KR100342146B1 - 피라졸 및 그의 유도체의 제조방법 - Google Patents

피라졸 및 그의 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

일반식 (Ⅱ)의 알파, 베타-불포화 카르보닐 화합물을 일반식 (Ⅲ)의 히드라진 또는 히드라진 유도체와 초기에 희석제없이 반응시키고, 생성된 혼합물을 또 다른 단계에서 황산 및 요오드 또는 요오드화 수소를 발생시키는 화합물의 혼합물과 반응시키는 것으로 이루어진, 일반식(Ⅱ)의 알파, 베타 불포화 카르보닐화합물과 일반식(Ⅲ)의 히드라진 또는 히드라진 유도체로부터의 일반식(Ⅰ)의 피라졸및 그의 유도체의 제조방법.
상기식에서 Rl, R2, R3및 R4은 각각 수소, 할로겐, 니트로, 카르복실, 술포닐 또는 C-유기 라디칼이다.

Description

피라졸 및 그의 유도체의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(Ⅱ)의 알파, 베타-불포화 카르보닐 화합물 및 하기 일반식(Ⅲ)의 히드라진 또는 그의 유도체로부터의 하기 일반식 (Ⅰ) 피라졸 및 그의 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, Rl, R2, R3및 R4는 각각 수소, 할로겐, 니트로, 카르복실, 술포닐 또는 C-유기 라디칼이다.
유럽 특허 공개-A 402 722에서는 알파, 베타-불포화 카르보닐 화합물과 히드라진 또는 그의 유도체로부터 피라졸과 그의 유도체를 제조하는 방법을 게재하고있다. 상기 문헌에 게재된 방법에서는 피라졸린이나 카르보닐 화합물과 히드라진 유도체를 황산 및 요오드 또는 동일 반응계에서 요오드나 요오드화 수소를 발생시키는 화합물의 혼합물중에서 반응시켜 목적하는 피라졸을 얻는다. 기재된 실시예에서의 수율은 사용된 히드라진 유도체에 기준하머 평균 78%이다.
본 발명의 목적은 피라졸 및 그의 유도체를 간단한 방법으로 향상된 수율과 보다 높은 순도로 제조하는 것이다.
본 발명자들은 하기 일반식(Ⅱ)의 알파, 베타-불포화 카르보닐 화합물과 하기 일반식(Ⅲ)의 히드라진 또는 히드라진 유도체로부터 하기 일반식(Ⅰ)의 피라졸 및 그의 유도체들을 제조하는 방법에 의해 본 발명의 목적이 달성됨을 발견하였다.
상기 식에서 R1, R2, R3및 R4는 각각 수소, 할로겐, 니트로, 카르복실, 술포닐 또는 C-유기 라디칼이다.
상기 반응에서 초기에는 추가의 희석제 및 반응 매체로서의 황산없이 일반식(Ⅱ)의 알파, 베타-불포화 카르보닐 화합물을 일반식(Ⅲ)의 히드라진 또는 히드라진 유도체와 반응시키고, 그 다음 단계에서 생성된 반응 혼합물을 황산과 요오드 또는 요오드나 요오드화 수소를 발생시키는 화합물의 혼합물과 반응시킨다.
상기 방법에서, 초기에 알파, 베타-불포화 카르보닐화합물(Ⅱ)을 혼합시 반응 매질의 온도를 0 내지 100℃, 바람직하게는 10 내지 70℃, 특히 20 내지 50℃로 유지하면서 히드라진 또는 히드라진 유도체(Ⅲ)와 혼합시킨다. 알파, 베타-불포화 카르보닐 화합물(Ⅱ)과 히드라진 또는 히드라진 유도체(Ⅲ)의 반응은 발열반응이기 때문에, 혼합중 반응 혼합물을 냉각시켜줄 필요가 있다. 혼합에 있어서, 어느 반응물이 먼저 도입되는가 또는 출발물질들이 반응액에 동시에 또는 따로 도입되는지는 중요하지 않다. 혼합은 첨가가 완료된 후 혼합 온도에서 10 내지 60분간 교반함으로써 보통 완료된다.
현재까지 알리진 바에 의하면, 보다 장시간의 교반이 반응 완결에 미치는 영향은 경미하다.
출발물질들은 일반적으로 대략 화학양론적 양으로 반응되며, 히드라진 유도체(Ⅲ)에 대한 카르보닐 화합물(Ⅱ)의 비는 보통 1:0.65 내지 1:1.25 mol/mol이다.
반응물을 다른 비율로 하여 반응시켜도 반응의 진행에 대한 영향은 무시할만 하지만, 경제적인 면에서는 가치가 없다.
본 발명의 방법에서 히드라진 또는 히드라진 유도체(Ⅲ)는 수화물 또는 유리 염기 또는 상응하는 히드라조니움염의 형태로 사용될 수 있다. 반응 매질에 불용성인 염의 사용시는 불충분한 혼합 때문에 수율이 감소할 수도 있다. 히드라진 유도체(Ⅲ)의 수화물 또는 유리염기가 바람직하게 사용된다.
본 발명의 방법은 알파, 베타-불포화 카르보닐 화합물과 히드라진의 반응에 의한 상응하는 피라졸린과 이차 생성물의 초기 생성 원리에 근거한다. 반응물에서 수분을 제거한 후 증류 작업시, 수율은 중간 정도이며, 이는 피라졸린이, 초기 카르보닐 화합물에 이 피라졸린이 부가되어 형성된 부산물로서, 다시 히드라진과 함께 히드라존 및 아진을 형성할 수 있는 부산물과 함께 생성되기 때문이다.
상기 반응 혼합물을 더 이상의 작업없이 이어서 황산과 요오드 또는 요오드나 요오드화수소를 발생시키는 화합물의 혼합물과 반응시킨다. 이에 관한 방법은, 보통은 유럽 특허 공개-A 402 722에 명시되어 있는대로이다, 즉 황산과 요오드 또는 요오드나 요오드화수소를 발생시키는 화합물의 혼합물을 50 내지 250℃, 바람직하게는 70 내지 200℃, 특히 100 내지 180℃로 가열한 후 첫번째 단계에서의 반응 혼합물을 이 온도에서 가해준다.
첫번째 단계로부터의 반응 혼합물을 황산과 요오드 또는 요오드나 요오드화수소를 발생하는 화합물의 혼합물에 더 낮은 온도, 예를 들어 10 내지 30℃에서 가해줄 수도 있다. 그러나 기술적 견지에서는, 혼합시 염이 형성되고 반응 혼합물의 교반이 더 어려워지기 때문에 고온에서 가해주는 것이 이롭다. 현재까지 알려진 바에 의하면 첨가시 온도는 반응 수율에 영향을 주지 않는다.
이 두번째 단계는 아마도 실질적으로 유립 특허 공개-A 402 722에 명시된 반응과 같은 원리를 따를 것이다. 상기 문헌에 따르면 황산은 일반적으로 30 중량 %이상의 농도로 사용된다. 보통 황산은 40 내지 99 중량%이고 바람직하게는 45 내 지 55 중량 %이다.
이 반응에서, 요오드나 요오드 또는 요오드화수소를 발생하는 화합물의 양은 히드라진 또는 히드라진 유도체(Ⅲ)에 기준하여, 일반적으로 0.01내지 10 mol%, 바람직하게는 0.05 내지 5 mol%, 특히 0.1 내지 2 mol%이다.
요오드와 요오드화 수소 외에 요오드나 요오드화 수소를 발생하는 적당한 화합물은 예를 들어 요오드화 리튬, 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨, 요오드화 세슘, 요오드화 마그네슘, 요오드화 칼슘, 기타 다른 금속의 요오드화물과 같은 알칼리 금속과 알칼리 토금속의 요오드화물이다; 원칙적으로 요오드나 요오드화 수소를 발생시킬 수 있는 모든 요오드나 요오드화 수소의 화합물이 상기 반응 조건하에서 사용 가능하다. 여기에는 예를 들어 알칼리금속, 알칼리 토금속 및 기타 금속의 차아요오드산염, 아요오드산염, 요오드산염, 과요오드산염과 같은 기타 유기 요오드 화합물 또는 예를 들어 요오드화 메틸같은 유기 요오드 화합물이 포함된다.
요오드화물의 요오드로의 탈수소반응 또는 산화반응의 최적 온도는 황산의 농도에 좌우된다는 것이 알려졌다. 상기 반응의 요구 온도는 황산의 농도가 감소함에 따라 증가한다. 따라서, 반응 온도를 낮게 유지하기 위해서는 반응수 및 수화물을 사용함으로써 도입된 수분을 반응중 증류에 의하여 제거하는 것이 좋다.
반응으로부터 제거된 수분에는 첨가된 요오드화물이 상당량 요오드와 요오드화수소로서 함유되어 있는데, 이것은 예를 들어 중아황산나트륨을 사용하여 환원 또는 중화후에 회수될 수 있다. 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 방치하여 냉각시킨다. 여기서 피라졸 유도체는 일반적으로 황산염으로 결정화한다.
목적 피라졸을 유리시키기 위해서 반응 혼합물을 중화시키고 이 중성 혼합물을 물과 섞이지 않는 불활성 유기용매로 추출한다. 이어서 유기상을 건조시키고 통상의 방법으로 마무리 처리한다. 이것으로 순도 85 내지 90%의 조 피라졸을 얻게 되고, 단일 증류로 순도를 99%까지 올릴 수 있다.
상기 방법은 일반식(Ⅰ)의 피라졸 및 그의 유도체 제조에 적당하다.
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 각각, 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 카르복실, 술포닐, 또는 C-유기 라디칼이다.
여기서 할로겐이란 특히 불소, 염소, 브롬을 의미한다.
적당한 C-유기 라디칼은, 예를 들어, Cl-Cl0알킬, 바람직하게는 Cl-C8알킬, 특히 C1-C6알킬인 직쇄 또는 분지쇄인 알킬기이며, 이들 라디칼은 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로 원자들에 의해 중간에 연결될 수 있고, 니트로, 카르복실, 술포닐, 할로겐, 시클로알킬, 비시클로알킬, 아릴 및 헤타릴과 같은 기로부터의 치환기를 갖는다;
예론 들어 C3-C8-시클로알킬 또는 C6-C10-비시클로알킬과 같은 시클로알킬기나비시클로알킬기들은 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로 원자들이 중간에 연결될 수 있고 니트로, 카르복실, 술포닐, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 비시클로알킬, 아릴 및 헤타릴과 같은 기로부터의 치환기를 갖는다.
페닐, 나프틸 및 피리딜과 같은 아릴기 또는 헤타릴기는 또한 니트로, 카르복실, 술포닐, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 비시클로알킬, 아릴 및 헤타릴로부터의 치한기를 가질 수 있다.
본 발명의 방법은 특히 라디칼 Rl내지 R4중 적어도 하나가 수소가 아닌 피라졸 유도체를 제조하는데 적합하다.
피라졸과 그 유도체는 예를 들어 약리학적으로 활성인 화합물, 작물 보호제 및 그밖에 염료의 제조를 위한 중간체로서 이용된다.
1. 3-메틸피라졸의 제조
1.a 크로톤알데히드와 히드라진 수화물의 반응
169.1 g (2.415 mol)의 크로톤알데히드를 냉각에 의해 온도를 30℃로 유지하면서 히드라진 수화물 115g(2.3mol)에 가했다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 추가로 30여분 동안 25 내지 30℃에서 교반했다.
1.b 3-메틸피라졸로의 전환
68,8%농도의 황산 720.8 g (5.06 mol)과 요오드화 나트륨 0.76 g (5.1 mmol)의 혼합물을 155℃까지 가열한 후, 이 온도에서 1.a항에서 얻어진 혼합물을 가했다. 첨가 도중 및 첨가 완료후 추가로 30분간 물을 증류하여 제거했다. 이런 식으로 제거된 물을 반응 혼합물이 70℃까지 냉각된 후, 희석을 위해 반응 혼합물에 가했다. 희석된 반응 혼합물을 15% 농도 수산화 나트륨 용액으로 pH 8.5-9로 조정했다. 생성물의 상당량이 중화과정으로부티 오일로 얻어지며 이를 따라부어 제거할 수 있다. 이소부탄올로 수상을 추출하고, 이어서 수집된 유기상을 증류하여 99 % 순도(고압 액체 크로마토그래피로 결정)의 3-메틸피라졸 172.5 g (히드라진 수화물을 기준하여 90.55 % )를 얻었다.
비점 88℃/10 mbar.
2. 4-메틸피라졸의 제조
2.a 메타크롤레인과 히드라진 수화물의 반응
177.1 g (2.53 mol)의 메타크롤레인을 냉각에 의해 온도를 30℃로 유지하면서 히드라진 수화물 115 g(2.3 mol)에 가했다. 첨가 완료후 혼합물을 추가로 30분간 25 내지 30℃에서 교반하였다
2.b 4-메틸피라졸로의 전환
720.8 g (5.06 mol)의 68.8 % 농도 황산과 1.00 g (6.7 mol)의 요오드화 나트륨의 혼합물을 155℃까지 가열하고, 이 온도에서 2.a에서 얻어진 반응물을 가했다. 물은 첨가 도중 및 첨가 완료 후 추가로 30분간 증류하여 제거하였다. 이렇게 제거된 물을 반응 혼합물이 50℃까지 냉각된후 희석을 위해 반응 혼합물에 가해 주었다.
희석된 반응 혼합물을 15 % 농도 수산화 나트륨 용액으로 pH 8.5로 조정하였다. 이 중화과정으로 상당량의 생성물이 오일로 얻어지며 이를 따라부어 제거할 수 있다. 이소부탄올로 수상을 추출하고 이어서 수집된 유기상을 증류하여 99.2 %순도(고압 액체 크로마토그래피로 결정)의 4-메틸피라졸 170.5 g (히드라진 수화물에 근거시 89.52 %)을 얻었다. 비점 82℃/7 mbar.
3. 3,4-디메틸피라졸의 제조
3.a 트랜스-2,3-디메틸아크롤레인과 히드라진 수화물의 반응
22.1 g (0.2625 mol)의 트랜스-2,3-디메틸아크롤레인을 냉각에 의해 30℃로 유지하면서 80 % 히드라진 수화물 15.6 g (0.25 mol)에 가했다. 첨가 완료 후 혼합물을 25 내지 30℃에서 추가로 30분간 교반했다.
3.b 3,4-디메틸피라졸로의 전환
74.2 g (0.52 mol)의 68.8 % 농도 황산과 0.5 g (3.3 mmol)의 요오드화 나트륨의 혼합물을 155℃까지 가열하고, 이 온도에서 3.a에서 얻은 혼합물을 가하였다.
물은 첨가 도중 및 첨가 완료후 추가로 30분간 증류하여 제거하였다. 이런식으로 제거된 물은 반응 혼합물이 50℃까지 냉각된후 희석을 위해 반응 혼합물에 가해졌다.
희석된 반응혼합물은 15 % 농도 수산화 나트륨 용액으로 pH 8.5로 조정하였다. 이 중화 과정으로 상당량의 생성물이 오일로 얻어져 따라부어 제거할 수 있다. 이소부탄올로 수상을 추출하고 이어서 수집된 유기상을 증류하여 99.2 % 순도의 3,4-디메틸피라졸 21.4 g (히드라진 수화물에 기준하여 88.4 %)을 얻었다. 비점 96℃/10 mbar
4. 1,5-디메틸피라졸의 제조
4.a 크로톤알데히드와 메틸히드라진의 반응
147 g (2.1 mol)의 크로톤알데히드를 냉각에 의해 30℃로 유지하면서 92 g (2mol)의 메틸히드라진에 가했다. 첨가 완료 후 반응 혼합물을 25 내지 30℃에서 추가로 30분간 교반하였다.
4.b 1,5-디메틸피라졸로의 전환
626.7 g (4.4 mol)의 68.8 % 농도 황산과 0.66 g (4.4 mmol)의 요오드화 나트륨의 혼합물을 155℃까지 가열하고 이 온도에서 4.a에서 얻어진 혼합물을 가했다. 물은 첨가도중 및 첨가 완료 후 추가로 30분간 증류하여 제거하였다. 이런 식으로 제거된 물은 반응 혼합물이 70℃로 냉각된후 희석을 위해 반응 혼합물에 가하였다.
희석된 반응 혼합물은 15 % 농도 수산화 나트륨 용액으로 pH 8.5 - 9로 조정되었다. 이 중화과정으로 상당량의 생성물이 오일로 얻어지며 이를 따라부어 제거할 수 있다. 이소부탄올로 수상을 추출하고 이어서 수집된 유기상을 증류하여 99.2 % 순도의 1,5-디메틸피라졸 167.8 g (메틸히드라진 수화물에 기준하여 86.7%)을 얻었다. 비점 157℃/1013 mbar.
5. 3-메틸피라졸의 제조
5.a 크로톤알데히드와 히드라진 수화물의 반응
147 g (2.1 mol)의 크로톤알데히드를 냉각에 의해 30℃로 유지하면서 80 % 히드라진 수화물 125 g (2.0 mol)에 가했다. 첨가 완료후 혼합물을 25 내지 30℃에서 추가로 30분간 교반하였다.
5.b 3-메틸피라졸로의 전환
5.a에서 얻어진 혼합물을 냉각에 의해서 25℃로 유지하면서 95 % 농도 황산 449.2 g (4.4 mol)과 요오드화나트륨 0.65 g (4.4 mmol)의 혼합물에 25℃에서 가하였다. 그리고 나서 반응 혼합물을 45분간에 걸쳐 125℃까지 가열한후 60분간 125℃로 유지시켰다. 물은 가열 도중 및 이후의 교반동안 증류하여 제거하였다. 이런 식으로 제거된 물을 반응 혼합물이 70℃까지 냉각된후 희석하기위해 반응 혼합물에 가하였다.
희석된 반응 혼합물을 10%농도 수산화나트륨 용액으로 pH 8.5-9 로 조정되었다, 이 중화 과정에 의해 상당량의 생성물이 오일로 얻어지며 이를 따라부어 제거할 수 있다. 이소부탄올로 수상을 추출한 후 이어서 수집된 유기상을 증류하여 99.5%순도의 3-메틸피라졸 143.4 g (히드라진 수화물에 기초하여 87 %)을 얻었다.
비점 88℃/10 mbar.
본 발명의 제조방법과 유럽 특허 공개 - A-402 722에 공지된 제조 방법의 비교
A. 본 발명에 따른 방법에 의한 3-메틸피라졸의 제조
A.1 크로톤알데히드와 히드라진 수화물의 반응
73.5 g (1.05 mol)의 크로톤알데히드를 냉각에 의해 30℃로 유지시키면서 80% 히드라진 수화물 62.5 g (1.0 mol)에 가했다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 추가로 30분간 25내지 30℃에서 교반했다.
A.2 3-메틸피라졸로의 전환
313.6 g (2.2 mol)의 68.8% 농도 황산과 0.33 g (2.2 mmol)의 요오드화나트륨의 혼합물을 155℃까지 가열하고 이 온도에서 A.1에서 얻은 혼합물을 가하였다.
물은 첨가 도중 및 첨가 완료후 추가로 30분간 증류하여 제거하였다. 이런 식으로 제거된 물을 냉각 후의 반응 혼합물에 가하였다. 희석된 반응 혼합물은 15 % 수산화나트륨 용액으로 pH 8.5로 조정하였다. 이 중화 과정으로 상당량의 생성물이 오일로 얻어지며 이를 따라부어 제거할 수 있다. 이소부탄올로 수상을 추출하고, 이어서 99.5 % 의 순도(고압 액체 크로마토그래피로 결정)의 3-메틸피라졸 73.4 g(히드라진 수화물에 기초하여 89%)을 얻었다,
비점 88℃ /10 mbar.
B 유럽 특허 공개-A 402 722 에 공지된 방법에 의한 3-메틸피라졸의 제조
B.1 313.6 g (2.2 mol)의 68.8% 농도 황산과 0.33 g (2.2 mmol)의 요오드화 나트륨의 혼합물을 155℃까지 가열하고 이 온도에서 62.5 g (1 mol)의 80% 히드라진 수화물과 73.6 g (1.05 mol)크로톤알데히드를 동시에 가하였다. 물은 첨가 도중 및 첨가 완료 후 30분간 추가로 증류하여 제거하였다. 이런 식으로 제거된 물을 반응 혼합물이 50℃까지 냉각된 후 희석을 위해 반응 혼합물에 가하였다.
B.2 희석된 반응 혼합물을 15% 농도 수산화나트륨 용액으로 pH 8.5로 조정하였다.
이 중화 과정으로부터 상당량의 생성물이 오일로 얻어지며, 이를 따라부어 제거할수 있다. 이소부탄올로 수상을 추출하고, 이어서 수집된 유기상을 증류하여99.5%의 순도의 3-메틸피라졸 62.4 g(히드라진 수화물에 근거시 75.7%)을 얻었다. 비점:88℃/10 mbar

Claims (6)

  1. 하기 일반식 (Ⅱ)의 알파, 베타-불포화 카르보닐 화합물을 하기 일반식 (Ⅲ)의 히드라진 또는 히드라진 유도체와 초기에 추가의 희석제 및 반응매질로서의 황산없이 반응시키고, 생성된 반응 혼합물을 또 다른 단계로 황산 및 요오드 또는 요오드 또는 요오드화 수소를 발생시키는 화합물의 혼합물과 반응시키는 것으로 이루어진, 하기 일반식(Ⅱ)의 알파, 베타- 불포화 카르보닐 화합물과 하기 일반식(Ⅲ)의 히드라진 또는 히드라진 유도체로부터의 하기 일반식(Ⅰ)의 피라졸 및 그의 유도체의 제조방법.
    상기식에서 Rl, R2, R3및 R4는 각각 수소, 할로겐, 니트로, 카르복실, 술포닐;
    또는 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로 원자들에 의해 중간에 연결될 수 있고 니트로, 카르복실, 술포닐, 할로겐, 시클로알킬, 비시클로알킬, 아릴 및 헤타릴과 같은 기로부터의 치환기를 가질 수 있는 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C10알킬기; 질소, 산소 및 황과 같은 헤테로 원자들이 중간에 연결될 수 있고 니트로, 카르복실, 술포닐, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 비시클로알킬, 아릴 및 헤타릴과 같은 기로부터의 치환기를 가질 수 있는 C3-C8-시클로알킬 또는 C6-C10-비시클로알킬; 또는 니트로, 카르복실, 술포닐, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, 비시클로알킬, 아릴 및 헤타릴로부터의 치환기를 가질 수 있는 페닐, 나프틸 및 피리딜이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식 (Ⅱ)의 알파, 베타-불포화 카르보닐 화합물과 일반식 (Ⅲ)의 히드라진 또는 히드라진 유도체의 반응을 0 내지 100℃에서 수행하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 40 내지 99 중량% 의 황산을 사용하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 히드라진 또는 히드라진 유도체를 기준으로 할 때 0.01 내지 10 mol%의 요오드, 또는 요오드 또는 요오드화 수소를 발생시키는 화합물을 사용하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 알파, 베타-불포화 카르보닐 화합물과 일반식 (Ⅲ)의 히드라진 또는 히드라진 유도체의 반응으로부터 얻어진 반응 혼합물을 황산 및 요오드, 또는 요오드 또는 요오드화수소를 발생시키는 화합물의 혼합물과 50 내지 250℃에서 반응시키는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 알파, 베타-불포화 카르보닐 화합물과 일반식 (Ⅲ)의 히드라진 또는 히드라진 유도체의 반응으로부터 얻어진 반응 혼합물과, 황산 및 요오드, 또는 요오드 또는 요오드화 수소를 발생시키는 화합물의 혼합물과의 반응 도중에, 반응혼합물에 존재하는 물을 제거시키는 방법.
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