MX2010011790A - Proceso para la preparacion de amidas. - Google Patents
Proceso para la preparacion de amidas.Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
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-
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Abstract
La invención se refiere a un proceso para la preparación de compuesto de eficacia fungicida tales como derivados de amina tricíclicos (I). El proceso incluye el acoplamiento de un ácido carboxílico, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (II) con un anilina, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (III) en presencia de un catalizador de ácido borónico o un catalizador de antimonio (ver fórmulas) donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, Y y Het se definen en la descripción.
Description
PROCESO PARA LA PREPARACION DE AMIDAS
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de ciertos derivados de amina tricíclicos de eficacia fungicida y a ciertas ciclopropil-azolcarboxamidás ortosustituidas de eficacia fungicida.
Antecedentes de la Invención
Los derivados de amina tricíclicos que tienen actividad fungicida se describen en los documentos WO/2004/035589 y O 2007/048556. Las ciclopropil-azolcarboxamidas ortosustituidas de la fórmula (IA) se describen en el documento WO03/074491
(IA)
donde
Heta es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contienen uno a tres heteroátomos , cada uno seleccionado, de modo independiente, de oxígeno, nitrógeno y azufre, estando sustituido el anillo con los grupos R4a, R5a y R6a;
Ría es hidrógeno o halo;
REF.:214513
R2a es hidrógeno o halo;
R3a es alquilo C2-12 opc ionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3_12 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; y R4a, R5a y R6a se seleccionan, de modo independiente, de hidrógeno, halo, ciano, nitro, alquilo Ci_ , haloalquilo Ci_4, alcoxi Ci- -alquilo (Cx-^) y haloalcoxi C!-4-alquilo (Ci_4) , siempre que al menos uno de R4a, R5a y R6a no sea hidrógeno.
Los compuestos descritos en el documento W003/074491 tienen actividad microbiocida , en particular actividad fungicida.
Se ha descrito una variedad de métodos para la preparación de los compuestos anteriores en los documentos W02004 / 035589 , WO 2007/048556 y WO 2003/074491.
Sorprendentemente, se halló que estos compuestos se pueden obtener ventajosamente acoplando la respectiva amina y ácido carboxílico en presencia de un catalizador de ácido borónico o un catalizador de antimonio .
Sumario de la Invención
La presente invención se refiere a un proceso para la
- -
preparación de compuestos de la fórmula (I)
(I)
donde Het es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno a tres heteroátomos , cada uno seleccionado, de modo independiente, de oxígeno, nitrógeno y azufre, siempre que el anillo no sea 1,2, 3-triazol, estando sustituido el anillo con los grupos R8 , R9 y RIO;
X es un enlace simple o doble;
Y es O, S, N(R11), (CR12R13 ) (CR14R15 ) m (CR16R17 ) n o C=C (A) Z donde A y Z son, de modo independiente, alquilo Ci_6 o halógeno;
m es 0 ó 1; n es 0 ó 1;
Rl es hidrógeno, alquilo Ci_4, haloalquilo Ci_4, alcoxi Ci_4, haloalcoxi Ci_4, CH2C=CR18, CH2CR19=CHR20 , CH=C=CH2 o C0R21;
R2 y R3 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_4, alcoxi Ci_4 o haloalcoxi Ci_4;
R4 , R5 , R6 y R7 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_4, haloalquilo C3.-.4, alcoxi Ci_ 4 , haloalcoxi Ci_4, alquil Ci_4-tio, haloalquil Ci_4-tio, hidroximetilo, alcoxi Ci_4-metilo, C(0)CH3 o C(0)0CH3;
R8, R9 y RIO son cada uno, de modo independiente, hidrógeno,
- -
halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci_4, haloalquilo Ci_4, alcoxi Ci_4-alquileno (Ci_ ) o haloalcoxi Ci_4-alquileno (Ci_4) , siempre que al menos uno de R8 , R9 y RIO no sea hidrógeno;
Rll es hidrógeno, alquilo Ci_4, bencilo (donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes , cada uno seleccionado, de modo independiente, de halógeno, alquilo Ci_4, haloalquilo Cx-4 y alcoxi Ci_4) , formilo, C(0) alquilo Ci_4 (opcionalmente sustituido con halógeno o alcoxi C!-4) , C (=0) 0-alquilo Ci_6 (opcionalmente sustituido con halógeno, alcoxi C:._4 o ciano) o alcoxi Ci_4 alquileno (Ci_ 4) ;
R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo Ci_6, alquenilo C2-6 [ambos opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxi, alcoxi Ci_4, =0, arilo u 0-C (0) -alquilo Ci_4 o un anillo carboxílico de 3-7 miembros (en sí opcionalmente sustituido con hasta tres grupos metilo) ] , un anillo saturado de 3-7 miembros (opcionalmente sustituido con hasta tres grupos metilo y que opcionalmente contiene un heteroátomo seleccionado de nitrógeno y oxígeno) o alcoxi Ci_4 ; o R12 y R13 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman el grupo C=0 o un anillo carbocíclico de 3-5 miembros (opcionalmente sustituido con hasta tres grupos metilo y opcionalmente con hasta 2 heteroátomos cada uno seleccionado, de modo independiente, de 0 y N) ; o R12 y R13 forman juntos
un grupo alquilideno Ci_6 (opcionalmente sustituido con hasta tres grupos metilo) o un grupo cicloalquilideno C3-6 (opcionalmente sustituido con hasta tres grupos metilo) ;
R18, R19 y R20 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_4/ haloalquilo Ci_4 o alcoxi Ci_ 4-alquileno (Ci_4) ; y
R21 es hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6 , alcoxi Ci_4-alquileno. (Ci_4) , alquil Cx-^-S-alquileno (0].-4) , alcoxi Ci_4 o arilo;
que comprende la etapa de hacer reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula (II)
(II)
donde Het es tal como se definió con anterioridad
con una anilina de la fórmula (III)
(III)
donde Rl , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , X e Y son tal como se definieron con anterioridad;
en presencia de un catalizador de ácido borónico o un
-
catalizador de antimonio.
Halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo; con preferencia flúor, cloro o bromo.
Cada resto de alquilo es una cadena lineal o ramificada y es, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, iso-propilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo, neo-pentilo, n-heptilo, 1 , 3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilpentilo, l-metil-3-etil-butilo o 1 , 3 , 3-trimetilbutilo . Del mismo modo, cada resto de alquileno es una cadena lineal o ramificada.
Los restos de haloalquilo son restos de alquilo que están sustituidos con uno o varios átomos de halógeno iguales o diferentes y son, por ejemplo, CF3, CF2C1, CHF2, CH2F, CC13, CF3CH2, CHF2CH2, CH2FCH2 , CH3CHF o CH3CF2.
Los restos de alquenilo y alquinilo pueden estar en forma de cadenas lineales o ramificadas.
Cada resto de alquenilo, de ser apropiado, pueden tener la configuración (E) o (Z) .
Como anillo carbocíclico de 3-5 miembros incluye un anillo espiro de tres o cinco miembros.
El arilo incluye fenilo, naftilo, antracilo, fluorenilo e indanilo, pero con preferencia es fenilo.
Los restos de alquilideno pueden tener forma de cadenas lineales o ramificadas. El alquilideno incluye metilideno [CH2=] , etilideno [CH3C(H) =] , n-propilideno, i-propilideno
- -
[(CH3)2C=] , n-butilideno, i-butilideno, 2-butilideno, n-pentilideno, i-pentilideno, neo-pentilideno, 2-pentilideno, n-hexilideno, 2-hexilideno, 3-hexilideno, i-hexilideno y neo-hexilideno.
El cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El cicloalquenilo incluye ciclobutenilo, ciclopentenilo , ciclohexenilo y cicloheptenilo.
El cicloalquilideno incluye ciclopropilideno [c(C3H4)=] , ciclobutilideno, ciclopentilideno y ciclohexilideno.
En un aspecto de la invención, Rll es hidrógeno, alquilo Ci_4, bencilo (donde el grupo fenilo está opcionalraente sustituido con hasta tres sustituyentes , cada uno seleccionado, de modo independiente, de halógeno, alquilo Ci_ 4, haloalquilo Ci_4 y alcoxi Ci_4) , formilo, C(0)alquilo Ci_4 o alcoxi Ci_4 alquileno (Ci_4) .
En otro aspecto de la invención, R12, R13 , R14 , R15, R16 y R17 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci_4 o alcoxi Ci_4.
Het es con preferencia pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidilo, piridazinilo, 2,3-hidro- [1,4] oxatiin-6-ilo, oxazinilo, tiazinilo o triazinilo.
Het es con mayor preferencia, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo o 2 , 3-dihidro- [1, 4] oxatiin- ilo.
- -
Het es también, con mayor preferencia, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo o piridinilo.
Het es, con máxima preferencia, pirrolilo o pirazolilo. Con preferencia, X es un enlace simple.
En un aspecto, Y es 0, S, N(R11), CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2,
C(CH3)2, CH (CH3), CH C2H5) , C (CH3) (C2H5) , CH(0CH3) o C(OCH3)2; con mayor preferencia, N(R11), O, S, CH2, CH2CH2 , CH2CH2CH2, C(CH3)2, CH(CH3) o CH(C2H5); con mayor preferencia aún, N(R11), O, S, CH2 o CH2CH2; y con mayor preferencia aún, O, CH2 o N (Rll) . Con preferencia, Y es 0, N(R11) o (CR12R13) (CR14R15)m(CR16R17)n. Con mayor preferencia, Y es O o (CR12R13) (CR14R15) m (CR16R17) n. Con mayor preferencia, aún, Y es (CR12R13) (CR14R15) m (CR16R17) n . Con mayor preferencia, aún, Y es (CR12R13), por ejemplo, CHCH (CH3) CH3.
En otro aspecto, Y es C=C (A) Z donde A y Z son, de modo independiente, alquilo Ci_6 o halógeno. Con preferencia, A y Z son, de modo independiente, halógeno, con mayor preferencia, tanto A como Z son cloro.
Con preferencia, n es 0.
Con preferencia, m es 0.
Con preferencia, Rl es hidrógeno, CH2C=CR18, CH=C=CH2 o C0R21.
Con mayor preferencia, Rl es hidrógeno, CH2C=CH, CH=C=CH2, C(0)H o C(0)CH3.
Con mayor preferencia aún, Rl es hidrógeno, CH2C=CH,
CH=C=CH2 o C(0)CH3.
Con mayor preferencia aún, Rl es hidrógeno, CH2C=CH o CH=C=CH2.
Con máxima preferencia, Rl es hidrógeno.
Con preferencia, R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo Ci_
4 ·
Con mayor preferencia, R2 es hidrógeno o halógeno.
Con máxima preferencia, R2 es hidrógeno.
Con preferencia, R3 es hidrógeno o metilo.
. Con mayor preferencia, R3 es hidrógeno.
Con preferencia, R4 es hidrógeno, alquilo Ci_4, halógeno, haloalquilo Cx-4, alcoxi C^, C(0)CH3 o C(0)OCH3:
Con mayor preferencia, R4 es hidrógeno, alquilo Cl-2 , halógeno, CF3, metoxi , C(0)CH3 o C(0)OCH3.
Con mayor 1 preferencia aún, R4 es hidrógeno, metilo, cloro, CF3 o metoxi.
Con máxima preferencia, R4 es hidrógeno o metilo.
Con preferencia, R5 es hidrógeno, alquilo Ci_4, halógeno, haloalquilo Ci_4, alcoxi C1?, C(0)CH3 o C(0)OCH3.
Con mayor preferencia, R5 es hidrógeno, alquilo Cl-2, cloro, CF3, metoxi, C(0)CH3 o C(0)OCH3.
Con máxima preferencia, R5 es hidrógeno o metilo.
Con preferencia, R6 es hidrógeno, alquilo Ci_4, alcoxi Cx 4 o C(0)CH3.
Con mayor preferencia, R6 es hidrógeno, metilo, metoxi c
C(0)CH3.
Con máxima preferencia, R6 es hidrógeno o metilo.
Con preferencia, R7 es hidrógeno, alquilo Ci_4/ alcoxi Ci 4 o C(0)CH3.
Con mayor preferencia, R7 es hidrógeno, metilo, metoxi c C(0)CH3.
Con máxima preferencia, R7 es hidrógeno o metilo.
Con preferencia, R8 es hidrógeno, halógeno, alquilo Cx-4 haloalquilo Ci_4 o metoximetileno.
Con mayor preferencia, R8 es hidrógeno, cloro, flúor bromo, alquilo Cl-2, CF3, CF2C1, CHF2/CH2F o metoximetileno.
Con mayor preferencia aún, R8 es hidrógeno, cloro flúor, alquilo Cl-2, CF3, CF2C1, CHF2, CH2F o metoximetileno.
Con máxima preferencia, R8 es hidrógeno, cloro, flúor metilo, CF3,CHF2 o CH2F.
Con preferencia, R9 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_ o haloalquilo Ci_4 o metoximetileno.
Con mayor preferencia, R9 es hidrógeno, cloro, flúor bromo, alquilo Cl-2, CF3, CF2C1, CHF2 , CH2F o metoximetileno.
Con mayor preferencia aún, R9 es hidrógeno, cloro flúor, alquilo Cl-2, CF3, CF2C1 , CHF2, CH2F o metoximetileno.
Con máxima preferencia, R9 es hidrógeno, cloro, flúor metilo, CF3, CHF2 o CH2F.
Con preferencia, RIO es hidrógeno, halógeno, alquilo Ca 4, haloalquilo Ci_4 o metoximetileno.
Con mayor preferencia, RIO es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, alquilo Cl-2, CF3, CF2C1 , CHF2 , CH2F o metoximetileno .
Con mayor preferencia aún, RIO es hidrógeno, cloro, flúor, alquilo Cl-2, CF3, CF2C1, CHF2, CH2F o metoximet ileno .
Con máxima preferencia, RIO es hidrógeno, cloro, flúor, metilo, CF3, CHF2 o CH2F.
En un aspecto de la invención Rll es hidrógeno, alquilo C1-4, bencilo, formilo, C(0)CH3 o C (0) OC (CH3) 3 ; con mayor preferencia, hidrógeno o alquilo Ci_2 -Con preferencia, Rll es alquilo ^_4, formilo, C(0)CH3 o C (0) Oalquilo Ci-6 (opcionalmente sustituido con halógeno, CN o alcoxi Ci_4) .
Con mayor preferencia, Rll es C(0) Oalquilo Ci_ .
En un aspecto de la invención, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Cl-2 o metoxi .
Con preferencia, R12 y R13 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-5, alcoxi Ci_3, CH20H, CH(0), cicloalquilo C3_6, CH20-C (=0) CH3 , CH2-cicloalquilo C3_6 o bencilo; o R12 y R13 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman el grupo C=0 o un anillo carbocíclico de 3-5 miembros; o R12 y R13 forman juntos alquilideno Ci_5 o cicloalquilideno C3_6.
Con mayor preferencia, R12 y R13 son, de modo independiente, H, CH3, C2H5, n-C3H7, i-C3H7, n-C4H9, sec-C4H9, i-
C4H9í CH(C2H5)2, CH2-ciclopropilo o ciclopentilo ; o R12 y R13 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3 miembros o de 5 miembros.
Con preferencia, R14 es H o CH3.
Con preferencia, R15 es H o CH3.
Con preferencia, R16 es H o CH3.
Con preferencia, R17 es H o CH3.
Con preferencia, R18 es hidrógeno, cloro, bromo, metilo o metoxi .
Con mayor preferencia, R18 es hidrógeno, cloro o metilo. Con máxima preferencia, R18 es hidrógeno.
Con preferencia, R19 es hidrógeno, cloro, bromo, metilo o metoxi .
Con mayor preferencia, R19 es hidrógeno, cloro o metilo. Con máxima preferencia, R19 es hidrógeno.
Con preferencia, R20 es hidrógeno, cloro, bromo, metilo o metoxi .
Con mayor preferencia, R20 es hidrógeno, cloro o metilo. Con máxima preferencia, R20 es hidrógeno.
Con preferencia, R21 es hidrógeno, metilo, OC(CH3)3 o CH3OCH2.
Por ejemplo,
Het es pirrolilo o pirazolilo, estando sustituidos con grupos
R8, R9 y RIO;
X es un enlace simple;
- -
Y es (CR12R13) (CR14R15 ) m (CR16R17 ) ? o C=C (A) Z donde A y Z son, de modo independiente, alquilo Ci_6 o halógeno ,-m es 0 ó 1 ;
n es 0 ó 1 ;
Rl es hidrógeno;
R2 y R3 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_4, alcoxi o haloalcoxi ;
R4 , R5 , R6 y R7 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, álquilo C1?l haloalquilo Ci_4, alcoxi Ci_ 4, haloalcoxi Ci_4, alquil Ci-4-tio, haloalquil Ci_4-tio, hidroximetilo, alcoxi Ci-4-metilo, C (0) CH3 o C(0)0CH3;
R8 , R9 y RIO son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci_4, haloalquilo Ci_4, alcoxi Ci_4-alquileno (Ci-4) o haloalcoxi C^-alquileno (Ci-4) , siempre que al menos uno de R8 , R9 y RIO no sea hidrógeno;
R12 y R13 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo Cx-s, alcoxi Ci_3, CH20H, CH(0) , cicloalquilo C3_6, CH20-C (=0) CH3, CH2-cicloalquilo C3-6 o bencilo;
o R12 y R13 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman. el grupo C=0 o un anillo carbocíclico de 3-5 miembros; o R12 y R13 forman juntos alquilideno Ci_5 o cicloalquilideno C3-6; y
R14, R15, R16 y R17 son cada uno, de modo independiente, H o CH3.
Con preferencia, R8 , R9 y RIO son cada uno, de modo
independiente, hidrógeno, cloro, flúor, metilo, CF3, CHF2 o CH2F, siempre que al menos uno de R8 , R9 y RIO no sea hidrógeno. Con preferencia, n es 0 y m es 0. Con preferencia, R12 y R13 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, alquilo Ci_4 o alcoxi Ci_4. Con preferencia, R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo Ci_4. Con preferencia, R3 es hidrógeno o metilo. Con preferencia, Het es pirazolilo.
Con preferencia, Het es un grupo de la fórmula (VIIA)
(VIIA)
donde R7a se selecciona de CF3 y CHF2.
Con preferencia, Rl, R2 , R3, R4, R5 , R6
uno, de modo independiente, hidrógeno.
Con preferencia, X es un enlace simple.
Con preferencia, Y es C=CC12 o CHCH(CH3)CH3
Por ejemplo, en una modalidad:
Het es un grupo de la fórmula (VIIA)
(VIIA)
donde R7a se selecciona de CF3 y CHF2;
Rl, R2, R3, R4, R5 , R6 , R7 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno;
X es un enlace simple;
Y es CHCH(CH3) CH3;
y el catalizador es un catalizador de ácido borónico o un catalizador de antimonio, por ejemplo, ácido bórico o un ácido arilborónico tales como ácido 3 , 5-bis- (triflúormetil) -fenilborónico o ácido 2- (N, N-dimetilaminometil ) fenilborónico o un alcóxido de antimonio III como Sb(OEt)3. Por ejemplo, el catalizador puede ser ácido 3 , 5-bis- (triflúormetil) -fenilborónico o Sb(OEt)3.
Por ejemplo, en otra modalidad:
Het es un grupo de la fórmula (VIIA)
(VIIA)
donde R7a se selecciona de CF3 y CHF2 ;
Rl, R2, R3, R4, R5 , R6 , R7 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno;
X es un enlace simple;
Y es C=C(A)Z donde A y Z son, de modo independiente flúor, cloro o bromo, con preferencia cloro;
y el catalizador es un catalizador de ácido borónico o un catalizador de antimonio, por ejemplo, ácido bórico o un ácido arilborónico tales como ácido 3 , 5-bis- (triflúormetil) -fenilboronico o ácido 2- (N, N-dimetilaminometil ) fenilboronico o un alcóxido de antimonio III como Sb(OEt)3. Por ejemplo, el. catalizador puede ser ácido bórico o ácido 2-(N,M-dimetilaminometil ) fenilboronico .
De acuerdo con una modalidad de preferencia muy especial, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (VI)
(VI)
que comprende hacer reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula (IV)
(IV)
on una anilina de la fórmula (V)
(V)
en presencia de un catalizador de ácido borónico o un catalizador de antimonio, por ejemplo, ácido bórico o un ácido arilborónico tales como ácido 3 , 5-bis- (triflúormetil) -fenilborónico o ácido 2- (N, -dimetilaminometil) fenilborónico o un alcóxido de antimonio III como Sb(OEt)3. Por ejemplo, el catalizador puede ser ácido 3 , 5-bis- (triflúormetil) -fenilborónico o Sb(OEt)3.
De acuerdo con otra modalidad de gran preferencia de la invención, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (VIII)
que comprende hacer reaccionar un ácido carboxílico de la
fórmula (IV)
(IV)
con una anilina de la fórmula (VI
(VII)
en presencia de un catalizador de ácido borónico o un catalizador de antimonio, por ejemplo, ácido bórico o un ácido arilborónico tales como ácido 3,5-bis- ( triflúormetil ) -fenilborónico o ácido 2-(N,N-dimetilaminometil ) fenilborónico o un alcóxido de antimonio III como Sb(0Et)3. Por ejemplo, el catalizador puede ser ácido bórico o ácido 2-(N,N-dimetilaminometil ) feni Iborónico .
En otra modalidad, la presente invención provee un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula
(IA)
(IA)
donde
Heta es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contienen uno a tres heteroátomos , cada uno seleccionado, de modo independiente, de oxígeno, nitrógeno y azufre, estando sustituido el anillo con los grupos R4a, R5a y R6a;
Ría es hidrógeno o halógeno; ·
R2a es hidrógeno o halógeno;
R3a es alquilo C2-i2 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-i2 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3_i2 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; y
R4a, R5a y R6a se seleccionan, de modo independiente, de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci_4, alcoxi Ci-4-alquilo (Ci_4) y haloalcoxi Ci_4-alquilo (C1.-4) , siempre que al menos uno de R4a, R5a y R6a no sea hidrógeno que comprende hacer reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula (IIA)
- -
(HA)
con una anilina de la fórmula (IIIA)
(IIIA)
en presencia de un catalizador de ácido borónico o un catalizador de antimonio.
Halógeno es flúor, cloro o bromo.
Cada resto de alquilo es una cadena lineal o ramificada Y es/ Por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ter-butilo o neo-pentilo.
De estar presente, cada sustituyente opcional en un resto alquilo está seleccionado, de modo independiente, de halógeno, hidroxi, ciano, alcoxi Ci_4C(=0) , formilo, nitro, alcoxi Ci- , haloalcoxi Ci_4, alquil Ci_4-tio, haloalquil Ci_4-tio, HC(0R')=N y R'R" N=C(H) ; donde R' y R" son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci_4.
Los restos de alquenilo y alquinilo pueden estar en forma de cadenas, lineales o ramificadas.
Los restos de alquenilo, de ser apropiado, pueden tener la configuración (E) o (Z) . Los ejemplos son vinilo, alilo y propargilo .
De estar presente, cada sustituyente opcional en el alquenilo o alquinilo está seleccionado, de modo independiente, de aquellos sustituyentes opcionales dados con anterioridad para un resto de alquilo.
Cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
De estar presente, cada sustituyente opcional en el cicloalquilo está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_3 y aquellos sustituyentes opcionales indicados con anterioridad para un resto de alquilo.
El término heterociclilo se refiere a un anillo no aromático o aromático que contiene hasta 10 átomos que incluyen uno o varios (con preferencia uno o dos) heteroátomos seleccionados, cada uno de modo independiente, de 0, S y N. Los ejemplos de tales anillos incluyen 1,3-dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tienilo y furilo .
De estar presente, cada sustituyente opcional en el fenilo o en el heterociclilo está seleccionado, de modo independiente, de alquilo C!_6 y aquellos sustituyentes opcionales indicados con anterioridad para un resto de alquilo. De estar presente, hay hasta cuatro sustituyentes
opcionales en el fenilo, cada uno seleccionado de modo independiente. ,
De estar presente, cada sustituyente opcional en un resto alquilo está seleccionado, de modo independiente, de la lista preferida de halo, hidroxi, metoxi, triflúormetoxi , diflúormetoxi , ciano y nitro.
De estar presente, cada sustituyente opcional en alquenilo o en el alquinilo está seleccionado, de modo independiente, de la lista preferida de halógeno y ciano.
De estar presente, cada sustituyente opcional en el cicloalquilo está seleccionado, de modo independiente, de la lista preferida de metilo, etilo, triflúormetilo, metoxi, triflúormetoxi y ciano.
De estar presente, cada sustituyente opcional en el fenilo o en un grupo heterociclilo está seleccionado, de modo independiente, de la lista preferida de halo, hidroxi, metoxi, tri f lúormetoxi , di f lúormetoxi y ciano.
Se prefiere que Heta sea pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiofenilo, furilo, isotiazolilo o isoxazolilo (con mayor preferencia, pirrolilo, pirazolilo o tiazolilo) , cada uno sustituido con grupos R4a, R5a y R6a.
Con preferencia Heta es pirrolilo, pirazolilo o tiazolilo, cada uno sustituido con grupos R4a, R5a, R6a;
Rla es hidrógeno, flúor, cloro ó bromo;
R2a es hidrógeno, flúor, cloro o bromo;
R3a es alquilo C2-12 opcionalmente sustituido, donde, de estar presente, cada sustituyente opcional está seleccionado, de modo independiente, de flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, alcoxi Ci_4-C(=0), formilo, nitro, alcoxi Ci_4, haloalcoxi Ci_4 , alquil Ci_4-tio, haloalquil Ci_4-tio, HC(OR')=N y R' R' ' =C (H) ; alquenilo C2-12 opcionalmente sustituido, donde, de estar presente, cada sustituyente opcional está seleccionado, de modo independiente, de flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, alcoxi Ci_4-C(=0), formilo, nitro, alcoxi Ci_4, haloalcoxi Ci_4, alquil Ci-4-tio, haloalquil Ci_-tio, HC(OR')=N y R' R' ' NN=C (H) ; alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, donde, de estar presente, cada sustituyente opcional está seleccionado, de modo independiente, de flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, alcoxi
formilo, nitro, alcoxi Ci_4, haloalcoxi Ci_4, alquil Ci-4-tio, haloalquil Ci_4-tio, HC(0R' )=N y R' R' ' NN=C (H) ; cicloalquilo C2.12 opcionalmente sustituido, donde, de estar presente, cada sustituyente opcional está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_3, flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, alcoxi Ci_4-C(=0), formilo, nitro, alcoxi Ci_4, haloalcoxi 1? , alquil Ci_4-tio, haloalquil Ci_4-tio, HC(0R')=N y R' R' ' N=C (H) ; fenilo opcionalmente sustituido, donde, de estar presente, cada sustituyente opcional está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_6, flúor, cloro, bromo,
hidroxi, ciano, alcoxi Ci-4-C(=0), formilo, nitro, alcoxi Ci_ , haloalcoxi Ci_4, alquil Ci_4-tio, haloalquil Ci_4-tio, HC(OR')=N y R' R' ' N=C (H) ; o heterociclilo opcionalmente sustituido, donde, de estar presente, cada sustituyente opcional está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_6, flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, alcoxi Ci_-C(=0), formilo, nitro, alcoxi C1_4, haloalcoxi Cx_4 , alquil Ci_4-tio, haloalquil Ci_4-tio, HC(OR')=N R' y R' ' son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci_ ; y
R4a, R5a y R6a están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo Ci_ , haloalquilo Ci_4, alcoxi Ci_-alquilo (Ci_4) y haloalcoxi Ci_-alquilo (Ci_4) , siempre que al menos uno de R4a, R5a y R6a no sea hidrógeno.
Con preferencia, Ría y R2a son, de modo independiente, hidrógeno o flúor.
Con preferencia, R3a es alquilo C2-6, cicloalquilo C3_8 opcionalmente sustituido, fenilo, tienilo o furilo.
Con preferencia, R4a, R5a y R6a están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_4, haloalquilo Ci_4 y alcoxi Ci_4-alquilo (C!_ ) ; siempre que al menos uno de R4a, R5a y R6a no sea hidrógeno. Con mayor preferencia, R4a, R5a y R6a están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, halógeno, metilo, haloalquilo Ci_ 2 y metoximetilo; siempre que al menos uno de R4a, R5a y R6a
no sea hidrógeno.
Con preferencia, Heta es pirazolilo. Con mayor preferencia, Heta es pirazol-4-ilo . Con mayor preferencia, Heta es un grupo de la fórmula (VI IA)
(VIIA)
donde R7a se selecciona de CF3 y CHF2. Con preferencia, R7a es CHF2.
Con preferencia, Ría es hidrógeno. Con preferencia, R2a es hidrógeno. Con mayor preferencia, Ría y R2a son hidrógeno.
Con preferencia, R3a es cicloalquilo opcionalmente sustituido. Con mayor preferencia, R3a es ciclopropilo opcionalmente sustituido. Con mayor preferencia, R3a es un grupo de la fórmula (VIIIA)
(VIIIA)
donde R8a es H o alquilo Ci_6. Con preferencia, R8a es H o Metilo. Con mayor preferencia, R8a es H.
Por ejemplo,
Heta es un grupo de la fórmul (VIIA)
(VIIA)
donde R7a se selecciona de CF3 y CHF2;
Ría es R2a y R3a son hidrógeno;
R3a es un grupo de la fórmula (VI
(VIIIA)
donde R8a es H o alquilo Ci_4, con preferencia H o Metilo, con mayor preferencia, H;
y el catalizador es un catalizador de ácido borónico o un catalizador de antimonio, por ejemplo, ácido bórico o un ácido arilborónico tales como ácido 3 , 5-bis- (triflúormetil) -fenilborónico o ácido 2- (N, -dimetilaminometil) fenilborónico o un alcóxido de antimonio III como Sb(OEt)3. Por ejemplo, el catalizador puede ser ácido bórico o ácido 2-(N,N-dimetilaminometi1 ) fenilborónico .
De acuerdo con una modalidad de preferencia muy especial, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (IXA)
(IXA)
que comprende la reacción de un ácido dé la fórmula (XA)
(XA)
con una anilina de la fórmula (XIA)
(XIA)
en presencia de un catalizador de ácido borónico o un catalizador de antimonio, por ejemplo, ácido bórico o un ácido arilborónico tales como ácido 3 , 5-bis- (triflúormetil) -fenilborónico o ácido 2- (N, N-dimet ilaminometil ) fenilborónico o un alcóxido de antimonio III tales como Sb(0Et)3. Por
ejemplo, el catalizador puede ser ácido bórico o 2-(N,N-dimetilaminometil) fenilborónico .
Relación de reactivóle
Con preferencia, la relación molar de ácido (II) o (IIA) : anilina (III) o (IIIA) está en el intervalo de 10:1 a 1:10. Con mayor preferencia, la relación molar de ácido (II) o (IIA) : anilina (III) o (IIIA) está en el intervalo de 5:1 a 1:5. Con mayor preferencia, la relación molar de ácido (II) o (IIA) : anilina (III) o (IIIA) está en el intervalo de 2:1 a 1:2. Con mayor preferencia, la relación molar de ácido (II) o (IIA) : anilina (III) o (IIIA) está en el intervalo de 1.2:1 a 1:1.2. Con mayor preferencia, la relación molar de ácido (II) o (IIA) : anilina (III) o (IIIA) está en el intervalo de 1.1:1 a 1:1.1.
Solvente
La reacción de la invención se lleva a cabo opcionalmente (y preferentemente) en un solvente apropiado. Los solventes apropiados incluyen, pero sin limitación, hidrocarburos alifáticos lineales, ramificados o cíclicos, tales como ligroína o ciclohexano, pentano, hexano, heptano, octano, así como solventes aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, monoclorobenceno, diclorobenceno, triclorobenceno .
Un solvente preferido es xileno.
Temperatura
La reacción de la invención se puede llevar a cabo a una
temperatura tal que se logre una velocidad de reacción aceptable. Con preferencia, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0 °C a 200 °C. Con mayor preferencia, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 50 °C a 180 °C. Con mayor preferencia, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 100 °C a 170 °C. Con mayor preferencia, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 130 °C a 150 °C.
Eliminación del agua
Con preferencia, se provee la eliminación de agua de la mezcla de reacción, por ejemplo, eliminación de agua antes de completar la reacción. El agua se puede eliminar de la reacción de forma continua. Un método apropiado es la eliminación azeotrópica del agua. Los aparatos apropiados para realizar la eliminación azeotrópica del agua serán conocidos por los especialistas en la técnica. Hallamos que la eliminación del agua es muy deseable a fin de lograr una conversión útil comercialmente en producto.
Ácido borónico
Los ejemplos de los ácidos borónicos incluyen ácido bórico, ácido fenilborónico, ácido 2-metilfenilborónico, ácido 3-metilfenilborónico, ácido 4-metilfenilborónico, ácido 2 , 3-dimetilfenilborónico, ácido 4-dimetilfenilborónico, ácido 2 , 5-dimetilfenilborónico, ácido 2-etilfenilborónico , ácido 4-n-propilfenilborónico, ácido 4-isopropilfenilborónico, ácido
- -
4-n-butilfenilborónico, ácido 4-ter-butilfenilborónico, ácido 1-naftilborónico, ácido 2-naftilborónico, ácido 2-bifenilborónico, ácido 3-bifenilborónico, ácido 4-bifenilborónico, ácido 2-flúor-4-bifenilborónico, ácido 2-fluorenilborónico, ácido 9-fluorenilborónico, ácido 9-fenantrenilborónico, ácido 9-antracenilborónico, ácido 1-pirenilborónico, ácido 2-triflúormetilfenilborónico , ácido 3-triflúormetilfenilborónico, ácido 4-triflúorfenilborónico , ácido 3 , 5-bis (triflúormetil ) fenilborónico, ácido 2-metoxifenilborónico, ácido 3-metoxifenilborónico, ácido 4-metoxifenilborónico, ácido 2 , 5-dimetoxifenilborónico, ácido 4 , 5-dimetoxifenilborónico, ácido 2 , 4-dimetoxifenilborónico, ácido 2-etoxifenilborónico, ácido 3-etoxifenilborónico, ácido 4-etoxifenilborónico, ácido 4-fenoxiborónico, ácido 4-metilendioxifenilborónico, ácido 2-flúorfenilborónico, ácido 3-flúorfenilborónico, ácido 4-flúorfenilborónico, ácido 2,4-diflúorfenilborónico, ácido 2 , 5-diflúorfenilborónico, ácido 4 , 5-diflúorfenilborónico, ácido 3 , 5-diflúorfenilborónico, ácido 2-formilfenilborónico, ácido 3-formilfenilborónico, ácido 4-formilfenilborónico, ácido 3-formil-4-metoxifenilborónico, ácido 2-cianofenilborónico, ácido 3-cianofenilborónico, ácido 4-cianofenilborónico, ácido.. 3t nitrofenilborónico, ácido 3-acetilfenilborónico, ácido 4-acetilfenilborónico, ácido 3-triflúoracetilfenilborónico, ácido 4-triflúoracetilfenilborónico, ácido 4-
- -
metiltiofenilborónico, ácido 4-vinilfenilborónico , ácido 3-carboxifenilborónico, ácido 4-carboxifenilborónico, ácido 3-aminofenilborónico, ácido 2- (N, -dimetilamino) fenilborónico, ácido 3- (N, -dimetilamino) fenilborónico, ácido 4-(N,N-dimetilamino) fenilborónico, ácido 2-(N,N-dietilamino) fenilborónico, ácido 3-(N,N-dietilamino) fenilborónico, ácido 4-(N,N-dietilamino) fenilborónico, ácido 2-(N,N-dimetilaminometil) fenilborónico, ácido furan-2-borónico , ácido furan-3-borónico, ácido 4-formil-2-furanborónico, ácido dibenzofuran-4-borónico, ácido benzofuran-2-borónico, ácido, tiofen-2-borónico, ácido tiofen-3-borónico, ácido 5-metiltiofen-2-borónico, ácido 5-clorotiofen-2-borónico, ácido 4-metiltiofen-2-borónico, ácido 5-metiltiofen-2-borónico, ácido 2-acetiltiofen-5-borónico, ácido 5-metiltiofen-2-borónico, ácido benzotiofen-2-borónico, ácido dibénzotiofen-4-borónico, ácido piridin-3-borónico, ácido piridin-4-borónico, ácido pirimidin-5-borónico, ácido quinolin-8-borónico, ácido isoq inolin-4-borónico, ácido 4-bencenbis (borónico) , éster pinacólico del ácido fenilborónico y éster pinacólico del ácido 4-cianofenilborónico .
Una clase preferida de borónicos son los ácidos arilborónicos . Se prefiere mucho el ácido 2-(N,N-dimetilaminometil ) fenilborónico y el ácido 3,5-triflúormetilfenilborónico .
- -
Un ácido borónico preferido alternativo es ácido bórico. Antimonio
El antimonio para usar como un catalizador en la presente invención puede ser, por ejemplo, antimonio III o antimonio V.
Los ejemplos de antimonio para usar como un catalizador incluyen complejos de antimonio, por ejemplo, complejos de antimonio orgánico tales como complejos de arilantimonio y complejos de antimonio de cadenas de carbono saturadas e insaturadas, con el ligando complej izado con el antimonio con un átomo de coordinación apropiado, por ejemplo, seleccionado de O, S o N. Los ejemplos de catalizadores de antimonio apropiados incluyen:
haluros de antimonio, por ejemplo, SbCl3,
óxidos de antimonio, por ejemplo, Sb203,
alcóxidos de antimonio, por ejemplo, Sb(ORx)3 donde Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, por ejemplo, alquilo Ci-C4, alquenilo C2-C4, por ejemplo, alquinilo. C3-C4, en particular Sb(OEt)3,
ácidos carboxílicos de antimonio, por ejemplo, Sb(02CRx)3 donde Rx es tal como se definió con anterioridad, en particular Sb(Ac)3.
Los ejemplos de catalizadores de antimonio V incluyen complejos de arilantimonio, tales como los mencionados en Nomura et al., Chemistry Letters, The Chemical Society of
Japan, 1986, páginas 1901-1904. Ellos incluyen antimonio complej izado con grupos arilo y carboxilatos , por ejemplo, Ph3Sb (02CRx) 2 donde Rx es tal como se definió con anterioridad, en particular Ph3Sb(OAc)2 y óxidos de antimonio complej izados con grupos arilo, por ejemplo, Ph3SbO.
Reciclado del catalizador
Con preferencia, el catalizador se recicla, por ejemplo, extrayendo el catalizador de la solución de reacción en la fase acuosa. La extracción del catalizador puede ser lograda cambiando el pH de la solución de reacción, por ejemplo, a pH alcalino, de modo que el catalizador se transfiera de la fase orgánica a la fase acuosa. El catalizador se puede transferir luego de la fase acuosa a la solución reactiva nueva cambiando el pH, por ejemplo, a pH ácido.
Los catalizadores de ácido borónico, como ácido 3,5-bis- (triflúormetil) -fenilborónico, son particularmente apropiados para el reciclado de catalizadores extrayendo el catalizador de la solución reactiva a fase acuosa.
Cantidad de catalizador
Con preferencia, la cantidad de catalizador empleado es de hasta 50% en moles en base a la cantidad de ácido carboxílico (II) o (IIA) . Con mayor preferencia, la cantidad de catalizador empleado es de hasta 25% en moles en base a la cantidad de ácido carboxílico (II) o (IIA). Con mayor preferencia, la cantidad de catalizador empleado es de hasta
15% en moles en base a la cantidad de ácido carboxílico (II) o (IIA) .
Con preferencia, la cantidad de catalizador empleado es de al menos 0.01% en moles en base a la cantidad de ácido carboxílico (II) o (IIA) . Con mayor preferencia, la cantidad de catalizador empleado es de al menos 0.1% en moles en base a la cantidad de ácido carboxílico (II) o (IIA) . Con mayor preferencia, la cantidad de catalizador empleado es de al menos 1% en moles en base a la cantidad de ácido carboxílico (II) o (IIA) .
Con preferencia, la cantidad de catalizador empleado es de entre 0.01 y 50% en moles en base a la cantidad de ácido carboxílico (II) o (IIA) . Con mayor preferencia, la cantidad de catalizador empleado es de entre 0. 1 y 25% en moles en base a la cantidad de ácido carboxílico (II) o (IIA) . Con mayor . preferencia, la cantidad de catalizador empleado es de entre 1 y 15% en moles en base a la cantidad de ácido carboxílico (II) o (IIA) . Con mayor preferencia, la cantidad de catalizador empleado es de entre 8 y 12% en moles en base a la cantidad de ácido carboxílico (II) o (IIA) .
Con preferencia, la cantidad de catalizador empleado es de hasta 50% en moles en base a la cantidad de anilina (III) o (IIIA) . Con mayor preferencia, la cantidad de catalizador empleado es de hasta 25% en moles en base a la cantidad de anilina (III) o (IIIA) . Con mayor preferencia, la cantidad de
- -
catalizador empleado es de hasta 15% en moles en base a la cantidad de anilina (III) o (IIIA) .
Con preferencia, la cantidad de catalizador empleado es de al menos 0.01% en moles en base a la cantidad de anilina (III) o (IIIA) . Con mayor preferencia, la cantidad de catalizador empleado es de al menos 0.1% en moles en base a la cantidad de anilina (III) o (IIIA) . Con mayor preferencia, la cantidad de catalizador empleado es de al menos 1% en moles en base a la cantidad de anilina (III) o (IIIA) .
Con preferencia, la cantidad de catalizador empleado es de entre 0.01 y 50% en moles en base a la cantidad de anilina (III) o (IIIA) . Con mayor preferencia, la cantidad de catalizador empleado es de entre 0. 1 y 25% en moles en base a la cantidad de anilina (III) o (IIIA) . Con mayor preferencia, la cantidad de catalizador empleado es de entre 1 y 15% en moles en base a la cantidad de anilina (III) o (IIIA) . Con mayor preferencia, la cantidad de catalizador empleado es de entre 8 y 12% en moles en base a la cantidad de anilina (III) o (IIIA) .
Usualmente, se utilizará un tipo de catalizador en una reacción. Sin embargo, la invención también cubre reacciones en las que se usa más de un tipo de catalizador, por ejemplo, ya sea de forma separada, secuencial o simultánea. Por ejemplo, se puede usar más de un tipo de catalizador de ácido borónico o catalizador de antimonio o se puede usar un
catalizador de ácido borónico y un catalizador de antimonio. Síntesis de materiales de síntesis
Los métodos apropiados para la preparación de ácidos carboxílicos (II) y anilinas (III) se describen en los documentos O04/035589 y . WO 2007/048556. Los métodos apropiados para la preparación de ácidos carboxílicos (IIA) y anilinas (IIIA) se describen en el documento O03/074491. Otros métodos serán obvios para los especialistas en la técnica .
Elaboración y aislamiento de productos
La elaboración de la mezcla de reacción se logra de acuerdo con procedimientos de la química orgánica de síntesis bien conocidos. Por ejemplo, una elaboración acuosa se puede lograr por medio de la adición de agua (y otra solución acuosa) y extracción del producto deseado con un solvente orgánico apropiado.
De modo alternativo, el producto se puede aislar eliminando cualquier solvente presente por destilación, por ejemplo, a presión reducida.
La purificación del producto se puede llevar a cabo por medio de cualquiera de una cantidad de métodos, por ejemplo, destilación, recristalización y cromatografía.
La presente invención se describirá ahora por medio de los siguientes ejemplos no limitativos. Los especialistas en la técnica reconocerán rápidamente las variaciones apropiadas
de los procedimientos en cuanto a reactivos y en cuanto a condiciones y técnicas de reacción.
Todas las referencias mencionadas en la presente se incorporan por referencia en su totalidad. Todos los aspectos y características preferidas de la invención se pueden combinar entre sí, salvo donde evidentemente no es posible.
Breve Descripción de las Figuras
Figura 1
La Figura 1 muestra el perfil de reacción del ácido borónico catalizado del Ejemplo 2:
usando 10% en moles de catalizador, en reflujo azeotrópico en tolueno. El eje X indica tiempo en horas y el eje Y indica fracción molar. Los triángulos representan el reactivo ácido, los rombos representan el reactivo de anilina, los círculos representan el producto.
Figura 2
La Figura 2 muestra un perfil de fracción molar de catalizador de ácido 3 , 5-bis- ( triflúormet il ) -fenilborónico en fase orgánica (tolueno) versus pH. Los círculos representan datos de modelo, los rombos representan datos
experimentales .
Descripción Detallada de la Invención
Ejemplos
Ejemplo 1
Esquema de reacción (ausencia de catalizador)
Un recipiente de base redonda secado en horno se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. El recipiente se equipó con un embudo de goteo con tamices moleculares 3Á cargados y se conectó con la línea de nitrógeno. Se añadieron ácido 3-dif lúormetil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (0.36 g, 2 mmol), 9-isopropil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l , 4-metan-naf talen-5-ilamina (0.4 g, 2 mmol) al recipiente, seguido de tolueno anhidro (2 mL) por medio de una jeringa. La mezcla se calentó a reflujo azeot rópicamente durante la noche, bajo nitrógeno. Después de este período, la solución se enfrió y se concentró al vacío para dar un sólido marrón pálido. Los análisis de 1H y 19F RMN y GC mostraron sólo el 5% de conversión en producto de amida.
Ejemplo 2
Esquema de reacción
Un recipiente secado en horno se evacuó y se rellenó con nitrógeno tres veces. El recipiente se equipó con un embudo
¦JO de goteo con tamices moleculares 3Á cargados. Se añadieron ácido 3-diflúormetil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (0.36 g, 2 mmol) , 9-isopropil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l , 4-metan- naftalen-5-ilamina (0.4 g, 2 mmol) al recipiente, seguido de ácido 3 , 5-bis- (triflúormetil) -fenilborónico (26 mg, 5% en
15 moles) y tolueno anhidro (4 mL) . La mezcla se calentó a reflujo y azeotrópicamente durante la noche bajo nitrógeno. Se analizó una muestra por GC que indicó la conversión cuantitativa en la amida y así, la solución se enfrió y se neutralizó con soluciones acuosas saturadas de hidrógeno- 20 carbonato de sodio (10 mL) y de cloruro de amonio (10 mL) .
La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 mL) , se secaron con MgS04 y se concentraron al vacío para dar un sólido marrón que se identificó como el producto de
25 amida por medio de XH y 19F RM y GC-MS (0.55 g, 76%) .
La reacción catalizada con ácido borónico se perfiló usando catalizador 10% en moles, en reflujo azeotrópico en tolueno. La eliminación del agua por reflujo azeotrópico pareció ser ventajosa, dado que, sin estas condiciones, las reacciones no estaban completas después de 18 horas. Ver la Figura 1.
El reciclado del catalizador era por extracción del ácido borónico de la masa de reacción con álcali acuoso fuerte, acidificación y luego reextracción en tolueno listo para investigar el siguiente lote. La división de la fase se realizó usando el LogP calculado (3.013) y pKa (6.57) y los valores experimentales están cercanos a pesar de mostrar una ligera cola en el pH más alto, posiblemente debido a la potencia iónica elevada. Ver la Figura 2.
El reciclado del catalizador reduciría significativamente la contribución de costos de catalizador al producto.
E emplo 3
Esquema de reacción
Un recipiente secado en horno se evacuó y se rellenó con
nitrógeno tres veces . El recipiente se equipó con un embudo de goteo con tamices moleculares 3Á cargados. Se añadieron ácido 3-diflúormetil-l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (0.36 g, 2 mmol) , 9-isopropil-1, 2,3, 4-tetrahidro-l, 4-metan-naftalen-5-ilamina (0.4 g, 2 mmol) al recipiente, seguido de etóxido de antimonio (III) (34 ih, 5% en moles) y tolueno anhidro (4 mL) . La reacción se calentó a reflujo azeotrópicamente durante la noche, bajo una atmósfera de nitrógeno. Se analizó una muestra por GC que indicó la conversión cuantitativa en la amida y, así, la solución se neutralizó con metanol (5 mL) y un sólido se separó de la solución resultante. Esta suspensión se filtró a través de un taco de Celite, lavando con 50/50 de acetato de etilo/acetona (10 mL) . La solución resultante se concentró al vacío para obtener un sólido amarillo que se identificó por medio de análisis de ¾ y 19F RMN y GCMS como el producto de amida (0.53 g, 73%) .
Ejemplo 4
Esquema de reacción
(VIII)
Materiales Peso Poten100% Peso mmol . Relareal cia en mol ción
(g) ( ) peso mol .
(g)
Ácido DF- 0.41 95.9 0.393 176 2.2 1.0 pirazol (IV)
Anilina (VII) 0.52 95 0.494 239 2.2 1.0
Ácido bórico 0.014 98 0.0139 61.8 0.23 0.1
2
Xileno 15 mi 99 - - - -
Un recipiente de base redonda de tres bocas de 50 mi se equipó con un agitador magnético, termómetro, baño de aceite, condensador y trampa de Dean & Stark rellena con tamices moleculares 3A malla 8-12 (con 10 mi de xileno) . El sistema se purgó con nitrógeno y se. ventiló a la atmósfera.
Se cargaron ácido DF-pirazol (compuesto IV) (0.41 g) , anilina (compuesto VII) (0.56 g) , xileno (15 mi) y catalizador de ácido bórico (14.2 mg) en el recipiente. La mezcla se calentó a reflujo (-144 °C) y se mantuvo a la temperatura durante 8 h. La reacción se controló por medio de GCMS.
Conversión = 94% de conversión basada en el compuesto
(IV) por GCMS
= 54% de conversión basada en el compuesto (VII) por GCMS
= 55% de conversión por RMN
Detalles de GC/MS-. El producto tenía el mismo tiempo de retención, ion molecular (M+ 331) y patrón de fragmentación hallado con el compuesto auténtico.
RMN: El espectro de RMN del producto era consistente con el del material auténtico.
Ejemplo 5
Esquema de reacción
(VIII)
Se analizó una selección de catalizadores (10% en moles) . El procedimiento en el Ejemplo 4 se repitió, modificando el catalizador empleado.
Las conversiones se determinaron por medio de análisis de GCMS . Los resultados presentados en la tabla se basan en el consumo del componente anilina. Las conversiones basadas en el consumo de ácido carboxílico son diferentes, presumiblemente debido a las diferencias en el factor de respuesta. El análisis de RMN mostró que el control del consumo de anilina da la mejor medida de la conversión de reacción.
El producto deseado se formó en todos los casos, pero la velocidad de reacción era muy lenta sin catalizador presente. Se lograron velocidades razonablemente buenas con ambos catalizadores a base de boro ensayados. De modo interesante, se logró una velocidad sintéticamente ventajosa con catalizador de ácido bórico económico (55% de conversión en 8
h) . El producto se aisló y su estructura se confirmó por análisis de RMN.
Ejemplo 6
Esquema de reacción
Un recipiente de base redonda de tres bocas de 50 mi se equipó con un agitador magnético, termómetro, baño de aceite,
condensador y trampa de Dean & Stark llenada con tamices moleculares 3 Á malla 8-12 (con 10 mi de xileno) . El sistema se purgó con nitrógeno y se ventiló en la atmósfera.
Se cargaron ácido DF-pirazol X (0.5 g) , BiCP-anilina XI (0.94 g) , xileno (20 mi) y catalizador de ácido 2-(N,N- dimetilaminometil) fenilborónico (47 mg) en el recipiente. La mezcla se calentó a reflujo (-143 °C) y se mantuvo a esta temperatura durante 10 horas.
La reacción se controló por medio de HPLC, logrando una conversión del 45% después de 5 horas y 58% después de 10 horas .
La identidad del producto se confirmó por HPLC y GCMS en comparación con material auténtico.
Ejemplo 7
Esquema de reacción
ácido DF-pirazol BiCP-anilina SYN 524.464
El procedimiento del Ejemplo 6 se repitió modificando el catalizador empleado.
Solvente Condiciones Tiempo Catalizador Conversión
Xileno Reflujo, 5 horas Ninguno < 1 %
Dean y
Stark
Xileno Reflujo, 5 horas Ácido 2-(N,N- 45 %
Dean y dimetilaminometil)
Stark fenilborónico (10%
en moles)
Xileno Reflujo, 5 horas Ácido bórico (10% 25 %
Dean y en moles)
Stark
Xileno Reflujo, 20 horas Ácido bórico (10% 50 %
Dean y en moles)
Stark
Estos resultados muestran que, en ausencia de catalizadores, no se produce virtualmente una reacción después de 5 horas a 140 °C.
Sin embargo, la adición de catalizador tuvo un efecto dramático sobre la velocidad de reacción - obteniendo una conversión del 45% después de 5 horas con 10% de ácido 2-(N , -dimetilaminometil ) fenilborónico . El catalizador de ácido bórico fue menos efectivo, pero generó aun una velocidad de reacción útil (25 % de conversión después de 5 horas) . La identidad del producto se confirmó por GCMS
en comparación con material auténtico.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada' invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (14)
1. Un proceso caracterizado porque es para (a) la preparación de compuestos de la fórmula (I) (I) en donde Het es pirrolilo o pirazolilo, sustituidos por grupos R8 , R9 y RIO; X es un enlace simple; Y es (CR12R13) (CR14R15 ) m (CR16R17 ) n o C=C(A)Z donde A y Z son, de modo independiente, alquilo Ci_6 o halógeno; m es 0 ó 1 ; n es 0 ó 1 ; Rl es hidrógeno; R2 y R3 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci- , alcoxi Ci_4 o haloalcoxi Ci_ ; R4 , R5, R6 y R7 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci- , haloalquilo Ci_4, alcoxi Ci_ , haloalcoxi Ci_4, alquil Ci_4-tio, haloalquil Ci_4-tio, hidroximetilo, alcoxi Ci_4-metilo, C(0)CH3 o C(0)OCH3; R8 , R9 y RIO son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci_4, haloalquilo C^, alcoxi Ci-4-alquileno (C!_4) o haloalcoxi Ci_4-alquileno (Ci_4) , siempre que al menos uno de R8, R9 y RIO no sea hidrógeno; R12 y R13 son cada uno, de modo independiente, hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_5, alcoxi Ci_3, CH2OH, CH(O) , cicloalquilo C3-6, CH20-C(=0) CH3, CH2-cicloalquilo C3_6 o bencilo; o R12 y R13 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman el grupo C=0 o un anillo carbocíclico de 3-5 miembros; o R12 y R13 forman juntos alquilideno Ci_5 o cicloalquilideno C3_6; y R14, R15, R16 y R17 son cada uno, de modo independiente, H o CH3; que comprende la etapa de hacer reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula (II) (II) donde Het es tal como se definió con anterioridad con una anilina de la fórmula (III) (III) donde Rl, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, R7 , X e Y son tal como se definieron con anterioridad; en presencia de un catalizador de ácido borónico o un catalizador de antimonio; o (b) la preparación de compuestos de la fórmula (IA) (IA) donde Heta es pirrolilo, pirazolilo o tiazolilo, cada uno sustituido con grupos R4a, R5a, R6a; Ría es hidrógeno, flúor, cloro o bromo; R2a es hidrógeno, flúor, cloro o bromo; R3a es alquilo C2-12 opcionalmente sustituido, donde, de estar presente, cada sustituyente opcional está seleccionado, de modo independiente, de flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, alcoxi C1_4-C(=0), formilo, nitro, alcoxi Ci_4, haloalcoxi Ci_4 , alquil Ci_4-tio, haloalquil Ci_4-tio, HC(OR')=N y R' R' ' NN=C (H) ; alquenilo C2-i2 opcionalmente sustituido, donde, de estar presente, cada sustituyente opcional está seleccionado, de modo independiente, de flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, alcoxi Ci_ -C(=0), formilo, nitro, alcoxi Ci-4 , haloalcoxi Ci_4, alquil Ci-4-tio, haloalquil Ci_4-tio, HC(OR')=N y R' R' ' NN=C (H) ; alquinilo C2-12 opcionalmente sustituido, donde, de estar presente, cada sustituyente opcional está seleccionado, de modo independiente, de flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, alcoxi CÍ-J-C (=0) , formilo, nitro, alcoxi Ci_4, haloalcoxi Ci_4, alquil Ci-4-tio, haloalquil d_4-tio, HC(0R')=N y R' R' ' =C (H) ; cicloalquilo C3-12 opcionalmente sustituido, donde, de estar presente, cada sustituyente opcional está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_3, flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, alcoxi C1_4-C(=0), formilo, nitro, alcoxi Ci_4, haloalcoxi Ci_4, alquil Ci_4-tio, haloalquil Ci_4-tio, HC(0R')=N y R' R' ' =C (H) ; fenilo opcionalmente sustituido, donde, de estar presente, cada sustituyente opcional está seleccionado, de modo independiente, de alquilo x-6, flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, alcoxi formilo, nitro, alcoxi Ci_4, haloalcoxi Ci_4, alquil Ci_4-tio, haloalquil Ci_-tio, HC(0R')= y R' R' ' N =C (H) ; o heterociclilo opcionalmente sustituido, donde, de estar presente, cada^ sustituyente opcional está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_6, flúor, cloro, bromo, hidroxi, ciano, alcoxi C1_4-C(=0), formilo, nitro, alcoxi Ci_4, haloalcoxi Ci_4, alquil Ci_-tio, haloalquil Ci_4-tio, HC(0R')=N; R' y R' ' son, de modo independiente, hidrógeno o alquilo Ci_4; y R4a, R5a y R6a están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo Ci_4, haloalquilo Ci-4, alcoxi Ci_4-alquilo (Ci_4) y haloalcoxi Ci_4-alquilo (C!_4) , siempre que al menos uno de R4a, R5a y R6a no sea hidrógeno, que comprende hacer reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula (HA) (HA) con una anilina de la fórmula (IIIA) (HIA) en presencia de un catalizador de ácido borónico o un catalizador de antimonio.
2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador de ácido borónico es un ácido arilborónico.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador de ácido borónico es ácido 2- (N, -dimetilaminometil) fenilborónico, ácido bórico o ácido 3 , 5-trifluormetilfenilborónico .
4. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el catalizador de antimonio es Sb(OEt)3.
5. El proceso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el catalizador se emplea en una cantidad de entre 1 y 15% en moles en base a la cantidad de ácido carboxílico (II) o (IIA) .
6. El proceso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque el catalizador se emplea en una cantidad de entre 1 y 15% en moles en base a la cantidad de anilina (III) o (IIIA) .
7. El proceso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque la relación molar de ácido (II) o (IIA) :anilina (III) o (IIIA) está en el intervalo de 2:1 a 1:2.
8. El proceso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque Het es un grupo de la fórmula (VIIA) (VIIA) donde R7a se selecciona de CF3 y CHF2 ; y/o donde Y es CHCH(CH3)CH3 o C=CC12; y/o donde R2 , R3 , R4 , R5, R6 , R7 se seleccionan', de modo independiente, de hidrógeno.
9. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Y es CHCH(CH3) CH3.
10. El proceso de conformidad .con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Y es C=CC12.
11. Un proceso de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado porque es para la preparación de un compuesto de la fórmula (VI) (VI) que comprende hacer reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula (IV) (IV) con una anilina de la fórmula (V) (V) en presencia de un catalizador de ácido borónico o un catalizador de antimonio.
12. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 10, caracterizado porque es para la. preparación de un compuesto de la fórmula (VIII) que comprende hacer reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula (IV) (IV) con una anilina de la fórmula (VII (VII) en presencia de un catalizador de ácido borónico o un catalizador de antimonio.
13. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque Heta es un grupo de la fórmula (VI IA) (VI IA) donde R7a se selecciona de CF3 y CHF2 ; y/o donde R3a es un grupo de la fórmula (VIIIA) (VIIIA) donde R8 es H o alquilo Ci_6 ·
14. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y 13 , caracterizado porque es para la preparación de un compuesto de la fórmula (IXA) ( IXA) que comprende hacer reaccionar un ácido carboxílico de la fórmula (IV) (IV) con una anilina de la fórmula (XIA) (XIA) en presencia de un catalizador de ácido borónico o un catalizador de antimonio.
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