法变体(a2)的第二个子步骤优选在密闭的容器中进行。
在根据本发明方法的一种实施方式中，其中方法变体(a2)的第二个子步骤在密闭的容器中进行，将例如过量的氢气引入到其中已经存在了金属催化剂的反应混合物中。然后监测反应过程中氢气的消耗量。在根据本发明方法的该实施方式中，反应优选在已经消耗了期望量氢气的时候停止。
适宜的金属催化剂是，例如，铂催化剂，例如铂/碳催化剂或PtO2；钯催化剂，例如，Pd/C；铑催化剂，例如，Rh/C，Rh/Al2O3或Rh2O3；镍催化剂，例如，骨架镍；或铱催化剂，例如，Ir(COD)Py(Pcy)；以及它们的混合物。优选铂催化剂，钯催化剂，铑催化剂或镍催化剂；特别优选钯催化剂，铑催化剂或镍催化剂；非常特别优选Pd/C，Rh/C或骨架镍。
用于反应的金属催化剂的适宜量是，例如，从0.001到至多0.5当量，特别是从0.01到至多0.1当量。
反应优选在惰性溶剂的存在下进行。适宜的溶剂是，例如，醇类，例如，甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇，或者质子惰性溶剂，例如四氢呋喃，叔丁基甲基醚，二氧六环，甲苯或乙酸乙酯，以及它们的混合物。特别优选四氢呋喃或甲醇。
温度通常为-40℃到80℃，优选从-20℃到50℃的范围，特别优选从0℃到30℃的范围。在一个实施方式中，温度在20到30℃的范围内。
所述反应可以在大气压力下或者在升高的压力下进行，优选为大气压力或者至多6巴的升高的压力，特别优选为大气压力。
该反应的反应时间通常为1到60小时，优选为1到6小时。
式II化合物可以，例如，通过以下反应方式而制备(参见方案2)：
方案2：
Figure BDA0000028035600000111
式II的9-亚烷基-5-硝基-苯并降冰片二烯，其中R1和R2如式I中所定义，可以通过将就地产生的式B苯炔[例如，从6-硝基-邻氨基苯甲酸(式A的化合物)开始进行制备]，所述式B的苯炔是通过亚硝酸C1-8烷基酯的重氮化而制备的，所述亚硝酸C1-8烷基酯例如是亚硝酸异戊酯、亚硝酸叔戊酯，亚硝酸正戊酯或亚硝酸叔丁酯，如L.Paquette等人，J.Amer.Chem.Soc.99，3734(1977)所述，或者是从其它的适当前体产生的[参见H.Pellissier等人，Tetrahedron，59，701(2003)，R.Muneyuki和H.Tanida，J.Org.Chem.31，1988(1966)]Diels-Alder加成到式C富烯上的方式而制备，在式C的富烯中，R1和R2如式I中所定义。该反应的进行可以类似于：R.Muneyuki和H.Tanida，J.Org.Chem.31，1988(1966)，P.Knochel等人，Angew.Chem.116，4464(2004)，J.W.Coe等人，Organic Letters 6，1589(2004)，L.Paquette等人，J.Amer.Chem.Soc.99，3734(1977)，R.N.Warrener等人，Molecules，6，353(2001)和R.N.Warrener等人，Molecules，6，194(2001)。用于该步骤适宜的质子惰性溶剂是，例如，二乙醚，丁基甲基醚，乙酸乙酯，二氯甲烷，丙酮，四氢呋喃，甲苯，2-丁酮或乙二醇二甲醚。适宜的反应温度是环境温度到100℃，优选从35℃到80℃。
式C的富烯可以按照或者类似于以下方式制备：M.Neuenschwander等人，Helv.Chim.Acta，54，1037(1971)，ibid48，955(1965)，R.D.Little等人，J.Org.Chem.49，1849(1984)，I.Erden等人，J.Org.Chem.60，813(1995)，S.Collins等人，J.Org.Chem.55，3395(1990)，J.Thiele，Chem.Ber.33，666(1900)和Liebigs Ann.Chem.1，348(1906)。
通式(C)的富烯
Figure BDA0000028035600000121
其中R1和R2如式I中所定义，可以通过在碱的存在下将环戊-1，3-二烯与式(F)的化合物进行反应而制备
其中R1和R2如式I中所定义。
制备式(C)化合物的反应优选在惰性溶剂的存在下进行。适宜的溶剂是，例如，二甲基甲酰胺；二甲基亚砜；N-甲基-2-吡咯烷酮；醚，例如，四氢呋喃，叔丁基甲基醚，二乙醚，丁基甲基醚，乙二醇二甲醚；醇类，例如，C1-C10的醇，例如，甲醇或乙醇；或芳族溶剂，例如，甲苯，二甲苯或二氯苯。
适宜的碱是，例如，胺碱，例如，吡咯烷，吗啉，硫代吗啉或哌啶；醇盐，例如，甲醇钠或乙醇钠，或者氢氧化物，例如，KOH或NaOH；优选吡咯烷。
反应中碱的适宜量是，例如，从0.01到2当量，尤其是从0.25到0.8当量。
温度通常为-20℃到80℃，优选从-10℃到环境温度的范围。
该反应的反应时间通常为30分钟到24小时，优选为1到6小时。
实施例A1：6，6-二甲基富烯的制备：
将950g(5当量)甲醇、543g(1.3当量)丙酮和397g(6mol)环戊二烯混合在一起，并且冷却到-5℃。加入107g(0.25当量)吡咯烷。反应混合物在-5℃下搅拌2小时。反应通过加入乙酸和水而停止。相分离之后，用饱和氯化钠溶液萃取有机相。在真空下将溶剂除去。获得了535g 6，6-二甲基富烯(纯度：93％；产率：78％)。
6-硝基-邻氨基苯甲酸是，例如，按照H.Seidel，Chem.Ber.34，4351(1901)而获得的。
方法步骤b)：
在本发明的一个实施方式中，在方法步骤b)中使用单一的还原剂。
方法步骤b)的适宜还原剂是，例如，金属催化剂存在下的氢气。
该反应还原剂适宜的量是，例如，至多1当量，优选在该反应中使用1当量。
方法步骤b)优选在密闭容器中进行。
在根据本发明方法的实施方式中，其中方法步骤b)在密闭的容器中进行，将例如过量的氢气引入到其中已经存在了金属催化剂的反应混合物中。然后监测反应过程中氢气的消耗量。在根据本发明方法的实施方式中，反应优选在已经消耗了期望量氢气的时候停止。
适宜的金属催化剂是，例如，铂催化剂，例如铂/碳催化剂(Pt/C)或PtO2Z；钯催化剂，例如，Pd/C；铑催化剂，例如，Rh/C，Rh/Al2O3或Rh2O3；镍催化剂，例如，骨架镍；或铱催化剂，例如，Ir(COD)Py(Pcy)；以及它们的混合物。特别优选Pd/C或Rh/C。
该反应的金属催化剂适宜的量是，例如，从0.001到至多0.5当量，特别是从0.01到至多0.1当量。
反应优选在惰性溶剂的存在下进行。适宜的溶剂是，例如，醇类，例如，甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇，或者质子惰性溶剂，例如四氢呋喃，叔丁基甲基醚，二氧六环，甲苯，乙酸乙酯或二氯甲烷，以及它们的混合物；特别优选四氢呋喃或甲醇。
温度通常为-40℃到80℃，优选从-20℃到50℃的范围，特别优选从0℃到30℃的范围。在一个实施方式中，温度在20到30℃的范围内。
所述反应可以在大气压力下或者在升高的压力下进行，优选为大气压力或者至多150巴的升高的压力，特别优选为大气压力或者至多100巴的升高的压力。
该反应的反应时间通常为1到100小时，优选为1到24小时。
方法步骤c)：
特别适合用于方法步骤c)中的是式V化合物，其中Q是氯、氟、溴或碘并且R3如式I中所定义。更特别适合的是式V化合物，其中Q是氯、氟或溴并且R3如式I中所定义。格外适合的是式V化合物，其中Q是氯并且R3如式I中所定义。
在根据本发明使用式V化合物的反应中，其中Q是氯、氟或溴并且R2如式I中所定义(方法变体c1)，式V化合物以等摩尔的量，以小于等摩尔的量或者以超过式IV化合物的量使用，优选以等摩尔的量或者以至多3倍过量的量使用，特别优选以等摩尔的量或者以至多1.5倍过量的量使用，非常特别优选以等摩尔的量使用。
方法变体c1的反应优选在惰性溶剂的存在下进行。适宜的溶剂是，例如，氯苯，二氯甲烷，氯仿，甲苯，四氢呋喃，二乙醚，丁基甲基醚或水，以及它们的混合物，特别优选甲苯或二氯甲烷。
方法变体c1的反应优选在碱的存在下进行。
适宜的碱是，例如，胺碱，例如，三乙胺或吡啶；或者无机碱，例如，碳酸盐，例如，K2CO3或Na2CO3，或氢氧化物，例如，NaOH或KOH；优选三烷基胺并且特别优选三乙胺。
反应中碱的适宜量是，例如，从1到1.5当量，特别是从1到1.2当量。
温度通常为从0℃到100℃，优选从10℃到50℃的范围并且特别优选从15℃到30℃的范围。
反应可以在大气压力下或者在升高的压力下进行，优选为大气压力。
该反应的反应时间通常是从1到48小时，优选从1到24小时。
还特别适合用于方法步骤c)中的是式V化合物，其中Q是羟基并且R3如式I中所定义。
在根据本发明使用式V化合物的反应中，其中Q是羟基并且R3如式I中所定义(方法变体c2)，式V化合物以等摩尔的量，以小于等摩尔的量或者以超过式IV化合物的量使用，优选以等摩尔的量或者以至多3倍过量的量使用，特别优选以等摩尔的量或者以至多1.5倍过量的量使用，非常特别优选以等摩尔的量使用。
根据方法变体c2)的反应，即，使用式V化合物的反应，其中Q是羟基并且R3如式I中所定义，优选在活化剂的存在下进行。
适宜的活化剂是，例如，双(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯(phosphinic acid chloride)。
方法变体c2)的反应优选在惰性溶剂的存在下进行。适宜的惰性溶剂是，例如，二氯甲烷和氯仿，以及它们的混合物；特别优选的是二氯甲烷。
方法变体c2)的反应优选在碱的存在下进行。
适宜的碱是，例如，胺碱，例如，三乙胺或吡啶；特别优选的是三乙胺。
反应中碱的适宜量是，例如，至少2当量，特别是从2到至多3当量。
温度通常为从0℃到100℃，优选从10℃到50℃的范围并且特别优选从15℃到30℃的温度。
反应可以在大气压力下或者在升高的压力下进行，优选为大气压力。
该反应的反应时间通常是从1到48小时，优选从1到24小时。
还适合用于方法步骤c)中的是式V化合物，其中Q是C1-C6的烷氧基并且R3如式I中所定义。
特别适合的是式V化合物，其中Q是甲氧基或乙氧基并且R3如式I中所定义。
在根据本发明使用式V化合物的反应中，其中Q是C1-C6的烷氧基并且R3如式I中所定义(方法变体c3)，式V化合物以等摩尔的量、以小于等摩尔的量或者以超过式IV化合物的过量使用。
方法变体c3)的反应优选在惰性溶剂的存在下进行。适宜的惰性溶剂是，例如，氯苯，二氯甲烷，氯仿，甲苯，四氢呋喃，二乙醚或丁基甲基醚，以及它们的混合物；优选氯苯或甲苯作为溶剂。
反应也可以在不存在溶剂的情况下进行。
方法变体c3)的反应优选在碱的存在下进行。
适宜的碱是，例如，胺碱，例如，三乙胺或吡啶；无机碱，例如，碳酸盐，例如，K2CO3或Na2CO3，或氢氧化物，例如，NaOH或KOH；或醇盐，例如，叔丁醇钾。优选的是，例如，叔丁醇钾。
反应中碱的适宜量是，例如，从1到1.5当量，特别是从1到1.2当量。
温度通常为从0℃到120℃，优选从50℃到100℃的范围并且特别优选从70℃到100℃的范围。
反应可以在大气压力下或者在升高的压力下进行，优选为大气压力。
该反应的反应时间通常是从1到48小时，优选从1到24小时。
式V化合物描述在WO 04/035589中或者可以通过其中所描述的方式制备。
根据本发明方法的优选实施方案是一种式I化合物的制备方法，其中R1和R2是甲基并且R3是CF2H，其包括
a)将R1和R2是甲基的式II化合物与氢气在铑/碳催化剂的存在下进行反应，从而形成R1和R2是甲基的式III化合物，其中使用四氢呋喃作为溶剂；和
b)将该化合物与氢气在骨架(Raney)镍催化剂的存在下进行反应，从而形成R1和R2是甲基的式IV化合物，其中使用四氢呋喃作为溶剂；和
c)将该化合物在双(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯的存在下，通过与Q是羟基并且R3是CF2H的式V化合物反应，从而转化成式I化合物，其中使用二氯甲烷作为溶剂，并且反应在三乙胺的存在下进行。
通过选择反应步骤a)的适宜反应条件，可以将反应步骤a)中获得的式III化合物通过完全氢化直接转化成式IV化合物，而不需要进行中间体的分离。本发明的该优选实施方式是一种特别有利的根据本发明的方法。
在该优选实施方式中，在联合的反应步骤a)和b)中优选总共使用5当量的还原剂。
在本发明的该优选实施方式中，优选使用金属催化剂存在下的氢气作为反应步骤a)和反应步骤b)中的还原剂。
在本发明的该优选实施方式中，优选在反应步骤a)和反应步骤b)中使用相同的金属催化剂。
该优选实施方式中金属催化剂的适宜量是，例如，从0.001到0.5当量，特别是从0.01到0.1当量。
优选地，在根据本发明方法的该优选实施例中，反应步骤a)和b)联合都是在密闭容器中进行的。在该联合中，将例如过量的氢气引入到已经存在金属催化剂的反应混合物中。然后监测反应过程中氢气的消耗量。在根据本发明方法的该优选实施方式中，反应优选在已经消耗了期望量氢气的时候停止，该氢气的期望量更优选为5当量。
在该实施方式中，反应可以在大气压力下或者至多150巴的升高的压力下进行，优选为大气压力或者至多50巴的升高的压力，特别优选为大气压力或者至多20巴的升高的压力，非常特别优选为大气压力或者至多6巴的升高的压力。
所述反应的该优选实施方式的反应时间通常为从1到100小时，优选从1到24小时。
本发明通过以下实施例更加详细地解释：
实施例P1：9-异亚丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(化合物No.Z2.11) 的制备：
Figure BDA0000028035600000181
在25℃和大气压力下，将5.0g 9-异亚丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯(化合物No.Z1.11)(22mmol)在50ml四氢呋喃中在1.5g 5％的Rh/C的存在下进行氢化。在吸收了4当量的氢气(2.01升或者理论值的102％)之后，将混合物过滤，真空下除去溶剂，残余物通过使用己烷/乙酸乙酯(6∶1)作为洗脱液的硅胶柱色谱进行纯化。获得了2.76g固体形式的9-异亚丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(m.p.81-82℃；产率：理论值的62.9％)。1H-NMR(CDCl3)，ppm：6.90(t，1H)，6.67(d，1H)，6.46(d，1H)，3.77(m，1H)，3.73(m，1H)，3.35(brd，可与D2O交换，2H)，1.89(m，2H)，1.63(2s，6H)，1.26(m，2H).13C-NMR(CDCl3)，ppm：148.73，147.65，138.30，131.75，126.19，113.12，110.89，110.19，43.97，39.44，26.98，26.06，19.85，19.75。
实施例P2：9-异亚丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(化合物No.Z2.11) 的制备：
在1升的不锈钢高压釜中，将5％的活性炭上的铑(43.1g，用水湿润的，水含量为70％)加入到225g甲醇中。施加7巴的氢气压力并且在环境温度下进行搅拌。在2小时的过程中，向该混合物中加入96.7g 9-异亚丙基-5-硝基-1，4-二氢-1，4-甲撑-萘在120g四氢呋喃和24g甲醇中的溶液。同时，氢气压力升高到7巴。在加入完成后30分钟停止反应。反应混合物通过纤维素进行过滤并用甲醇洗涤。滤液通过蒸发浓缩至干燥。向所获得的残余物中加入甲醇。残余物在使用乙酸乙酯/己烷(1∶6)的硅胶色谱上进行纯化。获得了9-异亚丙基-5-氨基-苯并降冰片烯。
实施例P3：9-异丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(化合物No.Z3.11) 的制备：
Figure BDA0000028035600000191
在25℃和100巴的压力下，将40ml四氢呋喃中的0.2g 9-异亚丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(Z2.11)在0.1g RaNi(EtOH处理的)的存在下氢化24小时。过滤混合物，真空下除去溶剂，残余物通过使用己烷/乙酸乙酯(6∶1)作为洗脱液的硅胶柱色谱进行纯化。获得了固体形式的9-异丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(Z3.11)(顺/反比例为29∶71；产率：理论值的82％)。
实施例P4：9-异丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(化合物No.Z3.11) 的制备：
在25℃和常压下，将1升四氢呋喃中的41.4g 9-异亚丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯(化合物No.Z1.11)在22g 5％的Pd/C的存在下完全氢化4小时。过滤反应混合物，真空下除去溶剂，并且使用乙酸乙酯/己烷(1∶7)作为洗脱液通过硅胶色谱进行纯化。获得了29.9g油状形式的9-异丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(化合物No.Z3.11)(顺/反比例为32∶68；产率：理论值的81.5％)。顺式差向异构体：1H-NMR(CDCl3)，ppm：6.91(t，1H)，6.64(d，1H)，6.48(d，1H)，3.54(brd，可与D2O交换，2H)，3.20(m，1H)，3.15(m，1H)，1.92(m，2H)，1.53(d，1H)，1.18(m，2H)，1.02(m，1H)，0.81(m，6H)；13C-NMR(CDCl3)，ppm：147.73，140.03，130.15，126.41，113.35，112.68，69.00，46.62，42.06，27.74，26.83，25.45，22.32，22.04；反式差向异构体：1H-NMR(CDCl3)，ppm：6.89(t，1H)，6.63(d，1H)，6.46(d，1H)，3.55(brd，可与D2O交换，2H)，3.16(m，1H)，3.13(m，1H)，1.87(m，2H)，1.48(d，1H)，1.42(m，1H)，1.12(m，2H)，0.90(m，6H)；13C-NMR(CDC l3)，ppm：150.72，138.74，133.63，126.15，112.94，111.53，68.05，45.21，40.61，26.25，24.47，23.55，20.91(2x)。顺/反归属是基于NOE-NMR实验而确定的。
实施例P5：3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基 -1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺(化合物No.A.11)的制备：
Figure BDA0000028035600000201
在环境温度下，将1.9g双(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯(7.2mmol，1.4当量)加入到1g 9-异丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(化合物No.Z3.11，顺/反比例为90∶10；5mmol)、1.7ml三乙胺(12.1mmol，2.4当量)和1.2g 3-二氟代-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(6.2mmol，1.4当量)在40ml二氯甲烷中的溶液中，并且搅拌20小时。加入水和饱和NaHCO3溶液之后，用乙酸乙酯萃取有机相。在乙酸乙酯/己烷(2∶3)的硅胶上进行纯化，然后在己烷中结晶，产生1.31g 3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺(m.p.124-125℃；根据1H-NMR的顺/反比例为92∶8；产率：73％)。结晶材料通过差示扫描量热法和x射线衍射进行分析，确定为顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺的晶体变体B(参见图7)。
实施例P6：3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基 -1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺(化合物No.A.11)的制备：
Figure BDA0000028035600000211
在40℃下在2小时的过程中，向100g 9-异丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(化合物No.Z3.11，顺/反比例为90∶10；0.5mol，50％的氯苯溶液)和55.7g三乙胺(0.55mol，1.1当量)在200g氯苯的溶液中，加入97.3g 3-二氟代-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(50％的氯苯溶液，0.5mol，1当量)并搅拌1小时。加入水和盐酸(使pH为6-7)之后，用氯苯萃取有机相。有机相通过蒸除氯苯而被浓缩。然后在甲醇/水(3∶1的混合物)中结晶，获得了126g 3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺(m.p.124-125℃；纯度：99.2％；根据GC顺/反比例为95∶5；产率：70％)。结晶材料通过差示扫描量热法和x射线衍射进行分析，确定为顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺的晶体变体B(参见图8)。
实施例P7：9-异亚丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯的制备：
Figure BDA0000028035600000221
在72℃下，将110.4g 6-硝基邻氨基苯甲酸(0.6mol)和98.5g 6，6-二甲基富烯(1.5当量)在700ml乙二醇二甲醚中的混合物滴加到氮气气氛下的96.3g亚硝酸叔丁酯(1.4当量)在2升1，2-乙二醇二甲醚的溶液中。开始析出气体，并将温度升高到79℃。气体析出在30分钟后停止。在溶剂的回流温度下搅拌3小时后，将混合物冷却到环境温度。真空下除去溶剂，残余物通过使用己烷/乙酸乙酯(95∶5)作为洗脱液的硅胶柱色谱进行纯化。获得了76.7g黄色固体形式的9-异亚丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯(m.p.94-95℃)。1H-NMR(CDCl3)，ppm：7.70(d，1H)，7.43(d，1H)，7.06(t，1H)，6.99(m，2H)，5.34(brd s，1H)，4.47(brd s，1H)，1.57(2d，6H)。13C-NMR(CDCl3)，ppm：159.83，154.30，147.33，144.12，142.89，141.93，125.23(2x)，119.32，105.68，50.51，50.44，19.05，18.90。
实施例P8：9-异亚丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯的制备：
Figure BDA0000028035600000222
将500g甲基乙基酮中的98.5g 6，6-二甲基富烯加热到60℃。在60℃和氮气气氛下，在2小时的时间段内，加入182g 6-硝基邻氨基苯甲酸在700g甲基乙基酮中的溶液，同时，在2.5小时的过程中，加入216g亚硝酸叔丁酯。在60℃真空下除去溶剂。加入200g二甲苯，然后加入1200g己烷。过滤所获得的悬浮液，并用己烷洗涤。在60℃真空下除去溶剂，并向粗产物中加入200g甲醇。在0℃下过滤结晶出来的粗产物并用100g甲醇洗涤。在60℃真空下除去溶剂之后，获得了120g 9-异亚丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯(m.p.93℃)。
实施例P9：9-异亚丙基-5-氨基-苯并降冰片二烯(化合物No. Z4.11)的制备：
Figure BDA0000028035600000231
将铁粉加入到溶于50ml四氢呋喃和61ml乙酸(5％的水溶液)中的2.72g 9-异亚丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯(混合物No.Z1.11)中，并且在30℃下搅拌20小时。滤出粗产物并加入乙酸乙酯。然后用NaHCO3水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，并通过加入Na2SO4进行干燥。粗产物在硅胶柱上进行纯化(洗脱液：1∶3的乙酸乙酯∶己烷)。获得了2.01g米色晶体形式的9-异亚丙基-5-氨基-苯并降冰片二烯(产率：85％；m.p.121-123℃)。1H-NMR(CDCl3)：6.95(m，2H)，6.80(m，2H)，6.39(d，1H)，4.41(m，1H)，4.37(m，1H)，3.91(brd，可与D2O交换，2H)，1.58(s，3H)，1.57(s，3H)；13C-NMR(CDCl3)：160.8，151.6，143.0，141.9，139.1，134.2，125.3，113.2，112.5，101.5，50.9，46.3，19.0，18.8。
实施例P10：3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基 -1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺(化合物No.A.11)的制备：
Figure BDA0000028035600000232
将6.2g 9-异丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(化合物No.Z3.11，顺/反比例为90∶10；30mmol，1.05当量)和1.6g叔丁醇钾(14.7mmol，0.5当量)加入到6g 3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(29mmol)在60ml氯苯的溶液中。将反应混合物加热到95℃并且在真空下完全除去氯苯溶剂。将反应混合物加热到120℃并搅拌20小时。然后加入30ml氯苯。有机相用水萃取两次，第一次在低pH下，然后在高pH下。有机相通过蒸除氯苯而被浓缩。获得了8g褐色油状的3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺(粗产率：33％)。
以下实施例描述了式V起始化合物的制备。
实施例A2：3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯的制备：
在110℃下在2小时的过程中，将69.5g亚硫酰氯(0.58mol，1.17当量)加入到88g 3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(0.5mol)在440g氯苯的溶液中。反应混合物在110℃下搅拌1小时。将反应混合物浓缩成粗产物溶液。获得了190g 3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(50％的氯苯溶液，产率：98％)。粗产物可以不经过进一步的纯化而直接使用。
以下式I化合物可以在上述实施例的基础上制备：
表1：式I化合物
Figure BDA0000028035600000251
  化合物No.   R1   R2   R3   备注
  A.01   H   CH3   CF2H   顺/反混合物
  A.02   H   C2H5   CF2H   顺/反混合物
  A.03   H   n-C3H7   CF2H   顺/反混合物
  A.04   H   i-C3H7   CF2H   顺/反混合物
  A.05   C2H5   i-C3H7   CF2H   顺/反混合物
  A.06   H   n-C4H9   CF2H   顺/反混合物
  A.07   H   i-C4H9   CF2H   顺/反混合物
  A.08   H   sec-C4H9   CF2H   顺/反混合物
  A.09   H   t-C4H9   CF2H   顺/反混合物
  A.10   H   n-C5H11   CF2H   顺/反混合物
  A.11   CH3   CH3   CF2H   顺/反混合物
  A.12   C2H5   C2H5   CF2H   顺/反混合物
  A.13   CH3   C2H5   CF2H   顺/反混合物
  A.14   CH3   n-C3H7   CF2H   顺/反混合物
  A.15   CH3   i-C3H7   CF2H   顺/反混合物
  A.16   C2H5   i-C3H7   CF2H   顺/反混合物
  A.17   H   H   CF2H   顺/反混合物
  A.18   H   CH3   CF3   顺/反混合物
  A.19   H   C2H5   CF3   顺/反混合物
  A.20   H   n-C3H7   CF3   顺/反混合物
  A.21   H   i-C3H7   CF3   顺/反混合物
  A.22   C2H5   i-C3H7   CF3   顺/反混合物
  A.23   H   n-C4H9   CF3   顺/反混合物
  A.24   H   i-C4H9   CF3   顺/反混合物
  A.25   H   sec-C4H9   CF3   顺/反混合物
  A.26   H   t-C4H9   CF3   顺/反混合物
  A.27   H   n-C5H11   CF3   顺/反混合物
  A.28   CH3   CH3   CF3   顺/反混合物
  A.29   C2H5   C2H5   CF3   顺/反混合物
  化合物No.   R1   R2   R3   备注
  A.30   CH3   C2H5   CF3   顺/反混合物
  A.31   CH3   n-C3H7   CF3   顺/反混合物
  A.32   CH3   i-C3H7   CF3   顺/反混合物
  A.33   C2H5   i-C3H7   CF3   顺/反混合物
  A.34   H   H   CF3   顺/反混合物
式II的优选化合物列于下表中：
表2：式II化合物
Figure BDA0000028035600000261
  化合物No.   R1   R2   备注
  Z1.01   H   CH3   E/Z混合物
  Z1.02   H   C2H5   E/Z混合物
  Z1.03   H   n-C3H7   E/Z混合物
  Z1.04   H   i-C3H7   E/Z混合物
  Z1.05   C2H5   i-C3H7   E/Z混合物
  Z1.06   H   n-C4H9   E/Z混合物
  Z1.07   H   i-C4H9   E/Z混合物
  Z1.08   H   sec-C4H9   E/Z混合物
  Z1.09   H   t-C4H9   E/Z混合物
  Z1.10   H   n-C5H11   E/Z混合物
  Z1.11   CH3   CH3
  Z1.12   C2H5   C2H5
  Z1.13   CH3   C2H5   E/Z混合物
  Z1.14   CH3   n-C3H7   E/Z混合物
  Z1.15   CH3   i-C3H7   E/Z混合物
  Z1.16   C2H5   i-C3H7   E/Z混合物
  Z1.17   H   H
式III的优选化合物列于下表中：
表3：式III化合物
Figure BDA0000028035600000271
  化合物No.   R1   R2   备注
  Z2.01   H   CH3   E/Z混合物
  Z2.02   H   C2H5   E/Z混合物
  Z2.03   H   n-C3H7   E/Z混合物
  Z2.04   H   i-C3H7   E/Z混合物
  Z2.05   C2H5   i-C3H7   E/Z混合物
  Z2.06   H   n-C4H9   E/Z混合物
  Z2.07   H   i-C4H9   E/Z混合物
  Z2.08   H   sec-C4H9   E/Z混合物
  Z2.09   H   t-C4H9   E/Z混合物
  Z2.10   H   n-C5H11   E/Z混合物
  Z2.11   CH3   CH3
  Z2.12   C2H5   C2H5
  Z2.13   CH3   C2H5   E/Z混合物
  Z2.14   CH3   n-C3H7   E/Z混合物
  Z2.15   CH3   i-C3H7   E/Z混合物
  Z2.16   C2H5   i-C3H7   E/Z混合物
  Z2.17   H   H
式IV的优选化合物列于下表中：
表4：式IV化合物
Figure BDA0000028035600000272
  化合物No.   R1   R2   备注
  Z3.01   H   CH3   顺/反混合物
  Z3.02   H   C2H5   顺/反混合物
  Z3.03   H   n-C3H7   顺/反混合物
  化合物No.   R1   R2   备注
  Z3.04   H   i-C3H7   顺/反混合物
  Z3.05   C2H5   i-C3H7   顺/反混合物
  Z3.06   H   n-C4H9   顺/反混合物
  Z3.07   H   i-C4H9   顺/反混合物
  Z3.08   H   sec-C4H9   顺/反混合物
  Z3.09   H   t-C4H9   顺/反混合物
  Z3.10   H   n-C5H11   顺/反混合物
  Z3.11   CH3   CH3   顺/反混合物
  Z3.12   C2H5   C2H5   顺/反混合物
  Z3.13   CH3   C2H5   顺/反混合物
  Z3.14   CH3   n-C3H7   顺/反混合物
  Z3.15   CH3   i-C3H7   顺/反混合物
  Z3.16   C2H5   i-C3H7   顺/反混合物
  Z3.17   H   H   顺/反混合物
式IIA的优选化合物列于下表中：
表5：式IIA化合物
Figure BDA0000028035600000281
  化合物No.   R1   R2   备注
  Z4.01   H   CH3   E/Z混合物
  Z4.02   H   C2H5   E/Z混合物
  Z4.03   H   n-C3H7   E/Z混合物
  Z4.04   H   i-C3H7   E/Z混合物
  Z4.05   C2H5   i-C3H7   E/Z混合物
  Z4.06   H   n-C4H9   E/Z混合物
  Z4.07   H   i-C4H9   E/Z混合物
  Z4.08   H   sec-C4H9   E/Z混合物
  Z4.09   H   t-C4H9   E/Z混合物
  Z4.10   H   n-C5H11   E/Z混合物
  Z4.11   CH3   CH3
  Z4.12   C2H5   C2H5
  Z4.13   CH3   C2H5   E/Z混合物
  Z4.14   CH3   n-C3H7   E/Z混合物
  Z4.15   CH3   i-C3H7   E/Z混合物
  Z4.16   C2H5   i-C3H7   E/Z混合物
  Z4.17   H   H
本发明方法的起始原料以易于获得和良好的操作特性而著称，并且其价格合理。
在本发明特别优选的实施方式(bb)中，步骤(b)中使用的还原剂是铑催化剂存在下的氢气。
特别优选的实施方式(bb)使得以简单的方式制备式I化合物成为可能，其中式Ia的顺式异构体与式Ib的反式异构体的比例明显高于WO 04/035589中所描述的；通常，所制备的9-单取代吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺的顺/反比例高于90∶10。
描述在WO 04/035589(方案1)中的反应序列产生了顺：反比例中反式异构体较多的9-单取代吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯抗真菌剂。根据该技术的描述，制备单独的顺/反异构体通常使用常规的方法进行，例如，色谱方法。
相反，根据本方法特别优选的实施方式(bb)，以简单的方式制备了式I化合物，其中式Ia化合物(顺式)与式Ib化合物(反式)的比例是90∶10到99∶1。
因此，本方法特别优选的实施方式(bb)是尤其有利的，因为它能够以简单的方式制备顺/反比例中顺式异构体占绝大多数的式I化合物的混合物。
在本发明的上下文中，“顺/反比例中顺式异构体占绝大多数的式I化合物的混合物”被理解为一种式I化合物的混合物，其中式Ia化合物(顺式)与式Ib化合物(反式)的比例是90∶10到99∶1。
在根据本发明的方法中，式I的9-单取代吡唑基-4-羧酸苯并降冰片烯-5-基-酰胺，即方法终产物的顺/反比例基本上由进行方法步骤(b)时形成的式IV的5-氨基-苯并降冰片烯的顺/反比例决定。
在进行方法步骤(c)时，即对5-氨基-苯并降冰片烯进行酰胺化以形成方法的终产物式I化合物时，顺式的比例基本上保持不变。
在进行完方法步骤(c)以后，式I化合物的顺式比例可以通过使用适宜溶剂的分步结晶的手段而增加，例如使用叔丁基甲基醚/己烷混合物或甲醇作为溶剂。
在根据本发明方法的特别优选实施方式(bb)中，将根据方法步骤(a)获得的式III化合物
Figure BDA0000028035600000301
其中R1和R2如式I中所定义，bb)在铑催化剂的存在下与氢气进行反应，从而形成式IV化合物
其中R1和R2如式I中所定义，其中式IVa化合物(顺式)与式IVb化合物(反式)的比例大于90∶10。这些化合物然后被用于方法步骤(c)中。
在进行完方法步骤(c)以后，顺式的比例基本上不变。因此，该特别优选的方法变体导致产生了其中式Ia化合物(顺式)与式Ib化合物(反式)比例大于90∶10的式I化合物。
方法步骤bb)：
适宜的铑催化剂是，例如，Rh/C、RhAl2O3或Rh2O3及其混合物。特别优选Rh/C。
反应优选在惰性溶剂的存在下进行。适宜的溶剂是，例如，醇类，例如，甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇，或者质子惰性溶剂，例如四氢呋喃，叔丁基甲基醚，乙酸乙酯，二氧六环或甲苯，以及它们的混合物。特别优选乙醇或甲醇。
温度通常为0℃到80℃，优选从0℃到25℃的范围。
该反应的反应时间通常为1到100小时，优选为1到24小时。
并且，在本发明特别优选的实施方式(bb)中，通过选择反应步骤a)的适宜反应条件，可以将反应步骤a)中获得的式III化合物通过完全氢化进行反应，从而直接形成式IV化合物，而不进行中间体的分离。本发明的该非常特别优选的实施方式是根据本发明的一种非常特别有利的方法。在实施方式(bb)的该优选安排中，在联合的反应步骤a)和b)中优选总共使用5当量的还原剂。在实施方式(bb)的该优选安排中，优选在反应步骤a)和反应步骤b)中使用相同的金属催化剂。在实施方式(bb)的该优选安排中，金属催化剂的适宜量是，例如，从0.001到至多0.5当量，特别是从0.01到至多0.1当量。在实施方式(bb)的该优选安排中，联合的反应步骤a)和b)都优选在密闭容器中进行。在该安排中，将例如过量的氢气引入到已经存在金属催化剂的反应混合物中。然后监测反应过程中氢气的消耗量。在实施方式(bb)的该优选安排中，反应优选在已经消耗了期望量氢气的时候停止，该氢气的期望量更优选为5当量。在实施方式(bb)的该优选安排中，反应可以在大气压力下或者至多150巴的升高的压力下进行，优选为大气压力或者至多50巴的升高的压力，特别优选为大气压力或者至多20巴的升高的压力，非常特别优选为大气压力或者至多6巴的升高的压力。
所述反应的该优选实施方式的反应时间通常是1到100小时，优选从1到24小时。
通过以下实施例的方式更加详细地解释根据本发明方法的上述特别优选实施方式(bb)：
实施例P11：9-异丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(化合物No.Z3.11) 的制备：
在25℃和常压下，将1升四氢呋喃中的95g(0.42mol)9-异亚丙基-5-硝基-苯并降冰片二烯(Z1.11)在50g 5％Rh/C的存在下完全氢化。31/2天之后，氢气的吸收结束。过滤反应混合物，真空下除去溶剂，并通过使用乙酸乙酯/己烷(1∶4)作为洗脱液的硅胶柱色谱进行纯化。获得了71.8g(理论值的85％)油状形式的9-异丙基-5-氨基-苯并降冰片烯，其中根据1H-NMR的顺/反比例为92∶8。
式IV化合物
Figure BDA0000028035600000321
其中R1和R2如式I中所定义，并且其中式IVa化合物(顺式)
Figure BDA0000028035600000322
(IVa，顺式)
其中R1和R2如式I中所定义，与式I Vb化合物(反式)的比例为90∶10到99∶1，
Figure BDA0000028035600000323
(IVb，反式)
其中R1和R2如式I中所定义，是式I化合物制备中有价值的中间体，并且已经被开发特别用于根据本发明的方法。本发明因此也包括涉及它的内容。
尤其是这些式IV化合物在式I化合物的制备中具有特别的价值，在所述的式IV化合物中，式IVa化合物(顺式)与式IVb化合物(反式)的比例为91∶9到99∶1。
尤其是这些式IV化合物在式I化合物的制备中具有非常特别的价值，在所述的式IV化合物中，式IVa化合物(顺式)与式IVb化合物(反式)的比例为92∶8到98∶2。
尤其是这些式IV化合物在式I化合物的制备中具有非常特别的价值，在所述的式IV化合物中，式IVa化合物(顺式)与式IVb化合物(反式)的比例大约为95∶5。
在式I化合物的制备中特别适于作为中间体的是R1和R2都是甲基的式IV化合物。
如方案2中所述，6-硝基-邻氨基苯甲酸(方案2中的式A化合物)可以用于式II化合物的制备。已经发现，按照以下方案(方案3)，可以简单地并且以高位置选择产率制备6-硝基邻氨基苯甲酸：
方案3：
Figure BDA0000028035600000331
在该方案中，3-硝基-苯邻二甲酰亚胺(式E化合物)通过与碱的水溶液例如氢氧化钠水溶液反应，然后与酸的水溶液例如盐酸水溶液反应，转化成6-硝基邻氨甲酰苯甲酸(式D化合物)。6-硝基邻氨甲酰苯甲酸是以高位置选择性产率获得的；一般，相对于起始原料3-硝基-苯邻二甲酰亚胺测量，所获得的产率超过70％。然后在第二个步骤中，将6-硝基邻氨甲酰苯甲酸转化成期望的6-硝基-邻氨基苯甲酸(式A化合物)。在该步骤中，6-硝基邻氨甲酰苯甲酸可以，例如，首先与碱的水溶液例如氢氧化钠水溶液以及次氯酸钠反应，然后与酸的水溶液例如盐酸水溶液反应。3-硝基-邻苯二甲酰亚胺是可商购获得的。
通过以下实施例更加详细地解释方案2：
实施例A3：6-硝基-邻氨基苯甲酸的制备：
a)6-硝基邻氨甲酰苯甲酸的制备：
将57.6g 3-硝基-邻苯二甲酰亚胺(0.3mol)在672g水中的悬浮液冷却到5℃。在尽可能短的时间内加入80g 30％的氢氧化钠溶液(0.6mol，2当量)。在5℃下经过2小时之后，将反应混合物在5℃下加入到65g 32％的盐酸溶液(0.57mol，1.9当量)中，其是预先用72ml水稀释过的。将pH值调节到2-2.5，过滤结晶出来的粗产物并用水洗涤两次。以73％的产率获得了6-硝基邻氨甲酰苯甲酸。
b)6-硝基-邻氨基苯甲酸的制备：
将126.3g 6-硝基邻氨甲酰苯甲酸(0.6mol)在429g水中的悬浮液冷却到5℃。在5℃下0.5小时的过程中，加入80g 30％的氢氧化钠溶液(0.6mol，1当量)。将反应混合物和288g 15.2％的次氯酸钠溶液(0.6mol，1当量)缓慢加入到预热至43℃的氢氧化钠溶液(235.2g 30％的氢氧化钠溶液(1.76mol，3当量)，用280g水稀释的)中。在加入的过程中，温度维持在40-45℃。在40-45℃下经过1小时以后，将反应混合物加入到268g 32％的盐酸(2.35mol，3.9当量)和200g水的混合物中。在加入的过程中，温度维持在20-45℃。过滤结晶出来的粗产物并用水洗涤三次。以70％的产率获得了6-硝基-邻氨基苯甲酸。
本发明进一步涉及一种式IV化合物的制备方法
Figure BDA0000028035600000341
其中R1和R2各自独立地为氢或C1-C5的烷基，其包括
a)将式II化合物
Figure BDA0000028035600000342
其中R1和R2如式IV中所定义，与至少一种还原剂反应，从而形成式III化合物
Figure BDA0000028035600000351
其中R1和R2如式IV中所定义；和
(b)用至少一种还原剂将该化合物转化成式IV化合物。
在根据本发明用于制备式IV化合物的该方法中，按照以上所述进行子步骤(a)(式III化合物的制备)和子步骤(b)(式IV化合物的制备)。
并且，在根据本发明用于制备式IV化合物的该方法中，通过选择反应步骤a)的适宜反应条件，可以将反应步骤a)中获得的式III化合物，通过完全氢化进行反应，例如以如上所述的方式，从而直接形成式IV化合物，而不进行中间体的分离。
本发明另外还涉及一种式I化合物的制备方法
Figure BDA0000028035600000352
其中R1和R2各自独立地为氢或C1-C5的烷基并且R3是CF3或CF2H，其包括
aa)将6-硝基-邻氨基苯甲酸与选自亚硝酸异戊酯和亚硝酸叔丁酯的亚硝酸酯反应，并且与式C化合物反应
Figure BDA0000028035600000353
其中R1和R2如式I中所定义，从而形成式II化合物
Figure BDA0000028035600000361
其中R1和R2如式I中所定义，和
a)将该化合物与还原剂反应从而形成式III化合物
Figure BDA0000028035600000362
其中R1和R2如式I中所定义；和
(b)将该化合物与还原剂反应，从而形成式IV化合物
Figure BDA0000028035600000363
其中R1和R2如式I中所定义；和
(c)将该化合物通过与式V化合物反应而转化成式I化合物
Figure BDA0000028035600000364
其中Q是氯、溴、碘或羟基并且R3如式I中所定义。
在制备式I化合物的方法中，以上述方式进行反应步骤(a)、(b)和(c)。反应步骤(aa)适宜的质子惰性溶剂是，例如，二乙醚，丁基甲基醚，乙酸乙酯，二氯甲烷，丙酮，四氢呋喃，甲苯，2-丁酮或乙二醇二甲醚。反应步骤(aa)适宜的反应温度是从环境温度到100℃，优选从35到80℃。
该方法特别优选的实施方式是一种式I化合物的制备方法，其中R1和R2是甲基并且R3是CF2H，其包括
(aa)将6-硝基-邻氨基苯甲酸与亚硝酸叔丁酯反应并且与R1和R2是甲基的式C化合物反应，从而形成R1和R2是甲基的式II化合物；和
a)将该化合物在铑/碳催化剂的存在下与氢气反应，从而形成R1和R2是甲基的式III化合物；和
(b)将该化合物在骨架镍催化剂的存在下与氢气反应，从而形成R1和R2是甲基的式IV化合物；和
(c)将该化合物通过与Q是羟基并且R3是CF2H的式V化合物反应，在活化剂的存在下，优选在双(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯的存在下，转化成式I化合物，该反应在碱的存在下进行，优选在三乙胺的存在下进行。
该方法更加特别优选的实施方式是一种式I化合物的制备方法，其中R1和R2是甲基并且R3是CF2H，其包括
(aa)将6-硝基-邻氨基苯甲酸与亚硝酸叔丁酯反应并且与R1和R2是甲基的式C化合物反应，从而形成R1和R2是甲基的式II化合物，使用乙二醇二甲醚作为溶剂，和
a)将该化合物在铑/碳催化剂的存在下与氢气反应，从而形成R1和R2是甲基的式III化合物，使用四氢呋喃作为溶剂；和
(b)将该化合物在骨架镍催化剂的存在下与氢气反应，从而形成R1和R2是甲基的式IV化合物，使用四氢呋喃作为溶剂；和
(c)将该化合物通过与Q是羟基并且R3是CF2H的式V化合物反应，在双(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯的存在下，转化成式I化合物，使用二氯甲烷作为溶剂并且反应在三乙胺的存在下进行。
式II化合物
Figure BDA0000028035600000381
其中R1和R2各自独立地为氢或C1-C5的烷基，是新的并且已经被开发特别用于进行根据本发明的方法。本发明因此还涉及式II的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢或C1-C5的烷基。特别优选R1和R2是甲基的式II化合物。
式III化合物中的一些
其中R1和R2各自独立地为氢或C1-C5的烷基，是新的并且已经被开发特别用于进行根据本发明的方法。本发明因此还涉及式III的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢或C1-C5的烷基，除了9-异亚丙基-5-氨基-苯并降冰片烯。
式IV化合物中的一些
其中R1和R2各自独立地为氢或C1-C5的烷基，是新的并且已经被开发特别用于进行根据本发明的方法。本发明因此还涉及式IV的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢或C1-C5的烷基，除了9-异丙基-5-氨基-苯并降冰片烯。
式IIA化合物
Figure BDA0000028035600000391
其中R1和R2各自独立地为氢或C1-C5的烷基，是新的并且已经被开发特别用于进行根据本发明的方法。本发明因此还涉及式IIA的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢或C1-C5的烷基。特别优选R1和R2是甲基的式IIA化合物。
进一步地，式I化合物
Figure BDA0000028035600000392
其中R1和R2各自独立地为氢或C1-C5的烷基并且R3是CF3或CF2H，也可以使用式VI化合物通过以下反应制备
其中L是C1-C6的亚烷基链并且R3如式I中所定义，
d)将式Va化合物
Figure BDA0000028035600000394
其中Q1是氯、氟、溴、碘或C1-C6的烷氧基并且R2如式I中所定义，与式VII化合物反应
HO-L-OH  (VII)
其中L如式VI中所定义，从而形成式VI化合物；和
e)将该化合物通过与式IV化合物反应，转化成式I化合物
Figure BDA0000028035600000401
其中R1和R2如式I中所定义。在该方法中，式IV化合物可以以如上所述的方式制备。本发明还涉及使用式VI化合物并且进行方法步骤(d)和(e)的式I化合物的制备。
在式VI化合物的取代基定义中，亚烷基链可以是直链或支链的，并且是，例如，亚甲基链或亚乙基链，或者是直链或支链的C3-C6的亚烷基链，例如-CH2-CH2-CH2-的直链C3亚烃基链或-CH2-C(CH3)2-CH2-的支链C5亚烃基链。
方法步骤d)：
特别适用于方法步骤d)中的是式Va化合物，其中Q1是氯、氟、溴或碘并且R3如式I中所定义。非常特别优选的是式Va化合物，其中Q1是氯并且R3如式I中所定义。
特别适用于方法步骤d)中的是式VII化合物，其中L是亚乙基链。
在根据本发明的反应中，式Va化合物，例如，以等摩尔的量或相对于式VII化合物的过量使用，优选以至多4倍过量的量使用，特别优选以2倍到4倍过量的量使用，非常特别优选以2倍过量的量使用。
反应优选在惰性溶剂的存在下进行。适宜的溶剂是，例如，氯苯，二氯甲烷，氯仿，甲苯，四氢呋喃，二乙醚，丁基甲基醚或水，以及它们的混合物，特别优选氯苯。
反应优选在碱的存在下进行。
适宜的碱是，例如，胺碱，例如，三乙胺或吡啶；或者无机碱，例如，碳酸盐，例如，K2CO3或Na2CO3，或氢氧化物，例如，NaOH或KOH；优选三烷基胺并且特别优选三乙胺。
反应中碱的适宜量是，例如，从1到至多1.5当量，特别是从1到至多1.2当量。
温度通常为从0℃到150℃，优选从50℃到100℃的范围并且特别优选从60℃到100℃的范围。
反应可以在大气压力下或者在升高的压力下进行，优选为大气压力。
该反应的反应时间通常是从1到48小时，优选从1到24小时。
式VII化合物是商购可获得的或者是可以根据已知方法制备的。
方法步骤e)：
在根据本发明的反应中，式IV化合物，例如，以等摩尔的量或相对于式VI化合物的过量使用，优选以到至多4倍过量的量使用，特别优选以2倍到4倍过量的量使用，非常特别优选以2倍过量的量使用。
反应优选在惰性溶剂的存在下进行。适宜的溶剂是，例如，氯苯，二氯甲烷，氯仿，甲苯，二甲苯，四氢呋喃，二乙醚或丁基甲基醚，以及它们的混合物，特别优选氯苯。
反应也可以在没有溶剂的情况下进行。
反应优选在碱的存在下进行。
适宜的碱是，例如，胺碱，例如，三乙胺或吡啶；无机碱，例如，碳酸盐，例如，K2CO3或Na2CO3，或氢氧化物，例如，NaOH或KOH；或者醇盐，例如，叔丁醇钾，优选的是，例如，叔丁醇钾。
反应中碱的适宜量是，例如，从1到至多1.5当量，特别是从1到至多1.2当量。
温度通常为从0℃到150℃，优选从50℃到150℃的范围并且特别优选从80℃到120℃的范围。
反应可以在大气压力下或者在升高的压力下进行，优选为大气压力。
该反应的反应时间通常是从1到48小时，优选从1到24小时。
参照以下实施例解释上述本发明所涉及的方法：
实施例P12：3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸2-(3-二氟代 甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氧基)-乙酯(化合物No.Z4.02)的制 备：
Figure BDA0000028035600000421
在环境温度下，将6.2g乙二醇(0.1mol，0.5当量)、22.2g三乙胺(0.22mol，1.1当量)和50ml氯苯加入到38.9g 3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(0.2mol)的49％氯苯溶液中。反应混合物在80℃下搅拌5小时。加入水并用甲基异丁基酮萃取有机相。加入7g活性炭并且过滤反应混合物。浓缩有机相。获得了35.9g 3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸2-(3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氧基)-乙酯(产率：95％)。1H-NMR(CDCl3)，ppm：7.91(s，2H)，7.06(t，2H)，4.55(s，4H)，3.96(s，6H)。
实施例P13：3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基 -1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺(化合物No.A.11)的制备：
Figure BDA0000028035600000422
将6.9g 9-异丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(化合物No.Z 3.11，顺/反比例为90∶10，32.8mmol，2.05当量)和1.9g叔丁醇钾(16mmol，1当量)加入到6g(16mmol)3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸2-(3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氧基)-乙酯(化合物No.Z4.02，根据实施例P12制备的)在60ml氯苯的溶液中。将反应混合物加热到95℃并在真空下完全除去溶剂氯苯。将反应混合物加热到120℃并搅拌20小时。加入30ml氯苯。有机相用水萃取两次，第一次在低pH下，然后在高pH下。通过蒸除溶剂将有机相浓缩。获得了8g褐色油状形式的3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺(粗产率：51％)。
式VI的优选化合物列于下表。
表6：式VI化合物
Figure BDA0000028035600000431
  化合物No.   R3   L
  Z4.01   CF2H   -CH2-
  Z4.02   CF2H   -CH2-CH2-
  Z4.03   CF2H   -CH2-CH2-CH2-
  Z4.04   CF2H   -CH2-CH2-CH2-CH2-
  Z4.05   CF3   -CH2-
  Z4.06   CF3   -CH2-CH2-
  Z4.07   CF3   -CH2-CH2-CH2-
  Z4.08   CF3   -CH2-CH2-CH2-CH2-
式VI化合物以易于获得和良好的操作特性而著称，并且其价格合理。
Figure BDA0000028035600000441
其中L是C1-C6的亚烷基链并且R3是CF3或CF2H，是新的并且已经被开发特别用于进行根据本发明的方法。本发明因此还涉及式VI的化合物，其中其中L是C1-C6的亚烷基链并且R3是CF3或CF2H。优选L是亚乙基链的式VI化合物。优选R3是CF2H的式VI化合物。特别优选L是亚乙基链并且R3是CF2H的式VI化合物。
为了更好地了解，上述反应被总结于方案4中。
方案4：
Figure BDA0000028035600000451
如上所述，本发明各个方面涉及，尤其是：
(1)式I化合物的制备，其由式II化合物起始使用步骤a)、b)和c)；
(2)式I化合物的制备，其由式II化合物起始使用步骤a2)、b)和c)；
(3)式IV化合物的制备，其由式II化合物起始使用步骤a)和b)；
(4)式IV化合物的制备，其由式II化合物起始使用步骤a2)和b)；
(5)式I化合物的制备，其由式A化合物起始使用步骤aa)、a)、b)和c)；
(6)式I化合物的制备，其由式A化合物起始使用步骤aa)、a2)、b)和c)；
(7)式I化合物的制备，其由式II化合物起始使用步骤a)、b)、d)和e)；和
(8)式I化合物的制备，其由式II化合物起始使用步骤a2)、b)、d)和e)。
本发明还涉及用于上述方法中的中间体。
本发明进一步涉及顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺的新晶体变体，包含它的组合物及其在栽培植物中控制真菌感染的用途。
3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺(化合物No.A.11)能够有效地对抗多种由植物病原性真菌所引起的病害。该酰胺是一种手性分子，其可以以四种立体异构形式存在，表示为式A.11(顺式1)、A.11(顺式2)、A.11(反式1)和A.11(反式2)的对映异构体：
Figure BDA0000028035600000461
根据本发明，“顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺”意思是式A.11(顺式1)化合物和式A.11(顺式2)化合物的外消旋混合物。
WO 04/035589中公开了顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺的结晶材料，其具有110-112℃的单一熔点(非对映异构体纯度：90％)。该结晶材料在其中被定义为顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺的“晶体变体A”。
化合物的各种晶体变体可以显示非常不同的物理特性，其在这些化合物的工业制备和加工过程中可能导致不可预见的问题。晶体变体的特征通常对分离能力(过滤)、搅拌能力(结晶体积)、表面活性(起泡)、干燥速度、溶解性、质量、制剂能力和储存稳定性以及例如药物和农业活性化合物的生物效果具有重要的影响。例如，产品的研磨和制剂特性(例如，制粒(granluating))可以是完全不同的，这取决于各自的晶体变体。因为，根据设计的制剂方法，各自产品的不同物理特性非常重要，所以寻找到各自制剂方法的最佳适宜晶形是特别有利的。
此外，在特定的热力学条件下，变体可以瞬间转变成另一种不期望的变体。多晶形状态的数目是不可预期的。因为从溶液中形成新晶体的速度可能非常慢，所以可能不形成最稳定的多晶形状态。
因此，本发明的目的是特别地提供顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺的新晶体变体，该晶体变体在活性组分制剂和存储方面具有良好的特性。
本发明涉及顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺的晶体变体B，其中所述晶体变体的特征在于以d间距和相对强度表示的x射线粉末衍射图，其中所述x射线粉末衍射图包含如下特征谱线：13.42
Figure BDA0000028035600000471
(强)、9.76
Figure BDA0000028035600000472
(中)、6.93
Figure BDA0000028035600000473
(中)、6.74
Figure BDA0000028035600000474
(中)、4.79(中)、4.73
Figure BDA0000028035600000476
(中)和3.66
Figure BDA0000028035600000477
(中)。所述x射线粉末衍射图已经通过使用Bruker-AXSD8高级粉末X射线衍射仪，射线源：Cu Kα1而获得。
晶体变体B在热力学稳定性，物理参数，例如IR吸收图和拉曼光谱，在x射线结构研究以及它们在水或其它农用化学品制剂中通常使用的液体载体中的溶解度方面不同于晶体变体A。
变体B相对于变体A具有明显的优点。因此，例如，DSC，溶解度测试以及其它实验已经表明，变体B出人意料地具有充分优于变体A的热力学稳定性。
例如，在相关的温度范围内，变体B的水溶性低于变体A的水溶性。在水分散体中，具有最低溶解度的多晶形是最稳定的。具有较高溶解性的多晶形是不稳定的，因为相对于更稳定的多晶形其周围的水相是过饱和的，这会导致更不稳定的多晶形溶解并结晶出更稳定的多晶形。所产生的粒径的变化可能导致制剂的分散体稳定性的变化。
对于抗真菌剂特别重要的是，它的农业化学品制剂在长时期内保持高度的并且可再现的稳定性。这个前提条件是通过引入顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺化合物的晶体变体B而满足的，所述晶体变体B相对于晶体变体A具有高热力学稳定性。尤其是表现在固体农业化学品剂型中。如果将活性成分进行转化处理，其还可以容易地影响固体制剂的稳定性。
因此，主要用于开发新活性成分的农业化学品活性成分或者其多晶形物是显示高度稳定性并且没有上述缺点的那些。晶体变体B满足这些前提条件。
晶体变体B是按照实施例P5、P6和P14中所述制备的。晶体变体A是按照实施例A4中所述制备的。晶体变体B还可以通过从甲醇/水混合物中进行晶种结晶而制备；一般地，可以使用10％的晶种载荷。例如，晶体变体B还可以通过从20％的水/甲醇中进行晶种结晶而制备。
变体B具有如下所述特征谱线和面间距(以埃表示的d值)的X射线粉末图：13.42
Figure BDA0000028035600000481
(强)、9.76(中)、6.93
Figure BDA0000028035600000483
(中)、6.74
Figure BDA0000028035600000491
(中)、4.79
Figure BDA0000028035600000492
(中)、4.73
Figure BDA0000028035600000493
(中)和3.66
Figure BDA0000028035600000494
(中)(参见表7或图1)。相反，变体A具有如下所述特征谱线和面间距(d值)的X射线粉末图：21.98
Figure BDA0000028035600000495
(中)、10.81(弱)、8.79
Figure BDA0000028035600000497
(弱)、6.51
Figure BDA0000028035600000498
(弱)、4.65
Figure BDA0000028035600000499
(中)和4.20(中)(参见表8或图2)。X射线粉末衍射图已经通过使用Bruker-AXS D8高级粉末X射线衍射仪，射线源：Cu Kα1而获得。
表7：变体B的特征(X射线粉末图)
Figure BDA00000280356000004911
表8：变体A的特征(X射线粉末图)
Figure BDA00000280356000004912
在拉曼光谱中，变体B的形状以及许多谱带的相对强度都与变体A不同(参见图3和4)。可以使用例如Thermo Electron Almega Raman Microscope(785nm，High Resolution settings)设备记录各自的拉曼光谱。
DSC(差示扫描量热法，参见图5)温谱图也是变体B的特征。它具有根据纯度的在120℃到128℃范围内的吸热峰。例如，纯净形式的晶体变体B具有128℃的峰温度和90J/g左右的吸热信号。此温谱图的特征与变体A的温谱图不同(参见图6)，后者具有约112℃的吸热峰和76J/g的吸热信号。所述测量是在加热速率为10K/分钟的密闭盘中的Metler Toledo 820DSC上进行的。典型的样品的量为大约5mg。
本发明优选涉及顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺的晶体变体B，其中所述晶体变体B的特征在于以d间距和相对强度表示的x射线粉末衍射图，其中所述x射线粉末衍射图包含以下特征谱线：13.42
Figure BDA0000028035600000501
(强)、9.76
Figure BDA0000028035600000502
(中)、6.93
Figure BDA0000028035600000503
(中)、6.74
Figure BDA0000028035600000504
(中)、6.23
Figure BDA0000028035600000505
(弱)、5.66
Figure BDA0000028035600000506
(中)、4.84
Figure BDA0000028035600000507
(中)、4.79
Figure BDA0000028035600000508
(中)、4.73
Figure BDA0000028035600000509
(中)、3.98
Figure BDA00000280356000005010
(中)、3.81
Figure BDA00000280356000005011
(中)和3.66
Figure BDA00000280356000005012
(中)。
本发明优选涉及顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺的晶体变体B，其中所述晶体变体的特征在于具有图1所描述的x射线粉末衍射图。
本发明优选涉及顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺的晶体变体B，其中所述晶体变体的特征在于在差示扫描量热温谱图中具有峰在120℃到128℃范围内的吸热信号。
本发明优选涉及顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺基本上纯净形式的晶体变体B。根据本发明，“基本上纯净”意思是优选顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺中至少75％的重量是晶体变体B，更优选至少80％的重量。
本发明优选涉及顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺纯净形式的晶体变体B。根据本发明，“纯净”意思是顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺中至少90％的重量是晶体变体B，更优选至少95％的重量，甚至更优选至少98％的重量。
本发明优选涉及顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺高度纯净形式的晶体变体B。根据本发明，“高度纯净”意思是顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺中基本上都是晶体变体B。
顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺的晶体变体B可以用于对抗在有益植物上引起病害的微生物，尤其是抵抗植物病原性真菌。晶体变体B在对抗属于以下纲的植物病原性真菌时尤其有效：子囊菌纲(Ascomycetes)(例如，黑星菌属(Venturia)，叉丝单囊壳属(Podosphaera)，白粉菌属(Erysiphe)，链核盘菌属(Monilinia)，球腔菌属(Mycosphaerella)，钩丝壳属(Uncinula))；担子菌纲(Basidiomycetes)(例如，咖啡锈菌种(the genus Hemileia)，丝核菌属(Rhizoctonia)，层锈菌属(Phakopsora)，柄锈菌属(Puccinia)，黑粉菌属(Ustilago)，腥黑粉菌属(Tilletia))；半知菌类(Fungi imperfecti)(也称作Deuteromycetes；例如，葡萄孢属(Botrytis)，长蠕孢属(Helminthosporium)，喙孢属(Rhynchosporium)，镰孢属(Fusarium)，壳针孢属(Septoria)，尾孢属(Cercospora)，格孢属(Alternaria)，稻瘟病菌(Pyricularia)和基腐病菌(Pseudocercosporella))；卵菌(Oomycetes)(例如，疫病霉菌(Phytophthora)，霜霉属(Peronospora)，假霜霉属(Pseudoperonospora)，白锈属(Albugo)，盘梗霉属(Bremia)，腐霉属(Pythium)，Pseudosclerospora，单轴霉属(Plasmopara))。
根据本发明，“有益植物”一般包含以下种类的植物：仁果类；核果类；葡萄；草莓；番茄；马铃薯；胡椒；莴苣；甜菜；花生；小麦；黑麦；大麦；黑小麦；燕麦；水稻；玉米；棉花；大豆；油籽油菜；豆类作物；向日葵；咖啡；茶叶；甘蔗；香蕉；蔬菜，例如黄瓜，豌豆和葫芦；烟草；园艺和葡萄栽培中的果实和观赏植物；草皮和草坪。
应当理解术语“有益植物”还包括(1)对除草剂产生耐受性的植物，所述除草剂例如是溴苯腈，通过常规育种或遗传工程方法产生这种耐受性；(2)通过使用重组DNA技术转化的植物，它们能够由例如毒素产生细菌尤其是杆菌属的那些中合成一种或多种选择性作用的毒素；(3)通过使用重组DNA技术转化的植物，它们能够合成具有选择性作用的抗病原性物质，例如，所谓的“与发病机理相关的蛋白”；和(4)还可以包含一种或多种“产出特性”(提供提高的产品质量的特性)的植物，所述特性例如是改变植物/种子的脂肪酸组成的特性，例如提供改变的油酸和/或硬脂酸水平，或者是提供工业产品的特性，例如，药物(包括抗体)以及工业酶(例如，肌醇六磷酸酶、木聚糖酶、葡聚糖酶)。
晶体变体B对于保护植物和/或动物来源的天然物质、它们的加工形式或者工业材料免受真菌的侵袭也是有效的。
施用的晶体变体B的量取决于多种因素，例如处理的对象，例如植物、土壤或种子；处理的种类，例如喷雾、喷粉或拌种；处理的目的，例如预防或治疗；所要控制的真菌种类或者施用的时间。
晶体变体B也可以与进一步的杀真菌剂、杀细菌剂、除草剂、杀虫剂、杀线虫剂、杀软体动物剂或者这些活性成分中几种的混合物一起使用。结晶变体B可以以任意常规的形式使用，例如以悬浮浓缩剂(SC)、乳油剂(EC)或用于种子处理的流动浓缩剂(FS)的形式使用。当使用晶体变体B的时候，一般以如上所述的组合物形式(常规形式)施加到有益植物上，其所在位置上或其繁殖材料上。
结晶变体B是通过用结晶变体B处理真菌、有益植物、其所在位置或其繁殖材料而得以应用的。晶体变体B可以在有益植物或其繁殖材料被真菌感染之前或之后施用。这里所使用的术语有益植物的“位置”意图包括有益植物生长的地方，有益植物的繁殖材料被播种的地方或者有益植物的繁殖材料被埋入土壤中的地方。这种位置的一个例子是农作物生长的大田。术语“植物繁殖材料”被理解为表示植物的生殖部分，例如种子，其可以被用于繁殖植物；以及植物营养材料，例如插枝或块茎，例如马铃薯；优选“植物繁殖材料”表示种子。
晶体变体B是用于在有益植物上控制如下植物病害的：水果和蔬菜中的链格孢种(Alternaria species)；豆类作物种的壳二孢种(Ascochyta species)；草莓、番茄、向日葵、豆类作物、蔬菜和葡萄中的灰葡萄孢(Botrytis cinerea)，例如，葡萄灰葡萄孢(Botrytis cinerea)；花生中的落花生属孢(Cercospora arachidicola)；谷物中的禾旋孢腔菌(Cochliobolus sativus)；豆类作物中的刺盘孢种(Colletotrichum species)；谷物中的白粉菌种(Erysiphe species)；例如小麦禾白粉菌(Erysiphe graminis)和大麦禾白粉菌(Erysiphe graminis)；瓜类中的二孢白粉菌(Erysiphe cichoracearum)和单丝壳(Sphaerotheca fuliginea)；谷物和玉米中的镰孢种(Fusarium species)；谷物和草坪中的禾顶囊壳菌(
Figure BDA0000028035600000531
graminis)；玉米、水稻和马铃薯中的长蠕孢种(Helminthosporium species)；咖啡驼孢锈菌(Hemileia vastatrix)；小麦和黑麦中的半知菌种(Microdochium species)；香蕉中的黑条叶斑菌(Mycosphaerellafijiensis)；大豆中的层锈菌种(Phakopsora species)，例如大豆中的Phakopsora pachyrizi；谷物、阔叶作物和常年生植物中的柄锈菌种(Puccinia species)；例如小麦隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)，小麦条形柄锈菌(Puccinia striiformis)和大麦隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)；谷物中的霜霉病菌种(Pseudocercosporella species)，例如小麦中的基腐病菌(Pseudocercosporella herpotrichoides)；玫瑰中的短尖多孢锈菌(Phragmidium mucronatum)；水果中的叉丝单囊壳种(Podosphaera species)；大麦中的核腔菌种(Pyrenophora species)，例如大麦圆核腔菌(Pyrenophora teres)；水稻中的稻瘟病菌(Pyricularia oryzae)；大麦中的柱格孢菌(Ramularia collo-cygni)；棉花、大豆、谷物、玉米、马铃薯、水稻和草坪中的丝核菌种(Rhizoctonia species)，例如马铃薯、水稻、坪草和棉花上的纹枯病菌；大麦上的立枯丝核菌，黑麦上的立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)；草坪、莴苣、蔬菜和油籽油菜中的核盘菌种(Sclerotinia species)，例如油籽油菜上的核盘菌(Sclerotinia sclerotiorum)和坪草上的核盘菌(Sclerotinia homeocarpa)；谷物、大豆和蔬菜中的壳针孢种(Septoria species)，例如小麦壳针孢(Septoria tritici)，小麦颖枯壳针孢(Septoria nodorum)和大豆壳针孢(Septoria glycines)；玉米中的丝黑穗病菌(Sphacelotheca reilliana)；谷物中的腥黑粉菌种(Tilletia species)；葡萄钩丝壳(Uncinula necator)；藤蔓中的葡萄球座菌(Guignardia bidwellii)和蔓割病菌(Phomopsis viticola)；黑麦中的隐条黑粉菌；豆类中的单孢锈菌种(Uromyces species)；谷物和玉米中的黑粉菌种(Ustilago species)；水果中的黑星菌种(Venturia species)，例如苹果黑星病菌(Venturia inequalis)；水果上的链核盘菌种(Monilinia species)；和/或柑橘和苹果上的青霉菌种(Penicillium species)。
当施用于有益植物时，晶体变体B以5到2000g a.i./ha的比例施用，优选10到1000g a.i./ha，例如50、75、100或200g a.i./ha；当以组合物的形式施用时，总组合物施用比例的一般范围是每公顷20到4000g。当用于处理种子时，每kg种子0.001到50g晶体变体B，优选每kg种子0.01到10g的比例通常就足够了。
本发明还涉及包含杀真菌有效量的作为活性成分的顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺晶体变体B以及适宜载体的杀真菌组合物。
本发明的这些组合物可以以任意常规的形式使用，例如以双包装的形式，浓悬浮剂(SC)、悬浮剂(SE)、水分散性粒剂(WG)、乳粒剂(EG)、油分散剂(OD)、油悬浮剂(OF)、超低容量悬浮液(SU)、可湿性粉剂(WP)、母液(TK)、可分散浓缩剂(DC)、用于种子处理的粉剂(DS)、用于种子处理的流动浓缩剂(FS)、用于种子处理的水分散粉剂(WS)或者任意技术上可行的制剂与农业可接受的助剂混合。
这样的组合物可以以常规的方式制备，例如通过将活性成分混合或者将活性成分与适当的制剂惰性物质(稀释剂，溶剂，填料和任意其它制剂成分例如表面活性剂，抗微生物剂，防冻剂，粘着剂，增稠剂和提供助剂效果的化合物)混合。以喷雾形式施用的具体制剂，例如水分散浓缩剂(例如SC，DC，SE等)，可湿性粉剂和颗粒，可以含有表面活性剂例如湿润和分散剂以及提供助剂效果的其它化合物，例如，甲醛与萘磺酸的缩合产物，烷基芳基磺酸酯，木质素磺酸盐，脂肪族烷基硫酸酯以及乙氧基化烷基酚和乙氧基化脂肪醇。这些组合物还可以包含进一步的农药，例如，杀菌剂、杀虫剂或除草剂。
以已知的方式将使用根据本发明组合物和适于拌种制剂形式稀释剂的拌种制剂施用到种子上，所述拌种形式例如是水悬浮液，或者是对种子具有良好粘着性的干燥粉末形式。这样的拌种制剂是本领域已知的。
通常，所述制剂包括0.01到90％重量的活性剂，从0到20％农业可接受的表面活性剂以及10到99.99％固体或液体制剂惰性物质和助剂，活性剂至少是晶体变体B，并且任选地包含其它活性剂。组合物的浓缩形式通常含有约2到80％之间，优选约5到70％之间重量的活性剂。组合物的施用形式可以例如含有0.01到20％重量，优选从0.01到5％重量的活性剂。虽然商品优选被配制成浓缩剂，但是最终用户通常使用稀释的制剂。
本发明还涉及一种在有益植物或其繁殖材料上控制植物病原性病害的方法，其包括将以杀真菌有效量包含作为活性成分的顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺晶体变体B以及适宜载体的抗真菌组合物，施用于有益植物、其所在位置或其繁殖材料上。
变体B的制备，例如，按照以下实施方式的描述进行。
实施例P14：顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙 基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺(纯度：＞99％)晶体变体 B的制备
将按照实施例P6所述由9-异丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(顺/反比例90∶10)起始制备的240g结晶3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺(纯度：97.6％，顺/反比例94∶6)，与560g甲醇在60℃的温度下混合。混合物加热到65℃并搅拌直到结晶材料被溶解。在20分钟的时间段内将溶液冷却到40℃的温度，然后在2小时的时间段内冷却到25℃。在此时间段内形成了沉淀。在25℃下过滤沉淀并在60℃下进行真空干燥。获得了113g纯的顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺(纯度：＞99％，m.p.128℃，产率：47％)。通过差示扫描量热法和x射线衍射分析结晶材料，确定为顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺的晶体变体B，没有检测到变体A的存在(参见图1、3和5)。
实施例A4：顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基 -1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺晶体变体A的制备
按照实施例P6所述，由9-异丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(顺/反比例87∶13)起始，制备结晶顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺(顺/反混合物的纯度：94.1％，顺/反比例84∶16)。通过差示扫描量热法、拉曼光谱和x射线衍射分析结晶材料，确定为顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺的晶体变体A，没有检测到变体B的存在(参见图2，4和6)。
制剂实施例
以下实施例是用来举例说明本发明的，“活性组分”表示顺-3-二氟代甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1，2，3，4-四氢-1，4-甲撑-萘-5-基)-酰胺的晶体变体B。
浓悬浮剂
活性成分                                        40％
丙二醇                                          10％
壬基苯酚聚乙二醇醚(15mol环氧乙烷)               6％
木质素磺酸钠                                    10％
羧甲基纤维素                                    1％
硅油(水中75％乳化液的形式)                      1％
水                                              32％
将精细研磨的活性成分与助剂充分混合，从而给出浓悬浮剂，通过用水稀释该浓悬浮剂可以获得任意期望的稀释液。使用这样的稀释液，可以通过喷雾、倾注或者浸泡来处理生长的植物以及植物繁殖材料并且防止被微生物感染。
可湿性粉剂                                a)      b)      c)
活性成分                                  25％    50％    75％
木质素磺酸钠                              5％     5％     -
十二烷基硫酸钠                            3％     -       5％
二异丁基萘磺酸钠                          -       6％     10％
苯酚聚乙二醇醚(7-8mol的环氧乙烷)          -       2％     -
高度分散的硅酸                            5％     10％    10％
高岭土                                    62％    27％    -
将活性成分与助剂充分混合，并且在适宜的研磨机中将混合物充分研磨，从而提供可湿性粉剂，该可湿性粉剂可以用水稀释以给出期望浓度的悬浮液。
用于干燥种子处理的粉剂                    a)      b)      c)
活性成分                                  25％    50％    75％
轻质矿物油                                5％     5％     5％
高度分散的硅酸                            5％     5％     -
高岭土                                    65％    40％    -
滑石                                      -               20
将活性成分与助剂充分混合，并且在适宜的研磨机中将混合物充分研磨，从而提供可以直接用于种子处理的粉剂。
粉尘剂                                      a)      b)      c)
活性成分                                    5％     6％     4％
滑石                                        95％    -       -
高岭土                                      -       94％    -
矿物填料                                    -       -       96％
即用型粉尘剂是通过将活性组分与载体混合，并且将混合物在适宜的研磨机上研磨而制备的。这种粉末也可以被用于干燥拌种。
挤出颗粒剂
活性成分                                        15％
木质素磺酸钠                                    2％
羧甲基纤维素                                    1％
高岭土                                          82％
将活性成分与助剂混合并研磨，混合物用水润湿。挤出混合物然后在空气流中干燥。
涂敷的颗粒剂
活性成分                                        8％
聚乙二醇(mol.wt.200)                            3％
高岭土                                          89％
在混合器中，将精细研磨的活性成分均匀地施加到用聚乙二醇润湿的高岭土上。以此方式，获得了没有粉尘的涂敷的颗粒剂。
用于种子处理的流动浓缩剂
活性成分                                          40％
丙二醇                                            5％
丁醇PO/EO共聚物                                   2％
具有10-20摩尔EO的三苯乙烯苯酚                     2％
1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(20％水溶液的形式)          0.5％
单偶氮颜料钙盐                                    5％
硅油(水中75％乳化液的形式)                        0.2％
水                                                45.3％
将精细研磨的活性成分与助剂充分混合，从而给出浓悬浮剂，该浓悬浮剂可以通过用水稀释从而获得任意期望稀释度的悬浮液。使用这样的稀释剂，可以通过喷雾、倾注或者浸泡来处理生长的植物以及植物繁殖材料并且防止被微生物感染。
附图说明
图1表示实施例P14中制备的晶体变体B的x射线图，图3表示其拉曼光谱并且图5表示其DSC图。
图2表示实施例A4中制备的晶体变体A的x射线图，图4表示其拉曼光谱并且图6表示其DSC图。
图7表示实施例P5中制备的晶体变体B的x射线图。
图8表示实施例P6中制备的晶体变体B的x射线图。

Claims (1)

1.式IIA化合物
Figure FDA0000028035590000011
其中R1和R2各自独立地为氢或C1-C5烷基。
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