KR101543705B1 - 살균제의 신규한 고체 형태 - Google Patents

Abstract

본 발명은 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드의 신규한 고체 형태, 예를 들면, 결정 변형체 및 수화물, 신규한 고체 형태를 포함하는 조성물, 및 경작 식물의 병해 방제에서 이들의 용도에 관한 것이다.

결정 변형체, 수화물, 살균제

Description

살균제의 신규한 고체 형태{Novel solid forms of a microbiocide}

본 발명은 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드의 신규한 고체 형태, 예를 들면, 결정 변형체 및 수화물, 신규한 고체 형태를 포함하는 조성물, 및 경작 식물의 병해 방제에서 이들의 용도에 관한 것이다.

상기 아미드는 유용한 살균제로, 예컨대 국제 공개 WO 제04/35589호 및 국제 공개 WO 제06/37632호에 기술되어 있다.

3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드는 화학식 I의 구조를 가지며 본 명세서에서는 이를 "화학식 I의 화합물"이라고도 부른다.

화학식 I의 화합물은 4개의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있는데, 이들은 각각 화학식 syn 1/syn 2 및 anti 1/anti 2로 표시되는 두 쌍의 에난티오머로서 나타난다.

본 발명에서, "라세미 syn-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드" 또는 "화학식 I의 라세미 syn-화합물"은 화학식 syn 1과 syn 2의 화합물의 라세미 혼합물을 의미한다.

본 발명에서, "라세미 anti-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드" 또는 "화학식 I의 라세미 anti-화합물"은 화학식 anti 1과 anti 2의 화합물의 라세미 혼합물을 의미한다.

화학식 I의 라세미 syn-화합물의 신규한 다형체("변형체 C"):

110 내지 112℃의 단일 융점을 갖는 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 결정성 물질(부분입체이성체 순도: 90%)이 국제 공개 WO 제04/35589호에 기술되어 있다. 본 명세서에서는 이 결정성 물질을 "화학식 I의 라세미 syn-화합물의 결정 변형체 A"라고 부를 것이다. 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 또 다른 결정성 형태가 PCT/EP2006/00898호에 기술되어 있으며 본 명세서에서는 이를 "화학식 I의 라세미 syn-화합물의 결정 변형체 B"라고 부를 것이다.

화학식 I의 syn- 및 anti-화합물의 혼합물(syn/anti-비율 35:65)인 무정형 물질이 국제 공개 WO 제04/35589호에 기술되어 있다.

화학적 화합물의 다양한 결정 변형체들은 매우 상이한 물리적 특성을 나타낼 수 있는데, 이러한 특성은 이들 화합물의 기술적 제조 및 가공 중에 예측불가능한 문제들을 일으킬 수 있다. 결정 변형체의 특성은 예컨대 약제 및 농약 활성 화합물의 분리 성능(여과), 교반성(결정 모양), 표면 활성(발포), 건조 속도, 용해성, 품질, 제형화 성능, 저장 안정성 및 생체 효능에 종종 중대한 영향을 미친다. 예로서, 생성물의 분쇄 및 제형화 특성(예: 과립화, 제분, 혼합, 용해)은 각각의 변형체에 따라서 완전히 다를 수 있다. 사용하려는 제형화 공정에 따라서 각각의 생성물의 상이한 물리적 특성들은 중요하게 작용하기 때문에, 각각의 제형화 공정에 최적의 적합한 결정 형태를 찾는 것이 특히 유리하다. 또한, 변형체는 특정한 열역학적 조건하에서 갑자기 원치 않는 다른 변형체로 변형될 수 있는데, 이 때문에 예컨대 제형화된 농약 재료의 저장 안정성이 악화될 수 있다. 화학적 화합물의 다형체 상태의 수는 예측할 수 없다. 용액으로부터 새로운 결정이 형성되는 속도는 매우 느릴 수 있기 때문에 가장 안정한 다형체 상태는 형성되지 않을 수도 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 구체적으로는 활성 성분의 제형화와 관련된 양호한 특성들과, 고체 물질 또는 농화학에서 사용되는 현탁 농축물(SC)과 같은 전형적 제형으로서의 저장가능성을 갖는 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 신규한 결정 변 형체를 제공하는 것이다.

본 발명은 d-거리(d-spacing)와 상대적 세기로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴이 13.74Å(강), 7.95Å(약), 6.94Å(중), 6.04Å(약), 4.43Å(중) 및 3.72Å(강)의 특징적인 라인(characteristic line)을 포함함을 특징으로 하는 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 결정 변형체("변형체 C")에 관한 것이다. X-선 분말 회절 패턴은 브루커-AXS D8 어드밴스드 파우더 X-선 회절 장치(Bruker-AXS D8 Advanced Powder X-ray diffractometer)(공급원: Cu Kα1)를 사용하여 수득한다.

화학식 I의 라세미 syn-화합물의 변형체 C는 열역학적 안정성, IR 및 라만(Raman) 스펙트럼의 흡수 패턴과 같은 물리적 인자, X-선 구조 조사, 및 물 또는 농약 제형에서 통상 사용되는 다른 액상 담체 내의 용해성이 변형체 A 및 B와는 구별된다.

변형체 C는 변형체 A에 비해 상당한 이점을 갖는다. 예를 들면, DSC(시차 주사 열량계), 용해성 시험 및 기타의 실험에서 놀랍게도 변형체 C가 변형체 A보다 실질적으로 더 우수한 열역학적 안정성을 갖는 것으로 나타났다. 예를 들어, 적정 온도 범위에서 변형체 C의 수용해도는 변형체 A의 수용해도 보다 더 낮다. 수성 현탁액 내에서는 가장 낮은 용해성을 갖는 다형체가 가장 안정하다. 보다 높은 용해성을 갖는 다형체는 불안정한데 그 이유는 보다 안정한 다형체에 비해 주위의 수상이 과포화될 것이기 때문이며 보다 불안정한 다형체는 용해되고 보다 안정한 다형체는 결정화되게 된다. 최종 입자 크기의 변화는 제형화된 현탁액의 안정성의 변화를 초래할 수 있다.

살균제의 농약 제형은 장시간에 걸쳐 높고 재생가능한 안정성을 확보하는 것이 특히 중요하다. 이들 필수 조건은 화학식 I의 라세미 syn-화합물을 결정 변형체 C의 형태로 혼입시킴으로써 달성할 수 있는데, 결정 변형체 C는 결정 변형체 A에 비해 높은 열역학적 안정성을 갖기 때문이다. 이것은 특히 현탁 농축물인 농약 투입 형태에서 나타난다. 활성 성분이 전환 공정을 거치는 경우 이것도 상기 제형의 안정성에 쉽게 영향을 미칠 수 있다.

신규한 활성 성분의 개발에 있어 주로 관심의 대상이 되는 농약 활성 성분 또는 이의 다형체는 높은 안정성을 나타내고 상술된 단점들을 갖지 않는 것들이다. 변형체 C는 이들 필수 조건을 충족시킨다.

변형체 C는 실시예 P1(o-크실렌 중 용액으로부터의 자발적 결정화)에 설명된 바와 같이 제조된다. 상기 변형체는 아세토니트릴, 메틸사이클로헥산, 1-펜탄올 또는 1,2-프로판디올과 같은 다른 용매들을 사용하면서 실시예 P1b)에 설명된 결정화 기술을 사용하여 제조될 수도 있다.

변형체 C를 X-선 분말 회절(브루커-AXS D8 어드밴스드 파우더 X-선 회절 장치 사용, 공급원: Cu Kα1)에 의해 분석하여, 면간 거리(d값, 단위: Å)가 13.74Å(강), 7.95Å(약), 6.94Å(중), 6.04Å(약), 4.43Å(중) 및 3.72Å(강)인 특징적인 라인을 갖는 X-선 분말 패턴을 수득한다(표 1 또는 도 1 참조).

화학식 I의 라세미 syn-화합물의 변형체 C의 특성화(X-선 분말 패턴)

2-세타	d-거리(Å)	세기
6.44	13.74	강
11.17	7.95	약
11.54	7.70	중
12.82	6.94	중
14.78	6.04	약
16.35	5.47	강
17.00	5.27	중
18.41	4.88	약
20.37	4.43	중
22.39	4.04	강
24.45	3.72	강
25.43	3.59	중

이와 대조적으로, 변형체 A 및 B는 21.98Å(중), 10.81Å(약), 8.79Å(약), 6.51Å(약), 4.65Å(중) 및 4.20Å(중)(변형체 A); 및 13.42Å(강), 9.76Å(중), 6.93Å(중), 6.74Å(중), 4.79Å(중), 4.73Å(중) 및 3.66Å(중)(변형체 B)의 상이한 특징적인 라인을 갖는 X-선 분말 패턴을 갖는다. 이 두 패턴은 PCT/EP2006/00898호(표 7-8 및 도 1-2 참조)에 기술되어 있다. 이들 X-선 분말 회절 패턴은 변형체 C에서 설명한 바와 같이 수득한다.

라만 스펙트럼에서 변형체 C는 여러 띠들의 모양과 상대적 세기가 변형체 A 및 B와는 구별된다(도 2 참조). 변형체 A 및 B의 라만 스펙트럼은 PCT/EP2006/00898호의 도 4 및 3에 도시되어 있다. 모든 라만 스펙트럼의 기록에는 써모 일렉트론 알메가 라만 현미경(Thermo Electron Almega Raman Microscope, 785nm, 고해상도 설정)이 사용되었다.

변형체 C의 특성은 또한 시차 주사 열량계("DSC")의 온도 기록도(thermogram)이다(도 3 참조). 이것은 전형적으로 130℃ 내지 142℃ 범위에서 흡열 피크를 갖지만 이는 순도에 따라서 달라질 것이다. 예컨대 순수한 형태의 결정 변형체 C는 전형적으로 141℃의 피크 온도를 갖고 83J/g 정도의 흡열 신호를 갖는다. 이 온도 기록도는 변형체 A 및 B의 온도 기록도와는 특성적으로 구별된다. 변형체 A는 약 112℃에서 흡열 피크를 갖고 76의 흡열 신호를 가지며; 변형체 B는 약 128℃에서 피크를 갖고 90J/g의 신호를 갖는다(PCT/EP2006/00898호, 도 5-6 참조). 모든 측정은 메틀러 톨레도(Metler Toledo) 820 DSC를 사용하여 밀봉되지 않은 닫힌 팬에서 10K/분의 가열 속도로 수행한다. 전형적인 시료의 양은 약 5㎎이다.

본 발명은 바람직하게는, d-거리와 상대적 세기로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴이 13.74Å(강), 7.95Å(약), 7.70Å(중), 6.94Å(중), 6.04Å(약), 5.47Å(강), 5.27Å(중), 4.88Å(약), 4.43Å(중), 4.04Å(강), 3.72Å(강) 및 3.59Å(중)의 특징적인 라인을 포함함을 특징으로 하는 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 결정 변형체 C에 관한 것이다.

본 발명은 바람직하게는 도 1에 도시된 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 결정 변형체 C에 관한 것이다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 결정 변형체 C는 시차 주사 열량계의 온도 기록도에서 130℃ 내지 142℃ 범위에서 피크를 갖는 흡열 신호를 갖는다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 결정 변형체 C는 실질적으로 순수한 형태를 갖는다. 본 발명에서 "실질적으로 순수"하다는 것은 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 결정 변형체 C가 바람직하게는 70중량% 이상, 더욱 바람직하게는 75중량% 이상, 특히 더 바람직하게는 80중량% 이상임을 의미한다. 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 결정 변형체 C가 아닌 재료의 화학적 성질은 제조 및/또는 정제 방법에 따라 달라질 것이며 적어도 이의 일부는 예를 들면 syn-화합물의 결정 기질 내의 고용체(solid solution) 또는 개별적인 결정성 또는 무정형 물질의 형태로 존재할 수 있는 화학식 I의 라세미 anti-화합물일 수 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 결정 변형체 C는 순수한 형태를 갖는다. 본 발명에서 "순수"하다는 것은 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 결정 변형체 C가 90중량% 이상, 더욱 바람직하게는 95중량% 이상, 특히 더 바람직하게는 98중량% 이상임을 의미한다.

화학식 I의 라세미 anti-화합물의 신규한 다형체("변형체 I"):

앞서 설명한 바와 같이, 국제 공개 WO 제04/35589호에는 anti/syn-비율이 65:35인 화학식 I의 화합물의 anti-풍부 무정형 물질이 기술되어 있다. anti-풍부 결정성 물질은 아직 알려지지 않았다.

화학식 I의 화합물의 공지된 결정성 물질은 고도의 syn-풍부 재료뿐이다. 앞서 언급하였듯이 이 물질은 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 결정 변형체 A 또는 B이고, 국제 공개 WO 제04/35589호 및 PCT/EP2006/00898호로부터 공지되어 있다. 이 두 물질은 약 75% 이상의 부분입체이성체 syn-순도를 갖는다. 이들 재료에 대해 X-선 또는 DSC 분석을 행한 결과 더 이상의 결정 형태는 검출되지 않았다. 이것은 이들 재료에서 모든 anti-화합물들은 syn-화합물의 결정 기질 내의 고용체 또는 무정형 물질의 형태로 존재한다는 것을 시사한다.

따라서, anti-풍부 재료에 대해, 활성 성분의 제형화와 관련된 양호한 특성들과, 고체 물질 또는 농화학에서 사용되는 현탁 농축물(SC)과 같은 전형적 제형으로서의 저장가능성을 갖는 신규한 결정 변형체를 제공할 필요가 있다.

무정형 물질은 몇 가지 단점을 갖는다. 농약 저장을 위한 전형적 온도 범위에서 무정형 물질은 과냉각된 과포화 액체처럼 거동한다. 이 때문에 이것은 열역학적으로 불안정하며 시간이 지남에 따라 결정화된다. 즉, 이의 물리-화학적 특성을 변화시킬 것이다. 활성 성분을 제형화되지 않은 기술적 재료 또는 제형화된 고체 재료(예: 수분산성 과립 제형, WG)로서 저장할 때 이러한 저장 안정성의 결여는 이들 활성 성분의 추가 공정 중에 예측불가능한 문제를 일으킬 수 있다. 더우기, 무정형 물질은 적정 온도 범위에서 일반적으로 더 높은 수용해도를 갖는다. 수성 현탁액(예: SC 제형)에서 무정형 물질은 보다 안정한 결정성 형태에 비해 주위의 수상이 과포화될 것이기 때문에 불안정하며 보다 불안정한 무정형 형태는 용해되고 보다 안정한 결정성 형태는 결정화되게 된다. 최종 입자 크기의 변화는 제형화된 현탁액의 안정성의 변화를 초래할 수 있다. 살균제의 농약 제형은 장시간에 걸쳐 높고 재생가능한 안정성을 확보하는 것이 특히 중요하다.

본 발명은 d-거리와 상대적 세기로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴이 16.19Å(극강), 11.77Å(강), 9.47Å(중), 5.49Å(극강), 5.16Å(중), 4.61Å(강) 및 4.22Å(강)의 특징적인 라인을 포함함을 특징으로 하는 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 결정 변형체 I("변형체 I")에 관한 것이다. X-선 분말 회절 패턴은 브루커-AXS D8 어드밴스드 파우더 X-선 회절 장치(공급원: Cu Kα1)를 사용하여 수득한다.

변형체 I는 무정형인 공지된 anti-풍부 재료의 물리적 상태와는 구별된다. 변형체 I는 공지된 무정형 anti-풍부 재료에 비해 상술된 상당한 이점들을 갖는다.

신규한 활성 성분의 개발에 있어 주로 관심의 대상이 되는 농약 활성 성분 또는 이의 다형체는 높은 안정성을 나타내고 상술된 단점들을 갖지 않는 것들이다. 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 변형체 I는 이들 필수 조건을 충족시킨다.

화학식 I의 라세미 anti-화합물의 변형체 I는 실시예 P2(헥산 중 용액으로부터의 자발적 결정화)에 설명된 바와 같이 제조된다. 상기 변형체는 에탄올, 이소프로판올, 2-메틸펜탄, 아세톤, 1-펜탄올, 에틸 아세테이트, 2-메틸-2-부탄올, 메틸사이클로헥산 및 o-크실렌과 같은 다른 용매들을 사용하면서 실시예 P1b)에 설명된 결정화 기술을 사용하여 제조될 수도 있다.

변형체 I를 (화학식 I의 라세미 syn-화합물의 변형체 C에 대해 설명된 바와 같이) X-선 분말 회절에 의해 분석하여, 면간 거리(d값, 단위: Å)가 16.19Å(극강), 11.77Å(강), 9.47Å(중), 5.49Å(극강), 5.16Å(중), 4.61Å(강) 및 4.22Å(강)인 특징적인 라인을 갖는 패턴을 수득한다(표 2 또는 도 4 참조).

화학식 I의 라세미 anti-화합물의 변형체 I의 특성화(X-선 분말 패턴)

2-세타	d-거리(Å)	세기
5.46	16.19	극강
6.47	13.67	약
7.52	11.77	강
9.36	9.47	중
13.01	6.84	약
16.30	5.49	극강
17.38	5.16	중
19.51	4.61	강
21.40	4.22	강
22.93	3.95	강
23.92	3.80	중
25.44	3.59	약

변형체 I의 라만 스펙트럼도 특성 띠를 나타낸다(도 5 참조). 스펙트럼은 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 변형체 C에 대해 설명된 바와 같이 기록한다.

변형체 I의 또 다른 특성은 DSC의 온도 기록도이다(도 6 참조). 순수한 형태의 결정 변형체 I는 전형적으로 140℃에서 흡열 피크를 갖고 92.3J/g 정도의 흡열 신호를 갖는다. 측정은 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 변형체 C에 대해 설명된 바와 같이 수행한다.

본 발명은 바람직하게는, d-거리와 상대적 세기로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴이 16.19Å(극강), 13.67Å(약), 11.77Å(강), 9.47Å(중), 6.84Å(약), 5.49Å(극강), 5.16Å(중), 4.61Å(강), 4.22Å(강), 3.95Å(강), 3.80Å(중) 및 3.59Å(약)의 특징적인 라인을 포함함을 특징으로 하는 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 결정 변형체 I에 관한 것이다.

본 발명은 바람직하게는 도 4에 도시된 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 결정 변형체 I에 관한 것이다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 결정 변형체 I는 실질적으로 순수한 형태를 갖는다. 본 발명에서 "실질적으로 순수"하다는 것은 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 결정 변형체 I가 바람직하게는 75중량% 이상, 더욱 바람직하게는 80중량% 이상임을 의미한다. 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 결정 변형체 I가 아닌 재료의 화학적 성질은 제조 및/또는 정제 방법에 따라 달라질 것이며 적어도 이의 일부는 예를 들면 anti-화합물의 결정 기질 내의 고용체 또는 개별적인 결정성 또는 무정형 물질의 형태로 존재할 수 있는 화학식 I의 라세미 syn-화합물일 수 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 결정 변형체 I는 순수한 형태를 갖는다. 본 발명에서 "순수"하다는 것은 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 결정 변형체 I가 90중량% 이상, 더욱 바람직하게는 95중량% 이상, 특히 더 바람직하게는 98중량% 이상임을 의미한다.

화학식 I의 라세미 anti-화합물의 신규한 일수화물("형태 A의 일수화물"):

본 발명은 또한 d-거리와 상대적 세기로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴이 6.39Å(약), 6.08Å(약), 5.33Å(강), 4.07Å(약), 3.84Å(중) 및 3.47Å(약)의 특징적인 라인을 포함함을 특징으로 하는 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물에 관한 것이다. X-선 분말 회절 패턴은 브루커-AXS D8 어드밴스드 파우더 X-선 회절 장치(공급원: Cu Kα1)를 사용하여 수득한다.

화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물는, anti-풍부이지만 무정형이거나 상술된 바와 같은 syn-화합물의 결정 기질 내의 고용체로 소량으로만 존재하는 공지된 모든 anti-화합물의 물리적 상태와는 구별되는 물리적 상태를 갖는다. 형태 A의 일수화물는 또한 함수량, 열역학적 안정성, IR 및 라만 스펙트럼의 흡수 패턴과 같은 물리적 인자, X-선 구조 조사, 및 물 또는 농약 제형에서 통상 사용되는 다른 액상 담체 내의 용해성에 있어서 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 변형체 I와 구별된다.

화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물는 공지된 무정형 anti-풍부 재료 또는 심지어 변형체 I에 비해서 상당히 유리한 저장 안정성을 갖는다. 무정형 물질에 비해 형태 A의 일수화물는 이의 결정성 상태 때문에 변형체 I에 대해 상술된 것과 동일한 이점들을 갖는다. 이들 이점은 특히 수성 현탁액(예: SC-제형) 및 다습한 조건하에 고체 형태로 저장시 두드러지는데 이러한 조건하에서는 형태 A의 일수화물가 무정형 물질 또는 변형체 I에 비해 훨씬 더 안정하기 때문이다.

신규한 활성 성분의 개발에 있어 주로 관심의 대상이 되는 농약 활성 성분 또는 이의 다형체는 높은 안정성을 나타내고 상술된 단점들을 갖지 않는 것들이다. 형태 A의 일수화물는 이들 필수 조건을 충족시킨다.

화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물는 실시예 P3에 설명된 바와 같이 제조된다.

형태 A의 일수화물를 (화학식 I의 라세미 syn-화합물의 변형체 C에 대해 설명된 바와 같이) X-선 분말 회절에 의해 분석하여, 면간 거리(d값, 단위: Å)가 6.39Å(약), 6.08Å(약), 5.33Å(강), 4.07Å(약), 3.84Å(중) 및 3.47Å(약)인 특징적인 라인을 갖는 패턴을 수득한다(표 3 또는 도 7 참조).

화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물의 특성화(X-선 분말 패턴)

2-세타	d-거리(Å)	세기
13.08	6.81	약
13.96	6.39	약
14.69	6.08	약
16.26	5.50	약
16.81	5.33	강
18.34	4.90	약
20.34	4.43	중
21.23	4.25	약
22.24	4.07	약
22.88	3.96	중
23.68	3.84	중
25.28	3.61	약
26.32	3.47	약

이와 대조적으로, 변형체 I는 16.19Å(극강), 11.77Å(강), 9.47Å(중), 5.49Å(극강), 5.16Å(중), 4.61Å(강) 및 4.22Å(강)의 상이한 특징적인 라인을 갖는 X-선 분말 패턴을 갖는다(표 2 또는 도 4 참조).

라만 스펙트럼에서 형태 A의 일수화물는 여러 띠들의 모양과 상대적 세기가 변형체 I와는 구별된다(도 8을 도 5와 비교하여 참조). 앞서 언급한 바와 같이 스펙트럼은 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 변형체 C에 대해 설명된 바와 같이 기록한다.

형태 A의 일수화물의 또 다른 특성은 DSC의 온도 기록도이고(도 9 참조), 이는 전형적으로는 50℃ 내지 130℃ 범위에서 넓은 흡열 신호를 갖는데 이는 순도와 실험 조건에 따라서 달라진다. 이러한 넓은 신호는 역시 순수한 형태에서 전형적으로 약 140℃에 가파른 피크를 갖는 변형체 I의 신호(도 6 참조)와는 특성적으로 구별된다. 앞서 언급한 바와 같이, 두 측정 모두 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 변형체 C에 대해 설명된 바와 같이 수행한다.

본 발명은 바람직하게는, d-거리와 상대적 세기로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴이 6.81Å(약), 6.39Å(약), 6.08Å(약), 5.50Å(약), 5.33Å(강), 4.90Å(약), 4.43Å(중), 4.25Å(약), 4.07Å(약), 3.96Å(중), 3.84Å(중), 3.61Å(약) 및 3.47Å(약)의 특징적인 라인을 포함함을 특징으로 하는 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물에 관한 것이다.

본 발명은 바람직하게는 도 7에 도시된 X-선 분말 회절 패턴을 가짐을 특징으로 하는 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물에 관한 것이다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물는 시차 주사 열량계의 온도 기록도에서 50℃ 내지 130℃ 범위에서 흡열 피크를 갖는다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물는 실질적으로 순수한 형태를 갖는다. 본 발명에서 "실질적으로 순수"하다는 것은 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물가 바람직하게는 75중량% 이상, 더욱 바람직하게는 80중량% 이상임을 의미한다. 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물가 아닌 재료의 화학적 성질은 제조 및/또는 정제 방법에 따라 달라질 것이며 적어도 이의 일부는 예를 들면 anti-화합물의 결정 기질 내의 고용체 또는 개별적인 결정성 또는 무정형 물질의 형태로 존재할 수 있는 화학식 I의 라세미 syn-화합물일 수 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물는 순수한 형태를 갖는다. 본 발명에서 "순수"하다는 것은 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물가 90중량% 이상, 더욱 바람직하게는 95중량% 이상, 특히 더 바람직하게는 98중량% 이상임을 의미한다.

화학식 I의 라세미 syn- 및 anti-화합물을 포함하는 신규한 고형 조성물:

순도 98중량% 이상의 화학식 I의 라세미 syn-화합물과 같은 고순도의 화학식 I의 라세미 syn- 또는 anti-화합물의 대량 제조는 상당한 비용을 필요로 한다. syn- 및 anti-화합물 둘 다 살균 활성을 가지므로 비용과 성능과 고려하여 이 두 화합물을 모두 포함하는 혼합-생성물을 생산하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 혼합-생성물은 통상적으로 syn-화합물 또는 anti-화합물이 풍부하다. 고도의 syn-풍부 혼합-생성물의 예는 syn/anti-비율이 80:20 내지 95:5 범위인 혼합물이다. 고도의 syn-풍부 혼합-생성물의 또 다른 예는 syn/anti-비율이 80:20 내지 85:15 범위인 혼합물이다.

본 발명의 추가의 목적은 조성물의 제형화와 관련된 양호한 특성들과, 고체 물질 또는 농화학에서 사용되는 현탁 농축물(SC)과 같은 전형적 제형으로서의 저장가능성을 갖는, 고체 형태의 화학식 I의 라세미 syn-화합물과 고체 형태의 화학식 I의 라세미 anti-화합물을 포함하는 고도의 syn-풍부 조성물을 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명은 고체 형태의 화학식 I의 라세미 syn-화합물과 고체 형태의 화학식 I의 라세미 anti-화합물을 포함하고, 화학식 I의 라세미 syn 대 라세미 anti-화합물의 비율이 80:20 내지 95:5, 바람직하게는 80:20 내지 90:10, 더욱 바람직하게는 80:20 내지 85:15, 특히 더 바람직하게는 약 85:15이며, 화학식 I의 라세미 syn-화합물은 상술된 바와 같은 결정 변형체 C이고 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 적어도 일부는 상술된 바와 같은 형태 A의 일수화물인 조성물에 관한 것이다.

이러한 조성물의 한 예(syn/anti-비율= 84:16)는 실시예 P4에 설명된 바와 같이 다양한 중간체 다형체 형태를 통해 이를 메탄올/물(9:1)에 용해시키고 재결정화하여 제조한다(도 10 및 11 참조).

syn/anti-비율이 88:12인 화학식 I의 화합물의 결정성 물질{실시예 P4a)에 설명된 방법에 의해 제조, 순도: 94.6%}로부터 출발하여 실시예 P4b)에 설명된 방법을 반복한다. 이 출발 물질로부터도 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 결정 변형체 C와 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물를 포함하는 조성물이 얻어질 수 있다.

추가의 조성물(syn/anti-비율= 88:12)을 실시예 P5에 설명된 바와 같이 다양한 다형체 형태를 통해 이를 아세톤/물(중량비 3:7)에 현탁시키고 재결정화하여 제조한다("결정 변태법")(도 12 및 13 참조).

따라서, 본 발명은

(a) 용매 또는 현탁제 중에서 syn-아미드와 anti-아미드의 용액 또는 현탁액(syn-아미드 대 anti-아미드의 비율은 80:20 내지 95:5, 바람직하게는 80:20 내지 90:10이다)을 제조하는 단계,

(b) (b1) 상술된 바와 같은 syn-아미드의 결정 변형체 C, 또는

(b2) 상술된 바와 같은 syn-아미드의 결정 변형체 C와 상술된 바와 같은 anti-아미드의 형태 A의 일수화물의 혼합물 형태의 시드 결정을 첨가함으로써 용매 또는 현탁제로부터 목적하는 조성물을 결정화하는 단계, 및

(c) 목적하는 조성물을 단리하는 단계를 포함하는, 고체 형태의 라세미 syn-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드와 고체 형태의 라세미 anti-3-디플루오로메틸-1-메틸-1 H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드를 포함하는, syn-아미드와 anti-아미드의 비율이 80:20 내지 95:5, 바람직하게는 80:20 내지 90:10이며, syn-아미드는 상술된 바와 같은 결정 변형체 C이고, anti-아미드의 적어도 일부는 상술된 바와 같은 형태 A의 일수화물인 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명에서, "화학식 I의 화합물의 신규한 고체 형태"이란 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 변형체 C, 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 변형체 I, 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물 또는 이들 고형 화합물의 임의의 혼합물을 의미한다.

화학식 I의 화합물의 모든 신규한 고체 형태는 유용 식물에 병해를 입히는 미생물, 특히 식물병원성 진균에 대해 사용될 수 있다. 이들은 하기 부류에 속하는 식물병원성 진균에 특히 효과적이다: 자낭균{예: 벤투리아(Venturia), 포도스파에라(Podosphaera), 에리시페(Erysiphe), 모닐리니아(Monilinia), 마이코스파에렐라(Mycosphaerella), 운시눌라(Uncinula)}; 담자균{예: 헤밀레아(Hemileia)속, 리족토니아(Rhizoctonia), 파코프소라(Phakopsora), 푸시니아(Puccinia), 우스틸라고(Ustilago), 틸레티아(Tilletia)}, 불완전 균류{Deuteromycetes로도 알려져 있다, 예: 보트리티스(Botrytis), 헬민토스포리움(Helminthosporium), 린코스포리움(Rhynchosporium), 푸사리움(Fusarium), 셉토리아(Septoria), 세르코스포라(Cercospora), 알테르나리아(Alternaria), 피리쿨라리아(Pyricularia) 및 슈도세르코스포렐라(Pseudocercosporella)}, 난균류{예: 피토프토라(Phytophthora), 페로노스포라(Peronospora), 슈도페로노스포라(Pseudoperonospora), 알부고(Albugo), 브레미아(Bremia), 피티움(Pythium), 슈도스클레로스포라(Pseudosclerospora), 플라스모파라(Plasmopara)}.

본 발명에서, "유용 식물"은 전형적으로 인과류, 핵과류, 포도, 딸기, 토마토, 감자, 후추, 상추, 사탕무, 땅콩, 밀, 호밀, 보리, 라이밀, 귀리, 쌀, 옥수수, 목화, 대두, 평지 기름, 콩과 작물, 해바라기, 커피, 차, 사탕수수, 바나나, 야채(예: 오이, 콩 및 박과류), 담배, 원예 및 포도 재배의 과일 및 관상 식물, 잔디 및 잔디밭과 같은 종류의 식물을 포함한다.

용어 "유용 식물"은 또한 (1) 통상의 품종 개량 또는 유전 공학적 방법의 결과로서 브로목시닐(bromoxynil)과 같은 제초제 또는 다른 종류의 제초제에 내성을 갖게 된 식물, (2) 재조합 DNA 기술을 사용하여 예컨대 독소-생성 세균, 특히 바실루스 종으로부터 선택적으로 작용하는 하나 이상의 독소를 합성할 수 있도록 변형된 식물, (3) 재조합 DNA 기술을 사용하여 예컨대 이른바 "병원성-관련 단백질"과 같은 선택적 작용을 지닌 항병원성 물질을 합성할 수 있도록 변형된 식물, 및 (4) 식물/종자의 지방산 조성을 변화시킨 형질(예: 변화된 수준의 올레산 및/또는 스테아르산을 제공) 또는 예컨대 약제(항체 포함)와 같은 산업 제품과 산업적 효소{예: 피타제(phytase), 크실라나제(xylanase), 글루카나제(glucanase)}를 제공하는 형질과 같은 하나 이상의 "산출 형질"(향상된 생산물 품질을 제공하는 형질)을 포함할 수 있는 식물도 포함하는 것으로 이해된다.

화학식 I의 화합물의 모든 신규한 고체 형태는 식물 및/또는 동물 기원의 천연 물질, 이들의 가공된 형태 또는 기술적 물질을 진균의 공격으로부터 보호하는 데에도 효과적이다.

화학식 I의 화합물의 신규한 고체 형태의 시용량은 식물, 토양 또는 종자와 같은 처리의 대상, 분무, 살포 또는 종자 드레싱 등과 같은 처리의 형태, 예방 또는 치료 등과 같은 처리의 목적, 방제하고자 하는 진균의 종류, 또는 시용 시간과 같은 다양한 인자들에 따라서 달라질 것이다.

화학식 I의 화합물의 신규한 고체 형태는 추가의 살진균제, 살균제, 제초제, 살충제, 살선충제, 달팽이류 제거제 또는 이들 활성 성분의 혼합물과 함께 사용될 수도 있다.

화학식 I의 화합물의 신규한 고체 형태는 현탁 농축물(SC), 유화 농축물(EC) 또는 종자 처리용 유동성 농축물(FS) 형태와 같은 임의의 통상적 형태로 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 신규한 고체 형태는 사용시 전형적으로 유용 식물, 이의 서식지 또는 이의 번식 물질에 상술된 바와 같은 조성물(통상의 형태)로서 시용된다. 본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물의 신규한 고체 형태는 현탁 농축물(SC)의 형태로 사용된다.

화학식 I의 화합물의 신규한 고체 형태는 진균, 유용 식물, 이의 서식지 또는 이의 번식 물질에 시용될 수 있다. 이들은 유용 식물 또는 이의 번식 물질이 진균에 감염되기 전 또는 후에 시용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 유용 식물의 "서식지"란 유용 식물이 성장하는 위치, 유용 식물의 식물 번식 물질이 파종된 서식지 또는 유용 식물의 식물 번식 물질이 토양에 심어질 서식지를 포괄한다. 이러한 서식지의 한 예는 농작 식물이 자라는 밭이다. 용어 "식물 번식 물질"이란 식물 번식에 사용될 수 있는 식물의 종자와 같은 생식 부분, 및 자른 가지 또는 덩이줄기(예: 감자)와 같은 발육성 물질을 의미하며, 바람직하게 "식물 번식 물질"은 종자를 의미한다.

화학식 I의 화합물의 신규한 고체 형태는 유용 식물의 다음과 같은 병해를 방제하는 데 유용하다: 과일 및 야채의 알테르나리아(Alternaria) 종; 콩과 작물의 아스코키타(Ascochyta) 종; 딸기, 토마토, 해바라기, 콩과 작물, 야채 및 포도의 보트리티스 시네레아(Botritis cinerea), 예를 들면, 포도의 보트리티스 시네레아(Botritis cinerea); 땅콩의 세르코스포라 아라키디콜라(Cercospora arachidicola); 곡류의 코클리오볼루스 사티부스(Cochliobolus sativus); 콩과 작물의 콜레토트리쿰(Colletotrichum) 종; 밀의 에리시페 그라미니스(Erysiphe graminis) 및 보리의 에리시페 그라미니스(Erysiphe graminis)와 같은 곡류의 에리시페(Erysiphe) 종; 박과류의 에리시페 시코라세아룸(Erysiphe cichoracearum) 및 스파에로테카 풀리기네아(Sphaerotheca fuliginea); 곡류 및 옥수수의 푸사리움(Fusarium) 종; 곡류 및 잔디의 게우만노마이세스 그라미니스(Gaumannomyces graminis); 옥수수, 쌀 및 감자의 헬민토스포리움(Helminthosporium) 종; 커피의 헤밀레이아 바스타트릭스(Hemileia vastatrix); 밀 및 호밀의 마이크로도키움(Microdochium) 종; 바나나의 마이코스파에렐라 피지엔시스(Mycosphaerella fijiensis); 대두의 파코프소라 파키리지(Phakopsora pachyrizi)와 같은 대두의 파코프소라(Phakopsora) 종; 밀의 푸시니아 레콘디타(Puccinia recondita), 밀의 푸시니아 스트리포르미스(Puccinia striiformis) 및 보리의 푸시니아 레콘디타(Puccinia recondita)와 같은 곡류, 활엽 작물 및 다년생 식물의 푸시니아 종; 밀의 슈도세르코스포렐라 헤르포트리코이테스(Pseudocercosporella herpotrichoides)와 같은 곡류의 슈도세르코스포렐라(Pseudocercosporella) 종; 장미의 프라그미디움 무크로나툼(Phragmidium mucronatum); 과일의 포도스파에라(Podosphaera) 종; 보리의 파이레노포라 테레스(Pyrenophora teres)와 같은 보리의 파이레노포라(Pyrenophora) 종; 쌀의 피리쿨라리아 오리자에(Pyricularia oryzae); 보리의 라물라리아 콜로-시그니(Ramularia collo-cygni); 감자, 쌀, 잔디 및 목화의 리족토니아 솔라니(Rhizoctonia solani)와 같은 목화, 대두, 곡류, 옥수수, 감자, 쌀 및 잔디의 리족토니아(Rhizoctonia) 종; 보리의 린코스포리움 세칼리스(Rhynchosporium secalis), 호밀의 린코스포리움 세칼리스(Rhynchosporium secalis); 평지 기름의 스클레로티니아 스클레로티오룸(Sclerotinia sclerotiorum) 및 잔디의 스클레로티니아 호메오카르파(Sclerotinia homeocarpa)와 같은 잔디, 상추, 야채 및 평지 기름의 스클레로티니아(Sclerotinia) 종; 밀의 셉토리아 트리티시(Septoria tritici), 밀의 셉토리아 노도룸(Septoria nodorum) 및 대두의 셉토리아 글리시네스(Septoria glycines)와 같은 곡류, 대두 및 야채의 셉토리아(Septoria) 종; 옥수수의 스파셀로테카 레일리아나(Sphacelotheca reilliana); 곡류의 틸레티아(Tilletia) 종; 운시눌라 네카토르(Uncinula necator), 덩굴식물의 귀그나르디아 비드웰리(Guignardia bidwellii) 및 포몹시스 비티콜라(Phomopsis viticola); 호밀의 우로시스티스 오쿨타(Urocystis occulta); 콩류의 우로미세스(Uromyces) 종; 곡류 및 옥수수의 우스틸라고(Ustilago) 종; 사과의 벤투리아 이네쿠알리스(Venturia inequalis)와 같은 과일의 벤투리아(Venturia) 종; 과일의 모닐리니아(Monilinia) 종; 및/또는 감귤류 및 사과의 페니실리움(Penicillium) 종.

유용 식물에 시용시 화학식 I의 화합물의 신규한 고체 형태는 5 내지 2,000g a.i./ha, 특히 10 내지 1,000g a.i./ha, 예컨대 50, 75, 100 또는 200g a.i./ha의 비율로 사용되고, 조성물 형태로 시용될 경우 시용량은 전형적으로 헥타르당 총 조성물 20 내지 4,000g 범위이다. 종자 처리에 사용되는 경우 일반적으로는 종자 1㎏당 변형체 C 0.001 내지 50g, 바람직하게는 0.01 내지 10g이면 충분하다.

추가로, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물의 신규한 고체 형태 살균적 유효량을 적합한 담체와 함께 포함하는 살균제 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 이들 조성물은 화학식 I의 화합물의 적어도 일부가 고체 상태로 존재하는 임의의 통상적 형태, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 적어도 일부가 고체 상태로 존재하는 트윈 팩(twin pack)(KK 또는 KL), 현탁 농축물(SC), 현탁(suspo)-에멀젼(SE), 수분산성 과립(WG), 유화성 과립(EG), 유화성 분말(EP), 오일 분산액(OD), 오일 혼화성 유동제(OF), 저용적 현탁액(SU), 습윤성 분말(WP), 기술적 농축물(TK), 분산성 농축물(DC), 종자 처리용 분말(DS), 종자 처리용 유동성 농축물(FS), 종자 처리용 수분산성 분말(WS) 또는 기술적으로 적합한 제형의 농업적으로 허용되는 보조제와 함께 사용될 수 있다. 바람직하게, 조성물은 현탁 농축물(SC)의 형태를 갖는다.

이러한 조성물은 통상의 방법으로 제조될 수 있는데, 예를 들면 활성 성분(들)을 적합한 제형화 불활성 성분들(희석제, 용매, 충전제, 및 임의의 다른 제형화 성분들, 예를 들면 계면활성제, 살생물제, 부동제, 점착제, 증점제, 및 보조 효과를 제공하는 화합물들)과 혼합하여 제조할 수 있다. 특히 수분산성 농축물(예: SC, DC, SE 등), 습윤성 분말 및 과립과 같은 분무 형태로 시용되는 제형은 습윤제 및 분산제와 같은 계면활성제 및 보조 효과를 제공하는 다른 화합물들, 예를 들면 포름알데하이드와 나프탈렌 설포네이트의 축합 생성물, 알킬아릴설포네이트, 리그닌 설포네이트, 지방 알킬 설페이트, 및 에톡실화 알킬페놀 및 에톡실화 지방 알코올을 함유할 수 있다. 이들 조성물은 예컨대 살균제, 살충제 또는 제초제와 같은 추가의 농약도 포함할 수 있다.

종자 드레싱 제형은 본 발명에 따른 조성물과 희석제를 양호한 종자 접착성을 갖는 수성 현탁액 또는 건조 분말과 같은 적합한 종자 드레싱 형태로 사용하여 종자에 자체 공지된 방법으로 시용한다. 이러한 종자 드레싱 제형은 당업계에 공지되어 있다.

일반적으로, 제형은 0.01 내지 90중량%의 활성제, 0 내지 20중량%의 농업적으로 허용되는 계면활성제, 및 10 내지 99.99중량%의 고체 또는 액체 제형화 불활성 성분 및 보조제(들)를 포함하고, 상기 활성제는 적어도 변형체 C이며 임의로 다른 활성제를 포함한다. 농축 형태의 조성물은 일반적으로 약 2 내지 80중량%, 바람직하게는 약 5 내지 70중량%의 활성제를 함유한다. 조성물의 시용 형태는 예를 들면 0.01 내지 20중량%, 바람직하게는 0.01 내지 5중량%의 활성제를 함유할 수 있다. 시판 제품은 농축물로서 제형화됨이 바람직하나 최종 사용자는 통상 희석된 제형을 사용할 것이다.

추가로, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물의 신규한 고체 형태 살균적 유효량을 적합한 담체와 함께 포함하는 조성물을 유용 식물, 이의 서식지 또는 이의 번식 물질에 시용함을 포함하는, 식물병원체에 의해 유발되는 유용 식물 또는 이의 번식 물질의 병해를 방제하는 방법에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물의 신규한 고체 형태의 제조는 예컨대 하기 실시예에 설명된 바와 같이 수행한다.

실시예 P1: 화학식 I의 syn-화합물(순도: >99%)의 변형체 C의 제조

a1) 분별 결정화를 통한 순수한 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 제조

결정성 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필- 1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드(순도: 97.6%; syn/anti-비율 94:6; 국제 공개 WO 제04/35589호 또는 국제 공개 WO 제06/37632호에 설명된 바와 같이 syn/anti-비율 9:1의 9-이소프로필-5-아미노-벤조노르보르넨으로부터 출발하여 제조) 240g을 60℃의 온도에서 메탄올 560g과 혼합한다. 혼합물을 65℃로 가열하고 결정성 물질이 용해될 때까지 교반한다. 용액을 20분에 걸쳐서 40℃의 온도로 냉각한 후 2시간에 걸쳐서 25℃의 온도로 냉각한다. 이 시간 동안 침전물이 형성된다. 침전물을 25℃에서 여과하고 진공하에 60℃에서 건조시킨다. 순수한 syn-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드(순도: >99%, 융점: 128℃, 수율: 47%) 113g을 수득한다. 이 결정성 물질을 시차 주사 열량계와 X-선 회절에 의해 분석한 결과 syn-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드의 결정 변형체 B임이 확인되고, 변형체 A 또는 C의 존재는 검출되지 않는다.

a2) 크로마토그래피를 통한 순수한 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 제조

syn-풍부 5-아미노-9-이소프로필-벤조노르보르넨(49.83g, syn/anti-비율 9:1; 국제 공개 WO 제04/35589호 또는 국제 공개 WO 제06/37632호에 설명된 바와 같이 제조)을 실리카겔(4.7㎏) 상에서 에틸 아세테이트-헥산(1:6)으로 크로마토그래피한다. 처음에 용리되는 분획물들(syn-함량 >98%(g.l.c))을 합하고(5.8Og) 헥산으로부터 결정화하여 99.8%(g.l.c)의 syn-함량을 갖는 결정(4.40g, 8.8%, 융점: 57-58℃)을 수득한다.

5-아미노-9-syn-이소프로필-벤조노르보르넨(7.32g, 99.8% syn, 상술된 바와 같이 제조)을 디클로로메탄(100㎖) 중에서 5-디플루오로메틸-2-메틸-피라졸-4-카복실산(8.33g, 1.3당량, 국제 공개 WO 제04/35589호에 설명된 바와 같이 제조), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드(12.96g, 1.4당량) 및 트리에틸아민(9.2g, 2.5당량)과 함께 실온에서 21시간 동안 반응시키고 NaHCO₃ 포화 용액으로 수성 후처리한 후 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트-헥산(2:3)으로 정제하여 점성의 오일을 수득한다. 헥산으로부터 결정화하여 목적 생성물(12.1g, 92.6%, 융점: 128-130℃, 99.2% syn(g.l.c))을 수득한다.

b) 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 변형체 C의 제조

상술된 바와 같이 제조된 순도 >99%의 결정성 syn-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드 14㎎을 o-크실렌 0.4㎖와 함께 혼합한다. 이 혼합물을 결정성 물질이 용해될 때까지 40℃로 가열하고 용액을 2시간 동안 40℃로 유지시킨다. 용액을 10℃/시간의 냉각 속도로 5℃까지 냉각한 후 10시간 동안 5℃로 유지시킨다. 이 시간 동안 침전물이 형성된다. 과량의 용매를 제거하고 결정을 질소 기체 스트림에 의해 건조시킨다. syn-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드(순도: >99%, 융점: 141℃)가 수득된다. 이 결정성 물질을 시차 주사 열량계와 X-선 회절에 의해 분석한 결과 syn-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드의 결정 변형체 C임이 확인되고, 변형체 A 또는 B의 존재는 검출되지 않는다(도 1, 2 및 3 참조).

실시예 P2: 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 변형체 I의 제조

anti-풍부 5-아미노-9-이소프로필-벤조노르보르넨(42g, syn/anti-비율 3:7; 국제 공개 WO 제04/35589호 또는 국제 공개 WO 제06/37632호에 설명된 바와 같이 제조)을 실리카겔(2.1㎏) 상에서 에틸 아세테이트-헥산(1:7)으로 크로마토그래피한다. 맨 마지막에 용리되는 분획물들(anti-함량 >97%(1.2g, g.l.c))을 합하고 실리카겔(250g) 상에서 에틸 아세테이트로 다시 크로마토그래피하여 99.2%(g.l.c)의 anti-함량을 갖는 결정성 고체(0.72g, 1.96%, 융점: 64℃)를 수득한다.

5-아미노-9-anti-이소프로필-벤조노르보르넨(0.72, 99.2% anti, 상술된 바와 같이 제조)을 디클로로메탄(25㎖) 중에서 5-디플루오로메틸-2-메틸-피라졸-4-카복실산(0.76g, 1.2당량), 비스-(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀산 클로라이드(1.0g, 1.2당량) 및 트리에틸아민(0.87g, 2.4당량)과 함께 실온에서 3시간 동안 반응시키고 NaHCO₃ 포화 용액으로 수성 후처리한 후 실리카겔 상에서 에틸 아세테이트-헥산(1:2)으로 정제하여 점성의 오일을 수득한다. 헥산으로부터 결정화하여 목적 생성물(1.18g, 수율: 91.7%, 융점: 140℃, 99.4% anti(g.l.c))을 수득한다. 이 결정성 물질을 시차 주사 열량계와 X-선 회절에 의해 분석한 결과 anti-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타 노-나프탈렌-5-일)-아미드의 결정 변형체 I임이 확인되고, 다른 결정성 형태의 존재는 검출되지 않는다(도 4, 5 및 6 참조).

실시예 P3: 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 일수화물 변형체 A의 제조

상술된 바와 같이 제조된 순도 >99%의 결정성 anti-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드 75㎎을 45℃의 온도에서 물/메탄올(중량비 1:4 혼합물) 1㎖과 함께 혼합하고 물질이 용해되어 투명한 용액이 될 때까지 초음파 처리한다. 이 용액을 10분간 45℃의 온도로 유지시킨다. 이 시간 동안 침전물이 형성된다. 과량의 용매를 제거하고 결정을 질소 기체 스트림에 의해 건조시킨다. anti-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드의 결정성 물질(순도: >99%)가 수득된다. 이 결정성 물질을 시차 주사 열량계와 X-선 회절에 의해 분석한 결과 anti-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드의 형태 A의 일수화물임이 확인되고, 다른 결정성 형태의 존재는 검출되지 않는다(도 7, 8 및 9 참조).

실시예 P4: 용액으로부터의 결정화를 통한 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 변형체 C와 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물의 혼합물(syn/anti-비율 84:16)의 제조

a) 화학식 I의 화합물의 제조

9-이소프로필-5-아미노-벤조노르보르넨 203kg(syn/anti-비율 84:16, 국제 공개 WO 제04/35589호 또는 국제 공개 WO 제06/37632호에 설명된 바와 같이 제조; 0.42kmol, 46% 클로로벤젠 용액) 및 트리에틸아민 47kg(0.46kmol, 1.1당량)의 클로로벤젠 145kg 중의 용액에 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카보닐 클로라이드 201kg(47% 클로로벤젠 용액, 0.42kmol, 1당량)을 40℃에서 2시간에 걸쳐 첨가하고 15분간 교반한다. 물과 염화수소산을 첨가한 후(pH 6 내지 7로 확립), 유기상을 클로로벤젠으로 추출한다. 클로로벤젠을 증류 제거하여 유기상을 농축한다. 이어서 메탄올/물(중량비 3:1 혼합물)로부터 결정화한 후, 3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드 142kg을 수득한다(융점: 113-114℃; 순도: 93.8%; GC에 따른 syn/anti-비율 84:16, 수율: 88.6%). 이 결정성 물질을 시차 주사 열량계와 X-선 회절에 의해 분석한 결과 syn-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드의 결정 변형체 A임이 확인되고, 다른 결정성 물질의 존재는 검출되지 않는다. 이 데이타(예를 들면 개별적인 결정성 anti-물질이 검출되지 않는다)를 기초로 하여, 화학식 I의 라세미 anti-화합물은 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 결정 기질 내에 고용체로 존재하는 것으로 생각된다.

b) 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 변형체 C와 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물의 혼합물의 제조

상기 P4a)에 설명된 바와 같이 제조된 결정성 물질 2g을 메탄올/물(중량비 9:1 혼합물) 12g과 함께 혼합한다. 이 혼합물을 50℃로 가열하고 결정성 물질이 용해될 때까지 교반하고 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반한다. 용액을 15℃/시간의 냉각 속도로 10℃까지 냉각한다. 36℃의 온도에 도달하면 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 결정 변형체 C(상기 P1에 설명된 바와 같이 제조) 0.1g을 첨가한다. 이어서 혼합물을 48시간 동안 10℃로 유지시킨다. 이 시간 동안 목적하는 침전물이 형성된다. 과량의 용매를 제거하고 결정을 질소 기체 스트림에 의해 건조시킨다. 결정성 물질이 수득된다.

이 결정성 물질을 시차 주사 열량계와 X-선 회절에 의해 분석한 결과 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 변형체 C와 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물의 혼합물임이 확인되고, 추가의 결정 형태의 존재는 검출되지 않는다(도 10a, 10b 및 11 참조).

이 재료의 X-선 패턴(도 10b, 자취 A 참조)을 변형체 C의 X-선 패턴(도 10b, 자취 B 참조)과 비교해 보면 추가의 피크/피크-숄더가 있으므로 또 다른 결정성 물질이 존재한다는 것이 분명하다. 2-세타(theta) 13.96, 16.81, 21.23 및 23.68에서의 추가의 피크들과 13.08의 숄더는 형태 A의 일수화물에 속하는 고유 피크(도 10b, 자취 C 참조)와 관련될 수 있다. 반면, 변형체 I와 관련될 수 있는 추가의 피크(도 4 참조)는 보이지 않으며 특히 2-세타 5.46에서의 강한 피크가 존재하지 않는다.

DSC-온도 기록도(도 11 참조)는 132℃ 부근의 가파른 피크(변형체 C의 특성)와 50℃ 내지 75℃ 범위의 넓은 흡열 신호(형태 A의 일수화물의 특성)를 갖는 용융 흡열을 보인다.

실시예 P5: 현탁액으로부터의 결정화를 통한 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 변형체 C와 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물의 혼합물(syn/anti-비율 88:12)의 제조

출발 물질은 상술된 바와 같이 제조된 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 결정 변형체 A와 B의 혼합물{syn-anti 비율 88:12, 순도 96%, 상기 실시예 P4a) 참조, 이 재료에 대해서도 anti-화합물은 syn-화합물의 기질 내의 고용체로 존재하는 것으로 생각된다}이다.

출발 재료 431kg을 아세톤/물(중량비 3:7 혼합물) 2443kg에 현탁시킨다. 이 현탁액을 40℃로 가열하고, 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 결정 변형체 C와 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물의 혼합물{syn/anti-비율 88:12, 실시예 P4b)에 설명된 방법으로 제조} 3kg의 현탁액으로 시딩하고, 아세톤/물(중량비 3:7 혼합물) 17kg에 첨가한다. 현탁액을 40℃에서 6시간 동안 교반한다. 이 시간 동안 목적하는 침전물이 형성된다. 현탁액을 15℃/시간의 냉각 속도로 25℃까지 냉각한다. 현탁액을 1시간 동안 25℃로 유지시킨다. 침전물을 25℃에서 여과하고 40℃에서 건조시킨다. 결정성 물질 391kg(syn/anti-비율: 88:12, 순도: 94%)이 수득된다.

이 결정성 물질을 시차 주사 열량계와 X-선 회절에 의해 분석한 결과 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 변형체 C와 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물의 혼합물임이 확인된다. 추가의 결정 형태의 존재는 검출되지 않는다(도 12a, 12b 및 13 참조).

실시예 P4에서와 같이, 이 재료의 X-선 패턴(도 12b, 자취 A 참조)을 변형체 C의 X-선 패턴(도 12b, 자취 B 참조)과 비교해 보면 추가의 피크/피크-숄더가 있으므로 또 다른 결정성 물질이 존재한다는 것이 분명하다. 2-세타 13.96, 16.81, 21.23 및 23.68에서의 추가의 피크들과 13.08의 숄더는 형태 A의 일수화물에 속하는 고유 피크(도 12b, 자취 C 참조)와 관련될 수 있다. 반면, 변형체 I와 관련될 수 있는 추가의 피크(도 4 참조)는 보이지 않으며 특히 2-세타 5.46에서의 강한 피크가 존재하지 않는다.

DSC-온도 기록도(도 13 참조)도 실시예 P4의 재료의 온도 기록도와 매우 유사하다. 이것은 132℃ 부근의 가파른 피크(변형체 C의 특성)와 50℃ 내지 90℃ 범위의 넓은 흡열 신호(형태 A의 일수화물의 특성)를 갖는 용융 흡열을 보인다.

제형화 실시예

하기 실시예는 본 발명을 예시하며 "활성 성분"은 화학식 I의 화합물의 신규한 고체 형태를 의미한다.

현탁 농축물

활성 성분 40%

프로필렌 글리콜 10%

노닐페놀 폴리에틸렌 글리콜 에테르 6%

나트륨 리그노설포네이트 10%

카복시메틸셀룰로오스 1%

실리콘 오일(75% 수성 에멀젼 형태) 1%

물 32%

미분된 활성 성분을 다른 제형화 성분들과 친밀하게 혼합하여 현탁 농축물을 수득하고, 이것을 목적하는 임의의 비율로 물에 희석할 수 있다. 이 희석액을 살아있는 식물 및 식물 번식 물질에 사용하여 분무, 붓기(pouring) 또는 침지시켜서 미생물에 의한 병해를 처리하고 예방할 수 있다.

습윤성 분말

a) b)

활성 성분 25% 75%

나트륨 리그노설포네이트 5% -

나트륨 라우릴 설페이트 3% 5%

나트륨 디이소부틸나프탈렌설포네이트 - 10%

고분산성 규산 5% 10%

카올린 62% -

활성 성분을 다른 제형화 성분들과 함께 완전히 혼합하고 이 혼합물을 적합한 분쇄기에서 완전히 분쇄하여 습윤성 분말을 수득하고, 이것을 물에 희석하여 목적하는 농도의 현탁액을 수득할 수 있다.

건조 종자 처리용 분말

a) b)

활성 성분 25% 75%

경질 광유 5% 5%

고분산성 규산 5% -

카올린 65% -

탈크 - 20%

활성 성분을 다른 제형화 성분들과 함께 완전히 혼합하고 이 혼합물을 적합한 분쇄기에서 완전히 분쇄하여 종자 처리에 직접 사용될 수 있는 분말을 수득한다.

분제 분말

a) b)

활성 성분 5% 6%

탈크 95% -

카올린 - 94%

활성 성분을 담체와 함께 혼합하고 이 혼합물을 적합한 분쇄기에서 분쇄하여 즉석에서 사용가능한 분진을 수득한다. 이러한 분말은 종자를 위한 건조 드레싱에 사용될 수도 있다.

압출 과립

% w/w

활성 성분 15 - 80

나트륨 리그노설포네이트 2 - 10

나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 2 - 5

카올린 5 - 81

활성 성분을 다른 제형화 성분들과 함께 혼합 및 분쇄하고 혼합물을 물로 습윤시킨다. 혼합물을 압출시킨 후 공기 스트림에서 건조시킨다.

종자 처리용 유동성 농축물

활성 성분 40%

프로필렌 글리콜 5%

공중합체 부탄올 PO/EO 2%

트리스티릴페놀 에톡실레이트 2%

1,2-벤즈이소티아졸린-3-온 0.5%

모노아조-안료 칼슘 염 5%

실리콘 오일(75% 수성 에멀젼 형태) 0.2%

물 45.3%

미분된 활성 성분을 다른 제형화 성분들과 친밀하게 혼합하여 현탁 농축물을 수득하고, 이것을 종자에 시용하기 위해 추가로 물에 희석할 수 있다. 이러한 희석액을 식물 번식 물질에 사용하여 분무, 붓기 또는 침지시켜서 미생물에 의한 병해를 처리하고 예방할 수 있다.

도면의 설명

실시예 P1에서 제조된 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 결정 변형체 C에 관하여, 도 1은 이의 X-선 패턴, 도 2는 이의 라만 스펙트럼, 도 3은 이의 DSC 플롯을 보여준다.

실시예 P2에서 제조된 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 결정 변형체 I에 관하여, 도 4는 이의 X-선 패턴, 도 5는 이의 라만 스펙트럼, 도 6은 이의 DSC 플롯을 보여준다.

실시예 P3에서 제조된 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물에 관하여, 도 7은 이의 X-선 패턴, 도 8는 이의 라만 스펙트럼, 도 9는 이의 DSC 플롯을 보여준다.

실시예 P4에서 제조된 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 변형체 C와 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물의 혼합물(syn/anti-비율 84:16)에 관하여, 도 10a는 이의 X-선 패턴, 도 11은 이의 DSC 플롯을 보여준다. 도 10b는 (A) 실시예 P4에서 제조된 혼합물, (B) 실시예 P1에서 제조된 순수한 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 변형체 C(도 10b의 자취 B는 도 1과 동일하다), 및 (C) 실시예 P3에서 제조된 순수한 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물(도 10b의 자취 C는 도 7과 동일하다)의 X-선 패턴들을 중첩시켜서 나타낸 도면이다.

실시예 P5에서 제조된 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 변형체 C와 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물의 혼합물(syn/anti-비율 88:12)에 관하여, 도 12a는 이의 X-선 패턴, 도 13은 이의 DSC 플롯을 보여준다. 도 12b는 (A) 실시예 P5에서 제조된 혼합물, (B) 실시예 P1에서 제조된 순수한 화학식 I의 라세미 syn-화합물의 변형체 C(도 12b의 자취 B는 도 1과 동일하다), 및 (C) 실시예 P3에서 제조된 순수한 화학식 I의 라세미 anti-화합물의 형태 A의 일수화물(도 12b의 자취 C는 도 7과 동일하다)의 X-선 패턴들을 중첩시켜서 나타낸 도면이다.

Claims (15)

1. d-거리(d-spacing)와 상대적 세기로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴이 13.74Å(강), 7.95Å(약), 6.94Å(중), 6.04Å(약), 4.43Å(중) 및 3.72Å(강)의 특징적인 라인을 포함함을 특징으로 하는 라세미 syn-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드의 결정 변형체 C.
2. 제1항에 있어서, 시차 주사 열량계의 온도 기록도(thermogram)가 130℃ 내지 142℃ 범위에서 피크를 갖는 흡열 신호를 가짐을 추가로 특징으로 하는, 결정 변형체 C.
3. 삭제
4. 고체 형태의 라세미 syn-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드와 고체 형태의 라세미 anti-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드를 포함하는 조성물로서,

   상기 syn-아미드 대 상기 anti-아미드의 비율이 80:20 내지 95:5이며, 상기 syn-아미드는 제1항에 정의된 바와 같은 결정 변형체 C이고,

   상기 anti-아미드의 적어도 일부는 d-거리와 상대적 세기로 표시되는 X-선 분말 회절 패턴이 6.39Å(약), 6.08Å(약), 5.33Å(강), 4.07Å(약), 3.84Å(중) 및 3.47Å(약)의 특징적인 라인을 포함함을 특징으로 하는 라세미 anti-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드의 형태 A인 일수화물인, 조성물.
5. 활성 성분으로서,

   제1항에 정의된 바와 같은 라세미 syn-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드의 결정 변형체 C, 또는

   제4항에 정의된 바와 같은 조성물로부터 선택된 1종 이상의 고체 물질을 살균적 유효량으로 적합한 담체와 함께 포함하는, 식물병원체에 의해 유발되는 유용 식물 또는 이의 번식 물질의 병해를 방제하기 위한 조성물.
6. 제5항에 기재된 조성물을 유용 식물, 이의 서식지 또는 이의 번식 물질에 시용함을 포함하는, 식물병원체에 의해 유발되는 유용 식물 또는 이의 번식 물질의 병해를 방제하는 방법.
7. 고체 형태의 라세미 syn-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드와 고체 형태의 라세미 anti-3-디플루오로메틸-1-메틸-1H-피라졸-4-카복실산 (9-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노-나프탈렌-5-일)-아미드를 포함하고, 상기 syn-아미드 대 상기 anti-아미드의 비율이 80:20 내지 95:5이며, 상기 syn-아미드는 제1항에 정의된 바와 같은 결정 변형체 C이고, 상기 anti-아미드의 적어도 일부는 제4항에 정의된 바와 같은 형태 A의 일수화물인 조성물의 제조 방법으로서, 당해 방법이

   (a) 용매 또는 현탁제 중에서 syn-아미드와 anti-아미드의 용액 또는 현탁액(상기 syn-아미드 대 상기 anti-아미드의 비율은 80:20 내지 95:5이다)을 제조하는 단계,

   (b) (b1) 제1항에 정의된 바와 같은 결정 변형체 C인 상기 syn-아미드, 또는

   (b2) 제1항에 정의된 바와 같은 결정 변형체 C인 상기 syn-아미드와 제4항에 정의된 바와 같은 상기 anti-아미드의 형태 A인 일수화물의 혼합물 형태의 시드(seed) 결정을 첨가함으로써 용매 또는 현탁제로부터 목적하는 조성물을 결정화하는 단계, 및

   (c) 상기 목적하는 조성물을 분리하는 단계를 포함하는, 조성물의 제조방법.
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