TW200804292A

TW200804292A - Process for the production of amides

Info

Publication number: TW200804292A
Application number: TW095133966A
Authority: TW
Inventors: Hans Tobler; Harald Walter; Josef Ehrenfreund; Camilla Corsi; Fanny Giordano; Martin Zeller; Gottfried Seifert; Shailesh Shah; Neil George; Ian Jones; Paul Bonnett
Original assignee: Syngenta Participations Ag; Syngenta Ltd
Priority date: 2005-09-16
Filing date: 2006-09-14
Publication date: 2008-01-16
Also published as: WO2007031323A1; SG165380A1; CA2622097C; EA200800840A1; AU2006291419B2; AR058050A1; US20130253225A1; CO6382182A2; ES2397932T3; CL2011000514A1; EP2253623A1; TWI436984B; EA201000345A1; JP2009509935A; US20090163569A1; CA2622097A1; US8436037B2; EP2253622A1; EP2253623B1; EP1928838A1

Description

200804292 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明關於製備。比哇基·4_㈣苯并降冰片稀_5_基酿胺類之方法’並也關於可供用於該等方法中的新穎中間物。本發明進一步關於同式_3·二氟曱基_丨·甲基_ih_d比唾I叛酸(卜㈣基-^仁四氫彳扣甲烷萘丄基卜醯胺之新穎晶體改良物、含有其之組成物及其在控制在栽培植物中的真菌侵染之用途。【先前技術】吡唑基_4_羧酸苯并降冰片烯_5_基醯胺類，例如3_二氟甲基-1-甲基-ΐΗ-α比唑_4_羧酸（9_異丙基甲烧萘-5-基）-醯胺為有價值的殺真菌劑類，如例如在彻 04/035589中所說明。 WO 04/035589說明製備吡唑基_4_羧酸苯并降冰片烯 5 -基醯胺類之方法（參見流程丨）：流程1 :

根據W〇 04/035589，例如自式⑷之6-硝基鄰胺基苯甲酸（其中尤其可為氯）所產生的3_石肖基脫氣苯先在狄爾斯-阿爾德（Diels-Alder)反應中與式（B)之产i 4 一烯 (其中…尤其可為氯及¥尤其二二 9 200804292 c3h7)-)反應，形成式⑹之5•硝基苯并降冰片二稀化合物。接著在標準的條件下（例如Ra/Ni或pd/c)於溶劑（例如甲醇）中的催化還原法還；f在9 1 # μ ,,, 眾在2,3-位置上的硝基與内環雙鍵兩者而得到式⑼之5-胺基苯并降冰片烯。接著可將式⑼之5_ 胺基苯并降冰片烯與式⑻之酸衍生物（其+此尤其可為 —取代之比坐％及Q為氯、氟、溴或羥基)在溶劑(例如二乳甲燒）中反應，形成式（F)之吼唾基_續酸苯并降冰片稀· 5 -基酿胺。與式（E)化合物（其中Q為氯、氟或漠）的反應發生在例如鹼（例如三乙胺）的存在下。式（F)化合物也可藉由式⑼之使5-胺基苯并降冰片稀與式⑻之酸衍生物（其+此如上述所定義及Q為㈣）在酸活化劑（例如雙（2_側氧基惡唾咬基）-次膦醯氣）存在下在2#量驗存在下反應所獲得/ 在這種合成程序中，纟9·單取代之。比嗤基_4_叛酸苯并降冰片烯-5-基醯胺類之製備中形成數種位向異構物。在例如$式（F)之吡唑基-4_羧酸苯并降冰片烯_5_基醯胺（其中r4、 R5、R6及R7為氫及γ尤其可為_CH(⑴AH?)·)之製備中，在形成式⑹之5,基苯并降冰片二稀化合物的狄爾斯·阿爾德反應階段中形成下列的5種位向異構物： 200804292

在所述之製備法中，只以低產率獲得9_單取代之異構物（IA)。位向異構物之分離及/或立體異構體之分離可在式（〇之確基笨并降冰片二稀化合物、式⑼之5·胺基苯：降冰片^或式（F)之対基领酸苯并降冰片稀_5•基醯胺的階，中進行，並通常使用慣例的方法（如例如分級結晶、部分蒸餾法）或使用色層分析法完成。有鑑於9-取代之位向異構物的低產率，故這種反應程序不適口 9-取代之式㈤之口比嗤基{羧酸苯并降冰片稀·5_ 基醯胺類的製備，尤其以大規模製備。 ^本^月的目私因此係提供製備9-單取代之吡唑基-4-羧人苯并IV冰片烯_5-基醯胺類之方法，其使那些化合物得以合乎經濟利益的方式以高產率及好品質製備。【發明内容】本發明因此關於製備式I化合物之方法 11 (I)， 200804292

CH,

N

Η R R〇 Η 其中l及r2彼此獨立為氫或cvq烷基及R3為CF3或 CF2H，該方法包括 a)使式II化合物

(II)， o2n (其中Ri及R2如式I所定義）與至少一種還原劑反應，形成式III化合物：

(其中心及R2如式I所定義）；及 (b)使該化合物與至少一種還原劑反應，形成式IV化合物：

12 (IV)， 200804292 (其中R!及r2如式1所定義）；及 (c)藉由與下式v化合物反應而使該化合物轉換成式I 化合物

N I CH 其中Q為氣、氟、溴、碘、羥基或c^c：6烷氧基及r3如式 I所定義。【實施方式】在取代基定義中的烧基可為直鍵或支鍵，且為例如甲基（CH3)、乙基（c2H5)、正丙基（n-C3H7)、異丙基（i_c3H7)、正丁基（n-C4H9)、第二丁基（sec-C4H9)、異丁基（i_c4H9)、第三丁基（tert-C4H9)及戊基與其支鏈異構物。在取代基定義中的烷氧基可為直鏈或支鏈，且為例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第一丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基與戊氧基及己氧基之支鍵異構物。式I之9-單取代之吼唑基-4-羧酸苯并降冰片烯類為手性分子類，並可以各種立體異構體出現。彼等以式Lj 、及IIV之鏡像異構物展示： 13 200804292

其中RlU R3如式1所定義。根據本發明的方法包括製備那些式、、I 、J jr γ in及IIV的立體異構體及製備那些立體異構體以任何比例之混合物。應瞭解式la化合物（同式）··

°η3 在本發明的内容中 (其中R!、及R上』、 2夂R3如式I所定義）為式J化合物、合物或式h化合物鱼4 τ 7 式In化式II化合物以任何比例之混合物。在本發明的内宏φ ^ ^ 、刃，應瞭解式1a化合物（同式）較佳地為式Ιι化合物與式τ X隹也 11化合物之外消旋性混合物。在本發明的内交φ 1奋中，應瞭解式lb化合物（反式）·· 14 200804292

(¾反式)， (其中R〗、R2及R3如式I所定義、发我）為式ΙΙΠ化合物、式Ip 化合物或式Im化合物與式ιΙν化人^

Iv化合物以任何比例之混合物。在本發明的内容中，應瞭解式Tu ό . 式1b化合物（反式）較佳地為式Iiii化合物與式Ιϊν化合物之外由 Κ外消旋性混合物。式IV化合物可以各種立體里4装Μ 體異構體出現，彼等以式IVt、 IVn、IVni 及 IViv 代表：

IV,

ιν„

Ri R. 及 iv川

ιν,ν 其中R!及R2如式I a 疋義。根據本發明的方法句括·借那些式IV!、ΐν„、Ιν β τ 的万沄匕括ι備 111 Vlv的立體異構體及製備那些立體異構體以任何比例之混合物。 15 200804292 #本發明的内交φ . 中’應瞭解式IVa化合物（同式）·· η—ν _R2 (IVa，同式)， (其中1及1如式物或式Μ化合物Μ Iv 4為式1Vl化合物、^ ^化合在本發明的内容中，1庫合物以任何比例之混合物。地為式％化合物與式IV7解式1^化合物（同式）較佳

在本發明的内容^應瞭解式⑽化合物（反式）： Η (肌，反式)，

Ri (”中R!及R2如式J所定合物或式IVIn化合物與式為式1Vl11化合物、式Wv化物。一 IV化合物以任何比例之混合在本發明的内交φ 地為式〜化合物盘式解人式W化合物（反式）較佳在本發明的内：Φ 外消旋性混合物。旋性混合瞭解兩種鏡像異構物的'、外消混合物。為兩種鏡像異構物以比例實質上等於1:1之 =本發明的方法尤其適合於製備其中基之式I化合物。 2馬甲根據本發明的方法尤其適合於製備其中&及心土 R3為CF2H之式I化合物。在根據本發明的方法中’優先選擇使用其中 1久尺2 16 200804292 為曱基之式II化合物。在根據本發明的方法中，優先選擇使用其中為甲基之式III化合物。在根據本發明的方法中，優先選擇使用其中為甲基之式IV化合物。方法步在方法步驟a)中係使用在本發明的一個具體實例中單一還原劑。適合於方法步驟下的氫。 a)之還原劑為例如在金屬催化劑存在 ^適合於在本發明該具體實例中的方法步驟a)中使用的還原劑量為例如至高達4當量，優先選擇4當量用於該反應0 方法步驟a)較佳地在密閉容器中進行。在根據本發明的方法的具體實例中，其中方法步驟約係在密閉容器中進行，將過量氫例如引人其中金屬催化劑已存在的反應混合物中。接著在整個反應期間監控氫的消耗。在根據本發明的方法的該具體實例中，較佳地在已消耗所欲之氳量時終止反應。適合的金屬催化劑為例如鉑催化劑，如例如鉑/碳催化劑或ptcv鈀催化劑，如例如Pd/C;鍺催化劑，如例如Rh/c、 Rh/Al2〇3或RhA3 ;鎳催化劑，如例如雷尼（以⑽力鎳，·或銥催化劑，如例如Ir(C0D)Py(Pcy);及其混合物。優先選擇為鉑催化劑、鈀催化劑、鍺催化劑或鎳催化劑，特別優 17 200804292 先選擇為鈀催化劑、铑催化劑或鎳催化劑；而最特別優先選擇為Pd/C、Rh/C或雷尼鎳。適合於該反應的金屬催化劑量為例如從〇〇〇 1至高達〇·5當量，尤其從0.01至高達〇」當量。同該反應較佳地在惰性溶劑的存在下進行。適合的溶劑為例如醇類，如曱醇、乙醇、丙醇或異丙醇；或非質子性溶劑，如四氫呋喃、第三丁曱醚、二噁烷、甲笨或醋酸乙酯及其混合物。特別優先選擇為四氫呋喃或甲醇。溫度通常從-40°C至8〇t，優先選擇為從^(^至5〇ct 之範圍，及特別優先選擇為從吖至㈣之範圍。在一個具體實例中，溫度係在從2〇至3(rc之範圍内。 ^反應可在大氣壓力或升高壓力下進行，優先選擇為大乳壓或至南達6巴之升高壓力，而特別優先選擇為大氣壓力。該反應之反應時間通常從1至6〇小時，以從1至6小時較佳。在本發明進一步的具體實例（方法變化a2)中，在方法 v驟a)中使用種以上的還原劑。優先選擇是在整個還原耘序的連績副步驟中使用兩種不同的還原劑。在第一個副步驟中所獲付#中間4勿可藉由選擇適合的反應冑件而分離，並接著可A筮-_ 在弟一個副步驟中使用，以便形成式III化合物。步驟： t 3於方法’憂化（a2)，第一副步驟的還原劑為例如在 200804292 酸存在下的元素鐵、錫或鋅。特別酸存在下的元素鐵。。特別優先選擇的還原劑為在一個具體實例中，在方法變化（a2) ’第一副步驟的式II化合物

〇2N (其中心及R2如式I所疋義）與元素鐵在酸存在下反鹿，开/ 成式IIA化合物：夕

(其中心及R2如式I所疋義）。式ΠΑ化合物可藉由選擇適合的反應條件而分離，並接著可在方法變化（a2)的第二個副步驟中使用。式IIA化合物也可直接在方法變化（a2)的第二個副步驟中使用而無須分離。適合於方法變化（a2)的第一副步驟的鐵量為例如至少5 當量，較佳地以從5至10當量用於該反應。適合的酸為例如有機酸類，如例如甲酸、醋酸或丙酸，或無機酸類，如例如氫氣酸或硫酸。優先選擇為有機酸類，而特別優先選擇為醋酸。 19 200804292 反應較佳地在惰性溶劑的在一存在下進行。適合的溶劑為例如水；醇類，如甲醇、r ^ 乙％、丙醇或異丙醇；或非質子性溶劑，如四氫呋喃、第二弟—丁甲醚、二噁烷、甲苯或醋酸乙酯；及其混合物；尤其以醇類較佳。溫度通常從〇至1 2 〇，復止、阳a c 優先遠擇為從0°C至loot：之範圍’及特別優W擇為# 2Gti 6Gt之範圍。在一個具體實例中，溫度係在從2G至坑之範圍内。反應可在大氣壓力或升高的壓力T進行。 …該反應之反應時間通常從1至60小時，以從i至6小時較佳。 —法變化二副舟在方法變化㈣的第二副步驟中，使第一副步驟中所形成的化合物與不同於箆一 s丨丰卜』％弟剎步驟中還原劑的另外的還原劑反應，形成式III化合物。適口於方法變化(a2)的第二副步驟的還原劑為方法步驟a)所述之還原劑。適口於方法變化(a2)的第二副步驟的還原劑量為例如至高達2當量，較佳地以2當量用於該反應。法文化（a2)的第二副步驟較佳地在密閉容器中進行。在根據本發明的方法的一個具體實例中，其中方法變化（a2)的第二副步驟係在密閉容器中進行，將過量氫例如引入其中金屬催化劑已存在的反應混合物中。接著在整個 "月間孤拴氫的消耗。在根據本發明的方法的該具體實 20 200804292 例中’較佳地在已消耗所欲之氫量時終止反應。適合的金屬催化劑為例如鉑催化劑，如例如鉑/碳催化劑或Pt〇2;把催化劑，如例如pd/c;姥催化劑，如例如Rh/C、 Rh/Al2〇3或Rh2〇3 ;鎳催化劑，如例如雷尼鎳；或銀催化劑’如例如Ir(C〇D)Py(Pcy);及其混合物。優先選擇為鉑催化劑、鈀催化劑、铑催化劑或鎳催化劑，特別優先選擇為鈀催化劑、铑催化劑或鎳催化劑；而最特別優先選擇為 Pd/C、Rh/C或雷尼鎳。適合於該反應的金屬催化劑量為例如從〇〇〇1至高達〇·5當量，尤其從〇〇1至高達〇」當量。該反應較佳地在惰性溶劑的存在下進行。適合的溶劑為例如醇類，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；或非質子性溶劑，如四氫吱喃、第三丁甲_、二讀、甲苯或醋酸乙酯；及其混合物。特別優先選擇為四氫呋喃或甲醇。温度通常從-4(TC至8〇t：，優先選擇為從_2〇。(：至5〇它之範圍，及特別優先選擇為從〇°C至3〇t之範圍。在一個具體實例中，溫度係在從2(rc至3(rc之範圍内。力下進行，優先選擇為大而特別優先選擇為大氣壓反應可在大氣壓力或升高壓氣壓或至高達6巴之升高壓力，力0 以從1至6小該反應之反應時間通常從1至60小時，時較佳。式II化合物可流程2): 以例如隨後的反應順序方式製備（參見 21 200804292 流程2 :

式II之9 -亞烧基-5-確基苯并降、永土尽开降冰片二烯類（其中&及 R2如式I所定義）可經由當場產生的田琢座玍的式B之脫氫苯[例如自 6-硝基鄰胺基苯曱酸（式a化合物）所制 σ物）所製備]的狄爾斯-阿爾德加成反應製備，其係藉由與亞石肖酸CM烧基醋如㈣三丁醋的重氮化作用，如L· Paquette等人之：a_

Soc· 99, 3734 (1 977)所述，或自其它成為式c之富稀㈣爾e) (其中R!及I如式I所定義）的適合前驅物製備[參見Η. Pellissier 等人之 Tetrahedr〇n，59, 7〇1 (2〇〇3)、r 隐㈣心與 Η· Tanida 之 J· 0rg· Chem· 31，1988 (1966)]。該反應可以類似於：R. Muneyuki 與 Η· Tanida 之 J. 〇rg· chem. 31， 1988 (1966)、Ρ· Knochel 等人之 Angew. Chem. 116，4464 (2004)、J. W. Coe 等人之〇rganic Letters 6，1589 (2004)、 L. Paquette 等人之 j. Amer. Chem. Soc. 99, 3734 (1977)、R· N. Warrener 等人之 Molecules，6，353 (2001)及 R. N. Warrener 等人之 Molecules，6，194 (2001)所進行。適合於該步驟的非質子性溶劑為例如二乙醚、丁甲鱗、醋酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、甲苯、2-丁酮或二甲氧基乙烷。適合的反應溫度從室溫至l〇〇t：，以從35°C至80°C較 22 200804292 佳。式C之田稀類可根據或以類似於：μ· Neuenschwander 等人之 Helv. Chim_ Acta，54，1037 (1971)、同一出處之 48, 955 (1965)、R· D. Little 等人之 j· 〇rg. Chem. 49，1849 (1984)、I. Erden 等人之 j 〇rg chem. 60，813 (1995)、S. Collins 等人之 J. 〇rg chem. 55，3395 (1990)、J· Thiele， Chem. Ber. 33，666 (1900)及 Liebigs Ann. Chem· 1，348 (1906)的方式所製備。通式（C)之富稀類：

Ri (其中Rl及&如式1所定義）可藉由環戊-1，3-二烯與式（F) 化合物

R

(F), (其中Rl及R2如式1所定義）在驗的存在下反應而製備。於製備式（C)化合物的反應較佳地在惰性溶劑的存在下進行。適八μ, ϋ的 >谷劑為例如二甲基曱醯胺；二甲亞石風；Ν_ 曱基-2 - °比嚷. 疋詞，峻類，如例如四氫呋喃、第三丁甲醚、二乙鱗、丁甲， 1、一甲氧基乙烧；醇類，如例如C^c gt 類，如例如甲含 ▲ 1 〇 - -手或乙醇；或芳香族溶劑，如例如甲笨、二甲笨或一氣笨。適合白纟嗎淋或六氣驗為例如胺鹼類 ϋ定；烷醇鹽類 ’如例如吡咯啶、嗎啉、硫代 ’如例如曱醇鈉或乙醇鈉；或 23 200804292 氫氧化物，如例如KOH或Na0H;優先選擇為吼洛唆。適合於該反應的鹼量為例如從001至2當量，尤 0.25至0.8當量。田 ’、溫度通常從-20Π 8(TC，優先選擇為從至室溫之範圍。該反應之反應時間通常從30分鐘至24小時，以從i 至6小時較佳。 1^^-^6,6-二甲某富烯之製借將950公克（5當罝）甲醇、543公克（丨·3當量）丙酮及π? 公克（6莫耳）環戊二烯混合在一起及冷卻至_5它。加入公克（0.25當量”比咯啶。將反應混合物在_5它下攪拌2小牯。將反應以加入醋酸及水終止。在分開相之後，將有機相以氯化鈉飽和溶液萃取。在真空中移除溶劑。獲得535 公克6,6_二甲基富烯（純度：93〇/〇 ;產率：78%)。舉例來說’可根據 H· Seidel 之 Chem. Ber. 34，435 1 (1901)取得6-硝基鄰胺基苯甲酸。友复步驟b、：在本發明的一個具體實例中，在方法步驟b)中使用單一還原劑。適合於方法步驟b)的還原劑為例如在金屬催化劑存在下的氫。適合於該反應的還原劑量為例如至高達1當量，優先選擇以1當量用於該反應。方法步驟b)較佳地在密閉容器中進行。 24 200804292 在根據本發明的方法的且辦 *的具體實例中，其中方法步驟b) 係在密閉容器中進行，消：讲旦& / , 时過里虱例如引入其中金屬催化劑已存在的反應混合物中。技基少獲者在整個反應期間監控氫的消耗。在根據本發明的方法的兮且 ^ W &的S具體實例中，較佳地在已消耗所欲之氳量時終止反應。適合的金屬催化劑為例如鉑催化劑，如例如鉑/碳催化 d (Pt/C)或Pt〇2，鈀催化劑，如例如pd/c ·,铑催化劑，如例如Rh/C、Rh/Al2〇3或叫〇3 ;鎳催化劑，如例如雷尼鎳；或銀催化劑，如例& MCQD)Py(Pey);及其混合物。特別優先選擇為Pd/C或Rh/C。適合於讜反應的金屬催化劑量為例如從〇〇〇丨至高達〇·5當量，尤其從〇.〇1至高達〇丨當量。該反應較佳地在惰性溶劑的存在下進行。適合的溶劑為例如醇類，如曱醇、乙醇、丙醇或異丙醇；或非質子性溶劑，如四氫呋喃、第三丁甲醚、二噁烷、甲苯、醋酸乙酉曰或二氯曱烧；及其混合物；特別優先選擇為四氫咬喃或甲醇。溫度通常從-40°C至80°C，優先選擇為從_2(rci 5〇。〇之範圍及特別優先選擇為從〇°C至30°C之範圍。在_個呈體實例中，溫度係在從20°C至3(TC之範圍内。反應可在大氣壓力或升高壓力下進行，優先選擇氣壓或至高達150巴之升高壓力，而特別優先選擇為大氣壓力或至高達100巴之升高壓力。該反應之反應時間通常從1至1 〇〇小時，以從i至24 25 200804292 小時較佳。方法步雙尤其適合在方法步驟C)中使用的是其中Q為氯溴或碘及R3如式I所定羞> Λ, 3 ^所疋義之式V化合物。更尤其適合的是

其中Q為氣、氟吱淳及R 贶次/具3如式1所定義之式V化合物。特別適合的是复中〇為衰对 /、中Q為虱及I如式I所定義之式v化合在根據本發明與其中Q為氯、氟或漠及r3如式！所定義之式v化合物的反應中(方法變化cl)，使用關於式w 化合物@ &等莫耳量、小於等莫耳量或超過等莫耳量之式 V化口物，以等莫耳量或至高達3倍過量較佳，以等莫耳量或至高達K5倍過量尤其較佳，以等莫耳量尤其最佳、。方法變化cl)的反應較佳地在惰性溶劑的存在下進行。適合的溶劑為例如氯苯、二氣甲&、氣仿、甲苯、四氫咬喃、二乙醚、丁甲醚或水及其混合物，特別優先選擇為甲本或一氣曱烧。、方法麦化c 1)的反應較佳地在鹼的存在下進行。適合的鹼為例如胺鹼類，如例如三乙胺或吡啶；或無機鹼類，如碳酸鹽，例如Κ/Ο3* Να/〇3 ;或氫氧化物，如例如Na〇H或Κ0Η;優先選擇為三烷基胺類，並特別優先選擇為三乙胺。適合於該反應的驗量為例如從1至1 · 5當量，尤其從 1至1.2當量。溫度通常從〇°C至lo〇°c，優先選擇為從丨❹力至5〇〇c 26 200804292 至30°C之範圍。壓力下進行，優先選擇為之範圍及特別優先選擇為從l5^ 該反應可在大氣壓力或升^ 大氣壓力。至48小時，以從1至24 該反應之反應時間通常從小時較佳。也尤其適合在方法變化）巾 Η?使用的是其中Q為羥基及 I如式I所定義之式V化合物。在根據本發明盤立中〇 a^ 令知U Q為經基及^如式】所定義之式 V化合物的反應中（方法轡卟交化C2)，使用關於式IV化合物而言等莫耳量、小於等莫耳量或超過等莫耳量之式V化合物，以等莫耳量或至高it 3倍過量較佳，以等莫耳量或至高達 1.5倍過量尤其較佳，以等莫耳量尤其最佳。根據本發明的方法變化e2)的反應，即與其中〇為經土及3 士 4 I所疋義之式V化合物的反應，較佳地在活化劑的存在下進行。適合的活化劑為例如雙（2_側氧基〜惡唾咬基）_次鱗酿氯。麦化c2)的反應較佳地在惰性溶劑的存在下進行。適合的惰性溶劑為例如二氯甲烷及氯仿及其混合物；以二氯甲烧尤其較佳。方法、臭化c2)的反應較佳地在驗的存在下進行。適口的鹼為例如胺鹼類，如例如三乙胺或吡啶；以三乙胺尤其較佳。適口於該反應的鹼量為例如至少2當量，尤其從2至 27 200804292 高達3當量。溫度通常從0C至i〇〇c ’優先選擇為從至之範圍及特別優先選擇為從15°c至30°c之範圍。该反應可在大氣壓力或升高壓力下進行，優先選擇為大氣壓力。該反應之反應時間通常從1至48小時，以從i至24 小時較佳。也適合在方法步驟C)中使用的是其中（^為Ci_C6燒氧基及R3如式I所定義之式V化合物。尤其適合的是其中Q為甲氧基或乙氧基及&如式1所疋義之式V化合物。在根據本發明與其中q為Ci_C6烷氧基及I如式！所定義之式v化合物的反應中（方法變化c3)，使用關於式化合物而s等莫耳量、小於等莫耳量或超過等莫耳量之 V化合物。、工方法磋化C3)的反應可在惰性溶劑的存在下進行。適合的溶劑為例如氯苯、二氣甲烧、氯仿、甲苯、四氫咬。南、了乙醚或丁甲醚及其混合物；卩氣苯或甲苯為較佳的溶反應也可在沒有溶劑的存在下進行。方法變化C3)的反應較佳地在鹼的存在下進行。適合的驗為例如胺驗類，如例如三乙胺或η比咬；或無 n鹽類’例如K2C〇3或叫叫；或氫氧例如NaOH或忆“ — ，或烷醇鹽類，如例如第三丁醇鉀。優 28 200804292 先選擇為例如第三丁醇钾。適合於該反應的鹼量為例如從丨至15當量，尤其從 1至1.2當量。田 ’、 /皿度通$從〇 C至120 C，優先選擇為從5〇。〇至1〇〇〇c 之範圍及特別優先選擇為從7(TC至loot：之範圍。該反應可在大氣壓力或升高壓力下進行，優先選擇為大氣壓力。該反應之反應時間通常從1至48小時，以從i至24 小時較佳。式V化合物係說明在W0 〇4/〇35589中或可以本文所述之方法製備。根據本發明的方法的較佳具體實例為製備其中1及h 為甲基及R3為CF2H之式I化合物之方法，其包含 a) 使其巾R,及r2為甲基之式π化合物與氣在鍵/碳催化劑存在下反應，形成其中^及R2為甲基之式⑴化合物，使用四氫呋喃作為溶劑；及 b) 使該化合物與氳在雷尼鎳催化劑存在下反應，形成 -中R】及R2 4甲基之式IV化合物，使用四氯咬喃作為溶劑；及 c) 使該化合物轉換成式I化合物，其係藉由與其中Q 為羥基及R3為ChH之式v化合物在雙（2_側氧基_3_噁唑咬基）-次膦醯氯存在下反應，使用二氯甲院作為溶劑及反應係在三乙胺的存在下進行。藉由選擇適合於方法步驟a)的反應條件，可使方法步 29 200804292 )中所獲彳于的式ΙΠ化合物以完全氫化反應直接轉換成 2 化合物，而無須分離中間物。本發明的該較佳具體貝例疋根據本發明的方法的一個特別優點。在孩較佳的具體實例中，更佳地在組合的反應步驟a) 與b)中使用總計5當量之還原劑。卞在本發明的該較佳具體實例中，較佳地使用在金屬催切存在下的氫作為在反應步驟a)及反應步驟b)中的還原劑。在本發明的該較佳具體實例中，較佳地在反應步驟幻及反應步驟b)中使用相同的金屬催化劑。適口於该較佳具體貫例的金屬催化劑量為例如從至0.5當量，尤其從〇〇1至〇1當量。在根據本發明的方法的該較佳具體實例中，反應步驟 a)l^b)的組合較佳地在密閉容器中進行。在該組合中，將過夏氫例如引人其中金屬催化劑已存在的反應混合物中。接著在整個反應期間監控A的消·€。在根據本發明的方法的该較佳具體實例中，較佳地在已消耗所欲之氫量時終止反應，該氫量係以5當量更佳。在該具體實例中，反應可在大氣壓力或高彡15〇巴之升高壓力下進行，優先選擇為大氣壓力或至高達5〇巴之升高壓力，特別優先選擇為大氣壓力或至高達20巴之升高壓力，以及最特別優先選擇為大氣壓力或至高達6巴之升南壓力。該反應的該較佳具體實例之反應時間通常從i至1〇〇 30 200804292 小時，以從1至24小時較佳。以下列的實施例更詳細地解釋本發明。片烯（化合物篇Ζ2· 1 1號）的’備

將5.0公克9-亞異丙基-5-硝基苯并降冰片二烯（化合物第Zl.ll號）（22毫莫耳）在50毫升四氫吱喃中在ι·5公克5% Rh/C存在下於25t及大氣壓力下氫化。在吸收4當量氫（2·(Η公升或102%之理論值）之後，將混合物過濾，在真空中移除洛劑及將殘餘物經由使用己燒/醋酸乙I旨（6:1)作為洗提劑之矽膠管柱上色層分析法純化。獲得固體形式的 2.76公克9 -亞異丙基-5-胺基苯弁降冰片烯（溶點8i_82°C ; 產率：理論值之 62.9%)。iH_NMR (CDC13)，ppm: 6·9〇 (t，1H)， 6·67 (d，1Η)，6.46 (d，1Η)，3·77 (m，1Η)，3.73 (m，1Η)，3·35 (brd，可與 D20 交換，2H)，1.89 (m，2H)，1·63 (2 s，6H)，1.26 (m，2H). 13C-NMR (CDC13)，ppm: 148.73，147.65，138.30, 131.75, 126.19, 1 13.12, 1 10.89, 1 10.19, 43.97, 39.44, 26.98, 26.06, 19.85, 19.75· 膏施例P2 : 9-亞異丙基-5-胺基笨共降冰片嬌（化合物第Z2.11號）的製備在1公升鋼製加壓釜中，將5%铑/活性碳（43.1公克， 31 200804292 水濕性，70〇/〇之水含量）加入225公克甲醇中。施予7巴氫氣壓及在室溫下進行攪拌。在2小時期間’將96 7公克9_ 亞異丙基-5-硕基-1，4-二氫·甲烷萘在12〇公克四氫呋喃與24公克曱醇中之溶液加入該混合物中。同時在7巴壓力下吸收氫。在加入結束後30分鐘終止反應。將反應混合物經由纖維素過濾及以甲醇清洗。將濾液以蒸發濃縮至乾燥。將甲醇加人所獲得的殘餘物中。將沉殿之粗產物過濾出來及以蒸發濃縮至乾燥。將殘餘物在使用醋酸乙酯/己烷（1:6)之矽膠上經色層分析。獲得9·亞異丙基胺基苯并降冰片烯。

將0.2公克9-亞異丙基-5-胺基苯并降冰片烯（Z21 ^在 40毫升四氫呋喃中在〇]公克RaNi (經Et〇H處理）的存在下於25°〇及100巴壓力下氫化24小時。將混合物過濾，在真空中移除溶劑及將殘餘物經由使用己烧/醋酸乙酯（6:1) 作為洗提劑之矽膠管柱上色層分析法純化。獲得固體形式的9-異丙基-5-胺基苯并降冰片烯（Z3 U)(同式/反式比 29:71 ;產率：理論值之82%)。皇9-異丙基月复^苯并降冰片烯（化合物^ 32 200804292 gi.u號）的製備將在1公升四氫呋喃中的41·4公克9_亞異丙基_5_硝基苯并降冰片二烯(化合物第Z1.U號)在22公克5% Pd/C 存在下於25°C及常壓下經4小時徹底氫化。將反應混合物過濾，在真空中移除溶劑及經由使用醋酸乙醋/己烷（1:7)作為洗提劑進行之㈣上色層分析法進行純化。獲得油形式的29.9公克9-異丙基-5-胺基苯并降冰片烯（化合物第Ζ3ι工唬）（同式/反式比32:68 ;產率：理論值之81·5%)。同式差向異構物：W-NMR (CDC13)，ppm·· 6·91 (t，1Η)，6·64 (d，1Η)， 6.48 (d，1Η)，3·54 (brd，可與〇20 交換，2Η)，3·20 (m，1Η)， 3.15 (m? 1Η), 1.92 (m? 2H)5 1.53 (d? 1H)5 1.18 (m? 2H), l.〇2 (m，1H)，0.81 (m，6H); 13C-NMR (CDC13)，ppm: 147 73

140.03, 130.15, 126.41，113.35，112.68，69.00，46.62，42 〇6 27.74，26.83，25.45，22.32，22.04;反式差向異構物：lH-NMR (CDC13)，ppm: 6.89 (t，1H)，6.63 (d，1H)，6.46 (d，1H)，3 55 (brd，可與〇2〇交換，2H)，3.16 (m，1H)，3.13 (m，1H)，ι·87 (m，2H)，ι·48 (d，1H)，1.42 (m，1H)，1.12 (m，2H)，〇·9〇 (m 6H); 13C-NMR (CDC13)，ppm: 150.72, 138.74, 133.63, 126 15 1 12.94, 1 1 1.53，68.05，45.21，40.61，26.25，24.47，23 55 20.91 (2x)·以NOE-NMR實驗為基礎進行同式/反式排布。复jfe例P5 : 3-二氟曱基-1-甲基-1H-吡唑」 .丙基_·Lgj，3,4 -四氮-1,4-曱烧蔡-5 -基）-酿胺（化合」^j| A 1 1 號)1製^ 33 200804292 CH,

CH3 將1·9公克雙（2_側氧基-3-噁唑啶基）_次膦醯氣（7·2毫莫耳’ 1.4當罝）在室溫下加入1公克9 -異丙基-5-胺基本弁降冰片烯（化合物第Z3.ll號，同式/反式比90:10，5毫莫耳）、I·7毫升三乙胺（12.1毫莫耳，2.4當量）及1.2公克3-二氟甲基-1-甲基- lH-α比嗤_4_羧酸（6.2毫莫耳，1.4當量）在 40毫升二氯甲烷中之溶液中及進行攪拌2〇小時。在加入水及NaHC〇3飽和溶液之後，將有機相以醋酸乙酯萃取。在以醋酸乙酯/己烷（2:3)之矽膠上純化及接著自己烷結晶，得到1.31公克3_二氟甲基-κ甲基_1H_吡唑_4_羧酸（9_異丙基1，2,3,4_四氫_;ι，4-甲烷萘-5_基）,胺（炼點124_125。〇; 根據1H-NMR的同式/反式比92:8;產率：73%)。將結晶物以差示掃描量熱法及x_輯繞㈣分析，並確認為3_ 二氟甲基-1·曱基-1H吡唑羧酸異丙基_1，2,3,心四氫- 1，4-甲烷萘-5·基）_醯胺的晶體改良 — 民吻B (參見圖7)。 : 3-二氟甲基-1- ψ Α 1τ -•吡唑-4-羧酸（9-異_ I胺（化合物第A.1 氫_1,4_ 甲烷萘 34 200804292

CK

將97.3公克3 -二氟甲基-1-甲基-111-°比嗤-4·碳酿氣 (50%氯笨溶液，〇·5莫耳，1當量）在40°C下在2小時期間加至1〇〇公克9-異丙基-5-胺基苯并降冰片烯（化合物第 Z3.ll號，同式/反式比9〇:1〇，〇·5莫耳，5〇%氣苯溶液）及 55·7公克三乙胺（0·55莫耳，丨」當量）在2〇〇公克氣笨中之令液中及進行1小時攪拌。在加入水及氳氣酸（建立之 !Η)之曲後將有機相以氣苯萃取。將有機相藉由蒸館掉氣苯而/辰縮在後續自曱醇/水（3 :1之混合物）結晶之後，獲得 12 6公香 1 _ 一备 -一鼠甲基小曱基-1H-吡唑-4-羧酸（9_異丙基_ 1，2,3,4·四氫4-甲、卜货 7况奈-5-基）-醯胺（熔點124-125°C ;純度·99·2%，根據从的95 :5之同式/反式之比；產率：70%)。將結晶物質以差示斤、 μ何描量熱法及X-射線繞射法分析，並確認為3-二氟甲基-丨· ^ Τ暴-lH-吡唑-4-羧酸（9-異丙基-1，2,3,4- 四氫-1，4 -甲院萘·5 | 、醯胺的晶體改良物Β (參見圖8)。 ^ ~^基-5-硝基苯并降冰片二谕的製備： ~ ~" 35 200804292

將110.4公克6-琐基鄰胺基苯甲酸（0·6莫耳）與98.5 公克6,6-二甲基富烯（丨_5當量）在700毫升二甲氧基乙烷中之混合物在72°C下逐滴加入在氮氣下之96·3公克亞琐酸第三丁酯（1.4當量）在2公升丨，2-二甲氧基乙烷中之溶液中。開始放出氣體，並使混合物溫度升高至7 9 °C。在3 0 分鐘之後氣體的放出消退。在溶劑的回流溫度下攪拌3小時之後，將混合物冷卻至室溫。在真空中移除溶劑及將殘餘物經由使用己烷/醋酸乙酯（95:5)作為洗提劑之矽膠管柱上色層分析法純化。獲得黃色固體形式的76.7公克9-亞異丙基-5·硝基苯并降冰片二烯（熔點94-95 °C )。W-NMR (CDC13)，ppm: 7.70 (d，1H)，7·43 (d，1H)，7·06 (t，1H)，6.99 (m，2H)，5.34(brds，lH)，4.47(brds，lH)，1.57(2d，6H)· l3C-NMR (CDC13)? ppm: 159.83, 154.30, 147.33, 144.12, 142.89, 141.93, 125.23 (2x), 1 19.32, l〇5.68, 50.51, 50.44, 19.05，18.90. 貫施例n · ϋ異^基j·遗^苯并降冰>{二烯的帑備：

36 200804292 將在5〇〇公克甲乙酮中的98.5公克6,6_二甲基富歸加熱至6(TC。在6(TC及氮氣下經2小時期間加入182公克& 石肖基鄰胺基苯甲齡700公克甲乙财之溶液，並同日^ 2.5小時期間加入216公克亞硝酸第三戊酯。在6(rc之真空中移除溶劑。加入200公克二甲苯及接著加入12〇〇公克己烷。將所獲得的懸浮液過濾及以己烷清洗。在6〇它之真空中移除溶劑及將200公克甲醇加入粗產物中。將結晶的粗產物在o°C下過濾及以1〇〇公克甲醇清洗。在6〇。。之真空中移除殘餘溶劑之後，獲得丨2〇公克9_亞異丙美5硝基苯并降冰片二烯（熔點93 °C )。 9·亞異丙基鱼_第Z4.ll號）的嘐偌

將粉狀鐵加入溶解在50毫升四氫呋喃與61毫升醋酸 (5%在水中）中的2·72公克9_亞異丙基_5_硝基苯并降二烯（化合物第Zl.ll號）中及在30t：下進行2〇小時攪拌。將粗產物過濾及加入醋酸乙酯。接著以NaHC〇3水溶液及氣化鈉飽和溶液進行清洗，並以加入Ν^8〇4進行脫水。將粗產物在矽膠管柱上純化（洗提劑：丨：3之醋酸乙酯：己烷）。獲得米黃色晶體形式的2〇1公克9-亞異丙基胺基苯并降冰片二烯（產率：85% ;熔點121-123°C )。 37 200804292 !H-NMR (CDC13): 6.95 (m, 2H), 6.80 (m? 2H)5 6.39 (d, 1H) 4.41 (m，1H)，4.37 (m，1H)，3.91 (brd，可與 D2〇交換，2H) 1.58 (s，3H)，1.57 (s，3H); 13C_NMR (CDC13): 160.8，151.6 112.5, 101.5, 50.9, 143.0, 141.9, 139.1，134.2, 125.3, 1 13.2, 46.3，19.0，18.8. 充鱼例_Pl〇 · 3-二氟甲基-1-曱基企_4_竣酸（9_色丙基 - H，3,4_四氫_1，4-甲院萘·5·基）-醯脸“卜合物第a 號）的製備

將6.2公克9-異丙基-5-胺基苯并降冰片烯（化合物第 Ζ3·1 1號，90:10之同式/反式之比，30毫莫耳，1〇5當量）及1.6公克第三丁醇鉀（14.7毫莫耳，〇·5當量）加入6公克 3-二氟甲基-1-甲基-1Η-吡唑-4-羧酸乙酯（29毫莫耳）在6〇毫升氯笨中之溶液中。將反應混合物加熱至95及在真空中完全移除氯苯溶劑。將反應混合物加熱至12〇〇c及搜摔 20小時。接著加入30毫升氯苯。將有機相以水萃取兩次，先在低的pH下，接著在高的pH下。將有機相藉由蒸餾掉氣苯而濃縮。獲得棕色油形式的8公克3_二氟甲基-卜甲基 -1H-吡唑-4-羧酸（9-異丙基-1，2,3,4-四氫」，4_甲烷萘_5_基）_ 醯胺（粗產率：33%)。 38 200804292

將69.5公克亞續醯氯（〇58莫耳，ii7當量）在咖經2小時期間加入88公克二氟甲基小甲基n坐_4_ 羧酸（〇·5莫耳）在440公古惫贫由+、々、产丄 a克虱本中之浴液中。將反應混合物在11(TC下攪拌1小時。將反應混合物濃縮成粗產物溶液。于190 a克3·一氟甲基_ι_曱基_1H•吡唑_4_碳醯氣（5〇% 在氯苯中，產率：98%)。使用未進一步純化之該粗產物溶液。下列的式I化合物可以上述實施例為基礎而製備：表1 :式I化合物

ch3 化合物編號 Ri r2 Rb 註記 A.01 Η ch3 cf2h 同式/反式之混合物 A.02 Η c2h5 cf2h 同式/反式之混合物 39 200804292 A.03 H n-C3H7 cf2h 同式/反式之混合物 A.04 H i-C3H7 cf2h 同式/反式之混合物 A.05 c2h5 i-C3H7 cf2h 同式/反式之混合物 A.06 H 11-C4H9 cf2h 同式/反式之混合物 A.07 H i-C4H9 cf2h 同式/反式之混合物 A.08 H sec-C4H9 cf2h 同式/反式之混合物 A.09 H t-〇4H9 cf2h 同式/反式之混合物 A.10 H n-C5Hn cf2h 同式/反式之混合物 A.ll ch3 ch3 cf2h 同式/反式之混合物 A.12 c2h5 c2h5 cf2h 同式/反式之混合物 A.13 ch3 c2h5 cf2h 同式/反式之混合物 A.14 ch3 n-C3H7 cf2h 同式/反式之混合物 A.15 ch3 i-C3H7 cf2h 同式/反式之混合物 A.16 c2h5 i-C3H7 cf2h 同式/反式之混合物 A.17 H H cf2h 同式/反式之混合物 A.18 H ch3 cf3 同式/反式之混合物 A.19 H c2h5 cf3 同式/反式之混合物 A.20 H n-C3H7 cf3 同式/反式之混合物 A.21 H i-C3H7 cf3 同式/反式之混合物 A.22 c2h5 i-C3H7 cf3 同式/反式之混合物 A.23 H n_C4H9 cf3 同式/反式之混合物 A.24 H i-C4H9 cf3 同式/反式之混合物 A.25 H SCC-C4H9 cf3 同式/反式之混合物 A.26 H t-C4H9 cf3 同式/反式之混合物 200804292 A.27 Η n_C5Hn cf3 同式/反式之混合物 A.28 ch3 ch3 cf3 同式/反式之混合物 A.29 c2h5 c2h5 cf3 同式/反式之混合物 A.30 ch3 c2h5 cf3 同式/反式之混合物 A.31 ch3 11-C3H7 cf3 同式/反式之混合物 A.32 ch3 i-C3H7 cf3 同式/反式之混合物 A.33 c2h5 i_C3H7 cf3 同式/反式之混合物 A.34 H H cf3 同式/反式之混合物較佳的式II化合物陳列在下表中：表2 :式II化合物 R1yR2 o2n 化合物編號 Ri r2 註記 Z1.01 Η ch3 E/Z之混合物 Z1.02 Η c2h5 E/Z之混合物 Z1.03 Η 11-C3H7 E/Z之混合物 Z1.04 Η i-C3H7 E/Z之混合物 Z1.05 C2H5 i-C3H7 E/Z之混合物 Z1.06 Η 11-C4H9 E/Z之混合物 Z1.07 Η i-C4H9 E/Z之混合物 Z1.08 Η SCC-C4H9 E/Z之混合物 41 200804292

Z1.09 Η t-C4H9 E/Z之混合物 Z1.10 Η n-C5H" E/Z之混合物 Zl.ll ch3 ch3 Z1.12 c2h5 c2h5 Z1.13 ch3 c2h5 E/Z之混合物 Z1.14 ch3 n-C3H7 E/Z之混合物 Z1.15 ch3 i-C3H7 E/Z之混合物 Z1.16 c2h5 i-C3H7 E/Z之混合物 Z1.17 H H 較佳的式III化合物陳列在下表中：表3 :式III化合物

化合物編號 Ri r2 註記 Z2.01 Η ch3 E/Z之混合物 Z2.02 Η c2h5 E/Z之混合物 Z2.03 Η n-C3H7 E/Z之混合物 Z2.04 Η i-C3H7 E/Z之混合物 Z2.05 C2H5 i-C3H7 E/Z之混合物 Z2.06 Η 11-C4H9 E/Z之混合物 Z2.07 Η i-C4H9 E/Z之混合物 42 200804292

Z2.08 Η Scc-C^H^ E/Z之混合物 Z2.09 Η ί-〇4Η9 E/Z之混合物 Z2.10 Η n_C5Hn E/Z之混合物 Z2.ll ch3 ch3 Z2.12 c2h5 c2h5 Z2.13 ch3 c2h5 E/Z之混合物 Z2.14 ch3 n-C3H7 E/Z之混合物 Z2.15 ch3 i-C3H7 E/Z之混合物 Z2.16 c2h5 i-C3H7 E/Z之混合物 Z2.17 H H 較佳的式ιν化合物陳列在下表中：表4 :式III化合物

化合物編號 Ri r2 註記 Z3.01 Η ch3 同式/反式之混合物 Z3.02 Η c2h5 同式/反式之混合物 Z3.03 Η n-C3H7 同式/反式之混合物 Z3.04 Η i_C3H7 同式/反式之混合物 Z3.05 C2H5 i-C3H7 同式/反式之混合物 Z3.06 Η 11-C4H9 同式/反式之混合物 43 200804292 Z3.07 Η i-C4H9 同式/反式之混合物 Z3.08 Η Sec-C4H9 同式/反式之混合物 Z3.09 Η t-C4H9 同式/反式之混合物 Z3.10 Η n-C5Hn 同式/反式之混合物 Z3.ll ch3 ch3 同式/反式之混合物 Z3.12 c2h5 c2h5 同式/反式之混合物 Z3.13 ch3 c2h5 同式/反式之混合物 Z3.14 ch3 n-C3H7 同式/反式之混合物 Z3.15 ch3 i-C3H7 同式/反式之混合物 Z3.16 c2h5 i-C3H7 同式/反式之混合物 Z3.17 H H 同式/反式之混合物較佳的式IIA化合物陳列在下表中：表5 :式IIA化合物 R1yR2 h2n (IIA) 化合物編號 Ri r2 註記 Z4.01 Η ch3 E/Z之混合物 Z4.02 Η c2h5 E/Z之混合物 Z4.03 Η n-C3H7 E/Z之混合物 Z4.04 Η i-C3H7 E/Z之混合物 Z4.05 C2H5 i-C3H7 E/Z之混合物 200804292

用於本發明方法的起始物係藉由容易取得性及良好的處理特性予以區別，而且有合理的價格。在本發明尤其較佳的具體實例（bb)中，在步驟中所使用的還原劑為在铑催化劑存在下的氫。該尤其較佳的具體實例（bb)使得有可能以簡單的方式製備其中式la之同式異構物對式ib之反式異構物之比明顯大於在WO 04/035589中所述比的式I化合物；通常，所製備之9-單取代之吡唑-4-羧酸苯并降冰片_5_烯醯胺類之同式/反式之比達到大於90:10。在WO 04/035589中所述之反應順序（流程1}得到有利於反式異構物之9-單取代之吡唑-4-羧酸苯并降冰片 71 -歸 45 200804292 醯胺殺真菌劑的同式. 同式/反式異構物術現狀整理個別的析法。'構物通常錢_财^行，如ma色層分很像本發明尤其較佳以簡單的方式製備其中式Ia化合物（=)具；⑽，其伙比從㈣至㈣…化合物物^化合物（反因此本發明尤其較佳且可以簡單的方式製備呈有柽右、歹，b)的特別優點是，八i備具有極有利於同式異構比的式I化合物混合物。 σ式反式在本發明的内容中，應瞭解''具有極有利於同式里槿物之同式/反式比的式J化合物 I、物mTU 口初為其中式la化合物（门式）對式Ib化合物（反式）之比從90:10至

化合物混合物。 ·之式I 在根據本發明的方法中，該方法的最終產物（9·單取代之式1之°比唾领酸苯并降冰片-5-稀醯胺類）之同式/反式比例貫質上係藉由在進行方法步驟（b)時所形成mv之 5-胺基苯并降冰片稀之同式/反式比例所測定。在進行方法步驟⑷，即形成本發明最終產物（式工化合物）的5·胺基苯并降冰片稀之酿胺化時，同式比例實質上維持不變。 ' 在進行方法步驟⑷之後，式了化合物之同式比例可藉由使用適合溶劑的分級結晶方式而增加，例如使用第三^ 甲_/己烧混合物或甲醇作為溶劑。在根據本發明的方法的該尤其較佳具體實例中， 46 200804292 係使根據方法步驟（a)所獲得的式Ιπ化合物

(其中R!及R2如式I所定義） bb)與氫在铑催化劑存在下反應，形成式Iv

化合物式）對式 (C)中使其中心及&如式I所定義且其中式IVa化合物（同 IVb化合物（反式）之比超過9〇:1〇。接著在方法步韻用那些化合物。在進行方法步驟（C)之後，同式比例實質上未改變上尤其較佳的方法變化因此生成其中Ia化合物（同式式2 化合物（反式）之比超過90:10之式I化合物。方法步驟bb、：適合的铑催化劑為例如Rh/C、RhAlA3或Rh2〇3及其混合物。特別優先選擇為Rh/C。該反應較佳地係在惰性溶劑的存在下進行。適合的溶劑為例如醇類，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；或非質子性溶劑，如四氫呋喃、第三丁甲醚、醋酸乙酯、二噁烷或甲本及其’昆合物，特別優先選擇為乙醇或甲醇。溫度通常從〇至8 0 °C，優先選擇為從〇至2 5 °C之 47 200804292 範圍。該反應之反應時間通常從1至100小時，以從i至h 小時較佳。再者，在本發明尤其較佳的具體實例（bb)中，藉由選擇適合於方法步驟a)的反應條件，可使在方法步驟Μ中所獲得的式III化合物以完全氫化直接轉換成式IV化合物，而無須分離中間物。本發明的該尤其最佳的具體實例是粑據本發明的方法的極特別優點。在具體實例（bb)的該較佳安排中，較佳地在組合的反應步驟a)與b)中使用總計5當量之還原劑。在具體實例（bb)的該較佳安排中，較佳地在反應步驟句及反應步驟b)中使用相同的金屬催化劑。適合於具體實例（bb)的該較佳安排之金屬催化劑量為例如從〇顧至高達0.5當量，尤其從〇.〇1至高達〇1: 量。田在具體實例（bb)的該較佳安排中，反應步驟鱼咖組合較佳地在密閉容器中進行。在該安排中，將過量氫例士引入其中金屬催化劑已存在的反應混合物中。接著在整 :反應期間監控氫的消耗。在具體實例⑽）的該較佳安排中，較佳地在e消耗所欲之氫料終止反應，職 5當1更佳。在具體實例（bb)的該較佳安排中或至古、* ^ 文排中，反應可在大氣壓力 ^ 阿達150巴之升馬壓力下谁 jL· ^ 口戈力下進仃，優先選擇為大氣壓力阿達5G[之升高壓力，特別優先選擇為大氣壓力或 48 200804292 至高達20 或至高達6巴之升高壓力。及最特別優先選擇為大氣壓巴之升南壓力’及最特別優先

小時’以從1至24小時較佳。小時，以從通常從1至1〇〇明的方法的上以下列的實施例更詳細地解釋根據本發述尤其較佳的具體實例（bb):

第z?·1 LJ虎）的掣備：將在1公升四氫呋喃中的95公克（0·42莫耳）9-亞異丙基5硝基苯并降冰片二烯（Ζ1 ^ υ在5〇公克存在下於25 C及常壓下徹底氫化。在3又1/2天之後，氫的吸收達到終點。將反應混合物過濾，在真空中移除溶劑及經由使用醋酸乙酯/己烷（1:4)作為洗提劑之矽膠上進行之色層分析法純化。獲得油形式的71·8公克（85%之理論值）9_異丙基-5-胺基苯并降冰片烯，根據lH_NMR具有92:8之同式/反式比。式IV化合物

其中R!及&如式Ϊ所定義且其中式IVa化合物（同式）

49 200804292 (其中R,及R2如式j所定義）對式削化合物（反式）

H—N

.H r (IVb，反式)， (其中~及R2如式1所定義）之比從90:10至99:1，為式！化合物製備中有價值的φ „ & α ^ 、、3物且已經特別被開發用於根據本發明的本方法中。本發明因此也有關於彼。在式I化合物之製備中尤其有價值，尤其那些其中式

化口物（同式)對式IVb化合物(反式)之比從9U至9H 之式IV化合物。在式I化合物之製備中尤其最有價值，尤其那些其中式1Va化合物（同式）對式IVb化合物（反式）之比從92:8至 98:2之式IV化合物。在式I化合物之製備中尤其最有價值，尤其那些其中式1Va化合物（同式）對式1Vb化合物（反式）之比約95:5之式1V化合物。尤其適合作為式1化合物製備的中間物的是其中&及 R2為甲基之式IV化合物。

化入★ /;IL % 2所述，硝基鄰胺基苯甲酸（流程2中的式A 美〇 )可用在式II化合物的製備中。頃發現6_硝基鄰胺土苯甲5文可根據下列流程（流程3)簡單地且以高區域選擇性產率製備： 50 200804292

在該流程中，3-硝基酞醯亞胺（式E化合物）係藉由與水性鹼（如例如水性氫氧化鈉）反應及接著與水性酸（如例如水性氫氣酸）反應而轉換成6-硝基酞醯胺酸（式D化合物）。以高區域選擇性產率獲得6-硝基酞醯胺酸；典型地達成相對於起始物3-硝基酞醯亞胺而言超過70%之測量值。在第二步驟中，6-硝基酞醯胺酸接著被轉換成所欲之 6-琐基鄰胺基苯曱酸（式A化合物）。在該步驟中，6-石肖基酞醯胺酸可例如先與水性鹼（如例如水性氫氧化鈉及次氯酸鈉）反應及接著與水性酸（如例如水性氫氣酸）反應。 3 _硝基酞醯亞胺為市售商品。以下列的實施例更詳細解釋流程2 : 實施便[ A3 : 6-硝基鄰胺基笨曱酸的芻借： a) 6-硝基酞醯胺酸的製備：將57.6公克3-硝基酞醯亞胺（〇·3莫耳）在672公克水中之懸浮液冷卻至5°C。在最短的可能時間内加入8〇公克 30%之氫氧化鈉溶液（0.6莫耳，2當量）。在5°c下2小時之後，將反應混合物在5 °C下加入事先以72毫升水稀釋的 65公克32%之氫氯酸溶液（0.57莫耳，1.9當量）中。將pH 值調整至2-2·5 ’並將結晶的粗產物過濾及以水清洗兩次。獲得73%產率之6-硝基酞醯胺酸。 b) 6-硇基鄰胺基笨甲酸的盤借： 51 200804292 將126.3公克6_硝基酞醢胺酸（〇·6莫耳）在429八克k 中之懸浮料卻至rce在rcw.5小時期間：入公克30%之氳氧化鈉溶液（〇·6莫耳，i當量）。 >將反^合物與288公克152%之次氯酸納溶液（〇.6 莫耳，1當量)-起緩慢加入預熱至43<t的氫氧化鈉溶液(以 280公木克旦水稀釋的235·2公克鄕之氫氧化鈉溶液（1.76莫耳，3當量））中。在加入期間使溫度維持在40-45。(：。在40-45 J寸之後，將反應混合物加入268公克之氫氣酸（2.35莫耳，3.9當量）與，公克水之混合物中。在加入 ^間使溫度維持在2〇七。c。將結晶的粗產物過滤及以水 '月洗—夂。獲仔7〇%產率之6-硝基鄰胺基苯曱酸。此外本發明關於製備式IV化合物之方法

(IV)，其中RlAR2彼此獨立為氫或CVC5烧基，該方法包含 a)使式II化合物

〇2N (其中^及r2如式IV 成式ΠI化合物

R

(II)，所定義）與至少一種還原劑反應形 52 200804292

(其中心及I如式Iv所定義）；及 (b)將該化合物以至少一種還原劑轉換成式IV化合物。在根據本發明用於製備式IV化合物的該方法中，副步驟⑷（式III化合物的製備）及副步驟⑻（式IV化合物的製備）如上述方式進行。也在根據本發明用於製備式IV化合物的該方法中，藉由达擇適a於反應步驟a)的條件，可使方法步驟a)所獲得的式III化合物以例如上述方式反應，以完全氮化作用直接形成式IV化合物而無須分離中間物。此外本發明關於製備式I化合物之方法

R

其中R〗及R2彼此獨立為氫，乳A Ci_C5烷基及r3為cf3或 CF2H，該方法包括 aa)使式6-硝基鄰胺基笼甲酉文與選自亞硝酸異戊酯及亞石肖酸第三丁西旨之亞石肖酸酿及與式C化合物反應 53 200804292

(C)， (其中h及R2如式I所定義），形成式II化合物

(其中R!及R2如式I所定義）；及 a)使該化合物與還原劑反應，形成式III化合物

(其中心及R2如式I所定義）；及 b)使該化合物與還原劑反應，形成式IV化合物

(IV)， (其中h及R2如式I所定義）；及 c)藉由與下式V化合物反應而使該化合物轉換成式I 化合物： 54 200804292 ο

I ch3 中Q為氣、、/臭、蛾或經基及r3如式I所定義。在製備式1化合物的該方法中，反應步驟（a)、（b)及（c) 以上述方式進行。適合於反應步驟（aa)的非質子性溶劑為例如一乙鱗、丁曱醚、醋酸乙酯、二氣曱烷、丙酮、四氫呋喃、甲苯、2_丁酮或二甲氧基乙烷。適合於反應步驟（aa) 的反應溫度從室溫至l〇〇°C，以從35°c至80°C較佳。 δ亥方法尤其較佳的具體實例為製備其中Ri及R2為曱基及I為CF2H之式I化合物之方法，其包含 aa)使6-確基鄰胺基苯甲酸與亞硝酸第三丁酯及與其中及K為甲基之式C化合物反應，形成其中Ri及r2為甲基之式II化合物；及 a) 使該化合物與氫在铑/碳催化劑存在下反應，形成其中R,及R2為甲基之式ΙΠ化合物；及 b) 使該化合物與氫在雷尼鎳催化劑存在下反應，形成其中R!及R2為甲基之式IV化合物；及 c) 使該化合物轉換成式I化合物，其係藉由與其中q 為經基及R：3為CF2H之式V化合物在活化劑的存在下反應，較佳地在雙（2-側氧基_3_噁唑啶基）_次膦醯氯的存在下’該反應係在驗的存在下進行’較佳地在三乙胺的存在下。 55 200804292 該方法更尤其較佳的具體實例為製備其中心及尺2為甲基及R3為CF2H之式I化合物之方法，其包含 aa)使6-硝基鄰胺基苯甲酸與亞硝酸第三丁酯及與其中及心為甲基之式C化合物反應，形成其中心及&為甲基之式II化合物，使用二甲氧基乙烷為溶劑，·及 a) 使该化合物與氫在铑/碳催化劑存在下反應，形成其中心及K為甲基之式m化合物，使用四氫呋喃為溶劑；及 b) 使該化合物與氫在雷尼鎳催化劑存在下反應，形成其中心及心為甲基之式IV化合物，使用四氫呋喃為溶劑；及 c) 使該化合物轉換成式〗化合物，其係藉由與其中q 為經基及r3 4 cf2hv化合物在雙（2_側氧基_3令坐咬基）-次膦I氯的存在下反應，冑用m作為溶劑且該反應係在三乙胺的存在下進行。式π化合物 o2n

(II)， (其中Rj R2彼此獨立為氯或Ci_C5烧基）為新顆的且特別被開發用於進行根據本發明的方法。本發明因此也關於盆中〜及R2彼此獨立為氫或CrC5烧基之式„化合物"寺別優先選擇為其中心及R2為甲基之式Π化合物， 56 200804292 一些式III化合物

(III)， (其中R〗及R2彼此獨立為* 、馬氧或cvc5烷基）為新穎的且特別被開發用於進行根據本菸 ♦ ^明的方法。本發明因此也關於其中及R2彼此獨立為氫或Ci·^烧基之式ιπ化合物，除了 9-亞異丙基_5_胺基笨并降冰片晞之外。一些式IV化合物

(其中R!及R2彼此獨立為氫或Ci_C5烷基）為新穎的且特別被開發用於進行根據本發明的方法。本發明因此也關於其中R〗及I彼此獨立為氫或烷基之式IV化合物，除了 9-異丙基-5-胺基苯并降冰片烯之外。式IIA化合物

(其中R!及I彼此獨立為氫或Ci_c5烷基）為新穎的且特別被開發用於進行根據本發明的方法。本發明因此也關於其 57 200804292 中R,及R2彼此獨立為氫或Crq烷基之式IIA化合物。特別優先選擇為其中h及R2為甲基之式ΠΑ化合物。再者，式I化合物

R

(其中Ri及R2彼此獨立為氫或CVC5烷基及R3為CF3或 CF2H)也可進一步使用式VI化合物製備 0 /0 R3\ r3

(VI n—ch

Η NIC (其中L為伸烷基鏈及R3如式I所定義），其係藉由 d)使式Va化合物〇

I ch3 (其中Q為氯、氟、溴、碘或CVC6烷氧基及R3如式I所定義）與式VII化合物反應 HO-L-OH (VII) (其中L如式VI所定義），形成式VI化合物；及 58 200804292 e)藉由與下式IV化合物反應而使該化合物轉換成式I 化合物

(/、中1及以2如式I所定義）。在該方法中，式iv化合物可以上述方式製備。本發明也關於使用式VI化合物及進行方法步驟（d)與（e)製備式I化合物。在式vi化合物之取代基定義中的伸烷基鏈可為直鏈或支鍵並為例如亞甲基鏈或伸乙基鏈或直鏈或支鏈c3_c6 伸烷基鏈，如為直鏈C3伸烷基鏈之_CH2_CH2_CH2_或鏈 C5 伸烷基鏈之_CH2_C(CH3)2_CH2_。方法步驟（Π : 尤其適合在方法步驟d)中使用的是其中Ql為氣、氟、 :或碘及R3如式1所定義之式Va化合物。尤其最佳的是其中Q】為氣及R3如式I所定義之式Va化合物。尤其適合在方法步驟d)中使用的是其中L為伸乙基鰱之式VII化合物。在根據本發明的方法中，使用關於式VII化合物而言 J如等莫耳罝或過量之式Va化合物，以至高達4倍過量較佳，以編2倍至4倍過量尤其較佳，以至高達2仵過量尤其最佳。 " 該反應較佳地在惰性溶劑的存在下進行。適合的溶劑為例如氯苯、二氣甲院、氯仿、甲笨、四氫吱喃、二乙崎、 59 200804292 丁甲醚或水及其混合物廢，特別優先選擇為氣苯。該反應較佳地在鹼的存在下進行。適合的鹼為例如胺鹼類，如例如三乙胺或吡啶；或無機鹼類，如碳酸鹽類，例如Κ/〇3或Na2C〇3;或氫氧化物了例如NaOH或KOH;優先選擇為三烷基胺類，並特別優先選擇為三乙胺。適合於该反應的驗量為例如從1至高達1 $舍旦尤其從1至高達1.2當量。溫度通常從代至15(rc，優先選擇為從贼至1〇代之範圍及特別優先選擇在從6(rc至i〇(rc之範圍。該反應可在大氣壓力或升高壓力下進行，優先選擇為大氣壓力。 ' 該反應之反應時間通常從1至4 芏48小時，以從1至24 小時較佳。式VII化合物為市售商品或可柄嫉 J m 4 了根據已知的方法製備。方法步驟e): 在根據本發明的反應中，傕用關便用關於式VI化合物而士例如等莫耳量或超量之式IV化人你 ° 化σ物，以至高達4倍過量較佳，以2倍至4倍過量尤复軔佔、， * q ，、季又佳，以至高達2倍過量尤其最佳。、里尤該反應可在惰性溶劑的存在 μ子在下進行。適合的溶如氣苯、二氯曱烷、氣仿、甲！為例 Ύ Τ本、二甲笨、四氫呋喃、一乙鱗或丁甲醚及其混合物，特別優先選擇為氣苯。 — 該反應也可在沒有溶劑的存在下進行: 60 200804292 該反應較佳地在驗的存在下進行。

例如NaOH或KOH ;或烧醇鹽類，如例如第三丁醇鉀；優先選擇為例如第三丁醇鉀。適合於該反應的鹼量為例如從1至高達丨5告旦，尤其從1至高達1.2當量。溫度通常從0°C至150°c，優先選擇為從5(rc至15(rc 之範圍及特別優先選擇在從80°C至120°C之範圍。该反應可在大氣壓力或升高壓力下進行，優先選擇為大氣壓力。該反應之反應時間通常從1至48小時，以從i至24 小時較佳。參考下列實施例解釋也與本發明有關的上述方法：例P12 · 3·—乱曱基_1_甲某_ih_p比吨-4-播酸2-(3_ 士二氟甲棊-1-甲基-1Η-吡啥二·4_羰笔^ 乙酯Hh合物第Ζ4义 U的製備

將6.2公克乙二酵（0·1莫耳’ 〇·5當量）、22.2公克二乙胺（0.22莫耳，1.1當量）及50毫升氣苯在室溫下加入38.9 公克3-二氟甲基-1-甲基-ΙΗ-η比嗤-4-碳醯氣（〇·2莫耳）在氣 61 200804292 苯中之49%溶液中。將反應混合物在8(rc下攪拌5小時。加入水及將有機相以甲基異丁基酮萃取。加入7公克活性碳及將反應混合物過濾。將有機相濃縮。獲得35 9公克3_ 二氟曱基-1-甲基_1H-吡唑-4-羧酸2_(3·二氟甲基_卜甲基_ 1 H-吡唑-4-羰氧基）乙酯（產率：95%)。lH_NMR (cdci a卯π 91 (s，2Η), 7.06 (t，2Η)，4.55 (s，4Η)，3.96 (s，6H).

盖丙基-JH4二^化合物第a ii 號）的製備

將6.9公克9-異丙基-5-胺基笨并降冰片烯（化合物第 Z3.ll號，同式/反式比9〇:1〇, 32 8毫莫耳，2〇5當量）及 U公克第三丁醇鉀（16毫莫耳，！當量）加入6公克（Μ毫莫耳）3_二氟甲基-1-甲基_1H-吡唑-4·鲮酸2_(3_二氟甲基甲基-1H-口比唾-4_㈣基）乙酉旨（化合物帛z4〇2號，根據實施例PU所製備)在60毫升氯苯中之溶液中。將反應混合物加熱至95t及在真空中完全移除溶劑氯苯。將反應混合物加熱至⑽及㈣20小時。接著加入3〇毫升氯苯。將有機相以水萃取兩次，先在低的pH下，接著在高的沖下°將有機相藉由㈣掉氯苯而濃縮。獲得棕色油形式的 62 200804292 8公克3-二氟甲基-1-甲基唾-4_竣酸（9-異丙基· 1，2,3,4-四氫-I，4-甲烷萘-5-基）-醯胺（粗產率·· 51。/〇)。較佳的式VI化合物陳列在下表中。表1 :式VI化合物

R3\ P 十Ή r3

NICH

VI/ (VI

N—CH

式VI化合物係藉由容县谷易取得性及良好的處理以區別，而且有合理的價格。式VI化合物 63 200804292 〇 ο R3\ R 3

XI/ (VI

NICH

NICH (其中L為C「C6伸烷基鏈及r3為cf3或CF2H)為新穎的且特別被開發用於進行根據本發明的方法。本發明因此也關於其中L為crC6伸烧基鏈及R3為CFS或CF2H之式VI化合物。優先選擇為其中L為伸乙基鏈之式vi化合物。優先選擇為其中&為CLH之式VI化合物。特別優先選擇為其中L為伸乙基鏈及心為之式VI化合物。為了更好的概觀，將上述反應總結在流程4中。 64 2 200804292 流程4 :

aa)

如上所述，在各種觀點中，本發明尤其關於： (1) 使用步驟a)、b)及c)自式II化合物開始製備式I化合物； (2) 使用步驟a2)、b)及c)自式II化合物開始製備式I 化合物； (3) 使用步驟a)及b)自式II化合物開始製備式IV化合物； 65 200804292 (4) 使用步驟a2)及b)自式II化合物開始製備式ιν化合物； (5) 使用步驟aa)、a)、b)及c)自式A化合物開始製備式I化合物； (6) 使用步驟aa)、a2)、b)及c)自式a化合物開始製備式I化合物； (7) 使用步驟a)、b)、d)及e)自式π化合物開始製備式 I化合物；及 (8) 使用步驟a2)、b)、d)及e)自式Π化合物開始製備式I化合物。本發明也關於可供用於上述方法中的中間物。本發明進一步關於同式-3-二氟甲基-1-曱基-1H_吡唑_ 4-敌酸（9-異丙基-l，2,3,4-四氫-1，4-甲烷萘-5_基）_醯胺之新穎晶體改良物、含有其之組成物及其在控制在栽培植物中真菌侵染之用途。 3-二氟甲基-1-曱基-1H-吡唑-4_羧酸（9-異丙基- i，2,3,4-四氫-1，4-曱烷萘-5-基）-醯胺（化合物第A.11號）可有效對抗許多由植物病原真菌所引起的疾病。該醯胺為可出現4種立體異構物形式的手性分子，如式A.11(同式1)、Α·11(同式2)、Α·11(反式）及Α·11(反式2)之鏡像異構物所示： 66 200804292

A.11(syn1) A.11(syn2)

A.11(anti1) A.11(anti2) 根據本發明’同式-3-二氟甲基-1-甲基_ΐΗ-α比。坐-4-羧酸（9-異丙基_1，2,3,4_四氫-ΐ，4-甲烷萘-5-基）_醯胺，，代表式Α.11化合物（同式1)與式Α.11化合物（同式2)之外消旋性混合物。具有110-112°C之單一熔點的同式-3-二氟甲基_丨_甲基_ 11^-°比唾-4-魏酸（9_異丙基-1，2,3,4-四氫_1，4-曱烧萘_5-基）-酸胺之結晶物質（非鏡像異構物純度：9〇%)係揭示在w〇 04/035589中。該結晶物質在本文被定義為同式_3_二氟甲基-1_甲基-1H-吡唑-4-羧酸（9_異丙基。，^仁四氫· ^4-曱烷萘-5-基）-醯胺之、'晶體改良物a"。化學化合物的各種晶體改良物可展現非常不同的物理特性，其在這些化合物的技術製備法及處理期間可能導致不可預知的問題。晶體改良物的特徵經常對分離能力（過濾）、攪拌能力（晶體體積）、表面活性（起泡）、乾燥速度、浴解度、品質、调配能力與貯存穩定性及例如活性化合物的生物效率等具有決定性的影響。醫藥及農藝例如產物的 67 200804292 研磨及調配特托γ，特I·生（例如粒化）可能完全不同，其依據各個晶

體改良物而定。由於依據設想的調配法而丨，各個產物不同的物理特性呈古I 具有重要性，故找出最適合於各個調配法的晶體形式是尤其有利的。而且改良物可在特定的熱力條件下突然轉變成另一 Γ非：：之改良物。多晶型態的數量不可預測。最穩定的夕型曰曰心可月匕不會形成，因為自溶液形成新穎晶體的速度可能非常低。口此本I明的目標特別提供關於活性成分調配及其貯存能力而言具有良好特性之同式_3_二氟甲基_卜曱基·【Η·吡坐4羧S夂（9-異丙基」，2,3,4_四氮^，心甲烧蔡巧基）福胺之新穎晶體改良物。

本發明關於同式_3_二氟曱基小甲基_1H•吡唑·4·羧酸 (9-異丙基{2,3 +四氫烧萘_5•基）_醯胺之晶體改良物Β ’其中該晶體改良物係以扣間距及相對強度表現的χ_ 射線粉末繞射圖案為特徵，其中肖H線粉末繞射圖案包含下列特徵線：13.42埃（強度）、9.76埃（中度）、6 93埃（中度）、6.74埃（中度）、4.79埃（中度）、4 73埃（中度）及3加埃（中度）。X-射線粉末繞射圖案已經藉由使用Bruker_Axs D8 Advanced Powder χ·射線繞射儀，來源：Cu i所獲得。 X 在X-射線結構研究及彼等在水或其它在農藝調配物中常用液態載體中的溶解度中，晶體改良物B在熱力穩定性、物理參數如IR及拉曼（Raman)光譜之吸收圖案方面，係不 68 200804292 同於晶體改良物A。晶體改良物B與晶體改良物A相比具有顯著的優點。方、疋例如D S C、溶解度試驗及其它實驗，已證明晶體改良物B令人驚訝地具有實質上比改良物a更好的熱力穩定性。 “ 例如改良物B在相關溫度範圍内的水溶解度比改良物 A的水心解度更低。在水性分散液中，具有最低溶解度的多晶型體最穩定。具有較高溶解度的多晶型體不穩定，因為周圍的水相相對於較穩定的多晶型體而言為超飽和，造成較不％定多晶型體溶解及較穩定多晶型體的結晶。所得粒徑改變可能造成所調配分散液的穩定性改變。對殺真菌劑特別重要的是其農化調配物確保在長時間下仍具有高且可重現的穩定性。這些先決條件係藉由併入化合物同式―3*·二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4_羧酸（9-異丙基_ 1，2,3,4-四氫-i，4-甲烷萘-5_基）_醯胺之晶體改良物b而實現’因為其與晶體改良物A相比具有高的熱力穩定性。尤其’這在固體農化劑型中表現出。如果活性成分進行轉換處理時’此也可輕易影響固體調配物的穩定性。因此’對發展新穎活性成分具有首要重要性的農化活性成分或其多晶型體，為那些展現高穩定性及不具有上述缺點的成分。晶體改良物B實現這些先決條件。晶體改良物B係如實施例p5、p6及P14所述方式製備。晶體改良物A係如實施例A4所述方式製備。晶體改良物B也可藉由自甲醇/水混合物接種結晶而製備；典型地 69 200804292 可使用10 %種子量。例石曰鱗今白里例如晶體改良物B也可藉由自2〇%之水/甲醇接種結晶而製備。改良物B具有含平面M 度)…(中度):9 =: A (甲度）及3.66埃（中度）之特徵線之x-射 :=:見表7或圖”。相對之下Μ =ΓχΓ (弱度)、4.65埃(中度)及，二==參見表8或圖2)。™ 射喰錶身十徭 rU er AXS D8 Advanced Powder Χ_ 射線繞射儀，來源：CuK…斤獲得。改良物B的定性(χ·射線粉末圖案）

70 200804292 23.35 3.81 中度 24.88 3.66 中度表8 ··改良物A的定性（x_射線粉末圖案） 2-Θ d-間距(埃）強度 4.02 21.98 中度 6.48 13.64 弱度 8.19 10.81 弱度 9.06 9.76 弱度 10.09 8.79 中度 11.63 7.60 中度 12.74 9.94 ---------------- 弱度 13.68 6.51 __________ 弱度 14.40 6.15 弱度 18.63 4.76 弱度 19.35 4.65 中度 20.96 4.23 —------ 中度在拉曼光譜中，改良物B與改良物A有不同的形狀及許多不同強度的光譜帶（參見圖3及4)。例如可使用Therm〇 Electron Almega拉曼顯微鏡裝置（785奈米，高解析設定）記錄每一個拉曼光譜。改良物B的特徵也為在騰（差示掃插量執法，參見圖5)中的溫度記錄圖。其具有在從纟⑽範圍内 200804292 的吸熱峰，其係依據純度而定。例如純形式之晶體改良物 B具有128 C之峰溫度及約90焦耳/公克之吸熱信號。該溫度記錄圖在特徵上不同於改良物A的溫度記錄圖（參見圖 6)，其具有在約ii2°C之吸熱峰及76焦耳/公克之吸熱信號。邊測量係在Metier Toledo 820 DSC上於密閉盤中以 10K/分鐘之加熱速度進行。典型的樣品量約$毫克。本發明較佳地關於同式-3-二氟甲基—丨_曱基吡唑一 4-羧酸（9-異丙基四氫_丨，4_甲烷萘_5_基）_醯胺之晶體改良物B，其中該晶體改良物係以d•間距及相對強度表現的X-射線粉末繞射圖案為特徵，其中該χ_射線粉末繞射圖案包含下列特徵線：13.42埃（強度）、9·76埃（中度）、6·93 埃（中度）、6·74埃（中度）、6.32埃（弱度）、5·66埃（中度）、 4.84埃（中度）、4.79埃（中度）、4.73埃（中度）、3.98埃（中度）、3.81埃（中度）及3.66埃（中度）。本發明較佳地關於同式_3_二氟甲基·^曱基_1Η•吡唑_ 4-羧酸（9-異丙基·1，2,3,4-四氫-丨，‘甲烷萘」·基）_醯胺之晶體改良物Β ’其中該晶體改良物係以具有在圖i中所描述之X-射線粉末繞射圖案為特徵。本發明較佳地關於同式_3_二氟甲基+甲基_ΐΗ^ 4-羧酸（9-異丙基四氫]，4_甲烧蔡_5_基）_酿胺之晶體改良物B，其中該晶體改良物係以在差示掃描量熱法的溫度記錄圖中具有在從12吖至128。。範圍内的吸熱信妒

峰為特徵。 I 本發明較佳地關於呈實質上純形式的同式冬二氣甲基 72 200804292 -1-甲基_1H-吡唑_4_羧酸（9_異丙其」〇 1 土，2,3,4-四氫_l，4-甲燒萘 -5-基）-醯胺之晶體改良物b。根插土很據本發明，、、實質上純的" 思謂較佳至少75重量％之同式1 一产 t 、，』式_3_一氟甲基_ι·曱基·imt 唑-4-羧酸（9_異丙基_i，2,3,4-四氫_丨4 * ^ ^ 乳i，4·甲烷萘-5-基）_醯胺之晶體改良物B，以至少80重量％更佳。本發明較佳地關於呈純形式的同式-3-二氣甲基]•甲基比唾·4·㈣（9·異丙基十…·四氫]，4_甲烧萘·5妨醯胺之晶體改良物Β。根據本發明，立純的意謂至少90

重量％之同式-3-二氟甲基-ΐ_甲其1U T基-1H-吡唑_4_羧酸（9_異丙基-1，2,3,4-四氫-i，4-甲烧萘_5_基）_酿胺之晶體改良物b，以至少95重量％更佳，以至少98重量％甚至更佳。本發明較佳地關於呈高度純形式的同式·3_二氟甲基“_ 甲基-m-D比。坐-4-叛酸（9-異丙基十认心四氫_m_甲烷萘_5_ 基）-醯胺之晶體改良物B。根據本發明，、、謂實質上均質的同式-3·二氣甲基·”基—… (9_異丙基-1，2,3,4-四氫-1，4_甲烷萘_5_基）_酿胺之晶體改良物B 〇同式_3_一氟甲基-1-甲基比唾_4_敌酸（9-異丙基_ 1，2,3,4-四氫-1，4-甲烷萘-5-基）-醯胺之晶體改良物B可用於對抗在有用植物上引起疾病的微生物，特別是對抗植物病原真菌。晶體改良物B尤其有效對抗屬於下列類別的植物病原真囟：子囊菌綱（Ascomycetes)(例如黑星菌屬 (Venturia)、叉絲單囊殼屬（p〇d〇sphaera)、白粉菌屬 (Erysiphe)、鏈核盤菌屬（Monilinia)、球腔菌屬 73 200804292 (Mycosphaerella)、鉤絲殼屬（Uncinula));擔子菌綱 (Basidiomycetes)(例如駿孢銹病屬（Hemileia)、立枯絲核菌屬（Rhizoctonia)、層銹菌屬（Phakopsora)、穀類銹菌屬 (Puccinia)、黑穗菌屬（Ustilago)、腥黑粉菌屬（Tilletia)); 半知菌類（Fungi imperfecti)(也已知為半知菌綱 (Deuteromycetes);例如灰黴病菌屬（Botrytis)、長蠕孢屬 (Helminthosporium)、喙孢菌屬（Rhynchosporium)、鐮孢菌屬（Fusarium)、殼針孢菌屬（Septoria)、尾子孢菌屬 (Cerceopora)、鏈格菌屬（Alternaria)、梨孢菌屬（PyriCularia) 及基腐菌屬（Pseudocercosporella));卵菌綱（Oomycetes)(例如疫菌屬（Phytophthora)、霜霉菌屬（Peronospora)、假霜霉屬（Pseudoperonospora)、白錄菌屬（Albugo)、盤梗霜霉菌屬（Bremia)、腐霉菌屬（pythium)、假指梗霉菌屬 (Pseudosclerospora)、單軸霉菌屬（piasnl〇para))。根據本發明，、、有用植物〃典型地包含下列植物種類：仁果類、核果類、葡萄類、草莓類、番茄類、馬鈐薯類、胡椒類、萵苣、甜菜類、花生類、小麥、黑麥、大麥、小黑麥、燕麥、稻米、玉米、棉、大豆類、油菜、豆類植物、向曰葵、咖啡、茶、甘蔗、香蕉、蔬菜類（如黃瓜類、豆類及萌蘆類）、煙草、在園藝與葡萄種植園藝中的水果及觀賞性植物、草皮及牧草類。應瞭解、、有用植物〃術語也包括（丨）由於慣例的繁殖法或基因工程法而已成為耐受於除草劑如溴苯腈（br〇m〇xynil) 或幾類除草劑之植物；（2)已藉由使用重組DNA技術轉變 74 200804292 而能夠合成一或多種選擇性主主 f作用之毋素，如已知來自產生 t素之細菌，尤其那些芽 “ 匕件菌屬（Bacillus)者之植物；（3) 猎由使用重組體DNA姑分-姑η 技術轉變而能夠合成具有選擇性作用之抗致病物質，如例如田所明之致病相關蛋白〃之植物；及（4)也可以包含一或多 7 產出特性（output traits)，（提供增強之產品品質的特性1 、符性）之植物，如改變植物/種子之脂肪酸組成的特性，例如楹、徒仏改邊的油酸及/或硬脂酸含量，或提供工業產品，如例如醫藥品(包括抗旬及工業酵素(例如肌醇六賴酶、木聚糖酶1聚糖酶）的特性。併晶體改良物Β也有效保護植物及/或動物來源之天然物 I、其加工形式或技術物質對抗真菌的襲擊。所欲施用之晶體改良物Β之量將依據各種因素而定，如處理對象，如例如植物、土壤或種子類；處理形式，如例如噴霧、嘴灑或種子拌藥；處理目的，如例如預防或治療，欲控制之真菌形式或施予時間。 *也可將晶體改良物Β與更多的殺真菌劑、殺菌劑、除草劑、殺昆蟲劑、殺線蟲劑、_牛料劑或多種那些活性成分之混合物-起使用。可以任何慣例形式使用晶體改良物Β，例如懸浮濃縮劑（sc)、乳劑濃縮劑（ec)或種子處理用之流動性濃縮劑（FS)之形式。當使用晶體改良物B時处將其施予有用植物、其所在地或其繁殖物，典型為如上述之組成物（慣例形式）。 ^ 晶體改良物B係藉由以晶體改良物B處理真菌、有用植物、其所在地或其繁殖物予以施予。晶體改良物B可在 75 200804292 有用植物或其繁殖物被真菌侵染之前或之後施予。如本文所使用的有用植物之、、所在地〃術語意圖包含有用植物生長的地方、有用植物的植物繁殖物播種處或有用植物的植物繁殖物將被放置至土壤中之處。該等所在地的實例為農作植物生長的田地。應瞭解、、植物繁殖物〃術語代表植物的生殖部分，如種子，可用於後來的繁殖，以及有生長力之物質，如插條或塊莖，例如馬鈴薯；、、植物繁殖物„較佳地代表種子類。晶體改良物Β有用於控制下列在有用植物上的植物疾病·在水果及蔬菜中的鏈格孢屬（Aiternaria sepcies);在豆類植物中的殼二孢屬（Ascochyta species);在草莓、番蘇、向日葵、豆類植物、蔬菜與葡萄中的灰黴病菌（B〇trytis cinerea)，如在葡萄上的灰霉病菌；在花生中的花生褐斑病菌（Cercospora arachidicola);在穀類中的小麥根腐病菌 (Cochliobolus sativus);在豆類植物中的炭疽菌屬 (Colletotrichum species);在穀類中的白粉菌屬（Erysiphe species)，如在小麥上的麥類白粉病（Erysiphe graminis)& 在大麥上的麥類白粉病；在葫蘆上的胡瓜白粉病（Erysiphe cichoracearum)及瓜類白粉病（Sphaerotheca fuliginea);在毅類及玉米中的鐮孢菌屬（Fusarium species);在穀類及牧草中的禾縠頂囊殼病（Gaumannomyces graminis);在玉米、稻米及馬鈴薯中的長儒孢屬（Helminthosporium species); 在咖啡上的駆孢銹病菌（Hemileia vastatrix);在小麥及黑麥中的微結節菌屬（Microdochium species);在香蕉中的香蕉 76 200804292 黑條葉斑病菌（Mycosphaerella fijiensis);在大豆中的層錄菌屬（Phakopsora species),如在大豆中的大豆銹菌 (Phakopsora pachyrizi);在穀類、闊葉農作物及多年生植物中的柄銹菌屬（Puccinia species)，如在小麥上的麥類柄銹菌（Puccinia recondita)、在小麥上的條形柄銹菌（Puccinia striiformis)及在大麥上的麥類柄銹菌；在榖類中的基腐菌屬（Pseudocercosporella species)，如在小麥中的小麥基腐病菌（Pseudocercosporella herpotrichoides);在玫瑰中的短尖多孢錄菌（Phragmidium mucronatum);在水果中的又絲單囊殼屬（Podosphaera species);在大麥中的核腔菌屬 (Pyrenophora species)，如在大麥上的大麥網斑病菌 (Pyrenophora teres);在稻米中的稻熱病菌（PyricuUria oryzae)，在大麥中的大麥柱隔抱菌（Raniuiaria c〇u〇-cygni) ·’在棉、大豆、榖類、玉米、馬鈴著、稻米及牧草類中的立枯絲核菌屬（Rhizoctonia species)，如在馬鈴箸、米、卓皮及棉上的立枯絲核_ (Rhizoctonia solani);在大麥上的大麥雲紋病菌（Rhynchosporium secalis)、在黑麥上的紋枯病菌（Rhynchosporium solani);在牧草、萬苣、蔬菜及油菜中的核盤菌屬（Sclerotinia species)，如在油菜上的油菜菌核病菌（Sclerotinia sclerotiorum)及在草皮上的霜霉病菌（Sclerotinia homeocarpa);在榖類、大豆及蔬菜類中的針殼孢屬（Septoria species)，如在小麥上的小麥葉枯病（Septoria tritici)、在小麥上的小麥稃枯病（Septoria nodormu)及在大豆上的大豆褐紋病（Septoria glyCines);在 77 200804292 玉米中的玉米絲黑穗病（Sphacelotheca reilliana);在榖類中的腥黑粉菌屬（Tilletia species);在葡萄藤中的葡萄白粉病（Uncinula necator)、葡萄黑腐病（Guignardia bidwellii)及葡萄擬莖點霉菌（Phomopsis viticola);在黑麥中的黑麥桿黑穗病菌（Urocystis occulta);在豆類中的單孢銹菌屬 (Uromyces species);在穀類及玉米中的黑粉菌屬（Ustiiag〇 species);在水果中的黑星菌屬（venturia species)，如在蘋果上的蘋果黑星病菌（Venturi a inequal is);在水果上的鏈核盤菌屬（Monilinia species);及/或在柑橘及蘋果上的綠霉菌屬（Penicillium species) 〇 ^施予有用植物時’晶體改良物B係以5至2000公克活性成分/公頃之施予率施予，特別為1〇至1〇〇〇公克活性成分/公頃，例如50、75、1〇〇或200公克活性成分/公頃，當以組成物形式施予時，則施予率典型係以每公頃從 20至4000公克總組成物為範圍。當用於處理種子時，則以每么斤種子計0·001至5〇公克晶體改良物B之施予率通常是足夠的，以每公斤種子計從〇〇1至1〇公克較佳。一此外本發明關於含有以殺真菌有效量作為活性成分之同式_3_二氟甲基·1_甲基-1Η吡唑冰羧酸（9·異丙基_ i，2,3,4_四氫]，4_甲烷萘-5_基）_醯胺之晶體改良物β與適^ 的載體的殺真菌組成物。口 1以任何慣例形式㈣本發明的這些組成物，例如以雙包裝、懸浮濃縮劑（sc)、懸浮乳劑（SE)、水分散性粒劑 (WG)、可乳化粒劑（EG)、油分散劑（〇d)、油懸劑⑽）、超 78 200804292 ，容量懸㈣⑽、可難㈣（wp)i 動性濃縮劑（FS)、種子虛王承田夕p v # 之/爪 ()種子處則之水分散性㈣（WS)或與農業上可接受之佐劑類組人夕彳彳式。桃且口之任何技術上可行之調配物形這些組成物可以慣例的方式生產，例如藉由將一或多種活性成分與適當的調配惰性物（稀釋劑、溶劑、填充劑及視需要的其它調配成分，如界面活性劑、生物殺菌劑、抗 /東劑、黏結劑、增稠劑及提供輔佐效應之化合物)混合。特別是欲以噴霧形式施予之調配物，如水分散性濃縮劑（例如 SC、DC、SE及類似物）、可濕性粉劑及粒劑，可包括界面活性劑’如濕潤與分散劑及其它提供輔佐效應之化合物（例如甲醛與磺酸萘醋、磺酸烷芳基醋、磺酸木質t、硫酸脂肪烧基S旨和乙氧基化院基紛及乙氧基化脂肪醇之縮合產物）。这些組成物也可包含更多殺蟲劑，如例如殺真菌劑、殺昆蟲劑或除草劑。種子拌藥調配物以本身已知的方式使用根據本發明的組成物及稀釋劑以適合的種子拌藥調配形式施予種子類，例如為水性懸浮劑或與種子有良好黏附性之乾粉劑形式。這些種子拌藥調配物為本技藝中所知。通常調配物包括從0·01至9〇重量％之活性劑、從〇至20/。之辰業上可接受之界面活性劑及1〇至99.99%之固體或液體調配惰性物及佐劑，活性劑至少為晶體改良物Β，並視需要包含其它活性劑類。組成物的濃縮形式通常包含 79 200804292 介於約2至80重量％之間的活性劑，以介於約5至70重量％之間較佳。組成物的施予形式可例如包含從〇〇1至2〇重量。/〇之活性劑，以從0.01至5重量％較佳。市售產品類反而較佳地調配成、濃縮物’最終使用者一般將使用稀釋之調配物。此外本發明關於控制在有用植物上或在其繁殖物上的植物病原疾病之方法，其包括以含有殺真菌有效量作為活性成分之同式-3-二氟甲基·1-甲基-1H_吡唑_4_羧酸（9_異丙基-1，2,3,4-四氫-1，4-甲烷萘基）_醯胺之晶體改良物B與適合的載體的組成物施予有用植物、其所在地或其繁殖物0 行改良物B的製備如例如下述的具體實例所述之方式進盖姓P—_呈二氟甲基小甲其^^ 甲烷萘 _5_篡 v離胺 ίϋΑ : >99%)的製 t 將如實施例P6所述自9_異丙基·5胺基笨并降冰片烤 (同式/反式比9G:1G)開始所製備# 240公克結晶狀3_二說甲基-1-甲基-1Η-ϋ比口坐-4-諸g參（q w 一（9-異丙基-1，2,3,4-四氫-1，4-甲燒奈-5 -基）-醯胺（純度：9 7 6 % · m上 • /()，同式/反式比94:6)與560 公克曱醇在60°C之溫唐下、、曰人坡度下'吧合。將混合物加熱至65t及授掉’直到結晶物質溶組么細石。、Λ 為止。將溶液經20分鐘期間冷口Ρ至4 0 C之溫度及接著經2 ^ 安者左2小時期間冷卻至25t。在該期間形成沉澱物。將沉资你竹，儿歲物在下過濾及在6〇t之真 200804292 空下乾燥。獲得⑴公克純的同式_3_二氣甲基小甲基·ih_ 口比。坐-4-竣酸（9-異丙基四氫甲烧萘_5_基醯胺 (純度：>99%，熔點128。(：，產率：47%)。將結晶物質以差示掃描量熱法及X·射線繞射法分析，並確認為同式_3_二氟曱基-1-甲基-1H“比唾-4-叛酸（9_異丙基-^心四氣曱烷萘-5-基)-醯胺之晶體改良4勿B，未偵測到任何改良物 A的存在（參見圖1、3及5)。施例A4:呈甲某小甲^… Μ -4-龍丑-異烧蔡_5_基）_酿胺的製備結晶狀同式-3-二a甲基]甲基m心魏酸⑼異丙基-1，2,3,4-四氫-1，4-甲烷萘_5_基）_醯胺（同式/反式_化合物之純度：94·1%;同式/反式比84:16)係如實施例％所述自9-異丙基-5_胺基苯并降冰片烯（同式/反式比87:13)製備。將結晶物質以差示掃描量熱法、拉曼光譜法及射線繞射法分析，並確認為同式_3_二氟甲基_丨_甲基_ih•吡唾_4一魏酸（9-異丙基-1，2,3,4-四氫-1，4-曱烷萘_5_基）_醯胺之晶體改良物A，未偵測到任何改良物B的存在（參見圖2、=及 6) ° 調配物實施柄後續的實例用以例證本發明，、、活性成分〃代表同式_ 3-二氟甲基-1-甲基-1H“比唾_4，酸（9·異丙基」，2,3木四氫 -1，4-甲烷萘-5-基）-醯胺之晶體改良物B。 81 200804292 懸浮濃縮劑活性成分 40% 丙—醇· 10% 壬酚聚乙二醇醚（15莫耳之環氧乙烷） 6% 木質磺酸鈉 10% 羧甲基纖維素 1% 矽酮油（在水中的75%懸浮液形式） 1% 水 32% 將細研磨之活性成分與佐劑緊密混合，得到懸浮濃縮劑’以水稀釋可自其獲得任何所欲稀釋之懸浮劑。使用這些稀釋劑以噴霧、傾倒或浸入方式可以處理及保護活的植物與植物繁殖物對抗微生物的侵染。可濕性粉劑 a) b) c) 活性成分 25% 50% 75% 木質磺酸鈉 5% 5% 晒月桂基硫酸鈉 3% - 5% 一異丁基萘續g曼鈉麵 6% 10% 盼聚乙二醇_ 麵 2% (7_8莫耳之環氧乙烷）高分散性矽酸 5% 10% 10% 南領土 62% 27% _ 將活性成分與佐劑徹底混合及將混合物在適合的研磨機中徹底研磨’供應可以水稀釋來得到所欲濃度之懸浮劑之可濕性粉劑。 82 200804292 乾種子處理用之_，丨 a) b) c) 活性成分 25% 50% 75% 輕質礦物油 5% 5% 5% 高分散性石夕酸 5% 5% 南嶺土滑石粉 65% 40% 20 將活性成分與佐劑徹底混合及將混合物在適合的研磨機中徹底研磨，供應可直接用於種子處理之粉劑。粉塵劑 a) b) c) 活性成分 5% 6% 4% 滑石粉 95% - 高嶺土無機填充劑 - 94% 96% 即用型粉塵劑係藉由混合活性成分與載體及在適合的研磨機中研磨混合物所獲得。這些粉末也可用於乾種子拌藥。擠壓粒劑 15% 2% 1% 82% 活性成分木質磺酸鈉羧甲基纖維素高嶺土將活性成分與佐劑混合及研磨’並將混合物以水弄濕。將混合物擠壓及接著在空氣流中乾燥。 83 8% 200804292 衣粒舞丨活性成分 3% 聚乙二醇（分子量200) 高嶺土 ^ 89% 1:::研磨：活性成分在混合機中均勻地塗覆於以聚乙，之_土上。μ財式獲得無㈣之膜衣粒劑。之流動性濃纟g 40% 5% 2% 2% 0.5% 5% 0.2% 活性成分丙二醇共聚物丁醇PO/EO 含10-20莫耳E〇之三苯乙烯酚 1，2 -本并異σ塞唾琳_3__ (呈在水中的2〇%溶液形式）單偶氮顏料飼鹽矽酮油（具有在水中的75%乳液形式）水二 4乂）將細研磨之活性成分盥佑〃佐剑緊密混合，得到懸浮濃縮自其獲得任何所欲稀釋之懸浮劑，使用這物盘植1Γ、務、傾倒或浸入方式可以處理及保護活的植物/、植物％殖物對抗微生物的侵染。【圖式簡單說明】圖線圖案圖 'i顯示如實施例ρ14所製備之晶體改良物Β之x-射圖3顯不其拉曼光譜及圖5顯示其dsc圖。 2顯示如實施例A4所製備之晶體改良物八之χ射 84 200804292 線圖案、圖4顯示其拉曼光譜及圖6顯示其DSC圖。圖7顯示如實施例P5所製備之晶體改良物B之X-射線圖案。圖8顯示如實施例P6所製備之晶體改良物B之X-射線圖案。【主要元件符號說明】 (無） 85

Claims

200804292 十、申請專利範圍： 1 · 一種製備式I化合物之方法：

Η

Η R ⑴，其中Ri及R2彼此獨立為氫或CVC5烷基及R3為CF3或 CF2H，該方法包括 a)使式II化合物

(其中心及R2如式I所定義）與至少一種還原劑反應，形成式III化合物：

(其中I及R2如式I所定義）；及 (b)使該化合物與至少一種還原劑反應，形成式IV化合物： 86 200804292

(其中Rl及R2如式I所定義）；及 (c)藉由與下式V化合物反應而使該化合物轉換成式工化合物 R

Q 八中Q為氣、氟、溴、碘、羥基或烷氧基及R I所定義。八 87 ,200804292 無須分離中間物。 7. 根射請專利範圍第4項之方法，其+ c)t ’使式IV化合物與其去^驟的式V化合物反應。 ‘ 一 3 °式I所定義 8. 根據中請專利範圍第4項之方法，#中在式物中，R1及心為甲基及R3為CF2h。 9. 根據申請專利範圍帛4項之方法 U\ ^ , /、甲在方法步驟 )中，使用在铑催化劑存在下的氫作化八物飞作為還原劑，並將式 R Ρ

(其中Rl及R2如式1所定義）反應以形成式IV化合物 H-N

a化合物（同式）其中R!及R2如式I所定義，且其中式 H—N

R2 (iva，同式)，化合物（反式） (其中R!及&如式I所定義）對式ivb 88 200804292

(IVb,反式)， (其中R】及R2如式I所定義）之比超過90:10。 10.—種式IV化合物，

其中心及R2如申請專利範圍第1項中的式I所定義，且其中式IVa化合物（同式）

(其中I及R2如申請專利範圍第1項中的式I所定義）對式 IVb化合物（反式）

(其中心及R2如申請專利範圍第1項中的式I所定義）之比係從 90:10 至 99:1。 11 · 一種式IV化合物在根據申請專利範圍第1項之式I 化合物製備中的用途， 89 (IV) 200804292

其中h及R2如申請專利範圍第1項中的式I所定義，且其中式IVa化合物（同式）

(其中心及R2如申請專利範圍第1項中的式I所定義）對式 IVb化合物（反式）

(IVb，反式)， (其中Ri及R2如申請專利範圍第1項中的式I所定義）之比係從 90:10 至 99:1。 12.—種式IV化合物，

(IV)，其中心及R2如申請專利範圍第1項中的式I所定義，其係根據申請專利範圍第1項之方法所製備。 1 3 · —種製備式IV化合物之方法， 90 (IV)， 200804292

Ri 其中Ri及R2彼此獨立為氫或C「C5烷基，該方法包括 a)使式II化合物

(II)， (其中R,及R2如式IV所定義）與至少一種還原劑反應，形成式III化合物：

(ΠΙ)， (其中h及R2如式IV所定義）；及 (b)將該化合物以至少一種還原劑轉換成式IV化合物。 14.一種製備式I化合物之方法，

91 200804292 其中R,及R2彼此獨立為氫或CrC5烷基及r3為Cf3或 CF2H，該方法包括： aa)使&墙基鄰胺基笨甲酸與選自亞硝酸異戊酯及亞硝酸第三丁 ®旨之亞硝酸酯及與式C化合物反應

(其中及R2如式I所定義），形成式II化合物 o2n

(π)， (其中R!及R2如式I所定義），及 a)使該化合物與還原劑反應，形成式in化合物

(其中Ri及R2如式I所定義）；及 b)使該化合物與還原劑反應，形成式IV化合物

(IV)， (其中Rl及R2如式I所定義）；及 c)藉由與下式V化合物反應而使該化合物轉換成式I 92 200804292 化合物 R

Q 其中Q為氣、>臭、礙或經基及R3如式I所疋義。 15·根據申請專利範圍第丨4項之方法，其係用於製備其中&及I為甲基及r3為CF2H之式I化合物，該方法包括 aa)使6-硝基鄰胺基苯甲酸與亞硝酸第三丁酯及其中及R2為甲基之式C化合物反應，形成其中化！及R2為甲基之式II化合物；及 a) 使該化合物與氫在铑/碳催化劑存在下反應，形成其中R!及R2為曱基之式ΙΠ化合物；及 b) 使該化合物與氫在雷尼鎳催化劑存在下反應，形成其中Ri及R2為甲基之式IV化合物；及 c) 使該化合物轉換成式丨化合物，其係藉由與其中Q 為經基及I為CF2H之式V化合物在活化劑的存在下反應，該反應係在驗的存在下進行。 16·—種式II化合物，

93 200804292 其中Ri及R2彼此獨立為氫或C「C5烷基。 17. —種式II化合物在根據申請專利範圍第14項之式 I化合物製備中的用途。 18. —種式III化合物，

除了 9-亞異丙其中1^及R2彼此獨立為氫或（^-(^烷基基-5-胺基苯并降冰片烯之外。 19. 一種式IV化合物，

(IV) 除了 9-異丙基- 其中心及R2彼此獨立為氫或烷基 5-胺基苯并降冰片烯之外。 20.—種式IIA化合物，

其中心及R2彼此獨立為氫或Ci-q烷基。 21.—種式VI化合物， 94 200804292

〇一 L 一〇

R

vly VI n—ch H NIC 其中L為CVC6伸烷基鏈及R3為CF3或CF2H。 22.根據申請專利範圍第21項之式VI化合物，其中L 為伸乙基鏈及R3為CF2H。 23 . —種根據申請專利範圍第2 1項之式VI化合物在式 I化合物製備中的用途 R Ν— ,Ν

3 Η c 〇.

其中Ri、R2及R3如申請專利範圍第1項所定義。 24.—種製備式I化合物之方法， N— 3 R ,Ν

3 Η C 〇

其中Ri及R2彼此獨立為氫或CVC5烷基及R3為CF3或 CF2H，該方法包括 a)使式II化合物 95 (II)，200804292

o2n (其中h及R2如式I所定義）與還原劑反應，形成式III化合物

(其中R,及R2如式I所定義）；及 b)使該化合物與還原劑反應，形成式IV化合物

(IV)， (其中Ri及R2如式I所定義）；及 d)使式Va化合物〇

Q CH, (Va)? (其中Q為氯、氟、溴、碘或CVG烷氧基及R3如式I所定義）與式VII化合物反應 HO-L-OH (VII) 96 200804292 (其中L如式VI所定義），形成式VI化合物

(其中L為C「C6伸烧基鏈及&如式】所定義”及 e)藉由與式IV化合物反應而使式VI化合物轉換 I化合物。 25. —種同式_3_二氟甲基小甲基_ih吼唑_4_羧酸異丙基-l，2,3,4-四氫_1，4-甲烷萘-5-基）_醯胺之晶體改良物B，其中該晶體改良物係以d_間距及相對強度表現的χ_射線粉末繞射圖案為特徵，其中該χ_射線粉末繞射圖案包含下歹: 特徵線：U·42埃（強度Μ·%埃（中度Η.93埃（中度）1.74 埃（中度）、4·79埃（中度）、4.73埃（中度）及Η6埃（中度 26. 根據申請專利範圍第25項之晶體改良物，其進一步以具有在圖1中所描述之χ_射線粉末繞射圖案為特徵。 27. 根據申請專利範圍第25項之晶體改良物，其進一步以在差示掃描量熱法溫度記錄圖中具有在從12(rCi 128 °C範圍内的吸熱信號峰為特徵。 28·根據申請專利範圍第25項之晶體改良物，其呈實質上純的形式。 29.—種用於控制在有用植物上或其繁殖物上因植物病原所引起疾病之組成物，除了慣例的惰性調配佐劑類之外’其包含殺真菌有效量作為活性成分之至少一種同式_3_ 97 200804292 二氟甲基-1-甲基·1Η-吡唑-4-羧酸（9-異丙基-1，2,3,4-四氫-1，4-甲烷萘-5_基）-醯胺之晶體改良物B。 3 0. —種控制在有用植物上或其繁殖物上因植物病原所引起疾病之方法，其包括以根據申請專利範圍第29項之組成物施予有用植物、其所在地或其繁殖物。十一、圖式：如次頁。 98