CN103254132A - 一种制备1,3,5-三芳基取代的吡唑啉衍生物的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备1,3,5-三芳基取代的吡唑啉衍生物的新方法。该方法通过1,3-二取代苯骈三氮唑盐、碱与芳基乙烯类化合物一锅法反应制备1,3,5-三芳基取代的吡唑啉衍生物。该方法具有反应条件温和、速度快、选择性好，得到的是单一结构的吡唑啉，产物易分离、操作简单。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，特别涉及一种制备1,3,5-三芳基取代的吡唑啉衍生物的新方法。
背景技术
吡唑啉及其衍生物是一类重要的五元氮杂环化合物。绝大多数的吡唑啉类化合物具有广泛的生物活性，如抗菌、抗病毒、抗癌、镇定止痛、抗炎等，是重要的医药中间体，如：抗关节炎药物西乐葆（J.Med.Chem.1997,40,1347-1365）、大麻素受体拮抗药利莫那班（Bioorg.Med.Chem.Lett.1996,6,1819-1824）等。此外，唑啉类化合物还具有良好的光学特性，其中1,3,5-三芳基取代的吡唑啉类化合物的光学性能最为显著，被广泛用作光致发光材料、荧光防伪材料以及装饰性材料（高等化学学报，2006，27，1058-1061）。
目前，合成多芳基取代的吡唑啉衍生物最常用的方法是通过1,3-二羰基化合物或α,β-不饱和羰基化合物与肼的加成——缩合反应来合成（Org.Lett.2009,11,2097-2100;Org.Lett.2000,2,2833-2836），该反应的原料价廉易得，但肼的毒性大，对人体和环境危害较大，并且该反应的选择性较差，得到的通常是两种异构体的混合物，产物难于分离；有文献报道通过3-丁炔醇代替1,3-二羰基化合物区域选择性地合成N-芳基取代的吡唑啉，但需要金属锌催化，条件较为严格（Org.Lett.2008,10,2377-2379）；也有文献报道了通过卤代芳烃、一氧化碳、芳基乙烯、肼等原料在金属钯的催化作用下合成多芳基取代吡唑啉（Eur.J.Org.Chem.2011,4919-4924），但该方法需要用贵金属钯作催化剂，需要用气体一氧化碳作原料，操作工艺较复杂。
发明内容
为了克服现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种制备1,3,5-三芳基取代的吡唑啉衍生物的新方法，具有反应条件温和、速度快、选择性好，得到的是单一结构的吡唑啉，产物易分离、操作简单等优点。
一种制备1,3,5-三芳基取代的吡唑啉衍生物的新方法，其特征在于，在有机溶剂存在下，通过1,3-二取代苯骈三氮唑盐、碱与芳基乙烯类化合物一锅法反应制备1,3,5-三芳基取代的吡唑啉衍生物；该反应的通式如下：
其中：R1为甲基、乙基、异丙基、苄基等直链或支链的烷基取代基；R2为芳基、取代的芳基或杂环芳香族取代基；R3为芳基、取代的芳基、杂环芳香族取代基；X为氯、溴、碘。
进一步地，所述的碱为：叔丁醇钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠中的一种或几种的混合物。
所述的有机溶剂为：二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，乙腈，叔丁醇中的一种溶剂或几种溶剂的混合物。
原料1,3-二取代苯骈三氮唑盐、碱、芳基乙烯类化合物投料摩尔比优选为1︰1～3︰1～1.2。反应温度优选为：0℃～70℃。
本发明方法的具体工艺为：包括以下步骤：将1,3-二取代苯骈三氮唑盐、芳基乙烯、溶剂加入到反应瓶中，搅拌均匀，再加入碱，用薄层色谱法跟踪反应进程，展开剂中乙酸乙酯、石油醚的体积比为1︰5，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物中加入适量的水和乙酸乙酯、分液，有机相用适量的乙酸乙酯洗涤2次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤2次，再用无水硫酸镁干燥；减压浓缩回收乙酸乙酯，残留物通过柱色谱法快速分离其中洗脱剂的乙酸乙酯、石油醚体积比为1︰15，得到1,3,5-三芳基取代的吡唑啉衍生物。
与现有方法相比，本发明通过1,3-二取代苯骈三氮唑盐、碱与芳基乙烯类化合物一锅法反应制备1,3,5-三芳基取代的吡唑啉衍生物，其优势在于：
1)本方法反应条件温和、速度较快、选择性好，得到的是单一结构的吡唑啉，产物易分离、操作简单；
2)本方法所用原料价廉易得，克服了传统方法中原料毒性大的缺点；
3)本方法得到的是一类新型1,3,5-三芳基取代的吡唑啉类衍生物，产物中具有活泼基团N-H，容易进行再次衍生。
具体实施方式
以下介绍本发明提供的制备1,3,5-三芳基取代的吡唑啉衍生物的具体实施例，共提供了21个具体实施例。应当指出的是，本发明的实施不局限于以下实施例。
实施例1：2-(3,5-二苯基-4,5-二氢吡唑基)-N-甲基苯胺的制备
反应式为：
室温下，向50毫升的圆底烧瓶中加入0.30g（1mmol）溴化1-甲基-3-苄基苯骈三氮唑，0.10g（1mmol）苯乙烯，25mL四氢呋喃（THF），搅拌10分钟后，加入0.11g（1mmol）叔丁醇钾（t-BuOK），用薄层色谱法（展开剂：乙酸乙酯:石油醚=1:5，体积比）跟踪。反应结束后，减压浓缩回收THF，向残留物中加入10毫升水和20毫升乙酸乙酯、分液，有机相用2×20毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用2×20毫升饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩回收乙酸乙酯，残留物用柱层析快速分离（洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚=1:15，体积比），得到黄色固体产物0.21g，产率为64.2%。mp.118–119°C;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.84(s,3H),3.12(dd,J=16.5,11.6Hz,1H),3.67(dd,J=16.5,11.1Hz,1H),5.24(t,J=11.4Hz,1H),5.67(s,1H),6.48–6.53(m,1H),6.63–6.64(m,1H),6.70–6.72(m,1H),6.92–6.98(m,1H),7.21–7.24(m,1H),7.24–7.31(m,2H),7.33–7.40(m,5H),7.60–7.70(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ30.7,42.2,67.6,110.6,116.1,117.9,124.3,125.7,126.8,127.7,128.7,128.8,128.9,131.8,132.5,140.9,142.9,148.5;GC-MS(EI)m/z(%):77.4(10),104.3(25),119.5(23),209.7(100),250.7(12),327.5(93),328.6(29)。
实施例2：2-(3,5-二苯基-4,5-二氢吡唑基)-N-甲基苯胺的制备
室温下，向50毫升的圆底烧瓶中加入0.30g（1mmol）溴化1-甲基-3-苄基苯骈三氮唑，0.10g（1mmol）苯乙烯，25mL乙腈（CH3CN），搅拌10分钟后，加入0.11g（1mmol）叔丁醇钾（t-BuOK），用薄层色谱法（展开剂：乙酸乙酯:石油醚=1:5，体积比）跟踪。反应结束后，减压浓缩回收CH3CN，向残留物中加入10毫升水和20毫升乙酸乙酯、分液，有机相用2×20毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用2×20毫升饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩回收乙酸乙酯，残留物用柱层析快速分离（洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚=1:15，体积比），得到黄色固体产物0.20g，产率为60.6%。测试数据同实施例1。
实施例3：2-(3,5-二苯基-4,5-二氢吡唑基)-N-甲基苯胺的制备
室温下，向50毫升的圆底烧瓶中加入0.30g（1mmol）溴化1-甲基-3-苄基苯骈三氮唑，0.10g（1mmol）苯乙烯，25mL四氢呋喃（THF），搅拌10分钟后，加入0.04g（1mmol）氢化钠（NaH），用薄层色谱法（展开剂：乙酸乙酯:石油醚=1:5，体积比）跟踪。反应结束后，减压浓缩回收THF，向残留物中加入10毫升水和20毫升乙酸乙酯、分液，有机相用2×20毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用2×20毫升饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩回收乙酸乙酯，残留物用柱层析快速分离（洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚=1:15，体积比），得到黄色固体产物0.16g，产率为49.5%。测试数据同实施例1。
实施例4：2-(3,5-二苯基-4,5-二氢吡唑基)-N-甲基苯胺的制备
室温下，向50毫升的圆底烧瓶中加入0.30g（1mmol）溴化1-甲基-3-苄基苯骈三氮唑，0.10g（1mmol）苯乙烯，25mL四氢呋喃（THF），搅拌10分钟后，加入0.11g（1mmol）叔丁醇钾（t-BuOK），加热回流反应，用薄层色谱法（展开剂：乙酸乙酯:石油醚=1:5，体积比）跟踪。反应结束后，冷至室温，减压浓缩回收THF，向残留物中加入10毫升水和20毫升乙酸乙酯、分液，有机相用2×20毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用2×20毫升饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩回收乙酸乙酯，残留物用柱层析快速分离（洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚=1:15，体积比），得到黄色固体产物0.20g，产率为62.2%。测试数据同实施例1。
实施例5：2-(3,5-二苯基-4,5-二氢吡唑基)-N-甲基苯胺的制备
冰水浴下，向50毫升的圆底烧瓶中加入0.30g（1mmol）溴化1-甲基-3-苄基苯骈三氮唑，0.10g（1mmol）苯乙烯，25mL四氢呋喃（THF），搅拌10分钟后，加入0.11g（1mmol）叔丁醇钾（t-BuOK），用薄层色谱法（展开剂：乙酸乙酯:石油醚=1:5，体积比）跟踪。反应结束后，减压浓缩回收THF，向残留物中加入10毫升水和20毫升乙酸乙酯、分液，有机相用2×20毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用2×20毫升饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩回收乙酸乙酯，残留物用柱层析快速分离（洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚=1:15，体积比），得到黄色固体产物0.18g，产率为55.8%。测试数据同实施例1。
实施例6：2-[5-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-4,5-二氢吡唑基]-N-甲基苯胺的制备
反应式为：
室温下，向50毫升的圆底烧瓶中加入0.29g（1mmol）的氯化1-甲基-3-对甲氧基苄基苯骈三氮唑，0.10g（1mmol）的苯乙烯，25mL的四氢呋喃（THF），搅拌10分钟后，加入0.11g（1mmol）叔丁醇钾（t-BuOK），用薄层层析法（展开剂：乙酸乙酯:石油醚=1:5）跟踪。反应结束后，减压浓缩回收THF，向残留物中加入10毫升水和20毫升乙酸乙酯、分液，有机相用2×20毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用2×20毫升饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩回收乙酸乙酯，残留物用柱层析快速分离（洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚=1:15，体积比），得黄色固体产物0.24g，产率为66.7%。mp141–142°C.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.84(d,J=4.7Hz,3H),3.10(dd,J=16.4,11.7Hz,1H),3.62(dd,J=16.5,11.0Hz,1H),3.74(s,3H),5.19(t,J=11.3Hz,1H),5.62(d,J=4.1Hz,1H),6.52(t,J=7.6Hz,1H),6.63(d,J=8.0Hz,1H),6.73(d,J=7.8Hz,1H),6.81(d,J=8.6Hz,2H),6.94(t,J=7.6Hz,1H),7.28(d,J=8.6Hz,2H),7.32(t,J=7.3Hz,1H),7.37(t,J=7.5Hz,2H),7.65(d,J=7.5Hz,2H);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ30.7,42.1,55.3,67.2,110.6,114.2,116.1,118.2,124.4,125.7,128.0,128.6,128.8,131.8,132.6,132.8,143.0,148.5,159.0;GC-MS(EI)m/z(%):78.3(28),134.3(15),239.6(100),324.4(17),357.3(75),358.3(20)。
实施例7:N-甲基-2-(3-苯基-5-对甲基苯基-4,5-二氢吡唑基)苯胺的制备
反应式为：
室温下，向50毫升的圆底烧瓶中加入0.32g（1mmol）的溴化1-甲基-3-对甲基苄基苯骈三氮唑，0.10g（1mmol）的苯乙烯，25mL的四氢呋喃（THF），搅拌10分钟后，加入0.11g（1mmol）叔丁醇钾（t-BuOK），用薄层层析法（展开剂：乙酸乙酯:石油醚=1:5）跟踪。反应结束后，减压浓缩回收THF，向残留物中加入10毫升水和20毫升乙酸乙酯、分液，有机相用2×20毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用2×20毫升饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩回收乙酸乙酯，残留物用柱层析快速分离（洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚=1:15，体积比），得黄色固体产物0.22g，产率为64.5%。mp143–144°C;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.28(s,3H),2.85(d,J=4.1Hz,3H),3.09(dd,J=16.4,11.7Hz,1H),3.63(dd,J=16.5,11.0Hz,1H),5.21(t,J=11.4Hz,1H),5.69(s,1H),6.50–6.52(m,1H),6.62–6.69(m,1H),6.70–6.72(m,1H),6.92–6.96(m,1H),7.09(d,J=7.9Hz,2H),7.25(d,J=8.0Hz,2H),7.30–7.33(m,1H),7.35–7.38(m,2H),7.63–7.65(m,2H);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ21.2,30.7,42.3,67.4,110.6,116.1,117.9,124.3,125.7,126.7,128.7,128.8,129.6,131.8,132.6,137.4,137.9,142.9,148.4;GC-MS(EI)m/z(%):119.5(13),223.8(73),224.6(20),341.3(100),342.3(30)。
实施例8：2-[5-(4-溴苯基)-3-苯基-4,5-二氢吡唑基]-N-甲基苯胺的制备
反应式为:
室温下，向50毫升的圆底烧瓶中加入0.38g（1mmol）的溴化1-甲基-3-对溴苄基苯骈三氮唑，0.10g（1mmol）的苯乙烯，25mL的四氢呋喃（THF），搅拌10分钟后，加入0.11g（1mmol）叔丁醇钾（t-BuOK），用薄层层析法（展开剂：乙酸乙酯:石油醚=1:5）跟踪。反应结束后，减压浓缩回收THF，向残留物中加入10毫升水和20毫升乙酸乙酯、分液，有机相用2×20毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用2×20毫升饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩回收乙酸乙酯，残留物用柱层析快速分离（洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚=1:15，体积比），得黄色固体产物0.25g，产率为61.9%。mp147–148°C;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.87(s,3H),3.07(dd,J=16.5,11.6Hz,1H),3.66(dd,J=16.5,11.1Hz,1H),5.23(t,J=11.3Hz,1H),5.62(s,1H),6.52(t,J=7.6Hz,1H),6.66(t,J=7.7Hz,2H),6.96(t,J=7.6Hz,1H),7.23–7.25(m,2H),7.32–7.42(m,5H),7.64(d,J=6.9Hz,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ30.6,42.1,66.7,110.7,116.1,117.8,121.5,124.6,125.7,128.5,128.7,129.0,131.4,132.0,132.3,140.0,142.9,148.5;GC-MS(EI)m/z(%):77.4(10),287.5(12),403.7(85),404.5(44),405.6(100),406.5(22)。
实施例9：2-[5-(4-氯苯基)-3-苯基-4,5-二氢吡唑基]-N-甲基苯胺的制备
反应式为：
室温下，向50毫升的圆底烧瓶中加入0.29g（1mmol）的氯化1-甲基-3-对氯苄基苯骈三氮唑，0.10g（1mmol）的苯乙烯，25mL的四氢呋喃（THF），搅拌10分钟后，加入0.11g（1mmol）叔丁醇钾（t-BuOK），用薄层层析法（展开剂：乙酸乙酯:石油醚=1:5）跟踪。反应结束后，减压浓缩回收THF，向残留物中加入10毫升水和20毫升乙酸乙酯、分液，有机相用2×20毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用2×20毫升饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩回收乙酸乙酯，残留物用柱层析快速分离（洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚=1:15，体积比），得黄色固体产物0.22g，产率为60.0%。mp143–144°C;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.87(s,3H),3.07(dd,J=16.5,11.5Hz,1H),3.65(dd,J=16.5,11.1Hz,1H),5.24(t,J=11.3Hz,1H),5.61(s,1H),6.49–6.53(m,1H),6.63–6.68(m,2H),6.93–6.97(m,1H),7.23–7.25(m,2H),7.28–7.31(m,2H),7.33–7.40(m,3H),7.63–7.65(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ30.6,42.1,66.7,110.7,116.1,117.8,124.6,125.7,128.2,128.7,128.9,129.0,131.4,132.3,133.4,139.4,142.9,148.5;GC-MS(EI)m/z(%):77.3(10),103.3(13),119.5(35),243.7(85),245.6(35),361.3(100),362.3(43)。
实施例10：2-[3-(3-甲氧基苯基)-5-苯基-4,5-二氢吡唑基]-N-甲基苯胺的制备
反应式为：
室温下，向50毫升的圆底烧瓶中加入0.30g（1mmol）的溴化1-甲基-3-苄基苯骈三氮唑，0.13g（1mmol）的间甲氧基苯乙烯，25mL的四氢呋喃（THF），搅拌10分钟后，加入0.11g（1mmol）叔丁醇钾（t-BuOK），用薄层层析法（展开剂：乙酸乙酯:石油醚=1:5）跟踪。反应结束后，减压浓缩回收THF，向残留物中加入10毫升水和20毫升乙酸乙酯、分液，有机相用2×20毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用2×20毫升饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩回收乙酸乙酯，残留物用柱层析快速分离（洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚=1:15，体积比），得黄色固体产物0.15g，产率为42.8%。mp123–124°C;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.83(d,J=4.3Hz,3H),3.12(dd,J=16.5,11.7Hz,1H),3.65(dd,J=16.5,11.1Hz,1H),3.82(s,3H),5.23(t,J=11.4Hz,1H),5.60(d,J=3.2Hz,1H),6.50–6.53(m,1H),6.63(d,J=7.9Hz,1H),6.73(d,J=7.8Hz,1H),6.88–6.90(m,1H),6.95(t,J=7.6Hz,1H),7.20–7.24(m,3H),7.27–7.30(m,3H),7.36(d,J=7.4Hz,1H);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ30.6,42.3,55.4,67.8,110.6,114.8,116.1,118.3,118.4,124.5,126.8,127.8,128.9,129.7,131.8,133.9,140.9,143.0,148.5,159.7;GC-MS(EI)m/z(%):119.6(15),209.7(80),210.7(30),280.8(10),357.5(100),358.3(30)。
实施例11：N-甲基-2-(5-苯基-3-对甲基苯基-4,5-二氢吡唑基)-苯胺的制备
反应式为：
室温下，向50毫升的圆底烧瓶中加入0.30g（1mmol）的溴化1-甲基-3-苄基苯骈三氮唑，0.12g（1mmol）的对甲基苯乙烯，25mL的四氢呋喃（THF），搅拌10分钟后，加入0.11g（1mmol）叔丁醇钾（t-BuOK），用薄层层析法（展开剂：乙酸乙酯:石油醚=1:5）跟踪。反应结束后，减压浓缩回收THF，向残留物中加入10毫升水和20毫升乙酸乙酯、分液，有机相用2×20毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用2×20毫升饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩回收乙酸乙酯，残留物用柱层析快速分离（洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚=1:15，体积比），得黄色固体产物0.23g，产率为66.7%。mp119–120°C;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.37(s,3H),2.84(s,3H),3.11(dd,J=16.5,11.7Hz,1H),3.65(dd,J=16.5,11.0Hz,1H),5.21(t,J=11.3Hz,1H),5.65(s,1H),6.49–6.53(m,1H),6.61–6.63(m,1H),6.70–6.72(m,1H),6.91–6.96(m,1H),7.17–7.21(m,2H),7.22–7.25(m,1H),7.28–7.31(m,2H),7.36–7.39(m,2H),7.55(d,J=8.1Hz,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ21.5,30.6,42.4,67.6,110.6,116.1,118.0,124.3,125.7,126.8,127.7,128.8,129.3,129.7,132.0,139.0,141.0,143.0,148.7;GC-MS(EI)m/z(%):119.5(25),209.2(100),210.7(39),264.8(12),,341.6(73),342.7(12)。
实施例12：2-[3-(4-溴苯基)-5-苯基-4,5-二氢吡唑基]-N-甲基苯胺的制备
反应式为：
室温下，向50毫升的圆底烧瓶中加入0.30g（1mmol）的溴化1-甲基-3-苄基苯骈三氮唑，0.19g（1mmol）的对溴苯乙烯，25mL的四氢呋喃（THF），搅拌10分钟后，加入0.11g（1mmol）叔丁醇钾（t-BuOK），用薄层层析法（展开剂：乙酸乙酯:石油醚=1:5）跟踪。反应结束后，减压浓缩回收THF，向残留物中加入10毫升水和20毫升乙酸乙酯、分液，有机相用2×20毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用2×20毫升饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩回收乙酸乙酯，残留物用柱层析快速分离（洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚=1:15，体积比），得黄色固体产物0.28g，产率为70.0%。mp151–152°C;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.83(s,3H),3.07(dd,J=16.5,11.7Hz,1H),3.59(dd,J=16.5,11.2Hz,1H),5.23(t,J=11.4Hz,1H),5.55(s,1H),6.50(t,J=7.6Hz,1H),6.62(d,J=7.9Hz,1H),6.71(d,J=7.8Hz,1H),6.93–6.95(m,1H),7.20–7.23(m,1H),7.27(t,J=7.5Hz,2H),7.34(d,J=7.3Hz,2H),7.48(s,4H);13CNMR(150MHz,CDCl3)δ30.7,42.0,67.8,110.7,116.2,118.2,122.8,124.6,126.8,127.1,127.9,128.9,131.47,131.49,131.8,140.6,142.9,147.2;GC-MS(EI)m/z(%):206.7(10),404.1(80),405.5(100),406.6(26)。
实施例13：2-[3-(4-氯苯基)-5-苯基-4,5-二氢吡唑基]-N-甲基苯胺的制备
反应式为：
室温下，向50毫升的圆底烧瓶中加入0.30g（1mmol）的溴化1-甲基-3-苄基苯骈三氮唑，0.15g（1mmol）的对氯苯乙烯，25mL的四氢呋喃（THF），搅拌10分钟后，加入0.11g（1mmol）叔丁醇钾（t-BuOK），用薄层层析法（展开剂：乙酸乙酯:石油醚=1:5）跟踪。反应结束后，减压浓缩回收THF，向残留物中加入10毫升水和20毫升乙酸乙酯、分液，有机相用2×20毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用2×20毫升饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩回收乙酸乙酯，残留物用柱层析快速分离（洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚=1:15，体积比），得黄色固体产物0.26g，产率为74.5%。mp161–162°C;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.83(s,3H),3.09(dd,J=16.5,11.6Hz,1H),3.62(dd,J=16.5,11.1Hz,1H),5.25(t,J=11.4Hz,1H),5.52(s,1H),6.49–6.53(m,1H),6.63(d,J=7.4Hz,1H),6.70–6.78(m,1H),6.93–6.97(m,1H),7.21–7.24(m,1H),7.28(t,J=7.3Hz,2H),7.33–7.36(m,4H),7.56(d,J=8.6Hz,2H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ30.6,42.1,67.8,110.7,116.2,118.3,124.6,126.75,126.8,127.8,128.85,128.9,131.0,131.6,134.5,140.7,143.0,147.4;GC-MS(EI)m/z(%):77.5(13),119.7(15),209.7(100),210.8(45),360.7(66),361.8(10),362.5(25)。
实施例14：2-[3-(2-氯苯基)-5-苯基-4,5-二氢吡唑基]-N-甲基苯胺的制备
反应式为：
室温下，向50毫升的圆底烧瓶中加入0.30g（1mmol）的溴化1-甲基-3-苄基苯骈三氮唑，0.15g（1mmol）的邻氯苯乙烯，25mL的四氢呋喃（THF），搅拌10分钟后，加入0.11g（1mmol）叔丁醇钾（t-BuOK），用薄层层析法（展开剂：乙酸乙酯:石油醚=1:5）跟踪。反应结束后，减压浓缩回收THF，向残留物中加入10毫升水和20毫升乙酸乙酯、分液，有机相用2×20毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用2×20毫升饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩回收乙酸乙酯，残留物用柱层析快速分离（洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚=1:15，体积比），得黄色固体产物0.26g，产率为73.2%。mp137–138°C;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.85(d,J=4.5Hz,3H),3.27(dd,J=16.7,11.6Hz,1H),3.80(dd,J=16.7,11.1Hz,1H),5.30(t,J=11.4Hz,1H),6.01(d,J=3.5Hz,1H),6.48–6.55(m,1H),6.65(t,J=9.0Hz,2H),6.91–6.99(m,1H),7.21–7.25(m,3H),7.29(t,J=7.6Hz,2H),7.37–7.41(m,3H),7.58–7.60(m,1H);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ30.7,44.7,67.5,110.7,116.0,117.0,124.0,126.7,127.0,127.8,129.0,129.4,129.8,131.0,131.2,131.3,132.0,140.8,142.4,146.5;GC-MS(EI)m/z(%):78.3(13),209.1(100),210.9(33),361.5(93),362.6(35)。
实施例15：2-[3-(3-氯苯基)-5-苯基-4,5-二氢吡唑基]-N-甲基苯胺的制备
反应式为：
室温下，向50毫升的圆底烧瓶中加入0.30g（1mmol）的溴化1-甲基-3-苄基苯骈三氮唑，0.15g（1mmol）的间氯苯乙烯，25mL的四氢呋喃（THF），搅拌10分钟后，加入0.11g（1mmol）叔丁醇钾（t-BuOK），用薄层层析法（展开剂：乙酸乙酯:石油醚=1:5）跟踪。反应结束后，减压浓缩回收THF，向残留物中加入10毫升水和20毫升乙酸乙酯、分液，有机相用2×20毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用2×20毫升饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩回收乙酸乙酯，残留物用柱层析快速分离（洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚=1:15，体积比），得黄色固体产物0.25g，产率为70.1%。mp133–134°C;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.83(d,J=4.6Hz,3H),3.08(dd,J=16.6,11.5Hz,1H),3.60(dd,J=16.6,11.2Hz,1H),5.25(t,J=11.4Hz,1H),5.51(d,J=3.7Hz,1H),6.49–6.53(m,1H),6.63(d,J=7.9Hz,1H),6.71–6.73(m,1H),6.93–6.97(m,1H),7.20–7.24(m,1H),7.26–7.30(m,4H),7.32–7.34(m,2H),7.48–7.51(m,1H),7.62(s,1H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ30.6,41.9,67.8,110.7,116.2,118.3,123.7,124.7,125.6,126.7,127.9,128.6,128.9,129.9,131.4,134.4,134.7,140.6,143.0,147.0;GC-MS(EI)m/z(%):77.5(38),78.3(53),119.6(28),135.4(18),209.7(100),361.7(52),362.8(28)。
实施例16：2-[3-(4-氟苯基)-5-苯基-4,5-二氢吡唑基]-N-甲基苯胺的制备
反应式为：
室温下，向50毫升的圆底烧瓶中加入0.30g（1mmol）的溴化1-甲基-3-苄基苯骈三氮唑，0.12g（1mmol）的对氟苯乙烯，25mL的四氢呋喃（THF），搅拌10分钟后，加入0.11g（1mmol）叔丁醇钾（t-BuOK），用薄层层析法（展开剂：乙酸乙酯:石油醚=1:5）跟踪。反应结束后，减压浓缩回收THF，向残留物中加入10毫升水和20毫升乙酸乙酯、分液，有机相用2×20毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用2×20毫升饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩回收乙酸乙酯，残留物用柱层析快速分离（洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚=1:15，体积比），得黄色固体产物0.27g，产率为78.1%。mp151–152°C;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.83(s,3H),3.11(dd,J=16.5,11.8Hz,1H),3.64(dd,J=16.5,11.0Hz,1H),5.23(t,J=11.4Hz,1H),5.51(s,1H),6.49–6.50(m,1H),6.62–6.64(m,1H),6.72–6.75(m,1H),6.93–6.97(m,1H),7.04–7.09(m,2H),7.21–7.25(m,1H),7.27–7.31(m,2H),7.35–7.38(m,2H),7.61–7.65(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ30.6,42.3,67.9,110.6,115.6,115.8,116.2,118.2,124.6,126.8,127.4,127.5,127.8,128.9,131.8,140.7,143.1,147.8,161.9,164.3;GC-MS(EI)m/z(%):77.4(11),78.4(20),105.5(10),119.6(20),133.5(11),209.7(100),210.7(41),345.8(68),346.8(25)。
实施例17：2-(3-联苯基-5-苯基-4,5-二氢吡唑基)-N-甲基苯胺的制备
反应式为：
室温下，向50毫升的圆底烧瓶中加入0.30g（1mmol）的溴化1-甲基-3-苄基苯骈三氮唑，0.18g（1mmol）的对苯基苯乙烯，25mL的四氢呋喃（THF），搅拌10分钟后，加入0.11g（1mmol）叔丁醇钾（t-BuOK），用薄层层析法（展开剂：乙酸乙酯:石油醚=1:5）跟踪。反应结束后，减压浓缩回收THF，向残留物中加入10毫升水和20毫升乙酸乙酯、分液，有机相用2×20毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用2×20毫升饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩回收乙酸乙酯，残留物用柱层析快速分离（洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚=1:15，体积比），得黄色固体产物0.32g，产率为78.2%。mp156–157°C;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.85(s,3H),3.13(dd,J=16.4,11.5Hz,1H),3.67(dd,J=16.4,11.1Hz,1H),5.25(t,J=11.3Hz,1H),5.70(s,1H),6.50–6.53(m,1H),6.64(d,J=8.0Hz,1H),6.72(d,J=7.9Hz,1H),6.93–6.95(m,1H),7.20–7.25(m,1H),7.28(t,J=7.6Hz,2H),7.33–7.37(m,3H),7.42–7.45(m,2H),7.60–7.62(m,4H),7.70–7.71(m,2H),13C NMR(150MHz,CDCl3)δ30.7,42.2,67.6,110.7,116.2,118.0,124.4,126.1,126.8,127.0,127.3,127.6,127.8,128.9,129.0,131.5,131.8,140.5,141.0,141.4,142.9,148.0;GC-MS(EI)m/z(%):91.6(43),285.8(60),312.8(10),403.5(100),404.4(31)。
实施例18：N-甲基-2-[3-(4-硝基苯基)-5-苯基-4,5-二氢吡唑基]苯胺的制备
反应式为：
室温下，向50毫升的圆底烧瓶中加入0.30g（1mmol）的溴化1-甲基-3-苄基苯骈三氮唑，0.15g（1mmol）的对硝基苯乙烯，25mL的四氢呋喃（THF），搅拌10分钟后，一次性加入0.11g（1mmol）叔丁醇钾（t-BuOK），用薄层层析法（展开剂：乙酸乙酯:石油醚=1:5）跟踪。反应结束后，减压浓缩回收THF，向残留物中加入10毫升水和20毫升乙酸乙酯、分液，有机相用2×20毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用2×20毫升饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩回收乙酸乙酯，残留物用柱层析快速分离（洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚=1:15，体积比），得红褐色固体产物0.31g，产率为83.8%。mp167–168°C;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.87(s,3H),3.15(dd,J=16.6,10.9Hz,1H),3.70(dd,J=16.6,11.7Hz,1H),5.42(t,J=11.3Hz,1H),5.62(s,1H),6.50–6.53(m,1H),6.65(d,J=7.7Hz,1H),6.72–6.74(m,1H),6.94–6.98(m,1H),7.23–7.26(m,1H),7.28–7.34(m,4H),7.72(d,J=8.9Hz,2H),8.21(d,J=8.9Hz,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ30.6,41.4,67.9,110.9,116.2,118.4,124.1,125.0,125.7,126.6,128.1,129.1,130.2,138.7,140.3,142.6,145.1,147.0;GC-MS(EI)m/z(%):77.5(10),78.6(22),104.5(10),119.8(20),209.7(88),210.7(43),372.7(100),373.6(40)。
实施例19：N-甲基-2-{5-苯基-3-[4-(三氟甲基)苯基-4,5-二氢吡唑基]}苯胺的制备
反应式为：
室温下，向50毫升的圆底烧瓶中加入0.30g（1mmol）的溴化1-甲基-3-苄基苯骈三氮唑，0.17g（1mmol）的对三氟甲基苯乙烯，25mL的四氢呋喃（THF），搅拌10分钟后，加入0.11g（1mmol）叔丁醇钾（t-BuOK），用薄层层析法（展开剂：乙酸乙酯:石油醚=1:5）跟踪。反应结束后，减压浓缩回收THF，向残留物中加入10毫升水和20毫升乙酸乙酯、分液，有机相用2×20毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用2×20毫升饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩回收乙酸乙酯，残留物用柱层析快速分离（洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚=1:15，体积比），得黄色固体产物0.34g，产率为85.1%。mp156–157°C;1H NMR(600MHz,CDCl3)δ2.86(s,3H),3.17(dd,J=16.5,11.4Hz,1H),3.70(dd,J=16.5,11.3Hz,1H),5.34(t,J=11.4Hz,1H),5.54(s,1H),6.53(t,J=7.5Hz,1H),6.65(d,J=7.9Hz,1H),6.74(d,J=7.8Hz,1H),6.97(t,J=7.6Hz,1H),7.23–7.27(m,2H),7.31(t,J=7.5Hz,2H),7.36(d,J=7.4Hz,2H),7.63(d,J=8.2Hz,2H),7.74(d,J=8.2Hz,2H);13C NMR(150MHz,CDCl3)δ30.6,41.8,67.9,110.8,116.2,118.4,124.3(q,J=270.3Hz),124.8,125.55,125.58,125.60,125.63,126.7,127.9,129.0,130.1(q,J=32.3Hz),131.1,135.9,140.6,142.9,146.6;GC-MS(EI)m/z(%):209.8(50),210.9(23),395.3(100),396.3(28)。
实施例20：2-(3,5-二苯基-4,5-二氢吡唑基)-N-乙基苯胺的制备
反应式为：
室温下，向50毫升的圆底烧瓶中加入0.32g（1mmol）的溴化1-甲基-3-苄基苯骈三氮唑，0.10g（1mmol）的苯乙烯，25mL的四氢呋喃（THF），搅拌10分钟后，加入0.11g（1mmol）叔丁醇钾（t-BuOK），用薄层层析法（展开剂：乙酸乙酯:石油醚=1:5）跟踪。反应结束后，减压浓缩回收THF，向残留物中加入10毫升水和20毫升乙酸乙酯、分液，有机相用2×20毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用2×20毫升饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩回收乙酸乙酯，残留物用柱层析快速分离（洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚=1:15，体积比），得黄色固体产物0.22g，产率为63.4%。mp129–130°C;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.27(t,J=7.1Hz,3H),3.13–3.20(m,3H),3.73(dd,J=16.6,11.2Hz,1H),5.23(t,J=11.2Hz,1H),5.55(s,1H),6.54(t,J=7.5Hz,1H),6.66(d,J=7.9Hz,1H),6.77(d,J=7.8Hz,1H),6.95(t,J=7.6Hz,1H),7.27–7.43(m,8H),7.70(d,J=7.3Hz,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ14.9,38.3,42.3,68.1,111.0,116.0,118.5,124.5,125.7,126.8,127.7,128.7,128.8,128.9,131.9,132.6,141.2,142.1,148.5;GC-MS(EI)m/z(%):119.7(10),223.9(63),341.4(100),342.2(42)。
实施例21：N-苄基-2-(3,5-二苯基-4,5-二氢吡唑基)苯胺的制备
反应式为：
室温下，向50毫升的圆底烧瓶中加入0.38g（1mmol）的1-苄基-3-苄基苯骈三氮唑溴盐，0.10g（1mmol）的苯乙烯，25mL的四氢呋喃（THF），搅拌10分钟后，加入0.11g（1mmol）叔丁醇钾（t-BuOK），用薄层层析法（展开剂：乙酸乙酯:石油醚=1:5）跟踪。反应结束后，减压浓缩回收THF，向残留物中加入10毫升水和20毫升乙酸乙酯、分液，有机相用2×20毫升乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用2×20毫升饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩回收乙酸乙酯，残留物用柱层析快速分离（洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚=1:15，体积比），得黄色固体产物0.22g，产率为54.6%。mp138–139°C;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.09(dd,J=16.6,11.2Hz,1H),3.67(dd,J=16.6,11.3Hz,1H),4.35(s,2H),5.25(t,J=11.2Hz,1H),6.31(s,1H),6.51(t,J=7.6Hz,1H),6.61(d,J=7.8Hz,1H),6.72(d,J=7.3Hz,1H),6.84–6.88(m,1H),7.21–7.38(m,13H),7.50–7.53(m,2H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ42.2,48.2,67.8,111.3,116.4,118.0,124.1,125.6,126.7,127.0,127.7,127.8,128.58,128.59,128.7,128.9,131.7,132.4,139.9,141.1,141.4,148.0;GC-MS(EI)m/z(%):77.4(65),78.4(100),91.5(47),135.5(24),207.6(30),401.6(96)。
Claims (6)
1.一种制备1,3,5-三芳基取代的吡唑啉衍生物的新方法，其特征在于，在有机溶剂存在下，通过1,3-二取代苯骈三氮唑盐、碱与芳基乙烯类化合物一锅法反应制备1,3,5-三芳基取代的吡唑啉衍生物；该反应的通式如下：
其中：R1为甲基、乙基、异丙基、苄基等直链或支链的烷基取代基；R2为芳基、取代的芳基或杂环芳香族取代基；R3为芳基、取代的芳基、杂环芳香族取代基；X为氯、溴、碘。
2.根据权利要求1所述的一种制备1,3,5-三芳基取代的吡唑啉衍生物的新方法，其特征在于：所述的碱为：叔丁醇钾、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的一种制备1,3,5-三芳基取代的吡唑啉衍生物的新方法，其特征在于：所述的有机溶剂为：二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，乙腈，叔丁醇中的一种溶剂或几种溶剂的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种制备1,3,5-三芳基取代的吡唑啉衍生物的新方法，其特征在于：原料1,3-二取代苯骈三氮唑盐、碱、芳基乙烯类化合物投料摩尔比为1︰1～3︰1～1.2。
5.根据权利要求1所述的一种制备1,3,5-三芳基取代的吡唑啉衍生物的新方法，其特征在于，反应温度为：0℃～70℃。
6.根据权利要求1-5任一权利要求所述的一种制备1,3,5-三芳基取代的吡唑啉衍生物的新方法，其特征在于，其具体工艺包括以下步骤：将1,3-二取代苯骈三氮唑盐、芳基乙烯、溶剂加入到反应瓶中，搅拌均匀，再加入碱，用薄层色谱法跟踪反应进程，展开剂中乙酸乙酯、石油醚的体积比为1︰5，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物中加入适量的水和乙酸乙酯、分液，有机相用适量的乙酸乙酯洗涤2次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤2次，再用无水硫酸镁干燥；减压浓缩回收乙酸乙酯，残留物通过柱色谱法快速分离其中洗脱剂的乙酸乙酯、石油醚体积比为1︰15，得到1,3,5-三芳基取代的吡唑啉衍生物。
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