CN111592494A - 一种吡唑甲醛肟醚类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吡唑甲醛肟醚类化合物及其制备方法与应用。本发明吡唑甲醛肟醚类化合物的结构式如下式I所示：
Figure DDA0002525715130000011
式I中，R1表示氢、C1‑C6烷基、被卤素单取代的C1‑C6烷基和被卤素多取代的C1‑C6烷基中的至少一种；R2表示氢、C1‑C6烷基、被卤素单取代或被卤素多取代的C1‑C6烷基、芳基和取代的芳基中的至少一种；R3表示苯基、苄基、取代的苄基、取代的苯基、未取代的含氮和/或氧的杂环基、取代的含氮和/或氧的杂环基、未取代的C3‑C8环烷基和取代的C3‑C8环烷基中的至少一种。本发明吡唑甲醛肟醚类化合物以肟醚为主体骨架结构，其制备方法简单，可用于农田作物真菌病害和卵菌病害的高效防治，并能用作病害的抗性管理。

Description

一种吡唑甲醛肟醚类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种吡唑甲醛肟醚类化合物及其制备方法与应用，属于农用化学品领域。
背景技术
杀菌剂在农业生产中一直是作物保护程序中一个必不可少的元素，它可以有效保护作物免受病菌侵害，杀菌剂的使用被认为是防治植物病害的一种最为经济有效的方法，杀菌剂的相关研究开发一直受到人们的广泛关注。而琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHIs)类杀菌剂在近几年的农药市场中表现抢眼，成为杀菌剂市场中的一匹黑马，其销售额连年攀升，市场增长速度远高于其他类杀菌剂，已成为杀菌剂市场除甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂和三唑类杀菌剂外的第三大品种。目前该类杀菌剂已上市了许多品种，如萎锈灵(carboxin)、啶酰菌胺(boscalid)、氟唑菌酰胺(fluxapyroxad)等，其结构分别如下式1-3所示，但上市的SDHI类杀菌剂在结构上的变化并不突出，都未能突破其核心酰胺基团的限制。此外，早期的SDHI类杀菌剂防治谱较窄，主要是对担子菌类病害有优异的防效，发展到现在，该类杀菌剂的杀菌谱不断扩大，但其对卵菌病害的防效一直都不理想。为了获得更为优异的SDHI类杀菌剂品种，开发结构更为新颖的化合物则是非常必要的。
Figure BDA0002525715120000011
近年来，该类杀菌剂的开发是当前研究的一个热点。我国专利CN101056858A、CN10455770A和PCT专利WO2012065947、WO2015058444、WO2017008583等公开了含二苯醚结构的吡唑甲酰胺类化合物作为琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂的用途，其结构如下式4-5所示。
Figure BDA0002525715120000021
PCT专利WO2015124542和WO2015082587公开了如下化合物结构，其对琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂的酰胺桥链进行修饰，获得了高活性农用杀菌化合物，其结构如下式6-7所示。
Figure BDA0002525715120000022
因此，目前针对琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂的开发都以酰胺键来作为核心基团进行结构修饰，如修饰酰胺键上氮原子所链接的芳香基团或是在氮原子与芳环之间增长碳链，在结构上的变化并不突出，未能突破其核心酰胺基团的限制。
发明内容
本发明的目的是提供一种吡唑甲醛肟醚类化合物及其制备方法与应用，本发明吡唑甲醛肟醚类化合物以肟醚为主体骨架结构，其制备方法简单，可用于农田作物真菌病害和卵菌病害的高效防治，并能用作病害的抗性管理。
本发明提供的一种吡唑甲醛肟醚类化合物，其结构式如下式I所示：
Figure BDA0002525715120000023
式I中，
R1表示氢、C1-C6烷基、被卤素单取代的C1-C6烷基和被卤素多取代的C1-C6烷基中的至少一种；
R2表示氢、C1-C6烷基、被卤素单取代或被卤素多取代的C1-C6烷基、芳基和取代的芳基中的至少一种；
R3表示苯基、苄基、取代的苄基、取代的苯基、未取代的含氮和/或氧的杂环基、取代的含氮和/或氧的杂环基、未取代的C3-C8环烷基和取代的C3-C8环烷基中的至少一种；
其中，所述取代的芳基、所述取代的苄基、所述取代的苯基、所述取代的含氮和/或氧的杂环基和所述取代的C3-C8环烷基中的取代均是指被选自下述中的一个或多个取代基所取代：卤素、硝基、烯丙基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯氧基。
本发明中，R1优选地是氢，甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基；R1特别优选地是二氟甲基；
R2优选地是氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基；R2特别优选地是甲基；
R3优选地是苯基、取代的苄基、取代的含氮和/或氧的杂环基；R3特别优选地是卤素取代的苯基。
上述的吡唑甲醛肟醚类化合物中，所述式I中，当R1为-CHF2，R2为-CH3，R3为取代或未取代的苯基时，所述吡唑甲醛肟醚类化合物的具体结构式如式I-a所示：
Figure BDA0002525715120000031
其中，R4为氟、溴、碘、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、甲氧基、异丙基、烯丙基、苯基、苄基、苯氧基和2，4-二氯苯氧基中的一个或多个基团。
上述的吡唑甲醛肟醚类化合物中，R4优选地是氟、溴、碘、硝基、三氟甲基和三氟甲氧基中的至少一种；
R4特别优选地是氟、溴、碘和硝基中的至少一种。
上述的吡唑甲醛肟醚类化合物中，所述式I中，当R3表示取代或未取代的含氮和/或氧的杂环基时，R3为四氢吡喃基、吡啶基、香豆素基或其卤代物。
上述的吡唑甲醛肟醚类化合物中，所述式I中，当R3表示取代或未取代的C3-C8环烷基时，R3为环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基或其卤代物。
上述的吡唑甲醛肟醚类化合物中，所述式I中，当R1为-CHF2、R2为-CH3，其结构式具体如下式I-b所示：
Figure BDA0002525715120000041
式I-b中，R3为如下任一种结构所示的取代基：
Figure BDA0002525715120000042
上述的吡唑甲醛肟醚类化合物中，所述吡唑甲醛肟醚类化合物的结构为反式异构体、顺式异构体或顺反异构体；
所述顺反异构体通过柱层析分离获得反式异构体、顺式异构体。
本发明还提供了上述的吡唑甲醛肟醚类化合物的制备方法，包括如下步骤：
在有机溶剂和催化剂中，将式II所示化合物和式III所示化合物混合进行缩合反应，即得到所述式I所示的吡唑甲醛肟醚类化合物；
Figure BDA0002525715120000051
式II、式III中R1、R2、R3与上述式I中的R1、R2、R3相同。
上述的制备方法中，所述缩合反应结束后得到所述式I所示的吡唑甲醛肟醚类化合物的后处理按照本领域公知的常规方法进行。
上述的制备方法中，所述式II所示化合物和所述式III所示化合物的摩尔比可为1∶1～1.5，具体可为1∶1或1∶1～1.35。
上述的制备方法中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇和N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
上述的制备方法中，所述催化剂选自盐酸和/或冰醋酸。
上述的制备方法中，所述缩合反应的温度可为0～90℃，具体可为室温；时间可为3～24小时，具体可为12小时、3～12小时、12～24小时或7.5～20小时。
本发明中，室温为本领域公知的名词，一般指的是10～30℃，具体可为25℃。
本发明所述吡唑甲醛肟醚类化合物应用于制备防治对农业生产造成危害的植物病原菌的杀菌剂或制备琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂中。具体地，所述吡唑甲醛肟醚类化合物作为杀菌剂应用于防治对农业生产造成危害的植物病原菌中。
上述的应用中，所述植物病原菌优选为真菌病害和/或卵菌病害。
上述的应用中，所述的真菌病害具体为水稻纹枯病菌、小麦赤霉病菌、水稻稻瘟病菌、水稻恶苗病菌、番茄灰霉病菌、油菜菌核病菌、产黄青霉和尖孢镰刀菌中的至少一种。
上述的应用中，所述卵菌病害具体为瓜果腐霉病菌、辣椒疫霉病菌和马铃薯晚疫病菌中的至少一种。
本发明具有以下优点：
本发明吡唑甲醛肟醚类化合物结构新颖，其制备方法简单易行。它不仅对多种真菌病害有很好的防治效果，而且对卵菌类病害也表现出较为优异的活性，具有广谱的杀菌活性，尤其对水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌、瓜果腐霉病菌具有明显的抑制效果。本发明吡唑甲醛肟醚类化合物对植物病原真菌的琥珀酸脱氢酶(SDH)表现出很好的抑制活性，且相较于已有的琥珀酸脱氢酶抑制剂(SDHIs)类杀菌剂，本发明所提供的化合物扩大了杀菌谱，对农业领域多种病原菌表现出很好的抑制活性，可以作为杀菌剂用于上述植物病原菌的防治。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、O-(荚基磺酰基)羟胺(MSH)的合成
Figure BDA0002525715120000061
0℃下，向250mL圆底烧瓶中加入2，4，6-三甲基苯基-1-磺酰氯10.0g(45.72mmol)和N-羟基氨基甲酸叔丁酯6.088g(45.72mmol)，而后加入甲基叔丁基醚100mL作溶剂，搅拌，逐滴加入三乙胺14.46mL(48.01mmol)，保持反应液温度0℃左右，加毕后，继续反应2小时。待反应完成后，滤去反应液中的固体，滤液浓缩后用50mL二氯甲烷溶解，而后用30mL水洗涤3次。经无水硫酸镁干燥后，浓缩得黄色固体，用二氯甲烷/石油醚重结晶得白色固体(13.69g，95％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ11.24(s，1H)，7.20(s，2H)，2.64(s，6H)，2.36(s，3H)，1.31(s，9H).
冰浴下，向15mL三氟乙酸中缓慢加入所得N-Boc-O-(2，4，6-三甲基苯磺酰基)羟胺3.78g(12mmol)，反应液在0℃下搅拌反应1.5h，而后向反应液中加入冰水终止反应，所得悬浮液在室温下剧烈震荡5min，有大量白色固体出现，然后向反应液中加入30mL二氯甲烷，分离有机相，并用水洗至中性。将有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤浓缩，即得O-(荚基磺酰基)羟胺的二氯甲烷溶液。
实施例2、O-苯基羟胺的制备
Figure BDA0002525715120000062
N2保护下，10mL甲醇作溶剂，而后加入苯酚5mmol和叔丁醇钾0.56g(5mmol)，室温下搅拌反应0.5小时，然后旋蒸除去甲醇。而后将所得产物溶于10mL二氯甲烷，冰浴下，向反应液中滴加O-(荚基磺酰基)羟胺(0.86g，4mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，继续反应，待反应完成后，旋干溶剂即得O-苯基羟胺。
实施例3、1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛的合成
Figure BDA0002525715120000071
冰浴下，向250mL圆底烧瓶中加入1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸17.61g(0.10mol)，而后加入160mL四氢呋喃作溶剂。待反应液温度降至0℃后，向反应液中分批加入氢化铝锂7.50g(0.20mol)，加毕后，于室温下过夜反应。反应完成后，加入100mL乙醚稀释反应液，而后于0℃温度下向反应液中依次滴加7.50mL水、7.50mL 15％氢氧化钠水溶液和22.50mL水。室温搅拌反应15min，而后加入无水硫酸镁，继续搅拌15min，抽滤浓缩即得1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醇。
将上步所制得的1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲醇用300mL二氯甲烷溶解，在0℃温度下，向反应液中分批加入氯铬酸吡啶，然后于室温下过夜反应，TLC检测反应进度。反应完成后，抽滤，滤液减压浓缩，最后用硅胶柱纯化得无色晶体(13.76g，86％)。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ9.95(s，1H)，8.62(s，1H)，7.26(t，J＝53.6Hz，3H)，4.02(s，3H)。
实施例4、化合物Z-I-1和E-I-1的制备
Figure BDA0002525715120000072
将1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛0.64g(4.0mmol)溶于20mL二氯甲烷中，而后向溶液中加入本发明实施例2所得的芳氧基胺(4.0mmol，O-苯基羟胺)，加入5滴冰乙酸作催化剂，室温(25℃)下搅拌反应过夜(12小时)。反应液用饱和食盐水50mL洗涤三次。有机层经无水硫酸钠干燥后，抽滤，滤液减压浓缩，获得含有顺反异构体混合物的粗产物。将所得粗产物用硅胶柱纯化，洗脱溶剂采用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶10～50)，分离获得吡唑甲醛肟醚类化合物，记为化合物Z-I-1和E-I-1。
参照本实施例中Z-I-1和E-I-1的制备方法，依次制得式I所示的其它目标化合物，部分合成的式(I)化合物具体如下所示，其外观、熔点及收率列于表1中，1H NMR谱的数据列于表2中所示。
Figure BDA0002525715120000081
表1式I部分化合物的熔点、外观和收率
Figure BDA0002525715120000082
Figure BDA0002525715120000091
表2式I部分化合物核磁氢谱和碳谱数据
Figure BDA0002525715120000092
Figure BDA0002525715120000101
Figure BDA0002525715120000111
Figure BDA0002525715120000121
Figure BDA0002525715120000131
Figure BDA0002525715120000141
实施例5、式I化合物对植物病原菌的抑制活性
采用菌丝生长速率法，测试了本发明部分化合物(具体可为本发明实施例4制备)对植物多种真菌的离体抑菌活性。供试菌种包括水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌、小麦赤霉病菌、产黄青霉、水稻恶苗病菌、水稻稻瘟病菌、尖孢镰刀菌8种植物病原真菌和瓜果腐霉病菌、辣椒疫霉病菌2种卵菌。
将按照本发明上述实施例合成方法所制备得到的化合物溶于二甲基亚砜，配制成10000μg/mL的药液备用。取1ml备用药液与199ml PDA培养基混匀，制备成浓度为50μg/ml的含毒培养基。将其倒入直径为90cm的培养皿中，每皿大约15ml，待其固化后，接入活化好的病原真菌菌饼，置于25℃培养箱中培养，二甲基亚砜为溶剂对照，啶酰菌胺为对照药剂，无菌水为空白对照，每个样品重复3次，以上操作为严格的无菌操作，待空白对照菌落充分生长后，以十字交叉法量取个处理的菌落直径，取其平均值。按照以下公式计算菌丝生长抑制率：
Figure BDA0002525715120000142
具体测试结果见表3。
表3式I部分化合物的离体杀菌活性数据(50μg/mL)
Figure BDA0002525715120000143
Figure BDA0002525715120000151
Figure BDA0002525715120000161
从表3可以看出，大多数化合物对所测试的10种植物病原菌均表现出一定的杀菌活性，且在杀菌谱上与商品化SDHI类杀菌剂有较高的一致性。该系列化合物对水稻纹枯病菌表现出极好的杀菌活性，在50mg/L浓度下，平均抑制率达到62.11％；其中有两个化合物的活性在95％左右，要优于SDHI类杀菌剂啶酰菌胺的活性，有29个化合物的活性达到70％以上。此外，该系列化合物对油菜菌核病菌和产黄青霉的杀菌活性表现也较为突出。对油菜菌核病菌，有26个化合物的抑制率超过50％，其中9个化合物的抑制率达到了85％以上；对产黄青霉，有21个化合物的抑制率超过50％，其中6个化合物的抑制率达到了85％以上。值得注意的是，该系列化合物对于卵菌病害瓜果腐霉病菌的杀菌活性表现也较好，有17个化合物的抑制率超过50％，其中3个化合物的抑制率达到了85％以上。吡唑甲醛肟醚系列化合物也表现出一定的广谱性，特别是化合物Z-I-21，其在50mg/L浓度下对水稻纹枯病菌(95.4％)、油菜菌核病菌(100％)、番茄灰霉病菌(100％)、小麦赤霉病菌(99.5％)、产黄青霉(100％)、水稻稻瘟病菌(96.0％)、瓜果腐霉病菌(100％)、辣椒疫霉病菌(96.8％)的抑制率均超过了95％。相比于对照药剂啶酰菌胺，所合成化合物对卵菌纲瓜果腐霉病菌和辣椒疫霉病菌也表现出较为优异的杀菌活性，表明本发明所述化合物的杀菌谱明显比对照药剂啶酰菌胺的杀菌谱广。本发明化合物对农业领域多种病原真菌表现出很好的抑制活性，能作为杀菌剂用于上述植物病原菌的防治。
表4式I部分化合物对水稻纹枯病菌的抑制中浓度(EC50)
Figure BDA0002525715120000162
Figure BDA0002525715120000171
从表4可以看出，本发明吡唑甲醛肟醚类化合物的对水稻纹枯病菌的毒力表现较为突出。在所测定的36个化合物中，有28个化合物的EC50值低于10mg/L，其中有10个化合物的EC50值小于2mg/L，化合物Z-I-1、E-I-6和E-I-12的EC50值更是小于1mg/L，其EC50值分别为0.79mg/L、0.99mg/L和0.70mg/L，与商品化药剂啶酰菌胺(0.47mg/L)相当。
实施例6、式I化合物对琥珀酸脱氢酶的抑制活性
将在PDA平板上培养3d后的水稻纹枯病菌打孔，而后取3个菌饼加入到含有100mL马铃薯葡萄糖液体培养基的三角瓶中，而后于黑暗下28℃进行摇瓶培养，摇床转速为130r/min，培养48h后，向其中加入参照本发明上述实施例合成方法所制备得到的药剂，配制成相应浓度梯度的含药培养基，对菌丝进行药剂处理，并设置对照。在处理48h后，将培养液用两层纱布过滤，所得菌丝体用无菌水冲洗后，沥干水分备用。依照试剂盒(索莱宝，BC0950)说明，称取0.1g菌丝于研钵中，并加入试剂盒中相应的试剂，于冰上研磨约3min，将研磨后所得的液体加入到1.5mL去酶离心管中，于4℃下14000g离心10min，获取上清液。而后按照试剂盒说明进行酶活的测定，并计算对应药剂对琥珀酸脱氢酶的抑制率，以此来计算IC50值。本发明实施例4中制备得到的式I部分化合物对水稻纹枯病菌琥珀酸脱氢酶的毒力测试结果见表5所示。
表5式I部分化合物对水稻纹枯病菌琥珀酸脱氢酶的毒力
Figure BDA0002525715120000172
Figure BDA0002525715120000181
通过上述实验，由表5中结果可知，本发明合物对水稻纹枯病菌琥珀酸脱氢酶具有抑制其活性的作用。

Claims (10)

1.一种吡唑甲醛肟醚类化合物，其结构式如下式I所示：
Figure FDA0002525715110000011
式I中，
R1表示氢、C1-C6烷基、被卤素单取代的C1-C6烷基和被卤素多取代的C1-C6烷基中的至少一种；
R2表示氢、C1-C6烷基、被卤素单取代或被卤素多取代的C1-C6烷基、芳基和取代的芳基中的至少一种；
R3表示苯基、苄基、取代的苄基、取代的苯基、未取代的含氮和/或氧的杂环基、取代的含氮和/或氧的杂环基、未取代的C3-C8环烷基和取代的C3-C8环烷基中的至少一种；
其中，所述取代的芳基、所述取代的苄基、所述取代的苯基、所述取代的含氮和/或氧的杂环基和所述取代的C3-C8环烷基中的取代均是指被选自下述中的一个或多个取代基所取代：卤素、硝基、烯丙基、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的苯氧基。
2.根据权利要求1所述的吡唑甲醛肟醚类化合物，其特征在于：所述式I中，当R1为-CHF2，R2为-CH3，R3为取代或未取代的苯基时，所述吡唑甲醛肟醚类化合物的结构式如下式I-a所示：
Figure FDA0002525715110000012
其中，R4为氟、溴、碘、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、甲氧基、异丙基、烯丙基、苯基、苄基、苯氧基和2,4-二氯苯氧基中的一个或多个基团。
3.根据权利要求1或2所述的吡唑甲醛肟醚类化合物，其特征在于：所述式I中，当R3表示取代或未取代的含氮和/或氧的杂环基时，R3为四氢吡喃基、吡啶基、香豆素基或其卤代物；和/或
当R3表示取代或未取代的C3-C8环烷基时，R3为环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基或其卤代物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的吡唑甲醛肟醚类化合物，其特征在于：所述式I中，当R1为-CHF2、R2为-CH3，其结构式如下式I-b所示：
Figure FDA0002525715110000021
式I-b中，R3为如下任一种结构所示的取代基：
Figure FDA0002525715110000022
5.根据权利要求1-4中任一项所述的吡唑甲醛肟醚类化合物，其特征在于：所述吡唑甲醛肟醚类化合物的结构为反式异构体、顺式异构体或顺反异构体；
所述顺反异构体通过柱层析分离获得反式异构体、顺式异构体。
6.权利要求1-5中任一项所述的吡唑甲醛肟醚类化合物的制备方法，包括如下步骤：
在有机溶剂和催化剂中，将式II所示化合物和式III所示化合物混合进行缩合反应，即得到所述式I所示的吡唑甲醛肟醚类化合物；
Figure FDA0002525715110000031
式II、式III中R1、R2、R3与权利要求1-5中任意一项中式I中的R1、R2、R3相同。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述式II所示化合物和所述式III所示化合物的摩尔比为1：1～1.5；
所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；和/或
所述催化剂选自盐酸和/或冰醋酸。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为0～90℃，时间为3～24小时。
9.权利要求1-5中任一项所述的吡唑甲醛肟醚类化合物在制备防治对农业生产造成危害的植物病原菌的杀菌剂或制备琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂中的应用。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的应用，其特征在于：所述植物病原菌为真菌病害和/或卵菌病害；
所述的真菌病害具体为水稻纹枯病菌、小麦赤霉病菌、水稻稻瘟病菌、水稻恶苗病菌、番茄灰霉病菌、油菜菌核病菌、产黄青霉和尖孢镰刀菌中的至少一种；
所述卵菌病害具体为瓜果腐霉病菌、辣椒疫霉病菌和马铃薯晚疫病菌中的至少一种。
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