JPH0940677A - シクロオクタジエン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 農園芸用殺菌剤、抗かび剤及び抗血小板剤を
提供する。 【解決手段】 一般式（１）で表されるシクロオクタジ
エン誘導体及びそれを含有する農園芸用殺菌剤、抗かび
剤及び抗血小板剤。 〔式中、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して酸素原子、N-OR
⁵又はN-NR⁶R⁷を表し、R⁵は、水素原子、C₁-C₆アルキル
基、C₇-C₁₀アラルキル基など、R⁶及びR⁷は、それぞれ独
立して水素原子、C₁-C₆アルキル基、置換されていても
よいC₇-C₁₀アラルキル基などを表す。但し、ＸとＹが同
時に酸素原子を表す場合を除く。R¹、R²、R³及びR⁴は、
それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、
置換されていてもよいC₁-C₁₀アルキル基、置換されてい
てもよいC₂-C₁₀アルケニル基、置換されていてもよいC₂
-C₁₀アルキニル基を表す。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なシクロオク
タジエン誘導体及び該誘導体を有効成分として含有する
ことを特徴とする農園芸用殺菌剤、抗かび剤及び抗血小
板剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】シクロ
オクタジエン誘導体については、ジャーナル・オブ・ポ
リマーサイエンス・ポリマーケミストリーエディション
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ：Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅｄｉｔ
ｉｏｎ）１３巻，１７１頁（１９７５年）やジャーナル
・オブ・オーガニックケミトリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）４２巻，２
６０１頁（１９７７年）等にいくつかの報告がされてい
るが、これらのものは電子材料分野や有機合成化合物と
して使用されるもので、殺菌活性、抗かび活性や抗血小
板活性等の生理活性については何ら述べられていない。

【０００３】これまで種々の抗かび剤及び殺菌剤が開発
されてきているが、その効力や耐性菌の出現等の課題が
あり新規な抗かび剤及び殺菌剤が求められている。

【０００４】又、今まで開発されてきた殺菌剤の多くは
人為的に合成された化合物でありこれらのものを使用す
ることによる環境に対する悪影響が昨今問題となってい
る。このようなことから環境に対して影響が少ないと思
われる天然物由来の化合物に対する関心が高まってきて
おりそのような殺菌剤の開発が要望されている。

【０００５】又、下記のように新規の抗血栓剤の開発が
求められている。

【０００６】血小板凝集は病態との関連の面において、
血栓形成に重要な役割を演じていることが明らかにされ
ている。血栓形成が原因として発症する血栓症諸疾患と
しては脳血栓症、肺血栓症、心筋梗塞、狭心症、末梢動
脈閉塞症などが主要なものとしてあげられ、これらはい
ずれも有用な薬剤開発が必要とされている疾患領域であ
る。これら血栓症の予防および治療薬として血小板凝集
阻害作用を有する抗血栓剤が注目されている。これまで
アスピリンの効果が広く検討されており、さらに、最近
になってチクロピジン、シロスタゾールが臨床開発され
てきているが、効力の面でさらに強力な薬剤が望まれて
いるのが現状である。

【０００７】また、前記の血栓症諸疾患の他に、血小板
との関わりが示唆されている疾患が種々指摘されてい
る。これらの疾患として、腎炎や癌細胞転移等が挙げら
れるが、最近になって血小板機能の抑制作用を有する抗
血栓剤のこれらを中心とした疾患に対する予防、治療効
果に関し、広く研究が行われつつある〔ジャーナル・オ
ブ・ロイヤル・カレッジ・オブ・フィジシャンズ（Jour
nal of Royal College of Physicians）、７巻、１号、
５〜１８頁、１９７２年；日本臨床、４巻、６号、１３
０〜１３６頁、１９８８年；アンチキャンサー・リサー
チ（Anticancer Research）、６巻、５４３〜５４８
頁、１９８６年参照〕。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者は、この様な状
況を鑑み、優れた化合物を開発すべく種々検討を重ねた
結果、ゾフィエラ属（Ｚｏpｆｉｅｌｌａ）に属する菌
株の生産する化合物Ａ（以下、ゾフィエリン（Ｚｏｐｆ
ｉｅｌｌｉｎ））を種々化学修飾したシクロオクタジエ
ン誘導体や化学合成した類似化合物が優れた殺菌活性及
び抗かび活性を有することを見出し本発明を完成した。
又、本発明化合物は抗血小板活性をも有することを見出
した。

【０００９】即ち、本発明は一般式（１）

【００１０】

【化３】 〔式中、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して酸素原子、N-OR
⁵又はN-NR⁶R⁷を表し、R⁵は、水素原子、C₁-C₆アルキル
基、C₇-C₁₀アラルキル基、COR⁸、COOR⁸又はCONHR⁸を表
し、R⁶及びR⁷は、それぞれ独立して水素原子、C₁-C₆ア
ルキル基、置換されていてもよいC₇-C₁₀アラルキル基、
COR⁸、COOR⁸又はCONHR⁸を表し、R⁸は、水素原子又はC₁-
C₆アルキル基を表す。

【００１１】但し、ＸとＹが同時に酸素原子を表す場合
を除く。R¹、R²、R³及びR⁴は、それぞれ独立して、水素
原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよいC₁
-C₁₀アルキル基、置換されていてもよいC₂-C₁₀アルケニ
ル基、置換されていてもよいC₂-C₁₀アルキニル基を表
し、上記の置換されていてもよい置換基は、ハロゲン原
子、C₁-C₆アルキル基、C₂-C₆アルケニル基、C₂-C₆アル
キニル基、C₁-C₆ハロアルキル基、OR⁹｛R⁹は水素原子、
C₁-C₆アルキル基、C₂-C₆アルケニル基、C₂-C₆アルキニ
ル基、C₁-C₆ハロアルキル基、C₂-C₁₀アルコキシアルキ
ル基又はCOR¹⁰（R¹⁰は、C₁-C₆アルキル基を表す）を表
す。｝又は＝Ｏを表す。〕で表されるシクロオクタジエ
ン誘導体並びに該誘導体を有効成分として含有すること
を特徴とする農園用殺菌剤、抗かび剤及び抗血小板剤に
関する。

【００１２】本発明において、上記置換基は下記の意味
を有する。

【００１３】ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素及び
ヨウ素を意味し、好ましくはフッ素、塩素及び臭素を意
味する。

【００１４】C₁-C₁₀アルキル基として、メチル、エチ
ル、プロピル、i-プロピル、ブチル、i-ブチル、s-ブチ
ル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル等が挙げられる。

【００１５】C₂-C₁₀アルケニル基として、エテニル、ア
リル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-ペンテ
ニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2,
4-ペンタジエニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘ
キセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2,4-ヘキサジ
エニル、1-ヘプテニル、1-オクテニル、1-ノネニル、1-
デセニル等が挙げられる。

【００１６】C₂-C₁₀アルキニル基としては、エチニル、
プロパルギル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、
1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチ
ニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-
ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-ヘプチニル、1-オクチニ
ル、1-ノニニル、1-デシニル等が挙げられる。

【００１７】C₁-C₆アルキル基として、メチル、エチ
ル、プロピル、i-プロピル、ブチル、i-ブチル、s-ブチ
ル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。

【００１８】C₂-C₆アルケニル基としては、エテニル、
アリル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-ペン
テニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、
2,4-ペンタジエニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-
ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、2,4-ヘキサ
ジエニル等が挙げられる。

【００１９】C₂-C₆アルキニル基としては、エチニル、
プロパルギル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、
1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチ
ニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-
ヘキシニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。

【００２０】C₁-C₆ハロアルキル基としては、フルオロ
メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロ
ロメチル、ブロモメチル、トリフルオロエチル、トリク
ロロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチ
ル、トリフルオロペンチル、トリフルオロヘキシル等が
挙げられる。

【００２１】C₁-C₆アルコキシ基として、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、i-プロポキシ、ブトキシ、i-ブト
キシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘ
キシルオキシ等が挙げられる。

【００２２】C₂-C₁₀アルコキシアルキル基として、メト
キシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブト
キシメチル、ヘキシルオキシメチル、オクチルオキシメ
チル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエ
チル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、プロポキ
シプロピル、メトキシエトキシメチル、エトキシエトキ
シメチル、プロポキシエトキシメチル、ブトキシエトキ
シメチル、ヘキシルオキシエトキシメチル、エトキシエ
トキシエチル、ブトキシエトキシエチル、ヘキシルオキ
シエトキシエチル、エトキシエトキシプロピル、エトキ
シエトキシブチル、テトラヒドロピラニル等が挙げられ
る。

【００２３】C₇-C₁₀アラルキル基は、ベンジル基、1-フ
ェニルエチル、2-フェニルエチル、1-フェニルプロピ
ル、3-フェニルプロピル等が挙げられる。

【００２４】又、一般式（１）においては、数種の立体
異性体及び光学異性体が存在するが、それらは当然すべ
て本発明に含まれるものである。

【００２５】本発明化合物の好ましい例としては、以下
のものが挙げられる。

【００２６】（１）R²及びR³が、水素原子を表す一般式
（１）のシクロオクタジエン誘導体。 （２）R⁴が、水素原子、ハロゲン原子又はC₁-C₁₀アルキ
ル基を表す上記（１）記載のシクロオクタジエン誘導
体。 （３）Ｘ及びＹが、それぞれ独立して酸素原子又はN-OR
⁵を表す上記（２）記載のシクロオクタジエン誘導体。 （４）R⁴が、-CH₂CH₂CH₂CH₃を表し、R¹が、

【００２７】

【化４】 を表し、R¹¹が、水素原子、ハロゲン原子又は-OR¹²（R
¹²は水素原子、C₁-C₆アルキル基、又はC₂-C₆アルコキシ
アルキル基を表す）を表す上記（３）記載のシクロオク
タジエン誘導体。

【００２８】次に本発明化合物の製造法について、以下
に説明する。

【００２９】製法１ ゾフィエラ属（Ｚｏｐｆｉｅｌｌａ）に属する菌株、好
ましくはゾフィエラ・カルバータ（Ｚｏｐｆｉｅｌｌａ
ｃｕｒｖａｔａ）を培養し、その生産物として下記の
構造式（Ａ）で示されるゾフィエリン（Ｚｏｐｆｉｅｌ
ｌｉｎ）を単離できることが特開平６−１８４１５７号
公報、米国特許５３４６９１９号公報、欧州特許５８２
２６７号公開公報により知られている。

【００３０】

【化５】

【００３１】ゾフィエリンを出発原料として種々の化学
反応を行うことにより、本発明化合物を得ることができ
る。

【００３２】ゾフィエリンをヒドロキシアミン類又はヒ
ドラジン類と反応させることにより本発明化合物を製造
することができる。本反応は、通常不活性溶媒類（例え
ば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロ
ゲン化炭化水素類及び水等）の存在下で行われる。反応
温度は、通常０℃〜２００℃、好ましくは、室温〜溶媒
の還流温度の範囲である。場合によっては、トリエチル
アミン等の有機塩基や水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム等の無機塩基を加えてもよく、又、酢酸などの酸を加
えてもよい。さらに脱水剤としてジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）や無水酢酸等を加えることも場合
によっては望ましい。

【００３３】又、通常よく知られているような方法で、
ゾフィエリンを修飾した化合物においても同様な方法で
本発明化合物を製造することができる。

【００３４】

【化６】

【００３５】次に全合成法について説明する。

【００３６】製法２

【００３７】ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアテ
ィ（Jounal of Chemical Society (B)）１９７１年、１
５５２〜１５６４頁及びジャーナル・オブ・ポリマーサ
イエンス：ポリマーケミストリーエディション（Jounal
of Polymer Science:Polymer Chemistry Edition）１
９７５年、１３巻、１７１〜１８７頁に以下のようなシ
クロオクタジエンの合成法が報告されている。

【００３８】

【化７】

【００３９】このようなシクロオクタジエン化合物に、
例えば、塩素分子、臭素分子、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド（ＮＢＳ）等のハロゲン化剤を反応させることによ
り、ハロゲン原子を導入することが可能である。

【００４０】

【化８】

【００４１】［A¹、A²、A³及びA⁴は、カルボン酸エステ
ル基を示し、Halはハロゲン原子を表す。ｎは１〜４の
整数を表す。］

【００４２】さらに、このハロゲン原子は一般的に用い
られているような手法で種々の置換基へと変換すること
ができる。

【００４３】製法３

【００４４】ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー（Journal of Organic Chemistry）１９９３年、
５８巻、２３７７〜２３８０頁に以下のようなシクロオ
クタテトラエン類の合成法が報告されている。

【００４５】

【化９】

【００４６】本反応における生成物は、通常の酸化剤を
用いて反応することにより、

【００４７】

【化１０】

【００４８】を合成することができる。用いられる酸化
剤としては一級アルコールをカルボン酸に酸化できるも
のであればよく、一般には過マンガン酸カリウム、クロ
ム酸等の無機酸化剤、白金等の触媒を用いた酸素による
酸化法等が用いられる。

【００４９】次にこれら化合物の二重結合部への反応に
ついて説明する。 ３−（１）ハロゲンの付加を用いる方法

【００５０】

【化１１】

【００５１】［A¹、A²、A³、A⁴及びHalは前記と同じ意
味を表す。RはR¹と同じ意味を表す。］

【００５２】この化合物に臭素等のハロゲン分子を付加
させることにより、ハロゲン原子の導入ができる。これ
らのハロゲン化化合物は、有機化学の分野で一般的に用
いられているような方法でアルキル基等を導入すること
ができる。

【００５３】３−（２）エポキシ化を用いる方法

【００５４】

【化１２】

【００５５】［A¹、A²、A³及びA⁴は前記と同じ意味を表
す。RはR¹と同じ意味を表す。］

【００５６】この化合物を、例えば過酸化水素、ｍ−ク
ロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）等の過酸化物と反応させ
ることによりエポキシ化合物を合成できる。このエポキ
シ体にメチルリチウム等のアルキルリチウム（ＲＬｉ）
化合物等を反応させることにより、アルキル基等を導入
することができる。

【００５７】３−（１）、３−（２）以外にも通常の有
機合成反応で用いられる方法で二重結合を種々変換して
目的化合物を合成することも当然ありえることである。

【００５８】製法４

【００５９】ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイアティ（Jounal of the American Chemica
l Society）１９７２年，９４巻，４７３５〜４７３７
頁には、９員環を有する化合物（ノナノライド類）の合
成法が報告されている。これらの方法を参考にして、以
下のような合成ルートで目的物を合成できる。

【００６０】

【化１３】

【００６１】［R¹、R²、R³及びR⁴は前記と同じ意味を表
す。］

【００６２】中間体１及び２を、例えば、水素化ナトリ
ウム（ＮａＨ）、ｔ−ＢｕＯＫ等の塩基の存在下で反応
させることにより中間体３を合成することができる。こ
の中間体３をヒドロキシルアミンと反応させオキシム誘
導体とした後、例えばオキシ塩化リン等と反応させるこ
とにより転位反応が生じて８員環を構築（中間体４）す
ることができる。

【００６３】中間体４のシアノ基を加水分解、脱炭酸等
で除去するかあるいはアルキルリチウム（Ｒ−Ｌｉ）等
と反応させてアルキル基を導入した後、２重結合を水添
反応等で還元することにより化合物５を合成することが
できる。化合物５をＢＢｒ₃と反応させてテトラメチル
エーテルを除去してハイドロキノンとした後、過マンガ
ン酸カリウム等で酸化し、次に四酢酸鉛等で反応させる
ことにより５'を合成することができる。又オゾン反応
による酸化等でも合成できる。

【００６４】又、中間体３'より以下のような合成ルー
トでも目的物を合成できる。

【００６５】

【化１４】

【００６６】中間体３'を、例えば過酸化水素、ｍ−ク
ロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）等の過酸化物と反応さ
せて（Ｂａｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ反応）合成できる
ラクトン体６をグリニャール試薬やアルキルリチウム試
薬と反応させて化合物７とした後、リチウムアルミニウ
ムヒドリド（ＬｉＡｌＨ₄）等の還元剤と反応させて化
合物８を合成できる。化合物８を酸化した後、水素化ナ
トリウム等の塩基存在下で、R⁴-Halと反応させて化合物
９を合成できる。中間体９のカルボニル基をラネーニッ
ケル等の還元剤で処理して化合物１０とした後に、上と
同じように処理することでも１０'を合成することがで
きる。

【００６７】製法５

【００６８】ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイアティ（Jounal of the American Chemica
l Society）１９９２年，１１４巻，９６７３〜９６７
４頁にも、９員環を有する化合物（ノナノライド類）の
合成法が報告されている。これらの方法を参考にして、
以下のような合成ルートで目的物を合成できる。

【００６９】

【化１５】

【００７０】［R¹、R²、R³及びR⁴は前記と同じ意味を表
す。］

【００７１】中間体１１及び１２を例えばＤＣＣのよう
な縮合剤存在下で反応させることにより中間体１３を合
成することができる。この中間体１３を光反応した後、
加熱反応することによって化合物１４を合成できる。化
合物１４のラクトン部を加水分解した後、例えば、過マ
ンガン酸カリウム等で酸化することにより合成できる。

【００７２】これら製法１〜５を用いて合成される本発
明化合物には、数種の立体異性体や光学異性体が生成す
るが、当然これらすべてのものが本発明の対象に含まれ
る。

【００７３】

【発明の実施の形態】

【００７４】かくして得られた本発明化合物は、各種糸
状菌に対して活性を示し、医薬用抗かび剤、動物用抗か
び剤、農薬用抗かび剤、食品用抗かび剤さらには工業用
抗かび剤、又更には抗血栓剤として有用である。

【００７５】具体的には、例えば、本発明化合物は、苗
立枯病菌（ピシウム、Pythium debaryanum）、トマト疫
病菌（Phytophthora infestans）、菌核病菌（Scleroti
niasclerotiorum）、モモ灰星病菌（Sclerotinia ciner
ea）、リンゴ黒星病菌（Venturia inaequalis）、ムギ
ふ枯病菌（Septoria nodorum）、カンキツ黒点病菌（Di
aporthe citri）、オオムギ網斑病菌（Pyrenophora ter
es）、灰色かび病菌（Botrytis cinerea）、イネいもち
病菌（Pyricularia oryzae）、キュウリ炭そ病菌（Coll
etotrichum lagenarium）、ムギ眼紋病菌（Pseudocerco
sporella herpotrichoides）、オオムギ雲形病菌（Rhyn
chosporium secalis）、リンゴ斑点落葉病菌（Alternar
ia mali）、トマト萎凋病菌（Fusarium oxysporum）、
イネ紋枯病菌（Rhizoctonia solani）、苗立枯病菌（リ
ゾクトニア、Rhizoctonia solani）等の農業上重要な害
を及ぼす植物病原菌や、アスペルギルス・ニガー（Aspe
rgillus nigar）、アスペルギルス・フミガータス（Asp
ergillus fumigatus）、トリコフィトン・メンタグロフ
ァイテス（Trichophyton mentagrophytes）、トリコフ
ィトン・ルブラム（Trichophyton rubrum）、ペニシリ
ウム・シトリナム（Penicillium citrinum）、キャンデ
ィダ・アルビカンス(Candida albicans)、サッカロマイ
セス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）等の医
薬上および工業上重要な害を及ぼす微生物に活性を示
す。

【００７６】又、本発明化合物は、血小板凝集阻害作用
を示すことから、抗血小板剤として脳血栓症、肺血栓
症、心筋梗塞、狭心症、末梢動脈閉塞症等血栓性諸疾患
の治療及び予防に用いることができる。

【００７７】本発明化合物を農園芸用殺菌剤として使用
するにあたっては、本発明化合物の活性を阻害しないよ
うな担体であれば何でも良く、一般には適当な担体、例
えばクレー、タルク、ベントナイト、珪藻土等の固体担
体あるいは水、アルコール類（メタノール、エタノール
等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等）、塩素化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エ
ステル類（酢酸エチル等）、酸アミド類（ジメチルホル
ムアミド等）等の液体担体と混用して適用することがで
き、所望により乳化剤、分散剤、懸濁剤、浸透剤、展着
剤、安定剤等を添加し、液剤、油剤、乳剤、水和剤、粉
剤、粒剤、フロアブル剤等任意の剤型にて実用に供する
ことができる。

【００７８】本発明化合物の施用薬量は適用場面、施用
時期、施用方法、対象病害、栽培作物等により差異はあ
るが、一般には有効成分量としてヘクタール当たり５ｇ
〜５０ｋｇ程度が適当である。

【００７９】また、必要に応じて製剤または散布時に他
種の除草剤、各種殺菌剤、殺虫剤、植物生長調整剤、共
力剤、肥料等と混合施用しても良い。

【００８０】一方、本発明化合物を医薬用抗かび剤とし
て使用するにあたっては、例えば、液状塗布剤、ゲルお
よび軟膏剤として、患部に塗布して治療の目的を達する
ことができる。

【００８１】さらに本発明化合物の抗血小板剤剤として
の投与形態としては、注射剤（皮下、静脈内、筋肉内、
腹腔内注射）、軟膏剤、坐剤、エアゾール剤等による非
経口投与または錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、シロ
ップ剤、液剤、乳剤、懸濁液剤等による経口投与をあげ
ることができる。

【００８２】本発明化合物を含有する上記の薬学的組成
物は、全組成物の重量に対して、活性ある本発明化合物
を約０．１〜９９．５％、好ましくは約０．５〜９５％
を含有する。

【００８３】本発明化合物又は本発明化合物を含有する
薬学組成物に加えて、他の薬学的に活性な化合物を含ま
せることができる。又、これらの組成物は本発明化合物
の複数を含ませることができる。

【００８４】本発明化合物の臨床的投与量は年令、体
重、患者の感受性、症状の程度等により異なるが、通常
効果的な投与量は、成人一日０．００３〜１．５ｇ好ま
しくは０．０１〜０．６ｇ程度である。しかし必要によ
り上記の範囲外の量を用いることもできる。

【００８５】本発明化合物は製薬の慣用手段によって投
与用に製剤化される。即ち、経口投与用の錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、丸剤は賦形剤、例えば白糖、乳糖、ブド
ウ糖、でんぷん、マンニット；結合剤、例えばヒドロキ
シプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴム、ゼラ
チン、ソルビット、トラガント、メチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン；崩壊剤、例えばでんぷん、カルボ
キシメチルセルロースまたはそのカルシウム塩、微結晶
セルロース、ポリエチレングリコール；滑沢剤、例えば
タルク、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、
シリカ、ラウリル酸ナトリウム、グリセロール等を使用
して調製される。

【００８６】注射剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤
およびエアゾール剤は、活性成分の溶剤、例えば水、エ
チルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレン
グリコール、 1,3−ブチレングリコール、ポリエチレン
グリコール；界面活性剤、例えばソルビタン脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添加ヒマシ油
のポリオキシエチレンエーテル、レシチン；懸濁剤、例
えばカルボキシメチルナトリウム塩、メチルセルロース
等のセルロース誘導体、トラガント、アラビアゴム等の
天然ゴム類；保存剤、例えばパラオキシ安息香酸のエス
テル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等を使用し
て調製される。

【００８７】経皮吸収型製剤である軟膏には、例えば白
色ワセリン、流動パラフィン、高級アルコール、マクロ
ゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等が用いられる。

【００８８】坐剤は例えばカカオ脂、ポリエチレングリ
コール、ラノリン、脂肪酸トリグリセライド、ココナッ
ト油、ポリソルベート等を使用して調製される。

【００８９】本発明の実施の形態として挙げられる化合
物としては、下記の化合物が挙げられる。

【００９０】

【化１６】

【００９１】式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ｘ及びＹは、第１
表に示した。但し、第１表の化合物は本発明の実施の形
態を示したものであって、本発明はこれらのみに限定さ
れるものではない。

【００９２】尚、本明細書中のｎはノルマル、ｉはイ
ソ、ｓはセカンダリー、ｔはターシャリー、Meはメチル
基、Etはエチル基、Prはプロピル基、Buはブチル基、Pe
nはペン

【００９３】第１表

【００９４】

【表１】 ─────────────────────────────────── Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｒ⁴ Ｘ Ｙ ─────────────────────────────────── Ｍｅ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ ＮＯＨ Ｅｔ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ ＮＯＨ Ｐｒ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ ＮＯＨ Ｂｕ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ ＮＯＨ Ｐｅｎ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ ＮＯＨ Ｈｅｘ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ ＮＯＨ (CH₂)₆CH₃ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ ＮＯＨ (CH₂)₇CH₃ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ ＮＯＨ (CH₂)₈CH₃ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ ＮＯＨ (CH₂)₉CH₃ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ ＮＯＨ Ｍｅ Ｈ Ｈ Ｈ ＮＯＨ Ｏ Ｅｔ Ｈ Ｈ Ｈ ＮＯＨ Ｏ Ｐｒ Ｈ Ｈ Ｈ ＮＯＨ Ｏ Ｂｕ Ｈ Ｈ Ｈ ＮＯＨ Ｏ Ｐｅｎ Ｈ Ｈ Ｈ ＮＯＨ Ｏ Ｈｅｘ Ｈ Ｈ Ｈ ＮＯＨ Ｏ (CH₂)₆CH₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＮＯＨ Ｏ (CH₂)₇CH₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＮＯＨ Ｏ (CH₂)₈CH₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＮＯＨ Ｏ (CH₂)₉CH₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＮＯＨ Ｏ Ｍｅ Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｏ ＮＯＨ Ｅｔ Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｏ ＮＯＨ Ｐｒ Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｏ ＮＯＨ ───────────────────────────────────

【００９５】

【表２】 ─────────────────────────────────── Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｒ⁴ Ｘ Ｙ ─────────────────────────────────── Ｂｕ Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｏ ＮＯＨ Ｐｅｎ Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｏ ＮＯＨ Ｈｅｘ Ｈ Ｈ Ｍｅ Ｏ ＮＯＨ Ｅｔ Ｈ Ｈ Ｅｔ Ｏ ＮＯＨ Ｐｒ Ｈ Ｈ Ｅｔ Ｏ ＮＯＨ Ｂｕ Ｈ Ｈ Ｅｔ Ｏ ＮＯＨ Ｐｅｎ Ｈ Ｈ Ｅｔ Ｏ ＮＯＨ Ｈｅｘ Ｈ Ｈ Ｅｔ Ｏ ＮＯＨ Ｐｒ Ｈ Ｈ Ｐｒ Ｏ ＮＯＨ Ｂｕ Ｈ Ｈ Ｐｒ Ｏ ＮＯＨ Ｐｅｎ Ｈ Ｈ Ｐｒ Ｏ ＮＯＨ Ｈｅｘ Ｈ Ｈ Ｐｒ Ｏ ＮＯＨ Ｂｕ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ ＮＯＨ Ｐｅｎ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ ＮＯＨ Ｈｅｘ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ ＮＯＨ Ｐｅｎ Ｈ Ｈ Ｐｅｎ Ｏ ＮＯＨ Ｈｅｘ Ｈ Ｈ Ｐｅｎ Ｏ ＮＯＨ Ｈｅｘ Ｈ Ｈ Ｈｅｘ Ｏ ＮＯＨ Ｐｒ Ｐｒ Ｈ Ｈ Ｏ ＮＯＨ Ｂｕ Ｂｕ Ｈ Ｈ Ｏ ＮＯＨ Ｐｅｎ Ｐｅｎ Ｈ Ｈ Ｏ ＮＯＨ Ｈｅｘ Ｈｅｘ Ｈ Ｈ Ｏ ＮＯＨ Ｐｒ Ｐｒ Ｈ Ｈ Ｏ ＮＯＨ ───────────────────────────────────

【００９６】

【表３】 ─────────────────────────────────── Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｒ⁴ Ｘ Ｙ ─────────────────────────────────── Ｂｕ Ｂｕ Ｈ Ｈ Ｏ ＮＯＨ Ｐｅｎ Ｐｅｎ Ｈ Ｈ Ｏ ＮＯＨ Ｈｅｘ Ｈｅｘ Ｈ Ｈ Ｏ ＮＯＨ Ｐｒ Ｈ Ｐｒ Ｈ Ｏ ＮＯＨ Ｂｕ Ｈ Ｂｕ Ｈ Ｏ ＮＯＨ Ｐｅｎ Ｈ Ｐｅｎ Ｈ Ｏ ＮＯＨ Ｈｅｘ Ｈ Ｈｅｘ Ｈ Ｏ ＮＯＨ Ｐｒ Ｈ Ｐｒ Ｈ Ｏ ＮＯＨ Ｂｕ Ｈ Ｂｕ Ｈ Ｏ ＮＯＨ Ｐｅｎ Ｈ Ｐｅｎ Ｈ Ｏ ＮＯＨ Ｈｅｘ Ｈ Ｈｅｘ Ｈ Ｏ ＮＯＨ Ｍｅ Ｈ Ｈ Ｍｅ ＮＯＨ Ｏ Ｅｔ Ｈ Ｈ Ｍｅ ＮＯＨ Ｏ Ｐｒ Ｈ Ｈ Ｍｅ ＮＯＨ Ｏ Ｂｕ Ｈ Ｈ Ｍｅ ＮＯＨ Ｏ Ｐｅｎ Ｈ Ｈ Ｍｅ ＮＯＨ Ｏ Ｈｅｘ Ｈ Ｈ Ｍｅ ＮＯＨ Ｏ Ｅｔ Ｈ Ｈ Ｅｔ ＮＯＨ Ｏ Ｐｒ Ｈ Ｈ Ｅｔ ＮＯＨ Ｏ Ｂｕ Ｈ Ｈ Ｅｔ ＮＯＨ Ｏ Ｐｅｎ Ｈ Ｈ Ｅｔ ＮＯＨ Ｏ Ｈｅｘ Ｈ Ｈ Ｅｔ ＮＯＨ Ｏ Ｐｒ Ｈ Ｈ Ｐｒ ＮＯＨ Ｏ ───────────────────────────────────

【００９７】

【表４】 ─────────────────────────────────── Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｒ⁴ Ｘ Ｙ ─────────────────────────────────── Ｂｕ Ｈ Ｈ Ｐｒ ＮＯＨ Ｏ Ｐｅｎ Ｈ Ｈ Ｐｒ ＮＯＨ Ｏ Ｈｅｘ Ｈ Ｈ Ｐｒ ＮＯＨ Ｏ Ｂｕ Ｈ Ｈ Ｂｕ ＮＯＨ Ｏ Ｐｅｎ Ｈ Ｈ Ｂｕ ＮＯＨ Ｏ Ｈｅｘ Ｈ Ｈ Ｂｕ ＮＯＨ Ｏ Ｐｅｎ Ｈ Ｈ Ｐｅｎ ＮＯＨ Ｏ Ｈｅｘ Ｈ Ｈ Ｐｅｎ ＮＯＨ Ｏ Ｈｅｘ Ｈ Ｈ Ｈｅｘ ＮＯＨ Ｏ Ｐｒ Ｐｒ Ｈ Ｈ ＮＯＨ Ｏ Ｂｕ Ｂｕ Ｈ Ｈ ＮＯＨ Ｏ Ｐｅｎ Ｐｅｎ Ｈ Ｈ ＮＯＨ Ｏ Ｈｅｘ Ｈｅｘ Ｈ Ｈ ＮＯＨ Ｏ Ｐｒ Ｐｒ Ｈ Ｈ ＮＯＨ Ｏ Ｂｕ Ｂｕ Ｈ Ｈ ＮＯＨ Ｏ Ｐｅｎ Ｐｅｎ Ｈ Ｈ ＮＯＨ Ｏ Ｈｅｘ Ｈｅｘ Ｈ Ｈ ＮＯＨ Ｏ Ｐｒ Ｈ Ｐｒ Ｈ ＮＯＨ Ｏ Ｂｕ Ｈ Ｂｕ Ｈ ＮＯＨ Ｏ Ｐｅｎ Ｈ Ｐｅｎ Ｈ ＮＯＨ Ｏ Ｈｅｘ Ｈ Ｈｅｘ Ｈ ＮＯＨ Ｏ Ｐｒ Ｈ Ｐｒ Ｈ ＮＯＨ Ｏ Ｂｕ Ｈ Ｂｕ Ｈ ＮＯＨ Ｏ ───────────────────────────────────

【００９８】

【表５】 ─────────────────────────────────── Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｒ⁴ Ｘ Ｙ ─────────────────────────────────── Ｐｅｎ Ｈ Ｐｅｎ Ｈ ＮＯＨ Ｏ Ｈｅｘ Ｈ Ｈｅｘ Ｈ ＮＯＨ Ｏ Ｂｕ Ｂｕ Ｂｕ Ｂｕ ＮＯＨ Ｏ Ｐｅｎ Ｐｅｎ Ｐｅｎ Ｐｅｎ ＮＯＨ Ｏ Ｈｅｘ Ｈｅｘ Ｈｅｘ Ｈｅｘ ＮＯＨ Ｏ Ｂｕ Ｈ Ｈ Ｂｒ ＮＯＨ Ｏ Ｐｅｎ Ｈ Ｈ Ｂｒ ＮＯＨ Ｏ Ｈｅｘ Ｈ Ｈ Ｂｒ ＮＯＨ Ｏ Ｂｕ Ｈ Ｈ Ｂｒ Ｏ ＮＯＨ Ｐｅｎ Ｈ Ｈ Ｂｒ Ｏ ＮＯＨ Ｈｅｘ Ｈ Ｈ Ｂｒ Ｏ ＮＯＨ Ｂｕ Ｈ Ｈ Ｃｌ ＮＯＨ Ｏ Ｐｅｎ Ｈ Ｈ Ｃｌ ＮＯＨ Ｏ Ｈｅｘ Ｈ Ｈ Ｃｌ ＮＯＨ Ｏ Ｂｕ Ｈ Ｈ Ｃｌ Ｏ ＮＯＨ Ｐｅｎ Ｈ Ｈ Ｃｌ Ｏ ＮＯＨ Ｈｅｘ Ｈ Ｈ Ｃｌ Ｏ ＮＯＨ CH₂CH=CH₂ Ｈ Ｈ CH₂CH=CH₂ Ｏ ＮＯＨ CH₂CH=CHCH₃ Ｈ Ｈ CH₂CH=CHCH₃ Ｏ ＮＯＨ CH₂CH=CHCH₂CH₃ Ｈ Ｈ CH₂CH=CHCH₂CH₃ Ｏ ＮＯＨ CH₂CH=CH₂ Ｈ Ｈ CH₂CH=CH₂ Ｏ ＮＯＨ CH₂CH=CHCH₃ Ｈ Ｈ CH₂CH=CHCH₃ Ｏ ＮＯＨ CH₂CH=CHCH₂CH₃ Ｈ Ｈ CH₂CH=CHCH₂CH₃ Ｏ ＮＯＨ ───────────────────────────────────

【００９９】

【表６】 ─────────────────────────────────── Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｒ⁴ Ｘ Ｙ ─────────────────────────────────── CH=CH₂ Ｈ Ｈ CH=CH₂ Ｏ ＮＯＨ CH₂CH=CH₂ CH₂CH=CH₂ CH₂CH=CH₂ CH₂CH=CH₂ Ｏ ＮＯＨ CH₂C≡CH Ｈ Ｈ CH₂C≡CH Ｏ ＮＯＨ CH(OH)(CH₂)₂CH₃ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ ＮＯＨ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ ＮＯＨ CH(OH)(CH₂)₄CH₃ Ｈ Ｈ Ｈ Ｏ ＮＯＨ CH(OH)(CH₂)₂CH₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＮＯＨ Ｏ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＮＯＨ Ｏ CH(OH)(CH₂)₄CH₃ Ｈ Ｈ Ｈ ＮＯＨ Ｏ CH(OH)CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ ＮＯＨ CH(OH)CH₂CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ ＮＯＨ CH(OH)(CH₂)₂CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ ＮＯＨ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ ＮＯＨ CH(OH)(CH₂)₄CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ ＮＯＨ CH(OH)CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ ＮＯＨ Ｏ CH(OH)CH₂CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ ＮＯＨ Ｏ CH(OH)(CH₂)₂CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ ＮＯＨ Ｏ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ ＮＯＨ Ｏ CH(OH)(CH₂)₄CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ ＮＯＨ Ｏ CHCl(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ ＮＯＨ CHCl(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ ＮＯＨ Ｏ CHF(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ ＮＯＨ CHF(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ ＮＯＨ Ｏ ───────────────────────────────────

【０１００】

【表７】 ─────────────────────────────────── Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｒ⁴ Ｘ Ｙ ─────────────────────────────────── CO(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ ＮＯＨ CO(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ ＮＯＨ Ｏ CH(OMe)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ ＮＯＨ CH(OMe)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ ＮＯＨ Ｏ CH(OCH₂OMe)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ ＮＯＨ CH(OCH₂OMe)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ ＮＯＨ Ｏ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ ＮＯＨ ＮＯＨ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ ＮＯＭｅ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ ＮＯＭｅ Ｏ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ ＮＯＭｅ ＮＯＭｅ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ ＮＯＥｔ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ ＮＯＥｔ Ｏ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ ＮＯＥｔ ＮＯＥｔ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ NOCH₂Ph CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ NOCH₂Ph Ｏ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ NOCH₂Ph NOCH₂Ph CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ NOCOCH₃ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ NOCOCH₃ Ｏ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ NOCOCH₃ NOCOCH₃ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ NOCOOMe CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ NOCOOMe Ｏ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ NOCOOMe NOCOOMe CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ NOCONHMe ───────────────────────────────────

【０１０１】

【表８】 ─────────────────────────────────── Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ Ｒ⁴ Ｘ Ｙ ─────────────────────────────────── CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ NOCONHMe Ｏ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ NOCONHMe NOCONHMe CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ ＮＮＨ₂ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ ＮＮＨ₂ Ｏ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ ＮＮＨ₂ ＮＮＨ₂ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ NNHMe CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ NNHMe Ｏ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ NNHMe NNHMe CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ NNHCH₂Ph CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ NNHCH₂Ph Ｏ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ NNHCH₂Ph NNHCH₂Ph CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ NNHCOCH₃ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ NNHCOCH₃ Ｏ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ NNHCOCH₃ NNHCOCH₃ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ NNHCOOMe CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ NNHCOOMe Ｏ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ NNHCOOMe NNHCOOMe CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ Ｏ NNHCOOt-Bu CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ NNHCOOt-Bu Ｏ CH(OH)(CH₂)₃CH₃ Ｈ Ｈ Ｂｕ NNHCOOt-Bu NNHCOOt-Bu ───────────────────────────────────

【０１０２】

【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
するが、この実施例は本発明の範囲を何等制限するもの
ではない。

【０１０３】参考例１ ゾフィエラ・カルバータ（Zopfiella curvata）No.37-3
株を種培地であるＰＤ（ポテトデキストロース、ディフ
コ社製）培地を含有する液体培地（pH 7.0）に２５℃で
５日間培養し、得られた培養液を発酵培地、すなわち、
ＰＤ培地に、ポリペプトン0.1%、酵母エキス0.1%、トマ
トジュース（食塩添加、カゴメ（株）製）10%(v/v%)、
を添加した組成からなる培地（pH 7.0）に接種し、２５
℃で１２日間旋回（140rpm）培養を行った。

【０１０４】得られた培養液を濾過し菌体を除去した
後、培養濾液を２規定の塩酸でpH３に調製した。この培
養濾液１．５Ｌに酢酸エチルを加え抽出し、酢酸エチル
抽出画分を得た。酢酸エチル抽出画分を減圧濃縮し、溶
媒を除去した後、少量のベンゼン：酢酸エチル：酢酸
（８０：１：２）に溶解し、予め同溶媒で平衡化したシ
リカゲルカラムに付し、同溶媒にて溶出した。活性画分
を濃縮し、溶媒を除去した後、予めベンゼンで平衡化し
たセファデックスＬＨ−２０のカラムにかけ、ベンゼ
ン：酢酸（４０：１）で溶出し、ゾフィエリンを含む画
分を得た。ゾフィエリンを含む画分を濃縮後、以下の条
件〔装置：島津ＬＣ−５Ａ、カラム：InertsilODS-2φ
4.6mmX250mm(GLサイエンス(株))、溶出液：アセトニト
リル−水（８０：２０(v/v)）、流速：1.0ml/min.、温
度：25℃、検出：ＵＶ254 nm〕で高速液体クロマトグラ
フィーで分離を行い、単一ピーク部分を回収し、ゾフィ
エリン約４０ｍｇを得た。尚培養及び粗分画中の物質の
活性は灰色かび病菌（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｃｉｎｅｒｅ
ａ）を用いたペーパーディスク法で測定した。

【０１０５】Rf値：シリカゲル薄層クロマトグラフィー
（Kiesel gel 60F₂₅₄、Merck社） ベンゼン：酢酸エチル：酢酸（80:1:2, v/v）の溶媒系
で0.35を示す。

【０１０６】製造例１ 本発明化合物Ｎｏ．１の合成

【０１０７】

【化１７】

【０１０８】１．０ｇのゾフィエリンをベンゼン２０ｍ
ｌに溶解し、氷冷下Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン６
３０ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を
水に注ぎ、２Ｎ塩酸で洗浄した後、有機層を乾燥、濃縮
後、シリカゲルカラムで精製し、１．２ｇの本発明化合
物Ｎｏ．１を油状物として得た。

【０１０９】製造例２ 本発明化合物Ｎｏ．２の合成

【０１１０】

【化１８】

【０１１１】１．２ｇのＯ−ベンジルヒドロキシルアミ
ンを用いて製造例１と同様にして目的物１．３ｇを油状
物として得た。

【０１１２】製造例１又は２とに準じて、本発明化合物
Ｎｏ．３〜Ｎｏ．４を製造した。

【０１１３】製造例３ 本発明化合物Ｎｏ．５の合成

【０１１４】

【化１９】

【０１１５】方法１）１．３ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の本
発明化合物Ｎｏ．１をメタノール２０ｍｌに溶解し、１
０％Ｐｄ−炭素小さじ１杯（５ｍｇ程度）を溶液中に懸
濁した。水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。反応終
了後、セライトにてＰｄ−炭素を濾去し、反応混合物を
減圧濃縮の後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢
酸エチル：ｎ−ヘキサン：酢酸＝４０：２０：１）にて
精製し、７５０ｍｇの本発明化合物Ｎｏ．５を無色油状
物として得た。

【０１１６】方法２）０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（１００ｍｌ）にゾフィエリン（１．０ｇ）を加熱下、
溶解した。溶液を室温まで放冷し、塩酸でｐＨ１０に調
整した。溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（５００ｍ
ｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反
応混合物を塩酸で酸性とし、クロロホルムで抽出した。
有機層より飽和重曹水で抽出し、水層を塩酸酸性として
クロロホルムで抽出した。乾燥濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン：酢酸
＝４０：２０：１）に供し、２００ｍｇの本発明化合物
Ｎｏ．５を得た。

【０１１７】製造例３に準じて本発明化合物Ｎｏ．６を
製造した。

【０１１８】製造例４ 本発明化合物Ｎｏ．７及びＮｏ．８の合成

【０１１９】

【化２０】

【０１２０】ゾフィエリン１ｇ、カルバジン酸ｔ−ブチ
ル３２０ｍｇを用いて、製造例１に準じて合成した。シ
リカゲルカラムクロマトグラフィにて精製し、５４０ｍ
ｇの本発明化合物Ｎｏ．７及び４３０ｍｇの本発明化合
物Ｎｏ．８をそれぞれ油状物として得た。

【０１２１】製造例４に準じて、本発明化合物Ｎｏ．９
及びＮｏ．１０を得た。

【０１２２】製造例５ 本発明化合物Ｎｏ．１１の合成

【０１２３】

【化２１】

【０１２４】本発明化合物Ｎｏ．８（１．４ｇ）をメタ
ノール（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下塩化水素ガスを１
０分間通気した。室温で２時間撹拌した後、反応液を再
び冷却し、アンモニアガスを１０分間通気した。室温で
３０分間撹拌した後、反応を止め、減圧下メタノールを
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢
酸エチル：ｎ−ヘキサン：酢酸＝４０：２０：１）に供
し、７００ｍｇの本発明化合物Ｎｏ．１１を得た。

【０１２５】製造例５に準じて本発明化合物Ｎｏ．１２
を製造した。

【０１２６】本発明化合物の性状について、第２表に示
す。

【０１２７】第 ２ 表

【０１２８】

【化２２】

【０１２９】

【表９】 ─────────────────────────────────── 本発明化合物 Ｘ及びＹ 物性 ─────────────────────────────────── Ｎｏ．１ (PhCH₂ON,O)又は(O,NOCH₂Ph) ｎ_D ^20.0=1.5344 Ｎｏ．２ (PhCH₂ON,NOCH₂Ph) ｎ_D ^20.0=1.5395 Ｎｏ．３ (EtON,O)又は(O,NOEt) 油状物 Ｎｏ．４ (EtON,NOEt) ｎ_D ^20.0=1.5031 Ｎｏ．５ (HON,O)又は(O,NOH) ｎ_D ^20.0=1.4882 Ｎｏ．６ (HON,NOH) ｎ_D ^20.0=1.4953 Ｎｏ．７ (t-BuOCONHN,O)又は(O,NNHCOO-t-Bu) 油状物 Ｎｏ．８ (t-BuOCONHN,NNHCOO-t-Bu) 油状物 Ｎｏ．９ ((PhCH₂)₂NN,NN(CH₂Ph)₂) ｎ_D ^20.0=1.4953 Ｎｏ．１０ (4-BrPhNHN,NNHPh-4-Br) 油状物 Ｎｏ．１１ (NH₂N,NNH₂) 油状物 Ｎｏ．１２ (NH₂N,O)又は(O,NNH₂) 油状物 ───────────────────────────────────

【０１３０】次に、本発明化合物を有効成分とする殺菌
剤の製剤例を示すがこれらのみに限定されるものではな
い。尚、以下の製剤例において「部」は重量部を意味す
る。

【０１３１】製剤例１ 乳 剤 本発明化合物 ・・・・・・・・・・・・ 20 部 キシレン ・・・・・・・・・・・・ 55 部 N,N-ジメチルホルムアミド ・・・・・・・・・・・・ 20 部 スルポール2680 ・・・・・・・・・・・・ 5 部 （非イオン性界面活性剤とアニオン性界面活性剤との混
合物：東邦化学工業（株）商品名） 以上を均一に混合して乳剤とする。使用に際しては上記
乳剤を50〜20000倍に希釈して有効成分量がヘクタール
当たり5g〜50kgになるように散布する。

【０１３２】製剤例２ 水和剤 本発明化合物 ・・・・・・・・・・・・ 25 部 ジークライトＰＦＰ ・・・・・・・・・・・・ 66 部 （カオリナイトとセリサイトの混合物：ジークライト工
業（株）商品名） スルポール５０３９ ・・・・・・・・・・・・ 4 部 （アニオン性界面活性剤：東邦化学工業（株）商品名） カープレックス＃８０ ・・・・・・・・・・・・ 3 部 （ホワイトカーボン：塩野義製薬（株）商品名） リグニンスルホン酸カルシウム ・・・・・・・・・・ 2 部 以上を均一に混合粉砕して水和剤とする。使用に際して
は上記水和剤を50〜20000倍に希釈して有効成分量がヘ
クタール当たり5g〜50kgになるように散布する。

【０１３３】製剤例３ 油 剤 本発明化合物 ・・・・・・・・・・・ 10 部 メチルセルソルブ ・・・・・・・・・・・ 90 部 以上を均一に混合して油剤とする。使用に際して上記油
剤を有効成分量がヘクタール当たり5g〜50kgになるよう
に散布する。

【０１３４】製剤例４ 粉 剤 本発明化合物 ・・・・・・・・・ 3 部 カープレックス＃８０ ・・・・・・・・・ 0.5 部 （ホワイトカーボン：塩野義製薬（株）商品名） クレー ・・・・・・・・・ 95 部 リン酸ジイソプロピル ・・・・・・・・・ 1.5 部 以上を均一に混合粉砕して粉剤とする。使用に際して上
記粉剤を有効成分量がヘクタール当たり5g〜50kgになる
ように散布する。

【０１３５】製剤例５ 粒 剤 本発明化合物 ・・・・・・・・・・ 5 部 ベントナイト ・・・・・・・・・・ 54 部 タルク ・・・・・・・・・・ 40 部 リグニンスルホン酸カルシウム ・・・・・・・・・・ 1 部 以上を均一に混合粉砕して少量の水を加えて撹拌混合
し、押出式造粒機で造粒し、乾燥して粒剤とする。使用
に際して上記粒剤を有効成分量がヘクタール当たり5g〜
50kgになるように散布する。

【０１３６】 製剤例６ フロアブル剤 本発明化合物 ・・・・・・・・・・ 25 部 スルポール３３５３ ・・・・・・・・・・ 10 部 （非イオン性界面活性剤：東邦化学工業（株）商品名） ルノックス１０００Ｃ ・・・・・・・・・・ 0.5部 （陰イオン界面活性剤：東邦化学工業（株）商品名） １％ザンサンガム水溶液 ・・・・・・・・・・ 20 部 （天然高分子） 水 ・・・・・・・・・・ 44.5部 有効成分を除く上記の成分を均一に溶解し、次いで本発
明化合物を加えよく撹拌した後、サンドミルにて湿式粉
砕してフロアブル剤を得る。使用に際しては、上記フロ
アブル剤を50〜20000 倍に希釈して有効成分量がヘクタ
ール当たり5g〜50kgになるように散布する。

【０１３７】次に、本発明の新規化合物を有効成分とす
る医薬の製剤例を示すがこれらのみに限定されるもので
はない。

【０１３８】製剤例７ 液状塗布剤 本発明化合物 ・・・・・・・・・・ 3 部 ジエタノールアミン ・・・・・・・・・・ 10 部 エタノール ・・・・・・・・・・ 87 部 少量のエタノールにジエタノールアミンを加え攪拌し均
一な溶液とする。この溶液に本発明化合物を加えて攪拌
溶解し、更にエタノールを加えて製剤を得る。

【０１３９】製剤例８ 軟膏 本発明化合物 ・・・・・・・・・・ 1 部 ジエタノールアミン ・・・・・・・・・・ 3 部 白色ワセリン ・・・・・・・・・・ 86 部 ステアリン酸 ・・・・・・・・・・ 10 部 白色ワセリンおよびステアリン酸を加温して溶解し、ジ
エタノールアミンを加えて均一な溶液とする。この溶液
に本発明化合物を加えて攪拌溶解させた後、室温で固化
させ製剤を得る。

【０１４０】製剤例９ 錠 剤 本発明化合物 １０ｇ 乳 糖 ２０ｇ 澱 粉 ４ｇ 澱 粉（のり用） １ｇ ステアリン酸マグネシウム １００mg カルボキシメチル ７ｇ セルロースカルシウム 全 量 ４２．１ｇ 上記成分を常法により混合した後、１錠中に50ｍｇの活
性成分を含有する糖衣錠とした。

【０１４１】製剤例１０ カプセル剤 本発明化合物 １０ｇ 乳 糖 ２０ｇ 微結晶セルロース １０ｇ ステアリン酸マグネシウム １ｇ 全 量 ４１ｇ 上記成分を常法により混合した後、ゼラチンカプセルに
充填し、１カプセル中５０ｍｇの活性成分を含有するカ
プセル剤とした。

【０１４２】製剤例１１ 軟カプセル剤 本発明化合物 １０ｇ トウモロコシ油 ３５ｇ 全 量 ４５ｇ 上記成分を混合した後、常法により軟カプセル剤とし
た。

【０１４３】製剤例１２ 軟膏 本発明化合物 １．０ｇ オリーブ油 ２０ｇ 白色ワセリン ７９ｇ 全 量 １００ｇ 上記成分を常法により混合し、１％軟膏とした。

【０１４４】製剤例１３ エアゾル懸濁液 （Ａ） 本発明化合物 ０．２５％ ミリスチン酸イソプロピル ０．１０％ エタノール ２６．４０％ （Ｂ） 1,2 −ジクロルテトラフル オロエタンと１−クロルペ ンタフルオロエタンの６０ 〜４０％の混合物 ７３．２５％ 上記組成物（Ａ）を混合し、得られた混合液をバルブを
備えた容器に仕込み、噴射剤（Ｂ）を２０℃で約２．４
６〜２．８１ｍｇ／ｃｍ²ケージ圧までバルブノズルか
ら圧入しエアゾル懸濁剤とした。

【０１４５】次に、本発明化合物の有用性について、以
下の試験例において具体的に説明する。但し、これらの
みに限定されるものではない。

【０１４６】試験例１ 灰色かび病防除効果試験 直径７ｃｍのポットで育成した１〜２葉期のキュウリ
（品種：相模半白）に本発明化合物乳剤を水で希釈して
５００ｐｐｍに調製した薬液を、スプレーガンを用いポ
ット当たり２０ｍｌ散布した。散布翌日薬液を散布した
キュウリより葉を切取り、水を含ませた紙を敷いたバッ
ト内に置いた。これにＰＳＡ培地に培養したキュウリ灰
色かび病菌（Ｂｏｔｒｙｔｉｓ ｃｉｎｅｒｅａ）の菌
叢ディスク（直径４ｍｍ）を接種した。接種後、バット
をビニールカバーで覆い、１８℃の恒温室に５日間置い
た。形成された病斑直径を測定し、下記の式に従って、
防除価を求めた。

【０１４７】

【数１】

【０１４８】その結果、以下の化合物が防除価９０〜１
００を示した。 本発明化合物 Ｎｏ．１、Ｎｏ．３、Ｎｏ．５、Ｎｏ．
６、Ｎｏ．７。

【０１４９】試験例２ ラット血小板凝集阻害作用 試験方法 ウィスター系雄性ラット（体重２００〜３００ｇ）の腹
部大動脈より３．８％クエン酸ナトリウム１容量を入れ
た注射筒で９容量の血液を採取した。これを２００×
ｇ、７分間室温で遠心し、多血小板血漿（ＰＲＰ）を得
た。さらに残渣を２，０００×ｇ、１０分間遠心して乏
血小板血漿（ＰＰＰ）を調製した。測定にはＰＲＰとＰ
ＰＰで３０万／mm³に希釈したものを用いた。凝集用セ
ルにＰＲＰとＰＰＰを入れ透過度測定範囲をＰＲＰは０
％、ＰＰＰは１００％に調製した後、ＰＲＰに１００％
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した被験薬を
添加した（ＤＭＳＯの最終濃度は０．２５％）。３７
℃、９００rpm、２分間インキュベーションした後、凝
集剤を添加して凝集曲線を記録した。被験薬の凝集抑制
作用をコントロールに対する５０％凝集阻害濃度ＩＣ₅₀
値（μＭ）で表した。凝集剤ＡＤＰ、コラーゲン及びＵ
４６６１９は最大凝集を示す最少濃度（ＡＤＰ：５〜１
０μＭ；コラーゲン：２．５〜１０μｇ／ｍｌ；Ｕ４６
６１９：０．５〜１μＭ）を用いた。尚、血小板凝集測
定にはNBS HEMA TRACER 601を使用した。

【０１５０】

【発明の効果】本発明化合物であるシクロオクタジエン
誘導体は、優れた殺菌活性及び抗かび活性を有し、又血
小板凝集阻害作用を有することから、殺菌剤、抗かび剤
並びに抗血小板剤として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田川 道人 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産 化学工業株式会社生物科学研究所内 (72)発明者 二川 貢 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産 化学工業株式会社生物科学研究所内 (72)発明者 古里 孝 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産 化学工業株式会社生物科学研究所内 (72)発明者 大宅 博司 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産 化学工業株式会社生物科学研究所内 (72)発明者 西岡 正憲 埼玉県南埼玉郡白岡町大字白岡1470 日産 化学工業株式会社生物科学研究所内

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｘ及びＹは、それぞれ独立して酸素原子、N-OR
   ⁵又はN-NR⁶R⁷を表し、 R⁵は、水素原子、C₁-C₆アルキル基、C₇-C₁₀アラルキル
   基、COR⁸、COOR⁸又はCONHR⁸を表し、 R⁶及びR⁷は、それぞれ独立して水素原子、C₁-C₆アルキ
   ル基、置換されていてもよいC₇-C₁₀アラルキル基、CO
   R⁸、COOR⁸又はCONHR⁸を表し、 R⁸は、水素原子又はC₁-C₆アルキル基を表す。但し、Ｘ
   とＹが同時に酸素原子を表す場合を除く。R¹、R²、R³及
   びR⁴は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、
   水酸基、置換されていてもよいC₁-C₁₀アルキル基、置換
   されていてもよいC₂-C₁₀アルケニル基、置換されていて
   もよいC₂-C₁₀アルキニル基を表し、 上記の置換されていてもよい置換基は、ハロゲン原子、
   C₁-C₆アルキル基、C₂-C₆アルケニル基、C₂-C₆アルキニ
   ル基、C₁-C₆ハロアルキル基、OR⁹｛R⁹は水素原子、C₁-C
   ₆アルキル基、C₂-C₆アルケニル基、C₂-C₆アルキニル
   基、C₁-C₆ハロアルキル基、C₂-C₁₀アルコキシアルキル
   基又はCOR¹⁰（R¹⁰は、C₁-C₆アルキル基を表す）を表
   す｝又は＝Ｏを表す〕で表されるシクロオクタジエン誘
   導体。
2. 【請求項２】 R²及びR³が、水素原子を表す請求項１記
   載のシクロオクタジエン誘導体。
3. 【請求項３】 R⁴が、水素原子、ハロゲン原子又はC₁-C
   ₁₀アルキル基を表す請求項２記載のシクロオクタジエン
   誘導体。
4. 【請求項４】 Ｘ及びＹが、それぞれ独立して酸素原子
   又はN-OR⁵を表す請求項３記載のシクロオクタジエン誘
   導体。
5. 【請求項５】 R⁴が、-CH₂CH₂CH₂CH₃を表し、 R¹が、 【化２】 を表し、 R¹¹が、水素原子、ハロゲン原子又は-OR¹²（R¹²は水素
   原子、C₁-C₆アルキル基、又はC₂-C₆アルコキシアルキル
   基を表す）を表す請求項４記載のシクロオクタジエン誘
   導体。
6. 【請求項６】 請求項１記載のシクロオクタジエン誘導
   体の１種以上を有効成分とする農園芸用殺菌剤。
7. 【請求項７】 請求項１記載のシクロオクタジエン誘導
   体の１種以上を有効成分とする抗かび剤。
8. 【請求項８】 請求項１記載のシクロオクタジエン誘導
   体の１種以上を有効成分とする抗血小板剤。