CN102993098B - 杀微生物剂的固体形式 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的新固体形式，比如晶体变体和水合物，包含这些新固体形式的组合物及其在栽培植物中防治病害侵染的用途。
Description
本申请发明是发明名称为“杀微生物剂的新固体形式”的中国发明专利申请No.200880007230.3的分案申请，其申请日为2008年02月19日，优先权日为2007年03月16日。
本发明涉及3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的新固体形式，比如晶体变体和水合物，包含这些新固体形式的组合物，和其在栽培植物中防治病害侵染的用途。
上述提及的酰胺是有价值的杀真菌剂，描述于例如WO 04/35589和WO 06/37632。
3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺具有式(I)的结构，在本文中被称作“式(I)化合物”：
所述式(I)化合物可以以4种立体异构形式出现，各自表示为顺式1/顺式2和反式1/反式2的两对对映体：
按照本发明，“外消旋的顺式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸（9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基）-酰胺”或“外消旋的顺式-式（I）化合物”指式顺式1和顺式2化合物的外消旋混合物。
按照本发明，“外消旋的反式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸（9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基）-酰胺”或“外消旋的反式-式（I）化合物”指式反式1和反式2化合物的外消旋混合物。
外消旋顺式-式(I)化合物新多晶型(“变体C”)：
具有单一熔点为110-112℃(非对映体纯度：90%)的外消旋顺式-式(I)化合物的结晶物公开于WO 04/35589。该结晶物在本文中被称为“外消旋顺式-式(I)化合物的晶体变体A”。外消旋顺式-式(I)化合物的第二种晶型公开于PCT/EP2006/00898，在本文中被称为“外消旋顺式-式(I)化合物晶体变体B”。
无定形物公开于WO 04/35589，是顺式/反式-比例为35:65的式(I)顺式-与反式-化合物的混合物。
化合物的各种晶体变体可以展示区别很大的物理性质，这可以在这些化合物的工业制备和处理期间导致不可预见的问题。晶体变体的特征通常决定性地影响例如药学和农业化学活性化合物的分离能力(过滤)、可搅拌性(晶体形状)、表面活性(起泡)、干燥速率、溶解度、质量、制剂能力、贮藏稳定性和生物效力。例如，产品的磨制和制剂性质(例如粒化、研磨、混合、溶解)可以完全不同，取决于各自的变体。因为所需要的制剂工艺决定了各自产品不同物理性质的重要性，特别优选找到最佳的适宜晶形用于各制剂工艺。此外，在某些热力学条件下一种变体可以突然转变为另一种不希望的变体，这可以导致例如所制剂农业化学材料的贮藏稳定性下降。化合物的多晶型状态数目不可预见。最稳定的多晶型状态可能不会形成，原因是从溶液中形成新晶体的速率可能极端缓慢。
因此本发明的目的是特别地提供外消旋顺式-式(I)化合物的新晶体变体，其在活性成分的制剂和作为固体材料或在农业化学中使用的典型制剂中的贮藏稳定性方面具有优良特性，所述典型制剂是比如浓悬浮剂(SC)。
本发明涉及外消旋顺式-式(I)化合物的晶体变体C(“变体C”)，其中所述晶体变体的特征是x-射线粉末衍射图，以层间距和相对强度表示，其中所述x-射线粉末衍射图包含下述特征峰： (强)、 (弱)、 (中)、 (弱)、 (中)和 (强)。所述x-射线粉末衍射图通过使用Bruker-AXS D8AdvancedPowder X-射线衍射仪来获得，辐射源是Cu Kα1。
外消旋顺式-式(I)化合物的变体C与变体A和B不同方面在于热力学稳定性、物理参数，比如IR和拉曼光谱的吸收图，x-射线结构分析和它们在水或农业化学制剂中常用的其它液态载体中的溶解度。
变体C相对变体A具有显著的优势。例如DSC(差示扫描量热法)、溶解度测试和其它实验显示变体C相对变体A出人意料地具有实质上更好的热力学稳定性。例如，在相关温度范围内变体C的水溶解度低于变体A的水溶解度。在水性悬浮液中具有最低溶解度的多晶型最稳定。具有较高溶解度的多晶型不稳定，原因是周围水相相对于更稳定的多晶型会过饱和，这导致更不稳定的多晶型的溶解和更稳定的多晶型的结晶。所导致的颗粒尺寸变化可以导致所制剂的悬浮液的稳定性的改变。
对杀真菌剂特别重要的是它的农业化学制剂保证长期的高度且可重现的稳定性。这些前提通过混入晶体变体C形式的外消旋顺式-式(I)化合物得到实现，原因是其相对晶体变体A的高度热力学稳定性。特别地，这表现在农业化学剂型的浓悬浮剂中。如果活性成分经历转化过程，这也可以容易地影响该制剂的稳定性。
对开发新活性成分有主要意义的农业化学活性成分或其多晶型形式是展示高度稳定性并且不具有上述缺点的那些。所述变体C满足这些条件。
变体C的制备描述于实施例P1(从邻-二甲苯溶液中自发结晶)。所述变体还可以通过使用实施例P1b)中描述的结晶技术同时采用其它溶剂，比如乙腈、甲基环己烷、1-戊醇或1,2-丙二醇来制备。
变体C通过x-射线粉末衍射(使用Bruker-AXS D8Advanced Powder X-射线衍射仪，辐射源是Cu Kα1)来分析，所获得的x-射线粉末衍射图的特征峰具有的层间距(d值，以埃计)是 (强)、 (弱)、 (中)、 (弱)、 (中)和 (强)(参见表1或图1)。
表1：外消旋顺式-式(I)化合物的变体C的表征(x-射线粉末衍射图)
与此相对，变体A和B的x-射线粉末衍射图具有不同特征峰： (中)、 (弱)、 (弱)、 (弱)、 (中)和 (中)(变体A)；和 (强)、 (中)、 (中)、 (中)、 (中)、 (中)和 (中)(变体B)。两种图都描述于PCT/EP2006/00898(参见表7-8和图1-2)。所述x-射线粉末衍射图如对变体C的描述来获得。
在拉曼光谱中，变体C与变体A和B的不同之处是许多谱带的形状和相对强度(参见图2)。变体A和B的拉曼光谱描述于PCT/EP2006/00898，图4和3。全部拉曼光谱的记录都使用仪器Thermo Electron Almega Raman Microscope(785nm，高分辨率设置)。
变体C的特征还在于差示扫描量热法(“DSC”)中的温度曲线图(参 见图3)。它的吸热峰典型地在130℃-142℃，但这取决于纯度。例如，单纯形式的晶体变体C典型地具有的峰温度是141℃而吸热信号典型地是大约83J/g。该温度曲线图的特征不同于变体A与B的温度曲线图。变体A具有的吸热峰在大约112℃而吸热信号是76；变体B具有的峰在约128℃而信号为90J/g(参见PCT/EP2006/00898，图5-6)。全部测量在Metler Toledo 820DSC上进行，托盘关闭但未密封，加热速率是10K/分。典型的样品量是大约5mg。
本发明优选涉及外消旋顺式-式(I)化合物的晶体变体C，其中所述晶体变体的特征是x-射线粉末衍射图，表示为层间距和相对强度，其中所述x-射线粉末衍射图包含下述特征峰： (强)、 (弱)、 (中)、 (中)、 (弱)、 (强)、 (中)、 (弱)、 (中)、 (强)、 (强)和 (中)。
本发明优选涉及外消旋顺式-式(I)化合物的晶体变体C，其中所述晶体变体的特征是具有图1中描述的x-射线粉末衍射图。
在本发明的实施方式中，外消旋顺式-式(I)化合物的晶体变体C在差示扫描量热法的温度曲线图中具有的吸热信号的峰范围是130℃-142℃。
在本发明的一种实施方式中，所述外消旋顺式-式(I)化合物的晶体变体C是基本上单纯（pure）的形式。根据本发明，“基本上单纯的”是指优选至少70%重量的外消旋顺式-式(I)化合物的晶体变体C，更优选至少75%重量，还更优选至少80%重量。不是外消旋顺式-式(I)化合物的晶体变体C的材料的化学性质将取决于生产和/或纯化方法，而至少它的一部分可以是，例如，外消旋反式-式(I)化合物，其可以以固溶体存在于顺式-化合物的晶体基质中或是单独的结晶物或无定 形物形式。
在本发明的另一种实施方式中，外消旋顺式-式(I)化合物的晶体变体C是单纯的形式。根据本发明，“单纯”是指至少90%重量的外消旋顺式-式(I)化合物的晶体变体C，更优选至少95%重量，甚至更优选至少98%重量。
外消旋反式-式(I)化合物的新多晶型(“变体I”)：
如上所述，WO 04/35589公开反式-富集的式(I)化合物的无定形物，其具有的反式/顺式-比例是65:35。反式-富集的结晶物还是未知的。
唯一已知的式(I)化合物的结晶物是高度顺式-富集的。如上所述，该物质是外消旋顺式-式(I)化合物的晶体变体A或B，并且已知自WO 04/35589和PCT/EP2006/00898。两种物质具有的非对映体顺式-纯度是大约75%或以上。对这些物质进行x-射线或DSC分析，未检测到其它晶形。这表明在这些物质中全部反式-化合物在顺式-化合物的晶体基质中为固溶体形式或是无定形物形式。
对反式-富集物质因此存在提供新晶体变体的需要，它其在制剂活性成分和作为固体材料或在农业化学中使用的一般制剂中的稳定性方面具有良好特性，所述制剂比如浓悬浮剂(SC)。
无定形物具有几种缺点。在农业化学品的典型贮藏温度范围下，无定形物的行为是过冷的过饱和液体。出于该原因，它是热力学不稳定的并将随时间结晶，即它的理化性质会改变。当贮藏活性成分时，例如作为未制剂的原药或作为固体的经制剂材料(比如水分散性粒剂-制剂，WG)时，这种缺乏贮藏稳定性在进一步处理这些活性成分期间可以导致不可预见的问题。此外，无定形物在有关温度范围内通常具有 较高的水溶解度。在水性悬浮液(比如SC-制剂)中，无定形物是不稳定的，因为周围水相相对于更稳定的晶型会过饱和，这导致更不稳定的无定形物溶解和更稳定的晶型结晶。所导致的颗粒尺寸变化会导致经制剂悬浮液的稳定性变化。对杀真菌剂特别重要的是它的农业化学制剂保证高度且可重复的长期稳定性。
本发明涉及外消旋反式-式(I)化合物的晶体变体I(“变体I”)，其中所述晶体变体的特征在于x-射线粉末衍射图，表示为层间距和相对强度，其中所述x-射线粉末衍射图包含下述特征峰： (很强)、 (强)、 (中)、 (很强)、 (中)、 (强)和 (强)。所述x-射线粉末衍射图使用Bruker-AXSD8Advanced Powder X-射线衍射仪来获得，辐射源是Cu Kα1。
变体I区别于已知的无定形反式-富集物质的物理状态。变体I相对已知无定形反式-富集物质具有上述显著优势。
对开发新活性成分有意义的农业化学活性成分或其多晶型形式是展示高度稳定性并且不具有上述缺点的那些。外消旋反式-式(I)化合物的变体I满足这些条件。
外消旋反式-式(I)化合物的变体I的制备描述于实施例P2(从己烷溶液中自发结晶)。所述变体还可以通过使用实施例P1b)中描述的结晶技术同时采用其它溶剂，比如乙醇、异丙醇、2-甲基戊烷、丙酮、1-戊醇、乙酸乙酯、2-甲基-2-丁醇、甲基环己烷和邻-二甲苯来制备。
变体I通过x-射线粉末衍射(如上文对外消旋顺式-式(I)化合物的变体C的描述)来分析，所获图的特征峰具有的层间距(d值以埃计)是 (很强)、 (强)、 (中)、 (很强)、 (中)、 (强)和 (强)(参见表2或图4)。
表2：外消旋反式-式(I)化合物的变体I的表征(x-射线粉末图)
变体I的拉曼光谱也显示特征谱带(参见图5)。该谱按照上文对外消旋顺式-式(I)化合物的变体C的描述来记录。
对变体I的表征还有DSC中的温度曲线图(参见图6)。晶体变体I的单纯形式典型地具有的吸热峰在140℃并且典型的吸热信号在大约92.3J/g。测量按照上文对外消旋顺式-式(I)化合物的变体C的描述来进行。
本发明优选涉及外消旋反式-式(I)化合物的晶体变体I，其中所述晶体变体的特征在于x-射线粉末衍射图，表示为层间距和相对强度，其中所述x-射线粉末衍射图包含下述特征峰： (很强)、 (弱)、 (强)、 (中)、 (弱)、 (很强)、 (中)、 (强)、 (强)、 (强)、 (中)和 (弱)。
本发明优选涉及外消旋反式-式(I)化合物的晶体变体I，其中所述晶体变体的特征是具有图4中描述的x-射线粉末衍射图。
在本发明的一种实施方式中，外消旋反式-式(I)化合物的晶体变体I是基本上单纯的形式。根据本发明“基本上单纯的”是指优选至少75%重量的外消旋反式-式(I)化合物的晶体变体I，更优选至少80%重量。不是外消旋反式-式(I)化合物的晶体变体I的材料的化学性质将取决于生产和/或纯化方法，而至少它的一部分可以是，例如，外消旋顺式-式(I)化合物，其可以以固溶体的形式存在于反式-化合物的晶体基质中或是单独的结晶物或无定形物形式。
在本发明的另一种实施方式中，外消旋反式-式(I)化合物的晶体变体I是单纯形式。根据本发明，“单纯”是指至少90%重量的外消旋反式-式(I)化合物的晶体变体I，更优选至少95%重量，甚至更优选至少98%重量。
新的外消旋反式-式(I)化合物的一水合物(“形式A一水合物”):
本发明还涉及外消旋反式-式(I)化合物的形式A一水合物，其中所述形式的特征在于x-射线粉末衍射图，表示为层间距和相对强度，其中所述x-射线粉末衍射图包含下述特征峰： (弱)、 (弱)、 (强)、 (弱)、 (中)和 (弱)。所述x-射线粉末衍射图使用Bruker-AXS D8Advanced Powder X-射线衍射仪来获得，辐射源是Cu Kα1。
外消旋反式-式(I)化合物的形式A一水合物的物理状态区别于全部已知反式-化合物的物理状态，其是反式-富集的，但是是无定形的， 或者仅以少量以固溶体的形式存在于如上所述的顺式-化合物晶体基质中。形式A一水合物与外消旋反式-式(I)化合物的区别还涉及：含水量、热力学稳定性、物理参数，比如IR和拉曼光谱的吸收图，x-射线结构分析和它们在水或农业化学制剂中常用的其它液态载体中的溶解度。
外消旋反式-式(I)化合物的形式A一水合物与已知无定形反式-富集物质相比或甚至与变体I相比具有的显著优势是贮藏稳定性。相对无定形物，形式A一水合物因是结晶态而具有与上文对变体I的描述相同优势。该优势对水性悬浮液(比如SC-制剂)和在潮湿条件下以固体形式贮藏时特别明显，因为形式A一水合物相比无定形物或变体I在这些条件下更稳定得多。
对开发新活性成分有意义的农业化学活性成分或其多晶型形式是展示高度稳定性并且不具有上述缺点的那些。形式A一水合物满足这些条件。
外消旋反式-式(I)化合物的形式A一水合物的制备描述于实施例P3。
形式A一水合物通过x-射线粉末衍射来表征(如上对外消旋顺式-式(I)化合物的变体C的描述)，所得图的特征峰具有的层间距是(d值以埃计) (弱)、 (弱)、 (强)、 (弱)、 (中)和 (弱)(参见表3或图7)。
表3：外消旋反式-式(I)化合物的形式A一水合物的表征(x-射线粉末衍射图)
与此相对，变体I具有的x-射线粉末衍射图具有不同的特征峰： (很强)、 (强)、 (中)、 (很强)、 (中)、 (强)和 (强)(参见表2或图4)。
在拉曼光谱中，形式A一水合物与变体I的不同之处是许多谱带的形状和相对强度(参见图8，与图5比较)。如上提及，这些图谱按照对外消旋顺式-式(I)化合物的变体C的描述来记录。
形式A一水合物的特征还有DSC(参见图9)中的温度曲线图，其典型地具有宽吸热信号，范围是50℃-130℃，取决于纯度和实验条件。这种宽信号在特征上不同于变体I的信号，其也是单纯形式，具有的尖峰一般在大约140℃(参见图6)。如上提及，两种测量都按照对外消 旋顺式-式(I)化合物的变体C的描述来进行。
本发明优选涉及外消旋反式-式(I)化合物的形式A一水合物，其中所述形式的特征在于x-射线粉末衍射图，表示为层间距和相对强度，其中所述x-射线粉末衍射图包含下述特征峰： (弱)、 (弱)、 (弱)、 (弱)、 (强)、 (弱)、 (中)、 (弱)、 (弱)、 (中)、 (中)、 (弱)和 (弱)。
本发明优选涉及外消旋反式-式(I)化合物的形式A一水合物，其中所述形式的特征是具有图7中描述的x-射线粉末衍射图。
在本发明的实施方式中，外消旋反式-式(I)化合物的形式A一水合物在差示扫描量热法的温度曲线图中具有的吸热信号的范围是50℃-130℃。
在本发明的一种实施方式中，外消旋反式-式(I)化合物的形式A一水合物是基本上单纯的形式。根据本发明，“基本上单纯的”是指优选至少75%重量的外消旋反式-式(I)化合物的形式A一水合物，更优选至少80%重量。不是外消旋反式-式(I)化合物的形式A一水合物的材料的化学性质将取决于生产和/或纯化方法，而至少它的一部分可以是，例如，外消旋顺式-式(I)化合物，其可以以固溶体的形式存在于反式-化合物的晶体基质中或是单独的结晶物或无定形物形式。
在本发明的另一种实施方式中，外消旋反式-式(I)化合物的形式A一水合物是单纯形式。根据本发明，“单纯”是指至少90%重量的外消旋反式-式(I)化合物的形式A一水合物，更优选至少95%重量，甚至更优选至少98%重量。
组合物，包含新固体形式的外消旋顺式-和反式-式(I)化合物：
大规模生产具有高纯度的外消旋顺式-或反式-式(I)化合物，比如纯度是至少98%重量的外消旋顺式-式(I)化合物，需要可观的成本。由于顺式-和反式-化合物都具有杀真菌活性，出于性价比考虑可能希望生产包含两种化合物的混合物产品。这种混合物产品一般富集顺式-或反式-化合物。高度顺式-富集混合物产品的实例是具有顺式/反式-比例为80:20-95:5的混合物。高度顺式-富集混合物产品的另一实例是具有顺式/反式-比例为80:20-85:15的混合物。
本发明目标是提供高度顺式-富集组合物，包含固体形式的外消旋顺式-式(I)化合物和固体形式的外消旋反式-式(I)化合物，其在制剂组合物和作为固体材料或在农业化学中使用的一般制剂中的稳定性方面具有良好特性，所述制剂比如浓悬浮剂(SC)。
所以本发明还涉及组合物，包含固体形式的外消旋顺式-式(I)化合物和固体形式的外消旋反式-式(I)化合物，其中外消旋顺式-与外消旋反式-式(I)化合物的比例是80:20-95:5，优选80:20-90:10，更优选80:20-85:15，甚至更优选约85:15，其中外消旋顺式-式(I)化合物是如上所述的晶体变体C和其中至少一部分外消旋反式-式(I)化合物是如上所述的形式A一水合物。
这种组合物的实例(顺式/反式-比例=84:16)经由不同的中间体多晶型形式制备，其被溶于甲醇/水(9:1)并且重结晶，如实施例P4(另见图10和11)中所描述。
重复实施例P4b)中描述的方法，起始自式(I)化合物的结晶物，它具有的顺式/反式-比例是88:12(通过实施例P4a中描述的方法制备)，纯度：94.6%)。从该起始物还可以获得组合物，包含外消旋顺式-式(I)化合物的晶体变体C和外消旋反式-式(I)化合物的形式A一 水合物。
其它组合物(顺式/反式-比例=88:12)经由不同多晶型形式来制备，其被悬浮于丙酮/水(3:7重量)中并重结晶(“晶体转化方法”)，如实施例P5(另见图12和13)中所描述。
因此，本发明还涉及制备组合物的方法，该组合物包含固体形式的外消旋顺式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺和固体形式的外消旋反式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺，其中所述顺式-酰胺与所述反式-酰胺的比例是80:20-95:5，优选80:20-90:10，其中所述顺式-酰胺是如上所述的晶体变体C和其中至少一部分所述反式-酰胺是如上所述的形式A一水合物，其包括
(a)在溶剂或悬浮剂中制备所述顺式-酰胺和所述反式-酰胺的溶液或悬浮液，其中顺式-酰胺与反式-酰胺的比例是80:20-95:5，优选80:20-90:10，
(b)通过加入下述形式的晶种从所述溶剂或悬浮剂中结晶出希望的组合物：
(b1)如上所述的晶体变体C的顺式-酰胺，或
(b2)如上所述的晶体变体C的顺式-酰胺与
如上所述的反式-酰胺的形式A一水合物的混合物，和
(c)分离希望的组合物。
根据本发明，措辞“式(I)化合物的新固体形式”用来表示外消旋顺式-式(I)化合物的变体C、外消旋反式-式(I)化合物的变体I、外消旋反式-式(I)化合物形式A一水合物或这些固体形式的任意混合物。
式(I)化合物的全部新固体形式都可以用来对抗在有用植物上引 起病害的微生物，特别是对抗致植物病性真菌。它们特别有效地对抗属于下述纲的致植物病性真菌：子囊菌纲(Ascomycetes)(例如黑星菌属(Venturia)、叉丝单囊壳属(Podosphaera)、白粉菌属(Erysiphe)、链核盘菌属(Monilinia)、小球壳属(Mycosphaerella)、钩丝壳属(Uncinula))；担子菌纲(Basidiomycetes)(例如驼孢锈菌属(Hemileia)、丝核菌属(Rhizoctonia)、层锈菌属（Phakopsora）、柄锈菌属(Puccinia)、黑粉菌属(Ustilago)、腥黑粉菌属(Tilletia))；不完全菌类(Fungi imperfecti)(也称为半知菌纲(Deuteromycetes)；例如葡萄孢属(Botrytis)、长蠕孢属(Helminthosporium)、喙孢属(Rhynchosporium)、镰孢属(Fusarium)、壳针孢属(Septoria)、尾孢属(Cercospora)、链格孢属(Alternaria)、梨孢属(Pyricularia)和假小尾孢属(Pseudocercosporella))；卵菌纲(Oomycetes)(例如疫霉属(Phytophthora)、霜霉属(Peronospora)、假霜霉属(Pseudoperonospora)、白锈菌属(Albugo)、盘梗霉属(Bremia)、腐霉属(Pythium)、假指梗霉属(Pseudosclerospora)、单轴霉属(Plasmopara))。
按照本发明，“有用植物”典型地包含下述植物的种：梨果；核果；葡萄；草莓；番茄；马铃薯；胡椒；莴苣；糖用甜菜；花生；小麦；黑麦；大麦；黑小麦；燕麦；稻；玉米；棉花；大豆；油菜；豆类作物；向日葵；咖啡；茶；甘蔗；香蕉；蔬菜，比如黄瓜、菜豆和南瓜；烟草；园艺和葡萄栽培中的水果和观赏植物；草皮和草地。
措辞“有用植物”应理解为还包括(1)作为常规育种方法或基因工程的结果使之耐受除草剂例如溴苯腈或各类除草剂的植物；(2)通过使用重组DNA技术转化使之能够合成一种或多种选择性作用毒素的植物，所述毒素比如已知来自例如毒素产生细菌，特别是杆菌属(Bacillus)那些；(3)通过使用重组DNA技术转化使之能够合成具有选择性作用的抗病原菌物质的植物，所述抗病原菌物质是比如，例如 所谓的“病程相关蛋白”；和(4)还可以包括一种或多种“输出特性”(提供增强的产品质量的特性)的植物，比如改变植物/种子的脂肪酸组成的特性，例如提供经改变的油酸和/或硬脂酸水平或者提供工业产品的特性，例如药物(包括抗体)还有工业酶(例如肌醇六磷酸酶、木聚糖酶、葡聚糖酶)。
式(I)化合物的全部新固体形式也有效地保护植物和/或动物来源的天然物质、它们的经处理形式或工业材料对抗真菌侵袭。
式(I)化合物的新固体形式的施用量，取决于各种因素，比如处理的对象，比如，例如植物、土壤或种子；处理类型，比如，例如喷雾、喷粉或拌种；处理目的，比如，例如预防或治疗；要防治的真菌类型或者施用时间。
式(I)化合物新固体形式也可以与其它杀真菌剂、杀菌剂、除草剂、杀虫剂、杀线虫剂、杀软体动物剂或几种这些活性成分的混合物一起使用。
式(I)化合物的新固体形式可以以任意常规形式使用，例如浓悬浮剂(SC)、乳油(EC)或种子处理悬浮剂(FS)的形式。当使用式(I)化合物的新固体形式时，将它们施用至有用植物、其场所或其繁殖材料，一般作为如上所述的组合物(常规形式)。在本发明的实施方式中，式(I)化合物的新固体形式以浓悬浮剂(SC)的形式使用。
式(I)化合物的新固体形式可以被施用至真菌、有用植物、其场所或其繁殖材料。它们可以在真菌侵染有用植物或其繁殖材料之前或之后施用。文中使用的术语有用植物的“所在地”意在涵盖有用植物生长的地点、有用植物的植物繁殖材料播种的地点或有用植物的植物繁殖材料放入土壤中的地点。这种所在地的实例是作物植物生长的大田。 术语植物“繁殖材料”应理解为表示植物的生殖部分，比如可以用于植物繁殖的种子，以及植物材料，比如插条或块茎，例如马铃薯；优选地“植物繁殖材料”表示种子。
式(I)化合物的新固体形式可用于防治有用植物上的下述植物病害：水果和蔬菜中的链格孢属(Alternaria);豆类作物中的壳二孢属(Ascochyta);草莓、番茄、向日葵、豆类作物、蔬菜和葡萄中的灰葡萄孢(Botrytis cinerea)，比如葡萄上的灰葡萄孢(Botrytis cinerea)；花生中的落花生尾孢(Cercospora arachidicola)；谷物中的禾旋孢腔菌(Cochliobolus sativus)；豆类作物中的刺盘孢属(Colletotrichum)；故土中的白粉菌属(Erysiphe)；比如小麦上的禾白粉菌(Erysiphe graminis)和大麦上的禾白粉菌(Erysiphe graminis);南瓜中的二孢白粉菌(Erysiphe cichoracearum)和单丝壳(Sphaerotheca fuliginea)；谷物和玉米中的镰孢属(Fusarium)；谷物和草地中的禾顶囊壳菌( graminis)；玉米、稻和马铃薯中的长蠕孢属(Helminthosporium)；咖啡上的咖啡驼孢锈菌(Hemileia vastatrix)；小麦和黑麦中的微托菌属(Microdochium)；香蕉中的斐济球腔菌(Mycosphaerella fijiensis)；大豆中的层锈菌属(Phakopsora)，比如大豆中的豆薯层锈(Phakopsora pachyrizi)；谷物、阔叶作物和多年生植物中的(Puccinia)；比如小麦上的隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)、小麦上的条形柄锈菌(Puccinia striiformis)和大麦上的隐匿柄锈菌(Puccinia recondita)；谷物中的假小尾孢属(Pseudocercosporella)，比如小麦中的小麦基腐病菌(Pseudocercosporella herpotrichoides)；玫瑰中的短尖多胞锈菌(Phragmidium mucronatum)；水果中的(Podosphaera)；大麦中的核腔菌属(Pyrenophora)，比如大麦上的圆核腔菌(Pyrenophora teres)；稻中的稻瘟梨孢霉(Pyricularia oryzae)；大麦中的Ramularia collo-cygni；棉花、大豆、谷物、玉米、马铃薯、稻和草地中的丝核菌属(Rhizoctonia)，比如马铃薯、稻、草皮和棉花上的立枯丝核菌 (Rhizoctonia solani)；大麦上的黑麦喙孢(Rhynchosporium secalis)、黑麦上的黑麦喙孢(Rhynchosporium secalis)；草地、莴苣、蔬菜和油籽油菜中的核盘菌属(Sclerotinia)，比如油籽油菜上的核盘菌(Sclerotinia sclerotiorum)和草皮上的同果核盘菌(Sclerotinia homeocarpa)；谷物、大豆和蔬菜中的壳针孢属(Septoria)，比如小麦上的小麦壳针孢(Septoria tritici)、小麦上的颖枯壳针孢(Septoria nodorum)和大豆上的大豆壳针孢(Septoria glycines)；玉米中的丝轴黑粉菌(Sphacelotheca reilliana)；谷物中的腥黑粉菌属(Tilletia)；葡萄藤中的葡萄钩丝壳(Uncinula necator)、葡萄球座菌(Guignardia bidwellii)和葡萄拟茎点霉菌(Phomopsis viticola)；黑麦中的隐条黑粉菌(Urocystis occulta)；菜豆中的单孢锈菌属(Uromyces)；谷物和玉米中的黑粉菌属(Ustilago)；水果中的黑星菌属(Venturia)，比如苹果上的苹果黑星菌(Venturia inequalis)；水果上的链核盘菌属(Monilinia)；和/或柑橘和苹果上的青霉属(Penicillium)。
当施用至有用植物时，式(I)化合物的新固体形式的使用比率是5-2000g a.i./ha，特别是10-1000g a.i./ha，例如50、75、100或200g a.i./ha；当以组合物形式施用时，施用量一般是20-4000g总组合物/公顷。当用于处理种子时，0.001-50g变体C/kg种子，优选0.01-10g/kg种子的比率通常是足够的。
本发明还涉及杀真菌组合物，包含作为活性成分的杀真菌有效量的式(I)化合物的新固体形式和适宜的载体。
本发明的这些组合物可以以常规形式使用，其中至少一部分式(I)化合物是固体状态，例如成对包装（twin pack）(KK或KL)、浓悬浮剂(SC)、悬乳剂(SE)、水分散性粒剂(WG)、乳粒剂(EG)、乳粉剂(EP)、油分散剂(OD)、油悬浮剂(OF)、超低容量悬浮液(SU)、可湿性粉剂(WP)、 母液(TK)、可分散浓剂(DC)、种子处理干粉剂(DS)、种子处理悬浮剂(FS)、浆种处理水分散性粉剂(WS)或任意技术上可行的制剂的形式，其中至少一部分式(I)化合物是固态，与农业上可接受的助剂组合。优选地组合物是浓悬浮剂(SC)形式。
这种组合物可以通过常规的方式生产，例如通过将活性成分与至少一种合适的惰性制剂助剂混合（例如，稀释剂、溶剂、填充剂和可选的其它制剂成分如表面活性剂、杀生物剂、防冻剂、粘着剂、增稠剂以及提供辅助效果的化合物）。以喷雾剂形式施用的特别制剂，比如水可分散性浓剂（例如SC、DC、SE等）、可湿性粉剂和颗粒剂，可以包括如湿润剂和分散剂的表面活性剂以及其它提供辅助效果的化合物，例如甲醛和萘磺酸盐的缩聚产物、烷基芳基磺酸盐、木质素磺酸盐、脂肪烷基硫酸盐和乙氧化烷基苯酚以及乙氧化脂肪醇。这些组合物还可以包含其它农药，比如，例如杀真菌剂、杀虫剂或除草剂。
使用本发明组合物和适宜的拌种剂型中的稀释剂，将拌种制剂以本身已知的方式施用于种子，该适宜的拌种剂型如具有良好种子附着性的水性悬剂或干粉剂形式。上述拌种制剂是本领域中已知的。
通常，制剂包含0.01-90%重量的活性试剂、0-20%农业上可接受的表面活性剂和10-99.99%的固体或液体制剂惰性物和助剂，所述活性试剂至少是变体C，可选地包含其他活性试剂。组合物的浓缩形式通常包括约2到80%，优选约5到70%重量的活性试剂。组合物的施用形式可以例如包含0.01到20%重量，优选0.01到5%重量的活性试剂。虽然商业产品优选制剂为浓缩剂，但终端用户通常采用稀释的制剂。
本发明还涉及防治由植物病原菌引起的在有用植物或其繁殖材料上的病害的方法，其包括向有用植物、其场所或其繁殖材料上施用包含杀真菌有效量的作为活性成分的式(I)化合物的新固体形式和适宜 载体的组合物。
式(I)化合物的新固体形式制备例如按下述实施方式中的描述来进行。
实施例P1：制备变体C的顺式-式(I)化合物(纯度:>99%)
a1)经由分步结晶制备纯外消旋顺式-式(I)化合物
在60℃下，将240g的结晶3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺(纯度：97.6%；顺式/反式比例94:6；从顺式/反式比例9:1的9-异丙基-5-氨基-苯并降冰片烯起始制备，如WO 04/35589或WO 06/37632中的描述)与560g甲醇混合。将混合物加热至65℃并搅拌直到结晶物溶解。在20分钟内将溶液冷却至40℃，然后在2小时内冷却至25℃。在此期间形成沉淀。在25℃下过滤沉淀并在60℃下真空干燥。获得113g纯顺式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺(纯度:>99%，m.p.128℃，收率：47%)。结晶物通过差示扫描量热法和x-射线衍射来分析，确认为顺式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的晶体变体B；未检测到变体A或C的存在。
a2)经由色谱法制备纯外消旋顺式-式(I)化合物
顺式-富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯(49.83g，顺式/反式比例为9:1；按WO 04/35589或WO 06/37632中的描述来制备)在硅胶(4.7kg)上用乙酸乙酯-己烷-(1:6)过柱。首先洗脱的级分具有的顺式-含量>98%(g.l.c)，将其合并(5.80g)，从己烷中结晶，给出的晶体(4.40g,8.8%,m.p.57-58oC)具有的顺式-含量是99.8%(g.l.c)。
在室温下将5-氨基-9-顺式-异丙基-苯并降冰片烯(7.32g,99.8%为顺式，制备如上所述)与5-二氟甲基-2-甲基-吡唑-4-羧酸(8.33g,1.3当量,制备如WO 04/35589中所描述)、二-(2-氧代-3- 噁唑烷基)-次膦酰氯(12.96g,1.4eq.)和三乙胺(9.2g,2.5eq.)在二氯甲烷(100ml)中反应21小时，在用饱和NaHCO3溶液水处理并在硅胶上用乙酸乙酯-己烷(2:3)纯化后给出粘稠的油状物。从己烷结晶提供希望的产品(12.1g,92.6%,m.p.128-130℃，99.2%为顺式(g.l.c))。
b)制备变体C的外消旋顺式-式(I)化合物
将14mg纯度>99%的如上所述制备的结晶顺式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺与0.4ml邻-二甲苯混合。将混合物加热至40℃直到结晶物溶解，溶液在40℃下保持2小时。将溶液冷却至5℃，冷却速率是10℃/小时，然后在5℃下保持10小时。在此期间形成沉淀。除去过量溶剂，通过氮气气流干燥晶体。获得顺式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺(纯度:>99%,m.p.141℃)。结晶物通过差示扫描量热法和x-射线衍射来分析，确认为顺式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的晶体变体C，未检测到变体A或B的存在(参见图1、2和3)。
实施例P2：制备变体I的外消旋反式-式(I)化合物
将反式-富集的5-氨基-9-异丙基-苯并降冰片烯(42g,顺式/反式-比例3:7；制备描述于WO 04/35589或WO 06/37632)在硅胶(2.1kg)上用乙酸乙酯-己烷-(1:7)过柱。最后洗脱的级分具有的反式-含量>97%(1.2g,g.l.c)，将其合并，再次在硅胶(250g)用乙酸乙酯过柱，给出0.72g(1.96%)结晶固体(m.p.64℃)，具有的反式-含量是99.2%(g.l.c)。
在室温下，将5-氨基-9-反式-异丙基-苯并降冰片烯(0.72g,99.2%为反式，制备如上所述)与5-二氟甲基-2-甲基-吡唑-4-羧酸(0.76g,1.2当量)、二-(2-氧代-3-噁唑烷基)-次膦酰氯(1.0g,1.2当量)和三乙胺(0.87g,2.4当量)在二氯甲烷(25ml)中反应3小时， +在用饱和NaHCO3溶液水处理并在硅胶上用乙酸乙酯-己烷-(1:2)纯化后，给出粘稠的油状物。从己烷结晶提供希望的产品(1.18g,收率：91.7%,m.p.140℃,99.4%为反式(g.l.c))。结晶物通过差示扫描量热法和x-射线衍射来分析，确认为反式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的晶体变体I，未检测到其它晶型的存在(参见图4、5和6)。
实施例P3：制备变体A的外消旋反式-式(I)化合物的一水合物
在45℃下，将纯度>99%的如上所述制备的75mg结晶反式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺与1ml水/甲醇(重量1:4的混合物)混合，超声直到物质溶解成澄清溶液。在45℃下保持溶液10分钟。在此期间形成沉淀。除去过量溶剂，通过氮气气流干燥晶体。获得反式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的结晶物(纯度:>99%)。结晶物通过差示扫描量热法和x-射线衍射来分析，确认为形式A的反式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的一水合物。未检测到其它晶型的存在(参见图7、8和9)。
实施例P4：经由从溶液中结晶制备变体C的外消旋顺式-式(I)化合物与形式A的外消旋反式-式(I)化合物的一水合物(顺式/反式-比例84:16)的混合物
a)制备式(I)化合物
在40℃下，于2小时过程中，向203kg的9-异丙基-5-氨基-苯并降冰片烯(顺式/反式-比例84:16，制备描述于WO 04/35589或WO06/37632；0.42kmol,46%氯苯溶液)和47kg三乙胺(0.46kmol,1.1当量)的145kg氯苯溶液中加入201kg的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-碳酰氯(47%氯苯溶液,0.42kmol,1当量)，进行搅拌15分钟。加入水和氢氯酸(pH达到6-7)之后，用氯苯萃取有机相。通过蒸除氯 苯来浓缩有机相。随后从甲醇/水(重量3:1的混合物)结晶之后，获得142kg的3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺(m.p.113-114℃;纯度：93.8%;根据GC的顺式/反式-比例为84:16,收率:88.6%)。结晶物通过差示扫描量热法和x-射线衍射来分析，确认为顺式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的晶体变形A，未检测到其它结晶物的存在。基于此数据(例如未检测到单独的结晶反式-物质)外消旋反式-式(I)化合物可能以固溶体的形式存在于外消旋顺式-式(I)化合物的晶体基质中。
b)制备变体C的外消旋顺式-式(I)化合物与形式A的外消旋反式-式(I)化合物一水合物的混合物
将根据上述P4a)中的描述制备的2g结晶物与12g甲醇/水(重量9:1的混合物)混合。将混合物加热至50℃并搅拌直到结晶物溶解，溶液在40℃下搅拌2小时。将溶液冷却至10℃，所用的冷却速率是15℃/小时。一旦温度达到36℃，加入0.1g的晶体变体C的外消旋顺式-式(I)化合物(制备描述于上述P1)。混合物然后在10℃下保持48小时。在此期间，形成希望的沉淀。除去过量溶剂，通过氮气气流干燥晶体。获得结晶物。
结晶物通过差示扫描量热法和x-射线衍射来分析，确认为变体C的外消旋顺式-式(I)化合物与形式A的外消旋反式-式(I)化合物一水合物的混合物，未检测到其它晶形(参见图10a、10b和11)。
通过比较此物质的x-射线图(参见图10b，扫描线A)与变体C的x-射线图(参见图10b，扫描线B)即理解因为有其它峰/峰肩所以存在第二种结晶物。2-θ为13.96、16.81、21.23和23.68的其它峰和13.08的峰肩可以关联于属于形式A一水合物的特征峰(参见图10b，扫描线C)。与之相对，未见到可以关联于变体I(参见图4)的其它峰；特别是不存在2-θ为5.46的强峰。
DSC-温度曲线图(参见图11)显示熔化吸热线，它具有的尖峰在大 约132℃-是变体C的特征-和宽吸热信号在50℃-75℃-这是形式A一水合物的特征。
实施例P5：经由从悬浮液中结晶来制备变体C的外消旋顺式-式(I)化合物与形式A的外消旋反式-式(I)化合物一水合物的混合物(顺式/反式-比例88:12)
原料是结晶物，它是晶体变体A与B的外消旋顺式-式(I)化合物的混合物，其制备如上所述(顺式-反式-比例是88:12，纯度：96%，如实施例P4a中所述)，对这种物质来说反式-化合物可能以固溶体的形式存在于顺式-化合物基质中)。
将431kg原料悬浮于2443kg丙酮/水(重量3:7的混合物)中。将悬浮液加热至40℃，用变体C的外消旋顺式-式(I)化合物与形式A的外消旋反式-式(I)化合物一水合物的3kg混合物(顺式/反式比例是88:12，通过实施例P4b)中描述的方法制备)在17kg丙酮/水(重量3:7混合物)中的悬浮液来加晶种。悬浮液在40℃下搅拌6小时。在此期间形成希望的沉淀。将悬浮液冷却至25℃，其冷却速率是15℃/小时。将悬浮液在25℃下保持1小时。在25℃下过滤沉淀，在40℃下干燥。获得391kg结晶物(顺式/反式-比例:88:12,纯度:94%)。
结晶物通过差示扫描量热法和x-射线衍射来分析，确认为变体C的外消旋顺式-式(I)化合物与形式A的外消旋反式-式(I)化合物一水合物的混合物。未检测到其它晶形的存在(参见图12a、12b和13)。
如同实施例P4：通过比较此物质的x-射线图(参见图12b,扫描线A)与变体C的x-射线图(参见图12b,扫描线B)即理解因为有其它峰/峰肩所以存在第二种结晶物。2-θ为13.96、16.81、21.23和23.68的其它峰和13.08的峰肩可以关联于属于形式A一水合物的特征峰(参见图12b,扫描线C)。与之相对，未见到可以关联于变体I(参见图4)的其它峰；特别是不存在2-θ为5.46的强峰。
DSC-温度曲线图(参见图13)也非常类似于实施例P4物质的温度曲线图。它显示的熔化吸热线具有的尖峰在大约132℃-是变体C的 特征-和宽吸热信号在50℃-90℃-这是形式A一水合物的特征。
制剂实施例
下列实施例举例说明本发明，“活性成分”表示式(I)化合物的新固体形式。
浓悬浮剂
用其它制剂组分与充分研磨的活性成分密切混合，给出可在水中稀释为任意希望比率的浓悬浮剂。通过喷雾、浇泼或浸泡，用该稀释剂可处理活的植物以及植物繁殖材料并保护其对抗微生物侵染。
可湿性粉剂
将该活性成分与其它制剂组分充分混合，所述混合物在合适的磨 机中充分研磨，得到可湿性粉剂，其可加水稀释给出要求浓度的悬浮剂。
种子处理干粉剂
将活性成分与其它制剂组分充分混合，所述混合物在合适的磨机中充分研磨，得到可直接用于种子处理的粉剂。
粉剂
通过混合活性成分和载体并在合适的磨机中研磨此混合物获得即用粉剂。所述粉剂还可以用于种子的干敷。
挤出颗粒剂
用其它制剂组分与活性成分混合并研磨，用水润湿此混合物。混合物挤出后在空气流中干燥。
种子处理浓悬浮剂
用其它制剂组分与精细研磨的活性成分密切混合，给出可在水中进一步稀释以向种子施用的浓悬浮剂。使用这种稀释剂，可以通过喷雾、浇泼或浸渍来处理并保护植物繁殖材料对抗微生物侵染。
附图说明
图1表示x-射线图，图2表示拉曼光谱以及图3表示DSC-图，对象是如实施例P1中制得的外消旋顺式-式(I)化合物的晶体变体C。
图4表示x-射线图，图5表示拉曼光谱以及图6表示DSC-图，对象是如实施例P2中制得的外消旋反式-式(I)化合物的晶体变体I。
图7表示x-射线图，图8表示拉曼光谱以及图9表示DSC-图，对象是如实施例P3中制得的外消旋反式-式(I)化合物的形式A一水合物。
图10a表示x-射线图和图11表示DSC-图，对象是如实施例P4中制得的变体C的外消旋顺式-式(I)化合物与形式A的外消旋反式-式(I)化合物一水合物的混合物(顺式/反式-比例84:16)。图10b表示下述x-射线图的重叠图：
(A)如实施例P4中制得的混合物，
(B)如实施例P1中制得的单纯的变体C的外消旋顺式-式(I)化合物(图10b,扫描线B，等同于图1)，和
(C)如实施例P3中制得的单纯的形式A的外消旋反式-式(I)化合物一水合物(图10b,扫描线C，等同于图7)。
图12a表示x-射线图和图13表示DSC图，对象是如实施例P5制得的变体C的外消旋顺式-式(I)化合物与形式A的外消旋反式-式(I)化合物一水合物的混合物(顺式/反式-比例88:12)。图12b表示下述x-射线图的重叠图：
(A)如实施例P5中制得的混合物，
(B)如实施例P1中制得的单纯的变体C的外消旋顺式-式(I)化合物(图12b,扫描线B，等同于图1)，和
(C)如实施例P3中制得的单纯的形式A的外消旋反式-式(I)化合物一水合物(图12b,扫描线C，等同于图7)。
Claims (4)
1.外消旋反式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的晶体变体I，其中所述晶体变体的特征是X-射线粉末衍射图，表示为层间距和相对强度，其中所述X-射线粉末衍射图包含下述特征峰：很强、强、中、很强、中、强和强；以及其中所述晶体变体特征在于下述X-射线粉末衍射：
2.权利要求1的晶体变体I，进一步的特征是具有图4中描述的X-射线粉末衍射图。
3.组合物，用于在有用植物上或其繁殖材料上防治由植物病原菌引起的病害，其至少包含杀真菌有效量的如权利要求1中所定义的外消旋反式-3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸(9-异丙基-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚甲基-萘-5-基)-酰胺的晶体变体I作为活性成分以及适宜的载体。
4.在有用植物上或其繁殖材料上防治由植物病原菌引起的病害的方法，其包含向有用植物、其场所或其繁殖材料施用根据权利要求3的组合物。
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