BRPI0616238B1 - processo para a produção de amidas - Google Patents

Abstract

processo para a produção de amidas. a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula i (i), onde r~ 1~ e r~ 2~ são cada um independentemente do outro hidrogênio ou c~ 1~-c~ 5~alquil e r~ 3~ é cf~ 3~ ou cf~ 2~h, por a) reação de um composto de fórmula ii (ii), onde r~ 1~ e r~ 2~ são como definidos para a fórmula i, com pelo menos um agente redutor para formar um composto de fórmula iii (iii), onde r~ 1~ e r~ 2~ são como definidos para a fórmula i, e b) reação desse composto com pelo menos um agente redutor para formar um composto de fórmula iv onde r~ 1~ e r~ 2~ são como definidos para a fórmula i, e (c) reação desse composto com um composto de fórmula v (v) onde q é cloro, flúor, bromo, iodo, hidróxi ou c~ 1~-c~ 6~alcóxi e r~ 3~ é como definido para a fórmula i, para formar o composto de fórmula i; e a novos intermediários para uso nesse processo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE AMIDAS". A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de benzonorbornen-S-il-amidos do ácido pirazoÜM-carboxílico e também a novos intermediários para uso neste processo. A presente invenção refere-se ainda a uma nova modificação de cristais da (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro- 1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-rnetil-1H-pira-zol-4-carboxílico, composições compreendendo a mesma e ao uso da mesma no controle de infestação por fungo em plantas cultivadas.

Benzonorbornen-5-il-amidas do ácido pirazolil-4-carboxílico, por exemplo (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, são fungicidas valiosos, tais como estão descritos, por exemplo, no documento WO 04/035589. O documento WO 04/035589 descreve um processo para a preparação de benzonorbornen-5-il-amidas do ácido pirazolil-4-carboxílico (vide Esquema 1): Esquema 1: B

De acordo com o documento WO 04/035589, um 3-nitro-deidrobenzeno gerado, por exemplo, a partir de ácidos 6-nitro-antralínicos de fórmula (A) onde R2 e R3 podem ser, inter alia, hidrogênio, é primeiro reagido em uma reação de Diels-Alder com um 1,4-dieno cíclico de fórmula (B) onde R4, R5, R6 and R7 podem ser, inter alia, hidrogênio e Y pode ser, inter alia, -CH((i)-C3H7)-, para formar um composto de 5-nitro-benzonorboma-dieno de fórmula (C). Subsequente redução catalítica em condições tradicionais (por exemplo, Ra/Ni ou Pd/C) em um solvente (por exemplo, metanol) reduz tanto o grupo nitro quanto a ligação dupla endocíclica na posição 2,3 e produz um 5-amino-benzonorborneno de fórmula (D). O 5-amino-ben-zonorborneno de fórmula (D) pode ser então reagido com um derivado tipo ácido de fórmula (E), onde Het pode ser, inter alia, um anel pirazol substituído e Q é cioro, fiúor, bromo ou hidróxi, em um solvente (por exemple, diclc rometano), para formar uma benzonorbornen-5-il-amida do ácido pirazolil-4-carboxílico de fórmula (F). A reação com compostos de fórmula (E) onde Q é cloro, flúor ou bromo ocorre, por exemplo, na presença de uma base (por exemplo, trieti-lamina).

Os compostos de fórmula (F) também podem ser obtidos por reação do 5-amino-benzonorborneno de fórmula (D) com um derivado tipo ácido de fórmula (E) onde Het é como definido acima e Q é hidróxi na presença de um agente ativador de ácido (por exemplo, cloreto de ácido bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico) na presença de 2 equivalentes de base.

Neste procedimento de síntese, na presença de benzonorbor-nen-5-ÍI-amidas do ácido pirazolii-4-carboxílico 9-monossubstituído formam-se uma pluralidade de regioisômeros. Na preparação, por exemplo, da ben-zonorbornen-5-il-amida do ácido pirazolil-4-carboxílico de fórmula (F) onde R4, R5, R6 e R7 são hidrogênio e Y é -CH((i)-C3H7)-, os cinco regioisômeros a seguir são formados no estágio da reação de Diels-Alder para formar o composto 5-nitro-benzonorbornadieno de fórmula (C): No processo de preparação descrito, o regioisômero 9-monossubsti-tuído (IA) é obtido apenas com baixo rendimento. A separação dos regioisômeros e/ou a separação das formas estereoisoméricas pode sei lealizada no estado dos compostos dc nitro bcn zonorbornadieno de fórmula (C), dos 5-amino-benzonorbornenos de fórmula (D) ou das benzonorbornen-5-il-amidas do ácido pirazolil-4-carboxílico de fórmula (F) e geralmente é efetuada usando métodos usuais, tais como, por exemplo, cristalização fracionada, destilação fracionada ou usando métodos cromatográficos.

Tendo em vista o baixo rendimento do regioisômero 9-substi-tuído, tal procedimento de reação não é adequado para a preparação, especialmente em grande escala, de benzonorbornen-5-il-amidas do ácido pira-zolil-4-carboxílico 9-substituídas de fórmula (F).

Constitui portanto o objetivo da presente invenção fornecer um processo para a preparação de benzonorbornen-5-il-amidas do ácido pirazo-lil-4-carboxílico 9-monossubstituídas que possibilita que esses compostos sejam preparados de uma maneira economicamente vantajosa com altos rendimentos e com boa qualidade.

A presente invenção por conseguinte refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula I 1 (I).

onde Ri e R2 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-C5 alqüiia e R3 é CF3 ou CF^H, que compreende: a) reagir um composto de fórmula II (II) , onde Ri e R2 são como definidos para a fórmufa I, com pelo menos um a-gente redutor para formar um composto de fórmula III 2 (III) · onde R1 e R2 são como definidos para a fórmula I; e (b) reagir esse composto com pelo menos um agente redutor para formar um composto de fórmula IV (IV), onde R1 e R2 são como definidos para a fórmula I; e (c) converter esse composto no composto de fórmula I por reação com um composto de fórmula V (V), onde Q é cloro, flúor, bromo, iodo, hidróxi ou CrCealcóxi e R3 é como definido para a fórmula I.

Os grupos alquila nas definições dos substituintes podem ser de cadeia reta ou ramificada e são, por exemplo, metil (CH3), etil (C2H5)S n-propil (n-C3H7), isopropil (i-C3H7), n-butil (η-ϋ4Η9), sec-butii (sec-C4Hg), isobutii íi-C4Hg), ferc-butil (ferc-C^Hg) e pentila assim como os isômeros ramificados dos mesmos.

Os grupos alcóxi nas definições dos substituintes podem ser de cadeia reta ou ramificada e são, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, sec-butóxi, isobutóxi, ferc-butóxi, pentilóxi e hexílóxi e também os isômeros ramificados de pentilóxi e hexílóxi, Benzonorbornenos do ácido pirazolil-4-carboxílico 9-monos-substituídos de fórmula I são moléculas quirais e podem ocorrer em várias formas estereoisoméricas. Eles estão mostrados como enantiômeros de fórmulas l|, In, lm e l|V: ‘li! onde R1, R2 e R3 são como definidos para a fórmula I. O processo de acordo com a invenção inclui a preparação dessas formas estereoisoméricas de fórmulas !|, In, lm c !jV o a preparação de misturas dessas formas estereoisoméricas em qualquer proporção.

No contexto da presente invenção, fica entendido que os compostos de fórmula ia (syn) {Ia, syn), onde Ri, R2 e R3 são como definidos para a fórmula I, são compostos de fórmula lt; compostos de fórmula lM; ou uma mistura, em qualquer proporção, de compostos de fórmula U e compostos de fórmula In.

No contexto da presente invenção, fica entendido que os compostos de fórmula Ia (syn) são, de preferência, uma mistura racêmica de compostos de fórmula h e compostos de fórmula Ιμ.

No contexto da presente invenção, fica entendido que os compostos de fórmula Ib (anti) (lb, anti), onde R1, R2 e R3 são como definidos para a fórmula I, são compostos de fórmula lm; compostos de fórmula hv; ou uma mistura, em qualquer proporção, de compostos de fórmula lm e compostos de fórmula liv- No contexto da presente invenção, fica entendido que os compostos de fórmula lb (anti) são, de preferência, uma mistura racêmica de compostos de fórmula lm e compostos de fórmula l|V.

Os compostos de fórmuia iv podem ocorrer em várias formas estereoisoméricas, que são representadas pelas fórmulas IV|, IVu, IVw e IV|V: lvm IV|v onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I. O processo de acordo com a invenção inclui a preparação das formas estereoisoméricas de fórmulas IV|, IVMj IVmi e IViv e a preparação de misturas dessas formas estereoisoméricas em qualquer proporção.

No contexto da presente invenção, fica entendido que os compostos de fórmula IVa (syn) (IVa, syn), onde R1 e R2 são como definidos para a fórmula I, são compostos de fórmula IVi; compostos de fórmula IVn; ou uma mistura, em qualquer proporção, de compostos de fórmula IV| e compostos de fórmula IVn.

No contexto da presente invenção, fica entendido que os compostos de fórmula IVa (syn) são, de preferência, uma mistura racêmica de compostos de formula IVj e compostos de fórmula IVn.

No contexto da presente invenção, fica entendido que os compostos de fórmula IVb (anti) (Wfh anti\ v ’ *'* “*■ ■—/» onde Ri and R2 são como definidos para a fórmula I, são compostos de fórmula IV|H; compostos de fórmula IV|V; ou uma mistura, em qualquer proporção, de compostos de fórmula IVm e compostos de fórmula IViv.

No contexto da presente invenção, fica entendido que os compostos de fórmula IVb (anti) são, de preferência, uma mistura racêmica de compostos de fórmula IVm e compostos de fórmula IV|V.

No contexto da presente invenção, fica entendido que uma "mistura racêmica" de dois enantiômeros é uma mistura dos dois enantiômeros em uma proporção substancialmente igual a 1:1. O processo de acordo com a invenção é especialmente adequado para a preparação de compostos de fórmula I onde R1 e R2 são metila. O processo de acordo com a invenção é muito especialmente adequado para a preparação de compostos de fórmula I onde R1 e R2 são metila e R3 é CF2H.

No processo de acordo com a invenção, dá-se preferência ao uso de compostos de fórmula II onde R1 e R2 são metila.

No processo de acordo com a invenção, dá-se preferência ao uso de compostos de fórmula III onde R1 e R2 são metila.

No processo de acordo com a invenção, dá-se preferência ao uso de compostos de fórmula IV onde R1 e R2 são metila.

Etapa processual a): Em uma modalidade da presente invenção, usa-se um único agente redutor na etapa processual a).

Um agente redutor adequado para a etapa processual a) é, por exemnlo. hidrooênio na nresenca de um catalisador metálico.

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Quantidades adequadas de agente redutor para uso na etapa processual a) nessa modalidade da invenção são, por exemplo, até 4 equivalentes, dando-se preferência a 4 equivalentes para essa reação. A etapa processual a) é de preferência realizada em um recipiente fechado.

Em uma modalidade do processo de acordo com a invenção na λ f rs η n r/\ ι i t I \ Λ rrt η 1rJ o r\ rvi i ■ rv> r/^r«tn i rsrttrt frt Λ Ιλ j*"i λ I ) (Ύΐ A V f~* C< twjucii σ cí α ) I c-aii4-oyo um i nt, ιοοι icíuw, <-jmi ^awo so de hidrogênio é, por exemplo, introduzido na mistura reaciona! na qual o catalisador metálico já está presente. 0 consumo de hidrogênio é então monitorado durante o curso do tempo de reação. Nessa modalidade do processo de acordo com a invenção, a reação é de preferência interrompida quando a quantidade desejada de hidrogênio já foi consumida.

Catalisadores metálicos adequados são, por exemplo, catalisadores à base de platina, tais como, por exemplo, catalisadores à base de platina/carbono ou Pt02; catalisadores à base de paládio, tais como, por e-xemplo, Pd/C; catalisadores à base de ródio, tais como, por exemplo, Rh/C, Rh/Al203 ou Rh203; catalisadores à base de níquel, tais como, por exemplo, níquel de Raney; ou catalisadores à base de irídio, tais como, por exemplo, lr(COD)Py(Pcy); e misturas dos mesmos. Dá-se preferência a catalisadores à base de platina, catalisadores à base de paládio, catalisadores à base de ródio ou catalisadores à base de níquel; dá-se preferência especial a catalisadores à base de paládio, catalisadores à base de ródio ou catalisadores à base de níquel; e dá-se preferência muito especial a Pd/C, Rh/C ou níquel de Raney.

Quantidades adequadas de catalisador metálico para essa reação variam, por exemplo, de 0,001 a 0,5 equivalente, especialmente de 0,01 a 0,1 equivalente.

Essa reação é de preferência realizada na presença de um solvente inerte. Solventes adequados são, por exemplo, álcoois, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou solventes apróticos, tais como tetrahi-drofurano, éter ferc-butil metílico, dioxano, tolueno ou acetato de etila, e misturas dos mesmos. Dá-se preferência especial a tetrahidrofurano ou metanol.

As temperaturas geralmente variam de -40°C a 80°C, dando-se preferência a uma faixa de -20°C a 50°C e preferência especial a uma faixa de 0°C a 30°C. Em uma modalidade, as temperaturas variam em uma faixa de 20 a 30°C. A reação pode ser realizada à pressão atmosférica ou à pressão elevada, dando-se preferência à pressão atmosférica ou a uma pressão elevada ue aíé 600 KPa (6 bar) e dando-se preferencia especial a pressão atmosférica. O tempo de reação para essa reação geralmente vaia de 1 a 60 horas, de preferência de 1 a 6 horas.

Em uma outra modalidade da presente invenção (variante de processo a2), mais de um agente redutor é usado na etapa processual a). Dá-se preferência ao uso de dois agentes redutores diferentes em subeta-pas sucessivas do processo de redução total. Os intermediários obtidos na primeira subetapa podem ser isolados por escolha de condições de reação adequadas e podem ser então usados na segunda subetapa para formar compostos de fórmula III.

Variante de processo (a2), primeira subetapa: Um agente redutor adequado para a variante de processo (a2), primeira subetapa, é, por exemplo, ferro, estanho ou zinco elemental na presença de um ácido. Um agente redutor para o qual se dá preferência especial é o ferro elemental na presença de um ácido.

Em uma modalidade da variante de processo (a2), primeira subetapa, um composto de fórmula II 2 (II).

onde R-ι e R2 são como definidos para a fórmula I, é reagido com ferro elemental na presença de um ácido para formar um composto de fórmula I IA 2 (HA), onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I. Os compostos de fórmula IIA podem ser isolados por escolha de condições de reação adequadas e são então usados na segunda subetapa da variante de processo (a2).

Os compostos de fórmula lí A tombem podem ser usados na segunda subetapa da variante de processo (a2) diretamente, sem que sejam isolados.

Quantidades adequadas de ferro para a primeira subetapa da variante de processo (a2) são, por exemplo, pelo menos 5 equivalentes; de preferência, de 5 a 10 equivalentes são usados para essa reação. Ácidos adequados são, por exemplo, ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético ou ácido propiônico; ou ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico. Dá-se preferência a ácidos orgânicos e dá-se preferência especial ao ácido acético. A reação é de preferência realizada na presença de um solvente inerte. Solventes adequados são, por exemplo, água; álcoois, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol; ou solventes apróticos, tais como tetrahidrofurano, éter terc-butil metílico, dioxano, tolueno ou acetato de etila; e misturas dos mesmos; álcoois são especialmente preferidos.

As temperaturas geralmente variam de 0°C a 120°C, dando-se preferência a uma faixa de 0°C a 100°C e preferência especial a uma faixa de 20°C a 60°C. Em uma modalidade, as temperaturas variam em uma faixa de 20 a 30°C. A reação pode ser realizada à pressão atmosférica ou à pressão elevada. O tempo de reação para essa reação geralmente varia de 1 a 60 horas, de preferência de 1 a 6 horas.

Variante de processo (a2j, segunda subetapa: Na segunda subetapa da variante de processo (a2), os compostos formados na primeira subetapa são reagidos com um outro agente redu-tor, que é diferente do agente redutor da primeira subetapa, para formar compostos de fórmula III.

Agentes redutores adequados para a segunda subetapa da variante de processo (a2) são os agentes redutores mencionados para a etapa processual a). uuantidades adequauas uts agente redutor para a segunda subetapa da variante de processo (a2) são, por exemplo, até 2 equivalentes; de preferência, são usados 2 equivalentes para essa reação, A segunda subetapa da variante de processo (a2) é de preferência realizada em um recipiente fechado.

Em uma modalidade do processo de acordo com a invenção, na qual a segunda subetapa da variante de processo (a2) é realizada em um recipiente fechado, um excesso de hidrogênio é, por exemplo, introduzido na mistura reacional na qual o catalisador metálico já está presente. O consumo de hidrogênio é então monitorado durante o curso do tempo de reação. Nessa modalidade do processo de acordo com a invenção, a reação é de preferência interrompida quando a quantidade de hidrogênio desejada já foi consumida.

Catalisadores metálicos adequados são, por exemplo, catalisadores à base de platina, tais como, por exemplo, catalisadores à base de piatina/carbono ou Pt02; catalisadores à base de paládio, tais como, por e-xemplo, Pd/C; catalisadores à base de ródio, tais como, por exemplo, Rh/C, Rh/AI203 ou Rh203; catalisadores à base de níquel, tais como, por exemplo, níquel de Raney; ou catalisadores à base de irídio, tais como, por exemplo, lr(COD)Py(Pcy); e misturas dos mesmos. Dá-se preferência a catalisadores à base de platina, catalisadores à base de paládio, catalisadores à base de ródio ou catalisadores à base de níquel; dá-se preferência especial a catalisadores à base de paládio, catalisadores à base de ródio ou catalisadores à base de níquel; e dá-se preferência muito especial a Pd/C, Rh/C ou níquel de Raney.

Quantidades adequadas de catalisador metálico para essa reação variam, por exemplo, de 0,001 a 0,5 equivalente, especialmente de 0,01 a 0,1 equivalente. A reação é de preferência realizada na presença de um solvente inerte. Solventes adequados são, por exemplo, álcoois, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou solventes apróticos, tais como tetrahi-drofurano, éter ferc-butil metílico, dioxano, tolueno ou acetato de etila, e misturas dos mesmos. Dá-se preferência especial a tctrahidrofurano ou metanol.

As temperaturas geralmente variam de -40°C a 80°C, dando-se preferência a uma faixa de -20°C a 50°C e preferência especial a uma faixa de 0°C a 30°C. Em uma modalidade, as temperaturas variam em uma faixa de 20°C a 30°C. A reação pode ser realizada à pressão atmosférica ou à pressão elevada, dando-se preferência à pressão atmosférica ou a uma pressão elevada de até 600 KPa (6 bar) e dando-se preferência especial à pressão atmosférica. O tempo de reação para essa reação geralmente varia de 1 a 60 horas, de preferência de 1 a 6 horas.

Os compostos de fórmula II podem ser preparados, por exemplo, por meio da sequência reacional a seguir (vide Esquema 2): Esquema 2: A B " 9-Alquilideno-5-nitro-benzonorbomadienos de fórmula II, onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I, podem ser preparados por meio de uma adição de Diels-Alder de um hidrobenzeno de fórmula B gerado in situ [preparado, por exemplo, a partir do ácido 6-nitro-antraníiico (composto de fórmula A)] por diazotização com um nitrito de Ci.8alquila, tal como, por exemplo, nitrito de /so-amila, nitrito de ferc-amiia, nitrito de n-amila ou nitrito de terc-butila, como descrito em L.Paquette et ai, J. Amer. Chem. Soc. 99, 3734 (1977), ou a partir de outros precursores adequados [vide H. Pellissier et ai, Tetrahedron, 59, 701 (2003), R. Muneyuki & H. Tanida, J. Org. Chem. 31, 1988 (1966)], para dar um fulveno de fórmula C, onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I. Essa reação pode ser realizada por analogia com: R. Muneyuki & H. Tanida, J. Org. Chem. 31, 1988 (1966), P. Knochel et ai., Angew. Chem. 116, 4464 (2004), J.vV. Coe ei ei., Grganic Leiiers G, 1589 (2004), L. Paquette et ai, J. Amer. Chem. Soc. 99, 3734 (1977), R.N. Warrener et a/., Molecuies, 6, 353 (2001) e R.N. Warrener et ai., Molecules, 6, 194 (2001).

Solventes apróticos adequados para essa etapa são, por exemplo, éter dietílico, éter butil metílico, acetato de etila, diclorometano, aceto-na, tetrahidrofurano, tolueno, 2-butanona ou dimetoxietano. Temperaturas de reação adequadas variam da temperatura ambiente a 100°C, de preferência de 35°C a 80°C.

Os fulvenos de fórmula C podem ser preparados de acordo com ou de maneira análoga a: M. Neuenschwander et ai, Helv. Chim. Acta, 54, 1037 (1971), ibid 48, 955 (1965), R.D. Little et ai, J. Org. Chem. 49, 1849 (1984), I. Erden et ai, J. Org. Chem. 60, 813 (1995), S. Collins et ai., J. Org. Chem. 55, 3395 (1990), J. Thiele, Chem. Ber. 33, 666 (1900) e Liebigs Ann. Chem. 1, 348 (1906).

Fulvenos da fórmula geral (C) (C), onde R1 e R2 são como definidos para a fórmula I, podem ser preparados pela reação de ciclopenta-1,3-dieno com um composto de fórmula (F) (F), onde R1 e R2 são como definidos para a fórmula I, na presença de uma base. A reação para a preparação de compostos de fórmula (C) é de preferência realizada na presença de um solvente inerte. Solventes adequados são, por exemplo, dimetilformamida; dimetil sulfóxido: N-metil-2- pirrolidona; éteres, tais como, por exemplo, tetrahidrofurano, éter ferc-butil metílico, éter dietílico, éter butil metílico, dimetoxietano; álcoois, tais como, por exemplo, CrC-ioálcoois, tais como, por exemplo, metanol ou etanol; ou soivemes aiüniãLicos, iãis coniú, por exemplo, tolueno, xileno ou dicloroben-zeno.

Bases adequadas são, por exemplo, bases de amina, tais como, por exemplo, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina ou piperidina; alcanolatos, tais como, por exemplo, metanolato de sódio ou etanolato de sódio, ou hidróxidos, tais como, por exemplo, KOH ou NaOH; dá-se preferência a pirro-lidina.

Quantidades adequadas de base para a reação variam, por e-xemplo, de 0,01 a 2 equivalentes, especialmente de 0,25 a 0,8 equivalente.

As temperaturas geralmente variam de -20°C a 80°C, dando-se preferência a uma faixa de -10°C à temperatura ambiente. O tempo de reação para essa reação geralmente varia de 30 minutos a 24 horas, de preferência de 1 a 6 horas.

Exemplo A1: Preparação de 6.6-dimetilfulveno: 950 g (5 equivalentes) de metanol, 543 g (1,3 equivalente) de acetona e 397 g (6 rnols) de ciclopentadieno são misturados e resfriados até -5°C. 107 g (0,25 equivalente) de pirrolidina são adicionados. A mistura rea-cional é agitada por 2 horas a -5°C. A reação é interrompida pela adição de ácido acético e água. Depois de separação das fases, a fase orgânica é extraída com solução saturada de cloreto de sódio. O solvente é removido a vácuo. São obtidos 535 g de 6,6-dimetilfulveno (pureza: 93%; rendimento: 78%). O ácido 6-Nitro-antranílico pode ser obtido, por exemplo, de a-cordo com H. Seidel, Chem. Ber. 34, 4351 (1901).

Etapa processual b): Em uma modalidade da presente invenção, um único agente redutor é usado na etapa processual b).

Um agente redutor adequado para a etapa processual b) é, por exemplo, hidrogênio na presença de um catalisador metálico.

Quantidades adequadas de agente redutor para essa reação variam, por exemplo, até 1 equivalente, dando-se preferência a 1 equivalente para essa reação. A etapa processual b) e de preferencia realizada em um recipiente fechado.

Em uma modalidade do processo de acordo com a invenção na qual a etapa processual b) é realizada em um recipiente fechado, um excesso de hidrogênio é, por exemplo, introduzido na mistura reacional na qual o catalisador metálico já está presente. O consumo de hidrogênio é então monitorado durante o curso do tempo de reação. Nessa modalidade do processo de acordo com a invenção, a reação é de preferência interrompida quando a quantidade de hidrogênio desejada já foi consumida.

Catalisadores metálicos adequados são, por exemplo, catalisadores à base de platina, tais como, por exemplo, catalisadores à base de platina/carbono (Pt/C) ou Pt02; catalisadores à base de paládio, tais como, por exemplo, Pd/C; catalisadores à base de ródio, tais como, por exemplo, Rh/C, Rh/AI203 ou Rh203; catalisadores à base de níquel, tais como, por exemplo, níquel de Raney; ou catalisadores à base de irídio, tais como, por exemplo, lr(COD)Py(Pcy); e misturas dos mesmos. Dá-se preferência especial a Pd/C ou Rh/C.

Quantidades adequadas de catalisador metálico para essa reação variam, por exemplo, de 0,001 a 0,5 equivalente, especialmente de 0,01 a 0,1 equivalente. A reação é de preferência realizada na presença de um solvente inerte. Solventes adequados são, por exemplo, álcoois, tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, ou solventes aprótícos, tais como tetrahi-drofurano, éter ferc-butil metílico, dioxano, tolueno, acetato de etiia ou diclo-rometano, e misturas dos mesmos; dá-se preferência especial a tetrahidro-furano ou metanol.

As temperaturas geralmente variam de -40°C a 80°C, dando-se preferência a uma faixa de -20°C a 50°C e preferência especial a uma faixa de 0°C a 30°C. Em uma modalidade, as temperaturas variam em uma faixa de 20°C a 30°C. A reação pode ser realizada â pressão atmosférica ou á pressão elevada, dando-se preferência à pressão atmosférica ou a uma pressão elevada de aíé 15000 KPa (15000 KPa (50 bar)) e dando-se preferência espe ciai à pressão atmosférica ou a uma pressão elevada de até 10.000 KPa (100 bar). O tempo de reação para essa reação geralmente varia de 1 a 100 horas, de preferência de 1 a 24 horas.

Etapa processual c): Especialmente adequados para uso na etapa processual c) são compostos de fórmula V onde Q é cloro, flúor, bromo ou iodo e R3 é como definido para a fórmula I. Mais especialmente adequados são compostos de fórmula V onde Q é cloro, flúor ou bromo e R3 é como definido para a fórmula I. Notavelmente adequados são compostos de fórmula V onde Q é cloro e R3 é como definido para a fórmula I.

Em reações de acordo com a invenção com compostos de fórmula V onde Q é cloro, flúor ou bromo e R3 é como definido para a fórmula I (variante de processo c1), os compostos de fórmula V são usados em quantidade equimolar, em quantidade menor que a quantidade equimolar ou maior em relação aos compostos de fórmula IV, de preferência em quantidade equimolar ou em um excesso até 3 vezes maior, especialmente de preferência em quantidade equimolar ou em um excesso de até 1,5 vez maior, muito especialmente de preferência em quantidade equimolar. A reação da variante de processo c1) é de preferência realizada na presença de um solvente inerte. Solventes adequados são, por exemplo, clorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tolueno, tetrahidrofurano, éter die-tílico, éter butil metílico ou água, e misturas dos mesmos, dando-se preferência especial a tolueno ou diclorometano. A reação da variante de processo c1) é de preferência realizada na presença de uma base.

Bases adequadas são, por exemplo, bases de amina, tais como, por exemplo, trietilamina ou piridina; ou bases inorgânicas, tais como carbo- natos, por exemplo K2CO3 ou Na2C03, ou hidróxidos, por exemplo NaOH ou KOH; dá-se preferência a trialquilaminas e preferência especial a trietilami-na.

Quantidades adequadas de base para a reação variam, por e-xemplo, de 1 a 1,5 equivalente, especialmente de 1 a 1,2 equivalente.

As temperaturas geralmente variam de 0°C a 100°C, dando-se preferência a uma faixa de 10°C a 50°C e preferência especial a uma faixa de 15°C a 30°C. A reação pode ser realizada à pressão atmosférica ou à pressão elevada, dando-se preferência à pressão atmosférica. O tempo de reação para essa reação geralmente varia de 1 a 48 horas, de preferência de 1 a 24 horas.

Também especialmente adequados para uso na etapa processual c) são compostos de fórmula V onde Q é hidróxi e R3 é como definido para a fórmula I.

Em reações de acordo com a invenção com compostos de fórmula V onde Q é hidróxi e R3 é como definido para a fórmula I (variante de processo c2), os compostos de fórmula V são usados em quantidade equi-molar, em quantidade menor que a quantidade equimolar ou maior em relação aos compostos de fórmula IV, de preferência em uma quantidade e-quimolar ou em um excesso de até 3 vezes maior, especialmente de preferência em uma quantidade equimolar ou em um excesso de até 1,5 vez maior, muito especialmente de preferência em quantidade equimolar.

As reações de acordo com a invenção da variante de processo c2), isto é, com compostos de fórmula V onde Q é hidróxi e R3 é como definido para a fórmula I, são de preferência realizadas na presença de um a-gente ativador.

Um agente ativador adequado é, por exemplo, cloreto de ácido bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico. A reação da variante de processo c2) é de preferência realizada na presença de um solvente inerte. Solventes inertes adequados são, por exemplo, diclorometano e clorofórmio, e misturas dos mesmos: diclorometa- no é especialmente preferido. A reação da variante de processo c2) é de preferência realizada na presença de uma base.

Bases adequadas são, por exemplo, bases de amina, tais como, por exemplo, trietilamina ou piridina; trietilamina é especialmente preferida.

Quantidades adequadas de base para a reação são de, por e-xemplo, pelo menos 2 equivalentes, especialmente de 2 a 3 equivalentes.

As temperaturas geralmente variam de 0°C a 100°C, dando-se preferência a uma faixa de 10°C a 50°C e preferência especial a uma faixa de 15°C a 30°C. A reação pode ser realizada à pressão atmosférica ou à pressão elevada, dando-se preferência à pressão atmosférica. O tempo de reação para essa reação geraímente varia de 1 a 48 horas, de preferência de 1 a 24 horas.

Também adequados para uso na etapa processual c) são compostos de fórmula V onde Q é CrCealcóxi e R3 é como definido para a fórmula I.

Especialmente adequados são compostos de fórmula V onde Q é metóxi ou etóxi e R3 é como definido para a fórmula I.

Em reações de acordo com a invenção com compostos de fórmula V onde Q é CrC6alcóxi e R3 é como definido para a fórmula I (variante de processo c3), os compostos de fórmula V são usados em quantidade equimolar, em quantidade menor que a quantidade equimolar ou maior em relação aos compostos de fórmula IV. A reação da variante de processo c3) pode ser realizada na presença de um solvente inerte. Solventes adequados são, por exemplo, cloro-benzeno, diclorometano, clorofórmio, tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico ou éter butil metílico, e misturas dos mesmos; clorobenzeno ou tolueno é preferido como solvente. A reação também pode ser realizada na ausência de solvente. A reação da variante de processo c3) é de preferência realizada na presença de uma base.

Bases adequadas são, por exemplo, bases de amina, tais como, por exemplo, trietilamina ou piridina; bases inorgânicas, tais como carbona-tos, por exemplo K2C03 ou Na2C03, ou hidróxidos, por exemplo NaOH ou r\wn, uu ãicóxiuus, tâiS COímü, μΟΓ exeiTiplü, (e/C-bütüxiuG u6 pOtâSSiO. Dá-se preferência, por exemplo, a ferc-butóxido de potássio.

Quantidades adequadas de base para a reação variam, por e-xemplo, de 1 a 1,5 equivalente, especialmente de 1 a 1,2 equivalente.

As temperaturas geralmente variam de 0°C a 120°C, dando-se preferência a uma faixa de 50°C a 100°C e e preferência especial a uma faixa de 70°C a 100°C. A reação pode ser realizada à pressão atmosférica ou à pressão elevada, dando-se preferência à pressão atmosférica. O tempo de reação para essa reação geralmente varia de 1 a 48 horas, de preferência de 1 a 24 horas.

Os compostos de fórmula V estão descritos no documento WO 04/035589 ou podem ser preparados por meio dos processos descritos neste relatório.

Uma modalidade preferida do processo de acordo com a invenção é um processo para a preparação de compostos de fórmula I onde Ri e R2 são metila e R3 é CF2H que compreende: a) reagir um composto de fórmula II onde Ri e R2 são metila com hidrogênio, na presença de um catalisador à base de ródio/carbono, para formar um composto de fórmula III onde Ri e R2 são metila, tetrahidro-furano sendo usado como solvente; e (b) reagir esse composto com hidrogênio na presença de um catalisador à base de níquel de Raney para formar um composto de fórmula IV onde Ri e R2 são metila, tetrahidrofurano sendo usado como solvente; e (c) converter esse composto no composto de fórmula I por reação com um composto de fórmula V onde Q é hidróxi e R3 é CF2H, na presença de cloreto de ácido bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico, diclorometano sendo u-sado como solvente e a reação sendo realizada na presença de trietilamina.

Ao escolher as condições de reação adequadas para a etapa reacional a), o composto de fórmula III obtido na etapa reacional a) pode ser convertido em um composto de fórmula IV diretamente, sem isolamento dos intermediários, por hidrogenação completa. Essa modalidade preferida da presente mvençao constitui uma vantagem pariicuiar do processo ue acordo com a invenção.

Nessa modalidade preferida, mais preferivelmente um total de 5 equivalentes de agente redutor são usados nas etapas reacionais a) e b) combinadas.

Nessa modalidade preferida da presente invenção, hidrogênio na presença de um catalisador metálico é de preferência usado como agente redutor na etapa reacional a) e na etapa reacional b).

Nessa modalidade preferida da presente invenção, o mesmo catalisador metálico é de preferência usado na etapa reacional a) e na etapa reacional b).

Quantidades adequadas de catalisador metálico para essa modalidade preferida variam, por exemplo, de 0,001 a 0,5 equivalente, especialmente de 0,01 a 0,1 equivalente.

De preferência, a combinação das etapas reacionais a) e b) nessa modalidade preferida do processo de acordo com a invenção é realizada em um recipiente fechado. Nessa combinação, um excesso de hidrogênio é, por exemplo, introduzido na mistura reacional na qual o catalisador metálico já está presente. O consumo de hidrogênio é então monitorado durante o curso do tempo de reação. Nessa modalidade preferida do processo de acordo com a invenção, a reação é de preferência interrompida quando a quantidade desejada de hidrogênio, que é mais preferivelmente 5 equivalentes, já foi consumida.

Nessa modalidade, a reação pode ser realizada à pressão atmosférica ou a uma pressão elevada de até 15000 KPa (15000 KPa (50 bar)), dando-se preferência à pressão atmosférica ou a uma pressão elevada de até 5000 KPa (50 bar), dando-se preferência especial à pressão atmosférica ou a uma pressão elevada de até 2000 KPa (20 bar), e dando-se preferência muito especial à pressão atmosférica ou a uma pressão elevada de até 600 KPa (6 bar). O tempo de reação dessa modalidade preferida da reação geralmente varia de 1 a 100 horas, de preferência de 1 a 24 horas. A presente invenção está expiicada em maiores detalhes por meio dos exemplos a seguir: Exemplo P1: Preparação de 9-isopropilideno-5-amino-benzonorborneno (Composto N° Z2.11): 5,0 g de 9-isopropilideno-5-nitro-benzonorbornadieno (Composto N° Z1.11) (22 mmois) são hidrogenados em 50 ml de tetrahidrofurano na presença de 1,5 g de 5% de Rh/C a 25°C e pressão atmosférica. Depois da absorção de 4 equivalentes de hidrogênio (2,01 litros ou 102% do valor teórico) a mistura é filtrada, o solvente é removido a vácuo e o resíduo é purificado por croma-tografia em uma coluna de sílica-gel usando hexano/acetato de etila (6:1) como eluente. 2,76 g de 9-isopropilideno-5-amino-benzonorbomeno são obtidos na forma de um sólido (p.f. 81-82°C; rendimento: 62,9% do valor teórico). 1H-RMN (CDCI3), ppm: 6,90 (t, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,35 (brd, intercambiável com D20, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,63 (2 s, 6H), 1,26 (m, 2H). 13C-RMN (CDCI3), ppm: 148,73, 147,65, 138,30, 131.75, 126,19, 113,12, 110,89, 110,19, 43,97, 39,44, 26,98, 26,06, 19,85, 19.75.

Exemplo P2: Preparação de 9-isopropilideno-5-amino-benzonorborneno (Composto N° Z2.11): Em uma autoclave de aço de 1 litro, 5% de ródio sobre carvão ativo (43,1 g, umidade de água, ieor ue áyua de 70%) sao adicionados a 225 g de metanol. Uma pressão de hidrogênio de 700 KPa (7 bar) é aplicada e a agitação é efetuada à temperatura ambiente. No curso de 2 horas, uma solução de 96,7 g de 9-isopropilideno-5-nitro-1,4-di-hiaro-1,4-metano-naftaleno em 120 g de tetrahidrofurano e 24 g de metanol é adicionada àquela mistura. Paralelamente, o hidrogênio é recuperado a uma pressão de 700 KPa (7 bar). A reação é interrompida 30 minutos depois de terminada a adição. A mistura reacional é filtrada através de celulose e lavada com metanol. O filtrado é concentrado até a secura por evaporação. Metanol é adicionado ao resíduo obtido. O produto bruto precipitado é removido por filtração e concentrado até a secura por evaporação. O resíduo é cromatografado em sílica-gel usando acetato de etila/hexano (1 : 6). Obtém-se o 9-!sopropilideno-5-amino-benzonorborneno.

Exemplo P3: Preparação de 9-isopropil-5-amino-benzonorborneno (Composto N° Z3.11): 0,2 g de 9-isopropilideno-5-amino-benzonorborneno (Z2,11) é hidrogenado por 24 horas em 40 ml de tetrahidrofurano na presença de 0,1 g de RaNi (tratado com EtOH) a 25°C e uma pressão de 10.000 KPa (100 bar). A mis- ti irp á filtrpHíH o crJwpnto ó rpmnwjHn p wpi^iin o n rpQÍrluQ é DtinficâClO ΠΠΓ lUlCi C» 11)1)000, V Oui VUl IIV^ W l V/Μ IVV luu U TUVVtV) V V I W Wl Wl ClW V jrfji niVvIUV f^v· cromatografia em uma coluna de sílica-gel usando hexano/acetato de etiia (6:1) como eluente. 9-lsopropil-5-amino-benzonorbomeno (Z3.11) é obtido na forma de sólido (proporção syn/anti 29 : 71; rendimento: 82% do valor teórico).

Exemplo P4: Preparação de 9-isopropil-5-amino-benzonorborneno (Composto N° Z3.11): 41,4 g de 9-isopropilideno-5-nitro-benzonorbornadieno (Composto N° Z1,11) em 1 litro de tetrahidrofurano são hidrogenados exaustivamente na presença de 22 g de 5% de Pd/C a 25°C à pressão normal por 4 horas. A mistura reacional é filtrada, o solvente é removido a vácuo e purificação por cromatografia sobre sílica-gel é realizada usando acetato de etila/hexano (1:7) como eluente. 29,9 g de 9-isopropil-5-amino-benzonorborneno (Com- posto N° Z3.11) (proporção syn/anti 32 : 68; rendimento: 81,5% do valor teórico) são obtidos na forma de um óleo.

Epímero syn: 1H-RMN (CDCI3), ppm: 6,91 (t, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 3,54 <brd, intercambiávei com D20, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 1,92 (m, 2H), 1,53 (d, 1H), 1,18 (m, 2H), 1,02 (m, 1H), 0,81 (m, 6H); 13C-RMN (CDC!3), ppm: 147,73, 140,03, 130,15, 126,41, 113,35, 112,68, 69,00, 46,62, 42,06, 27,74, 26,83, 25,45, 22,32, 22,04; epímero anti: 1H-RMN (CDCI3), ppm: 6,89 (t, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 3,55 (brd, intercambiávei com D20, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,48 (d, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,12 (m, 2H), 0,90 (m, 6H); 13C-RMN (CDCI3), ppm: 150,72, 138,74, 133,63, 126,15, 112,94, 111,53, 68,05, 45,21, 40,61, 26,25, 24,47, 23,55, 20,91 (2x). As atribuições syn/anti são feitas com base em experiências de NOE-RMN.

Exemplo P5: Preparação de (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pÍrazol-4-carboxílico (Composto N° A. 11): 1,9 g de cloreto de ácido bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico (7,2 mmols, 1,4 equivalente) é adicionado à temperatura ambiente a uma solução de 1 g de 9-isopropil-5-amino-benzonorbomeno (Composto N° Z3.11, proporção syn/anti 90:10; 5 mmols), 1,7 ml de trietilamina (12,1 mmols, 2,4 equivalentes) e 1,2 g de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazo!-4-carboxílico (6,2 mmols, 1,4 equivalente) em 40 ml de diclorometano e agitação é efetuada por 20 horas. Depois da adição de água e solução saturada de NaHC03, a fase orgânica é extraída com acetato de etila. Purificação sobre sílica-gel em acetato de etila/hexano (2:3) e subsequente cristalização a partir de hexano dá 1,31 g de (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico (p.f. 124-125°C; proporção syn/anti 92:8 de acordo com rendimento: 73%). O material cristal! no foi analisado por calorimetria de varredura diferencial e difração de raios X e foi identificado como modificação de cristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometii-1-metiM H-pirazol-4-carboxílico (vide figura 7).

Exemplo P6: Preparação de (9-isopropil-1.2,3,4-tetra-hidro-1.4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difiuorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico (Composto N° A.11): A uma solução de 100 g de 9-isopropi!-5-amino-benzonorborne-no (Composto N° Z3.11, proporção syn/anti 90:10; 0,5 mol, solução de clo-robenzeno a 50%) e 55,7 g de trietilamina (0,55 mol, 1,1 equivalente) em 200 g de clorobenzeno são adicionados a 40°C, no curso de 2 horas, 97,3 g de cloreto de 3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carbonila (solução de clorobenzeno a 50%, 0,5 mol, 1 equivalente) e agitação é efetuada por 1 hora. Depois da adição de água e ácido clorídrico (é estabelecido um pH de 6 - 7), a fase orgânica é extraída com clorobenzeno. A fase orgânica é concentrada por destilação do clorobenzeno. Depois de subsequente cristalização a partir de metanol/água (mistura 3:1), são obtidos 12b g de (9-isopropii-1,2, 3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (p.f. 124-125°C; pureza: 99,2%; proporção syn/anti 95:5 de acordo com GC, rendimento: 70%). O material cristalino foi analisado por calorimetria de varredura diferencial e difração de raios X e foi identificado como modificação de cristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro -1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-dif1uorometil-1-metil-1 H-pira- — i a 1 ri:— I. ,:o\ uuaííiuu yviuc iiyuict u;- Exemplo P7: Preparação de 9-isopropilideno-5-nitro-benzonorbornadieno: Uma mistura de 110,4 g de ácido 6-nitroantranílico (0,6 mol) e 98,5 g de 6,6-dimetilfulveno (1,5 equivalente) em 700 ml de dimetoxietano é adicionada em gotas a 72°C a uma solução de 96,3 g de nitrito de íerc-butil (1,4 equivalente) em 2 litros de 1,2-dimetoxietano em uma atmosfera de nitrogênio. Desprendimento de gás tem início e a temperatura da mistura aumenta para 79°C. O desprendimento de gás diminui depois de 30 minutos. Depois de agitar por 3 horas à temperatura de refluxo do solvente, a mistura é resfriada até a temperatura ambiente. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é purificado por cromatografia em uma coluna de sílica-gel usando hexano/acetato de etila (95:5) como eluente. 76,7 g of 9-isopropilideno-5-nitro-benzonorbornadieno são obtidos na forma de um sólido amarelo (p.f. 94-95°C). 1H-RMN (CDCI3), ppm: 7,70 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,99 (m, 2H), 5,34 (brd s, 1H), 4,47 (brd s, 1H), 1,57 (2 d, 6H). 13C-RMN (CDCI3), ppm: 159,83, 154,30, 147,33, 144,12, 142,89, 141,93, 125,23 (2x), 119,32, 105,68, 50,51, 50,44, 19,05, 18,90.

Exemplo P8: Preparação de 9-isopropilideno-5-nitro-benzonorbornadieno: 98,5 g de 6,6-dimetilfulveno em 500 g de metil etil cetona são aquecidos até 60°C. Uma solução de 182 g de ácido 6-nitroantranílico em 700 g de metil etil cetona são adicionados por um período de 2 horas a 60°C em uma atmosfera de nitrogênio, e paraieiamente 21 ô g de niLrilu de terc-arniia são adicionados no curso de 2,5 horas. O solvente é removido a vácuo a 60°C. 200 g de xileno são adicionados, e em seguida 1200 g de hexano são adicionados. A suspensão obtida é filtrada e lavada com hexano. O solvente é removido a vácuo a 60°C, e 200 g de metanol são adicionados ao produto bruto. O produto bruto que cristaliza é removido porfiltração a 0°C e lavado com 100 g de metanol. Depois de remoção do solvente residual a vácuo a 60°C, são obtidos 120 g de 9-isopropilideno-5-nitro-benzonorbornadieno (p.f. 93°C).

Exemplo P9: Preparação de 9-isopropilideno-5-amino-benzonorbornadieno (Composto N° Z4.11): Ferro em pó é adicionado a 2,72 g de 9-isopropilideno-5-nitro-benzonorbornadieno (Composto N° 21,11) dissolvido em 50 ml de tetrahi-drofurano e 61 ml de ácido acético (5% em água) e agitação é efetuada por 20 horas a 30°C. O produto bruto é removido por filtração e acetato de etila é adicionado. Efetua-se então uma lavagem com solução aquosa de NaH-C03 e solução saturada de cloreto de sódio, e secagem é efetuada pela adição de Na2SC>4. O produto bruto é purificado em uma coluna de sílica-gel (eluente: 1:3 acetato de etila:hexano). 2,01 g de 9-isopropilideno-5-amino-benzonorbornadieno são obtidos na forma de cristais bege (rendimento: 85%; p.f. 121-123°C). 1H-RMN (CDCI3): 6,95 (m, 2H), 6,80 (m, 2H), 6,39 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,91 (brd, intercambiável com D20, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,57 (s, 3H); 13C-RMN <CDC!3): 160,8, 151,6, 143,0, 141,9, 139,1, 134,2, 125,3, 113,2, 112,5, 101,5, 50,9, 46,3, 19,0, 18,8. P10: Preparação de (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida ao ácido 3-difiuorometii-i-metii-l H-DÍrcizui-4-cênboxíiico (Composto N° A.11): 6,2 g de 9-isopropil-5-amino-benzonorborneno (Composto N° Z3.11, proporção syn/anti 90:10; 30 mmols, 1,05 equivalente) e 1,6 g de íerc-butóxido de potássio (14,7 mmols, 0,5 equivalente) são adicionados a uma solução de 6 g de éster etílico do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (29 mmols) em 60 ml de clorobenzeno. A mistura rea-cional é aquecida até 95°C e o solvente clorobenzeno é completamente removido a vácuo. A mistura reacional é aquecida até 120°C e agitada por 20 horas. 30 ml de clorobenzeno são então adicionados. A fase orgânica é extraída duas vezes com água, primeiro a um pH baixo, e em seguida a um pH alto. A fase orgânica é concentrada por destilação do clorobenzeno. 8 g de (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico são obtidos na forma de um óleo castanho (rendimento bruto: 33%). A preparação de compostos de partida de fórmula V está descrito pelo exemplo a seguir.

Exemplo A2: Preparação de cloreto de 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboniia: 69,5 g de cloreto de tionila (0,58 mol, 1,17 equivalente) são adicionados a 110°C no curso de 2 horas a uma solução de 88 g de ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (0,5 mol) em 440 g de clorobenzeno. A mistura reacional é agitada por 1 hora a 110°C. A mistura reacional é concentrada para formar uma solução de produto bruto. São obtidos 190 g de cloreto de 3-difluorometii-1-metil-1H-pirazol-4-carbonila (50% em clorobenzeno, rendimento: 98%). A solução de produto bruto é usada sem purificação posterior.

Os compostos de fórmula I a seguir podem ser preparados com base nos exemplos acima: Tabela 1: Compostos de fórmula I

Compostos de fórmula II preferidos estão listados na Tabela a se- guir: Tabela 2: Compostos de fórmula II

Compostos de fórmula III preferidos estão listados na Tabela a seguir: Tabela 3: Compostos de fórmula III

Compostos de fórmula IV preferidos estão listados na Tabela a seguir: Tabela 4: Compostos de fórmula IV

Compostos de fórmula IIA preferidos estão listados na Tabela a seguir: Tabela 5: Compostos de fórmula IIA

Os materiais de partida para o processo da presente invenção distinguem-se por sua fácil disponibilidade e boas propriedades de manipulação e ainda possuem um preço razoável.

Em uma modalidade especialmente preferida (bb) da presente invenção, o agente redutor usado na etapa (b) é hidrogênio na presença de um catalisador à base de ródio.

Essa modalidade especialmente preferida (bb) possibilita preparar de maneira simples compostos de fórmula I nos quais a proporção de isômeros syn de fórmula Ia para isômeros anti de fórmula Ib é significativa-rnerue rnaiui que aquela descrita mü documento WO 04/035583; em geral, são obtidas proporções syn/anti das benzonorbornen-5-il-amidas do ácido pirazolíl-4-carboxílico 9-monossubstituidas preparadas de mais de 90:10. A sequência reacional descrita no documento WO 04/035589 (Esquema 1) dá uma proporção symanti dos fungicidas à base de benzo-norborneno do ácido pirazolil-4-carboxílico 9-monossubstituído em favor do isômero anti. O tratamento dos isômeros syn/anti individuais de acordo com o estado da técnica geralmente é realizado usando métodos usuais, tais como, por exemplo, métodos cromatográficos.

Em contraste, de acordo com a modalidade especialmente preferida (bb) do presente processo são preparados, de maneira simples, compostos de fórmula I onde a proporção de compostos de fórmula Ia (syn) para compostos de fórmula Ib (anti) varia de 90:10 a 99:1.

Constitui portanto uma vantagem particular da modalidade especialmente preferida (bb) do presente processo o fato de que podem ser preparadas misturas de compostos de fórmula I de maneira simples e que têm a proporção syn/anti fortemente a favor do isômero syn.

No contexto da presente invenção, entende-se por uma "mistura de compostos de fórmula I que tem a proporção syn/anti fortemente a favor do isômero syn " como sendo uma mistura de compostos de fórmula I onde a proporção de compostos de fórmula Ia (syn) para compostos de fórmula Ib (anti) varia de 90:10 a 99:1.

No processo de acordo com a invenção, a proporção syn/anti dos produtos finais do processo, as benzonorbornen-5-il-amidas do ácido pirazolil-4-carboxílico 9-monossubstituídas de fórmula I, é substancialmente determinada pela proporção syn/anti dos 5-amino-benzonorbornenos de fórmula IV formados quando é efetuada a etapa processual (b).

Na realização da etapa processual (c), a amidação dos 5-amino-benzonorbomenos para formar os produtos finais do processo, os compostos de fórmula I, a proporção de syn permanece substancialmente inalterada.

Depots da realização da etapa processual (c), a proporção de syn dos compostos de fórmula I pode ser aumentada por meio de cristalização fracionada usando solventes adequados, por exempio usanuo urna mistura de éter íerc-butil metílico /hexano ou metanol como solvente.

Nessa modalidade especialmente preferida (bb) do processo de acordo com a invenção, os compostos de fórmula III obtidos de acordo com a etapa processual (a) > (110, onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I, são reagidos bb) com hidrogênio na presença de um catalisador à base de ródio para formar um composto de fórmula IV (IV), onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I e onde a proporção de compostos de fórmula IVa (syn) para compostos de fórmula IVb (anti) é maior que 90:10. Esses compostos são então usados na etapa processual (c).

Depois da realização da etapa processual (c), a proporção de syn permanece substancialmente inalterada. Essa variante de processo especialmente preferida resulta por conseguinte em compostos de fórmula I onde a proporção de compostos de fórmula Ia (syn) para compostos de fór- rvi i 11 o Ih / ri^i \ Λ m ΛιΛι* λι ιλ ΠΠ' ^ Π muiw I ytjAintj ^ iiioiiui IU- Etapa processual bb): Catalisadores à base de ródio adequados são, por exemplo, Rh/C, RhAI203 ou Rh203 e misturas dos mesmos. Dá-se preferência especi- ai a Rh/C. A reação é de preferência realizada na presença de um solvente inerte. Solventes adequados são, por exemplo, áicoois, tais como metanol, etanoi, propanoi ou isopropanoi, ou soivenies apróticos, tais como ietralii-drofurano, éter ferc-butil metílico, acetato de etila, dioxano ou tolueno, e misturas dos mesmos; dá-se preferência especial a etanoi ou metanol.

As temperaturas geralmente variam de 0°C a 80°C, dando-se preferência a uma faixa de 0°C a 25°C. O tempo de reação para essa reação geralmente varia de 1 a 100 horas, de preferência de 1 a 24 horas.

Também, na modalidade especialmente preferida (bb) da presente invenção, escolhendo-se condições de reação adequadas para a etapa reacional a), o composto de fórmula III obtido na etapa reacional a) pode ser reagido para formar um composto de fórmula IV diretamente, sem isolamento de intermediários, por hidrogenação completa. Essa modalidade muito especialmente preferida da presente invenção constitui uma vantagem muito especial do processo de acordo com a invenção.

Nessa disposição preferida da modalidade (bb), um total de 5 equivalentes de agente redutor é de preferência usado nas etapas reacio-nais a) e b) combinadas.

Nessa disposição preferida da modalidade (bb), o mesmo catalisador metálico é de preferência usado na etapa reacional a) e na etapa reacional b).

Quantidades adequadas de catalisador metálico para essa disposição preferida da modalidade (bb) variam, por exemplo de 0,001 a 0,5 equivalente, especialmente de 0,01 a 0,1 equivalente. A combinação das etapas reacionais a) e b) nessa disposição preferida da modalidade (bb) é de preferência realizada em um recipiente fechado. Nessa disposição um excesso de hidrogênio é, por exemplo, introduzido na mistura reacional na qual o catalisador metálico já está presente. O consumo de hidrogênio é então monitorado durante o curso do tempo de reação. Nessa disposição preferida da modalidade (bb), a reação é de pre- ferência interrompida quando a quantidade desejada de hidrogênio, que é mais preferivelmente 5 equivalentes, já foi consumida.

Nessa disposição preferida da modalidade (bb), a reação pode ser realizada à pressão atmosférica ou a uma pressão eievaaa de até 15000 KPa (15000 KPa (50 bar)), dando-se preferência à pressão atmosférica ou a uma pressão elevada de até 5000 KPa (50 bar), dando-se preferência especial à pressão atmosférica ou a uma pressão elevada de até 2000 KPa (20 bar), e dando-se preferência muito especial à pressão atmosférica ou a uma pressão elevada de até 600 KPa (6 bar). O tempo de reação dessa modalidade preferida da reação geralmente varia de 1 a 100 horas, de preferência de 1 a 24 horas. A modalidade especialmente preferida (bb) descrita acima do processo de acordo com a invenção é explicada com maiores detalhes por meio do exemplo a seguir: Exemplo P11: Preparação de 9-isopropil-5-amino-benzonorborneno (Composto N° Z3.11): 95 g (0,42 mol) de 9-isopropilideno-5-nitro-benzonorbornadieno (Z1.11) em 1 litro de tetrahidrofurano são exaustivamente hidrogenados a 25°C à pressão normal na presença de 50 g de 5% de Rh/C. Depois de 3½ dias, a absorção de hidrogênio chega ao fim. A mistura reacional é filtrada, o solvente é removido a vácuo, e purificação por cromatografia é realizada em sílica-gel usando acetato de etila/hexano (1:4) como eluente. 71,8 g (85% do valor teórico) de 9-isopropil-5-amino-benzonorborneno são obtidos na forma de um óleo com a proporção syn/anti de 92 : 8 de acordo com 1H-RMN.

Os compostos de fórmula IV (IV), onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I, e onde a proporção de compostos de fórmula IVa (syn) (IVa, syn), onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula i, para compostos de fórmula IVb (anti) (IVb, anti), onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I, varia de 90:10 a 99:1, são intermediários valiosos na preparação de compostos de fórmula I e foram desenvolvidos especificamente para o presente processo de acordo com a invenção. A presente invenção por conseguinte também se refere aos mesmos.

Eles são especialmente valiosos na preparação de compostos de fórmula I especialmente os compostos de fórmula IV onde a proporção de compostos de fórmula IVa (syn) para compostos de fórmula IVb (anti) varia de 91:9 a 99:1.

Eles são muito especialmente valiosos na preparação de compostos de fórmula I especialmente os compostos de fórmula IV onde a proporção de compostos de fórmula IVa (syn) para compostos de fórmula IVb (anti) varia de 92:8 a 98:2.

Eles são muito especialmente valiosos na preparação de compostos de fórmula I especiatmente os compostos de fórmula IV onde a proporção de compostos de fórmula IVa (syn) para compostos de fórmula IVb (anti)é aproximadamente 95:5.

Especialmente adequados como intermediários na preparação de compostos de fórmula I são compostos de fórmula IV onde Ri e R2 são metila.

Como descrito no Esquema 2, ácido 6-nitro-antranílico (composto de fórmula A no Esquema 2) pode ser usado na preparação de compostos de fórmula II. Foi descoberto que o ácido 6-nitro-antranílico pode ser preparado de maneira simples e com um alto rendimento regiosseletivo de acordo com o esquema a seguir (Esquema 3): Esquema 3: E Q A

Nesse esquema, 3-nitro-ftalimida (composto de fórmula E) é convertida por reação com uma base aquosa, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio aquoso, e por subsequente reação com um ácido aquoso, tal como, por exemplo, ácido clorídrico aquoso, em ácido 6-nitroftalâmico (composto de fórmula D). O ácido 6-nitroftalâmico é obtido com um alto rendimento regiosseletivo; tipicamente são obtidos mais de 70% medidos em relação ao material de partida 3-nitro-ftalimida.

Em uma segunda etapa, o ácido 6-nitroftalâmico é então convertido no ácido 6-nitro-antranílico desejado (composto de fórmula A). Nessa etapa, o ácido 6-nitroftalâmico pode, por exemplo, ser primeiro reagido com uma base aquosa, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio aquoso, e hipoclorito de sódio, e em seguida com um ácido aquoso, tal como, por e-xemplo, ácido clorídrico aquoso. A 3-Nitro-ftalimida encontra-se comercialmente disponível. O Esquema 2 é explicado com maiores detalhes por meio do exemplo a seguir: Exemplo A3: Preparação de ácido 6-nitro-antranílico: a) Preparação de ácido 6-nitroftalâmico: Uma suspensão de 57,6 g de 3-nitro-ftalimida (0,3 mol) em 672 g de água é resfriada para 5°C. 80 g de solução de hidróxido de sódio a 30% (0,6 mol, 2 equivalentes) são adicionados no menor tempo possível. Depois de 2 horas a 5°C, a mistura reacional é adicionada a 5°C a 65 g de solução de ácido clorídrico a 32% (0,57 mol, 1,9 equivalente), que é previamente diluída com 72 ml de água. O valor do pH é ajustado em 2-2,5 e o produto bruto que cristaliza é removido por filtração e lavado duas vezes com água. Obtém-se o ácido 6-Nitroftalâmico com um rendimento de 73%. b) Preparação de ácido 6-nitro-antranílico: Uma suspensão de 126,3 g de ácido 6-nitroftalâmico (0,6 mol) em 429 y uô água é resfriada paia 5"C. 60 y ue suiução de hidróxido de sódio a 30% (0,6 mol, 1 equivalente) são adicionados no curso de 0,5 hora a 5°C. A mistura reaciona! junto com 288 g de solução de hipoclorito de sódio a 15,2% (0,6 mol, 1 equivalente) é lentamente adicionada a uma solução de hidróxido de sódio (235,2 g de solução de hidróxido de sódio a 30% (1,76 mol, 3 equivalentes), diluída com 280 g de água) preaquecida até 43°C. A temperatura é mantida a 40 - 45°C durante a adição. Depois de 1 hora a 40-45°C, a mistura reacional é adicionada a uma mistura de 268 g de ácido clorídrico a 32% (2,35 rnols, 3,9 equivalentes) e 200 g de água. A temperatura é mantida a 20 - 45°C durante a adição. O produto bruto que cristaliza é removido por filtração e lavado três vezes com água. O ácido 6-Nitro-antranílico é obtido com um rendimento de 70%.

A presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de compostos de fórmula IV (iv), onde Ri e R2 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou CrC5alquila, que compreende: a) reagir um composto de fórmula II (II), onde R1 e R2 são, como definidos para a fórmula IV, com pelo menos um agente redulor para formar um composto de fórmuia III (III), onde Ri e R2 são, como definidos para a fórmula IV; e (b) converter esse composto com pelo menos um agente redutor no composto de fórmula IV.

Nesse processo de acordo com a invenção para a preparação de compostos de fórmula IV, a subetapa (a) (preparação de compostos de fórmula III) e a subetapa(b) (preparação de compostos de fórmula IV) são realizadas da maneira descrita acima.

Também nesse processo de acordo com a invenção para a preparação de compostos de fórmula IV, escolhendo-se condições de reação adequadas para a etapa reacional a), o composto de fórmula III obtido na etapa reacional a) pode ser reagido, por exemplo da maneira descrita acima, para formar um composto de fórmula IV diretamente, sem isolamento de intermediários, por hidrogenação completa.

A presente invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de compostos de fórmula I (D, onde Ri e R2 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou CrCõaiquila e R3 é CF3 uu CF2H, que compreende: aa) reagir ácido 6-nitro-antranílico com um nitrito, selecionado de nitrito de isoamila e nitrito de terc-butila, e com um composto de fórmula C :c), onde R-ι e R2 são como definidos para a rormuia i, para formar um composto de fórmula II (II), onde R1 e R2 são como definidos para a fórmula I, e a) reagir esse composto com um agente redutor para formar um composto de fórmula III 1 (Ui), onde R-ι e R2 são como definidos para a fórmula I; e (b) reagir esse composto com um agente redutor para formar um composto de fórmula IV (iv), onde R1 e R2 são como definidos para a fórmula l; e (c) converter esse composto no composto de fórmula I por reação com um composto de fórmula V (V), onde Q é cloro, bromo, iodo ou hidróxi e R3 é como definido para a fórmula I.

Nesse processo para a preparação de compostos de fórmula I, as etapas reacionais (a), (b) e (c) são realizadas da maneira descrita acima. Solventes apróticos adequados para a etapa reacional (aa) são, por exemplo, éter dietílico, éter butil metílico, acetato de etila, diclorometano, aceto-na, tetrahidrofurano, tolueno, 2-butanona ou dimetoxietano. Temperaturas de reação adequadas para a etapa reacional (aa) variam da temperatura ambiente a 100°C, de preferência de 35 a 80°C.

Uma modalidade especialmente preferida desse processo é um processo para a preparação de compostos de fórmula I onde R1 e R2 são metila e R3 é CF2H que compreende: (aa) reagir ácido 6-nitro-antranílico com nitrito de terc-butila e com um composto de fórmula C onde R1 e R2 são metila para formar um composto de fórmula II onde R1 e R2 são metila; e a) reagir esse composto com hidrogênio na presença de um catalisador à base de ródio/carbono para formar um composto de fórmula III onde R1 e R2 são metila; e (b) reagir esse composto com hidrogênio na presença de um catalisador à base de níquel de Raney para formar um composto de fórmula IV onde R1 e R2 são metil; e (c) converter esse composto no composto de fórmula I por reação com um composto de fórmula V onde Q é hidróxi e R3 é CF2H, na presença de um agente ativador, de preferência na presença de cloreto de ácido bis(2-oxo-3-üxazoliuinil)-fosfimco, a reaçao senuu rtiaiiz:ãüa na presença de uma base, de preferência na presença de trietilamina.

Uma modalidade mais especiaimente preferida desse processo é um processo para a preparação de composios de fórmula I onde R1 e R2 são meíila e R3 é CF2H que compreende: (aa) reagir ácido 6-nitro-antranílico com nitrito de ferc-butila e com um composto de fórmula C onde e R2 são metila para formar um CO tu posto de fórmula II oriue R1 e R2 são melilã, dimeloxietanu senuu usadu como solvente, e a) reagir esse composto com hidrogênio na presença de um catalisador à base de ródio/carbono para formar um composto de fórmula III onde R1 e R2 são metila, tetrahidrofurano sendo usado como solvente; e (b) reagir esse composto com hidrogênio na presença de um catalisador à base de níquel de Raney para formar um composto de fórmula IV onde R1 e R2 são metila, tetrahidrofurano sendo usado como solvente; e (c) converter esse composto no composto de fórmula I por reação com um composto de fórmula V onde Q é hidróxi e R3 é CF2H, na presença de cloreto de ácido bis(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosfínico, diclorometano sendo usado como solvente e a reação sendo realizada na presença de trie-tilamina.

Os compostos de fórmula II (II), onde R1 e R2 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou Ci-Csalquila, são novos e foram desenvolvidos especificamente para a realização do processo de acordo com a invenção. A presente invenção por conseguinte também se refere a compostos de fórmula II onde R1 e R2 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou C-i-C5alquila. Dá-se preferência especial a compostos de fórmula II onde R1 e R2 são metila.

Aiguns dos compostos de fórmula iii (ΙΗ). onde Ri e R2 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou CrC5alquila, são novos e foram desenvolvidos especificamente para a realização do processo de acordo com a invenção. A presente invenção por conseguinte também se refere a compostos de fórmula II onde Ri e R2 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou C-i-Csalquila, com exceção de 9-isopropilideno-5-amino-benzonorborneno.

Alguns dos compostos de fórmula IV (iv), onde Ri e R2 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou CrC5alquila, são novos e foram desenvolvidos especificamente para a realização do processo de acordo com a invenção. A presente invenção por conseguinte também se refere a compostos de fórmula IV onde Ri e R2 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou CrCealquila, com exceção de 9-isopropil-5-amino-benzonorborneno.

Os compostos de fórmula IIA ΠΙΑΥ \ t' onde Ri e R2 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou Ci-C5alquila, são novos e foram desenvolvidos especifica mente para a realização do processo de acordo com a invenção. A presente invenção por conseguinte também se refere a compostos de fórmula IIA onde Ri e R2 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou CrCsaiquiia. Dá-se preferência especial a compostos de fórmula IIA onde R1 e R2 são metila.

Além disso, compostos de fórmula I 1 (I), onde R1 e R2 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou CrC5alquila e R3 é CF3 ou CF2H, também podem ser preparados usando-se compostos de fórmula VI (VI), onde L é uma cadeia CrCealquileno e R3 é como definido para a fórmula I, por d) reação de um composto de fórmula Va fVaV \ /· onde Q1 é cloro, flúor, bromo, iodo ou C-i-Ceaicóxi e R3 é como definido para a fórmula I, com um composto de fórmula VII I (VII), onde L é como definido para a fórmula VI, para formar um composto de fórmula VI; e e) converter esse composto no composto de fórmula I por rea- ,T-k ,1-1, ι-νΊ I ■ »"*■*« λ! Λ iln I \ / yciK^ uui 11 um ουπιμυοιυ uc ii/miuici iv (iv), onde Ri e R2 são como definidos para a fórmula I. Nesse processo, os compostos de fórmula IV podem ser preparados da maneira descrita acima. A presente invenção também se refere à preparação de compostos de fórmula I usando compostos de fórmula VI e efetuando-se as etapas processuais (d) e(e).

As cadeias alquileno nas definições dos substituintes dos compostos de fórmula VI podem ser retas ou ramificadas e são, por exemplo, uma cadeia metileno ou cadeia etileno, ou cadeias C3-C6alquileno retas ou ramificadas, tais como -CH2-CH2-CH2- como uma cadeia C3alquileno reta ou -CH2-C(CH3)2-CH2- como uma cadeia C5alquileno ramificada.

Etapa processual d): Especiaimente adequados para uso na etapa processual d) são compostos de fórmula Va onde Q1 é cloro, flúor, bromo ou iodo e R3 é como definido para a fórmula I. Muito especialmente preferidos são compostos de fórmula Va onde Q1 é cloro e R3 é como definido para a fórmula t.

Especialmente adequados para uso na etapa processual d) são compostos de fórmula VII onde L é uma cadeia etileno.

Nas reações de acordo com a invenção, os compostos de fórmula Va são usados, por exemplo, em quantidades equimolares ou maiores em relação aos compostos de fórmula VII, de preferência em um excesso até 4 vezes maior, especialmente de preferência em um excesso de 2 vezes a 4 vezes maior, muito especialmente de preferência em um excesso 2 vezes maior. A reação é de preferência realizada na presença de um solvente inerte. Solventes adequados são, por exemplo, clorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, éter butil metílico ou água, e misturas dos mesmos, dando-se pieíerência espeoiai a ciorobenzeno. A reação é de preferência realizada na presença de uma base.

Bases adequadas são, por exemplo, bases de amina, tais como, por exemplo, trietilamina ou piridina; ou bases inorgânicas, tais como carbo-natos, por exemplo K2C03 ou Na2C03, ou hidróxidos, por exemplo NaOH ou KOH, dando-se preferência a triaiquilaminas e preferência especial à trietilamina.

Quantidades adequadas de base para a reação variam, por e-xemplo, de 1 a 1,5 equivalente, especialmente de 1 a 1,2 equivalente.

As temperaturas geraimente variam de 0°C a 150°C, dando-se preferência a uma faixa de 50°C a 100°C e e preferência especial a uma faixa de 60°C a 100°C. A reação pode ser realizada à pressão atmosférica ou à pressão elevada, dando-se preferência à pressão atmosférica. O tempo de reação para essa reação geralmente varia de 1 a 48 horas, de preferência de 1 a 24 horas.

Os compostos de fórmula VII encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados de acordo com processos conhecidos. Etapa processual e)\ Nas reações de acordo com a invenção, compostos de fórmula IV são usados, por exemplo, em quantidades equimolares ou maiores em relação aos compostos de fórmula VI, de preferência em um excesso até 4 vezes maior, especialmente de preferência em um excesso de 2 vezes a 4 vezes maior, muito especialmente de preferência em um excesso 2 vezes maior. A reação pode ser realizada na presença de um solvente inerte. Solventes adequados são, por exemplo, clorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tolueno, xileno, tetrahidrofurano, éter dietílico ou éter butil metílico, e misturas dos mesmos, dando-se preferência especial a clorobenzeno. A reação também pode ser realizada na ausência de um solvente. A reação é de preferência realizada na presença de uma base.

Bases adequadas são, por exemplo, bases de amina, tais como, por exemplo, trictilamina ou piudina: bases inorgânicas, tâis corno carbünatos, por exemplo K2C03 ou Na2C03, ou hidróxidos, por exemplo NaOH ou KOH; ou alcóxidos, tais como, por exemplo, ferc-butóxido de potássio, dando-se preferência, por exemplo, a íerc-butóxido de potássio.

Quantidades adequadas de base para a reação variam, por e-xemplo, de 1 a 1,5 equivalente, especialmente de 1 a 1,2 equivalente.

As temperaturas geralmente variam de 0°C a 150°C, dando-se preferência a uma faixa de 50°C a 150°C e e preferência especial a uma faixa de 80°C a 120°C. A reação pode ser realizada à pressão atmosférica ou à pressão elevada, dando-se preferência à pressão atmosférica. O tempo de reação para essa reação geralmente varia de 1 a 48 horas, de preferência de 1 a 24 horas. O processo descrito acima, ao qual a presente invenção também se refere, é explicado com referência aos exemplos a seguir: Exemplo P12: Preparação de éster 2-(3-difluorometil-1-metil-1H-pirazoi-4-carbonilóxO-etílico do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (Composto N° Z4.02): 6,2 g de etileno glicol (0,1 mol, 0,5 equivalente), 22,2 g de trietilamina (0,22 mmoi, 1,1 equivalente) e 50 mi de ciorobenzeno são adicionados â temperatura ambiente a uma solução a 49% de 38,9 g de cloreto de 3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carbonila (0,2 mol) em ciorobenzeno. A mistura reacio-nal é agitada por 5 horas a 80°C. Água é adicionada e a fase orgânica é extraída com metil isobutil cetona. 7 g de carbono ativo são adicionados e a mistura reacionai é filtrada. A fase orgânica é concentrada. São obtidos 35,9 g de éster2-(3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilóxi)-etílico do ácido 3-difluoro-metíl-T metil 1H pirozo! 4-carboxílico (rendimento: S5%). ^-RIvlN (CDCI3), ppm: 7,91 (s, 2H), 7,06 (t, 2H), 4,55 (s, 4H), 3,96 {s, 6H).

Exemplo P13: Preparação de (9-isopropíl-1.2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (Composto N° A.11): 6,9 g de 9-isopropil-5-amino-benzonorborneno (Composto N° Z3.11, proporção syn/anti 90:10; 32,8 mmols, 2,05 equivalentes) e 1,9 g de ferc-butóxido de potássio (16 mmols, 1 equivalente) são adicionados a uma solução de 6 g (16 mmols) de éster 2-(3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbonilóxi)-etílico do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (Composto N° Z4.02, preparado de acordo com Exemplo P12) em 60 ml de clorobenzeno. A mistura reacionai é aquecida até 95°C e o solvente clorobenzeno é completamente removido a vácuo. A mistura reacionai é aquecida até 120°C e agitada por 20 horas. 30 ml de clorobenzeno são então adicionados. A fase orgânica é extraída duas vezes com água, primeiro a um pH baixo, e em seguida a um pH alto. A fase orgânica é concentrada por destilação do clorobenzeno. 8 g de (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico são obtidos na forma de um óleo marrom (rendimento bruto: 51%).

Compostos de fórmula VI preferidos estão listados na Tabela a seguir.

Tabela 6: Compostos de fórmula VI

Os compostos de fórmula VI distinguem-se por sua fácil disponibilidade e boas propriedades de manipulação e ainda possuem um preço razoável.

Os compostos de fórmula VI (VI), onde L é uma cadeia CrC6alquileno e R3 é CF3 ou CF2H, são novos e foram desenvolvidos especifica mente para a realização do processo de acordo com a invenção. A presente invenção por conseguinte também se refere a compostos de fórmula VI onde L é uma cadeia CrCealquileno e R3 é CF3 ou CF2H. Dá-se preferência a compostos de fórmula VI onde L é uma cadeia etileno. Dá-se preferência a compostos de fórmula VI onde R3 é CF2H. Dá- se preferência especial a compostos de fórmula VI onde L é uma cadeia etiieno e R3 é CF2H.

Para um panorama melhor, as reações acima mencionadas es- roci imiHoe Ccnnoim Λ IWV I IV I IM T.

Esquema 4: Como mencionado acima, a invenção refere-se em vários aspectos, entre eles, a: (1) a preparação de compostos de fórmula I a partir de compostos de fórmula II usando as etapas a), b) e c); (2) a preparação de compostos de fórmula I a partir de compostos de fórmula II usando as etapas a2), b) e c); (3) a preparação de compostos de fórmula IV a partir de compostos de fórmula II usando as etapas a) e b); (4) a preparação de compostos de fórmula IV a partir de compostos de fórmula ii usando as etapas a2) e b); (5) a preparação de compostos de fórmula I a partir de compostos de fórmula A usando as etapas aa), a), b) e c); (6) a preparação de compostos de fórmula I a partir de compostos de fórmula A usando as etapas aa), a2), b) e c); (7) a preparação de compostos de fórmula I a partir de compostos de fórmula II usando as etapas a), b), d) e e); e (8) a preparação de compostos de fórmula I a partir de compostos de fórmula II usando as etapas a2), b), d) e e). A invenção também se refere a intermediários para uso nos processos acima. A presente invenção refere-se ainda a uma nova modificação de cristais da (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxí!ico, a composições compreendendo a mesma e ao uso da mesma no controle de infestação por fungos em plantas cultivadas. A (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-difluorometii-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico (Composto N° A.11) é eficaz contra inúmeras doenças causadas por fungos fitopatogênicos. Esta amida é uma molécula quiral que pode ocorrer em 4 formas estereoiso-méricas, mostradas como enantiômeros de fórmulas A.11(syn1), A.11(syn2), A.11(anti1) e A.11(anti2): Α.11 (a nti1) Α.11(·η1Ε) De acordo com a invenção " (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-bidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilico" significa uma mistura racêmica de compostos de fórmula A.11(syn1) e compostos de fórmula A.11(syn2).

Material cristalino de (9-isopropil-1 ,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carbo-xílico tendo um único ponto de fusão de 110-112°C (pureza diastereomérica: 90%) está descrito no documento WO 04/035589. Este material cristalino é definido neste relatório como "modificação de cristais A" da {9-isopropiM ,2, 3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1 -metil-1 H-pirazol-4-carboxílico. Várias modificações dos cristais de compostos químicos podem apresentar propriedades físicas muito diferentes, o que pode levar a problemas imprevisíveis durante a preparação técnica e o processamento desses compostos. As características das modificações dos cristais frequentemente têm uma influência crucial sobre a capacidade de separação (filtra-ção), agitabilidade (volume de cristais), atividade superficial (espumação), taxa de secagem, solubilidade, qualidade, capacidade de formulação e estabilidade ao armazenamento e bioeficácia de, por exemplo, compostos far- macêutica e agronomicamente ativos. Por exemplo, as propriedades de trituração e formulação (por exemplo granulação) dos produtos podem ser completamente diferentes, dependendo da respectiva modificação dos cristais. visio que, dependendu do processu de íormuiação consideiado, diferentes propriedades físicas dos respectivos produtos são importantes, é especialmente vantajoso encontrar a forma cristalina otimamente adequada para o respectivo processo de formulação.

Além disso, uma modificação pode se transformar repentinamente em uma outra modificação indesejada em certas condições termodinâmicas. O número de estados polimórficos é imprevisível. O estado poli-mérico mais estável pode não se formar porque a taxa de formação de novos cristais a partir de uma solução pode ser extremamente baixa.

Constitui portanto o objetivo da presente invenção fornecer especificamente novas modificações dos cristais da (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico com boas propriedades em relação à formulação do ingrediente ativo e sua capacidade de armazenamento. A presente invenção refere-se à modificação de cristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, onde a referida modificação de cristais é caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X, expresso em termos dos espaçamentos d e das intensidades relativas, onde o referido padrão de difração de pó de raios X compreende as seguintes linhas características: 13,42 A (forte), 9,76 Â (médio), 6,93 Â (médio), 6,74 Â (médio), 4,79 Á (médio), 4,73 Â (médio), e 3,66 A (médio). O padrão de difração de pó de raios X foi obtido usando um difratômetro Bruker-AXS D8 Advanced Powder X-ray, fonte: Cu Ka1. A modificação de cristais B difere da modificação de cristais A em relação à estabilidade termodinâmica, aos parâmetros físicos, tais como o padrão de absorção de IV e espectros de Raman, nas investigações da estrutura de raios X e na sua estabilidade em água ou em outros veículos líquidos comumente usados em formulações agroquímicas. A modificação B possui vantagens significativas em comparação à modificação A, Assim, por exemplo, DSC, testes de solubilidade e outras experiências, mostraram que a modificação B surpreendentemente tem es- l3uí!íu3uG termOdiPraiTiiCa 3ϋυΒΪ3Π0ί3!ΓΠΘΪΊί6 ΓΊΊΘΙμΟΓ CjUB 3 iTiOdifiCaÇaO A.

Por exemplo, a solubilidade em água da modificação B é menor que a solubilidade em água da modificação A a taxas de temperatura relevantes. Em dispersões aquosas, o polimorfo com a solubilidade mais baixa é mais estável. Um polimorfo com uma solubilidade maior é instável, porque a fase aquosa circundante será supersaturada em relação ao polimorfo mais estável levando à solução do polimorfo mais instável e à cristalização do polimorfo mais estável. A alteração resultante dos tamanhos de partícula pode levar a uma alteração da estabilidade da dispersão formulada. E particularmente importante para um fungicida que sua formulação agroquímica garanta uma estabilidade alta e reproduzível por um período de tempo longo. Estas pré-condições são satisfeitas pela incorporação do composto (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilico da modificação de cristais B, devido a sua alta estabilidade termodinâmica com modificação de cristais A. Em particular, isto é apresentado em uma forma de dosagem agroquímica sólida. Se um ingrediente ativo for submetido a um processo de conversão, este também pode facilmente afetar a estabilidade da formulação sólida.

Por conseguinte, os ingredientes ativos agroquímicos ou formas polimórficas dos mesmos que são de interesse principal para o desenvolvimento de novos ingredientes ativos são aqueles que apresentam alta estabilidade e não apresentam as desvantagens acima mencionadas. A modificação de cristais B satisfaz estas pré-condições. A modificação de cristais B foi preparada da maneira descrita nos exemplos P5, P6 e P14. A modificação de cristais A foi preparada da maneira descrita no exemplo A4. A modificação de cristais B também pode ser preparada por cristalização com sementes a partir de misturas de meta-nol/água; tipicamente, pode-se usar uma carga de 10% de sementes. Por exemplo, a modificação de cristais B também pode ser preparada por cristalização com sementes a partir de 20% de água/metanol. A modificação B tem um padrão de pó de raios X com linhas (jaraciensüuãS uum espaçamenlus irilerpianares (vabres d em Anysirorn) de 13,42 A (forte), 9,76 A (médio), 6,93 Â (médio), 6,74 A (médio), 4,79 A (médio), 4,73 Â (médio), e 3,66 A (médio) (vide tabela 7 ou figura 1). Em contraste, a modificação A tem um padrão de pó de raios X com linhas características com espaçamentos interplanares (valores d) de 21,98 Á (médio), 10,81 A (fraco), 8,79 A (fraco), 6,51 Á (fraco), 4,65 Â (médio) e 4,20 Â (médio) (vide tabela 8 ou figura 2), O padrão de difração de pó de raios Xs foi obtido usando um difratômetro Bruker-AXS D8 Advanced Powder X-ray, fonte: Cu Ka1.

Tabela 7: Caracterização da modificação B (Diagrama de raios X dos pós) Tabela 8: Caracterização da modificação A (Padrão de pó de raios X) No espectro de Raman, a modificação B difere da modificação A no formato e na intensidade relativa de muitas faixas (vide figuras 3 e 4). Por exemplo, o aparelho Thermo Electron Almega Raman Microscope (785 nm, ajustes de alta resolução) pode ser usado para registrar cada um dos espectros de Raman.

Também é característico para a modificação B o termograma em DSC (calorimetria de varredura diferencial, vide figura 5). Ele tem um pico endotérmico na faixa de 120°C a 128°C dependendo da pureza. Por exemplo, a modificação de cristais B na forma pura tem uma temperatura máxima de 128°C e um sinal endotérmico em torno de 90 J/g. Este termograma é caracteristicamente diferente do termograma da modificação A (vide figura 6), que tem um pico endotérmico a cerca de 112°C e um sinal endotérmico de 76 J/g. A medição foi realizada em Metler Toledo 820 DSC em um recipiente fechado com uma taxa de aquecimento de 10 K/minuto. A quantidade de amostra típica é de cerca de 5 mg. A presente invenção refere-se de preferência à modificação de cristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, onde a referida modificação de cristais é caracterizada por um padrão de uifraçao de po de raios X, expresso em termos dos espaçamentos d e das intensidades relativas, onde o referido padrão de difração de pó de raios X compreende as seguintes linhas características: 13,42 Á (forte), 9,76 Â (médio), 6,93 Â (mé- dio), 6,74 A (média), 6,23 A (fraca), 5,66 Á (média), 4,84 A (média), 4,79 Á (média), 4,73 A (média), 3,98 A (média), 3,81 Â (média) e 3,66 A (média). A presente invenção refere-se de preferência à modificação de cristais B da (ô-isopropii-i,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naítaien-5-ii)-amida do ácido syn-3-dif!uorometii-1-metil-1H-pirazoi-4-carboxílico, onde a referida modificação de cristais caracteriza-se por ter o padrão de difração de pó de raios X representado na figura 1. A presente invenção refere-se de preferência à modificação de cristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, onde a referida modificação de cristais caracteriza-se por ter no termograma em caiorimetria de varredura diferencial um sinal endotérmico com um pico na faixa de 120°C a 128°C. A presente invenção refere-se de preferência à modificação de cristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico na forma substancialmente pura. De acordo com a invenção ''substancialmente pura" significa de preferência pelo menos 75% em peso de modificação de cristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida)do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazo!-4-carboxílico, mais preferivelmente pelo menos 80% em peso. A presente invenção refere-se de preferência à modificação de cristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometií-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico na forma pura. De acordo com a invenção "pura" significa pelo menos 90% em peso de modificação de cristais da (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-nafta-len-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, mais preferivelmente pelo menos 95% em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 98% em peso. A presente invenção refere-se de preferência à modificação de cristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometi!-1-metil-1H-pirazol-4-carboxí!ico na forma alta- mente pura. De acordo com a invenção "altamente pura" significa modificação de cristais B substancialmente homogênea da (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazoi-4-carboxiNco. A modificação de cristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro- 1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1H-pira-zol-4-carboxílico pode ser usada contra micro-organismos, que causam doenças em plantas úteis, em particular contra fungos fitopatogênicos. A modificação de cristais B é eficaz especialmente contra fungos fitopatogênicos pertencentes às seguintes classes: Ascomicetos (por exemplo Venturia, Po-dosphaera, Erysiphe, Monilinia, Mycosphaerella, Uncinula); Basidiomicetos (por exemplo o gênero Hemileia, Rhizoctonia, Phakopsora, Puccinia, Ustila-go, Tilletia); fungos imperfeitos (também conhecidos como Deuteromicetos; por exemplo Botrytis, Helminthosporium, Rhynchosporium, Fusarium, Septo-ria, Cercospora, Alternaria, Pyricularia e Pseudocercosporella); Oomicetos (por exemplo Phytophthora, Peronospora, Pseudoperonospora, Albugo, Bremia, Pythium, Pseudosclerospora, Plasmopara).

De acordo com a invenção "plantas úteis" tipicamente compreendem as seguintes espécies de plantas: frutas de pomo; frutas de caroço; uva; morango; tomate; batata; pimentas, alface; beterraba; amendoim; trigo; centeio; cevada; "triticale"; aveia; arroz; milho; algodão; soja; colza; culturas de plantas leguminosas; girassol; café; chá; cana-de-açúcar; banana; legumes, tais como pepino, feijão e cucúrbitas; tabaco; árvores frutíferas e plantas ornamentais em horticultura e viticultura; gramados e relvas. O termo "plantas úteis" deve ser entendido como incluindo também (1) plantas que foram transformadas em tolerantes a herbicidas como bromoxinila ou classes de herbicidas como resultado de métodos convencionais de cultivo ou engenharia genética; (2) plantas que foram transformadas pelo uso de técnicas de DNA recombinante que são capazes de sintetizar uma ou mais toxinas que agem de forma seletiva, tais como são conhecidas, por exemplo, de bactérias produtoras de toxinas, especialmente aquelas do gênero Bacillus; (3) plantas que foram transformadas pelo uso de técnicas de DNA recombinante que são capazes de sintetizar substâncias antipatogênicas tendo uma ação seletiva, tais como, por exemplo, as chamadas "proteínas associadas à patogênese"; (4) plantas que também podem euinpfeenuei um uu mais "iraços ue produção" (iraços que proporcionam qualidade melhorada do produto), tais como traços que alteram a composição de ácidos graxos da planta/semente, por exemplo que proporcionam níveis alterados de ácido olwico e/ou ácido esteárico ou traços que proporcionam produtos industriais tais como, por exemplo, fármacos (inclusive anticorpos) e também enzimas industriais (por exemplo fitase, xilanase, glu-canase). A modificação de cristais B é também é eficaz para proteger substâncias naturais de origem vegetal e/ou animal, suas formas processadas ou material técnico contra ataque de fungos. A quantidade da modificação de cristais B a ser aplicada vai depender de vários fatores, tais como o indivíduo a ser tratado, tal como, por exemplo plantas, solo ou sementes; o tipo de tratamento, tal como, por e-xemplo aspersão, polvilhamento ou revestimento de sementes; a finalidade do tratamento, tal como, por exemplo profilático ou terapêutico; o tipo de fungos a serem controlados ou o tempo de aplicação. A modificação de cristais B também pode ser usada junto com outros fungicidas, bactericidas, herbicidas, inseticidas, nematicidas, molusci-cidas ou misturas de vários desses ingredientes ativos. A modificação de cristais B pode ser empregada de qualquer forma convencional, por exemplo na forma de um concentrado de suspensão (SC), um concentrado de emulsão (EC) ou um concentrado escoável para tratamento de sementes (FS). Quando se usa a modificação de cristais B, ela é aplicada às plantas úteis, ao local das mesmas ou ao material de propagação das mesmas, tipicamente como uma composição (uma forma convencional) da maneira descrita acima. A modificação de cristais B é aplicada tratando os fungos, as plantas úteis, o local das mesmas ou o material de propagação das mesmas com a modificação de cristais B. A modificação de cristais B pode ser apli- cada antes ou depois da infecção das plantas úteis ou do material de propagação das mesmas pelos fungos. O termo "local" de uma planta útil conforme usado neste relatório abrange o loca! no qual as plantas úteis são cultivadas, o iocai no qual os materiais ue propagação uê planta das plantas ú-teis são semeados ou o local no qual os materiais de propagação de planta das plantas úteis vão ser colocados no solo. Um exemplo de tal local é um campo, no qual plantas de cultura são cultivadas. Entende-se pelo termo "material de propagação de plantas" as partes geradoras de uma planta, tais como sementes, que podem ser usadas para a multiplicação destas últimas, e material vegetativo, tal como mudas ou tubérculos, por exemplo batatas; de preferência "material de propagação de plantas" significa sementes. A modificação de cristais B é útil para controlar as seguintes doenças de plantas em plantas úteis: a espécie Alternaria em frutas e legumes; a espécie Ascochyta em culturas leguminosas; Botrytis cinerea em morango, tomate, girassol, plantas leguminosas, legumes e uvas, tais como Botrytis cinerea em uva; Cercospora arachidicola em amendoim; Cochliobo-lus sativus em cereais; a espécie Colletotrichum em culturas leguminosas; a espécie Erysiphe em cereais; tais como Erysiphe graminis em trigo e Erysl· phe graminis em cevada; Erysiphe cichoracearum e Sphaerotheca fuliginea em cucúrbitas; a espécie Fusarium em cereais e milho; Gàumannomyces graminis em cereais e relvas; a espécie Helminthosporium em milho, arroz e batata; Hemileia vastatrix em café; a espécie Microdochium em trigo e centeio; Mycosphaerella fijiensis em banana; a espécie Phakopsora em soja, tais como Phakopsora pachyrizi em soja; a espécie Puccinia em cereais, culturas de folhas largas e plantas perenes; tais como Puccinia recôndita em trigo, Puccinia striiformis em trigo e Puccinia recôndita em cevada; a espécie Pseudocercosporella em cereais, tais como Pseudocercosporella herpotri-choides em trigo; Phragmidium mucronatum em rosas; a espécie Podospha-era em frutas; a espécie Pyrenophora em cevada, tais como Pyrenophora teres em cevada; Pyricularia oryzae em arroz; Ramularia collo-cygni em cevada; a espécie Rhizoctonia em algodão, soja, cereais, milho, batata, arroz e relvas, tais como Rhizoctonia solani em batata, arroz, gramados e algodão;

Rhynchosporiurri secalis em cevada, Rhynchosporíum secalis em centeio; a espécie Sclerotinia em reivas, alface, legumes e colza, tais como Scierotinia sclerotiorum em colza e Sclerotinia homeocarpa em gramados; a espécie Se pior ia em cereais, soja e legumes, tais como Sepiona tniici em triyo, oep-toria nodorum em trigo e Septoria glycines em soja; Sphacelotheca reilliana em milho; a espécie Tilletia em cereais; Uncinula necator, Guignardia bíd-wellii e Phomopsis viticola em videiras; Urocystis occulta em centeio; a espécie Uromyces em feijão; a espécie Ustiiago em cereais e milho; a espécie Venturia em frutas, tais como Venturia inequalis em maçã; a espécie Monili-nia em frutas; e/ou a espécie Penicillium em frutas cítricas e maçãs.

Quando aplicada às plantas úteis, a modificação de cristais B é aplicada a uma taxa de 5 a 2000 g i.a./ha, particularmente 10 a 1000 g i.a./ha, por exemplo 50, 75, 100 ou 200 g i.a./ha; quando aplicada na forma de uma composição, a taxa de aplicação tipicamente varia de 20 a 4000 g de composição total por hectare. Quando usada para tratar sementes, taxas de 0,001 a 50 g da modificação de cristais B por kg de semente, de preferência de 0,01 a 10g por kg de semente geralmente são suficientes. A presente invenção refere-se ainda a uma composição fungicida compreendendo como ingrediente ativo a modificação de cristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-dif!uorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico em uma quantidade eficaz como fungicida junto com um veículo adequado.

Estas composições da invenção podem ser empregadas de qualquer forma convencional, por exemplo na forma de um pacote duplo, um concentrado de suspensão (SC), uma suspoemulsão (SE), um grânulo dispersível em água (WG), um grânulo emulsificável (EG), uma dispersão em óleo (OD), um escoável miscível em óleo (OF), uma suspensão de volume ultrabaixo (SU), um pó umectável (WP), um concentrado técnico (TK), um concentrado dispersível (DC), um pó para tratamento de sementes a seco (DS), um concentrado escoável para tratamento de sementes (FS), um pó dispersível em água para tratamento de sementes (WS) ou qualquer formulação tecnicamente viável em combinação com adjuvantes agricolamente aceitáveis.

Tais composições podem ser produzidas de maneira convencional, por exemplo por mistura do ingrediente ativo ou dos ingredientes ativos com inertes de formulação apropriados (diluentes, solventes, cargas e op-cionalmente outros ingredientes de formulação tais como tensoativos, bioci-das, agentes anticongelamento, aderentes, espessantes e compostos que oferecem efeitos adjuvantes). Particularmente as formulações a serem aplicadas em formas de aspersão, tais como concentrados dispersíveis em á-gua (por exemplo SC, DC, SE, e outros), pós umectáveis e grânulos, podem conter tensoativos tais como agentes umectantes e dispersantes e outros compostos que oferecem efeitos adjuvantes, por exemplo o produto da condensação de formaldeído com sulfonato de naftaleno, um alquilaril sulfona-to, um lignino sulfonato, um alquil sufato graxo, e alquilfenol etoxilado e um álcool graxo etoxilado. Estas composições também podem compreender outros pesticidas, tais como, por exemplo, fungicidas, inseticidas ou herbicidas.

Uma formulação de revestimento de semente é aplicada de maneira conhecida per se às sementes empregando as composições de acordo com a invenção e um diluente em uma forma de formulação de revestimento de semente adequada, por exemplo como uma suspensão aquosa ou na forma de um pó seco com boa aderência às sementes. Tais formulações de revestimento de semente são conhecidas na literatura.

Em geral, as formulações incluem de 0,01 a 90% em peso do agente ativo, de 0 a 20% em peso de tensoativo agricolamente aceitável e 10 a 99,99% de inertes e adjuvantes de formulação sólidos ou líquidos, o agente ativo sendo pelo menos a modificação de cristais B, e opcionalmente compreendendo outros agentes ativos. Formas concentradas das composições geralmente contêm entre cerca de 2 e 80%, de preferência entre cerca de 5 e 70% em peso do agente ativo. As formas de aplicação das composições podem conter por exemplo de 0,01 a 20% em peso, de preferência de 0,01 a 5% em peso do agente ativo. Embora os produtos comerciais sejam de preferência formulados como concentrados, o usuário final normalmente vai empregar formulações diluídas. A presente invenção refere-se ainda a um método para controlar doenças fitopatogênicas em plantas úteis ou em material de propagação das mesmas, que compreende apiicar às piantas úteis, ao iocai das mesmas ou ao material de propagação das mesmas uma composição compreendendo como ingrediente ativo a modificação de cristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-ii)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1 H -pirazol-4-carboxílico em uma quantidade eficaz como fungicida junto com um veículo adequado. A preparação da modificação B é efetuada, por exemplo, da maneira descrita nas modalidades abaixo.

Exemplo P14: Preparação de (9-isopropil-1,2,3.4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido svn-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxí-lico (pureza: >99%) na modificação B 240 g de (9-isopropiM ,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido 3-dif!uorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico cristalino (pureza: 97,6%; proporção syn/anti 94:6), preparado a partir de 9-isopropil-5-amino-benzonorborneno (proporção syn/anti 90:10) da maneira descrita no exemplo P6, foram misturados com 560 g de metanol a uma temperatura de 60°C. A mistura foi aquecida até 65°C e agitada até que o material cristalino estivesse dissolvido. A solução foi resfriada por um período de tempo de 20 minutos para uma temperatura de 40°C e em seguida por um período de tempo de 2 horas para 25°C. Durante esse período de tempo formou-se um precipitado. O precipitado foi filtrado a 25°C e secado a 60°C a vácuo. Foram obtidos 113 g de (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometii-1-metii-1 H-pirazol-4-carboxílico pura (pureza: >99%, p.f. 128°C, rendimento: 47%). O material cristalino foi analisado por caíorimetria de varredura diferencial e difração de raios X e foi i-dentificado como modificação de cristais B da (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1H -pirazol-4-carboxílico, sem detecção da presença da modificação A (vide figuras 1, 3 e 5).

Exemplo A4: Preparação de (9-isopropil-1,2,3,4-tetra-hidro-1.4-metano-nafta-len-5-il)-amida do ácido svn-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxítico na modificação A (9-isopropii-i ,2,3,4-teíra-hidro-i ,4-meíano-naftaien-5-ii)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1H-pirazoí-4-carboxílico cristalina {pureza de compostos syn/anti: 94,1%; proporção syn/anti 84:16) foi preparada da maneira descrita no exemplo P6 a partir de 9-isopropil-5-amino-benzonor-borneno (proporção syn/anti 87:13). O material cristalino foi analisado por calorimetria de varredura diferencial, espectroscopia de Raman e difração de raios X e foi identificado como modificação de cristais A da (9-isopropil- 1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluoro-metil-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico, sem detecção da presença da modificação B (vide figuras 2, 4 e 6).

Exemplos de formulação Os exemplos a seguir servem para ilustrar a invenção, "ingrediente ativo" significando a modificação de cristais B da (9-isopropii-1,2,3,4-tetra-hidro-1,4-metano-naftalen-5-il)-amida do ácido syn-3-difluorometil-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxílico.

Concentrados de suspensão ingrediente ativo 40 % propileno giicol 10 % nonilfenol polietileno glicoi éter (15 mois de óxido de etileno) 6 % Lignossulfonato de sódio 10 % carboximetilceiulose 1 % óleo de silicone (na forma de uma emulsão a 75% em água) 1 % Água 32 % O ingrediente ativo finamente triturado é intimamente misturado com os adjuvantes, dando um concentrado de suspensão a partir do qual é püSSiVôi ΟυΐθΓ CjU3ÍCjü0r uhüíÇ3G uôS6j3u3 pGT uilürÇaü CGffi ayLicL USSíldO tais diluições, plantas vivas assim como material de propagação de plantas podem ser tratadas e protegidas contra infestação por micro-organismos, por aspersão, derramento ou imersão. Pós umectáveis a) b) c) ingrediente ativo 25 % 50 % 75 % lignossulfonato de sódio 5 % 5 % iaurii suifaio de sódio 3 7o - 5 7o di-isobutilnaftalenossuifonato de sódio - 6% 10% fenol polietileno glicol éter - 2 % (7-8 mois de óxido de etileno) ácido silícico altamente dispersado 5% 10% 10% caulim 62 % 27 % O ingrediente ativo é vigorosamente misturado com os adjuvan-tes e a mistura é vigorosamente triturada em um moinho adequado, dando pós umectáveis que podem ser diluídos com água para dar suspensões da concentração desejada. Pós para tratamento de sementes a seco a) b) c) ingrediente ativo 25 % 50 % 75 % óleo mineral leve 5 % 5 % 5 % ácido silícico altamente dispersado 5 % 5 % caulim 65 % 40 % talco - 20 O ingrediente ativo é vigorosamente misturado com os adjuvan-tes e a mistura é vigorosamente triturada em um moinho adequado, dando pós que podem ser usados diretamente para tratamento de sementes.

Poeiras a) b) c) Ingrediente ativo 5 % 6 % 4 % talco 95 % caulim - 94 % carga mineral - ' 96 % Poeiras prontas para uso são obtidas por mistura do ingrediente ativo com o veículo e trituração da mistura em um moinho adequado. Tais pós também podem ser usados para revestimento a seco de sementes.

Grânulos de extrusor Ingrediente ativo 15 % ----- ο ο/ íiyt ixjoounur icku uc ouuiu l. /υ carboximetilcelulose 1 % caulim 82 % O ingrediente ativo é misturado e triturado com os adjuvantes, e a mistura é molhada com água. A mistura é extrudada e em seguida secada em uma corrente de ar.

Grânulos revestidos Ingrediente ativo 8 % polietileno glicol (peso molecular 200) 3 % caulim 89 % O ingrediente ativo finamente triturado é uniformemente aplicado, em um misturador, ao caulim molhado com polietileno glicol, grânulos revestidos não pulverulentos são obtidos desta maneira.

Concentrados escoáveis para tratamento de sementes ingrediente ativo 40 % propileno glicol 5 % copolímero butano! PO/EO 2 % triestirenofenol com 10-20 moles de EO 2 % 1,2-benzisotiazolin-3-ona (na forma de uma solução a 20% em água) 0,5 % sal de cálcio de pigmento monoazóico 5 % Óleo de silicone (na forma de uma emulsão a 75% em água) 0,2 % Água 45,3 % O ingrediente ativo finamente triturado é intimamente misturado com os adjuvantes, dando um concentrado de suspensão a partir do qual é possível obter suspensões de qualquer diluição desejada por diluição com água. Usando tais diluições, plantas vivas assim como material de propagação de plantas podem ser tratadas e protegidas contra infestação por microorganismos, por aspersão, derramamento ou imersão.

Descrição das Figuras A figura 1 mostra o padrão de raios X, a figura 3 mostra o espectro de Raman e a figura 5 mostra o gráfico de DSC da modificação de cristais B preparada da maneira descrita no exempio PI 4. A figura 2 mostra o padrão de raios X, a figura 4 mostra o espectro de Raman e a figura 6 mostra o gráfico de DSC da modificação de cristais A preparada da maneira descrita no exemplo A4. A figura 7 mostra o padrão de raios X da modificação de cristais B preparada da maneira descrita no exempio P5. A figura 8 mostra o padrão de raios X da modificação de cristais B preparada da maneira descrita no exemplo P6.

Claims (16)

1. Processo para a preparação de um composto de fórmula I: (l). em que Ri e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio ou C1-C5 alquil e R3 é CF3 ou CF2H, caracterizado pelo fato de que compreende a) reagir um composto de fórmula II em que R1 e R2 são como definidos para a fórmula I, com um agente redutor para formar um composto de fórmula III em que R1 e R2 são como definidos para a fórmula I; e (b) reagir esse composto com um agente redutor para formar um composto de fórmula IV, em que 0 agente redutor usado na etapa (b) é hidrogênio na presença de um catalisador à base de ródio, em que R1 e R2 são como definidos para a fórmula I; e (c) converter esse composto no composto de fórmula I por reação com um composto de fórmula V em que Q é cloro, flúor, bromo, iodo, hidróxi ou CrC6alcóxi e R3 é como definido para a fórmula I.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, no composto de fórmula I, Ri e R2 são metil e R3 é CF2H.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que, na etapa processual c), o composto de fórmula IV é reagido com um composto de fórmula V em que Q é cloro, flúor ou bromo e R3 é como definido para a fórmula I.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa processual c), o composto de fórmula IV é reagido com um composto de fórmula V em que Q é cloro, bromo, iodo ou hidróxi e R3 é como definido para a fórmula I.

5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que um único agente redutor é usado na etapa processual a).

6. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que 0 composto de fórmula III obtido na etapa processual a) é reagido para formar um composto de fórmula IV diretamente, sem isolamento de um intermediário.

7. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que, na etapa processual c), o composto de fórmula IV é reagido com um composto de fórmula V em que Q é hidróxi e R3 é como definido para a fórmula I.

8. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que, em um composto de fórmula I, R1 e R2 são metil e R3 é CF2H.

9. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que, na etapa processual b), hidrogênio na presença de um catalisador à base de ródio é usado como agente redutor e o composto de fórmula III em que Ri e R2 são como definidos para a fórmula I, é reagido para formar um composto de fórmula IV em que Ri e R2 são como ueiimuus para a lorrnuia i e em que a proporção do composto de fórmula IVa (syn) em que Ri e R2 são como definidos para a fórmula I, para o composto de fórmula IVb (anti) (IVb, anti), em que Ri e R2 são como definidos para a fórmula I, é maior que 90:10.

10. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula IV (IV) em que Ri e R2 são como definidos para a fórmula I de acordo com a reivindicação 1 e em que a proporção do composto de fórmula IVa (syn) (IVa, syn), em que Ri e R2 são como definidos para a fórmula I na reivindicação 1, para o composto de fórmula IVb (anti) (IVb, anti), em que R1 e R2 são como definidos para a fórmula I na reivindicação 1, varia de 90:10 a 99:1.

11. Uso, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, de um composto de fórmula IV (IV) em que R1 e R2 são como definidos para a fórmula I na reivindicação 1 e em que a proporção do composto de fórmula IVa (syn) IVa, syn), em que R1 e R2 são como definidos para a fórmula I na reivindicação 1, para o composto de fórmula IVb (anti) (IVb, anti), em que R1 e R2 são como definidos para a fórmula I na reivindicação 1, varia de 90:10 a 99:1.

12. Processo para a preparação de um composto de fórmula IV em que Ri e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio ou Cr C5 alquil, caracterizado pelo fato de que compreende a) reagir um composto de fórmula II em que R1 e R2 são como definidos para a fórmula IV, com um agente redu-tor para formar um composto de fórmula III em que R1 e R2 são como definidos para a fórmula IV; e (b) converter esse composto com um agente redutor no composto de fórmula IV, em que 0 agente redutor usado na etapa (b) é hidrogênio na presença de um catalisador à base de ródio.

13. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um composto de fórmula I em que Ri e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio ou Cr C5 alquil e R3 é CF3 ou CF2H, que compreende, antes da etapa (a) definida na reivindicação 1 aa) reagir ácido 6-nitro-antranílico com um nitrito, selecionado de nitrito de isoamil e nitrito de e ter-butil, e com um composto de fórmula C em que R1 e R2 são como definidos para a fórmula I, para formar um composto de fórmula II em que R1 e R2 são como definidos para a fórmula I.

14. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula II em que R1 e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio ou C1-C5alquil.

15. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula IIA em que R1 e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio ou C1-C5 alquil.

16. Processo para a preparação de um composto de fórmula I em que Ri e R2 são cada um independentemente do outro hidrogênio ou C1-C5 alquil e R3 é CF3 ou CF2H, caracterizado pelo fato de que compreende a) reagir um composto de fórmula II em que R1 e R2 são como definidos para a fórmula I, com um agente redutor para formar um composto de fórmula III em que R1 e R2 são como definidos para a fórmula I; e b) reagir esse composto com um agente redutor para formar um composto de fórmula IV, em que o agente redutor usado na etapa (b) é hidrogênio na presença de um catalisador à base de ródio, em que R1 e R2 são como definidos para a fórmula I; e d) reagir um composto de fórmula Va em que Qi é cloro, flúor, bromo, iodo ou CrC6alcóxi e R3 é como definido para a fórmula I, com um composto de fórmula VII HO-L-OH (VII), em que L é como definido para a fórmula VI, para formar um composto de fórmula VI em que L é uma cadeia Ci-Cealquileno e R3 é como definido para a fórmula I; e e) converter 0 composto de fórmula VI no composto de fórmula I por reação com 0 composto de fórmula IV.