JP2007297366A - T型カルシウムチャネルに拮抗活性を有する新規1,3−ジオキソイソインドール - Google Patents

T型カルシウムチャネルに拮抗活性を有する新規1,3−ジオキソイソインドール Download PDF

Info

Publication number
JP2007297366A
JP2007297366A JP2006307294A JP2006307294A JP2007297366A JP 2007297366 A JP2007297366 A JP 2007297366A JP 2006307294 A JP2006307294 A JP 2006307294A JP 2006307294 A JP2006307294 A JP 2006307294A JP 2007297366 A JP2007297366 A JP 2007297366A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
isoindole
dioxo
dihydro
carbonyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2006307294A
Other languages
English (en)
Inventor
Yong Seo Cho
シオ チョー,ヨング
Hyunah Choo
チュオ,ヒュンア
Ae Nim Pae
ニム パエ,アエ
Joo Hwan Cha
ワン チャ,ジョー
Hun Yeong Koh
イェオン コー,フン
Hwa-Sil Kim
キム,ワーシル
Hyewhon Rhim
リム,ヒューオン
Seon Hee Seo
ヒェー セオ,セオン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Korea Advanced Institute of Science and Technology KAIST
Original Assignee
Korea Advanced Institute of Science and Technology KAIST
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Korea Advanced Institute of Science and Technology KAIST filed Critical Korea Advanced Institute of Science and Technology KAIST
Publication of JP2007297366A publication Critical patent/JP2007297366A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035Isoindoles, e.g. phthalimide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

【課題】脳疾患、心臓疾患、神経痛の治療剤として有用な、下記式に示す化合物を提供する。
【解決手段】下記式に示される1,3−ジオキソイドインドール誘導体又はその薬剤的に許容可能な塩。Rはフェニル基またはベンジル基を表し、前記フェニル基またはベンジル基はハロゲン原子、C−Cのアルコキシ基等に置換されることができ、Rはピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、及びピペラジニル基の中から選択されたヘテロ環基を表し、nは1または2を表す。
Figure 2007297366

【選択図】なし

Description

本発明は、T型カルシウムチャネルに選択的な拮抗活性を示すため、脳疾患、心臓疾患、神経痛の治療剤として有用な、下記化学式1に表される1,3−ジオキソイソインドール誘導体またはその薬剤的に許容可能な塩と、その化合物の製造方法、及びその化合物をT型カルシウムチャネル拮抗剤として使用する医学的用途に関するものである。
Figure 2007297366
化学式1
前記化学式1において、R1はフェニル基またはベンジル基を表し、前記フェニル基またはベンジル基はハロゲン原子、C1−C6のアルコキシ基、C1−C6のアルキル基、及びシアノ基の中から選択された置換体に置換されることができ、R2はピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、及びピペラジニル基の中から選択されたヘテロ環基を表し、前記ヘテロ環基はC1−C6のアルキル置換体に置換されることができ、nは1または2を表す。
カルシウムチャネルは神経細胞の刺激によりカルシウムの濃度を高めてやることで、細胞内の多様なシグナル伝達に重要な役割を果たす。カルシウムチャネルは高電圧活性化カルシウムチャネル(high-voltage activated calcium channel)と低電圧活性化カルシウムチャネル(low-voltage activated calcium channel)に分類され、代表的な低電圧活性化カルシウムチャネルがT型カルシウムチャネルである。T型カルシウムチャネルは中枢筋肉、副腎の内分泌線、洞房結節、心臓などに存在し、T型カルシウムチャネルの拮抗剤は癲癇、高血圧、狭心症などの脳疾患及び心臓疾患の治療に効果があることで知られている[1)Hosravani, Houman et al., “Effects of Cav3.2 channel mutations linked to idiopathic generalized epilepsy”, Annals of Neurology (2005), 57(5), 745-749;2)Vitko, Iuliia et al., “Functional characterization and neuronal modeling of the effects of childhood absence epilepsy variants of CACNA1H, a T-type calcium channel”, Journal of Neuroscience (2005), 25(19), 4844-4855;3)Clozel, Cardiovas Drugs Ther. (1990), 4, pp.731-736;4)Hefti, Arzneimittelforschung (1990), 40, 417-421;5)Moosmang, Sven et al., “Antihypertensive Effects of the Putative T-Type Calcium Channel Antagonist Mibefradil Are Mediated by the L-Type Calcium Channel Cav1. 2”, Circulation Research (2006), 98(1), 105-110]。最も最近では、T型カルシウムチャネルの拮抗剤が慢性痛の治療に効果があると報告された(Drugs of the Future (2005), 40, 573-580)。例えば、T型カルシウムチャネルの拮抗剤として、ミベフラジル(Mibefradil)とエトスクシミド(Ethosuximide)が脊髄神経結紮(spinal nerve ligation)の動物モデルにおいて、機械的で熱的誘発反応の阻害程度が薬物投与量によると報告されたことで、T型カルシウムチャネルの拮抗剤が神経痛治療に効果があるということを示した[1)Barton, Matthew E. et al., “The antihyperalgesic effects of the T-type calcium cannel blockers ethosuximide, trimethadione, and mibefradil”, European Journal of Pharmacology (2005), 521(1-3), 79-85;2)Flatters, Sarah J. L., “T-type calcium channels: A potential target for the treatment of chronic pain”, Drugs of the Future (2005), 30(6), 573-580;3)Flatters, Sarah J. L. et al., “Ethosuximide reverses paclitaxel- and vincristine- and vincristine- induced painful peripheral neuropathy”, Pain (2004), 109(1-2), 150-161;4)Dogrul, Ahmet et al., “Reversal of experimental neuropathic pain by T-type calcium channel blockers”, Pain (2003), 105(1-2), 159-168]。
現在までT型カルシウムチャネルの拮抗剤として市販されていたミベフラジルは高血圧と狭心症の治療剤として使用されたが、ミベフラジルは様々な別の薬と相互作用するため販売が禁止された。従って、T型カルシウムチャネルの拮抗剤の至急な開発が要求されている。
Hosravani, Houman et al., "Effects of Cav3.2 channel mutations linked to idiopathic generalized epilepsy", Annals of Neurology (2005), 57(5), 745-749 Vitko, Iuliia et al., "Functional characterization and neuronal modeling of the effects of childhood absence epilepsy variants of CACNA1H, a T-type calcium channel", Journal of Neuroscience (2005), 25(19), 4844-4855 Clozel, Cardiovas Drugs Ther. (1990), 4, pp.731-736 Hefti, Arzneimittelforschung (1990), 40, 417-421 Moosmang, Sven et al., "Antihypertensive Effects of the Putative T-Type Calcium Channel Antagonist Mibefradil Are Mediated by the L-Type Calcium Channel Cav1. 2", Circulation Research (2006), 98(1), 105-110 Drugs of the Future (2005), 40, 573-580 Barton, Matthew E. et al., "The antihyperalgesic effects of the T-type calcium cannel blockers ethosuximide, trimethadione, and mibefradil", European Journal of Pharmacology (2005), 521(1-3), 79-85 Flatters, Sarah J. L., "T-type calcium channels: A potential target for the treatment of chronic pain", Drugs of the Future (2005), 30(6), 573-580 Flatters, Sarah J. L. et al., "Ethosuximide reverses paclitaxel- and vincristine- and vincristine- induced painful peripheral neuropathy", Pain (2004), 109(1-2), 150-161 Dogrul, Ahmet et al., "Reversal of experimental neuropathic pain by T-type calcium channel blockers", Pain (2003), 105(1-2), 159-168
本発明者は、T型カルシウムチャネルに作用する新規化合物を開発するため努力した結果、多様な置換基が付いた1,3−ジオキソイソインドール誘導体がT型カルシウムチャネルに対し、優れた拮抗作用が働くことを確認することで、本発明を完成するに至った。
従って、本発明は多様な置換基を有する新規構造の1,3−ジオキソイソインドール誘導体及びその薬剤学的に許容可能な塩を提供することにその目的がある。
また、本発明はアザ環状N−アルキルアミン化合物及び1,3−ジオキソイソインドール5−カルボン酸誘導体のアミド化反応を行い、前記新規化合物の製造方法を提供することに別の目的がある。
また、本発明は新規の1,3−ジオキソイソインドール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩をT型カルシウムチャネルの拮抗剤として使用する医薬的用途を提供することにまた別の目的がある。
本発明はT型カルシウムチャネルに選択的な拮抗作用を表すため、脳疾患、心臓疾患または神経痛の治療剤として有効な、下記化学式1に表される1,3−ジオキソイソインドール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩をその特徴とする。
Figure 2007297366
化学式1
前記化学式1において、R1はフェニル基またはベンジル基を表し、前記フェニル基またはベンジル基はハロゲン原子、C1−C6のアルコキシ基、C1−C6のアルキル基、及びシアノ基の中から選択された置換体に置換されることができ、R2はピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、及びピペラジニル基の中から選択されたヘテロ環基を表し、前記ヘテロ環基はC1−C6のアルキル置換体に置換されることができ、nは1または2を表す。
本発明による前記化学式1に表される1,3−ジオキソイソインドール誘導体は、該当技術分野で通常的な方法により薬剤学的に許容可能な塩を形成することができる。例えば、塩酸、臭素酸、スルホン酸、アミド硫酸、リン酸、硝酸のような無毒性の無機酸、または酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような無毒性の有機酸とともに薬剤学的に許容可能な、これらの酸が付加された塩を形成することもできる。
本発明による前記化学式1に表される1,3−ジオキソイソインドール誘導体においての置換基をもう少し詳しく説明すると下記の通りである。“アルキル基”は1〜6の炭素原子を有する直鎖状、粉砕状及び環状の炭素鎖を全て含み、好ましくは、メチル、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、t−ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが良い。“アルコキシ基”は酸素に連結された炭素のアルキル基を意味し、この時、アルキルは前記で定義した通りである。“アリル基”は芳香族環基を意味し、アリルは最小限6個の原子を有する一つの環、または最小限10個の原子を有する2個の環や、隣接する炭素原子に二重結合により共鳴安定化された状態を言い、アリル基としてはフェニル基、ナフチル基などが含まれ、前記アリル基はハロゲン原子、アリル基、アルコキシ、フェノキシなどの中から選択された置換体が一つ以上置換されることもできる。“ベンジル基”はアリル基にメチレンが置換され、置換されたメチレン炭素が別の原子に共有結合を形成することのできる作用基を言う。“ヘテロ環基”は飽和や不飽和に関係なく、安定した5〜7個の原子で構成されたヘテロ環を表し、N、O、Sで構成された1〜3個のヘテロ原子及び炭素原子で構成され、このようなヘテロ環基は、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、イミダゾール、トリアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサチアゾール、ピロール、フラン、チオペン、そしてこれらの水素化された誘導体であるピペラジン、ピロリジン、アゼチジン、テトラヒドロフランと塩基性窒素のN−オキシド誘導体などが含まれ、前記ヘテロ環基はハロゲン原子、アルキル基、アミン基、アルキルアミノ基の中から選択された置換体が一つ以上置換されることもできる。
前記化学式1に表される1,3−ジオキソイソインドール誘導体において、好ましくは、前記R1はフェニル基、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、4−シアノフェニル基、ベンジル基、2−フルオロベンジル基、3−フルオロベンジル基、4−フルオロベンジル基、2−クロロベンジル基、3−クロロベンジル基、4−クロロベンジル基、2−メチルベンジル基、3−メチルベンジル基、4−メチルベンジル基、2−メトキシベンジル基、3−メトキシベンジル基、4−メトキシベンジル基、または4−シアノベンジル基を表し、R2は1−ピペリジニル基、2−メチルピペラジン−1−イル基、2−エチルピペリジン−1−イル基、1−ピロリジニル基、1−モルホリニル基、4−メチルピペラジン−1−イル基を表し、nは1または2を表す。
特に好ましい前記化学式1に表される1,3−ジオキソイソインドール誘導体を例示すると下記の通りである。
1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピペリジニウム;
1−{3−[(1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピロリジニウム;
1−{3−[(1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−塩化ピロリジニウム;
4−{2−[(1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化モルホリニウム;
4−{3−[(1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4−塩化モルホリニウム;
1−(2−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
1−(3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
1−(2−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
1−(3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
4−(2−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
4−(3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
1−(2−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
1−(3−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
1−(2−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
1−(3−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
4−(2−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
4−(3−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
1−(2−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
1−(3−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
1−(2−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
1−(3−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
4−(2−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
4−(3−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
1−(2−{[2−(2−クロロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
1−(2−{[2−(3−クロロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
1−(2−{[2−(4−クロロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−o−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピペリジニウム;
1−{3−[(1,3−ジオキソ−2−o−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−o−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピロリジニウム;
1−{3−[(1,3−ジオキソ−2−o−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−塩化ピロリジニウム;
4−{2−[(1,3−ジオキソ−2−o−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−4−塩化モルホリニウム;
1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピペリジニウム;
1−{3−[(1,3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピロリジニウム;
1−{3−[(1,3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−塩化ピロリジニウム;
4−{2−[(1,3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−4−塩化モルホリニウム;
4−{3−[(1,3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4−塩化モルホリニウム;
1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−p−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピペリジニウム;
1−{3−[(1,3−ジオキソ−2−p−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−p−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピロリジニウム;
1−(3−{[2−(2−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
1−(2−{[2−(2−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
1−(3−{[2−(2−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
4−(3−{[2−(2−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
1−(2−{[2−(3−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
1−(2−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
1−{2−[(2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピペリジニウム;
1−{3−[(2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
1−{2−[(2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピロリジニウム;
1−{3−[(2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−塩化ピロリジニウム;
4−{2−[(2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−4−塩化モルホリニウム;
4−{3−[(2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4−塩化モルホリニウム;
1−(2−{[2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
1−(3−{[2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
1−(2−{[2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
1−(3−{[2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
4−(2−{[2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
4−(3−{[2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
1−(2−{[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
1−(3−{[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
1−(2−{[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
1−(3−{[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
4−(2−{[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
4−(3−{[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
1−(3−{[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−メチル−1−塩化ピペラジニウム;
1−(2−{[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
1−(3−{[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
1−(2−{[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
1−(3−{[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
4−(2−{[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
4−(3−{[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
1−(3−{[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−メチル−1−塩化ピペラジニウム;
1−(2−{[2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
1−(3−{[2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
1−(2−{[2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
1−(3−{[2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
4−(2−{[2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
4−(3−{[2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
1−(2−{[2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
1−(3−{[2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
1−(2−{[2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
1−(3−{[2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
4−(2−{[2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
4−(3−{[2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
1−(2−{[2−(4−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
1−(3−{[2−(4−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
1−(2−{[2−(4−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
1−(3−{[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
4−(2−{[2−(4−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
4−(3−{[2−(4−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
1−(2−{[2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
2−メチル−1−(3−{[2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピペリジニウム;
1−(2−{[2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
1−(3−{[2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
4−(2−{[2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
4−(3−{[2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
1−(2−{[2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
2−メチル−1−(3−{[2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピペリジニウム;
1−(2−{[2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
1−(3−{[2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
4−(2−{[2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
4−(3−{[2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
1−(2−{[2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
1−(3−{[2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピペリジニウム;
1−(2−{[2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
1−(3−{[2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
4−(2−{[2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
4−(3−{[2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
1−(2−{[2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
1−(3−{[2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
1−(2−{[2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
1−(3−{[2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
4−(2−{[2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
4−(3−{[2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
1−(2−{[2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
1−(3−{[2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
1−(2−{[2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
1−(3−{[2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
4−(2−{[2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
4−(3−{[2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
1−(2−{[2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
1−(3−{[2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
1−(2−{[2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
1−(3−{[2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
4−(2−{[2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
4−(3−{[2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
1−(2−{[2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
1−(3−{[2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
1−(2−{[2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
1−(3−{[2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
4−(2−{[2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
4−(3−{[2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム
一方、本発明は前記化学式1に表される1,3−ジオキソイソインドール誘導体の製造方法を含み、本発明による製造方法は下記反応式1により簡略に表すことができる。
Figure 2007297366
反応式1
前記反応式1において、R1、R2及びnは各々前記化学式1で定義した通りである。
前記反応式1に表される通り、前記化学式2に表される1,3−ジオキソイソインドール5−カルボン酸誘導体及び前記化学式3に表されるアザ環状N−アルキルアミン化合物をアミド縮合反応を通して前記化学式1に表される化合物を製造する。
本発明によるアミド縮合反応は一つの反応容器内で2段階の反応を経て行われる。即ち、前記化学式2に表されるカルボン酸誘導体が窒素気流下で塩化アシル化合物を中間体として形成した後、前記化学式3に表されるアミン化合物を添加して前記化学式1に表される化合物を製造する。
塩化アシル反応ではアシル化試薬として塩化オキサリルや塩化チオニルなどを使用することができる。前記アシル化試薬の使用量は、反応性により多少差異があるが、主に10〜20当量程度ならば充分であり、特に10〜12当量を使用することが好ましい。アシル化触媒としては0.1〜0.3当量のジメチルホルムアルデヒドを使用する。使用可能な溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタンなどがあり、本発明の実施例では塩化メチレンを使用した。アシル化反応時間は約1〜3時間で、好ましくは1〜1.5時間が適当である。反応温度は室温が適当である。前記アシル化反応が完了したら、溶媒を減圧下で蒸留させた後、真空下で生成された塩化アシルの中間体を乾燥させる。
乾燥させた塩化アシルの中間体を窒素気流下で再び塩化メチレンに溶解し、前記化学式3に表されるアミン化合物を加える。反応時間は約1〜5時間で、反応温度は0℃〜室温を維持するように行う。反応が完了した後、減圧下で溶媒を蒸留させた後、カラムクロマトグラフィーを使用して純粋な1,3−ジオキソイソインドール誘導体が得られる。
また、前記化学式1に表される1、3−ジオキシイソインドール誘導体の薬剤学的に許容可能な塩の製造方法は、公知文献による通常的な合成方法により容易に製造することができ、特別な精製過程なしでも純粋に分離することができる。
次に、塩酸塩の製造過程を中心に、前記化学式1に表される化合物の薬剤学的に許容可能な塩の製造方法を説明する。即ち、前記で得られた1,3−ジオキソイソインドール誘導体を塩化メチレンに溶解した後、塩化水素溶液を1〜10当量程度加えると、必要な目標化合物の塩酸塩が固定形態で生成される。塩化水素溶液を製造するのに使用することができる有機溶媒は、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、メタノール、酢酸エチル、またはこれらの混合溶媒を使用することができ、好ましくはジエチルエーテルが有用である。この時、固体形態で得られた生成物は、遠心分離器や簡単な綿を使用した溶媒除去装置を使用して分離することができる。固体を2〜3回にかけて1〜2mLのジエチルエーテルで洗浄した後、しっかり乾燥させると高い純度の塩酸塩が固定状態で得られる。
また、本発明による製造方法において、出発物質として使用される前記化学式2に表される1,3−ジオキソイソインドール5−カルボン酸誘導体は、公知文献により容易に製造して使用することができる。また別の出発物質として使用される前記化学式3に表されるアザ環状N−アルキルアミン化合物もやはり、公知文献により容易に製造して使用するか、または販売されているものを使用する。
一方、本発明による前記化学式1に表される1,3−ジオキソイソインドール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、T型カルシウムチャネル拮抗剤として非常に有効であり、そこで本発明は、前記化学式1に表される新規化合物が有効成分として含有されている薬剤組成物を権利範囲として含む。また、本発明は前記化学式1に表される1、3−ジオキソイソインドール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩が有効成分として含有されている、癲癇のような脳疾患、高血圧、狭心症のような心臓疾患、そして神経痛の治療剤を権利範囲として含む。薬剤組成物は前記化学式1に表される化合物に通常の無毒性の薬剤学的に許容可能な担体、補強剤及び賦形剤などを添加し、薬剤学分野で通常的な製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ、液剤、懸濁剤などの経口投与用製剤、または非経口投与用製剤に製剤化することができる。また、前記化学式1に表される化合物の人体に対する投与容量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患程度により異なり、体重が70kgの成人患者を基準とした時、一般的に0.01〜400mg/日であり、医師または薬剤師の判断によって一定間隔で1日1回から数回に分けて投与することもできる。
本発明による前記化学式1に表される1,3−ジオキソイソインドール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩はT型カルシウムチャネルの拮抗剤として優れた活性を示すため、T型カルシウムチャネルの拮抗剤として癲癇、高血圧、狭心症のような脳疾患、心臓疾患及び神経痛の治療剤として有効である。
以下、本発明を下記実施例によって更に詳細に説明する。但し、下記実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピペリジニウム(化合物番号1)の合成
窒素雰囲気下で1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.374mmol)と塩化メチレン(4mL)の混合物を塩化オキサリル(0.5mL)とDMF(50mL)を滴下した後、攪拌し、1時間半後に減圧濃縮し、減圧下でしっかり乾燥させ、中間物質として生成された塩化アシル105mgを得た。
2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−塩化カルボニル:
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.62−8.58(m、1H)、8.50(dd、1H、J=7.8、1.6Hz)、8.03(d、1H、J=7.8Hz)、7.42−7.37(m、1H)、7.25−7.17(m、3H)、4.87(s、2H)。
前記で得られた塩化アシルを窒素下で塩化メチレン(4mL)に溶かし、2−ピペリジン−2−イル−エチルアミン(100mL、0.704mmol)を滴下して攪拌した。2時間後、減圧濃縮させ、短いカラムクロマトグラフィーを利用して純粋な化合物が得られ、この化合物を塩化メチレン(0.5mL)に溶かした後、1M塩酸ジエチルエーテル溶液を利用して塩酸塩の目的化合物100mg(70%)が得られた。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.42(br s、1H)、9.53(t、1H、J=5.3Hz)、8.43(s、1H)、8.42(d、1H、J=8.4Hz)、8.06(d、1H、J=7.6Hz)、7.60−7.35(m、5H)、3.81−3.65(m、2H)、3.58−3.41(m、2H)、3.29−3.16(m、2H)、3.00−2.80(m、2H)、1.92−1.61(m、5H)、1.48−1.30(m、1H)。
1−{3−[(1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−2−メチル−塩化ピペリジニウム(化合物番号2)の合成
1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.374mmol)及び3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(100mL、0.576mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物152mg(92%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.40(br s、1H)、9.20−9.08(m、1H)、8.39(s、1H)、8.36(d、1H、J=7.7Hz)、8.05(d、1H、J=7.6Hz)、7.60−7.34(m、5H)、1.28(d、2.1H、J=6.1Hz)、1.21(d、0.9H、J=6.8Hz)。
1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピロリジニウム(化合物番号3)の合成
1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.374mmol)及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(100mL、0.789mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物100mg(67%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.68(s、1H)、9.34−9.22(m、1H)、8.43(s、1H)、8.42(d、1H、J=7.9Hz)、8.06(d、1H、J=7.7Hz)、7.60−7.36(m、5H)、3.79−3.54(m、4H)、3.52−3.39(m、2H)、3.11−2.93(m、2H)、2.10−1.78(m、4H)。
1−{3−[(1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−塩化ピロリジニウム(化合物番号4)の合成
1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.374mmol)及び3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミン(100mL、0.772mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物130mg(84%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.73(br s、1H)、9.11(br s、1H)、8.39(s、1H)、8.36(d、1H、J=7.7Hz)、8.05(d、1H、J=7.5Hz)、3.61−3.43(m、2H)、3.43−3.36(m、2H)、3.25−3.09(m、2H)、3.09−2.82(m、2H)、2.10−1.73(m、6H)。
4−{2−[(1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−4−塩化モルホリニウム(化合物番号5)の合成
1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.374mmol)及び2−モルホリノエタンアミン(100mL、0.730mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物130mg(84%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.11(br s、1H)、9.31(br s、1H)、8.43(s、1H)、8.42(d、1H、J=12.5Hz)、8.06(d、1H、J=7.6Hz)、8.60−8.32(m、5H)、4.07−3.91(m、2H)、3.90−3.81(m、2H)、3.79−3.68(m、2H)、3.37−3.27(m、2H)、3.21−3.06(m、2H)。
4−{3−[(1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4−塩化モルホリニウム(化合物番号6)の合成
1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.374mmol)及び3−モルホリン−1−イル−プロピルアミン(100mL、0.686mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物104mg(65%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.68(br s、1H)、9.13(br s、1H)、8.40(s、1H)、8.37(d、1H、J=7.1Hz)、8.06(d、1H、J=7.1Hz)、7.60−7.38(m、5H)、4.02−3.88(m、2H)、3.88−3.73(m、2H)、3.53−3.39(m、2H)、3.21−2.98(m、4H)、2.09−1.92(m、2H)。
1−(2−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム(化合物番号7)の合成
2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.351mmol)及び2−ピペリジン−2−イル−エチルアミン(100mL、0.704mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物123mg(81%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.37(br s、1H)、9.36(br s、1H)、8.46(s、1H)、8.43(d、1H、J=7.4Hz)、8.19(d、1H、J=7.4Hz)、7.68−7.50(m、2H)、7.45(t、1H、J=9.0Hz)、7.37(t、1H、J=7.0Hz)、3.79−3.62(m、2H)、3.58−3.41(m、2H)、3.30−3.12(m、2H)、2.99−2.78(m、2H)、1.88−1.60(m、5H)、1.47−1.27(m、1H)。
1−(3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム(化合物番号8)の合成
2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.351mmol)及び3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(100mL、0.576mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物130mg(81%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.08(br s、0.3H)、10.01(br s、0.7H)、9.13(br s、1H)、8.44(s、1H)、8.40(d、1H、J=7.8Hz)、8.12(d、1H、J=7.8Hz)、7.67−7.51(m、2H)、7.48(t、1H,J=9.2Hz)、7.40(t、1H、J=7.5Hz)、3.67−3.53(m、0.3H)、3.48−2.99(m、6H)、2.99−2.83(m、0.7H)、2.04−1.87(m、2H)、1.87−1.53(m、5H)、1.53−1.38(m、1H)、1.29(d、2.1H、J=6.3Hz)、1.23(d、0.9H、J=6.8Hz)。
1−(2−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号9)の合成
2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.351mmol)及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(100mL、0.789mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物122mg(83%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.36(br s、1H)、9.26(br s、1H)、8.48(s、1H)、8.44(d、1H、J=7.7Hz)、8.13(d、1H、J=7.7Hz)、7.68−7.53(m、2H)、7.48(t、1H、J=9.3Hz)、7.40(t、1H、J=7.6Hz)、3.78−3.57(m、4H)、3.88−3.27(m、2H)、3.14−2.96(m、2H)、2.10−1.80(m、4H)。
1−(3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号10)の合成
2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.351mmol)及び3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミン(100mL、0.772mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物93mg(61%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.49(br s、1H)、9.11(t、1H、J=5.3Hz)、8.45(s、1H)、8.40(d、1H、J=7.7Hz)、8.12(d、1H、J=7.7Hz)、7.64−7.51(m、2H)、7.48(t、1H、J=9.2Hz)、7.40(t、1H、J=7.5Hz)、3.60−3.46(m、2H)、3.46−3.33(m、2H)、3.22−3.09(m、2H)、3.04−2.84(m、2H)、2.06−1.78(m、6H)。
4−(2−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号11)の合成
2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.351mmol)及び2−モルホリノエタンアミン(100mL、0.730mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物136mg(89%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.69(br s、1H)、9.27(br s、1H)、8.48(s、1H)、8.44(d、1H、J=7.8Hz)、8.14(d、1H、J=7.8Hz)、7.65−7.51(m、2H)、7.48(t、1H、J=9.1Hz)、7.40(t、1H、J=7.5Hz)、4.07−3.93(m、2H)、3.89−2.68(m、4H)、3.61−3.50(m、2H)、3.42−3.31(m、2H)、3.22−3.07(m、2H)。
4−(3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号12)の合成
2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.351mmol)及び3−モルホリン−1−イル−プロピルアミン(100mL、0.686mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物117mg(74%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.87(br s、1H)、9.13(br s、1H)、8.44(s、1H)、8.40(d、1H、J=7.7Hz)、8.12(d、1H、J=7.7Hz)、7.64−7.50(m、2H)、7.48(t、1H、J=9.3Hz)、7.40(t、1H、J=7.5Hz)、4.00−3.88(m、2H)、3.86−3.70(m、2H)、3.50−3.32(m、4H)、3.22−2.98(m、4H)、2.10−1.91(m、2H)。
1−(2−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム(化合物番号13)の合成
2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.351mmol)及び2−ピペリジン−2−イル−エチルアミン(100mL、0.704mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物75mg(50%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.34(br s、1H)、9.34(br s、1H)、8.44(s、1H)、8.42(d、1H、J=8.2Hz)、8.07(d、1H、J=7.6Hz)、7.58(q、1H、J=11.2Hz)、7.41−7.21(m、3H)、3.78−3.67(m、2H)、3.58−3.42(m、2H)、3.29−3.16(m、2H)、2.99−2.80(m、2H)、1.90−1.61(m、5H)、1.48−1.29(m、1H)。
1−(3−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム(化合物番号14)の合成
2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.351mmol)及び3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(100mL、0.576mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物23mg(14%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.00(br s、0.3H)、9.91(br s、0.7H)、9.13(br s、1H)、8.42(s、1H)、8.38(d、1H、J=7.6Hz)、8.10(d、1H、J=7.7Hz)、7.60(q、1H、J=7.0Hz)、7.44−7.26(m、3H)、3.69−3.57(m、0.3H)、3.44−3.00(m、6H)、3.00−2.85(m、0.7H)、2.04−1.88(m、2H)、1.88−1.50(m、5H)、1.50−1.33(m、1H)、1.29(d、2.1H、J=6.1Hz)、1.24(d、0.9H、6.5Hz)。
1−(2−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号15)の合成
2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.351mmol)及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(100mL、0.789mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物99mg(68%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.43(br s、1H)、9.27(t、1H、J=5.1Hz)、8.46(s、1H)、8.43(d、1H、J=7.8Hz)、8.11(d、1H、J=7.7Hz)、7.61(q、1H、J=7.6Hz)、7.46−7.26(m、3H)、3.79−3.59(m、4H)、3.47−3.32(m、2H)、3.16−3.00(m、2H)、2.12−1.79(m、4H)。
1−(3−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号16)の合成
2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.351mmol)及び3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミン(100mL、0.772mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物63mg(42%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.54(br s、1H)、9.11(br s、1H)、8.42(s、1H)、8.39(d、1H、J=7.7Hz)、8.10(d、1H、J=7.6Hz)、7.60(q、1H、J=7.0Hz)、7.49−7.26(m、3H)、3.65−3.50(m、2H)、3.50−3.32(m、2H)、3.24−3.13(m、2H)、3.08−2.90(m、2H)、2.12−1.79(m、6H)。
4−(2−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号17)の合成
2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.351mmol)及び2−モルホリノエタンアミン(100mL、0.730mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物69mg(45%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.26(br s、1H)、9.21(br s、1H)、8.43(s、1H)、8.39(d、1H、J=7.8Hz)、8.11(d、1H、J=7.8Hz)、7.60(q、1H、J=7.6Hz)、7.42−7.24(m、3H)、4.08−3.92(m、2H)、3.80−3.66(m、4H)、3.61−3.50(m、2H)、3.41−3.29(m、2H)、3.22−3.06(m、2H)。
4−(3−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号18)の合成
2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.351mmol)及び3−モルホリン−1−イループロピルアミン(100mL、0.686mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物90mg(57%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.47(br s、1H)、9.11(br s、1H)、8.42(s、1H)、8.38(d、1H、J=7.7Hz)、8.11(d、1H、J=7.7Hz)、7.61(q、1H、J=6.6Hz)、7.43−7.28(m、3H)、4.04−3.89(m、2H)、3.82−3.66(m、2H)、3.47−3.32(m、4H)、3.21−3.14(m、2H)、3.14−2.96(m、2H)、2.05−1.62(m、2H)。
1−(2−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム(化合物番号19)の合成
2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.351mmol)及び2−ピペリジン−2−イル−エチルアミン(100mL、0.704mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物131mg(86%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.40(br s、1H)、9.34(br s、1H)、8.42(s、1H)、8.40(d、1H、J=9.6Hz)、8.05(d、1H、J=7.3Hz)、7.57−7.42(m、2H)、7.37(t、2H、J=8.2Hz)、3.81−3.66(m、2H)、3.60−3.43(m、2H)、3.30−3.15(m、2H)、2.99−2.80(m、2H)、1.90−1.60(m、5H)、1.48−1.29(m、2H)。
1−(3−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム(化合物番号20)の合成
2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.351mmol)及び3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(100mL、0.576mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物50mg(31%)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 9.90(br s、1H)、9.11(br s、1H)、8.40(s、1H)、8.36(d、1H、J=7.6Hz)、8.08(d、1H、J=7.7Hz)、7.55−7.42(m、2H)、7.39(t、1H、J=8.7Hz)、3.66−3.52(m、0.3H)、3.47−2.81(m、6.7H)、2.04−1.87(m、2H)、1.87−1.35(m、6H)、1.28(d、2.1H、J=5.9Hz)、1.23(d、0.9H、J=7.0Hz)。
1−(2−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号21)の合成
2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.351mmol)及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(100mL、0.789mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物90mg(61%)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 10.35(br s、1H)、9.23(br s、1H)、8.44(s、1H)、8.41(d、1H、J=7.8Hz)、8.09(d、1H、J=7.7Hz)、7.52(dd、2H、J=8.8、5.2Hz)、7.39(t、1H、J=8.8Hz)、3.57−3.54(m、4H)、3.41−3.23(m、2H)、3.13−3.91(m、2H)、2.10−1.77(m、4H)。
1−(3−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号22)の合成
2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.351mmol)及び3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミン(100mL、0.772mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物110mg(73%)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 10.32(br s、1H)、9.07(br s、1H)、8.40(s、1H)、8.37(d、1H、J=8.4Hz)、8.08(d、1H、J=7.8Hz)、7.52(dd、2H、J=8.7、5.1Hz)、7.39(t、1H、J=8.8Hz)、3.59−3.26(m、4H)、3.19−3.06(m、2H)、3.06−2.84(m、2H)、2.06−1.80(m、6H)。
4−(2−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号23)の合成
2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.351mmol)及び2−モルホリノエタンアミン(100mL、0.730mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物105mg(67%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.65(br s、1H)、9.27(br s、1H)、8.44(s、1H)、8.41(d、1H、J=7.8Hz)、8.10(d、1H、J=7.7Hz)、7.53(dd、2H、J=8.9、5.1Hz)、7.40(t、1H、J=8.8Hz)、4.07−3.94(m、2H)、3.87−3.68(m、4H)、3.63−3.50(m、2H)、3.42−3.26(m、2H)、3.21−3.05(m、2H)。
4−(3−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号24)の合成
2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.351mmol)及び3−モルホリン−1−イル−プロピルアミン(100mL、0.686mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物120mg(76%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.60(br s、1H)、9.10(t、1H、J=5.2Hz)、8.40(s、1H)、8.37(d、1H、J=7.7Hz)、8.08(d、1H、J=7.8Hz)、7.52(dd、2H、J=8.8、5.1Hz)、7.39(t、1H、J=8.8Hz)、4.02−3.88(m、2H)、3.82−3.67(m、2H)、3.48−3.30(m、4H)、3.21−2.97(m、4H)、2.08−1.92(m、2H)。
1−(2−{[2−(2−クロロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム(化合物番号25)の合成
2−(2−クロロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.331mmol)及び2−ピペリジン−2−イル−エチルアミン(52mL、0.364mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物31mg(21%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 11.61(br s、1H)、9.48(br s、1H)、8.66(s、2H)、8.05(s、1H)、7.58(s、1H)、7.56−7.33(m、4H)、3.99(br s、2H)、3.69(br s、2H)、2.77(br s、2H)、2.34(br s、2H)、2.08−1.46(m、6H)。
1−(2−{[2−(3−クロロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム(化合物番号26)の合成
2−(3−クロロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.331mmol)及び2−ピペリジン−2−イル−エチルアミン(52mL、0.364mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物49mg(33%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 11.75(br s、1H)、9.51(s、1H)、8.67(s、2H)、8.06(d、1H、J=7.5Hz)、7.61−7.36(m、4H)、3.99(br s、2H)、3.68(br s、2H)、3.29(br s、2H)、2.75(br s、2H)、2.35(br s、2H)、2.05−1.68(m、4H)。
1−(2−{[2−(4−クロロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム(化合物番号27)の合成
2−(4−クロロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.331mmol)及び2−ピペリジン−2−イル−エチルアミン(52mL、0.364mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物55mg(37%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.37(br s、1H)、9.34(t、1H、J=5.2Hz)、8.44−8.40(m、2H)、8.06(d、1H、J=7.7Hz)、7.61(d、2H、J=8.7Hz)、7.50(d、2H、J=8.7Hz)、3.80−3.69(m、2H)、3.58−3.44(m、2H、3.32−3.21(m、2H)、2.98−2.80(m、2H)、1.90−1.61(m、5H)、1.56−1.23(m、1H)。
1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−o−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピペリジニウム(化合物番号28)の合成
(1、3−ジオキソ−2−o−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.355mmol)及び2−ピペリジン−2−イル−エチルアミン(56mL、0.391mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物44mg(29%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 11.69(br s、1H)、9.47(br s、1H)、8.64(br s、2H)、8.04(br s、1H)、7.47−7.31(m、4H)、7.23−7.11(m、1H)、4.00(br s、2H)、3.69(br s、2H)、3.32(br s、2H)、2.78(br s、2H)、2.36(br s、2H)、1.95(br s、6H)。
1−{3−[(1,3−ジオキソ−2−o−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−2−メチル−塩化ピペリジニウム(化合物番号29)の合成
(1、3−ジオキソ−2−o−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.355mmol)及び3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(124mL、0.711mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物63mg(40%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.69(br s、0.3H)、9.57(br s、0.7H)、9.08(t、1H、J=5.2Hz)、8.40(s、1H)、8.36(d、1H、J=7.8Hz)、8.09(d、1H、J=7.8Hz)、7.49−7.29(m、4H)、3.66−3.54(m、0.3H)、3.43−2.99(m、6H)、2.99−2.87(m、0.7H)、2.12(s、3H)、2.02−1.89(m、2H)、1.89−1.40(m、6H)、1.27(d、2.1H、6.3Hz)、1.22(d、0.9H、J=6.9Hz)。
1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−o−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピロリジニウム(化合物番号30)の合成
(1、3−ジオキソ−2−o−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.355mmol)及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(90mL、0.711mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物75mg(51%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.00(br s、1H)、9.19(t、1H、J=5.2Hz)、8.46(s、1H)、8.41(d、1H、J=7.8Hz)、8.12(d、1H、J=7.8Hz)、7.48−7.28(m、4H)、3.72−3.54(m、4H)、3.43−3.28(m、2H)、3.13−2.91(m、2H)、2.14(s、3H)、2.02−1.74(m、2H)。
1−{3−[(1,3−ジオキソ−2−o−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−塩化ピロリジニウム(化合物番号31)の合成
(1、3−ジオキソ−2−o−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.355mmol)及び3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミン(90mL、0.711mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物24mg(15%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.75(br s、1H)、9.12−9.02(m、1H)、8.42−8.31(m、2H)、8.07(d、1H、J=7.7Hz)、7.39−7.11(m、4H)、3.50(d、2H、J=5.1Hz)、3.39(d、2H、J=6.5Hz)、3.18−3.05(m、2H)、3.00−2.81(m、2H)、2.11(s、3H)、1.97−1.68(m、6H)。
4−{2−[(1,3−ジオキソ−2−o−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−4−塩化モルホリニウム(化合物番号32)の合成
(1、3−ジオキソ−2−o−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.355mmol)及び2−モルホリノエタンアミン(93mL、0.711mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物151mg(99%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.01(br s、1H)、9.18(br s、1H)、8.43(s、1H)、8.39(d、1H、J=7.6Hz)、8.12(d、1H、J=7.6Hz)、7.47−7.30(m、4H)、4.06−3.96(m、2H)、3.78−3.65(m、4H)、3.60−3.51(m、2H)、3.41−3.30(m、2H)、3.21−3.09(m、2H)、2.13(s、3H)。
1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピペリジニウム(化合物番号33)の合成
(1、3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.355mmol)及び2−ピペリジン−2−イル−エチルアミン(101mL、0.711mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物66mg(44%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.65(br s、1H)、9.23(br s、1H)、8.42(s、1H)、8.39(d、1H、J=7.8Hz)、8.09(d、1H、J=7.7Hz)、7.43(t、1H、J=8.0Hz)、7.32−7.28(m、3H)、3.78−3.67(m、2H)、3.61−3.50(m、2H)、3.32−3.21(m、2H)、3.01−2.88(m、2H)、2.38(s、3H)、1.89−1.64(m、5H)、1.48−1.32(m、1H)。
1−{3−[(1,3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−2−メチル−塩化ピペリジニウム(化合物番号34)の合成
(1、3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.355mmol)及び3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(124mL、0.711mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物79mg(50%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.38(br s、1H)、9.19−9.11(m、1H)、8.41−8.31(m、2H)、8.05(d、1H、J=7.6Hz)、7.43−7.35(m、1H)、7.30−7.19(m、4H)、3.63−3.51(m、0.3H)、3.48−3.23(m、3H)、3.28−2.98(m、4H)、2.98−2.81(m、0.7H)、2.35(s、3H)、2.05−1.35(m、7H)、1.52−1.38(m、1H)、1.28(d、2.1H、J=6.2Hz)、1.22(d、0.9H、J=6.6Hz)。
1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピロリジニウム(化合物番号35)の合成
(1、3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.355mmol)及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(90mL、0.711mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物93mg(63%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.66(br s、1H)、9.26(s、1H)、8.50−8.33(m、2H)、8.03(d、1H、J=7.1Hz)、7.48−7.12(m、4H)、3.78−3.41(m、6H)、3.13−2.91(m、2H)、2.34(s、3H)、2.08−1.76(m、4H)。
1−{3−[(1,3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−塩化ピロリジニウム(化合物番号36)の合成
(1、3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.355mmol)及び3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミン(90mL、0.711mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物96mg(63%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.75(br s、1H)、9.12−9.02(m、1H)、8.42−8.31(m、2H)、8.05(d、1H、J=7.7Hz)、7.43−7.32(m、2H)、7.28−7.13(m、2H)、3.52−3.41(m、2H)、3.39−2.29(m、2H)、3.20−3.03(m、2H)、3.00−2.81(m、2H)、2.36(s、3H)、2.04−1.71(m、6H)。
4−{2−[(1,3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−4−塩化モルホリニウム(化合物番号37)の合成
(1、3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.355mmol)及び2−モルホリノエタンアミン(93mL、0.711mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物17mg(11%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.44(br s、1H)、9.22(br s、1H)、8.41(s、1H)、8.39(d、1H、J=7.8Hz)、8.08(d、1H、J=7.8Hz)、8.08(d、1H、J=7.8Hz)、7.41(t、1H、J=7.9Hz)、7.33−7.20(m、3H)、4.08−3.92(m、2H)、3.84−3.64(m、4H)、3.64−3.50(m、2H)、3.42−3.29(m、2H)、3.22−3.07(m、2H)、2.31(s、3H)。
4−{3−[(1,3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4−塩化モルホリニウム(化合物番号38)の合成
(1、3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.355mmol)及び3−モルホリン−1−イル−プロピルアミン(104mL、0.711mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物143mg(90%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.13(br s、1H)、9.19(t、1H、J=5.3Hz)、8.44−8.31(m、2H)、8.07(d、1H、J=7.8Hz)、7.41(t、1H、J=8.0Hz)、7.33(s、4H)、3.76−3.53(m、4H)、3.45−3.28(m、2H)、3.16−2.93(m、2H)、2.37(s、3H)、2.10−1.80(m、4H)。
1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−p−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピペリジニウム(化合物番号39)の合成
2−(4−メチル−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.355mmol)及び2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン(56mL、0.391mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物38mg(25%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.58(br s、1H)、9.20(br s、1H)、8.40(s、1H)、8.37(d、1H、J=8.9Hz)、8.07(d、1H、J=7.8Hz)、7.33(s、4H)、3.77−3.63(m、2H)、3.60−3.49(m、2H)、3.39−3.18(m、2H)、3.01−2.82(m、2H)、2.37(s、3H)、1.90−1.62(m、5H)、1.49−1.31(m、1H)。
1−{3−[(1,3−ジオキソ−2−p−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−2−メチル−塩化ピペリジニウム(化合物番号40)の合成
(1、3−ジオキソ−2−p−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.355mmol)及び3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(124mL、0.711mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物98mg(62%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.82−9.60(m、1H)、9.12−9.00(m、1H)、8.39−8.25(m、2H)、8.07(q、1H、J=7.1Hz)、7.32(s、4H)、3.68−3.59(m、0.3H)、3.52−3.39(m、3H)、3.31−2.98(m、4H)、2.98−2.81(m、0.7H)、2.36(s、3H)、2.08−1.32(m、8H)、1.27(d、2.1H、J=6.3Hz)、1.22(d、0.9H、J=6.8Hz)。
1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−p−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピロリジニウム(化合物番号41)の合成
(1、3−ジオキソ−2−p−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.355mmol)及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(90mL、0.711mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物71mg(48%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.51(br s、1H)、9.09(t、1H、J=5.4Hz)、8.44−8.31(m、2H)、8.06(d、1H、J=7.7Hz)、7.41(t、1H、J=8.0Hz)、7.32−7.28(m、3H)、4.03−3.90(m、2H)、3.80−3.69(m、2H)、3.50−3.31(m、4H)、3.21−3.00(m、4H)、2.37(s、3H)、2.07−1.90(m、2H)。
1−(3−{[2−(2−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−2−メチル−塩化ピペリジニウム(化合物番号42)の合成
2−(2−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.336mmol)及び3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(147mL、0.841mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物129mg(81%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.82(br s、0.3H)、9.73(br s、0.7H)、9.09(t、1H、J=5.1Hz)、8.39(s、1H)、8.35(d、1H、J=7.8Hz)、8.07(d、1H、J=7.8Hz)、7.42(t、1H、J=7.5Hz)、7.10−6.99(m、3H)、3.78(s、3H)、3.65−3.55(m、0.3H)、3.44−2.99(m、6H)、2.99−2.86(m、0.7H)、2.02−1.89(m、2H)、1.89−1.51(m、5H)、1.51−1.38(m、1H)、1.27(d、2.1H、6.3Hz)、1.22(d、0.9H、J=6.9Hz)。
1−(2−{[2−(2−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号43)の合成
2−(2−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.336mmol)及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(107mL、0.841mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物48mg(33%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.32(br s、1H)、9.22(t、1H、J=5.3Hz)、8.43(s、1H)、8.39(d、1H、J=7.8Hz)、8.07(d、1H、J=7.6Hz)、7.44(t、1H、J=8.0Hz)、7.11−6.98(m、3H)、3.78(s、3H)、3.72−3.57(m、4H)、3.41−3.30(m、2H)、3.31−2.97(m、2H)、2.08−1.94(m、2H)、1.94−1.81(m、2H)。
1−(3−{[2−(2−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号44)の合成
2−(2−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.336mmol)及び3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミン(106mL、0.841mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物129mg(86%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.18(br s、1H)、9.06(t、1H、J=5.5Hz)、8.39(s、1H)、8.36(d、1H、J=7.8Hz)、8.06(d、1H、J=7.8Hz)、7.44(t、1H、J=7.9Hz)、7.10−6.99(m、3H)、3.78(s、3H)、3.59−3.48(m、2H)、3.43−3.35(m、2H)、3.22−3.13(m、2H)、3.03−2.92(m、2H)、2.06−1.79(m、6H)。
4−(3−{[2−(2−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号45)の合成
2−(2−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.336mmol)及び3−モルホリン−1−イル−プロピルアミン(98mL、0.672mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物156mg(100%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.45(br s、1H)、9.08(br s、1H)、8.39(s、1H)、8.36(d、1H、J=7.8Hz)、8.07(d、1H、J=7.7Hz)、7.44(t、1H、J=7.9Hz)、7.09−6.92(m、3H)、4.02−3.97(m、2H)、3.80−3.65(m、2H)、3.78(s、3H)、3.50−3.33(m、4H)、3.22−3.11(m、2H)、3.11−2.95(m、2H)、2.06−1.88(m、2H)。
1−(2−{[2−(3−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム(化合物番号46)の合成
2−(3−メチル−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.336mmol)及び2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン(58mL、0.404mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物96mg(66%)を得た。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 11.75(br s、1H)、9.43(br s、1H)、8.62(s、2H)、8.04(s、1H)、7.46(s、1H)、7.42−7.23(m、1H)、7.07(t、2H、J=6.9Hz)、3.99(s、2H)、3.81(s、4H)、3.68(br s、2H)、3.28(br s、2H)、2.76(br s、2H)、2.37(br s、2H)、1.94(br s、3H)。
1−(2−{[2−(3−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル}−塩化ピペリジニウム(化合物番号47)の合成
2−(3−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.336mmol)及び3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(147mL、0.841mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物158mg(99%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.77(br s、0.3H)、9.67(br s、0.7H)、9.07(t、1H、J=5.4Hz)、8.39−8.25(m、2H)、8.07(d、1H、J=7.7Hz)、7.50−7.40(m、1H)、7.38−7.29(m、1H)、7.19−7.10(m、1H)、7.08−6.98(m、1H)、3.73(s、3H)、3.62−3.50(m、0.3H)、3.44−2.99(m、6H)、2.98−2.78(m、0.7H)、2.00−1.89(m、2H)、1.89−1.52(m、5H)、1.52−1.38(m、1H)、1.27(d、2.1H、6.3Hz)、1.22(d、0.9H、J=6.9Hz)。
1−(2−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム(化合物番号48)の合成
2−(4−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.336mmol)及び2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン(96mL、0.672mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物71mg(48%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.80(br s、1H)、9.27(s、1H)、8.40(s、2H)、8.06(d、1H、J=6.8Hz)、7.36(s、2H)、7.08(d、2H、J=7.5Hz)、3.81(s、3H)、3.70(s、2H)、3.60−3.30(m、2H)、2.92(br s、2H)、1.82−1.36(m、6H)。
1−{2−[(2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピペリジニウム(化合物番号49)の合成
2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.356mmol)及び2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン(100mL、0.704mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物70mg(46%)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ 9.88(br s、1H)、9.22(br s、1H)、8.36(s、1H)、8.35(d、1H、J=8.8Hz)、8.02(d、1H、J=8.3Hz)、7.40−7.18(m、4H)、4.79(s、2H)、3.77−3.63(m、2H)、3.63−3.41(m、2H)、3.31−3.12(m、2H)、3.01−2.78(m、2H)、1.89−1.58(m、5H)、1.51−1.26(m、1H)。
1−{3−[(2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−2−メチル−塩化ピペリジニウム(化合物番号50)の合成
2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.356mmol)及び3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(100mL、0.576mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物103mg(63%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.21(br s、1H)、9.09(s、1H)、8.36(s、1H)、8.31(d、1H、J=8.0Hz)、7.99(d、1H、J=7.5Hz)、7.35−7.18(m、5H)、4.77(s、2H)、3.55(br s、0.3H)、3.48−3.34(m、2.7H)、3.30−2.95(m、3.3H)、2.95−2.80(m、0.7H)、2.05−1.50(m、7H)、1.50−1.32(m、1H)、1.27(d、2.1H、J=5.9Hz)、1.20(d、0.9H,J=6.5Hz)。
1−{2−[(2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピロリジニウム(化合物番号51)の合成
2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.356mmol)及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(100mL、0.789mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物85mg(58%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.36(br s、1H)、9.22(br s、1H)、8.42−8.29(m、2H)、8.02(d、1H、J=7.7Hz)、7.50−7.18(m、5H)、4.80(s、2H)、3.70−3.55(m、4H)、3.40−3.24(m、2H)、3.20−2.94(m、2H)、3.20−2.94(m、2H)、2.10−1.80(m、4H)。
1−{3−[(2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−塩化ピロリジニウム(化合物番号52)の合成
2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.356mmol)及び3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミン(100mL、0.772mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物75mg(49%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.71(br s、1H)、9.07(br s、1H)、8.32(s、1H)、8.31(d、1H、J=8.6Hz)、7.98(d、1H、J=7.5Hz)、7.40−7.17(m、5H)、4.77(s、2H)、3.60−3.41(m、2H)、3.41−3.32(m、2H)、3.20−3.07(m、2H)、3.01−2.81(m、2H)、2.05−2.77(m、6H)。
4−{2−[(2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−4−塩化モルホリニウム(化合物番号53)の合成
2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.356mmol)及び2−モルホリノエタンアミン(100mL、0.730mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物152mg(99%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.51(br s、1H)、9.22(br s、1H)、8.37(s、1H)、8.31(d、1H、J=9.6Hz)、8.03(d、1H、J=7.7Hz)、7.42−7.21(m、5H)、4.81(s、2H)、4.04−3.92(m、2H)、3.82−3.65(m、4H)、3.60−3.48(m、2H)、3.41−3.25(m、2H)、3.18−3.04(m、2H)。
4−{3−[(2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4−塩化モルホリニウム(化合物番号54)の合成
2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.356mmol)及び3−モルホリン−1−イル−プロピルアミン(100mL、0.696mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物109mg(69%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.05(br s、1H)、9.09(br s、1H)、8.33(s、1H)、8.32(d、1H、J=8.2Hz)、7.99(d、1H、J=7.6Hz)、7.40−7.18(m、5H)、4.79(s、2H)、4.00−3.88(m、2H)、3.88−3.70(m、2H)、3.48−3.31(m、4H)、3.20−2.94(m、4H)、2.07−1.94(m、2H)。
1−(2−{[2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム(化合物番号55)の合成
2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.334mmol)及び2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン(95mL、0.668mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物122mg(82%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.12(br s、1H)、9.26(s、1H)、8.36(s、2H)、8.01(d、1H、J=6.8Hz)、7.36−7.12(m、4H)、4.83(s、2H)、3.70(br s、2H)、3.50(br s、2H)、3.40−3.24(m、2H)、2.90(br s、2H)、1.81−1.35(m、6H)。
1−(3−{[2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム(化合物番号56)の合成
2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.334mmol)及び3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(117mL、0.668mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物121mg(76%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.38(br s、1H)、9.12(s、1H)、8.33(d、2H、J=5.9Hz)、8.00(d、1H、J=7.9Hz)、7.38−7.12(m、4H)、4.84(s、2H)、3.62(br s、0.3H)、3.60−3.40(m、2.7H)、3.24−3.02(m、3.3H)、2.98−2.78(m、0.7H)、2.05−1.55(m、7H)、1.55−1.35(m、1H)、1.29(d、2.1H、J=6.1Hz)、1.23(d、0.9H、J=6.6Hz)。
1−(2−{[2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号57)の合成
2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.334mmol)及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(85mL、0.668mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物131mg(91%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.38(br s、1H)、9.21(s、1H)、8.37(s、2H)、8.01(d、1H、J=7.4Hz)、7.42−7.12(m、4H)、4.84(s、2H)、3.65(br s、4H)、3.52−3.22(m、2H)、3.03(br s、2H)、2.00(br s、2H)、1.88(br s、2H)。
1−(3−{[2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号58)の合成
2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.334mmol)及び3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミン(85mL、0.668mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物105mg(71%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.35(br s、1H)、9.06(s、1H)、8.32(d、2H、J=9.4Hz)、8.00(d、1H、J=7.7Hz)、7.37−7.33(m、2H)、7.24−7.11(m、2H)、4.84(s、2H)、3.51(br s、2H)、3.41−3.36(m、2H)、3.16(br s、2H)、2.97(br s、2H)、2.00−1.86(m、6H)。
4−(2−{[2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号59)の合成
2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.334mmol)及び2−モルホリノエタンアミン(87mL、0.668mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物67mg(44%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.48(br s、1H)、9.21(s、1H)、8.48−8.32(m、2H)、8.03(d、1H、J=7.9Hz)、7.50−7.10(m、4H)、4.85(s、2H)、4.00(d、2H、J=11.3Hz)、3.90−3.70(m、4H)、3.55(d、2H、J=11.7Hz)、3.39−3.32(m、2H)、3.25−3.05(m、2H)。
4−(3−{[2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号60)の合成
2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.334mmol)及び3−モルホリン−1−イル−プロピルアミン(98mL、0.668mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物135mg(88%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=1:1)δ 8.18(br s、2H)、7.94−7.86(m、1H)、7.35−7.02(m、4H)、4.81(s、2H)、4.24(s、2H)、3.98−3.36(m、6H)、3.08(br s、4H)、1.90(br s、2H)。
1−(2−{[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム(化合物番号61)の合成
2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.334mmol)及び2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン(72mL、0.501mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物26mg(17%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.89(br s、1H)、9.22(s、1H)、8.39−8.31(m、2H)、8.00(d、1H、J=7.7Hz)、7.38−7.30(m、1H)、7.20−7.02(m、3H)、4.80(s、2H)、3.75−3.60(m、2H)、3.54−3.42(m、2H)、3.28−3.12(m、2H)、2.97−2.78(m、2H)、1.81−1.54(m、5H)、1.43−1.25(m、1H)。
1−(3−{[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム(化合物番号62)の合成
2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.334mmol)及び3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(117mL、0.668mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物76mg(48%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.90(br s、1H)、9.07(s、1H)、8.32(d、2H、J=9.1Hz)、8.01(d、1H、J=7.6Hz)、7.41−7.35(m、1H)、7.19−7.08(m、3H)、4.81(s、2H)、3.59(br s、0.3H)、3.39−3.36(m、2.7H)、3.32−2.98(m、3.3H)、2.96−2.78(m、0.7H)、2.05−1.55(m、7H)、1.55−1.35(m、1H)、1.28(d、2.1H、J=5.3Hz)、1.22(d、0.9H、J=6.4Hz)。
1−(2−{[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号63)の合成
2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.334mmol)及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(85mL、0.668mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物26mg(18%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=1:1)δ 8.19(d、2H、J=8.1Hz)、7.95(d、1H、J=7.9Hz)、7.33(t、1H、J=7.4Hz)、7.12−7.03(m、3H)、4.78(s、2H)、4.24−4.00(m、4H)、3.71−3.52(m、2H)、3.52−3.38(m、2H)、1.91(s、4H)。
1−(3−{[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号64)の合成
2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.334mmol)及び3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミン(85mL、0.668mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物101mg(67%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.25(br s、1H)、9.04(t、1H、J=5.4Hz)、8.34−8.29(m、2H)、8.01(d、1H、J=7.6Hz)、7.41−7.34(m、1H)、7.18−7.08(m、3H)、4.81(s、2H)、3.52(br s、2H)、3.39−3.36(m、2H)、3.16(br s、2H)、2.97(br s、2H)、2.00−1.86(m、6H)。
4−(2−{[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号65)の合成
2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.334mmol)及び2−モルホリノエタンアミン(87mL、0.668mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物132mg(88%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.70(br s、1H)、9.24(s、1H)、8.37(s、1H)、8.36(s、1H)、8.02(d、1H、J=7.3Hz)、7.37(t、1H、J=8.0Hz)、7.36−7.03(m、3H)、4.81(s、2H)、3.98(d、2H、J=12.5Hz)、3.88−3.62(m、4H)、3.54(d、2H、J=11.8Hz)、3.50−3.22(m、2H)、3.13(d、2H、J=9.8Hz) 。
4−(3−{[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号66)の合成
2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.334mmol)及び3−モルホリン−1−イル−プロピルアミン(73mL、0.501mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物110mg(71%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=1:1)δ 8.06(d、2H、J=6.4Hz)、7.86−7.83(m、1H)、7.27−7.21(m、1H)、7.04−6.91(m、3H)、4.71(s、2H)、4.58−4.40(m、4H)、4.08−3.82(m、2H)、3.73−3.54(m、2H)、3.09(t、2H、J=6.9Hz)、3.06−2.86(m、2H)、2.01−1.82(m、2H)。
1−(3−{[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−メチル−1−塩化ピペラジニウム(化合物番号67)の合成
2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.334mmol)及び3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−アミン(114mL、0.668mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物148mg(94%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=1:1)δ 8.16−8.13(m、2H)、7.93(d、1H、J=8.1Hz)、7.28(q、1H、J=8.2Hz)、7.08(d、1H、J=7.8Hz)、7.04(d、2H、J=9.2Hz)、4.77(s、2H)、4.47(br s、4H)、4.42−4.31(m、2H)、4.31−4.12(m、2H)、3.52−3.32(m、2H)、3.10(t、2H、J=7.8Hz)、2.81(s、3H)、1.91(br s、2H)。
1−(2−{[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペラジニウム(化合物番号68)の合成
2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.334mmol)及び2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン(72mL、0.501mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物117mg(79%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.36(br s、1H)、9.32(t、1H、J=5.1Hz)、8.36(br s、2H)、7.99(d、1H、J=8.0Hz)、7.37(dd、2H、J=8.1、5.9Hz)、7.15(t、1H、J=8.7Hz)、4.77(s、2H)、3.79−3.65(m、2H)、3.57−3.45(m、2H)、3.30−3.17(m、2H)、2.98−2.81(m、2H)、1.90−1.51(m、5H)、1.46−1.29(m、2H)。
1−(3−{[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム(化合物番号69)の合成
2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.334mmol)及び3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(117mL、0.668mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物131mg(83%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.25(br s、1H)、9.09(d、1H、J=4.2Hz)、8.31(d、2H、J=6.8Hz)、7.99(d、1H、J=8.0Hz)、7.39−7.34(m、2H)、7.18−7.11(m、2H)、4.77(s、2H)、3.61(br s、0.3H)、3.52−3.36(m、2.7H)、3.30−2.98(m、3.3H)、2.96−2.78(m、0.7H)、2.05−1.55(m、7H)、1.55−1.35(m、1H)、1.28(d、2.1H、J=6.1Hz)、1.21(d、0.9H、J=6.6Hz)。
1−(2−{[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロジニウム(化合物番号70)の合成
2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.334mmol)及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(85mL、0.668mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物102mg(69%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=1:1)δ 8.09(d、2H、J=6.4Hz)、7.85(d、1H、J=7.4Hz)、7.23(t、2H、J=7.3Hz)、6.98(t、2H、J=8.4Hz)、4.67(s、2H)、3.78−3.52(m、4H)、3.30−3.28(m、2H)、2.98(br s、2H)、2.03−1.79(m、4H)。
1−(3−{[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号71)の合成
2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.334mmol)及び3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミン(85mL、0.668mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物92mg(62%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.62(br s、1H)、9.07(t、1H、J=5.0Hz)、8.34−8.30(m、2H)、8.00(d、1H、J=7.6Hz)、7.37(t、2H、J=7.7Hz)、7.15(t、2H、J=8.6Hz)、4.78(s、2H)、3.50(br s、2H)、3.40−3.30(m、2H)、3.17−3.14(m、2H)、3.02−2.96(m、2H)、1.98−1.84(m、6H)。
4−(2−{[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号72)の合成
2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.334mmol)及び2−モルホリノエタンアミン(87mL、0.668mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物116mg(78%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=1:1)δ 6.26(d、2H、J=4.5Hz)、6.12−5.95(m、1H)、5.45−5.36(m、2H)、5.30−5.11(m、2H)、2.84(s、2H)、2.21−1.68(m、4H)、1.49−1.26(m、4H)、0.70−0.48(m、4H)。
4−(3−{[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号73)の合成
2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.334mmol)及び3−モルホリン−1−イル−プロピルアミン(73mL、0.501mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物64mg(42%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.39(br s、1H)、9.05(t、2H、J=5.3Hz)、8.33−8.30(m、2H)、8.01(d、1H、J=7.7Hz)、7.40−7.35(m、2H)、7.17(t、2H、J=8.9Hz)、4.78(s、2H)、3.96(d、2H、J=13.2Hz)、3.73(t、2H、J=12.2Hz)、3.48−3.37(m、4H)、3.21−3.12(m、2H)、3.12−2.99(m、2H)、2.04−1.90(m、2H)。
1−(3−{[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−メチル−1−塩化ピペラジニウム(化合物番号74)の合成
2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.334mmol)及び3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロパン−1−アミン(114mL、0.668mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物134mg(84%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6:D2O=1:1)δ 8.09(t、2H、J=4.2Hz)、7.89(d、1H、J=8.2Hz)、7.28(q、2H、J=5.4Hz)、7.04(t、2H、J=8.8Hz)、4.72(s、2H)、4.65(br s、2H)、4.60(s、4H)、4.55−4.45(m、2H)、4.43−4.14(m、2H)、3.44−3.34(m、2H)、3.12(t、2H、J=8.1Hz)、2.82(s、3H)、1.92(br s、2H)。
1−(2−{[2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム(化合物番号75)の合成
2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.316mmol)及び2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン(113mL、0.792mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物131mg(90%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.33(br s、1H)、9.32(t、1H、J=5.2Hz)、8.41−8.32(m、2H)、8.02(d、1H、J=8.2Hz)、7.48(d、1H、J=7.5Hz)、7.49−7.20(m、3H)、4.84(s、2H)、3.78−3.62(m、2H)、3.57−3.43(m、2H)、3.29−3.14(m、2H)、2.98−2.81(m、2H)、1.90−1.60(m、5H)、1.49−1.30(m、2H)。
1−(3−{[2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム(化合物番号76)の合成
2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.316mmol)及び3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(138mL、0.792mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物92mg(60%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.42(br s、1H)、9.13(d、1H、J=4.8Hz)、8.35(s、1H)、8.33(d、1H、J=4.4Hz)、8.02(d、1H、J=8.4Hz)、7.5(d、1H、J=7.5Hz)、7.34−7.28(m、3H)、4.85(s、1H)、3.55(br s、0.3H)、3.41−3.36(m、2.7H)、3.28−2.92(m、3.3H)、2.90−2.78(m、0.7H)、2.05−1.55(m、7H)、1.55−1.35(m、1H)、1.29(d、2.1H、J=6.2Hz)、1.22(d、0.9H、J=6.8Hz)。
1−(2−{[2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号77)の合成
2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.316mmol)及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(100mL、0.792mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物121mg(85%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.75(br s、1H)、9.29(t、1H、J=5.3Hz)、8.40(s、1H)、8.39(d、1H、J=6.8Hz)、8.02(d、1H、J=8.3Hz)、7.48(s、1H、J=7.5Hz)、7.38−7.21(m、3H)、4.85(s、2H)、3.75−3.54(m、4H)、3.40−3.29(m、2H)、3.11−2.94(m、2H)、2.10−1.82(m、4H)。
1−(3−{[2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号78)の合成
2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.316mmol)及び3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミン(100mL、0.792mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物85mg(58%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.76(br s、1H)、9.09(t、1H、J=5.5Hz)、8.35(s、1H)、8.33(d、1H、J=8.1Hz)、8.01(d、1H、J=7.6Hz)、7.48(d、1H、J=7.6Hz)、7.38−7.22(m、3H)、4.85(s、2H)、3.58−3.44(m、2H)、3.44−3.32(m、2H)、3.21−3.10(m、2H)、3.01−2.87(m、2H)、2.06−1.80(m、6H)。
4−(2−{[2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号79)の合成
2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.316mmol)及び2−モルホリノエタンアミン(103mL、0.792mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物93mg(63%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.10(br s、1H)、9.30(t、1H、J=5.1Hz)、8.40(s、1H)、8.39(d、1H、J=6.8Hz)、8.02(d、1H、J=8.2Hz)、7.48(d、1H、J=7.5Hz)、7.40−7.21(m、3H)、4.85(s、2H)、4.07−3.92(m、2H)、3.92−3.80(m、2H)、3.80−3.68(m、2H)、3.60−3.49(m、2H)、3.40−3.29(m、2H)、3.19−3.04(m、2H)。
4−(3−{[2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号80)の合成
2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.316mmol)及び3−モルホリン−1−イル−プロピルアミン(116mL、0.792mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物89mg(59%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.06(br s、1H)、9.10(t、1H、J=5.1Hz)、8.35(s、1H)、8.34(d、1H、J=8.3Hz)、8.02(d、1H、J=7.7Hz)、7.48(d、1H、J=7.5Hz)、7.40−7.21(m、3H)、4.85(s、2H)、4.01−3.88(m、2H)、3.88−3.71(m、2H)、3.50−3.36(m、4H)、3.21−2.98(m、4H)、2.10−1.92(m、2H)。
1−(2−{[2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム(化合物番号81)の合成
2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.316mmol)及び2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン(113mL、0.792mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物135mg(92%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.31(br s、1H)、9.31(br s、1H)、8.37(br s、2H)、8.00(t、1H、J=8.0Hz)、7.45−7.21(m、4H)、4.79(s、2H)、3.78−3.64(m、2H)、3.58−3.43(m、2H)、3.30−3.15(m、2H)、2.99−2.81(m、2H)、1.90−1.60(m、5H)、1.48−1.30(m、1H)。
1−(3−{[2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム(化合物番号82)の合成
2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.316mmol)及び3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(138mL、0.792mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物106mg(68%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.70(br s、0.3H)、9.58(br s、0.7H)、9.04(br s、1H)、8.32(s、1H)、8.30(t、1H、J=8.4Hz)、8.01(d、1H、J=7.8Hz)、7.46−7.23(m、4H)、4.80(s、2H)、3.68−3.54(m、0.3H)、3.46−2.98(m、6H)、2.98−2.89(m、0.7H)、2.02−1.39(m、8H)、1.32−1.18(m、3H)。
1−(2−{[2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号83)の合成
2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.316mmol)及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(100mL、0.792mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物108mg(76%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.98(br s、1H)、9.15(t、1H、J=5.5Hz)、8.36(s、1H)、8.32(d、1H、J=6.6Hz)、8.03(d、1H、J=7.7Hz)、7.46−7.24(m、4H)、4.81(s、2H)、3.70−3.58(m、4H)、3.41−3.25(m、2H)、3.11−2.99(m、2H)、2.09−1.94(m、2H)、1.94−1.80(m、2H)。
1−(3−{[2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号84)の合成
2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.316mmol)及び3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミン(100mL、0.792mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物46mg(31%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.20(br s、1H)、9.03(t、1H、J=5.7Hz)、8.32(s、1H)、8.30(d、1H、J=7.8Hz)、8.00(d、1H、J=7.7Hz)、7.42−7.23(m、4H)、4.80(s、2H)、3.58−3.47(m、2H)、3.43−3.34(m、2H)、3.21−3.12(m、2H)、3.02−2.90(m、2H)、2.07−1.78(m、6H)。
4−(2−{[2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号85)の合成
2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.316mmol)及び2−モルホリノエタンアミン(103mL、0.792mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物59mg(40%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.50(br s、1H)、9.20(br s、1H)、8.35(s、1H)、8.34(d、1H、J=7.8Hz)、8.01(d、1H、J=8.0Hz)、7.47−7.21(m、4H)、4.80(s、2H)、4.06−3.93(m、2H)、3.82−3.68(m、4H)、3.60−3.50(m、2H)、3.41−3.30(m、2H)、3.21−3.07(m、2H)。
4−(3−{[2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号86)の合成
2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.316mmol)及び3−モルホリン−1−イル−プロピルアミン(116mL、0.792mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物111mg(73%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.08(br s、1H)、9.11−9.00(m、1H)、8.32−8.20(m、2H)、7.99(d、1H、J=8.2Hz)、7.40−7.18(m、4H)、4.79(s、2H)、3.93(d、2H、J=10.3Hz)、3.88−3.75(m、2H)、3.48−3.35(m、2H)、3.20−2.92(m、4H)、2.10−1.92(m、2H)。
1−(2−{[2−(4−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム(化合物番号87)の合成
2−(4−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.316mmol)及び2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン(113mL、0.792mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物77mg(53%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.26(br s、1H)、9.29(t、1H、J=5.0Hz)、8.39−8.28(m、2H)、7.99(d、1H、J=8.1Hz)、7.42−7.26(m、4H)、4.77(s、2H)、3.78−3.64(m、2H)、3.58−3.41(m、2H)、3.29−3.13(m、2H)、2.98−2.82(m、2H)、1.89−1.61(m、5H)、1.43−1.29(m、1H)。
1−(3−{[2−(4−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム(化合物番号88)の合成
2−(4−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.316mmol)及び3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(138mL、0.792mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物136mg(87%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.36(br s、1H)、9.15−9.02(m、1H)、8.39−8.22(m、2H)、7.99(d、1H、J=7.8Hz)、7.43−7.22(m、4H)、4.77(s、2H)、3.63−3.50(m、0.3H)、3.49−3.30(m、2H)、3.30−2.96(m、4H)、2.96−2.80(m、0.7H)、2.07−1.88(m、2H)、1.88−1.55(m、5H)、1.55−1.38(m、1H)、1.28(d、2.1H、J=6.0Hz)、1.21(d、0.9H、J=6.5Hz)。
1−(2−{[2−(4−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号89)の合成
2−(4−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.316mmol)及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(100mL、0.792mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物106mg(75%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.19(br s、1H)、9.18(t、1H、J=5.3Hz)、8.40−8.29(m、2H)、8.01(d、1H、J=7.6Hz)、7.43−7.24(m、4H)、4.78(s、2H)、3.70−3.56(m、4H)、3.41−3.39(m、2H)、3.10−2.96(m、2H)、2.08−1.92(m、2H)、1.92−1.79(m、2H)。
1−(3−{[2−(4−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号90)の合成
2−(4−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.316mmol)及び3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミン(100mL、0.792mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物57mg(39%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.75(br s、1H)、9.07(t、1H、J=5.0Hz)、8.33(s、1H)、8.31(s、1H)、8.00(d、1H、J=7.6Hz)、7.37(t、2H、J=7.7Hz)、7.16(t、2H、J=8.4Hz)、4.78(s、2H)、3.50(br s、2H)、3.40−3.30(m、2H)、3.17−3.15(m、2H)、2.96(br s、2H)、2.15−1.76(m、6H)。
4−(2−{[2−(4−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号91)の合成
2−(4−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.316mmol)及び2−モルホリノエタンアミン(103mL、0.792mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物122mg(83%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.45(br s、1H)、9.20(br s、1H)、8.35(s、1H)、8.34(d、1H、J=7.7Hz)、8.02(d、1H、J=8.0Hz)、7.42−7.27(m、4H)、4.78(s、2H)、4.05−3.91(m、2H)、3.81−3.64(m、4H)、3.58−3.49(m、2H)3.38−3.27(m、2H)、3.20−3.16(m、2H)。
4−(3−{[2−(4−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号92)の合成
2−(4−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.316mmol)及び3−モルホリン−1−イル−プロピルアミン(116mL、0.792mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物71mg(47%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.61(br s、1H)、9.10−9.00(m、1H)、8.32(s、1H)、8.30(d、1H、J=8.9Hz)、8.00(d、1H、J=7.6Hz)、7.50−7.27(m、4H)、4.78(s、2H)、4.00−3.89(m、2H)、3.75(t、2H、J=12.2Hz)、3.46−3.25(m、4H)、3.18−3.09(m、2H)、3.09−2.96(m、2H)、2.04−1.90(m、2H)。
1−(2−{[2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム(化合物番号93)の合成
2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.338mmol)及び2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン(97mL、0.677mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物110mg(73%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.45(br s、1H)、9.33(t、1H、J=4.9Hz)、8.37(br s、2H)、7.99(d、1H、J=8.0Hz)、7.31−6.99(m、4H)、4.75(s、2H)、3.79−3.62(m、2H)、3.56−3.42(m、2H)、3.28−3.14(m、2H)、3.00−2.80(m、2H)、2.37(s、3H)、1.93−1.59(m、5H)、1.43−1.28(m、1H)。
2−メチル−1−(3−{[2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピペリジニウム(化合物番号94)の合成
2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.338mmol)及び3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(118mL、0.677mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物56mg(40%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.89(br s、1H)、9.78(br s、1H)、9.07(br s、1H)、8.42−8.29(m、2H)、8.02(d、1H、J=7.5Hz)、7.29−7.02(m、4H)、4.78(s、2H)、3.68−3.55(m、0.3H)、3.49−3.00(m、6H)、3.00−2.86(m、0.7H)、2.39(s、3H)、2.02−1.88(m、2H)、1.88−1.39(m、6H)、1.28(d、2.1H、J=6.2Hz)、1.23(d、0.9H、J=6.5Hz)。
1−(2−{[2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号95)の合成
2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.338mmol)及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(86mL、0.677mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物57mg(39%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.21(br s、1H)、9.19(t、1H、J=5.5Hz)、8.42−8.31(m、2H)、8.03(d、1H、J=7.7Hz)、7.22−7.03(m、4H)、4.78(s、2H)、3.73−3.53(m、4H)、3.42−3.25(m、2H)、3.11−2.94(m、2H)、2.39(s、3H)、2.10−1.96(m、2H)、1.96−1.78(m、2H)。
1−(3−{[2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号96)の合成
2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.338mmol)及び3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミン(86mL、0.677mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物79mg(53%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.43(br s、1H)、9.06(t、1H、J=5.3Hz)、8.39−8.28(m、2H)、8.02(d、1H、J=7.6Hz)、7.25−7.04(m、4H)、4.78(s、2H)、3.60−3.47(m、2H)、3.47−3.31(m、4H)、3.22−3.10(m、2H)、3.04−2.86(m、2H)、2.39(s、3H)、2.08−1.78(m、6H)。
1−(2−{[2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号97)の合成
2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.338mmol)及び2−モルホリノエタンアミン(87mL、0.677mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物143mg(95%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.38(br s、1H)、9.20(br s、1H)、8.42−8.33(m、2H)、8.04(d、1H、J=7.7Hz)、7.28−7.05(m、4H)、4.78(s、2H)、4.10−3.92(m、2H)、3.82−3.62(m、4H)、3.59−3.45(m、2H)、3.40−3.28(m、2H)、3.21−3.05(m、2H)、2.39(s、3H)。
4−(3−{[2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号98)の合成
2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.338mmol)及び3−モルホリン−1−イル−プロピルアミン(96mL、0.677mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物67mg(43%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.64(br s、1H)、9.07(br s、1H)、8.34(s、1H)、8.32(d、1H、J=10.2Hz)、8.01(d、1H、J=7.6Hz)、7.28−7.03(m、4H)、4.77(s、2H)、4.07−3.90(m、2H)、3.83−3.70(m、2H)、3.51−3.33(m、4H)、3.25−3.13(m、2H)、3.13−3.00(m、2H)、2.38(s、3H)、2.10−1.93(m、2H)。
1−(2−{[2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム(化合物番号99)の合成
2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.338mmol)及び2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン(97mL、0.677mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物98mg(66%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.33(br s、1H)、9.30(br s、1H)、8.35(br s、2H)、7.98(d、1H、J=7.9Hz)、7.26−6.99(m、4H)、4.73(s、2H)、3.80−3.63(m、2H)、3.56−3.41(m、2H)、3.29−3.14(m、2H)、2.98−2.80(m、2H)、2.24(s、3H)、1.87−1.60(m、5H)、142−1.28(m、1H)。
2−メチル−1−(3−{[2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピペリジニウム(化合物番号100)の合成
2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.338mmol)及び3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(118mL、0.677mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物122mg(77%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.29(br s、1H)、9.10(br s、1H)、8.31(br s、2H)7.98(d、1H、J=6.7Hz)、7.27−6.98(m、4H)、4.73(s、2H)、3.65−3.50(m、0.3H)、3.48−3.27(m、2H)、3.27−2.97(m、4H)、2.97−2.78(m、0.7H)、2.25(s、3H)、2.08−1.88(m、2H)、1.88−1.54(m、5H)、1.54−1.35(m、1H)、1.27(d、2.1H、J=5.0Hz)、1.21(d、0.9H、J=5.5Hz)。
1−(2−{[2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号101)の合成
2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.338mmol)及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(86mL、0.677mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物91mg(63%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.05(br s、1H)、9.16(t、1H、J=5.4Hz)、8.40−8.27(m、2H)、8.01(d、1H、J=7.7Hz)、7.22(t、1H、J=7.5Hz)、7.16−6.99(m、3H)、4.74(s、2H)、3.73−3.52(m、4H)、3.41−3.25(m、2H)、3.11−2.94(m、2H)、2.26(s、3H)、2.21−1.92(m、2H)、1.92−1.73(m、2H)。
1−(3−{[2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号102)の合成
2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.338mmol)及び3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミン(117mL、1.077mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物96mg(64%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.28(br s、1H)、9.04(t、1H、J=5.2Hz)、8.37−8.21(m、2H)、8.00(d、1H、J=7.6Hz)、7.21(t、1H、J=7.4Hz)、7.13−6.97(m、3H)、4.75(s、2H)、3.60−3.48(m、2H)、3.48−3.30(m、2H)、3.21−3.09(m、2H)、3.02−2.83(m、2H)、2.26(s、3H)、2.10−1.79(m、6H)。
4−(2−{[2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号103)の合成
2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.338mmol)及び2−モルホリノエタンアミン(87mL、0.677mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物150mg(99%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.73(br s、1H)、9.24(br s、1H)、8.41−8.30(m、2H)、8.00(d、1H、J=7.4Hz)、7.21(t、1H、J=7.5Hz)、7.12−6.96(m、3H)、4.74(s、2H)、4.02−3.90(m、2H)、3.82−3.65(m、4H)、3.60−3.47(m、2H)、3.40−3.29(m、2H)、3.20−3.02(m、2H)、2.26(s、3H)。
4−(3−{[2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)4−塩化モルホリニウム(化合物番号104)の合成
2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.338mmol)及び3−モルホリン−1−イル−プロピルアミン(96mL、0.677mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物112mg(72%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.49(br s、1H)、9.04(t、1H、J=5.4Hz)、8.34−8.21(m、2H)、8.00(d、1H、J=7.7Hz)、7.20(t、1H、J=7.5Hz)、7.17−7.00(m、3H)、4.70(s、2H)、4.04−3.86(m、2H)、3.80−3.63(m、2H)、3.48−3.25(m、4H)、3.20−2.96(m、4H)、2.26(s、3H)、2.04−1.88(m、2H)。
1−(2−{[2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム(化合物番号105)の合成
2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.338mmol)及び2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン(97mL、0.677mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物107mg(71%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.31(br s、1H)、9.30(t、1H、J=5.4Hz)、8.39−8.27(m、2H)、7.98(d、1H、J=8.2Hz)、7.19(d、2H、J=8.0Hz)、7.12(d、2H、J=7.9Hz)、4.73(s、2H)、3.78−3.62(m、2H)、3.54−3.40(m、2H)、3.28−3.13(m、2H)、2.97−2.78(m、2H)、2.24(s、3H)、1.89−1.60(m、5H)、1.47−1.27(m、1H)。
1−(3−{[2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピペリジニウム(化合物番号106)の合成
2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.339mmol)及び3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(148mL、0.847mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物103mg(67%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.81(br s、0.3H)、9.72(br s、0.7H)、9.05−8.92(m、1H)、8.35−8.23(m、2H)、7.99(d、1H、J=8.2Hz)、7.19(d、2H、J=8.1Hz)、7.12(d、2H、J=8.0Hz)、4.73(s、2H)、3.65−3.53(m、0.3H)、3.43−3.31(m、2H)、3.31−2.99(m、4H)、2.99−2.85(m、0.7H)、2.25(s、3H)、2.00−1.87(m、2H)、1.87−1.49(m、6H)、1.26(d、1H、J=6.3Hz)、1.21(d、1H、J=6.8Hz)。
1−(2−{[2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号107)の合成
2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.339mmol)及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(107mL、0.847mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物84mg(58%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.48(br s、1H)、9.04(br s、1H)、8.36−8.23(m、2H)、7.99(d、1H、J=7.6Hz)、7.19(d、2H、J=8.0Hz)、7.12(d、2H、J=8.0Hz)、4.73(s、2H)、4.04−3.89(m、2H)、3.81−3.66(m、2H)、3.49−3.29(m、4H)、3.20−2.97(m、4H)、2.25(s、3H)、2.06−1.90(m、2H)。
1−(3−{[2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号108)の合成
2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.338mmol)及び3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミン(86mL、0.677mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物148mg(99%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.44(br s、1H)、9.04(t、1H、J=5.4Hz)、8.33−8.21(m、2H)、7.99(d、1H、J=7.6Hz)、7.19(d、2H、J=7.8Hz)、7.12(d、2H、J=7.9Hz)、4.73(s、2H)、3.59−3.42(m、2H)、3.42−3.30(m、4H)、3.21−3.09(m、2H)、3.02−2.88(m、2H)、2.25(s、3H)、2.02−1.73(m、6H)。
4−(2−{[2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号109)の合成
2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.338mmol)及び2−モルホリノエタンアミン(87mL、0.677mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物86mg(56%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.54(br s、1H)、9.19(br s、1H)、8.35(s、1H)、8.32(d、1H、J=7.8Hz)、8.01(d、1H、J=7.9Hz)、7.20(d、2H、J=8.0Hz)、7.13(d、2H、J=8.0Hz)、4.74(s、2H)、4.04−3.88(m、2H)、3.83−3.60(m、4H)、3.60−3.44(m、2H)、3.40−3.25(m、2H)、3.20−3.00(m、2H)、2.25(s、3H)。
4−(3−{[2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号110)の合成
2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.338mmol)及び3−モルホリン−1−イル−プロピルアミン(96mL、0.677mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物155mg(99%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.69(br s、1H)、9.05(t、1H、J=5.1Hz)、8.31(s、1H)、8.30(d、1H、J=7.7Hz)、8.99(d、1H、J=7.6Hz)、7.19(d、2H、J=7.9Hz)、7.12(d、2H、J=7.9Hz)、4.79(s、2H)、4.00−3.88(m、2H)、3.81−3.68(m、2H)、3.45−3.30(m、4H)、3.19−2.98(m、4H)、2.25(s、3H)、2.03−1.88(m、2H)。
1−(2−{[2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム(化合物番号111)の合成
2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.321mmol)及び2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン(92mL、0.642mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物39mg(26%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.33(br s、1H)、9.30(s、1H)、8.42−8.31(m、2H)、7.99(d、1H、J=8.1Hz)、7.28−7.18(m、1H)、7.06−6.92(m、2H)、6.87−6.78(m、1H)、4.73(s、2H)、3.79(s、3H)、3.78−3.62(m、2H)、3.56−3.41(m、2H)、3.28−3.12(m、2H)、3.00−2.78(m、2H)、1.89−1.58(m、4H)、1.43−1.23(m、1H)。
1−(3−{[2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム(化合物番号112)の合成
2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.321mmol)及び3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(112mL、0.642mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物140mg(90%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.02(br s、1H)、9.08(s、1H)、8.34−8.32(m、2H)、8.02(d、1H、J=7.9Hz)、7.29−6.85(m、4H)、4.75(s、2H)、3.82(s、3H)、3.62(br s、0.3H)、3.60−3.36(m、2.7H)、3.28−2.92(m、3.3H)、2.90−2.78(m、0.7H)、2.05−1.55(m、7H)、1.55−1.35(m、1H)、1.29(d、2.1H、J=6.2Hz)、1.23(d、0.9H、J=6.7Hz)。
1−(2−{[2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号113)の合成
2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.321mmol)及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(81mL、0.642mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物115mg(81%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.18(br s、1H)、9.18(t、1H、J=5.3Hz)、8.39−8.34(m、2H)、8.04(d、1H、J=7.7Hz)、7.29−6.84(m、4H)、4.76(s、2H)、3.82(s、3H)、3.67−3.63(m、4H)、3.40−3.36(m、2H)、3.06(t、2H、J=10.3Hz)、2.03(br s、2H)、1.91−1.85(m、2H)。
1−(3−{[2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号114)の合成
2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.321mmol)及び3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミン(81mL、0.642mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物116mg(79%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.28(br s、1H)、9.04(t、1H、J=5.6Hz)、8.35−8.31(m、2H)、8.02(d、1H、J=7.7Hz)、7.29−6.84(m、4H)、4.76(s、2H)、3.82(s、3H)、3.53(br s、2H)、3.42−3.37(m、2H)、3.18(br s、2H)、2.98(br s、2H)、2.00−1.86(m、6H)。
4−(2−{[2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号115)の合成
2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.321mmol)及び2−モルホリノエタンアミン(84mL、0.642mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物133mg(90%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.52(br s、1H)、9.22(br s、1H)、8.38−8.32(m、2H)、8.03(d、1H、J=8.3Hz)、7.29−6.84(m、4H)、4.76(s、2H)、4.00(d、2H、J=11.5Hz)、3.82(s、3H)、3.78−3.70(m、4H)、3.55(d、4H、J=11.7Hz)、3.14(d、2H、J=8.8Hz)。
4−(3−{[2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号116)の合成
2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.321mmol)及び3−モルホリン−1−イル−プロピルアミン(94mL、0.642mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物101mg(66%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.62(br s、1H)、9.07(t、1H、J=5.5Hz)、8.35−8.31(m、2H)、8.02(d、1H、J=7.7Hz)、7.29−6.84(m、4H)、4.76(s、2H)、3.96(d、2H、J=11.0Hz)、3.82(s、3H)、3.80−3.73(m、2H)、3.44−3.35(m、2H)、3.17−3.02(m、4H)、2.02−1.96(m、2H)。
1−(2−{[2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム(化合物番号117)の合成
2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.321mmol)及び2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン(92mL、0.642mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物134mg(91%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.37(br s、1H)、9.33(t、1H、J=5.4Hz)、8.38(s、1H)、8.37(d、1H、J=5.0Hz)、8.00(d、1H、J=8.1Hz)、7.23(t、1H、J=13.8Hz)、6.91−6.78(m、3H)、4.75(s、2H)、3.71(s、3H)、3.77−3.64(m、2H)、3.58−3.46(m、2H)、3.28−3.17(m、2H)、2.98−2.81(m、2H)、1.88−1.61(m、5H)、1.47−1.30(m、1H)。
1−(3−{[2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム(化合物番号118)の合成
2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.321mmol)及び3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(112mL、0.642mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物124mg(80%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.68(br s、1H)、9.06(s、1H)、8.32(d、2H、J=9.9Hz)、8.02(d、1H、J=7.7Hz)、7.25(t、1H、J=7.7Hz)、6.88−6.83(m、3H)、4.77(s、2H)、3.73(s、3H)、3.58(br s、0.3H)、3.50−3.36(m、2.7H)、3.30−2.98(m、3.3H)、2.96−2.78(m、0.7H)、2.05−1.55(m、7H)、1.55−1.35(m、1H)、1.28(d、2.1H、J=6.3Hz)、1.23(d、0.9H、J=6.8Hz)。
1−(2−{[2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号119)の合成
2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.321mmol)及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(102mL、0.803mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物87mg(61%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.32(br s、1H)、9.21(t、1H、J=5.4Hz)、8.37(s、1H)、8.36(d、1H、J=9.0Hz)、8.02(d、1H、J=7.7Hz)、7.24(t、1H、J=7.8Hz)、6.91−6.77(m、3H)、4.76(s、2H)、3.72(s、3H)、3.70−3.58(m、4H)、3.42−3.30(m、2H)、3.09−2.96(m、2H)、2.08−1.93(m、2H)、1.93−1.80(m、2H)。
1−(3−{[2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号120)の合成
2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.321mmol)及び3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミン(81mL、0.642mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物101mg(68%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.16(br s、1H)、9.03(t、1H、J=5.5Hz)、8.34−8.30(m、2H)、8.01(d、1H、J=7.7Hz)、7.30−7.22(m、1H)、6.88−6.83(m、3H)、4.77(s、2H)、3.73(s、3H)、3.52(br s、2H)、3.41−3.36(m、2H)、3.17(br s、2H)、2.97(br s、2H)、2.00−1.85(m、6H)。
4−(2−{[2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号121)の合成
2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.321mmol)及び2−モルホリノエタンアミン(105mL、0.803mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物63mg(43%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.57(br s、1H)、9.21(br s、1H)、8.37(s、1H)、8.32(d、1H、J=10.4Hz)、8.01(d、1H、J=7.6Hz)、7.23(t、1H、J=7.8Hz)、6.90−6.72(m、3H)、4.75(s、2H)、4.05−3.92(m、2H)、3.83−3.64(m、4H)、3.71(s、3H)、3.58−3.46(m、2H)、3.40−3.37(m、2H)、3.17−3.03(m、2H)。
4−(3−{[2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号122)の合成
2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.321mmol)及び3−モルホリン−1−イル−プロピルアミン(117mL、0.803mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物150mg(98%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.44(br s、1H)、9.05(t、1H、J=5.5Hz)、8.33(s、1H)、8.31(d、1H、J=6.6Hz)、8.01(d、1H、J=7.8Hz)、7.24(t、1H、J=7.8Hz)、6.91−6.80(m、3H)、4.76(s、2H)、4.02−3.92(m、2H)、3.80−3.68(m、2H)、3.72(s、3H)、3.48−3.38(m、4H)、3.21−3.11(m、2H)、3.11−2.99(m、2H)、2.02−1.92(m、2H)。
1−(2−{[2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム(化合物番号123)の合成
2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.321mmol)及び2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン(55mL、0.385mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物35mg(23%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.68(br s、1H)、9.48(br s、1H)、8.54(br s、2H)、7.39(d、2H、J=7.8Hz)、6.85(d、2H、J=7.8Hz)、4.79(s、2H)、3.98(br s、2H)、3.78(s、3H)、3.69(br s、2H)、2.77(br s、2H)、2.36(br s、2H)、2.14−1.76(m、6H)。
1−(3−{[2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム(化合物番号124)の合成
2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.321mmol)及び3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(140mL、0.803mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物52mg(34%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.70(br s、0.3H)、9.62(br s、0.7H)、9.08−8.94(m、1H)、8.31(s、1H)、8.30(d、1H、J=12.6Hz)、8.00(d、1H、J=7.6Hz)、7.26(d、2H、J=8.5Hz)、6.88(d、1H、J=8.4Hz)、4.72(s、2H)、3.71(s、3H)、3.63−3.52(m、0.3H)、3.44−3.29(m、2H)、3.29−2.98(m、4H)、2.98−2.81(m、0.7H)、2.04−1.47(m、9H)、1.26(d、2.1H、J=6.3Hz)、1.22(d、0.9H、J=6.8Hz)。
1−(2−{[2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号125)の合成
2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.321mmol)及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(102mL、0.803mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物77mg(54%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.05(br s、1H)、9.62(br s、0.7H)、9.16(t、1H、J=5.4Hz)、8.35(s、1H)、8.34(d、1H、J=9.0Hz)、8.01(d、1H、J=7.7Hz)、7.7.26(d、2H、J=8.5Hz)、6.89(d、1H、J=8.6Hz)、4.72(s、2H)、3.71(s、3H)、3.69−3.57(m、4H)、3.40−3.27(m、2H)、3.12−2.97(m、2H)、2.21−1.95(m、2H)、1.95−1.80(m、2H)。
1−(3−{[2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号126)の合成
2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.321mmol)及び3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミン(102mL、0.803mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物67mg(46%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.93(br s、1H)、8.93(t、1H、J=5.4Hz)、8.22(s、1H)、8.21(d、1H、J=7.7Hz)、7.90(d、1H、J=8.0Hz)、7.16(d、2H、J=8.6Hz)、6.79(d、1H、J=8.6Hz)、4.62(s、2H)、3.36(s、3H)、3.50−3.30(m、4H)、3.12−3.02(m、2H)、2.92−2.80(m、2H)、1.96−1.70(m、6H)。
4−(2−{[2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号127)の合成
2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.321mmol)及び2−モルホリノエタンアミン(105mL、0.803mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物102mg(69%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.61(br s、1H)、9.23(br s、1H)、8.36(s、1H)、8.33(d、1H、J=6.2Hz)、8.01(d、1H、J=8.3Hz)、7.26(d、2H、J=8.6Hz)、6.89(d、1H、J=8.6Hz)、4.72(s、2H)、4.04−3.93(m、2H)、3.85−3.68(m、4H)、3.72(s、3H)、3.59−3.49(m、2H)、3.42−3.27(m、2H)、3.20−3.06(m、2H)。
4−(3−{[2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号128)の合成
2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.321mmol)及び3−モルホリン−1−イル−プロピルアミン(117mL、0.803mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物132mg(86%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.41(br s、1H)、9.04(br s、1H)、8.31(s、1H)、8.29(d、1H、J=9.0Hz)、7.98(d、1H、J=7.8Hz)、7.24(d、2H、J=8.6Hz)、6.67(d、1H、J=8.6Hz)、4.70(s、2H)、4.00−3.88(m、2H)、3.77−3.68(m、2H)、3.70(s、3H)、3.46−3.26(m、4H)、3.18−3.08(m、2H)、3.08−2.96(m、2H)、2.01−1.90(m、2H)。
1−(2−{[2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム(化合物番号129)の合成
2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.348mmol)及び2−ピペリジン−1−イル−エチルアミン(99mL、0.698mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物114mg(72%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.29(br s、1H)、9.38−9.23(m、1H)、8.41−8.29(m、2H)、8.00(d、1H、J=8.2Hz)、7.79(d、2H、J=8.2Hz)、7.52(d、2H、J=8.2Hz)、4.87(s、2H)、3.80−3.62(m、2H)、3.56−3.42(m、2H)、3.28−3.13(m、2H)、2.97−2.80(m、2H)、2.48(s、3H)、1.82−1.54(m、5H)、1.43−1.23(m、1H)。
1−(3−{[2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム(化合物番号130)の合成
2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(114mg、0.371mmol)及び3−(2−メチルピペリジン−1−イル)プロパン−1−アミン(129mL、0.741mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物163mg(94%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 9.98(br s、0.3H)、9.90(br s、0.7H)、9.07(t、1H、J=5.1Hz)、8.40−8.25(m、2H)、8.01(d、1H、J=8.2Hz)、7.80(d、2H、J=8.4Hz)、7.52(d、2H、J=8.3Hz)、4.88(s、2H)、3.63−3.52(m、0.3H)、3.44−2.97(m、6H)、2.97−2.84(m、0.7H)、2.02−1.88(m、2H)、1.88−1.53(m、5H)、1.53−1.48(m、1H)、1.27(d、2.1H、J=6.3Hz)、2.21(d、0.9H、J=6.8Hz)。
1−(2−{[2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号131)の合成
2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.327mmol)及び2−ピロリジン−1−イル−エチルアミン(83mL、0.653mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物122mg(85%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.14(br s、1H)、9.17(t、1H、J=7.3Hz)、8.41−8.27(m、2H)、8.02(d、1H、J=7.7Hz)、7.80(d、2H、J=8.3Hz)、7.53(d、2H、J=8.3Hz)、4.88(s、2H)、3.71−3.52(m、4H)、3.40−3.28(m、2H)、3.11−2.94(m、2H)、2.09−1.92(m、2H)、1.92−1.78(m、2H)。
1−(3−{[2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム(化合物番号132)の合成
2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.327mmol)及び3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミン(83mL、0.653mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物70mg(47%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.09(br s、1H)、9.02(t、1H、J=5.7Hz)、8.38−8.22(m、2H)、8.01(d、1H、J=7.7Hz)、7.80(d、2H、J=6.7Hz)、7.52(d、2H、J=8.4Hz)、4.88(s、2H)、3.59−3.47(m、2H)、3.42−3.32(m、2H)、3.21−3.09(m、2H)、3.04−2.90(m、2H)、2.06−1.79(m、6H)。
4−(2−{[2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号133)の合成
2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(100mg、0.327mmol)及び2−モルホリノエタンアミン(85mL、0.653mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物136mg(91%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.48(br s、1H)、9.20(br s、1H)、8.36(s、1H)、8.35(d、1H、J=7.6Hz)、8.02(d、1H、J=8.4Hz)、7.80(d、2H、J=8.4Hz)、7.53(d、2H、J=8.4Hz)、4.88(s、2H)、4.04−3.91(m、2H)、3.82−3.64(m、4H)、3.60−3.49(m,2H)、3.37−3.25(m、2H)、3.20−2.06(m、2H)。
4−(3−{[2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム(化合物番号134)の合成
2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボン酸(107mg、0.349mmol)及び3−モルホリン−1−イル−プロピルアミン(102mL、0.698mmol)を使用して反応させた。具体的な方法は実施例1と同一な方法で実施して目的化合物155mg(94%)を得た。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.23(br s、1H)、9.08(br s、1H)、8.37−8.2(m、2H)、8.01(d、1H、J=7.6Hz)、7.80(d、2H、J=8.2Hz)、7.52(d、2H、J=8.2Hz)、4.88(s、2H)、4.02−3.87(m、2H)、3.78−3.59(m、2H)、3.49−3.31(m、4H)、3.21−2.97(m、4H)、2.03−1.87(m、2H)。
一方、本発明による前記化学式1に表される新規化合物は、目的によって様々な形態に製剤化が可能である。下記は本発明による前記化学式1に表される化合物を活性成分として含有させた数種類の製剤化方法を例示したものであり、本発明がこれに限定されない。
(製剤1) 錠剤(直接加圧)
活性成分5.0mgを篩にかけた後、ラクトース14.1mg、クロスポビドン USNF0.8mg、及びステアリン酸マグネシウム0.1mgを混合して加圧し、錠剤を製造した。
(製剤2) 錠剤(湿式造粒)
活性成分5.0mgを篩にかけた後、ラクトース16.0mgと澱粉4.0mgを混合した。ポリソルベート80 0.3mgを純粋な水に溶解した後、この溶液の適当量を添加した後、微粒化した。乾燥後、微粒を篩にかけ、コロイド二酸化ケイ素2.7mg及びステアリン酸マグネシウム2.0mgと混合した。
(製剤3) 粉末とカルシウム剤
活性成分5.0mgを篩にかけた後、ラクトース14.8mg、ポリビニルピロリドン10.0mg、ステアリン酸マグネシウム0.2mgを混合した。混合物を適当な装置を使用して、No.5ゼラチンカルシウムに詰めた。
(製剤4) 注射剤
活性成分100mgを含有させ、その他にもマンニトール180mg、Na2HPO4・12H2O 26mg及び蒸留水2974mgを含有させ、注射剤を製造した。
一方、本発明による前記化学式1に表される新規化合物を下記のようにT型カルシウムチャネルに対する拮抗作用についてテストを行った。合成された化合物をFDSS6000を使用してT型カルシウムチャネルに対する活性を検索し、優れた活性を見せる化合物を選択して電気生理学的全細胞パッチクランプ法により正確なIC50を得た。
(実験例1) FDSS6000を利用したT型カルシウムチャネルの活性検索
α1GとKir2.1サブユニットが安定的に発現されているHEK293細胞はCO25%と空気95%の湿った雰囲気下で、37℃で10%(v/v)ウシ胎仔血清(FBS)、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、ゲネチシン(geneticin、500μg/mL)、およびピューロマイシンピューロマイシン(1μg/mL)を加えたダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)で培養された。細胞をウェル当り4×104密度の96ウェル黒色ウォールプレート(底面は透明)(96-well black wall clear bottom plates)に分注し、翌日ハイスループット・スクリーニング(HTS)・FDSS6000を利用した検索に使用した。FDSS6000分析のために、細胞を5μMフルオ 3/AMと0.001%プルロニック(Pluronic)F−127を含むHEPES緩衝溶液(115mM NaCl、5.4mM KCL、0.8mM MGCl2、1.8mM CaCl2、20mM HEPES、13.8mMグルコース、pH7.4)を室温で1時間培養させた。蛍光ベースFDSS6000解析(fluorescence-based FDSS6000 assay)の間、CaCl2(10mM)を含むHEPES緩衝溶液内の細胞を特定濃度の試験化合物で前処理した後、高濃度のKCl(70mM)で処理をした。α1G T型Ca2+カルシウムチャネルは高濃度のKCl(70mM)を利用し活性化され、KCLにより誘導された減極化(depolarization)により[Ca2+iの増加が検出された。細胞を96ウェルプレート自動洗浄機器
(Bio Tek)を利用して洗浄し、全てのデータと分析は浜松ホトニクスで提供されたFDS6000ソフトウェアを利用した。
下記表1及び表2は各々本発明によるFDSS6000を利用した新規化合物のT型カルシウムチャネルに対するカルシウム移動の%抑制率の結果を表したものである。
Figure 2007297366
Figure 2007297366
(実験例2) HEK293細胞において電気生理学的全細胞パッチクランプ法を利用したT型カルシウムチャネルの活性測定
α1G T型Ca2+電流測定のために、標準的な全細胞パッチクランプ法を前述の通り利用した。3〜4MΩ抵抗のホウケイ酸ガラスを取り出し、内部溶液(130mM KCl、11mM EGTA、5mM Mg−ATP、10mM HEPES、pH7.4)を入れた。外部溶液は140mM NaCl、2mM CaCl2、10mM HEPES、10mMグルコース、pH7.4が含まれる。α1G T型Ca2+電流は−100mV〜−30mVまで電圧段階を15秒毎に50ms減圧することで引き起こされる。ピーク電流を50%抑制するのに必要な試験化合物のモル濃度は、生データを用量反応曲線に適応させることで決められる。電流測定にはEPC−9増幅器およびPulse/Pulsefitプログラム(HEKA、独)が使用された。
下記表3は本発明による電気生理学的方法を利用して選択された化合物のT型カルシウムチャネルに対するカルシウム移動のIC50の結果を表したものである。
Figure 2007297366

Claims (10)

  1. 下記化学式1に表される1,3−ジオキソイソインドール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
    Figure 2007297366

    化学式1
    前記化学式1において、
    1はフェニル基またはベンジル基を表し、前記フェニル基またはベンジル基はハロゲン原子、C1−C6のアルコキシ基、C1−C6のアルキル基、及びシアノ基の中から選択された置換体に置換されることができ、
    2はピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、及びピペラジニル基の中から選択されたヘテロ環基を表し、前記ヘテロ環基はC1−C6のアルキル置換体に置換されることができ、
    nは1または2を表す。
  2. 前記R1はフェニル基、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル基、4−フルオロフェニル基、2−クロロフェニル基、3−クロロフェニル基、4−クロロフェニル基、2−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフェニル基、2−メトキシフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、4−シアノフェニル基、ベンジル基、2−フルオロベンジル基、3−フルオロベンジル基、4−フルオロベンジル基、2−クロロベンジル基、3−クロロベンジル基、4−クロロベンジル基、2−メチルベンジル基、3−メチルベンジル基、4−メチルベンジル基、2−メトキシベンジル基、3−メトキシベンジル基、4−メトキシベンジル基、または4−シアノベンジル基を表し、
    2は1−ピペリジニル基、2−メチルピペラジン−1−イル基、2−エチルピペリジン−1−イル基、1−ピロリジニル基、1−モルホリニル基、4−メチルピペラジン−1−イル基を表し、
    nは1または2を表す
    ことを特徴とする請求項1記載の化合物。
  3. 前記化合物は
    1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピペリジニウム;
    1−{3−[(1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
    1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピロリジニウム;
    1−{3−[(1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−塩化ピロリジニウム;
    4−{2−[(1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化モルホリニウム;
    4−{3−[(1,3−ジオキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4−塩化モルホリニウム;
    1−(2−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
    1−(3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
    1−(2−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
    1−(3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
    4−(2−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
    4−(3−{[2−(2−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
    1−(2−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
    1−(3−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
    1−(2−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
    1−(3−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
    4−(2−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
    4−(3−{[2−(3−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
    1−(2−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
    1−(3−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
    1−(2−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
    1−(3−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
    4−(2−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
    4−(3−{[2−(4−フルオロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
    1−(2−{[2−(2−クロロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
    1−(2−{[2−(3−クロロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
    1−(2−{[2−(4−クロロ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
    1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−o−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピペリジニウム;
    1−{3−[(1,3−ジオキソ−2−o−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
    1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−o−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピロリジニウム;
    1−{3−[(1,3−ジオキソ−2−o−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−塩化ピロリジニウム;
    4−{2−[(1,3−ジオキソ−2−o−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−4−塩化モルホリニウム;
    1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピペリジニウム;
    1−{3−[(1,3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
    1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピロリジニウム;
    1−{3−[(1,3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−塩化ピロリジニウム;
    4−{2−[(1,3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−4−塩化モルホリニウム;
    4−{3−[(1,3−ジオキソ−2−m−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4−塩化モルホリニウム;
    1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−p−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピペリジニウム;
    1−{3−[(1,3−ジオキソ−2−p−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
    1−{2−[(1,3−ジオキソ−2−p−トリル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピロリジニウム;
    1−(3−{[2−(2−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
    1−(2−{[2−(2−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
    1−(3−{[2−(2−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
    4−(3−{[2−(2−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
    1−(2−{[2−(3−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
    1−(2−{[2−(4−メトキシ−フェニル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
    1−{2−[(2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピペリジニウム;
    1−{3−[(2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
    1−{2−[(2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−塩化ピロリジニウム;
    1−{3−[(2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−塩化ピロリジニウム;
    4−{2−[(2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−エチル}−4−塩化モルホリニウム;
    4−{3−[(2−ベンジル−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル)−アミノ]−プロピル}−4−塩化モルホリニウム;
    1−(2−{[2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
    1−(3−{[2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
    1−(2−{[2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
    1−(3−{[2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
    4−(2−{[2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
    4−(3−{[2−(2−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
    1−(2−{[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
    1−(3−{[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
    1−(2−{[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
    1−(3−{[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
    4−(2−{[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
    4−(3−{[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
    1−(3−{[2−(3−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−メチル−1−塩化ピペラジニウム;
    1−(2−{[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
    1−(3−{[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
    1−(2−{[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
    1−(3−{[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
    4−(2−{[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
    4−(3−{[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
    1−(3−{[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−メチル−1−塩化ピペラジニウム;
    1−(2−{[2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
    1−(3−{[2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
    1−(2−{[2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
    1−(3−{[2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
    4−(2−{[2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
    4−(3−{[2−(2−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
    1−(2−{[2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
    1−(3−{[2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
    1−(2−{[2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
    1−(3−{[2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
    4−(2−{[2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
    4−(3−{[2−(3−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
    1−(2−{[2−(4−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
    1−(3−{[2−(4−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
    1−(2−{[2−(4−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
    1−(3−{[2−(4−フルオロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
    4−(2−{[2−(4−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
    4−(3−{[2−(4−クロロ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
    1−(2−{[2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
    2−メチル−1−(3−{[2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピペリジニウム;
    1−(2−{[2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
    1−(3−{[2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
    4−(2−{[2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
    4−(3−{[2−(2−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
    1−(2−{[2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
    2−メチル−1−(3−{[2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピペリジニウム;
    1−(2−{[2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
    1−(3−{[2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
    4−(2−{[2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
    4−(3−{[2−(3−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
    1−(2−{[2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
    1−(3−{[2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピペリジニウム;
    1−(2−{[2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
    1−(3−{[2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
    4−(2−{[2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
    4−(3−{[2−(4−メチル−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
    1−(2−{[2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
    1−(3−{[2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
    1−(2−{[2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
    1−(3−{[2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
    4−(2−{[2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
    4−(3−{[2−(2−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
    1−(2−{[2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
    1−(3−{[2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
    1−(2−{[2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
    1−(3−{[2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
    4−(2−{[2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
    4−(3−{[2−(3−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
    1−(2−{[2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
    1−(3−{[2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
    1−(2−{[2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
    1−(3−{[2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
    4−(2−{[2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;
    4−(3−{[2−(4−メトキシ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム;
    1−(2−{[2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピペリジニウム;
    1−(3−{[2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−2−メチル−塩化ピペリジニウム;
    1−(2−{[2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−塩化ピロリジニウム;
    1−(3−{[2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−塩化ピロリジニウム;
    4−(2−{[2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−エチル)−4−塩化モルホリニウム;及び
    4−(3−{[2−(4−シアノ−ベンジル)−1,3−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−カルボニル]−アミノ}−プロピル)−4−塩化モルホリニウム
    の中から選択されることを特徴とする請求項1記載の化合物。
  4. 下記化学式2に表される1,3−ジオキソイソインドール5−カルボン酸誘導体及び下記化学式3に表されるアザ環状N−アルキルアミン化合物をアミド縮合反応を通して製造することを特徴とする下記化学式1に表される1,3−ジオキシイソインドール誘導体の製造方法。
    Figure 2007297366

    化学式2
    Figure 2007297366

    化学式3
    Figure 2007297366

    化学式1
    前記化学式1、2、及び3において、R1、R2及びnは各々前記請求項1に定義した通りである。
  5. 前記アミド縮合反応は、
    前記化学式2に表される1,3−ジオキソイソインドール5−カルボン酸誘導体をアシル化試薬と反応させ、塩化アシル化合物を中間体として製造する過程と、
    前記塩化アシル化合物は前記化学式3に表されるアザ環状N−アルキルアミン化合物と反応させ、前記化学式1に表される1,3−ジオキソイソインドール誘導体を製造する過程
    とからなる2段階反応が行われることを特徴とする、請求項4記載の製造方法。
  6. 前記アシル化試薬は塩化オキサリルまたは塩化チオニルであることを特徴とする請求項5記載の製造方法。
  7. 下記化学式1に表される1,3−ジオキソイソインドール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩が含まれることを特徴とするT型カルシウムチャネルの拮抗作用による脳疾患、心臓疾患及び神経原性疼痛(neurogenic pains)の治療用薬剤組成物。
    Figure 2007297366

    化学式1
    前記化学式1において、R1、R2及びnは各々前記請求項1に定義した通りである。
  8. 下記化学式1に表される1,3−ジオキソイソインドール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩が含まれることを特徴とする癲癇治療及び予防用薬剤。
    Figure 2007297366

    化学式1
    前記化学式1において、R1、R2及びnは各々前記請求項1に定義した通りである。
  9. 下記化学式1に表される1,3−ジオキソイソインドール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩が含まれることを特徴とする高血圧または狭心症の治療及び予防用薬剤。
    Figure 2007297366

    化学式1
    前記化学式1において、R1、R2及びnは各々前記請求項1に定義した通りである。
  10. 下記化学式1に表される1,3−ジオキソイソインドール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩が含まれることを特徴とする神経原性疼痛(neurogenic pains)治療用薬剤。
    Figure 2007297366

    化学式1
    前記化学式1において、R1、R2及びnは各々前記請求項1に定義した通りである。
JP2006307294A 2006-05-04 2006-11-14 T型カルシウムチャネルに拮抗活性を有する新規1,3−ジオキソイソインドール Pending JP2007297366A (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020060040614A KR100743255B1 (ko) 2006-05-04 2006-05-04 T-형 칼슘 채널에 활성을 지닌 신규1,3-다이옥소아이소인돌 유도체

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2007297366A true JP2007297366A (ja) 2007-11-15

Family

ID=38499695

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006307294A Pending JP2007297366A (ja) 2006-05-04 2006-11-14 T型カルシウムチャネルに拮抗活性を有する新規1,3−ジオキソイソインドール

Country Status (3)

Country Link
US (1) US7319098B2 (ja)
JP (1) JP2007297366A (ja)
KR (1) KR100743255B1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011148956A1 (ja) 2010-05-24 2011-12-01 トーアエイヨー株式会社 縮合イミダゾール誘導体

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2252608A4 (en) 2008-02-29 2012-10-03 Vm Discovery Inc METHOD FOR TREATING PAIN SYNDROME AND OTHER SUFFERING
KR20100005476A (ko) * 2008-07-07 2010-01-15 한국과학기술연구원 T-형 칼슘 채널에 활성을 지닌 신규 아이소인돌리논유도체 및 이의 제조방법
KR101052620B1 (ko) 2008-08-28 2011-07-29 한국과학기술연구원 신규 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 t-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물
MX360640B (es) 2010-03-01 2018-11-09 Tau Therapeutics Llc Star Diagnosis e imagenologia de cancer.
CA2848311A1 (en) * 2011-09-12 2013-03-21 Tau Therapeutics Llc Antagonists of products of the hs.459642 unigene cluster for the inhibition of proliferation, development or differentiation of stem cells including cancer stem cells
AU2016341429B2 (en) 2015-10-22 2023-09-21 Cavion, Inc. Methods for treating Angelman Syndrome and related disorders
KR102642063B1 (ko) 2017-02-15 2024-03-04 카비온, 인코포레이티드 칼슘 채널 억제제
IL270180B (en) 2017-04-26 2022-06-01 Cavion Inc Methods to improve memory and cognition and to treat memory and cognition disorders
IL300798A (en) 2018-10-03 2023-04-01 Cavion Inc Treatment of bone tremor using (R)-2-(4-isopropylphenyl)-N-(1-(5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl)ethyl)acetamide
AU2020311942A1 (en) 2019-07-11 2022-02-24 Praxis Precision Medicines, Inc. Formulations of T-type calcium channel modulators and methods of use thereof

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5823687A (ja) * 1981-05-12 1983-02-12 チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト 新規アリールフェニルエーテル誘導体、その製法及び該化合物を含有する農園芸用殺菌剤
JPS61246161A (ja) * 1985-04-24 1986-11-01 Sankyo Co Ltd フタルイミド誘導体およびそれを含有する農園芸用殺菌剤
JPS6447703A (en) * 1987-08-19 1989-02-22 Japan Tobacco Inc Plant mycosis controlling agent
JPH07258259A (ja) * 1994-02-01 1995-10-09 Nissan Chem Ind Ltd シクロオクタジエン誘導体
JPH0940677A (ja) * 1995-07-28 1997-02-10 Nissan Chem Ind Ltd シクロオクタジエン誘導体
WO1998016499A1 (fr) * 1996-10-15 1998-04-23 Shionogi & Co., Ltd. Derives d'oxime, derives d'hydrazone, et leur utilisation
WO2004014365A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5823687A (ja) * 1981-05-12 1983-02-12 チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト 新規アリールフェニルエーテル誘導体、その製法及び該化合物を含有する農園芸用殺菌剤
JPS61246161A (ja) * 1985-04-24 1986-11-01 Sankyo Co Ltd フタルイミド誘導体およびそれを含有する農園芸用殺菌剤
JPS6447703A (en) * 1987-08-19 1989-02-22 Japan Tobacco Inc Plant mycosis controlling agent
JPH07258259A (ja) * 1994-02-01 1995-10-09 Nissan Chem Ind Ltd シクロオクタジエン誘導体
JPH0940677A (ja) * 1995-07-28 1997-02-10 Nissan Chem Ind Ltd シクロオクタジエン誘導体
WO1998016499A1 (fr) * 1996-10-15 1998-04-23 Shionogi & Co., Ltd. Derives d'oxime, derives d'hydrazone, et leur utilisation
WO2004014365A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011148956A1 (ja) 2010-05-24 2011-12-01 トーアエイヨー株式会社 縮合イミダゾール誘導体
US9096531B2 (en) 2010-05-24 2015-08-04 Toa Eiyo Ltd. Fused imidazole derivative

Also Published As

Publication number Publication date
US7319098B2 (en) 2008-01-15
US20070259867A1 (en) 2007-11-08
KR100743255B1 (ko) 2007-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2007297366A (ja) T型カルシウムチャネルに拮抗活性を有する新規1,3−ジオキソイソインドール
RU2346945C2 (ru) Производные n-гетероциклилметилбензамидов, их получение и их применение в терапии
JP4814880B2 (ja) 新規な4−ベンジリデン−ピペリジン誘導体
AU2003228196B2 (en) Novel compounds and their use
KR102204804B1 (ko) 디히드로피라졸 gpr40 조절제
JP6046149B2 (ja) H3受容体阻害剤としてのピペリジン及びピペラジン環を含むカルバメート/尿素誘導体
JP2005511478A (ja) N−置換非アリール複素環アミジル系nmda/nr2b拮抗薬
JP2010520876A (ja) ピペラジンおよびピペリジンmGluR5増強剤
JP2016504282A (ja) ジヒドロピラゾールgpr40モジュレーター
JP2004500355A (ja) ニューロンの生長及び伸長を刺激する化合物、組成物及び方法
JPWO2016039408A1 (ja) 複素環化合物
EA034227B1 (ru) Пиперидиноновые агонисты формилпептидного рецептора 2 и формилпептидного рецептора 1
JP7477580B2 (ja) モルヒナン誘導体のオピオイドδ受容体アゴニスト関連疾患の治療のための使用
EP3828174A1 (en) Pyridazinone derivative
WO2016148232A1 (ja) モルヒナン誘導体
JP7561978B2 (ja) ベンザミド類化合物及びその使用
PT2178858E (pt) Novos compostos heterocíclicos como antagonistas de mglu5
AU2016245418B2 (en) Novel pyridinium compounds
US20240199623A1 (en) SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINES AS CFTR MODULATORS
JP2005511621A (ja) ケモカインレセプターの調節物質としての新規ピペリジン誘導体
JPWO2014136305A1 (ja) モルヒナン誘導体
ES2208947T3 (es) Derivados de piperazino como antagonistas de neuroquinina.
JP2006525302A (ja) ニコチン性アセチルコリン受容体の正のモジュレーター
PL184489B1 (pl) Nowa N acylo podstawiona benzimidazolilo lub imidazopirydynylo podstawiona piperydyna kompozycja farmaceutyczna sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania N acylo podstawionej benzimidazolilo lub imidazopiperydynylo podstawionej piperydyny
KR101052620B1 (ko) 신규 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 t-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100525

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100816

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100819

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100909

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110104