KR20040072716A - 융합 이미다졸 화합물의 제조 방법, 안정한 형태의레포르마츠키 시약 및 이의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 로 표시되는 스테로이드 C17,20-리아제 저해제의 공업적으로 유리한 제조 방법; 및 상기 제조 방법에서 사용하기에 적합한 안정한 형태의 레포르마츠키 시약에 관한 것이다. 레포르마츠키 반응에 의해 특정 카르보닐 화합물로부터 수득된 특정 β-히드록시 에스테르 화합물 유도체 또는 상기 화합물의 염을 금속/수소 착화합물 및 금속 할라이드의 존재 하에 환원시키고, 이어서 폐환시켜 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물을 수득한다:
[화학식 I]
[식 중, 상기 기호들은 상세한 설명에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다].
레포르마츠키 반응에서, BrZnCH2COOC2H5로 표시되는 화합물의 안정한 용액 또는 (BrZnCH2COOC2H5ㆍTHF)2로 표시되는 화합물의 결정이 유용하다.

Description

융합 이미다졸 화합물의 제조 방법, 안정한 형태의 레포르마츠키 시약 및 이의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCING FUSED IMIDAZOLE COMPOUND, REFORMATSKY REAGENT IN STABLE FORM, AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}
성 호르몬인 안드로겐 및 에스트로겐은 세포 분화, 세포 증식 등과 같은 다양한 생리적 활성을 갖는다. 한편, 안드로겐 및 에스트로겐은 특정 질환의 유발 인자로서 작용하는 것으로 이해되어 왔다. 스테로이드 C17,20리아제가 안드로겐의 생체내 생합성의 최종 단계에 관계하는 것으로 알려져 있다. 더욱 구체적으로, 스테로이드 C17,20리아제는 콜레스테롤에서 유도된 기질인 17-히드록시프레그네놀론 (17-hydoxypregnenolone) 및 17-히드록시프로게스테론 (17-hydoxyprogestrone) 으로부터 데히드로에피안드로스테론 (dehydroepiandrosterone) 및 안드로스텐디온 (androstendione)을 생성한다. 따라서, 스테로이드 C17,20리아제 저해 약물은 안드로겐의 생성, 및 기질인 안드로겐으로부터 생성된 에스트로겐의 생성을 억제하며, 안드로겐 또는 에스트로겐이 유발 인자인 질환을 예방 또는 치료하는 약제학적 화합물로서 유용하다. 안드로겐 또는 에스트로겐이 유발 인자인 질환의 예는, 전립선암, 전립선비대, 남성화증, 다모증, 남성형 대머리, 남아 성조숙증, 유방암, 자궁암, 난소암, 유선증, 자궁근종, 자궁내막증, 자궁선근증, 다낭포성 난소 증후군 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
하기 화학식 Iz 로 표시되는 화합물, 및 이의 염은 매우 안정하며, 우수한 스테로이드 C17,20리아제 저해제로서 유용하다:
[화학식 Iz]
[식 중, n 은 0 내지 3 의 정수이고, Ar 은 치환기를 가질 수 있는 방향족 고리임].
특히, Ar 이 하기와 같은 치환기인 화학식 Iz 로 표시되는 화합물이 유용하다:
하기 화학식 1 로 표시되는 치환기:
[화학식 1]
[식 중, m1 은 1 내지 4 의 정수이고, m2 는 0 내지 3 의 정수이고, R1및 R2는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 히드록시기, 치환기를 가질 수 있는 티올기, 치환기를 가질 수 있는 아미노기, 아실기, 할로겐 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기임];
하기 화학식 2 로 표시되는 치환기:
[화학식 2]
[식 중, m3 는 1 내지 5 의 정수이고, m4 는 0 내지 4 의 정수이고, R3및 R4는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 히드록시기, 치환기를 가질 수 있는 티올기, 치환기를 가질 수 있는 아미노기, 아실기, 할로겐 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기임]; 또는
하기 화학식 3 로 표시되는 치환기:
[화학식 3]
[식 중, m5 는 1 내지 4 의 정수이고, R5는 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 히드록시기, 치환기를 가질 수 있는 티올기, 치환기를 가질 수 있는 아미노기, 아실기, 할로겐 원자, 또는 치환기를 가질 수 있는 탄화수소기임],
여기서 (1) R1또는 R2, (2) R3또는 R4, 또는 (3) R5는 치환되거나 비치환된 아미드기임.
나트륨 보로히드리드를 사용하여 카르복실산 에스테르를 알콜로 환원시키는 방법으로서, 하기 기술이 당해 기술 분야에 알려져 있다: (1) 나트륨 보로히드리드 및 칼슘 클로라이드의 존재 하에 테트라히드로푸란 또는 알콜을 사용하여 에스테르를 환원시키는 것을 포함하는 방법 (Nature, 1955,175 ,346;Org. Pro. Res. & Develp., 2001,5, 122-126; JP-A 2000-239202), (2) t-부탄올 중 에스테르의 용액에 메탄올을 적가하는 것을 포함하는 방법 (Synthetic Com., 1982,12, 463-467;Yuki Goseikagaku (Organic Synthesis Chemistry),1987,45, 1148), (3) 나트륨 보로히드리드, 염화아연 및 3차 아민의 존재 하에, 테트라히드로푸란을 사용하여 에스테르를 환원시키는 것을 포함하는 방법 등.
레포르마츠키 반응은 β-히드록시산 및 그의 유도체의 합성에 있어 유용한 반응이며,Organic Reactions, 1975,22, 423;Synthesis,1989, 571;Angew.Chem., Int. Ed., 1993,32, 164;Aldrichimica Acta, 2000,33, 52 등에 리뷰되어 있다.
레포르마츠키 반응에 따르면, α-브로모에스테르가 아연 금속의 존재 하에 알데히드 및 케톤과 같은 카르보닐 화합물과 반응하여, β-히드록시 에스테르를 형성시킬 수 있으며, 이는 가수분해되어 해당 β-히드록시산을 형성한다. 원료인 에스테르 또는 카르보닐 화합물을 적당하게 선택하면, 다양한 종류의 복잡한 β-히드록시 에스테르 및 β-히드록시산을 제조할 수 있다.
또한, 레포르마츠키 반응은 최근 비대칭 합성의 분야에 적극적으로 적용되고 있다. 따라서, 레포르마츠키 반응이 가까운 미래에 보다 유용해질 것임은 당연하다.
레포르마츠키 반응에 사용되는 시약 (레포르마츠키 시약) 으로서, 아연과 에틸 브로모아세테이트를 반응시킴으로써 수득된 에틸 브로모아연아세테이트가 잘 알려져 있다. 특히, 에틸 브로모아연아세테이트의 제조는Monatshefte fur Chemie,1953, 910;J. Org. Chem., 1987,52, 4796;Organometallics, 1984,3, 1403;Bull. Soc. Chim. Fr., 1969, 2471 등에 상세히 기재되어 있다.
참조문헌
1: JP-A 2000-239202
2: JP-A 302287/1999
3: Nature,1955, 175, 346
4:Org. Pro. Res. & Develp., 2001,5, 122-126
5:Synthetic Com., 1982,12, 463-467
6:Yuki Goseikagaku (Organic Synthesis Chemistry),1987,45, 1148
7:Organic Reactions, 1975,22, 423
8:Synthesis,1989, 571
9:Angew. Chem., Int. Ed., 1993,32, 164
10:Aldrichimica Acta, 2000,33, 52
11:J. Org. Chem., 1987,52, 4796
12:Organometallics, 1984,3, 1403
13:Bull. Soc. Chim. Fr., 1969, 2471
14:Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, 1995, 2402
15:J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1983, 553
16:J. Am. Chem. Soc., 1943,65, 239
17:J. Med. Chem., 1977, 20, 721
18:Monatshefte fur Chemie,1953, 910
19:Tetrahedron Lett.,1982, 3945
20:Tetrahedron, 1984, 2787
본 발명에 해결하고자 하는 문제점
지금까지, 화학식 I 로 표시되는 화합물의 제조를 공업적으로 만족시키는 방법은 개발되지 않았으며, 유용한 약제인 화학식 I 로 표시되는 스테로이드 C17,20리아제 저해제의 조속한 개발에 대한 필요성이 존재한다. 따라서, 본 발명의 목적은 스테로이드 C17,20리아제 저해제, 및 상기 저해제의 중간체의 공업적으로 유리한 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명자들은 레포르마츠키 시약 중 가장 통상적인 에틸 브로모아연아세테이트를 얻기 위해, 종래 기술을 상세히 조사했다.
예를 들어,Bull. Soc. Chim. Fr., 1969, 2471 은, 용매로서 알콜이 없는 완전 무수 메틸알이 사용되고 반응 온도가 40℃ 이상에서 유지되는 조건 하에, 레포르마츠키 시약을 합성하는 반응이 정량적으로 진행됨을 기재하고 있다. 메틸알은 상기 문헌에서 바람직한 용매로서 간주되고 있지만, 하기 이유로 인해 공업적으로 바람직하지 않다: 메틸알은 산성 조건 하에서 불안정함; 극도로 순수한 메틸알이 요구됨; 메틸알은 분해되어 매우 반응성이며, 발암 물질로서 간주되는 포름알데이드를 형성함; 등. 또한, 상기 문헌은 테트라히드로푸란 중에서 제조되는 경우 에틸 브로모아연아세테이트 유도체의 수율이 낮다는 것을 기재하고 있다.
Monatshefte fur Chemie,1953, 910 은 공업적으로 불리한 디에틸 에테르의 사용, 브로모아세테이트 및 아연의 혼합물에 메틸마그네슘 요오다이드를 첨가하고 가열하는 공정을 기재하고 있다. 하지만, 그러한 방법은 범핑(bumping), 스케일-업(scaling-up) 을 초래하기 때문에 매우 어렵다. 비교적 최근 것이 아닌 다수의 기타 보고서들에서, 레포르마츠키 시약은 유사한 조건 하에 메틸알 또는 디에틸 에테르를 사용하여 제조된다.
이어서, 본 발명자들은 Grignard 시약을 제조하는데 있어 통상적인 테트라히드로푸란을 사용하여 상기 참조예에 기재된 과정에 따라 에틸 브로모아연아세테이트의 제조를 시도했다. 하지만, 에틸 브로모아연아세테이트는 반응이 개시되지 않거나, 급속히 개시되거나, 수율이 극도로 낮기 때문에 재현성있게 제조될 수 없었다. 반응 개시에 있어 낮은 재현성 및 반응의 급속한 개시는 공업적 방법에 있어 바람직하지 못하다.
레포르마츠키 반응 전에 또는 레포르마츠키 시약의 합성 전에 아연을 정제함으로써 양호한 제조 결과가 수득된다는 것이 일반적으로 보고되어 있다. 본 발명자들의 연구로는 아연을 세정했을때 조차도 공업적으로 바람직한 재현성이 수득될 수 없었다.
상기 결과로부터, 재현성있고 공업적으로 유리한 레포르마츠키 시약의 제조 방법이 요구되며, 수득된 레포르마츠키 시약은 실용적이기에 충분한 안정성을 가져야 함이 요구된다는 것이 인지된다.
이러한 정황 하에,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,1995, 2402 은 에틸 브로모아연아세테이트가 저온의 디에틸 에테르에서 수 일 동안 존재함을 기재하고 있다.
Tetrahedron Lett.,1982, 3945 및Tetrahedron, 1984, 2787 는 tert-부틸 브로모아연아세테이트는 결정으로서 단리될 수 있지만, 에틸 브로모아연아세테이트는 결정화될 수 없음을 보고하고 있다.
또한,J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1983, 553 및Organometallics, 1984,3, 1403 는 tert-부틸 브로모아연아세테이트-THF 2핵 착화합물 (BrZnCH2COOtBuㆍTHF)2는 결정으로서 단리될 수 있지만, 에틸 브로모아연아세테이트는 결정화될 수 없음을 보고하고 있다.
이러한 정황 하에서, 에틸 브로모아연아세테이트 및 카르보닐 화합물 등으로부터 수득된 반응 생성물은 tert-부틸 브로모아연아세테이트로부터 수득된 것과는 입체 장해(steric hindrance) 및 안정성의 면에서 상이하기 때문에, 연속의 유도화 반응에서 서로 상이한 반응성을 나타낼 수 있다고 이해되어진다.
본 발명은 스테로이드 C17,20리아제 저해제로서 유용한 융합 이미다졸 화합물, 및 이의 중간체의 공업적으로 유리한 제조 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 안정한 형태의 레포르마츠키 시약 (Reformatsky reagent), 및 그러한 레포르마츠키 시약을 높은 재현성으로 제조하기 위한 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명에 따른 레포르마츠키 시약은 안정한 형태의 레포르마츠키 시약 및 이의 결정을 포함한다.
도 1 은 본 발명에 따른 레포르마츠키 시약 (BrZnCH2COOC2H5ㆍTHF)2에 대한 결정의 X선 결정 구조를 도시한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기에 더욱 상세히 설명될 것이다.
R 로 표시되는 에스테르 잔기에 대해, 카르복실산 또는 에스테르를 형성하는 한, 임의의 제한 없이 유기 합성에서 일반적으로 사용되는 임의의 잔기가 사용될 수 있다. 예를 들어, 치환 또는 비치환 C1~8알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 요오도에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 메탄술포닐에틸, 트리클로로에틸,t-부틸 등; C2~8알콕시알킬, 예컨대 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메틸티오에틸 등; C4~82-옥사시클로알킬, 예컨대 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐 등; C3~8알케닐, 예컨대 프로페닐, 알릴, 프레닐, 헥세닐, 페닐프로페닐, 디메틸헥세닐 등; C6~12아릴, 예컨대 페닐, 톨릴, 디이소프로필페닐, 자일릴, 트리클로로페닐, 펜타클로로페닐, 인다닐 등; C7~19아르알킬, 예컨대 벤질, 메틸벤질, 디메틸벤질, 메톡시벤질, 에톡시벤질, 니트로벤질, 아미노벤질, 디페닐메틸, 페닐에틸, 트리틸, 디-t-부틸히드록시벤질, 프탈리딜, 페나실 등; C2~15알카노일옥시알킬, 예컨대 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 프로피오닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸, 시클로헥산아세톡시에틸, 시클로헥산카르보닐옥시시클로헥실메틸 등; C3~15알콕시카르보닐옥시 알킬, 예컨대 에톡시카르보닐옥시에틸, 이소프로폭시카르보닐옥시에틸, 이소프로폭시카르보닐옥시프로필,t-부톡시카르보닐옥시에틸, 이소펜틸옥시카르보닐옥시프로필, 시클로헥실옥시카르보닐옥시에틸, 시클로헥실메톡시카르보닐옥시에틸, 보르닐옥시카르보닐옥시이소프로필 등; 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는, C1~8알킬이 사용된다.
Ar 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기" 에서의 방향족 탄화수소기에 대해, 모노시클릭 또는 융합 폴리시클릭 방향족 탄화수소기 등이 사용되며, C6~14방향족 탄화수소기가 바람직하게 사용된다. 구체적으로, 예를 들어,C6~14방향족 탄화수소기, 예컨대 페닐, 나프틸 안트릴, 아줄레닐, 페난트릴, 페날레닐, 플루오레닐, 인다세닐, 비페닐레닐헵탈레닐, 아세나프틸레닐 등이 바람직하다. 바람직하게는, 페닐, 나프틸, 안트릴이 사용되고, 더욱 바람직하게는, 벤젠, 1-나프틸, 2-나프틸 등이 사용된다.
고리 B 로 표시되는 "치환기를 가질 수 있는 질소 함유 고리" 에서의 질소 함유 고리는 고리를 구성하는 원자 (고리 상의 원자) 로서 하나 이상의 질소 원자를 갖는 고리를 의미한다. 고리는 탄소 원자 이외에, 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 등에서 임의적으로 선택된 1 내지 3 종의 헤테로 원자를 함유할 수 있다.
구체적으로, 질소 함유 고리의 예는 5- 또는 6-원 모노시클릭 질소 함유 고리, 예컨대 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라질, 모르폴린, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 1,2-이미다졸, 1,3-이미다졸, 피라졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 푸라잔, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진 등을 포함하고; 8- 내지 12-원 융합 폴리시클릭 질소 함유 고리, 예컨대 인돌린, 이소인돌린, 1H-인다졸, 벤즈인다졸, 벤족사졸, 1,2-벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 1,2-벤즈이소티아졸, 1H-벤조트리아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진, 나프틸리진, 퓨린, 프테리딘, 카르바졸, α-카르볼린, β-카르볼린, γ-카르볼린, 아크리딘, 페녹사진, 페노티아진, 페나진, 페난트리딘, 페난트롤린, 인돌리진, 피롤로[1,2-b]피리다진, 피라졸로[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-a]피리딘, 이미다조[1,5-a]피리딘, 이미다조[1,2-b]피리다진, 이미다조[1,2-a]피리미딘, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 5- 또는 6-원 모노시클릭 질소 함유 고리가 사용될 수 있다.
Y, Y1및 R 로 표시되는 지방족 탄화수소기에 대해, 예를 들어, 지방쇄 탄화수소기 및 지환족 탄화수소기 등이 사용될 수 있다.
지방족 탄화수소를 나타내는 지방쇄 탄화수소기의 예로는 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소, 예컨대 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등이 포함된다.
본 발명에서 사용되는 알킬기는, 예를 들어, C1~10알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-메틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸프로필, 2-에틸부틸, n-헵틸, 1-메티헵틸, 1-에틸헥실, n-옥틸, 1-메틸헵틸, 노닐 등을 포함한다. 바람직하게는, C1~6알킬기가 사용된다.
본 발명에서 사용되는 알케닐기는, 예를 들어, C2~6알케닐기, 예컨대 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-메틸알릴, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐,4-헥세닐, 5-헥세닐 등을 포함한다.
본 발명에서 사용된 알키닐기는, 예를 들어, C2~6알키닐기, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등을 포함한다.
지방족 탄화수소를 나타내는 지환족 탄화수소기의 예는, 포화 또는 불포화 지환족 탄화수소기, 예컨대 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 시클로알칸디에닐기 등을 포함한다.
본 발명에서 사용된 시클로알킬기는, 예를 들어, C3~9시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 등을 포함한다.
본 발명에서 사용된 시클로알케닐기는, 예를 들어, C3~6시클로알케닐기, 예컨대 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일, 1-시클로부텐-1-일, 1-시클로펜텐-1-일 등을 포함한다.
본 발명에서 사용된 시클로알칸디에닐기는, 예를 들어, C4~6시클로알칸디에닐기, 예컨대 2,4-시클로펜탄디엔-1-일, 2,4-시클로헥산디엔-1-일, 2,5-시클로헥산디엔-1-일 등을 포함한다.
Ar 로 표시되는 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기로부터의 치환기 및 고리 B 로 표시되는 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 고리로부터의 치환기는동일하거나 상이하고, 통상의 유기 합성 방법에 의해 보호될 수 있으며, 반응에 영향을 미치지 않는 한 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다. 치환기의 예는 (i) 치환될 수 있는 알킬기; (ii) 치환될 수 있는 알케닐기; (iii) 치환될 수 있는 알키닐기; (iv) 치환될 수 있는 아릴기; (v) 치환될 수 있는 아르알킬기; (vi) 치환될 수 있는 시클로알킬기; (vii) 치환될 수 있는 시클로알케닐기; (viii) 치환될 수 있는 헤테로시클릭기; (ix) 치환될 수 있는 아미노기; (x) 이미도일기 (예를 들어, 화학식 -C(U')=N-U (식 중, U 및 U' 은 수소 원자 또는 치환기이다. 바람직하게는 U 는 수소 원자이다.) 으로 표시되는 기; (xi) 치환될 수 있는 아미디노기 (예를 들어, -C(NT'T")=N-T (식 중 T, T' 및 T" 은 수소 원자 또는 치환기이다. 바람직하게는, T 는 수소 원자이다.) 으로 표시되는 기; (xii) 치환될 수 있는 히드록시기; (xiii) 치환될 수 있는 티올기; (xiv) 알킬술피닐기; (xv) 에스테르화되거나 아미드화될 수 있는 카르복실기; (xvi) 치환될 수 있는 티오카르바모일기; (xvii) 치환될 수 있는 술파모일기; (xviii) 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등. 염소, 브롬 등이 바람직하다.); (xix) 시아노기; (xx) 이소시아노기; (xxi) 시아네이토기; (xxii) 이소시아네이토기; (xxiii) 티오시아네이토기; (xxiv) 이소티오시아네이토기; (xxv) 니트로기; (xxvi) 니트로소기; (xxvii) 술폰산으로부터의 아실기; (xxviii) 카르복실산으로부터의 아실기; (xxix) 옥소기 등을 포함한다. 임의의 상기 치환기는 치환가능한 위치에서 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있다.
치환기로서의 "치환될 수 있는 알킬기" 에서 알킬기에 대해, 예를 들어, C1~6알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-메틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸프로필 등이 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 알킬기의 치환기는, 예를 들어, 저급 알콕실기 (예를 들어, C1~6알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등), 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 저급 알킬기 (예를 들어, C1~6알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 등), 저급 알케닐기 (예를 들어, C2~6알케닐, 예컨대 비닐, 알릴 등), 저급 알키닐기 (예를 들어, C2~6알키닐, 예컨대 에티닐, 프로파르길 등), 치환될 수 있는 아미노기, 치환될 수 있는 히드록시기, 시아노기, 치환될 수 있는 아미디노기, 카르복실기, 저급 알콕시카르보닐기 (예를 들어, C1~6알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), 치환될 수 있는 카르바모일기 (예를 들어, 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대 피리디닐 등) 으로 치환될 수 있는 C1~6알킬기 또는 아실기 (예를 들어, 포르밀, C2~6알카노일, 벤조일, 할로겐화될 수 있는 C1~6알콕시카르보닐, 할로겐화될 수 있는 C1~6알킬술포닐, 벤젠술포닐 등) 으로 치환될 수 있는 카르바모일기, 1-아제티디닐카르보닐, 1-피롤리디닐카르보닐, 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 1-피페라지닐카르보닐 등) 를 포함한다. 임의의 이들 치환기는 치환될 수 있는 위치에 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있다.
"치환될 수 있는 알킬기" 의 치환기로서의 "치환될 수 있는 아미노기", "치환될 수 있는 히드록시기", 및 "치환될 수 있는 아미디노기" 에 대해, 후술될 "치환될 수 있는 방향족 호모시클릭 또는 헤테로시클릭기" 에 대한 치환기로서의 "치환될 수 있는 아미노기", "치환될 수 있는 히드록시기", 및 "치환될 수 있는 아미디노기" 와 유사한 기가 사용될 수 있다.
상기 치환기로서의 "치환될 수 있는 알케닐기" 에서의 알케닐기에 대해, 예를 들어, C2~6알케닐, 예컨대 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-메틸 알릴, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등이 사용될 수 있다. 알케닐기의 치환기에 대해, 상기 치환기로서의 "치환될 수 있는 알킬기" 에서의 치환기와 유사한 기가 유사한 수로 사용될 수 있다.
상기 치환기로서의 "치환될 수 있는 알키닐기" 에서의 알키닐기에 대해, 예를 들어, C2~6알키닐, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등이 사용될 수 있다. 알키닐기에서의 치환기에 대해, 상기 치환기로서의 "치환될 수 있는 알킬기" 에서의 치환기와 유사한 기가 유사한 수로 사용될 수 있다.
상기 치환기로서의 "치환될 수 있는 아릴기" 에서의 아릴기에 대해, 예를 들어, C6~14아릴, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프티레닐 등이 사용될 수 있다. 아릴기에서의 치환기에 대해, 상기 치환기로서의 "치환될 수 있는 알킬기" 에서의 치환기와 유사한 기가 유사한 수로 사용될 수 있다.
상기 치환기로서의 "치환될 수 있는 아르알킬기" 에서의 아르알킬기에 대해, 예를 들어, C7-11아르알킬, 예컨대 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 등이 사용될 수 있다. 아르알킬기에서의 치환기에 대해, 상기 치환기로서의 "치환될 수 있는 알킬기" 에서의 치환기와 유사한 기가 유사한 수로 사용될 수 있다.
상기 치환기로서의 "치환될 수 있는 시클로알킬기" 에서의 시클로알킬기에 대해, 예를 들어, C3~7시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 사용될 수 있다. "시클로알킬기" 에서의 치환기에 대해, 상기 치환기로서의 "치환될 수 있는 알킬기" 에서의 치환기와 유사한 기가 유사한 수로 사용될 수 있다.
상기 치환기로서의 "치환될 수 있는 시클로알케닐기" 에서의 시클로알케닐기에 대해, 예를 들어, C3~7시클로알케닐, 예컨대 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등이 사용될 수 있다. 시클로알케닐기에서의 치환기에 대해, 상기 치환기로서의 "치환될 수 있는 알킬기" 에서의 치환기와 유사한 기가 유사한 수로 사용될 수 있다.
상기 치환기로서의 "치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 에서의 헤테로시클릭기에 대해, 예를 들어, 고리를 구성하는 원자 (고리 상의 원자) 로서 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 등에서 임의 선택된 1 내지 3종 (바람직하게는 1 내지 2 종) 의 하나 이상 (바람직하게는 1 내지 4개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2개) 의 헤테로 원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기, 포화 또는 불포화 비방향족 헤테로시클릭기 (지방족 헤테로시클릭기) 등을 사용할 수 있다.
"방향족 헤테로시클릭기" 에 대해, 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등; 및 8- 내지 12-원 융합 폴리시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈인다졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등 (바람직하게는, 상기 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 융합되어 있는 헤테로시클릭기, 또는 상기 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기로부터의 동일하거나 상이한 2개의 헤테로시클릭 고리가 융합되어 있는 헤테로시클릭기, 더욱 바람직하게는, 상기 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기가 벤젠 고리와 융합되어 있는 헤테로시클릭기, 가장 바람직하게는, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조[b]티에닐 등) 이 사용될 수 있다.
"비-방향족 헤테로시클릭기" 에 대해, 3- 내지 8-원 (바람직하게는, 5- 내지 6-원) 포화 또는 불포화 (바람직하게는 포화) 비-방향족 헤테로시클릭기 (지방족 헤테로시클릭기), 예컨대 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티오라닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 등; 또는 상기 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 또는 융합 폴리시클릭 방향족 헤테로시클릭기의 이중 결합의 일부 또는 전체가 포화된 비-방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴 등이 사용될 수 있다.
치환기로서의 "치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 에서의 치환기에 대해, 저급 알킬기 (예를 들어, C1~6알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 등), 저급 알케닐기 (예를 들어, C2~6알케닐, 예컨대 비닐, 알릴 등), 저급 알키닐기 (예를 들어, C2~6알키닐, 예컨대 에티닐, 프로파르길 등), 아실기 (예를 들어, C1~6알카노일, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일 등; 벤조일 등), 치환될 수 있는 아미노기,치환될 수 있는 히드록시기, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등, 바람직하게는 염소, 브롬 등), 치환될 수 있는 이미도일기, 치환될 수 있는 아미디노기 등이 사용될 수 있다. 임의의 상기 치환기는 치환될 수 있는 위치에 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있다.
상기 치환기로서의 "치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 에서 "치환될 수 있는 아미노기", "치환될 수 있는 히드록시기", "치환될 수 있는 이미도일기", 및 "치환될 수 있는 아미디노기" 에 대해, 후술될 치환될 수 있는 방향족 알로시클릭(allocyclic) 또는 헤테로시클릭기에서의 치환기로서 "치환될 수 있는 아미노기", "치환될 수 있는 히드록시기", "치환될 수 있는 이미도일기", 및 "치환될 수 있는 아미디노기" 와 유사한 기가 사용될 수 있다.
상기 치환기로서의 "치환될 수 있는 아미노기", "치환될 수 있는 이미도일기", "치환될 수 있는 아미디노기", "치환될 수 있는 히드록시기", 및 "치환될 수 있는 티올기" 에서의 치환기에 대해, 예를 들어, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등); 할로겐화될 수 있는 C1~6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리클로로메톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시 등); 및 C7~11알킬아릴기 (예를 들어, o-톨릴, m-톨릴, p-톨릴, 자일릴, 메시틸 등, 바람직하게는, C1~5알킬페닐 등) 에서 선택된 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 (예를 들어, C1~6알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등); 아실기 (C1~6알카노일 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일 등), 벤조일, C1~6알킬술포닐 (예를 들어, 메탄술포닐 등), 벤젠술포닐 등); 할로겐화될 수 있는 C1~6알콕시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 트리플루오로메톡시카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐, 트리클로로메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 등), 페닐기로 치환될 수 있는 C1~6알콕시카르보닐기(예를 들어, 벤질옥시카르보닐 등); 아릴 (C6~10아릴, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등); 아르알킬 (예를 들어, C7~10아르알킬, 예컨대 벤질, 페네틸 등, 바람직하게는 페닐-C1~4알킬 등); 아릴알케닐 (예를 들어, C8~10아릴알케닐, 예컨대 신나밀 등, 바람직하게는 페닐-C2~4알케닐 등); 헤테로시클릭기 (상기 치환기로서의 "치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 에서의 헤테로시클릭기와 유사한 기, 바람직하게는 피리딜, 더욱 바람직하게는 4-피리딜 등); 등이 사용될 수 있다. 임의의 상기 치환기는 치환될 수 있는 위치에 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있다.
상기 치환기로서의 "치환될 수 있는 아미노기" 에서의 아미노기는, 치환될 수 있는 이미도일기 (예를 들어, C1~6알킬이미도일 (예를 들어, 포르밀이미도일, 아세틸이미도일 등), C1~6알콕시이미도일, C1~6알킬티오이미도일, 아미디노 등); 1 내지 2 의 C1~6알킬기로 치환될 수 있는 아미노기로 치환될 수 있다. 임의의 이들치환기는 1 내지 2 개의 치환기를 치환될 수 있는 위치에 가질 수 있다. 또한, 2 개의 치환기는, 질소 원자와 함께, 시클릭 아미노기를 형성할 수 있다. 그러한 시클릭 아미노기는, 예를 들어, 3- 내지 8-원 (바람직하게는, 5- 또는 6-원) 시클릭 아미노기, 예컨대 1-아제티디닐; 1-피롤리디닐; 피페리디노; 티오모르폴리노; 모르폴리노; 1-피페라지닐; 제 4 위치에, 저급 알킬 (예를 들어, C1~6알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), 아르알킬 (예를 들어, C7~10아르알킬, 예컨대 벤질, 페네틸 등), 아릴 (예를 들어, C6~10아릴, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등) 을 가질 수 있는 1-피페라지닐, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴 등일 수 있다.
상기 치환기로서의 "치환될 수 있는 알킬술피닐기" 에서의 알킬술피닐기에 대해, C1~6알킬술피닐, 예컨대 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, 이소부틸술피닐, sec-부틸술피닐, tert-부틸술피닐, 펜틸술피닐, 헥실술피닐 등이 사용될 수 있다. 알킬술피닐에서의 치환기에 대해, 상기 치환기로서의 "치환될 수 있는 알킬기" 에서의 치환기와 유사한 기가 유사한 수로 사용될 수 있다.
상기 치환기로서의 "에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기" 에 대해, 카르복실기, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알킬옥시카르보닐, 카르바모일, N-단일치환 카르바모일 및 N,N-이치환 카르바모일이 사용될 수 있다.
알콕시카르보닐에 대해, 예를 들어, C1~6알콕시카르보닐 (저급 알콕시카르보닐), 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐 등이 사용될 수 있다. 이들 중에서, C1~3알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등이 바람직하게 사용된다. 상기 저급 알콕시카르보닐은 치환기를 가질 수 있고, 상기 치환기에 대해, 히드록실기; 치환될 수 있는 아미노기 (아미노기는 1개 또는 2 개의 치환기를 가질 수 있음, 예컨대 1 내지 5 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 로 치환될 수 있는 저급 알킬기 (예를 들어, C1~6알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등, 바람직하게는 메틸, 에틸 등); 아실기 (예를 들어, C1~6알카노일, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일 등; 벤조일 등), 카르복실기, C1~6알콕시카르보닐 등); 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등); 니트로기; 시아노기; 1 내지 5 개의 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 로 치환될 수 있는 저급 알콕실기 (예를 들어, C1~6알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 등) 가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 1개, 2개 또는 3개 (바람직하게는 1개 또는 2개) 의 상기 치환기가 동일하거나 상이한 치환기로 치환된다.
아릴옥시카르보닐에 대해, 예를 들어, C6~14아릴옥시카르보닐, 예컨대 페녹시카르보닐, 1-나프톡시카르보닐, 2-나프톡시카르보닐, 1-파난톡시카르보닐 등이 바람직하게 사용된다. 아릴옥시카르보닐은 치환기를 가질 수 있고, 상기 치환기에 대해, 상기 치환기로서 알콕시카르보닐의 치환기와 유사한 기가 유사한 수로 사용될 수 있다.
아르알킬옥시카르보닐에 대해, 예를 들어, C7~14아르알킬옥시카르보닐 (바람직하게는, C6~10아릴-C1~4알콕시-카르보닐 등), 예컨대 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐 등이 바람직하게 사용된다. 아르알킬옥시카르보닐은 치환기를 가질 수 있고, 상기 치환기에 대해, 상기 치환기로서 알콕시카르보닐의 치환기와 유사한 기가 유사한 수로 사용될 수 있다.
N-단일치환 카르바모일에 대해, 예를 들어, 저급 알킬 (예를 들어, C1~6알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등); 저급 알케닐 (예를 들어, C2~6알케닐, 예컨대 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등); 시클로알킬 (예를 들어, C3~6시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등); 아릴 (예를 들어, C6~10아릴, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등); 아르알킬 (예를 들어, C7~10아르알킬, 예컨대 벤질, 페네틸 등, 바람직하게는 페닐-C1~4알킬 등); 아릴알케닐 (예를 들어, C8~10아릴알케닐, 예컨대 신나밀 등, 바람직하게는 페닐-C2~4알케닐 등); 헤테로시클릭기 (예를 들어, 상기 치환기로서의 "치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 에서의 헤테로시클릭기와 유사한 기) 가 사용될 수 있다. 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 아릴알케닐, 헤테로시클릭기는 치환기를 가질 수 있고, 치환기에 대해, 상기 치환기로서의 알콕시카르보닐에서의 치환기와 유사한 기가 유사한 수로 사용될 수 있다.
N,N-이치환 카르바모일은, 질소 원자 상에 2개의 치환기를 가지며, 치환기의 한 예로서 상기 치환기로서의 N-단일치환 카르바모일의 치환기와 유사한 기가 사용될 수 있고, 다른 하나의 치환기에 대한 예로서 예를 들어, 저급 알킬 (예를 들어, C1~6알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), C3~7시클로알킬 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등), C7~10아르알킬 (예를 들어, 벤질, 페네틸 등, 바람직하게는 페닐-C1~4알킬 등) 등이 사용될 수 있는 카르바모일기를 의미한다. 또한, 2개의 치환기는, 질소 원자와 함께, 시클릭 아미노기를 형성할 수 있다. 그러한 시클릭 아미노카르바모일기는, 예를 들어, 3- 내지 8-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 시클릭 아미노카르보닐기, 예컨대 1-아제티디닐카르보닐; 1-피롤리디닐카르보닐; 피페리디노카르보닐; 모르폴리노카르보닐; 그의 제 4 위치에 저급 알킬 (예를 들어, C1~6알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), 아르알킬(예를 들어, C7~10아르알킬, 예컨대 벤질, 페네틸 등), 아릴 (예를 들어, C6~10아릴, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등) 을 가질 수 있는 1-피페라지닐카르보닐 등일 수 있다.
상기 치환기로서의 "치환될 수 있는 티오카르바모일기" 및 "치환될 수 있는 술파모일기" 의 치환기에 대해, 상기 치환기로서 "에스테르화 또는 아미드화될 수 있는 카르복실기" 의 N-단일치환 카르바모일 및 N,N-이치환 카르바모일에 대한 치환기와 유사한 기가 사용될 수 있다.
상기 치환기로서의 술폰산으로부터의 아실에 대해, 예를 들어, 상기 N-단일치환 카르바모일의 질소 원자 상의 한 치환기가 술포닐과 커플링된 기, 바람직하게는 C1~6알킬술포닐 등, 예컨대 메탄술포닐, 에탄술포닐 등으로 부터의 아실이 사용된다.
치환기로서의 카르복실산으로부터의 아실에 대해, 상기 N-단일치환 카르바모일의 질소 원자 상의 수소 원자 또는 한 치환기가 카르보닐과 커플링된기가 사용될 수 있고, 바람직하게는 C1~6알카노일, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일 등; 벤조일 등으로 부터의 아실이 사용될 수 있다.
Ra수소 원자 또는 치환기이다. Ra이 치환기인 경우, 상기 치환기에 대해, 상기 치환기로서 "치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기" 의 치환기와 유사한 기가 유사한 수로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 저급 알콕실기 (예를 들어, C1~6알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등); 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등); 저급 알킬기 (예를 들어, C1~6알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 등); 저급 알케닐기 (예를 들어, C2~6알케닐, 예컨대 비닐, 알릴 등); 저급 알키닐기 (예를 들어, C2~6알키닐, 예컨대 에티닐, 프로파르길 등); 치환될 수 있는 아미노기; 치환될 수 있는 히드록시기; 시아노기; 치환될 수 있는 아미디노기; 치환될 수 있는 카르바모일기 (예를 들어, 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 (예를 들어, 피리디닐 등) 로 치환될 수 있는 C1~6알킬기; 또는 아실기 등 (예를 들어, 포르밀, C2~6알카노일, 벤조일, 할로겐화될 수 있는 C1~6알콕시카르보닐, 할로겐화될 수 있는 C1~6알킬술포닐, 벤젠술포닐 등) 으로 치환될 수 있는 카르바모일기, 1-아제티디닐카르보닐, 1-피롤리디닐카르보닐, 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 1-피페라지닐카르보닐 등); 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 치환될 수 있는 히드록시기가 사용될 수 있다. "치환될 수 있는 아미노기", "치환될 수 있는 히드록시기" 및 "치환될 수 있는 아미디노기" 에 대해, "치환될 수 있는 아미노기" 에서 상기 치환기로서 "치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기", "치환될 수 있는 히드록시기", 및 "치환될 수 있는 아미디노기" 의 치환기와 유사한 기가 사용될 수 있다.
Y, Y1및 Y2는, 동일하거나 상이하며, 수소 원자 또는 치환기이다. Y, Y1및 Y2가 치환기인 경우, 이들 치환기에 대해, 상기 치환기로서 "치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기" 에 대해 "치환될 수 있는 아미노기" 의 치환기와 유사한, 동일하거나 상이한 기가 유사한 수로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등) 에서 선택된 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 (예를 들어, C1~6알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), 할로겐화될 수 있는 C1~6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리클로로메톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시 등) 및 C7~11알킬아릴기 (예를 들어, o-톨릴, m-톨릴, p-톨릴, 자일릴, 메시틸 등, 바람직하게는 C1~5알킬페닐 등); 아실기 (C1~6알카노일 (예를 들어, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일 등); 벤조일; C1~6알킬술포닐 (예를 들어, 메탄술포닐 등); 벤젠술포닐 등); 할로겐화될 수 있는 C1~6알콕시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 트리플루오로메톡시카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐, 트리클로로메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 등); 페닐기로 치환될 수 있는 C1~6알콕시카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐 등); 아릴 (예를 들어, C6~10아릴, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등); 아르알킬 (예를 들어, C7~10아르알킬, 예컨대 벤질, 페네틸 등, 바람직하게는 페닐-C1~4알킬 등), 아릴알케닐 (예를 들어, C8~10아릴알케닐, 예컨대 신나밀 등, 바람직하게는 페닐-C2~4알케닐 등), 헤테로시클릭기 ("치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 의 헤테로시클릭기와 유사한기, 바람직하게는 피리딜, 더욱 바람직하게는 4-피리딜 등); 치환될 수 있는 이미도일기 (예를 들어, C1~6알킬이미도일 (예를 들어, 포르밀이미도일, 아세틸이미도일 등), C1~6알콕시이미도일, C1~6알킬티오이미도일, 아미디노 등); 1 또는 2 개의 C1~6알킬기로 치환될 수 있는 아미노기 등이 사용될 수 있다.
Rb는 유기 합성에서 일반적으로 사용될 수 있는 보호기이며, 예를 들어, 포르밀, C1~6알킬카르보닐 (예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 등), 페닐카르보닐, C1~6알킬옥시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등), 페닐옥시카르보닐, C7~20아르알킬 (예를 들어, 벤질, 페닐에틸, 트리틸, 벤즈히드릴 등), C2~10알킬술파모일(예를 들어, 디메틸술파모일 등), C1~10알킬술포닐(예를 들어, p-톨루엔술포닐, 벤젠술포닐, 메틸술포닐 등), C7~10아르알킬옥시-카르보닐(예를 들어, 페닐-C1~4알킬옥시-카르보닐, 예컨대 벤질옥시카르보닐 등), 메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 트리메틸실릴에톡시메틸, 프탈로일 또는 N,N-디메틸아미노메틸렌 등, (각각 치환기를 가질 수 있음) 을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 치환기에 대해, 할로겐 원자, 포르밀, C1~6알킬카르보닐기, 니트로기 등이 사용될 수 있고, 1 내지 약 3개의 치환기가 사용될 수 있다.
금속 히드리드 착화합물에 대한 구현예는 구체적으로, 예를 들어, 알칼리 금속 히드리드 착화합물, 예컨대 나트륨 보로히드리드, 리튬 보로히드리드, 칼륨 보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드, 리튬 트리(sec-부틸)보로히드리드, 나트륨 트리(sec-부틸)보로히드리드 등; 및 아연 보로히드리드 및 기타를 포함한다. 바람직하게는 알칼리 금속 히드리드 착화합물, 예컨대 나트륨 보로히드리드, 리튬 보로히드리드, 칼륨 보로히드리드 등; 더욱 바람직하게는 나트륨 보로히드리드 및 칼륨 보로히드리드; 더더욱 바람직하게는 나트륨 보로히드리드가 사용될 수 있다.
금속 할라이드에 대한 구현예는 구체적으로, 예를 들어, 알루미늄 할라이드, 예컨대 알루미늄 클로라이드, 알루미늄 브로마이드 등; 리튬 할라이드, 예컨대 리튬 요오다이드, 리튬 클로라이드, 리튬 브로마이드 등; 마그네슘 할라이드, 예컨대 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 브로마이드; 칼슘 할라이드, 예컨대 칼슘 클로라이드, 칼슘 브로마이드 등; 및 붕소 플루오라이드, 철 클로라이드, 아연 클로라이드, 안티몬 클로라이드 등을 포함한다. 바람직하게는, 칼슘 할라이드, 예컨대 칼슘 클로라이드 및 칼슘 브로마이드 등; 및 더욱 바람직하게는, 칼슘 클로라이드가 사용될 수 있다.
에테르는 2개의 탄화수소 잔기가 1개의 산소 원자와 커플링된 화합물이며, 사슬 및 시클릭 에테르를 포함한다. 에테르의 구현예는 구체적으로, 예를 들어, 지방족 단일 에테르, 예컨대 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르 등; 지방족 혼합 에테르, 예컨대 메틸 에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 비스(2-메톡시에틸) 에테르, 메틸 프로필 에테르, 메틸 이소프로필 에테르, 메틸 부틸 에테르, 에틸 프로필 에테르, 에틸 부틸 에테르, 에틸 이소아밀 에테르 등; 지방족 불포화 에테르, 예컨대 비닐 에테르, 알릴 에테르, 메틸 비닐 에테르, 에틸 비닐 에테르 등; 방향족 에테르, 예컨대 아니솔, 페네톨, 페닐 에테르, 벤질 에테르, 페닐 벤질 에테르 등; 시클릭 에테르, 예컨대 에틸렌 옥시드, 프로필렌 옥시드, 트리메틸렌 옥시드, 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 디옥산 등을 포함한다. 바람직하게는, 지방족 단일 에테르, 예컨대 메틸 에테르, 에틸 에테르 등; 지방족 혼합 에테르, 예컨대 메틸 에틸 에테르, 메틸 프로필 에테르 등; 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 디옥산; 더욱 바람직하게는 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란, 디옥산; 및 더더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란이 사용될 수 있다.
알콜은 탄화수소의 수소 원자가 히드록시기로 치환된 페놀 이외의 화합물이다. 알콜의 구현예는 구체적으로, 예를 들어, 지방족 포화 알콜, 예컨대 메틸 알콜, 에틸 알콜, 프로필 알콜, 이소프로필 알콜, 부틸 알콜 등; 지방족 불포화 알콜, 예컨대 알릴 알콜, 크로틸 알콜, 프로파르길 알콜 등; 지환족 알콜, 예컨대 시클로펜타놀, 시클로헥사놀 등; 방향족 알콜, 예컨대 벤질 알콜, 신나밀 알콜 등; 및 헤테로시클릭 알콜, 예컨대 푸르푸릴 알콜 등을 포함한다. 바람직하게는, 지방족 포화 알콜, 예컨대 메틸 알콜, 에틸 알콜, 프로필 알콜, 이소프로필 알콜, 부틸 알콜; 더욱 바람직하게는 C1~6알콜, 예컨대 메틸 알콜, 에틸 알콜, 프로필 알콜, 이소프로필 알콜, 부틸 알콜; 더더욱 바람직하게는 메틸 알콜, 에틸 알콜, 프로필알콜; 보다더 바람직하게는 메틸 알콜, 에틸 알콜; 가장 바람직하게는 에틸 알콜이 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 염은, 예를 들어, 무기 염기와의 염, 암모늄 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 포함한다. 무기 염기와의 염의 바람직한 예는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 알루미늄 염 등을 포함한다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민과의 염 등을 포함한다. 무기산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다. 유기산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함하며, 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.
본 발명에 따라, 금속 히드리드 착화합물 및 칼슘 할라이드이 존재 하에, 에테르-알콜 용매 중에서, (1) 에스테르화된 카르복실기 및 (2) N-비치환 아미드기 또는 N-단일치환 아미드기를 갖는 화합물의 에스테르화된 카르복실기를 선택적으로 환원시킴으로써 1차 알콜이 제조될 수 있다.
에스테르화 카르복실기는 에스테르 잔기로서 상기 R 과 유사한 치환기를 갖는 카르복실기를 의미한다. N-단일치환 아미드기의 치환기에 대해, 상기 치환기로서 "치환될 수 있는 아미노기" 의 치환기와 유사한 기가 사용될 수 있다.
Ra는 바람직하게는 수소 원자, C1~6알킬기, 히드록시기, 티올기, 또는 할로겐 원자 등이다.
R, Y, Y1및 Y2는, 동일하거나 상이하며, 바람직하게는 C1~6알킬기이다.
Ar 은 바람직하게는 나프틸, 벤조티아졸릴, 또는 비페닐이다.
고리 B 는 바람직하게는 이미다졸 또는 트리아졸이다.
n 은 바람직하게는 1 내지 3 의 정수, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 이다.
금속 히드리드 착화합물은 바람직하게는 알칼리 금속 히드리드 착화합물, 더욱 바람직하게는 알칼리 금속 보로히드리드, 더더욱 바람직하게는 나트륨 보로히드리드이다.
금속 할라이드는 바람직하게는 칼슘 할라이드, 더욱 바람직하게는 칼슘 클로라이드이다.
Rb는 바람직하게는 트리틸기이다.
에테르는 바람직하게는 시클릭 에테르, 더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란이다.
알콜은 바람직하게는 C1~6알콜, 더욱 바람직하게는 에탄올 또는 메탄올이다.
본 발명에 따른 환원 반응에서, 에테르와 알콜의 혼합 용매가 바람직하게 사용된다. 더욱 바람직하게는, 알콜을 에테르 용매 중의 반응계에 첨가한다. 또한, 바람직하게는, C1~6알콜을 시클릭 에테르 용매 중의 반응계에 첨가하고, 더더욱 바람직하게는 에탄올 또는 메탄올을 테트라히드로푸란를 용매로 하는 반응계에 첨가한다.
본 발명에 따른 환원 반응에서, 가장 바람직하게는, 금속 히드리드 착화합물은 나트륨 보로히드리드이고, 칼슘 할라이드는 칼슘 클로라이드이고, 에테르는 테트라히드로푸란이고, 알콜은 에탄올 또는 메탄올이고, 에탄올 또는 메탄올을 테트라히드로푸란을 용매로 하는 반응계에 첨가한다.
또한, 본 발명자들은 재현성이 우수한, 레포르마츠키 시약의 공업적으로 유리한 제조 방법에 대한 가능성을 예의 연구하여, THF 에서 에틸 브로모아세테이트에 대해 과량의 아연을 사용함으로써 테트라히드로푸란 (THF) 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 높은 재현성으로 제조하는데 성공하여, 본 발명을 완성했다. 본 발명의 레포르마츠키 시약 제조 방법에 따르면, 반응의 급격한 개시 및 수율의 극감 없이 레포르마츠키 시약을 높은 재현성으로 제조할 수 있다.
또한, THF 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액은 매우 의외로 매우 안정하며, 특히 용액을 0 내지 5℃ 로 유지시키는 경우, 상기 용액이 적어도 2 개월 동안 제조시 실질적으로 어떠한 문제점이 없는 시약으로서 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.
또한, 본 발명자들은 우선 에틸 브로모아연아세테이트의 THF 용액으로부터에틸 브로모아연아세테이트를 결정화시키는데 성공하여, 단리된 결정의 X선 결정학(crystallography)으로부터 상기 결정이 에틸 브로모아연아세테이트ㆍTHF 2핵 착화합물((BrZnCH2COOC2H5ㆍTHF)2) 의 구조를 갖는다는 것을 밝혀냈다.
결정 형태의 에틸 브로모아연아세테이트ㆍTHF 2핵 착화합물의 사용은 통상의 방법에 의해서는 유도체가 낮은 수율로 수득되는 레포르마츠키 반응에서 조차도 관심 β-히드록시산의 유도체가 높은 수율로 수득될 수 있도록 한다. 따라서, 본 발명에 따라 수득된 결정 형태의 레포르마츠키 시약은 매우 유용하다.
또한, 상기 결정 형태의 레포르마츠키 시약은 매우 안정하며, 특히 결정이 상기 결정이 0 내지 5℃ 의 불활성 분위기 하에서 유지되는 경우, 상기 결정은 적어도 6개월 동안 제조시 실질적으로 어떠한 문제점이 없는 시약으로서 사용될 수 있다는 것이 발견되었다.
에틸 브로모아연아세테이트의 THF 용액이 재현성 있게 제조될 수 있고, 상기 용액이 상기된 바와 같이 안정하다는 것이 발견되었지만, 사용 또는 저장시 온도와 농도의 일부 조합에서, 에틸 브로모아연아세테이트의 예기치 못한 결정화의 발생 가능성이 남아있다.
물론, 결정화는 온도 및 농도를 제어함으로써 회피될 수 있고, 결정화가 발생한 경우에도, 가열 등에 의해 결정을 재용해시킨 후 실용상 문제점은 없다. 하지만, 결정화 가능성이 농도의 감소에 의해 저감되는 경우, 생산성이 감소된다. 또한, 대규모 제조 동안의 예기치 못한 결정화는 취급 및 재현성에 있어 중대한 장애인 위험을 유발할 수 있다.
따라서, 본 발명자들은 생산성의 감소없이 공업적인 대규모 제조에 있어 상기된 위험을 최소화시키기 위해 비교적 높은 농도에서도 결정화가 발생하지 않는 에틸 브로모아연아세테이트의 안정한 용액의 수득에 대해 더욱 연구하였다.
JP-A 302287/1999 는 알킬렌 글리콜 에테르를 THF 중 Grignard 의 용액에 첨가함으로써 Grignard 시약의 결정화를 방지하는 방법을 기재하고 있다. 상기 방법에 따라, 본 발명자들은 THF 중 에틸 브로모아연아세테이트를 제조하고, 이어서 상기 THF 용액에 1,2-디메톡시에탄 (DME) 를 첨가하였지만, 결정화는 방지될 수 없었다.
본 발명자들은 레포르마츠키 시약의 제조에 있어 용매로서 THF 대신, DME 또는 시클로펜틸 메틸 에테르 (CPME) 를 사용함으로써 비교적 높은 농도에서 레포르마츠키 시약의 용액이 결정화되는 것을 방지하는데 성공했다. 이는 주로, 상기 조건 하에서, 계내의 THF 의 부재로 인해 결정 에틸 브로모아연아세테이트ㆍTHF 착화합물이 형성되지 않고, 상기 조건 하에서 DME 또는 CPME 와의 에틸 브로모아연아세테이트 그 자체 및 이의 착화합물의 결정화가 어렵기 때문이다.
CPME 중 레포르마츠키 시약의 생성 용액은 상기 안정한 THF 용액의 농도보다 더욱 높은 농도에서도 결정화를 유발하지 않고 매우 안정하며, 상기 용액이 0 내지 5℃ 로 유지되는 경우, 상기 용액은 적어도 1개월 동안 제조시 실질적으로 어떠한 문제점이 없는 시약으로서 사용될 수 있다는 것이 발견되었다.
또한 본 발명자들은 상기 DME 용액 및 CPME 용액에 THF 를 첨가함으로써 상기 용액으로부터 레포르마츠키 시약ㆍTHF 2핵 착화합물을 결정화 및 단리하는데 성공하였다.
본 발명에 따라, 매우 안정한 레포르마츠키 시약이 결정 및 용액의 형태로 제공될 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최량 형태
본 발명은 실시예를 사용하여 상세히 설명될 것이나, 본 발명은 결코 이에 제한되지 않는다.
[제조 방법 A]
[식 중, 각 기호는 상기된 바와 동일하며, X 는 할로겐 원자이고, Y3는 수소 원자 또는 할로겐 원자임].
[공정 1]
화합물 (a-8) 는 화합물 (a-10) 또는 이의 반응성 유도체를 화합물 (a-9) 와반응시킴으로써 수득된다.
상기 반응에서 사용되는 용매는 반응에 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 방향족 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 지방족 탄화수소류, 예컨대 헥산, 펜탄, 헵탄 등; 에스테르류, 예컨대 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 에테르류, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 비스(2-메톡시에틸) 에테르 등; 지방족 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등; 방향족 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 벤조트리플루오라이드 등; 케톤류, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등; 비프로톤성 극성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 술폭시드 등을 포함한다. 상기된 에테르류, 에스테르류, 비프로톤성 극성 용매가 바람직하며, 특히 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다. 이들은 단독으로, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 적절한 비율의 조합으로 사용될 수 있다.
상기 반응에서 사용되는 용매의 양은, 재료 화합물 (a-10) 의 양에 대해, 1 내지 50 중량부, 바람직하게는 5 내지 25 중량부, 특히 바람직하게는 5 내지 10 중량부이다.
상기 반응에서 사용되는 할로겐화제는, 예를 들어, 티오닐 클로라이드, 인 펜타클로라이드 등을 포함하며, 티오닐 클로라이드가 바람직하다. 상기 반응에서 사용되는 티오닐 클로라이드의 양은, 재료 화합물 (a-10) 의 양에 대해, 1 내지 10당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량, 특히 바람직하게는 1 내지 3 당량이다.
상기 반응에서 사용되는 화합물 (a-9)의 양은, 재료 화합물 (a-10) 의 양에 대해, 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량, 특히 바람직하게는 1 내지 3 당량이다.
상기 반응에서 사용되는 염기는, 예를 들어, 무기 염기류, 예컨대 리튬 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 나트륨 히드록시드, 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트, 나트륨 비카르보네이트 등; 3차 아민류, 예컨대 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 트리(n-프로필)아민, 트리(n-부틸)아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등을 포함한다. 특히, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민이 바람직하다. 사용되는 이들 염기의 양은, 재료 화합물 (a-10) 의 양에 대해, 0 내지 10 당량, 바람직하게는 0 내지 5 당량, 특히 바람직하게는 1 내지 3 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -80 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 30℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 5 시간이다.
상기 반응에서, 탈수 축합제, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드 등이 할로겐화제 대신 사용될 수 있다.
[공정 02]
화합물 (a-8) 또는 그의 반응성 유도체를 알킬리튬 등과 같은 금속 화합물 또는 마그네슘과 같은 금속 화합물과 반응시켜, 유기 금속 화합물을 형성시키고,이를 화합물 (a-7) 과 반응시킴으로써 화합물 (a-6) 를 수득한다.
상기 반응에서 사용되는 용매는 반응에 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 방향족 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 지방족 탄화수소류, 예컨대 헥산, 펜탄, 헵탄 등; 에테르류, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 비스(2-메톡시에틸) 에테르 등; 지방족 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등; 방향족 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 벤조트리플루오라이드 등을 포함한다. 상기된 에테르류, 지방족 탄화수소류가 바람직하며, 특히 테트라히드로푸란, 톨루엔, n-헥산이 바람직하다. 이들은 단독으로, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 적절한 비율의 조합으로 사용될 수 있다.
상기 반응에서 사용되는 용매의 양은, 재료 화합물 (a-8) 의 양에 대해, 1 내지 100 중량부, 바람직하게는 20 내지 80 중량부, 특히 바람직하게는 50 내지 70 중량부이다.
상기 반응에 사용되는 알킬리튬은, 예를 들어, C1-4알킬리튬, 예컨대 n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬 등을 포함한다. 특히, n-부틸리튬이 바람직하다. 반응에 사용된 알킬리튬의 양은, 재료 화합물 (a-8) 의 양에 대해, 1 내지 10 당량, 특히 바람직하게는 2 내지 3 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -120 내지 0℃, 바람직하게는 -100 내지 -20℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 2 시간이다.
X 가 할로겐 원자인 경우, 이를 마그네슘과 반응시켜 Grignard 시약을 수득한 후, 화합물 (a-7) 과 반응시킨다. 화합물 (a-8) 을 마그네슘과 반응시키는 경우, 반응 온도는 일반적으로 -40 내지 60℃, 바람직하게는 -20 내지 40℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 내지 20 시간이다.
알킬리튬을 상기 반응에서 사용하는 경우, 2-브로모벤젠트리플루오라이드를 알킬리튬과 반응시킴으로써 수득된 음이온 (벤젠트리플루오라이드 음이온) 의 존재는 반응 수율을 증가시킨다.
[공정 03]
산화제를 사용하여 화합물 (a-6) 를 산화시킴으로써 화합물 (a-5) 를 수득한다.
상기 반응에서 사용되는 용매는 반응에 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 방향족 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 지방족 탄화수소류, 예컨대 헥산, 펜탄, 헵탄 등; 에스테르류, 예컨대 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 에테르류, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 비스(2-메톡시에틸) 에테르 등; 지방족 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등; 방향족 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 벤조트리플루오라이드 등; 케톤류, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등; 비프로톤성 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 술폭시드 등을 포함한다. 상기 지방족 할로겐화 탄화수소류, 에스테르류, 비프로톤성 극성 용매가 바람직하고, 특히, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다. 이들은 단독으로, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 적절한 비율의 조합으로 사용될 수 있다.
상기 반응에서 사용되는 용매의 양은, 재료 화합물 (a-6) 의 양에 대해, 1 내지 50 중량부, 바람직하게는 10 내지 30 중량부이다.
반응에서 사용되는 산화제는, 예를 들어, 크롬산-아세트산, Jones 시약, 무수 크롬산-피리딘 착화합물, 망간 디옥시드, 은 카르보네이트-셀라이트, 디메틸 술폭시드-옥사졸릴 클로라이드, 알루미늄 알콕시드-케톤, 트리페닐비스무트 카르보네이트, 테트라프로필암모늄-페루테네이트, 루테늄 테트라옥시드, 하이포아염소산-아세트산, 페리오디난 화합물 등을 포함한다. 특히, 망간 디옥시드가 바람직하다. 반응에서 사용되는 산화제의 양은, 재료 화합물 (a-6) 의 양에 대해, 1 내지 30 당량, 바람직하게는 10 내지 20 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -80 내지 200℃, 바람직하게는 30 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 3 내지 8 시간 이다.
[공정 04]
화합물 (a-4) 로부터 생성된 리튬 염 (Y3; 수소 원자) 또는 유기 아연 화합물 (Y3; 할로겐 원자) 을 화합물 (a-5) 와 반응시킴으로써 화합물 (a-3) 을 수득한다.
상기 반응에서 사용되는 용매는 반응에 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 방향족 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 지방족 탄화수소류, 예컨대 헥산, 펜탄, 헵탄 등; 에스테르류, 예컨대 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등; 에테르류, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 비스(2-메톡시에틸) 에테르 등; 지방족 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등; 방향족 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 벤조트리플루오라이드 등; 케톤류, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등; 비프로톤성 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 술폭시드 등을 포함한다. 상기 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류가 바람직하며, 특히, 테트라히드로푸란, n-헥산이 바람직하다. 이들은 단독으로, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 적절한 비율의 조합으로 사용될 수 있다.
상기 반응에서 사용되는 용매의 양은, 재료 화합물 (a-5) 의 양에 대해, 1 내지 50 중량부, 바람직하게는 10 내지 30 중량부이다.
상기 반응에 사용되는 리튬 알킬아미드는, 예를 들어, 리튬 디메틸아미드,리튬 디에틸아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 등을 포함한다. 특히, 리튬 디이소프로필아미드가 바람직하다. 상기 반응에 사용되는 리튬 알킬아미드의 양은, 재료 화합물 (a-5) 의 양에 대해, 1 내지 10 당량, 바람직하게는 2 내지 4 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -120 내지 0℃, 바람직하게는 -100 내지 -20℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 20 시간, 바람직하게는 30 분 내지 2 시간이다.
상기 반응에서 화합물 (a-5) 를 유기 아연 화합물 (레포르마츠키 시약) 과 반응시켜 화합물 (a-3) 를 수득하는 경우, 반응 온도는 일반적으로 -80 내지 150℃, 바람직하게는 -40 내지 20℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 20 시간, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다. 상기 반응에서 사용되는 유기 아연 화합물의 양은, 재료 화합물 (a-5) 의 양에 대해, 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1.2 내지 5 당량이다.
레포르마츠키 시약의 제조 시, 아연을, 예를 들어, 분말, 플레이크, 와이어(wire), 및 호일의 형태로 사용하며, 특히 아연을 분말 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 사용 전에 아연을 통상의 산 세정으로 처리하는 것이 바람직하지만, 시판 아연을 임의의 처리 없이 사용한다. 레포르마츠키 시약의 제조에서 1몰의 하위 재료 화합물 (a-4) 에 대해 과량의 아연을 사용하는 것이 바람직하다. 특히, 아연이 1 그램 원자 초과, 더욱 바람직하게는 1 그램 원자 초과 내지 50 그램 원자 이하,더욱 바람직하게는 1 그램 원자 초과 내지 5 그램 원자 이하, 가장 바람직하게는 1 그램 원자 초과 내지 3 그램 원자 이하의 양으로 존재하는 것이 바람직하다. 레포르마츠키 시약의 제조에 사용되는 용매 중 수분 함량은 보다 적을수록 좋고, 수분 함량이 0.005% 이하인 것이 특히 바람직하다. 선택적으로, 안정화제 (2,6-디-t-부틸-4-메틸-페놀 등) 가 테트라히드로푸란에 첨가될 수 있다. 아연이 활성화되는 것이 바람직하다. 본 발명에서 사용되는 활성화제는, 예를 들어, 요오드, 1,2-디브로모에탄, 구리 할라이드, 은 할라이드, 클로로트리메틸실란, 몰레큘러 시브(molecular sieve) 등을 포함하고, 특히 클로로트리메틸실란이 바람직하다. 아연-구리 커플, Rieke Zn, 아연-구리-흑연, 아연 클로라이드-리튬, 아연 클로라이드-리튬 나프탈리드, 아연 및 초음파로 활성화된 아연 화합물 등. 레포르마츠키 시약의 제조시 반응 온도는 일반적으로 -80 내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 40℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 20 시간, 바람직하게는 20 분 내지 1 시간이다.
광학 활성 화합물은 화합물 (a-5) 와 유기 아연 화합물을 적절한 비대칭 리간드의 존재하에서 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 비대칭 리간드, 예를 들어, 광학 활성 아미노 알콜 유도체 및 광학 활성 아민 유도체를 포함한다. 광학 활성 아미노 알콜 유도체의 구현예는 신코나 알칼로이드, 예컨대 신코닌, 신코니딘, 퀴니딘, 퀴닌 등; N-메틸에페드린, 노르에페드린, 3-엑소-(디메틸아미노)이소보르네올, 1-메틸-2-피롤리딘메탄올, 1-벤질-2-피롤리딘메탄올, 2-［히드록시(디페닐)메틸］-1-메틸피롤리딘 등을 포함한다. 사용되는 비대칭 리간드를 선택함으로써, 목적하는 입체배치를 갖는 화합물이 수득될 수 있다.
화합물 (a-3) 의 에스테르 교환은 또한 유기 티탄 화합물, 예컨대 티탄 이소프로폭시드, 티탄 에톡시드, 티탄 메톡시드 등을 사용함으로써 수행될 수 있다.
[공정 05]
금속 히드리드 착화합물 및 금속 할라이드의 존재 하에 화합물 (a-3) 또는 이의 반응성 유도체를 환원시킴으로써 화합물 (a-2) 를 수득한다.
상기 반응에서 사용되는 용매는 반응에 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 방향족 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 지방족 탄화수소, 예컨대 헥산, 펜탄, 헵탄 등; 에테르류, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 비스(2-메톡시에틸) 에테르 등; 지방족 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등; 방향족 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 벤조트리플루오라이드 등; 알콜류, 예컨대 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올 등; 비프로톤성 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 술폭시드 등을 포함한다. 이들은 단독으로, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 적절한 비율의 조합으로 사용될 수 있다. 상기된 에테르류, 알콜류가 바람직하고, 특히, 에테르류-알콜류의 혼합 용매가 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 알콜류가 에테르류를 반응 용매로 하는 반응계에 첨가된다. 특히, 혼합 용매, 예컨대 테트라히드로푸란-에탄올, 테트라히드로푸란-메탄올이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 에탄올 또는 에탄올이 테트라히드로푸란을 반응 용매로하는 반응계에 첨가된다.
상기 반응에서 사용되는 용매의 양은, 재료 화합물 (a-3) 의 양에 대해, 1 내지 50 중량부, 바람직하게는 10 내지 30 중량부이다.
상기 반응에서 사용되는 금속 히드리드 착화합물은, 예를 들어, 알칼리 금속 히드리드 착화합물, 예컨대 나트륨 보로히드리드, 리튬 보로히드리드, 칼륨 보로히드리드, 나트륨 시아노보로히드리드 등; 및 아연 보로히드리드 등을 포함한다. 바람직하게는, 알칼리 금속 히드리드 착화합물, 예컨대 나트륨 보로히드리드, 리튬 보로히드리드, 칼륨 보로히드리드 등이 사용되며, 더욱 바람직하게는 나트륨 보로히드리드, 칼륨 보로히드리드가 사용되고, 가장 바람직하게는 나트륨 보로히드리드가 사용된다. 상기 반응에 사용되는 금속 히드리드 착화합물의 양은, 재료 화합물 (a-3) 의 양에 대해, 2 내지 20 당량, 특히 바람직하게는 6 내지 10 당량이다.
상기 반응에 사용되는 금속 할라이드는, 예를 들어, 알루미늄 할라이드, 예컨대 알루미늄 클로라이드, 알루미늄 브로마이드 등; 리튬 할라이드, 예컨대 리튬 요오다이드, 리튬 클로라이드, 리튬 브로마이드 등; 마그네슘 할라이드, 예컨대 마그네슘 클로라이드, 마그네슘 브로마이드 등; 칼슘 할라이드, 예컨대 칼슘 클로라이드, 칼슘 브로마이드 등; 아연 할라이드, 예컨대 아연 클로라이드, 아연 브로마이드 등; 철 클로라이드; 주석 클로라이드; 붕소 플루오라이드 등을 포함한다. 바람직하게는, 칼슘 할라이드, 예컨대 칼슘 클로라이드, 칼슘 브로마이드 등; 아연 할라이드, 예컨대 아연 클로라이드, 아연 브로마이드 등이 사용되고, 더욱 바람직하게는 칼슘 할라이드, 예컨대 칼슘 클로라이드, 칼슘 브로마이드 등, 가장 바람직하게는 칼슘 클로라이드가 사용된다. 상기 반응에서 금속 할라이드의 양은, 재료 화합물 (a-3) 의 양에 대해, 1 내지 10 당량, 특히 바람직하게는 3 내지 5 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -80 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 50℃이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 3 내지 24 시간이다.
[공정 06]
화합물 (a-2) 의 알콜 잔기를 이탈기로 변환시키고, 염기의 존재 또는 부재 하에 반응시킴으로써, 화합물 (a-1) 를 수득한다.
상기 반응에서 사용되는 용매는 반응에 영향을 미치지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 방향족 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등; 지방족 탄화수소류, 예컨대 헥산, 펜탄, 헵탄 등; 에테르류, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 비스(2-메톡시에틸) 에테르 등; 지방족 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄 등; 방향족 할로겐화 탄화수소류, 예컨대 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 벤조트리플루오라이드 등; 알콜류, 예컨대 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-1-프로판올 등; 비프로톤성 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세토아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 술폭시드 등을 포함한다. 상기 언급된 방향족탄화수소류, 에테르류, 알콜류, 비프로톤성 극성 용매가 바람직하며, 특히 바람직하게는 톨루엔, 테트라히드로푸란, 에탄올, 메탄올, 아세토니트릴이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 테트라히드로푸란, 메탄올, 아세토니트릴이 사용된다. 이들은 단독으로, 또는 이들 중 임의의 둘 이상의 적절한 비율의 조합으로 사용될 수 있다.
상기 반응에서 사용되는 용매의 양은, 재료 화합물 (a-2) 의 양에 대해, 1 내지 50 중량부, 바람직하게는 10 내지 30 중량부이다.
이탈기 도입제는, 예를 들어, 알킬술포닐 할라이드, 예컨대 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 등; 할로겐화제, 예컨대 카본 테트라클로라이드-트리페닐포스핀, N-클로로숙신이미드-트리페닐포스핀, 티오닐 클로라이드, 리튬 클로라이드, 카본 테트라브로마이드-트리페닐포스핀, N-브로모숙신이미드-트리페닐포스핀, 인 트리브로마이드, 인 브로마이드, 나트륨 브로마이드, 나트륨 요오다이드, 이미다졸-요오드-트리페닐포스핀 등을 포함한다. 바람직하게는, 알킬술포닐 할라이드, 예컨대 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 등이 사용되고, 특히 메탄술포닐 클로라이드가 바람직하다. 이탈기 도입제의 양은, 재료 화합물 (a-2) 의 양에 대해, 1 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량, 특히 바람직하게는 1 내지 2 당량이다.
상기 반응에서 사용되는 염기는, 예를 들어, 3차 아민류, 예컨대 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 트리(n-프로필)아민, 트리(n-부틸)아민, 시클로헥실디메틸아민, 피리딘, 루티딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘,N-메틸모르폴린 등을 포함한다. 특히, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민이 바람직하다. 이들 염기의 양은, 재료 화합물 (a-2) 의 양에 대해, 0 내지 10 당량, 특히 바람직하게는 2 내지 6 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 30 내지 120℃, 바람직하게는 50 내지 80℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게는 2 내지 5 시간이다.
상기 단계의 원료인 화합물 (a-10) 및 (a-7) 은 유기 화합 분야에서 일반적으로 알려진 합성법, 또는 화합물 (a-10) 에 대해 J. Am. Chem. Soc.,1943, 65, 239; 및 화합물 (a-7) 에 대해 J. Med. Chem.,1977, 20, 721 에 기재된 방법, 또는 이들과 유사한 방법에 의해 합성될 수 있다.
각각의 상기 단계에서 수득된 화합물은 그 자체로 공지된 수단, 예를 들어 추출, 농축, 중화, 여과, 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 등을 사용하여 반응 혼합물로부터 단리되거나 정제될 수 있고, 반응 혼합물이 그대로 이후 단계에 대한 재료로서 사용될 수 있다.
화합물이 본 발명에 따른 각각의 반응에 의해 유리 형태로 수득되는 경우, 유리 형태는 통상의 방법을 사용하여 그의 염으로 전환될 수 있고, 화합물이 염의 형태로 수득되는 경우, 염 형태는 유리 형태 또는 기타 염의 형태로 전환될 수 있다.
또한, 상기 화합물 또는 이의 염은 수화물일 수 있고, 이의 수화물 및 무수물 모두 본 발명의 범주 내에 속한다.
또한, 본 발명은 레포르마츠키 시약으로 알려진 에틸 브로모아연아세테이트의 결정을 제공한다. 특히, 본 발명은 테트라히드로푸란 (THF) 이 배위된 에틸 브로모아연아세테이트의 결정을 제공하며, 더욱 구체적으로, 본 발명은 BrZnCH2COOC2H5ㆍTHF)2로 표시되는 화합물을 제공한다.
본 발명의 THF 가 배위된 에틸 브로모아연아세테이트의 결정은 FT-IR 에 의해 2983, 2897, 1589, 1446, 1371, 1286, 1070, 1022, 858 및 769 (cm-1) 에서 피크를 갖는다.
본 발명의 THF 가 배위된 에틸 브로모아연아세테이트의 결정은 도 1 에 나타낸 X선 결정학에 의해 결정된 구조를 가지며, 여기서 구조는 표 1 에 열거된 결합 길이, 표 2 에 열거된 결합각 및 표 3 에 열거된 결정학적 데이터 및 구조 정밀화 데이터를 갖는다.
본 발명에 따라, 화학식 (BrZnCH2COOC2H5ㆍTHF)2로 표시되는 화합물은 THF 중 BrZnCH2COOC2H5의 용액으로부터 결정화될 수 있다.
화학식 (BrZnCH2COOC2H5ㆍTHF)2로 표시되는 화합물의 결정은, 방치, 교반, 농축, 냉각 및 시딩(seeding) 등과 같은 통상의 결정화 방법을 단독으로 또는 임의 조합 사용하여 THF 중 BrZnCH2COOC2H5의 용액으로부터 화학식 (BrZnCH2COOC2H5ㆍTHF)2로 표시되는 화합물을 결정화시킨 후, 결정을 여과시킴으로써 단리된다. 상기 단계를 질소, 아르곤 등과 같은 불활성 기체 하에 실시하는 것이 바람직하다.
대안적으로, 본 발명에 따라, 화학식 (BrZnCH2COOC2H5ㆍTHF)2로 표시되는 화합물의 결정은, 1,2-디메톡시에탄 또는 시클로펜틸 메틸 에테르 중 BrZnCH2COOC2H5의 용액에 THF 를 첨가하여, 화학식 BrZnCH2COOC2H5로 표시되는 화합물과 THF 를 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
예를 들어, 화학식 (BrZnCH2COOC2H5ㆍTHF)2로 표시되는 화합물의 결정은 1,2-디메톡시에탄 또는 시클로펜틸 메틸 에테르 중 BrZnCH2COOC2H5의 용액에 THF 를 첨가하고, 방치, 교반, 농축, 냉각 및 시딩 등과 같은 통상의 결정화 방법을 단독으로 또는 임의 조합 사용하여 화학식 (BrZnCH2COOC2H5ㆍTHF)2로 표시되는 화합물을 생성된 혼합 용액으로부터 결정화시킨 후, 결정을 여과함으로써 단리될 수 있다. 상기 단계를 질소, 아르곤 등과 같은 불활성 기체 하에 실시하는 것이 바람직하다.
대안적으로, 본 발명에 따라 화학식 BrCH2COOC2H5로 표시되는 화합물을, 화학식 BrCH2COOC2H5로 표시되는 화합물에 대해 과량의 아연과, 2-메틸-테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 및 시클로펜틸 메틸 에테르로 이루어진 군에서 선택된 유기 용매, 또는 상기된 유기 용매 중 임의로 둘 이상의 조합의 혼합 용매 중 활성화제의 존재 하에, 반응시키고, 이어서 생성된 용액에 THF 를 첨가함으로써, 화학식 (BrZnCH2COOC2H5ㆍTHF)2로 표시되는 화합물의 결정을 형성시킬 수 있다.
또한 본 발명은 하기 화학식 V 로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서:
[화학식 V]
[식 중, X1은 브롬 원자 또는 요오드 원자이고;
R11및 R12는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 지환족 탄화수소기, 치환기를가질 수 있는 헤테로시클릭기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로시클릭기이고, R10은 에스테르 잔기이거나;
R11은 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 지환족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로시클릭기이고, R10및 R12는 이들이 결합된 원자와 함께 치환기를 가질 수 있는 락톤 고리를 형성함],
하기 화학식 IV 로 표시되는 화합물을, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 시클로펜틸 메틸 에테르 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군에서 선택된 용매 또는 이들 둘 이상의 임의 조합의 혼합 용매 중에서, 활성화제의 존재 하에아연과 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 아연은 화학식 IV 로 표시되는 화합물에 대해 과량으로 존재하는 방법을 제공한다:
[화학식 IV]
[식 중, X1, R10, R11및 R12은 상기 정의된 바와 동일함].
화학식 (IV) 로 표시되는 화합물에서, "치환기를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기" 의 지방족 탄화수소기로, 예를 들어, 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소, 예컨대 알킬기, 알케닐기, 알키닐기 등이 사용될 수 있다.
알킬기에 대해, 예를 들어, C1-10알킬기 (바람직하게는, C1-6알킬기 등), 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-메틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸프로필, 2-에틸부틸, n-헵틸, 1-메틸헵틸, 1-에틸헥실, n-옥틸, 1-메틸헵틸, 노닐 등이 사용될 수 있다.
알케닐기에 대해, 예를 들어, C2-6알케닐기, 예컨대 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 2-메틸알릴, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등이 사용될 수 있다.
알키닐기에 대해, 예를 들어, C2-6알키닐기, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등이 사용될 수 있다.
"치환기를 가질 수 있는 지환족 탄화수소기" 의 지방족 탄화수소기는, 예를 들어, 포화 또는 불포화 지환족 탄화수소기, 예컨대 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 시클로알칸디에닐기 등을 포함한다.
시클로알킬기에 대해, 예를 들어, C3-9시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 등이 사용될 수 있다.
시클로알케닐기에 대해, 예를 들어, C3-6시클로알케닐기, 예컨대 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일, 1-시클로부텐-1-일, 1-시클로펜텐-1-일 등이 사용될 수 있다.
시클로알칸디에닐기에 대해, 예를 들어, C4-6시클로알칸디에닐기, 예컨대 2,4-시클로펜탄디엔-1-일, 2,4-시클로헥산디엔-1-일, 2,5-시클로헥산디엔-1-일 등이 사용될 수 있다.
"치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭기" 의 헤테로시클릭기에 대해, 예를 들어, 3- 내지 8-원 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로시클릭기 (지방족 헤테로시클릭기), 예컨대 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티오라닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 등; 또는 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 또는 융합 폴리시클릭 방향족 헤테로시클릭기의 이중 결합의 일부 또는 전체가 포화된 비-방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴 등이 사용될 수 있다.
"치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기" 의 방향족 탄화수소기에 대해, 모노시클릭 또는 융합 폴리시클릭 방향족 탄화수소기 등이 사용되고, C6-14방향족 탄화수소기가 바람직하게 사용된다. 특히, 예를 들어, C6-14방향족 탄화수소기, 예컨대 페닐, 나프틸, 안트릴, 아줄레닐, 페난트릴, 페날레닐, 플루오레닐, 인다세닐, 비페닐레닐헵탈레닐, 아세나프틸레닐 등이 바람직하다.
"치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로시클릭기" 의 방향족 헤테로시클릭기에 대해, 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 푸라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등; 및 8- 내지 12-원 융합 폴리시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈인다졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐, 1,2-벤즈이소티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퓨리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등이 사용될 수 있다.
상기 치환기는 레포르마츠키 시약을 분해시키지 않는 한 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등); 할로겐화될 수 있는 C1-6알콕시 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리클로로메톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시 등); 및 C7-11알킬아릴기 (예를 들어, C1-5알킬페닐, 예컨대 o-톨릴, m-톨릴, p-톨릴, 자일릴, 메시틸 등, 등) 에서 선택된 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬기 (예를 들어, C1-6알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등); C1-6알킬술포닐 (예를 들어, 메탄술포닐 등), 벤젠술포닐 등; 할로겐화될 수 있는 C1-6알콕시카르보닐기 (예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 트리플루오로메톡시카르보닐, 2,2,2-트리플루오로에톡시카르보닐, 트리클로로메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 등), 페닐기로 치환될 수 있는 C1-6알콕시카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐 등); 아릴 (C6-10아릴, 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등); 아르알킬 (예를 들어, C7-10아르알킬, 예컨대 벤질, 페네틸 등, 바람직하게는 페닐-C1-4알킬 등); 아릴알케닐 (예를 들어, C8-10아릴알케닐, 예컨대 신나밀 등, 바람직하게는 페닐-C2-4알케닐 등); 헤테로시클릭기 (상기 치환기로서 "치환될 수 있는 헤테로시클릭기" 의 헤테로시클릭기와 유사한 기); 니트로기 등이 사용될 수 있다. 임의의 상기 치환기는 치환될 수 있는 위치에 1 내지 3 개의 치환기를 가질 수 있다.
상기 방법은 화학식 IV 로 표시되는 화합물에 대해 아연이 과량으로 존재하는 것을 특징으로 한다. 상기 방법에서, 아연은 예를 들어, 예를 들어, 분말, 플레이크, 와이어 및 호일의 형태로 사용되며, 특히 아연은 바람직하게는 분말의 형태로 사용된다. 상기 방법에서, 화학식 IV 로 표시되는 화합물 1 몰에 대해 과량의 아연을 사용하는 것이 바람직하다. 특히, 아연이 1 그램 원자 초과, 더욱 바람직하게는 1 그램 원자 초과 내지 50 그램 원자 이하, 더더욱 바람직하게는 1 그램 원자 초과 내지 5 그램 원자 이하, 가장 바람직하게는 1 그램 원자 초과 내지 3 그램 원자 이하로 존재하는 것이 바람직하다. 사용 전에 아연을 산 또는 염기로 세정하는 것이 바람직하지만, 아연의 함량이 약 95% 초과인 경우 시판 아연을 임의 처리 없이 사용한다. 특히, 시판 아연이 사용되는 경우, 예를 들어 클로로트리메틸실란 등을 활성화제로 사용하는 것이 바람직하다.
특히, 본 발명은 화학식 IV 및 V 에서 R11및 R12가 수소 원자이고, X1가 브롬 원자인 브로모아연아세테이트 화합물, 더욱 바람직하게는 화학식 IV 및 V 에서 R11및 R12가 수소 원자이고, X1가 브롬 원자이고 R10이 에틸기인 에틸 브로모아연아세테이트의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에서, 2-메틸-테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 시클로펜틸 메틸 에테르 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군에서 선택된 유기 용매, 또는 상기된 유기 용매 중 임의로 둘 이상의 조합의 혼합 용매가 사용되며, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 또는 시클로펜틸 메틸 에테르가 사용되고, 더욱 바람직하게는, 시클로펜틸 메틸 에테르 또는 테트라히드로푸란이 사용된다.
레포르마츠키 시약의 제조에 사용되는 용매 중 수분 함량은 보다 적을수록 좋고, 수분 함량이 0.005% 이하인 것이 특히 바람직하다. 선택적으로, 안정화제 (2,6-디-t-부틸-4-메틸-페놀 등) 가 테트라히드로푸란에 첨가될 수 있다.
아연과 테트라히드로푸란의 혼합물에 클로로트리메틸실란을 첨가하여 아연을 활성화시킨 후, 에틸 브로모아세테이트 (또는 테트라히드로푸란의 용액)을 적가한다. 에틸 브로모아세테이트의 적하 속도를 조절함으로써, 급속한 온도 증가를 회피하고, 온화한 제조를 실시할 수 있다. 불용물의 여과로 수득된 생성 혼합물 또는 용액의 상청액을 레포르마츠키 반응에 사용할 수 있다. 대안적으로, 생성 혼합물 그 자체를 상황에 따라 반응에 사용할 수 있다. 유사한 방식으로, 화학식 V 로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 상기 방법에서, 반응 온도는 일반적으로 -80내지 150℃, 바람직하게는 -10 내지 50℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 20 시간, 바람직하게는 20 분 내지 6 시간이다.
본 발명에 따라, 화학식 IV 로 표시되는 화합물을 아연과 반응시키는 경우, 아연을 활성화시키는 활성화제가 필요하다. 본 발명에 사용될 수 있는 활성화제는, 예를 들어, 할로겐, 구리 할라이드, 은 할라이드, 1,2-디할로에탄, 알킬실란 할라이드, 몰레큘러 시브 등을 포함하며, 할로겐은 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
본 발명에 사용될 수 있는 활성화제에 대해, 특히 알킬실란 할라이드, 예컨대 클로로트리메틸실란 등이 바람직하다.
또한, 본 발명은 1,2-디메톡시에탄 또는 시클로펜틸 메틸 에테르 중 하기 화학식 V 로 표시되는 화합물의 용액을 제공한다:
[화학식 V]
[식 중, X1은 브롬 원자 또는 요오드 원자이고;
R11및 R12는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 지환족 탄화수소기, 치환기를가질 수 있는 헤테로시클릭기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로시클릭기이고, R10은 에스테르 잔기이거나;
R11은 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 지환족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로시클릭기이고, R10및 R12는 이들이 결합된 원자와 함께 치환기를 가질 수 있는 락톤 고리를 형성함]. 특히, 본 발명은 1,2-디메톡시에탄 또는 시클로펜틸 메틸 에테르 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 제공한다.
또한, 본 발명은 1,2-디메톡시에탄 또는 시클로펜틸 메틸 에테르를 사용함으로써 에틸 브로모아연아세테이트를 안정화시키는 방법을 제공한다. 즉, 용매로서 1,2-디메톡시에탄 또는 시클로펜틸 메틸 에테르의 사용은 화학식 V 로 표시되는 화합물이 결정화되는 것을 방지하여, 안정한 용액을 형성시킨다.
본 발명자들은 화학식 I 로 표시되는 화합물을 제조하기 위한 방법을 예의 연구하여, 금속 히드리드 착화합물 및 금속 할라이드 화합물을 사용함으로써, 부반응 발생 없이 카르복실산 에스테르를 선택적으로 환원시킬 수 있다는 것을 예기치 못하게 발견하게 되었다. 그 결과, 본 발명은 상기 발견을 기초로 하여 완성되었다.
발명의 개요
더욱 구체적으로 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 하기 화학식 II' 로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서:
[화학식 II']
[식 중, R 은 에스테르 잔기이고, Ra는 수소 원자 또는 치환기이고, Ar 은 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소 기이고, Y 는 수소 원자 또는 치환기이고, 고리 B 는 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 고리이고, n 은 1 내지 3 의 정수임],
화기 화학식 III' 으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 것을 포함하는 방법:
[화학식 III']
[식 중, 각 기호는 상기 정의됨];
(2) 하기 화학식 II 로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서:
[화학식 II]
[식 중, R 은 에스테르 잔기이고, Ra는 수소 원자 또는 치환기이고, Ar 은 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소 기이고, Y1및 Y2는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자 또는 치환기이고, 고리 B 는 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 고리이고, n 은 1 내지 3 의 정수임],
금속 히드리드 착화합물 및 금속 할라이드 화합물의 존재 하에, 화기 화학식 III 으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 것을 포함하는 방법:
[화학식 III]
[식 중, 각 기호는 상기 정의됨];
(3) 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서:
[화학식 I]
[식 중, R 은 에스테르 잔기이고, Ra는 수소 원자 또는 치환기이고, Ar 은 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소 기이고, Y1및 Y2는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자 또는 치환기이고, 고리 B 는 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 고리이고, n 은 1 내지 3 의 정수임],
금속 히드리드 착화합물 및 금속 할라이드 화합물의 존재 하에, 화기 화학식 III 으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원시킴으로써, 하기 화학식 II 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 수득하고, 이어서 화학식 II 로 표시되는 화합물을 폐환 반응시키는 것을 포함하는 방법:
[화학식 II]
[식 중, 각 기호는 상기 정의됨];
[화학식 III]
[식 중, 각 기호는 상기 정의됨];
(4) 제 (1) 항 내지 제 (3) 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고리 B 가 치환기, 및 상기 화학식에 나타난 질소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 임의 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리인 방법;
(5) 하기 화학식 IIa 로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서:
[화학식 IIa]
[식 중, R 은 에스테르 잔기이고, Ar 은 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소 기이고, Y1및 Y2는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자 또는 치환기이고, Rb는 보호기이고, n 은 1 내지 3 의 정수임],
금속 히드리드 착화합물 및 금속 할라이드 화합물의 존재 하에, 화기 화학식 IIIa 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 것을 포함하는 방법:
[화학식 IIIa]
[식 중, 각 기호는 상기 정의됨];
(6) 하기 화학식 Ia 로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서:
[화학식 Ia]
[식 중, R 은 에스테르 잔기이고, Ar 은 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소 기이고, Y1및 Y2는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자 또는 치환기이고, Rb는 보호기이고, n 은 1 내지 3 의 정수임],
금속 히드리드 착화합물 및 금속 할라이드 화합물의 존재 하에, 화기 화학식 IIIa 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원시킴으로써, 하기 화학식 IIa 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 수득하고, 이어서 화학식 IIa 로 표시되는 화합물을 폐환 반응시키는 것을 포함하는 방법:
[화학식 IIa]
[식 중, 각 기호는 상기 정의됨];
[화학식 IIIa]
[식 중, 각 기호는 상기 정의됨];
(7) 하기 화학식 IIb 로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서:
[화학식 IIb]
[식 중, R 은 에스테르 잔기이고, Y1및 Y2는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자 또는 치환기이고, Rb는 보호기이고, n 은 1 내지 3 의 정수임],
금속 히드리드 착화합물 및 금속 할라이드 화합물의 존재 하에, 화기 화학식 IIIb 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 것을 포함하는 방법:
[화학식 IIIb]
[식 중, 각 기호는 상기 정의됨];
(8) 하기 화학식 Ib 로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서:
[화학식 Ib]
[식 중, R 은 에스테르 잔기이고, Y1및 Y2는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자 또는 치환기이고, Rb는 보호기이고, n 은 1 내지 3 의 정수임],
금속 히드리드 착화합물 및 금속 할라이드 화합물의 존재 하에, 화기 화학식 IIIb 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원시킴으로써, 하기 화학식 IIb 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 수득하고, 이어서 화학식 IIb 로 표시되는 화합물을 폐환 반응시키는 것을 포함하는 방법:
[화학식 IIb]
[식 중, 각 기호는 상기 정의됨];
[화학식 IIIb]
[식 중, 각 기호는 상기 정의됨];
(9) 하기 화학식 IIc 로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서:
[화학식 IIc]
[식 중, R 은 에스테르 잔기이고, Y1및 Y2는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자 또는 치환기이고, Rb는 보호기이고, n 은 1 내지 3 의 정수임],
금속 히드리드 착화합물 및 금속 할라이드 화합물의 존재 하에, 화기 화학식 IIIc 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 것을 포함하는 방법:
[화학식 IIIc]
[식 중, 각 기호는 상기 정의됨];
(10) 하기 화학식 Ic 로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서:
[화학식 Ic]
[식 중, R 은 에스테르 잔기이고, Y1및 Y2는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자 또는 치환기이고, Rb는 보호기이고, n 은 1 내지 3 의 정수임],
금속 히드리드 착화합물 및 금속 할라이드 화합물의 존재 하에, 화기 화학식 IIIc 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원시킴으로써, 하기 화학식 IIc 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 수득하고, 이어서 화학식 IIc 로 표시되는 화합물을 폐환 반응시키는 것을 포함하는 방법:
[화학식 IIc]
[식 중, 각 기호는 상기 정의됨];
[화학식 IIIc]
[식 중, 각 기호는 상기 정의됨];
(11) 하기 화학식 IId 로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서:
[화학식 IId]
[식 중, R 은 에스테르 잔기이고, Y1및 Y2는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자 또는 치환기이고, Rb는 보호기이고, n 은 1 내지 3 의 정수임],
금속 히드리드 착화합물 및 금속 할라이드 화합물의 존재 하에, 화기 화학식 IIId 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 것을 포함하는 방법:
[화학식 IIId]
[식 중, 각 기호는 상기 정의됨];
(12) 하기 화학식 Id 로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서:
[화학식 Id]
[식 중, R 은 에스테르 잔기이고, Y1및 Y2는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자 또는 치환기이고, Rb는 보호기이고, n 은 1 내지 3 의 정수임],
금속 히드리드 착화합물 및 금속 할라이드 화합물의 존재 하에, 화기 화학식 IIId 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원시킴으로써, 하기 화학식 IId 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 수득하고, 이어서 화학식 IId 로 표시되는 화합물을 폐환 반응시키는 것을 포함하는 방법:
[화학식 IId]
[식 중, 각 기호는 상기 정의됨];
[화학식 IIId]
[식 중, 각 기호는 상기 정의됨];
(13) 제 (1) 항 내지 제 (12) 항 중 어느 한 항에 있어서, Y, Y1및 R 은 지방족 탄화수소기인 방법;
(14) 제 (1) 항 내지 제 (13) 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 히드리드 착화합물이 알칼리 금속 히드리드 착화합물인 방법;
(15) 제 (14) 항에 있어서, 상기 알칼리 금속 히드리드 착화합물이 나트륨 보로히드리드인 방법;
(16) 제 (1) 항 내지 제 (13) 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 금속 할라이드가 칼슘 할라이드인 방법;
(17) 제 (16) 항에 있어서, 상기 칼슘 할라이드가 칼슘 클로라이드인 방법;
(18) 제 (1) 항 또는 제 (2) 항에 있어서, 에테르 및 알콜이 환원 반응에서 용매로서 사용되는 방법;
(19) 제 (18) 항에 있어서, 에테르를 용매로 하는 반응계에 알콜을 첨가하는 것을 포함하는 방법;
(20) 제 (18) 항 또는 제 (19) 항에 있어서, 에테르가 시클릭 에테르이고, 알콜이 C1-6알콜인 방법;
(21) 제 (20) 항에 있어서, 상기 시클릭 에테르가 테트라히드로푸란이고, C1-6알콜이 에탄올 또는 메탄올인 방법;
(22) 1차 알콜의 제조 방법으로서, 금속 히드리드 착화합물 및 칼슘 할라이드이 존재 하에, 에테르-알콜 용매 중에서, (i) 에스테르화된 카르복실기 및 (ii) N-비치환 아미도기 또는 N-단일치환 아미도기를 갖는 화합물의 에스테르화된 카르복실기를 선택적으로 환원시키는 것을 포함하는 방법;
(23) 제 (22) 항에 있어서, 에테르를 용매로 하는 반응계에 알콜을 첨가하는 것을 포함하는 방법;
(24) 제 (22) 항에 있어서, 상기 금속 히드리드 착화합물이 알칼리 금속 히드리드 착화합물인 방법;
(25) 제 (22) 항에 있어서, 상기 칼슘 할라이드가 칼슘 클로라이드인 방법;
(26) 제 (22) 항에 있어서, 상기 금속 히드리드 착화합물이 나트륨 보로히드리드이고, 칼슘 할라이드가 칼슘 클로라이드이고, 에테르가 테트라히드로푸란이고, 알콜이 에탄올 또는 메탄올인 방법.
또한 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(27) 테트라히드로푸란 (THF) 이 배위된 에틸 브로모아연아세테이트의 결정;
(28) 제 (27) 항에 있어서, 제조 2개월 후 역가의 감소가 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 더욱 바람직하게는 5% 미만인 화합물의 결정;
(29) 제 (27) 항에 있어서, 화학식 (BrZnCH2COOC2H5ㆍTHF)2로 표시되는 화합물의 결정;
(30) 제 (27) 항에 있어서, IR 에 의해 2983, 2897, 1589, 1446, 1371, 1286, 1070, 1022, 858 및 769 (cm-1) 에서 피크를 갖는 화합물의 결정;
(31) 제 (27) 항에 있어서, 하기와 같은 X선 결정학(crystallography)에 의해 결정된 구조를 갖는 화합물의 결정;
[식 중,
Br(1)-Zn(2) 의 결합 길이는 2.334 Å 이고, Zn(2)-C(3) 의 결합 길이는 1.996 Å 이고, Zn(2)-O(5) 의 결합 길이는 2.029 Å 이고, Zn(2)-O(9) 의 결합 길이는 2.049 Å 이고, C(3)-C(4) 의 결합 길이는 1.21 Å 이고, C(4)-O(5) 의 결합 길이는 1.47 Å 이고, C(4)-O(6) 의 결합 길이는 1.33 Å 이고, O(6)-C(7) 의 결합 길이는 1.46 Å 이고, C(7)-C(8) 의 결합 길이는 1.41 Å 이고, O(9)-C(10) 의 결합 길이는 1.42 Å 이고, C(9)-C(13) 의 결합 길이는 1.42 Å 이고, C(10)-C(11) 의 결합 길이는 1.49 Å 이고, C(11)-C(12) 의 결합 길이는 1.37 Å 이고, C(12)-C(13) 의 결합 길이는 1.42 Å 이고; Br(1)-Zn(2)-C(3) 의 결합각은 112.4° 이고, Br(1)-Zn(2)-O(5) 의 결합각은 122.5° 이고, Br(1)-Zn(2)-O(9) 의 결합각은 105.0° 이고, C(3)-Zn(2)-O(5) 의 결합각은 109.9° 이고, C(3)-Zn(2)-O(9) 의 결합각은 91.3° 이고, O(5)-Zn(2)-O(9) 의 결합각은 111.2° 이고, Zn(2)-C(3)-C(4) 의 결합각은 129.6° 이고, C(3)-C(4)-O(5) 의 결합각은 125° 이고, C(3)-C(4)-O(6) 의 결합각은 120.6° 이고, O(5)-C(4)-O(6) 의 결합각은 113° 이고, Zn(2)-O(5)-C(4) 의 결합각은 108.1° 이고, C(4)-O(6)-C(7) 의 결합각은 116° 이고, O(6)-C(7)-C(8) 의 결합각은 111° 이고, Zn(2)-O(9)-C(10) 의 결합각은 122.6° 이고, Zn(2)-O(9)-C(13) 의 결합각은 122.8° 이고, C(10)-O(9)-C(13) 의 결합각은 109.7° 이고, O(9)-C(10)-C(11) 의 결합각은 104° 이고, C(10)-C(11)-C(12) 의 결합각은 108° 이고, C(11)-C(12)-C(13) 의 결합각은 109° 이고, O(9)-C(13)-C(12) 의 결합각은 106° 임];
(32) 화학식 BrZnCH2COOC2H5로 표시되는 화합물과 테트라히드로푸란 (THF) 를 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (BrZnCH2COOC2H5ㆍTHF)2로 표시되는 화합물의 결정의 제조 방법;
(33) 제 (32) 항에 있어서, 화학식 BrZnCH2COOC2H5로 표시되는 화합물을 테트라히드로푸란 (THF) 에 용해시켜, 화학식 (BrZnCH2COOC2H5ㆍTHF)2로 표시되는 화합물의 결정을 형성시키는 것을 포함하는 방법;
(34) 제 (32) 항에 있어서, 화학식 BrZnCH2COOC2H5로 표시되는 화합물을 1,2-디메톡시에탄 또는 시클로펜틸 메틸 에테르에 용해시키고, 생성된 용액에 테트라히드로푸란 (THF) 를 첨가하고, 화학식 (BrZnCH2COOC2H5ㆍTHF)2로 표시되는 화합물의 결정을 형성시키는 것을 포함하는 방법;
(35) 제 (32) 항에 있어서, 화학식 BrCH2COOC2H5로 표시되는 화합물과, 화학식 BrCH2COOC2H5로 표시되는 화합물에 대해 과량의 아연을, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 및 시클로펜틸 메틸 에테르로 이루어진 군에서 선택된 용매 또는 이들 둘 이상의 임의 조합의 혼합 용매 중에서, 활성화제의 존재 하에 반응시키고, 생성된 용액에 THF 를 첨가하고, 화학식 (BrZnCH2COOC2H5ㆍTHF)2로 표시되는 화합물의 결정을 형성시키는 것을 포함하는 방법;
(36) 제 (32) 항에 따른 방법에 의해 수득된 화합물의 결정;
(37) 하기 화학식 V 로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서:
[화학식 V]
[식 중, X1은 브롬 원자 또는 요오드 원자이고;
R11및 R12는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자, 치환기를 가질수 있는 지방족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 지환족 탄화수소기, 치환기를가질 수 있는 헤테로시클릭기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로시클릭기이고, R10은 에스테르 잔기이거나;
R11은 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 지환족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로시클릭기이고, R10및 R12는 이들이 결합된 원자와 함께 치환기를 가질 수 있는 락톤 고리를 형성함],
하기 화학식 IV 로 표시되는 화합물을, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 시클로펜틸 메틸 에테르 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군에서 선택된 용매 또는 이들 둘 이상의 임의 조합의 혼합 용매 중에서, 활성화제의 존재 하에 아연과 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 아연은 화학식 IV 로 표시되는 화합물에 대해 과량으로 존재하는 방법:
[화학식 IV]
[식 중, X1, R10, R11및 R12은 상기 정의된 바와 동일함];
(38) 제 (37) 항에 있어서, 아연이 화학식 IV 로 표시되는 화합물의 1 몰량에 대해 1 그램 원자 초과 내지 50 그램 원자 이하의 양으로 존재하는 방법;
(39) 제 (37) 항에 있어서, R10이 메틸기 또는 에틸기인 방법;
(40) 제 (37) 항에 있어서, 용매가 시클로펜틸 메틸 에테르인 방법;
(41) 제 (37) 항에 있어서, 용매가 테트라히드로푸란인 방법;
(42) 제 (37) 항에 있어서, 활성화제가 할로겐, 구리 할라이드, 은 할라이드, 1,2-디할로겐에탄, 할로겐 알킬실란 및 몰레큘러 시브(molecular sieve)로부터 선택되며, 할로겐은 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드인 방법;
(43) 제 (42) 항에 있어서, 활성화제가 할로겐 알킬실란인 방법;
(44) 제 (43) 항에 있어서, 활성화제가 클로로트리메틸실란인 방법;
(45) 1,2-디메톡시에탄 또는 시클로펜틸 메틸 에테르 중 하기 화학식 V 로 표시되는 화합물의 용액:
[화학식 V]
[식 중, X1은 브롬 원자 또는 요오드 원자이고;
R11및 R12는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 지환족 탄화수소기, 치환기를가질 수 있는 헤테로시클릭기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로시클릭기이고, R10은 에스테르 잔기이거나;
R11은 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 지환족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로시클릭기이고, R10및 R12는 이들이 결합된 원자와 함께 치환기를 가질 수 있는 락톤 고리를 형성함];
(46) 1,2-디메톡시에탄 또는 시클로펜틸 메틸 에테르 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액;
(47) 1,2-디메톡시에탄 또는 시클로펜틸 메틸 에테르를 사용하는 것에 의한 하기 화학식 V 로 표시되는 화합물의 안정화 방법:
[화학식 V]
[식 중, X1은 브롬 원자 또는 요오드 원자이고;
R11및 R12는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 지환족 탄화수소기, 치환기를가질 수 있는 헤테로시클릭기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로시클릭기이고, R10은 에스테르 잔기이거나;
R11은 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 지환족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로시클릭기이고, R10및 R12는 이들이 결합된 원자와 함께 치환기를 가질 수 있는 락톤 고리를 형성함]; 및
(48) 레포르마츠키 반응에 의한 화합물 제조 단계에서 (27) 항에 따른 화합물의 결정의 사용.
실시예 및 참조예
하기 제조예, 실시예 및 참조예는 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
여기서 사용된 기호들은 하기를 의미한다:
s: 단일항 상태, d: 이중항 상태, t: 삼중항 상태, q: 사중항 상태, quint: 오중항 상태, dd: 중복 이중항 상태 (doublet doublet), m: 다중항 상태, brs:broad,J: 짝지음 상수 (coupling constant), 실온: 15 내지 30℃, THF: 테트라히드로푸란, IPE: 이소프로필 에테르, DME: 1,2-디메톡시에탄, DMF: 디메틸포름아미드, Me: CH3-, Et: CH3CH2-,nPr: CH3CH2CH2-,tBu: (CH3)3C-, 트리틸(Trityl): (C6H5)3C-.
참조예 1: 6-브로모-N-메틸-2-나프타미드의 제조
4 리터의 에틸 아세테이트 및 25 ㎖ 의 DMF 를 500 g (1.99 mol) 의 6-브로모-2-나프토산에 첨가했다. 188 ㎖ (2.16 mol, 1.3eq) 의 티오닐 클로라이드를 30℃ 이하에서 적가했다. 혼합물을 65℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 25℃ 로 냉각 후, 메탄올 중 메틸아민의 40% 용액 408 ㎖ (3.93 mol, 2eq) 와 트리에틸아민 558 ㎖ (4.01 mol, 2eq) 의 혼합물을 25℃ 이하에서 적가했다. 혼합물을 25℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 2.5 리터의 물을 25℃ 이하에서 적가했다. 결정을 여과하고, 연속적으로 1.25 리터의 메탄올/물 = 1/4 의 혼합 용액으로 세정했다. 일정 중량으로 진공 건조하여 (50℃), 422 g 의 6-브로모-N-메틸-2-나프타미드 (수율 80%) 를 수득했다.
참조예 2: 6-[히드록시(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-N-메틸-2-나프타미드의 제조
질소 분위기 하에, 5.8 리터의 THF 를 105.6 g (0.40 mol, 1.2eq) 의 6-브로모-N-메틸-2-나프타미드에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 로 가온하여 이를 용해시켰다. 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6M 용액 500 ㎖ (0.50 mol, 2.4eq) 의 용액을 -65℃ 이하에서 35 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 -65℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 810 ㎖ 의 THF 중 1-트리틸-4-포르밀-1H-이미다졸의 112.7 g (0.33 mol) 의 용액을 -65℃ 이하에서 40 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 -65℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 1.5 리터의 포화 염화암모늄 수용액을 -20℃ 이하에서 적가하고, 혼합물을 30℃ 로 가온했다. 층의 분리 후, 유기층을 1.5 리터의 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세정했다. 감압 농축 후, 1 리터의 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 25℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정했다. 일정 중량으로 진공 건조하여 (50℃), 87.9 g 의 6-[히드록시(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-N-메틸-2-나프타미드 (수율 50%) 를 수득했다.
참조예 3: N-메틸-6-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]-2-나프타미드의 제조
2.4 리터의 에틸 아세테이트 및 200 g (2.3 mol, 15eq) 의 이산화망간을 80 g (0.15 mol) 의 6-[히드록시(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-N-메틸-2-나프타미드에 첨가했다. 혼합물을 40 내지 50℃ 에서 6 시간 동안 교반하고, 셀라이트로 여과하고, 여과물을 300 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 2회 세정했다. 여액을 감압 농축한 후, 200 ㎖ 의 에틸 아세테이트 및 400 ㎖ 의 IPE 를 농축 잔류물에 첨가하고, 이어서 0℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 결정을 여과하고, 200 ㎖ 의 IPE 로 세정했다. 일정 중량으로 진공 건조하여 (50℃), 69.8 g 의 N-메틸-6-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]-2-나프타미드 (수율 88%) 를 수득했다.
참조예 4: 에틸 3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-6-일)프로파노에이트의 제조
질소 분위기 하에, 7.1 ㎖ (50.6 mmol, 3eq) 의 디이소프로필아민을 200 ㎖ 의 THF 에 첨가했다. -73 내지 -68℃ 에서, 헥산 중 부틸리튬의 1.6 M 용액 31.6 ㎖ (50.6 mmol, 3eq) 을 10 분에 걸쳐 적가했다. -75 내지 -68℃ 에서 10 분 동안 교반 후, 5 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 -75 내지 -70℃ 에서 5 분에 걸쳐 적가했다. -75 내지 -70℃ 에서 30 분 동안 교반 후, 22 ㎖ 의 THF 중 N-메틸-6-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]-2-나프타미드의 8.8 g (16.8 mmol) 의 용액을 -75 내지 -65℃ 에서 5 분에 걸쳐 적가했다. -75 내지 -65℃ 에서 30 분 동안 교반 후, 혼합물을 -30℃ 로 가온했다. 5분 동안 교반 후, 50 ㎖ 의 포화 염화암모늄 수용액을 -70 내지 -40℃ 에서 적가하고, 온도를 실온으로 승온시켰다. 층의 분리 후, 수성 층을 100 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 재추출했다. 유기층을 조합하고, 50 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액으로 세정했다. 감압 농축 후, 100 ㎖ 의 n-헵탄을 농축 잔류물에 첨가하고, 이어서 실온에서 30 분 동안 교반했다. 결정을 여과하고, 50 ㎖ 의 n-헵탄으로 세정했다. 일정 중량으로 진공 건조하여 (50℃), 9.82 g 의 에틸 3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-6-일)프로파노에이트 (수율 96%) 를 수득했다.
실시예 1: 6-[1,3-디히드록시-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-N-메틸-2-나프타미드의 제조
360 ㎖ 의 에탄올 및 156 ㎖ 의 THF 를 26.7 g (0.71 mol, 8eq) 의 나트륨 보로히드리드에 첨가했다. 39.3 g (0.35 mol, 4eq) 의 칼슘 클로라이드를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 1 내지 3 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 204 ㎖ 의 THF 중 3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트의 60 g (98 mmol) 의 용액을 0℃ 에서 적가했다. 혼합물을 0 내지 10℃ 에서 30 분 동안, 그리고 20 내지 26℃ 에서 5 시간 동안 교반했다.360 ㎖ 의 물, 그리고 1.44 리터의 1N 염산을 연속적으로 적가했다. 혼합물을 25℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 결정을 여과하고, 500 ㎖ 의 물로 2회 세정했다. 일정 중량으로 진공 건조하여 (50℃), 54.5 g 의 6-[1,3-디히드록시-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-N-메틸-2-나프타미드 (수율 87%) 를 수득했다.
실시예 2: 6-[1,3-디히드록시-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-N-메틸-2-나프타미드의 제조
질소 분위기 하에, 52.9 ㎖ (0.37 mol, 3eq) 의 디이소프로필아민을 1.3 리터의 THF 에 첨가했다. 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 234 ㎖ (0.37 mol, 3eq) 을 -65℃ 이하에서 23 분에 걸쳐 적가했다. -65℃ 에서 20 분 동안 교반 후, 36.6 ㎖ (0.37 mol, 3eq) 의 에틸 아세테이트를 -65℃ 이하에서 10 분에 걸쳐 적가했다. -65℃ 에서 45 분 동안 교반 후, 260 ㎖ 의 THF 중 N-메틸-6-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]-2-나프타미드의 65 g (0.13 mmol) 의 용액을 -65℃ 이하에서 25 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 -65℃ 에서 1 시간 동안, 그리고 -40 내지 -30℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 370 ㎖ 의 포화 염화암모늄 수용액을 -20℃ 이하에서 적가한 후, 혼합물을 30℃ 로 가온했다. 층의 분리 후, 유기 층을 370 ㎖ 의 포화염화나트륨 수용액으로 2회 세정했다. 감압 농축 후, 102 g 의 에틸 3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트를 수득했다.
2.9 g (76.6 mol, 8eq) 의 나트륨 보로히드리드를 40 ㎖ THF 중 5.8 g 의 에틸 3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트의 용액에 첨가하고, 4.25 g (38.2 mol, 4eq) 의 칼슘 클로라이드를 0 내지 5℃ 에서 첨가했다. 40 ㎖ 의 에탄올을 0 내지 5℃ 에서 15 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 0 내지 5℃ 에서 30 분 동안, 그리고 40 내지 45℃ 에서 7 시간 동안 교반했다. 215 ㎖ 의 물을 25℃ 에서 첨가하고, 76.6 ㎖ 의 1N 염산을 적가했다. 혼합물을 50 내지 55℃ 에서 1 시간 동안, 그리고 25℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 결정을 여과하고, 30 ㎖ 의 물로 2회 세정했다. 일정 중량으로 진공 건조하여 (50℃), 5.3 g 의 6-[1,3-디히드록시-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-N-메틸-2-나프타미드 (수율 94%) 를 수득했다.
1H NMR 은 실시예 1 에서 수득된 화합물과 일치했다.
실시예 3: 6-[7-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일]-N-메틸-2-나프타미드의 제조
20 ㎖ 의 THF 및 1.23 ㎖ (3.14 mmol, 2eq) 의 디이소프로필에틸아민을 2g (3.523 mmol) 의 6-[1,3-디히드록시-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-N-메틸-2-나프타미드에 첨가했다. 20 ㎖ 의 THF 를 추가로 첨가했다. 0.35 ㎖ (4.58mmol, 1.3 eq) 의 메틸술포닐 클로라이드를 2 내지 3℃ 에서 적가하고, 혼합물을 2 내지 3℃ 에서 25 분 동안 교반했다. 16 ㎖ 의 디메틸 술폭시드를 2 내지 3 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 내지 3℃ 에서 45 분 동안 교반했다. 0.2 ㎖ 의 메틸술포닐 클로라이드 및 0.5 ㎖ 의 디이소프로필에틸아민을 0 내지 3℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0 내지 3 ℃ 에서 20 분 동안 교반했다. 4 ㎖ 의 물을 0 내지 8℃ 에서 적가하여, 층을 분리시켰다. 수성층을 10 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 2회 재추출하고, 유기층을 조합하고, 4 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세정했다. 물질을 마그네슘 술페이트로 건조하고, 감압 농축했다. 농축 잔류물을 15 ㎖ 의 아세토니트릴에 용해시키고, 용액을 60 내지 63℃ 에서 20 분 동안 교반했다. 반응 용액에 4.5 ㎖ 의 메탄올 및 1.23 ㎖ (3.14 mmol, 2eq) 의 디이소프로필에틸아민을 첨가했다. 혼합물을 60 내지 63℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 25℃ 로 냉각 후, 30 ㎖ 의 포화 염화암모늄 수용액 및 40 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 10 ㎖ 의 0.5N 염산-포화 염화암모늄 수용액으로 역추출했다. 수성층을 조합하고, 30% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 를 8 로 조정하고, 이어서 25℃ 에서 18 시간 15분, 0 내지 5 ℃ 에서 1 시간 25 분 동안 교반했다. 결정을 여과하고, 물로 세정했다. 일정 중량으로 진공 건조하여 (50℃), 0.87 g 의 6-[7-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일]-N-메틸-2-나프타미드 (수율 80%) 를 수득했다.
실시예 4: 에틸 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트의 제조
아르곤 분위기 하에, 10 ㎖ 의 THF 및 253 ㎖ (2 mol) 의 클로로트리메틸실란을 2616g (40 mol) 의 아연 분말에 첨가했다. 혼합물을 25℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 25 ℓ의 THF 중 2212 ㎖ (20 mol) 의 에틸 브로모아세테이트의 용액을 25 내지 35℃ 에서 적가했다. 21.2 g (72 mmol, 1.25eq) 의 (+)-신코닌을 431 ㎖ (0.23 mol) 의 상기 레포르마츠키 시약에 0 내지 5℃ 에서 첨가했다. 18.6 ㎖ (230 mmol, 4eq) 의 피리딘을 0 내지 6℃ 에서 7 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 0 내지 5℃ 에서 20 분 동안 교반했다. 300 ㎖ 의 THF 중 30 g (57.5 mmol) 의 N-메틸-6-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]-2-나프타미드의 용액을 -42 내지 -40℃ 에서 30 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 -45 내지 -40℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 430 ㎖ 의 1N 염산을 적가하고, 430 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 20 내지 25℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 층의 분리 후, 유기층을 290 ㎖ 의 1N 염산, 290 ㎖ 의 물 및 290 ㎖ 의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 2회, 그리고 290㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 감압 농축 후, 90 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 농축 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 로 가온하여 이를 용해시켰다. 용액을 20 내지 25℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 90 ㎖ 의 IPE 를 첨가하고, 이어서 0 내지 5℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 결정을 여과하고, 30 ㎖ 의 IPE 로 세정했다. 일정 중량으로 진공 건조하여 (50℃), 29.2 g 의 에틸 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트 (수율 83%, 거울상 이성체 과잉률 93.5% ee) 를 수득했다.
실시예 5: 6-[(1S)-1,3-디히드록시-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-N-메틸-2-나프타미드의 제조
13 ㎖ 의 THF 를 1.3 g (2.13 mmol) 의 에틸 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트에 첨가하고, 0.645 g (17.1 mmol, 8eq) 의 나트륨 보로히드리드를 첨가했다. 0.95 g (8.53 mmol, 4eq) 의 칼슘 클로라이드를 2℃ 에서 첨가했다. 13 ㎖ 의 에탄올을 2℃ 에서 15 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 3 내지 4℃ 에서 30 분 동안 그리고 40 내지 43℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 56 ㎖ 의 물을 적가했다. 17.1 ㎖ 의 1N 염산을 적가하고, 이어서 40 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 수성 층을 20 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 재추출했다. 유기층을 조합하고, 20 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세정했다. 감압 농축 후, IPE 를 농축 잔류물에 첨가하고, 결정을 느슨하게 하여, 여과하고 IPE 로 세정했다. 일정 중량으로 진공 건조하여 (50℃), 1.08 g 의 6-[(1S)-1,3-디히드록시-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-N-메틸-2-나프타미드 (수율 89%, 거울상 이성체 과잉률 92.0% ee) 를 수득했다.
실시예 6: 6-[(1S)-1,3-디히드록시-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-N-메틸-2-나프타미드의 제조
0.095 g (2.51 mmol, 8eq) 의 나트륨 보로히드리드를 1.3 ㎖ 의 에탄올 및 1.3 ㎖ 의 THF 에 첨가했다. 0.14 g (1.26 mmol, 4eq) 의 칼슘 클로라이드를 0 내지 5℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반했다. 0.188 g (0.314 mmol) 의 메틸 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트를 0 내지 5℃ 에서 참가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반했다. 7 ㎖ 의물을 35℃ 이하에서 적가했다. 2.5 ㎖ 의 1N 염산을 적가하고, 이어서10 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기 층을 2 ㎖ 의 포화 중탄산나트륨 수용액 및 2 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 감압 농축 후, 2 ㎖ 의 IPE 를 사용하여 농축 잔류물을 느슨하게 하고, 결정을 여과하고, 1 ㎖ 의 IPE 로 세정했다. 일정 중량으로 진공 건조하여 (40℃), 0.16 g 의 6-[(1S)-1,3-디히드록시-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-N-메틸-2-나프타미드 (수율 90%) 를 수득했다.
1H NMR 은 실시예 5 에서 수득된 화합물과 일치했다.
실시예 7: 6-[(7S)-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일]-N-메틸-2-나프타미드의 제조
7 ㎖ 의 THF 및 0.42 ㎖ (2.47 mmol, 4eq) 의 디이소프로필에틸아민을 0.35g (0.62 mmol) 의 6-[(1S)-1,3-디히드록시-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-N-메틸-2-나프타미드에 첨가했다. 0.072 ㎖ (0.93 mmol, 1.5eq) 의 메틸술포닐 클로라이드를 0 내지 5℃ 에서 적가하고, 혼합물을 0 내지 5℃ 에서 40 분 동안 교반했다. 1.8 ㎖ 의 메탄올 및 3.5 ㎖ 의 아세토니트릴을 첨가하고, 혼합물을 60 내지 65℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 25℃ 로 냉각 후, 7 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 3.5 ㎖ 의 0.5N 염산-포화 염화암모늄 수용액을 0 내지 5℃ 에서 적가하고, 1 ㎖ 의 물을 첨가했다. 수성층을 취하고, 유기층을 2 ㎖ 의 0.5N 염산-포화 염화암모늄 수용액으로 2회 역추출했다. 수성층을 조합하고, 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 를 8 로 조정했다. 물질을 25℃ 에서 2 시간 동안, 그리고 0 내지 5℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 결정을 여과하고, 물로 세정했다. 일정 중량으로 진공 건조하여 (50℃), 0.87 g 의 6-[(7S)-히드록시-6,7-디히드로-5H-피롤로[1,2-c]이미다졸-7-일]-N-메틸-2-나프타미드 (수율 62%, 거울상 이성체 과잉률 98.2% ee) 를 수득했다.
실시예 8: 6-[(1S)-1,3-디히드록시-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-N-메틸-2-나프타미드의 제조
아르곤 분위기 하에, 8 ㎖ 의 THF 및 0.15 ㎖ (1.18 mmol) 의 클로로트리메틸실란을 1.04g (16 mmol) 의 아연 분말에 첨가하고, 혼합물을 35 내지 40℃ 에서 5 시간 동안 교반했다. 20 ㎖ 의 THF 중 2.36 ㎖ (16 mmol) 의 t-부틸 브로모아세테이트의 용액을 45 내지 52℃ 에서 10 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 65 내지 67℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 25℃ 로 냉각했다. 8.5 ㎖ 의 THF 를 1.32 g (4.5 mmol, 1.25eq) 의 (+)-신코닌에 첨가했다. 상기 레포르마츠키 시약을 4 내지 6℃ 에서 15 분 동안 적가했다. 1.16 ㎖ (14.4 mmol, 4eq) 의 피리딘을 5 내지 7℃ 에서 2 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 5 내지 6℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 15㎖ 의 THF 중 1.88 g (3.6 mmol) 의 N-메틸-6-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]-2-나프타미드의 용액을 -44 내지 -39℃ 에서 7분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 -44 내지 -35℃ 에서 5 시간 20 분 동안 교반했다. 10 ㎖ 의 1N 염산을 적가하고, 0℃ 로 가온했다. 혼합물을 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 10 ㎖ 의 1N 염산을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 20 ㎖ 의 1N 염산으로 2회, 20 ㎖ 의 물 및 20 ㎖ 의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 유기층에 10 ㎖ 의 0.1N 염산, 10 ㎖ 의 물 및 10 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 20 ㎖ 의 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 20℃ 에서 감압 농축시켰다. 10 ㎖ 의 n-헥산을 농축 잔류물에 첨가하고, 결정을 느슨하게 하고, 여과하고, 10 ㎖ 의 n-헥산으로 세정했다. 일정 중량으로 진공 건조하여, 2.48 g 의 에틸 tert-부틸 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트 (거울상 이성체 과잉률 95.0% ee) 를 수득했다.
6.5 ㎖ 의 에탄올 및 6.5 ㎖ 의 THF 를 0.47 g (12.5 mmol, 8eq) 의 나트륨 보로히드리드에 첨가했다. 0.7 g 의 (6.27 mmol, 4eq) 의 칼슘 클로라이드를 4 내지 5℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 4 내지 5 ℃ 에서 35 분 동안 교반했다. 1 g (1.57 mmol) 의 tert-부틸 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트를 5℃ 에서 참가했다. 혼합물을 23 내지 29℃ 에서 6 시간 동안 교반했다. 35 ㎖ 의 물을 적가했다. 12.5 ㎖ 의 1N 염산을 적가하고, 20 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리시켰다. 수성층을 20 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 재추출했다. 유기층을 조합하고, 10 ㎖ 의 물 및 10 ㎖ 의 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세정했다. 감압 농축 후, 농축 잔류물을 1 ㎖ 의 에탄올에 용해시키고, 밤새 방치했다. 결정을 여과하고, 0.2 ㎖ 의 에탄올로 세정했다. 여액을 감압 농축하고, 0.5 ㎖ 의 에틸 아세테이트 및 1 ㎖ 의 IPE 를 농축 잔류물에 첨가하고, 결정을 느슨하게 하고, 여과하고, 0.75 ㎖ 의 에틸 아세테이트/IPE = 1/10.75 ㎖ 로 세정했다. 일정 중량으로 진공 건조하여 (40℃), 0.5 g 의 6-[(1S)-1,3-디히드록시-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-N-메틸-2-나프타미드 (수율 61%) 를 수득했다.
1H NMR 은 실시예 5 에서 수득된 화합물과 일치했다.
실시예 9: 이소프로필 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트의 제조
50 ㎖ 의 0.1N 염산을 5 g 의 아연 분말에 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 격심하게 교반하고, 여과하고, 30 ㎖ 의 물, 30 ㎖ 의 에탄올 및 30 ㎖ 의 에테르로 연속적으로 세정했다. 아연을 여과하고, 100℃ 에서 8 시간 동안 진공 건조했다. 아르곤 분위기 하에, 4 ㎖ 의 THF 및 0.075 ㎖ (0.59 mmol) 의 클로로트리메틸실란을 0.52g (8 mmol) 의 아연 분말에 첨가했다. 혼합물을 25 내지 28℃ 에서 2 분 동안 교반하고, 10 ㎖ 의 THF 중 1.04 ㎖ (8 mmol) 의 이소프로필 브로모아세테이트의 용액을 10 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 45 내지 50℃ 에서 45 분 동안 교반했다. 7.5 ㎖ 의 THF 중 0.94 g (1.8 mmol) 의 N-메틸-6-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]-2-나프타미드의 용액을 -33 내지 -35℃ 에서 5 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 -43 내지 -35℃ 에서 30 분 동안, 15 내지 25℃ 에서 3 시간 동안, 그리고 45 내지 50℃ 에서 50 분 동안 교반했다. 5 ㎖ 의 1N 염산을 25℃ 에서 적가하고, 25 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 5 ㎖ 의 1N 염산을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ 의 1N 염산으로 2회, 10 ㎖ 의 물, 5 ㎖ 의 포화 중탄산나트륨 수용액 및 5 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 감압 농축 후, 2 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 농축 잔류물에 첨가했다. 결정을 여과하고, 1 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 세정했다. 일정 중량으로 진공 건조하여 (40℃), 0.78 g 의 이소프로필 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트 (수율 70%) 를 수득했다.
실시예 10: 6-[1,3-디히드록시-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-N-메틸-2-나프타미드의 제조
3 ㎖ 의 THF 및 0.17 g (1.25 mmol, 8eq) 의 염화 아연을 0.095 g (2.51 mmol, 8eq) 의 나트륨 보로히드리드에 첨가했다. 혼합물을 25℃ 에서 10 분 동안 교반했다. 0.2 g (0.31 mmol) 의 이소프로필 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트를 첨가했다. 혼합물을 40℃ 에서 31 시간 동안 교반했다. 25℃ 로 냉각 후, 3 방울의 물을 적가하고, 11 ㎖ 의 물, 1 ㎖ 의 포화 염화암모늄 수용액 및 12 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 1 ㎖ 의 포화 염화암모늄 수용액과 8 ㎖ 의 물의 혼합 용액, 그리고 8 ㎖ 의 물로 2 회 연속적으로 세정했다. 감압 농축 후, 4 ㎖ 의 물을 사용하여 농축 잔류물을 느슨하게 하고, 결정을 여과했다. 일정 중량으로 진공 건조하여 (40℃), 0.15 g 의 6-[1,3-디히드록실-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-N-메틸-2-나프타미드 (수율 76%) 를 수득했다.
1H NMR 은 실시예 1 에서 수득된 화합물과 일치했다.
실시예 11: 6-[(1S)-1,3-디히드록시-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-N-메틸-2-나프타미드의 제조
8 ㎖ 의 THF 및 0.15 ㎖ (1.18 mmol) 의 클로로트리메틸실란을 1.04 g (16 mmol) 의 아연 분말에 첨가하고, 혼합물을 35 내지 40℃ 에서 5 분 동안 교반했다. 20 ㎖ 의 THF 중 tert-부틸 브로모아세테이트의 2.36 ㎖ (16 mmol) 용액을 45 내지52℃ 에서 10 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 65 내지 67℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 25℃ 로 냉각했다. 8.5 ㎖ 의 THF 를 1.32 g (4.5 mmol, 1.25eq) 의 (+)-신코닌에 첨가했다. 상기 레포르마츠키 시약을 4 내지 6℃ 에서 15 분에 걸쳐 적가했다. 1.16 ㎖ (14.4 mmol, 4eq) 의 피리딘 5 내지 7℃ 에서 2 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 5 내지 6℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 15 ㎖ 의 THF 중 N-메틸-6-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]-2-나프타미드의 1.88 g (3.6 mmol) 의 용액을 -44 내지 -39℃ 에서 7 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 -44 내지 -35℃ 에서 5 시간 20 분 동안 교반했다. 10 ㎖ 의 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 로 가온했다. 혼합물을 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 10 ㎖ 의 1N 염산을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 20 ㎖ 의 1N 염산으로 2 회, 20 ㎖ 의 물, 및 20 ㎖ 의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 유기층에 10 ㎖ 의 0.1N 염산, 10 ㎖ 의 물 및 10 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 20 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 20℃ 이하에서 감압 하에 농축시켰다. 10 ㎖ 의 n-헥산을 농축 잔류물에 첨가하고, 결정을 느슨하게 하고, 여과하고, 10 ㎖ 의 n-헥산으로 세정했다. 일정 중량으로 진공 건조하여, 2.48 g 의 tert-부틸 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트 (거울상 이성체 과잉률 95.0% ee) 를 수득했다.
15 ㎖ 의 THF 를 0.47 g (12.5 mmol, 8eq) 의 나트륨 보로히드리드에 첨가했다. 0.85 g (6.27 mmol, 4eq) 의 염화 아연을 30℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 35내지 37℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 1 g (1.57 mmol) 의 tert-부틸 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트를 35℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 45 내지 49℃ 에서 24 시간 30 분 동안 교반했다. 5 ㎖ 의 물을 35℃ 이하에서 적가했다. 15 ㎖ 의 물 및 5 ㎖ 의 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 6 시간 동안 교반했다. 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트, 10 ㎖ 의 에탄올 및 10 ㎖ 의 물로 희석한 후, 불용물을 여과했다. 여액을 분리하고, 유기층을 20 ㎖ 의 물 및 20 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 감압 농축 후, 1 ㎖ 의 에틸 아세테이트 및 2 ㎖ 의 IPE 를 농축 잔류물에 첨가하고, 결정을 느슨하게 하고, 여과하고, 1.25 ㎖ 의 에틸 아세테이트/IPE=1/1 로 2회 세정했다. 일정 중량으로 진공 건조하여 (40℃), 0.48 g 의 6-[(1S)-1,3-디히드록시-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-N-메틸-2-나프타미드 (수율 58%) 를 수득했다.
1H NMR 은 실시예 5 에서 수득된 화합물과 일치했다.
실시예 12: 6-[1,3-디히드록시-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-N,N-디이소프로필-2-나프타미드의 제조
1.5 ㎖ 의 에탄올 및 1.5 ㎖ 의 THF 를 0.11 g (2.94 mmol, 8eq) 의 나트륨 보로히드리드에 첨가했다. 0.16 g (1.47 mmol, 4eq) 의 칼슘 클로라이드를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0 내지 3℃ 에서 25 분 동안 교반했다. 0.25 g (0.37 mmol) 의 에틸 3-{6-[(디이소프로필아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-히드록시-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트를 0℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 20 내지 23℃ 에서 8 시간 15 분 동안 교반했다. 13 ㎖ 의 물을 적가하고, 혼합물을 25℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 결정을 여과하고, 물로 세정했다. 일정 중량으로 진공 건조하여 (50℃), 0.21 g 의 6-[1,3-디히드록시-1-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로필]-N,N-디이소프로필-2-나프타미드 (수율 90%) 를 수득했다.
참조예 5: 에틸 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트의 제조
아르곤 분위기 하에, 35 ㎖ 의 THF 중 에틸 브로모아세테이트 8.44 ㎖ (76.5 mmol) 의 용액을 105 ㎖ 의 THF 중 5 g 의 Rieke-Zn 의 용액에 19 내지 21℃ 에서 20 분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 20 분 동안 교반하여, 3 시간 30 분 동안 방치시켰다. 1.26 g (4.3 mmol, 1.25eq) 의 (+)-신코닌을 30 ㎖ 의 상기 레포르마츠키 시약에 8℃ 에서 첨가했다. 1.1 ㎖ (13.8 mmol, 4eq) 의 피리딘을 5 내지 7℃ 에서 적가했다. 혼합물을 4 내지 7℃ 에서 15 분 동안 교반하고, 15 ㎖ 의 THF 중 1.79 g (3.4 mmol) 의 N-메틸-6-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]-2-나프타미드의 용액을 -8 내지 -6℃ 에서 적가했다. 혼합물을 -10 내지-8℃ 에서 2 시간 30 분 동안 교반했다. 10 ㎖ 의 1N 염산을 적가하고, 혼합물을 0℃ 로 가온했다. 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 10 ㎖ 의 1N 염산을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 20 ㎖ 의 1N 염산으로 2 회, 20 ㎖ 의 물, 20 ㎖ 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 20 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 감압 농축 후, 4 ㎖ 의 에틸 아세테이트 및 2 ㎖ 의 IPE 를 농축 잔류물에 첨가했다. 결정을 여과하고, 2 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 3회 세정했다. 일정 중량으로 진공 건조하여 (40℃), 1.41 g 의 에틸 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트(수율 68%, 거울상 이성체 과잉률 63.1% ee) 를 수득했다.
1H NMR 은 실시예 4 에서 수득된 화합물과 일치했다.
참조예 6: 에틸 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트의 제조
150 ㎖ 의 에탄올 및 6.9 ㎖ (23.5 mmol, 3eq) 의 티타늄 테트라이소프로폭시드를 5 g (7.84 mmol) 의 tert-부틸 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트에 첨가했다. 혼합물을 60 내지 65℃ 에서 28 시간 40 분 동안 교반했다. 50 ㎖ 의 1N 염산을 0 내지 10℃ 에서 첨가하고, 이어서 150 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 50 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 25 ㎖ 의 1N 염산과 65 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액의 혼합 용액으로 2회, 25 ㎖ 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 50 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 연속적으로 세정했다. 감압 농축 후, 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트, 10 ㎖ 의 THF 및 10 ㎖ 의 물을 농축 잔류물에 첨가하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 10 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세정했다. 감압 농축 후, 15 ㎖ 의 IPE 를 농축 잔류물에 첨가하고, 결정을 느슨하게 하고, 여과하고, 5 ㎖ 의 IPE 로 2회 세정했다. 일정 중량으로 진공 건조하여 (40℃), 3.8 g 의 에틸 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트 (수율 80%, 거울상 이성체 과잉률 94.8% ee) 를 수득했다.
1H NMR 은 실시예 4 에서 수득된 화합물과 일치했다.
또한, 본 발명의 스테로이드 C17,20리아제 저해제 합성의 공정 04 에서 사용된 레포르마츠키 반응에 유용한 안정한 형태의 레포르마츠키 시약을 합성했다.
실시예 13: 에틸 브로모아연아세테이트ㆍTHF 2핵 착화합물 결정 ((BrZnCH2COOEtㆍTHF)2) 의 제조
아르곤 분위기 하에, 200 ㎖ 의 THF 및 5 ㎖ (39.4 mmol) 의 클로로트리메틸실란을 52.3 g (0.8 그램 원자) 의 아연 분말에 첨가하고, 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 500 ㎖ 의 THF 중 44.4 ㎖ (0.4 mol) 의 에틸 브로모아세테이트의 용액을 22 내지 45℃ 에서 적가했다. 혼합물을 32 내지 45℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 25℃ 로 냉각했다.
냉각 후, 아연을 질소 분위기 하에 여과 제거하고, 이어서 150 ㎖ 의 THF 로세정했다. 감압 하에 여액을 약 150 ㎖ 로 농축시켰다 (결정이 석출됨). 빙냉 하에 교반 후, 결정을 질소 압력 하에 여과했다. 20 ㎖ 의 THF 로 세정 후, 액체의 제거가 종료될 때까지 질소를 공급하여, 88.9 g 의 브로모아연아세테이트 THF 2핵 착화합물 결정 ((BrZnCH2COOEtㆍTHF)2) (백색 결정, 수율 73%) 을 수득했다.
실시예 14: 에틸 브로모아연아세테이트ㆍTHF 2핵 착화합물 결정((BrZnCH2COOEtㆍTHF)2) 의 X-선 결정학적 구조 분석
생성된 에틸 브로모아연아세테이트ㆍTHF 2핵 착화합물 결정 ((BrZnCH2COOEtㆍTHF)2) 의 구조를 X-선 결정학으로 분석했다. 이로써 상기 결정이 도 1 에 나타낸 구조를 갖는다는 것이 확인되었다. 상기 구조의 결합 길이 및 결합각을 표 1 및 표 2 에 나타내며, 결정학적 데이터 및 정밀한 구조 데이터를 표 3 에 나타낸다.
에틸 브로모아연아세테이트ㆍTHF 2핵 착화합물 결정 ((BrZnCH2COOEtㆍTHF)2) 에 대한 결합 길이
결합 길이 (Å) 결합 길이 (Å)
Br(1)-Zn(2) 2.334 Zn(2)-C(3) 1.996
Zn(2)-O(5) 2.029 Zn(2)-O(9) 2.049
C(3)-C(4) 1.21 C(4)-O(5) 1.47
C(4)-C(6) 1.33 O(6)-C(7) 1.46
C(7)-C(8) 1.41 O(9)-C(10) 1.42
C(9)-C(13) 1.42 C(10)-C(11) 1.49
C(11)-C(12) 1.37 C(12)-C(13) 1.42
에틸 브로모아연아세테이트ㆍTHF 2핵 착화합물 결정 ((BrZnCH2COOEtㆍTHF)2) 에 대한 결합각
결합각 (°) 결합각 (°)
Br(1)-Zn(2)-C(3) 112.4 Br(1)-Zn(2)-O(5) 122.5
Br(1)-Zn(2)-O(9) 105.0 C(3)-Zn(2)-O(5) 109.9
C(3)-Zn(2)-O(9) 91.3 O(5)-Zn(2)-O(9) 111.2
Zn(2)-C(3)-C(4) 129.6 C(3)-C(4)-O(5) 125
C(3)-C(4)-O(6) 120.6 O(5)-C(4)-O(6) 113
Zn(2)-O(5)-C(4) 108.1 C(4)-O(6)-C(7) 116
O(6)-C(7)-C(8) 111 Zn(2)-O(9)-C(10) 122.6
Zn(2)-O(9)-C(13) 122.8 C(10)-O(9)-C(13) 109.7
O(9)-C(10)-C(11) 104 C(10)-C(11)-C(12) 108
C(11)-C(12)-C(13) 109 O(9)-C(13)-C(12) 106
결정학적 데이터 및 구조 정밀화 데이터
분자식 C8H15BrO3Zn
분자량 304.49
결정 색, 경향 무색, 주상(prismatic)
결정계 단사정계
격자 파라미터 a=19.93(1) Åb=8.347(7) Åc=17.860(8) Åβ=125.94(3)V=2405(2)Å3
공간군 C2/c(#15)
Z 값 8
Dcalc 1.682 g/cm3
독립 반사의 수 2074 (Rint=0.086)
관측 반사의 수 1509
변수의 수 118
나머지 차이(Residual):R; Rw 0.079; 0.233
적합도 지표 1.04
최종 사이클에서의최대 이동(shift)/오차 0.00
최종 회절 맵(map) 중의최대 피크 1.21 e-/Å3
최종 회절 맵(map) 중의최소 피크 -1.40 e-/Å3
실시예 15: 에틸 브로모아연아세테이트ㆍTHF 2핵 착화합물 결정 ((BrZnCH2COOEtㆍTHF)2) 의 제조
아르곤 분위기 하에, 100 ㎖ 의 시클로펜틸 메틸 에테르 및 5.1 ㎖ (40 mmol) 의 클로로트리메틸실란을 52.3 g (0.8 그램 원자) 의 아연 분말에 첨가하고, 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 20 분 동안 교반했다. 250 ㎖ 의 시클로펜틸 메틸 에테르 중 42.2 ㎖ (0.4 mol) 의 에틸 브로모아세테이트의 용액을 30 내지 40℃ 에서 적가했다. 혼합물을 30 내지 40℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 25℃ 로 냉각했다.
냉각 후, 아연을 질소 분위기 하에 여과 제거했다. 여액에 0 내지 10℃ 에서 65 ㎖ (0.80 mmol) 의 THF 를 적가하여 결정을 석출시켰다. 2 시간 동안 교반 후, 결정을 질소 압력 하에 여과했다. 40 ㎖ 의 시클로펜틸 메틸 에테르로 세정한 후, 액체의 제거가 종료될 때까지 질소를 공급하여, 113 g 의 에틸 브로모아연아세테이트ㆍTHF 2핵 착화합물 결정 ((BrZnCH2COOEtㆍTHF)2) (백색 결정, 함유 용매 기준 보정 수율 75.0%) 을 수득했다.
1H NMR 은 실시예 13 에서 수득된 화합물과 일치했다.
실시예 16: 에틸 3-히드록시-3-페닐프로파노에이트의 제조
질소 분위기 하에, 30 ㎖ 의 THF 를 3.96 g (6.50 mmol, 0.65 당량 (출발 원료인 카르보닐 화합물에 대한 당량; 이하 동일)) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 5 ㎖ 의 THF 중 1.06 g (10 mmol) 의 벤즈알데히드를 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 0 내지 5℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 25 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 10 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 20 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액, 20 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액 및 20 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축하여, 1.76 g 의 목적 생성물 (수율 91%) 을 수득했다.
실시예 17: 에틸 3-(2-푸릴)-3-히드록시프로파노에이트의 제조
질소 분위기 하에, 30 ㎖ 의 THF 를 6.09 g (10 mmol, 1.0 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 5 ㎖ 의 THF 중 0.96 g (10 mmol) 의 2-푸르푸랄 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 0 내지 5℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 25 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 10 ㎖ 의 1N 염산, 20 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액, 20 ㎖ (×3) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 20 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여,1.77 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 91 %).
실시예 18: 에틸 3-히드록시-3-페닐부타노에이트의 제조
질소 분위기 하에, 30 ㎖ 의 THF 를 3.96 g (6.50 mmol, 0.65 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 5 ㎖ 의 THF 중 1.20 g (10 mmol) 의 아세토페논의 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 0 내지 5℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 25 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서, 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 10 ㎖ (×2) 의 염산, 20 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액, 20 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 20 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여,1.99 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 96%).
실시예 19: 에틸 (1-히드록시시클로헥실) 아세테이트의 제조
질소 분위기 하에, 30 ㎖ 의 THF 를 6.09 g (10 mmol, 1.0 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 5 ㎖ 의 THF 중 0.98 g (10 mmol) 의 시클로헥사논의 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 15 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 10 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 10 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액, 20 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 10 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여, 1.76 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 95%).
실시예 20: 에틸 (1-히드록시시클로펜틸)아세테이트의 제조
질소 분위기 하에 30 ㎖ 의 THF 를 6.09 g (10 mmol, 1.0 당량) 의 BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 5 ㎖ 의 THF 중 0.84 g (10 mmol) 의 시클로펜타논의 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 15 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 10 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 10 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액, 20 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 10 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여, 1.73 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 94%).
실시예 21: 에틸 (1-히드록시시클로헥스-2-엔-1-일)아세테이트의 제조
질소 분위기 하에, 30 ㎖ 의 THF 를 6.09 g (10 mmol, 1.0 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 5 ㎖ 의 THF 중 0.96 g (10 mmol) 의 2-시클로헥센-1-온 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 0 내지 5℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 15 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 10 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 10 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액, 20 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 10 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여, 1.61g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 94%).
실시예 22: 에틸 (4E)-3-히드록시-3,5-디페닐펜트-4-에노에이트의 제조
질소 분위기 하에, 15 ㎖ 의 THF 를 3.05 g (5 mmol, 1.0 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 2.5 ㎖ 의 THF 중 1.04 g(5 mmol) 의 (E)-칼콘의 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 0 내지 5℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 7.5 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 25 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액, 10 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여, 1.44g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 97%).
실시예 23: 에틸 3-히드록시-3-페닐헥스-4-에노에이트의 제조
질소 분위기 하에, 15 ㎖ 의 THF 를 3.05 g (5 mmol, 1.0 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 2.5 ㎖ 의 THF 중 0.73 g (5 mmol) 의 페닐 프로페닐 케톤의 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 7.5 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 첨가하고, 이어서 25 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 이어서, 층을분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 10 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (전개 용매; 에틸 아세테이트/n-헥산=1/3), 1.09 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 93%).
실시예 24: 디에틸 (2E)-4-히드록시-4-페닐헥스-2-엔디오에이트의 제조
질소 분위기 하에, 15 ㎖ 의 THF 를 3.05 g (5 mmol, 1.0 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 2.5 ㎖ 의 THF 중 1.02 g (5 mmol) 의 트랜스-에틸 3-벤조일아크릴레이트의 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 7.5 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 25 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 10 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여, 1.42 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 97%).
실시예 25: 에틸 (4E)-3-히드록시-3-메틸-5-페닐펜트-4-에노에이트의 제조
질소 분위기 하에, 15 ㎖ 의 THF 를 3.05 g (5 mmol, 1.0 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 2.5 ㎖ 의 THF 중 0.73 g (5 mmol) 의 트랜스-4-페닐-3-부텐-2-온의 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 8.5 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 25 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 10 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압농축하여, 1.17 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 100%).
실시예 26: 에틸 (4E)-3-히드록시-3-펜틸헥스-4-에노에이트의 제조
질소 분위기 하에, 15 ㎖ 의 THF 를 3.05 g (5 mmol, 1.0 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 2.5 ㎖ 의 THF 중 0.70 g (5 mmol) 의 트랜스-3-노넨-2-온의 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 8.5 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 25 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 10 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여, 1.13g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 99%).
실시예 27: 에틸 (1-히드록시시클로헥스-2-엔-1-일)아세테이트의 제조
질소 분위기 하에, 20 ㎖ 의 톨루엔을 3.05 g (5 mmol, 1.0 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 5 ㎖ 의 톨루엔 중 0.48 g (5 mmol) 의 2-시클로헥센-1-온의 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 0 내지 5℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 10 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 25 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액, 10 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 10 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여, 0.87 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 95%).
1N NMR 은 실시예 21 에서 수득된 화합물과 일치했다.
실시예 28: 에틸 (1-히드록시시클로헥스-2-엔-1-일)아세테이트의 제조
질소 분위기 하에, 20 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 3.05 g (5 mmol, 1.0 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 5 ㎖ 의 에틸 아세테이트 중 0.48 g (5 mmol) 의 2-시클로헥센-1-온의 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 0 내지 5℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 10 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 25 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액, 10 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 10 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여, 0.80 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 87%).
1H NMR 은 실시예 21 에서 수득된 화합물과 일치했다.
실시예 29: 에틸 3-옥소-3-페닐프로파노에이트의 제조
질소 분위기 하에, 30 ㎖ 의 THF 를 12.2 g (20 mmol, 4.0 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 2.5 ㎖ 의 THF 중 1.03 g (5 mmol) 의 벤조니트릴의 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 27 시간 동안 교반했다. 15 ㎖ 의 10% 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 교반하고, 이어서 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 15 ㎖ 의 1N 염산, 20 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액, 20 ㎖ (×3) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 20㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여, 1.64 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 85%).
실시예 30: 에틸 3-(4-메틸페닐)-3-옥소프로파노에이트의 제조
질소 분위기 하에, 30 ㎖ 의 THF 를 6.09 g (10 mmol, 1.0 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 5 ㎖ 의 THF 중 1.17 g (10 mmol) 의 p-톨루니트릴의 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 46 시간 동안 교반했다. 15 ㎖ 의 10% 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 15 ㎖ 의 1N 염산, 20 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액, 20 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액 및 20 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여, 1.88 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 91%).
실시예 31: 에틸 3-(4-메톡시페닐)-3-옥소프로파노에이트의 제조
질소 분위기 하에, 30 ㎖ 의 THF 를 6.09 g (10 mmol, 1.0 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 5 ㎖ 의 THF 중 1.33 g (10 mmol) 의 아니소니트릴의 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 92 시간 동안 교반했다. 15 ㎖ 의 10% 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 1 시간 35 분 동안 교반하고, 이어서 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 15 ㎖ 의 1N 염산, 20 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액, 20 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 20 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여, 2.08 g 의목적 생성물을 수득했다 (수율 94%).
실시예 32: 에틸 3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트의 제조
질소 분위기 하에, 30 ㎖ 의 THF 를 6.09 g (10 mmol, 1.0 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 5 ㎖ 의 THF 중 1.21 g (10 mmol) 의 4-플루오로벤조니트릴의 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 26 시간 동안 교반했다. 15 ㎖ 의 10% 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 15 ㎖ 의 1N 염산, 20 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액, 20 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 20 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여, 1.96 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 93%).
실시예 33: 에틸 3-(2-플루오로페닐)-3-옥소프로파노에이트의 제조
질소 분위기 하에, 30 ㎖ 의 THF 를 6.09 g (10 mmol, 1.0 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 5 ㎖ 의 THF 중 1.21 g (10 mmol) 의 2-플루오로벤조니트릴의 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 20℃ 내지 25℃ 에서 46 시간 동안 교반했다. 15 ㎖ 의 10% 염산 20℃ 이하에서 적가하고, 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 15 ㎖ 의 1N 염산, 20 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액, 20 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 20 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여, 1.94 g 의목적 생성물을 수득했다 (수율 92%).
실시예 34: 에틸 3-(4-니트로페닐)-3-옥소프로파노에이트의 제조
질소 분위기 하에, 30 ㎖ 의 THF 를 6.09 g (10 mmol, 1.0 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 10 ㎖ 의 THF 중 1.48 g (10 mmol) 의 p-니트로벤조니트릴의 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 21 시간 동안 교반했다. 15 ㎖ 의 10% 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 15 ㎖ 의 1N 염산, 20 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액, 20 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 20 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 결정을 n-헥산을 사용하여 느슨하게 하고, 여과하고, n-헥산으로 세정했다. 진공 건조 후 (40℃),2.09 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 88%).
실시예 35: 에틸 (1-히드록시-4-옥소시클로헥사-2,5-디엔-1-일)아세테이트의 제조
질소 분위기 하에, 6 ㎖ 의 THF 를 1.22 g (2 mmol, 0.6 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 2.5 ㎖ 의 THF 중 0.36 g (3.33 mmol) 의 p-벤조퀴논의 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 5 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 25 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 5 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (전개 용매; 에틸 아세테이트/n-헥산=1/3, 1/2), 0.46 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 70%).
실시예 36: 에틸 (1-히드록시-2,5-디메틸-4-옥소시클로헥사-2,5-디엔-1-일)아세테이트의 제조
질소 분위기 하에, 6 ㎖ 의 THF 를 1.22 g (2 mmol, 0.6 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 3 ㎖ 의 THF 중 0.45 g (3.33 mmol) 의 2,5-디메틸-p-벤조퀴논 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 5 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 25 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 5 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (전개 용매; 에틸 아세테이트/n-헥산=1/3, 1/2), 0.65 g의 목적 생성물을 수득했다 (수율 87%).
실시예 37: 에틸 (2,5-디클로로-1-히드록시-4-옥소시클로헥사-2,5-디엔-1-일)아세테이트의 제조
질소 분위기 하에, 6 ㎖ 의 THF 를 1.22 g (2 mmol, 0.6 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 6.5 ㎖ 의 THF 중 0.59 g (3.33 mmol) 의 2,5-디클로로-p-벤조퀴논의 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 교반했다. 5 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 25 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 5 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (전개 용매; 에틸 아세테이트/n-헥산=1/3, 1/2), 0.81 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 92%).
실시예 38: 에틸 (1-히드록시-2,3,5,6-테트라메틸-4-옥소시클로헥사-2,5-디엔-1-일)아세테이트의 제조
질소 분위기 하에, 6 ㎖ 의 THF 를 1.22 g (2 mmol, 0.6 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 4 ㎖ 의 THF 중 0.45 g (3.33 mmol) 의 2,3,5,6-테트라메틸-1,4-벤조퀴논의 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 5 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 25 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 5 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 냉각 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압농축하여, 0.79 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 94%).
실시예 39: 에틸 (2,3,5,6-테트라클로로-1-히드록시-4-옥소시클로헥사-2,5-디엔-1-일)아세테이트의 제조
질소 분위기 하에, 6 ㎖ 의 THF 를 1.22 g (2 mmol, 0.6 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 26 ㎖ 의 THF 중 0.82 g (3.33 mmol) 의 2,3,5,6-테트라클로로-1,4-벤조퀴논의 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 10 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 10 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다.감압 농축하여, 1.04 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 94%).
실시예 40: 에틸 (1-히드록시-3,5-디메틸-4-옥소시클로헥사-2,5-디엔-1-일)아세테이트의 제조
질소 분위기 하에, 6 ㎖ 의 THF 를 1.22 g (2 mmol, 0.6 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 3 ㎖ 의 THF 중 0.45 g (3.33 mmol) 의 2,6-디메틸-p-벤조퀴논의 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 5 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 25 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 10 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (전개 용매; 에틸 아세테이트/n-헥산=1/3), 0.60 g 의목적 생성물을 수득했다 (수율 80%).
실시예 41: 에틸 (3,5-디클로로-1-히드록시-4-옥소시클로헥사-2,5-디엔-1-일)아세테이트의 제조
질소 분위기 하에, 6 ㎖ 의 THF 를 1.22 g (2 mmol, 0.6 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 3 ㎖ 의 THF 중 0.59 g (3.33 mmol) 의 2,6-디클로로-p-벤조퀴논의 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 5 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 25 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 10 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (전개 용매; 에틸 아세테이트/n-헥산=1/3), 0.76 g 의 목적 생성물을 수득했다 (NMR 수율 74%; 내부 표준 트리옥산). 정제 생성물로서, 0.48 g 의 목적생성물을 얻었다 (수율 54%).
실시예 42: 디에틸 (1,4-디히드록시시클로헥사-2,5-디엔-1,4-일)디아세테이트의 제조
질소 분위기 하에, 15 ㎖ 의 THF 를 3.05 g (5 mmol, 1.5 당량) 의 (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2에 첨가했다. 아르곤 분위기 하에, 2.5 ㎖ 의 THF 중 0.36 g (3.33 mmol) 의 p-벤조퀴논의 용액을 0 내지 5℃ 에서 교반하면서 적가했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 7.5 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 25 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 10 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (전개 용매; 에틸 아세테이트/n-헥산=1/1), 0.62 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 66%).
(시스 화합물과 트랜스 화합물을 단리하여,1H NMR 로 측정했다).
실시예 43: 테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 제조
아르곤 분위기 하에, 10 ℓ 의 THF 및 253 ㎖ (2 mol) 의 클로로트리메틸실란을 2616 g (40 그램 원자) 의 아연 분말에 첨가했다. 혼합물을 25℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 25 ℓ 의 THF 중 2212 ㎖ (20 mol) 의 에틸 브로모아세테이트의 용액을 25 내지 35℃ 에서 적가했다. 혼합물을 31 내지 35℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 용액을 25℃ 로 냉각하여, 테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 약 0.535 M 용액 37 ℓ 를 얻었다.
실시예 44: 에틸 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트의 제조
아르곤 분위기 하에, 21.2 g (72 mmol, 1.25 당량) 의 (+)-신코닌을, 실시예 43 에서 수득된 431 ㎖ (0.23 mol) 의 테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액에 0 내지 5℃ 에서 첨가했다. 18.6 ㎖ (230 mmol, 4 당량) 의 피리딘을 0 내지 5℃ 에서 7 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 0 내지 5℃ 에서 20 분 동안 교반했다. 300 ㎖ 의 THF 중 30 g (57.5 mmol) 의 N-메틸-6-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]-2-나프타미드의 용액을 -42 내지 -40℃ 에서 30 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 -45 내지 -40℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 430 ㎖ 의 1N 염산을 적가하고, 430 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 층을 분리시킨 후, 유기층을 연속적으로 290 ㎖ 의 1N 염산, 290 ㎖ 의 물, 290 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 290 ㎖ 의 포화 염화나트륨 수용액으로 세정했다. 세정 및 감압 농축 후, 농축 잔류물에 90 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이를 50℃ 로 가온하여 용해시켰다. 용액을 20 내지 25℃ 에서 1 시간 동안 교반시켰다. 90 ㎖ 의 IPE 를 첨가하고, 혼합물을 0 내지 5℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 결정을 여과하고, 30 ㎖ 의 IPE 로 세정했다. 세정 후, 일정 중량으로 진공 건조하여 (50℃), 29.2 g 의 에틸 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트 (수율 83%, 거울상 이성체 과잉률 93.5% ee) 를 수득했다.
실시예 45: 에틸 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트의 제조
아르곤 분위기 하에, 0.37 g (1.25 mmol, 1.25 당량) 의 히드로신코닌을, 실시예 43 에서 수득된 4.7 ㎖ (2.5 mmol, 2.5 당량) 의 테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액에 4 내지 5℃ 에서 첨가했다. 0.32 ㎖ (4 mmol, 4 당량) 의 피리딘을 5 내지 6℃ 에서 적가했다. 혼합물을 3 내지 6℃ 에서 20 분 동안 교반했다. 5.2 ㎖ 의 THF 중 0.52 g (1 mmol) 의 N-메틸-6-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]-2-나프타미드의 용액을 -36 내지 -34℃ 에서 적가했다. 혼합물을 -40 내지 -34℃ 에서 1 시간 15 분 동안 교반했다.
또한, 실시예 43 에서 수득된 1.9 ㎖ (1 mmol, 1 당량) 의 테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 -40 내지 -35℃ 에서 적가했다. 혼합물을 -40 내지 -38℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 15 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 30 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 5 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 감압 농축 후, 5 ㎖ 의 IPE 를 농축 잔류물에 첨가하고, 이를 재결정하고, 결정을 여과하고, 3 ㎖ 의 IPE 로 세정했다. 세정 후, 일정 중량으로 진공 건조하여 (40℃), 0.49 g 의 에틸 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트 (수율 80%, 거울상 이성체 과잉률 90.9% ee) 를 수득했다.
1H NMR 은 실시예 44 에서 수득된 화합물과 일치했다.
실시예 46: 에틸 3-히드록시-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트의 제조
아르곤 분위기 하에, 실시예 43 에서 수득된 5.6 ㎖ (2.96 mmol, 1 당량) 의 테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을, 10 ㎖ 의 THF 중 1 g (2.96 mmol) 의 1-트리틸-1H-이미다졸-4-카르브알데히드의 용액에 3 내지 6℃ 에서 적가했다. 혼합물을 0 내지 5℃ 에서 1 시간 25 분 동안 교반했다. 실시예 43 에서 수득된 5.6 ㎖ (2.96 mmol, 1 당량) 의 테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 0 내지 3℃ 에서 적가했다. 혼합물을 2 내지 3℃ 에서 5 시간 30 분 동안 교반했다. 5 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 30 ㎖의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 5 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 3 ㎖ 의 IPE 로 재결정하여, 1.16 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 92%).
실시예 47: 에틸 3-히드록시-3-(5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트의 제조
아르곤 분위기 하에, 실시예 43 에서 수득된 3.2 ㎖ (1.70 mmol, 2 당량) 의 테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을, 3 ㎖ 의 THF 중 0.3 g (0.85 mmol) 의 5-메틸-1-트리틸-1H-이미다졸-4-카르브알데히드의 용액에 4 내지 7℃ 에서 적가했다. 혼합물을 2 내지 5℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 5 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 15 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 2.5 ㎖ (×2)의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 2.5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 3 ㎖ 의 IPE 로 재결정하여, 0.30 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 80%).
실시예 48: 에틸 3-(3,5-디-tert-부틸-2-메톡시페닐)-3-히드록시프로파노에이트의 제조
아르곤 분위기 하에, 실시예 43 에서 수득된 7.5 ㎖ (4.01 mmol, 2 당량) 의 테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을, 5 ㎖ 의 THF 중 0.5 g (2.01 mmol) 의 3,5-디-tert-부틸-2-메톡시벤즈알데히드의 용액에 5 내지 7℃ 에서 적가했다. 혼합물을 5 내지 7℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 5 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 15 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 5 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 결정을 4 ㎖ 의 n-헥산을 사용하여 느슨하게 하여, 0.58 g 의 목적 생성물을 얻었다 (수율 86%).
실시예 49: 에틸 3-히드록시-3-(6-메틸피리딘-2-일)프로파노에이트의 제조
아르곤 분위기 하에, 실시예 43 에서 수득된 30.9 ㎖ (16.5 mmol, 2 당량) 의 테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을, 10 ㎖ 의 THF 중 1 g (8.25 mmol) 의 2-메틸피리딘카르복시알데히드의 용액에 5 내지 10℃ 에서 적가했다. 혼합물을 0 내지 5℃ 에서 2 시간 30 분 동안 교반했다. 10 ㎖ 의 포화 중탄산나트륨 수용액을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 30 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 불용물을 여과 제거했다. 여액의 층을 분리하고, 유기층을 10 ㎖ (×3) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 5 ㎖ (×2) 의 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (전개 용매; 에틸 아세테이트/n-헥산=1/3), 1.48 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 86%).
실시예 50: 에틸 트리플루오로-3-히드록시-3-페닐부타노에이트의 제조
아르곤 분위기 하에, 실시예 43 에서 수득된 20 ㎖ (10.7 mmol, 2 당량) 의 테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을, 2.75 ㎖ 의 THF 중 0.75 ㎖ (5.35 mmol) 의 트리플루오로아세토페논의 용액에 7 내지 9℃ 에서 적가했다. 혼합물을 4 내지 5℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 10 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 30 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 5 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여,1.54 g 의 목적 생성물을 수득했다 (NMR 수율 97%; 내부 표준 디옥산).
실시예 51: 에틸 3-히드록시-3-(2-메톡시페닐)부타노에이트의 제조
아르곤 분위기 하에, 실시예 43 에서 수득된 20 ㎖ (10.7 mmol, 2 당량) 의 테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을, 2.75 ㎖ 의 THF 중 0.74 ㎖ (5.35 mmol) 의 o-메톡시아세토페논의 용액에 7 내지 10℃ 에서 적가했다. 혼합물을 4 내지 6℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 10 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 30 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 5 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여, 1.43g 의 목적 생성물을 수득했다 (NMR 수율 96%; 내부 표준 디옥산).
실시예 52: 에틸 3-히드록시-3-(2-메톡시페닐)프로파노에이트의 제조
아르곤 분위기 하에, 실시예 43 에서 수득된 20 ㎖ (10.7 mmol, 2 당량) 의 테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을, 2.75 ㎖ 의 THF 중 0.65 ㎖ (5.35 mmol) 의 o-메톡시벤즈알데히드의 용액에 5 내지 10℃ 에서 적가했다. 혼합물을 5 내지 7℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 10 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 첨가하고, 이어서 30 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 5 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여,1.32 g 의 목적 생성물을 수득했다 (NMR 수율 88%; 내부 표준 트리옥산).
실시예 53: 에틸 3-히드록시-3-피리딘-2-일프로파노에이트의 제조
아르곤 분위기 하에, 실시예 43 에서 수득된 39 ㎖ (21 mmol, 2 당량) 의 테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을, 10 ㎖ 의 THF 중 1 ㎖ (10.5 mmol) 의 2-피리딘카르복시알데히드의 용액에 5 내지 12℃ 에서 적가했다. 혼합물을 5 내지 10℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 15 ㎖ 의 포화 중탄산나트륨 수용액을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 30 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 불용물을 여과 제거했다. 여액의 층을 분리하고, 유기층을 10 ㎖ (×4) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 10 ㎖ (×2) 의 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 불용물을 여과하고, 여액을 감압 농축시켜,1.87 g 의 목적 생성물을 수득했다 (NMR 수율 83%; 내부 표준 디옥산).
실시예 54: 에틸 3-히드록시-3-퀴놀린-2-일프로파노에이트의 제조
아르곤 분위기 하에, 실시예 43 에서 수득된 23.8 ㎖ (12.7 mmol, 2 당량) 의 테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을, 10 ㎖ 의 THF 중 1 g (6.36 mmol) 의 2-퀴놀린카르복시알데히드의 용액에 7 내지 11℃ 에서 적가했다. 혼합물을 0 내지 5℃ 에서 2 시간 30 분 동안 교반했다. 10 ㎖ 의 포화 중탄산나트륨 수용액을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 30 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 불용물을 여과 제거했다. 여액의 층을 분리하고, 유기층을 10 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 10 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여, 1.70 g 의 목적 생성물을 수득했다 (NMR 수율 74%; 내부 표준 트리옥산).
실시예 55: 테트라히드로푸란 중 메틸 브로모아연아세테이트의 용액의 제조
아르곤 분위기 하에, 16 ㎖ 의 THF 및 0.24 ㎖ (1.92 mmol) 의 클로로트리메틸실란을 4.18 g (0.064 그램 원자) 의 아연 분말에 첨가했다. 혼합물을 26℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 40 ㎖ 의 THF 중 3.14 ㎖ (32 mmol) 의 메틸 브로모아세테이트의 용액을 26 내지 45℃ 에서 적가했다. 혼합물을 30 내지 45℃ 에서 50 분 동안 교반했다. 이를 25℃ 로 냉각하여, 테트라히드로푸란 중 메틸 브로모아연아세테이트의 약 0.530 M 용액 59 ㎖ 를 수득했다.
실시예 56: 메틸 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트의 제조
아르곤 분위기 하에, 0.49 g (1.66 mmol, 1.25 당량) 의 (+)-신코닌을, 실시예 55 에서 수득된 10 ㎖ (5.4 mmol) 의 테트라히드로푸란 중 메틸 브로모아연아세테이트의 용액에 5 내지 8℃ 에서 적가했다. 0.43 ㎖ (5.32 mmol, 4 당량) 의 피리딘을 6 내지 8℃ 에서 적가했다. 혼합물을 4 내지 6℃ 에서 20 분 동안 교반했다. 6.9 ㎖ 의 THF 중 0.69 g (1.32 mmol) 의 N-메틸-6-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]-2-나프타미드의 용액을 -35 내지 -40℃ 에서 적가했다. 혼합물을 -40 내지 -35℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 실시예 55 에서 수득된 2.5 ㎖ (1.32 mmol) 의 테트라히드로푸란 중 메틸 브로모아연아세테이트의 용액을 -40℃ 에서 적가하고, 혼합물을 -40 내지 -35℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 20 ㎖ 의 1N 염산을 0℃ 이하에서 적가하고, 이어서 30 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 5 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 5 ㎖ 의 물, 및 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 및 감압 농축 후, 4 ㎖ 의 IPE 를 첨가하고, 결정을 느슨하게 하고, 여과하고, 1 ㎖ (×2) 의 IPE 로 세정했다. 세정 후, 일정 중량으로 진공 건조하여 (40℃), 0.72 g 의 메틸 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트를 수득했다 (수율 92%, 거울상 이성체 과잉률 93.6% ee).
실시예 57: 테트라히드로푸란 중 n-프로필 브로모아연아세테이트의 용액의제조
아르곤 분위기 하에, 16 ㎖ 의 THF 및 0.24 ㎖ (1.92 mmol) 의 클로로트리메틸실란을 4.18 g (0.064 그램 원자) 의 아연 분말에 첨가했다. 혼합물을 23 내지 25℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 40 ㎖ 의 THF 중 4.14 ㎖ (32 mmol) 의 n-프로필 브로모아세테이트의 용액을 23 내지 36℃ 에서 적가했다. 혼합물을 25 내지 35℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 25℃ 로 냉각하여, 테트라히드로푸란 중 n-프로필 브로모아연아세테이트의 약 0.530 M 의 용액 60 ㎖ 를 얻었다.
실시예 58: n-프로필 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트의 제조
아르곤 분위기 하에, 0.49 g (1.66 mmol, 1.25 당량) 의 (+)-신코닌을, 실시예 57 에서 수득된 6.2 ㎖ (3.3 mmol, 2.5 당량) 의 테트라히드로푸란 중 n-프로필 브로모아연아세테이트의 용액에 3 내지 4℃ 에서 첨가했다. 0.43 ㎖ (5.32 mmol, 4 당량) 의 피리딘을 4 내지 6℃ 에서 적가했다. 혼합물을 3 내지 5℃ 에서 20 분 동안 교반했다. 6.9 ㎖ 의 THF 중 0.69 g (1.32 mmol) 의 N-메틸-6-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]-2-나프타미드의 용액을 -41 내지 -35℃ 에서 적가했다. 실시예 57 에서 수득된 2.5 ㎖ (1.32 mmol, 1 당량) 의 테트라히드로푸란 중 n-프로필 브로모아연아세테이트의 용액을 -43 내지 -36℃ 에서 첨가하고, 혼합물을-43 내지 -37℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 10 ㎖ 의 1N 염산을 0℃ 이하에서 첨가하고, 이어서 30 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ (×3) 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 5 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 및 감압 농축 후, 2 ㎖ 의 IPE 를 첨가하고, 결정을 느슨하게 하고, 여과하고, 1 ㎖ (×2) 의 IPE 로 세정했다. 세정 후, 일정 중량으로 진공 건조하여 (4℃), 0.73 g 의 n-프로필 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트를 수득했다 (수율 89%, 거울상 이성체 과잉률 96.0% ee).
실시예 59: 테트라히드로푸란 중 tert-부틸 브로모아연아세테이트의 용액의 제조
아르곤 분위기 하에, 20 ㎖ 의 THF 및 0.5 ㎖ (3.9 mmol) 의 클로로트리메틸실란을 5.2 g (0.08 그램 원자) 의 아연 분말에 첨가했다. 혼합물을 23 내지 25℃ 에서 20 분 동안 교반했다. 50 ㎖ 의 THF 중 5.9 ㎖ (0.04 mol) 의 tert-부틸 브로모아세테이트의 용액을 24 내지 42℃ 에서 적가했다. 혼합물을 42 내지 45℃ 에서 20 분 동안 교반했다. 이를 25℃ 로 냉각하여, 테트라히드로푸란 중 tert-부틸 브로모아연아세테이트의 약 0.52 M 용액 76 ㎖ 를 얻었다.
실시예 60: tert-부틸 3-히드록시-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트의 제조
아르곤 분위기 하에, 실시예 59 에서 수득된 8.5 ㎖ (4.43 mmol, 1.5 당량) 의 테트라히드로푸란 중 tert-부틸 브로모아연아세테이트의 용액을, 10 ㎖ 의 THF 중 1 g (2.96 mmol) 의 1-트리틸-1H-이미다졸-5-카르브알데히드의 용액에 5 내지 9℃ 에서 적가했다. 혼합물을 2 내지 5℃ 에서 3 시간 30 분 동안 교반했다. 10 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 15 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 5 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축하여, 잔류물을 7 ㎖ 의 IPE 로 느슨하게 하고, 여과하고 7 ㎖ 의 IPE 로 세정했다. 세정 후, 일정 중량으로 진공 건조하여 (40℃), 1.15 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 86%).
실시예 61: 테트라히드로푸란 중 2-브로모아연-γ-부티로락톤의 용액의 제조
아르곤 분위기 하에, 40 ㎖ 의 테트라히드로푸란 및 1 ㎖ (0.96 mmol) 의 클로로트리메틸실란을 10.45 g (0.16 그램 원자) 의 아연 분말에 첨가하고, 혼합물을 23 내지 25℃ 에서 20 분 동안 교반했다. 100 ㎖ 의 테트라히드로푸란 중 7.4 ㎖ (0.08 mol) 의 2-브로모-γ-부티로락톤의 용액을 24 내지 35℃ 에서 적가했다. 혼합물을 28 내지 35℃ 에서 20 분 동안 교반했다. 이를 25℃ 로 냉각하여, 테트라히드로푸란 중 2-브로모아연-γ-부티로락톤의 약 0.539 M 용액 148 ㎖ 을 얻었다.
실시예 62: 3-(1-히드록시-1-페닐에틸)디히드로푸란-2-(3H)-온의 제조
아르곤 분위기 하에, 실시예 61 에서 수득된 39.7 ㎖ (4.43 mmol, 1.5 당량) 의 테트라히드로푸란 중 2-브로모아연-γ-부티로락톤의 용액을, 10 ㎖ 의 THF 중 1.25 ㎖ (10.7 mmol) 의 아세토페논의 용액에 6 내지 8℃ 에서 적가했다. 혼합물을 4 내지 6℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 15 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 10 ㎖ 의 1N 염산, 10 ㎖ 의 물, 20 ml, 15 ㎖ 및 10 ㎖ 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 그리고 10 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (전개 용매; 에틸 아세테이트/n-헥산=1/3, 1/2, 1/1), 1.88 g 의 목적 생성물을 수득했다 (NMR 수율 62.5%; 내부 표준 디옥산). 0.92 g 의 목적 생성물을 결정으로서 얻었다 (수율 42%).
실시예 63: 테트라히드로푸란 중 (-)-멘틸 브로모아연아세테이트의 용액의 제조
아르곤 분위기 하에, 20 ㎖ 의 테트라히드로푸란 및 0.5 ㎖ (0.48 mmol) 의 클로로트리메틸실란을 5.23 g (0.08 그램 원자) 의 아연 분말에 첨가하고, 혼합물을 22℃ 에서 20 분 동안 교반했다. 11.09 g (0.04 mol) 의 테트라히드로푸란 중 (-)-멘틸 브로모아세테이트의 용액 50 ㎖ 를 22 내지 35℃ 에서 적가했다. 혼합물을 25 내지 33℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 25℃ 로 냉각하여, 테트라히드로푸란 중 (-)-멘틸 브로모아연아세테이트의 약 0.491 M 의 용액 80 ㎖ 를 얻었다.
실시예 64: (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 3-히드록시-3-페닐부타노에이트의 제조
실시예 63 에서 수득된 20.4 ㎖ (20 mmol, 2 당량) 의 테트라히드로푸란 중 (-)-멘틸 브로모아연아세테이트의 용액을, 3 ㎖ 의 THF 중 0.58 ㎖ (5 mmol) 의 아세토페논의 용액에 5 내지 7℃ 에서 적가했다. 혼합물을 3 내지 7℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 10 ㎖ 의 1H 염산 20℃ 이하에서 첨가하고, 이이서 20 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 10 ㎖ 및 5 ㎖ 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 그리고 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 실리카겔 컬럼으로 정제하여 (전개 용매; 에틸 아세테이트/n-헥산=1/5, 1/3), 1.69 g 의 목적 생성물을 수득했다 (NMR 수율 92%; 내부 표준 디옥산). n-헥산으로 재결정하여, 0.74 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 47%).
실시예 65: 시클로펜틸 메틸 에테르 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액의제조
아르곤 분위기 하에, 38 ㎖ 의 시클로펜틸 메틸 에테르 및 1.9 ㎖ (15 mmol) 의 클로로트리메틸실란을 19.6 g (0.3 그램 원자) 의 아연 분말에 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반했다. 94 ㎖ 의 시클로펜틸 메틸 에테르 중 16.6 ㎖ (0.15 mol) 의 에틸 브로모아세테이트의 용액을 30 내지 40℃ 에서 40 분 동안 적가했다. 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반했다. 이를 25℃ 로 냉각하여, 시클로펜틸 메틸 에테르 중 에틸 브로모아연아세테이트의 약 1.0 M 용액 150 ㎖ 를 얻었다.
실시예 66: 에틸 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트의 제조
실시예 65 에서 수득된 75.0 ㎖ (75.0 mmol) 의 시클로펜틸 메틸 에테르 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 100 ㎖ 의 THF 에 -15 내지 -5℃ 에서 적가했다. 11.0 g (37.5 mmol) 의 신코닌을 -15 내지 -5℃ 에서 첨가하고, 9.7 ㎖ (120 mmol) 의 피리딘을 적가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반했다. 15.6 g (30.0 mmol) 의 N-메틸-6-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]-2-나프타미드를, 25 ㎖ 의 유동 THF 에 의한 보조로 -15 내지 -5℃ 에서 한번에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 실시예 65 에서 수득된 30.0 ㎖ (30.0 mmol) 의 시클로펜틸 메틸 에테르 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 -15 내지 -5℃ 에서 40 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 420 ㎖ 의 에틸 아세테이트 및 210 ㎖ 의 1N 염산을 -15 내지 10℃ 에서 순서대로 첨가하고, 혼합물을 15 내지 25℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 유기층을 210 ㎖ 의 1N 염산, 및 추가로 210 ㎖ (×3) 의 물, 210 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 210 ㎖ 의 물로 세정했다. 세정 후, 유기층을 가열 감압하에 약 50 ㎖ 로 농축했다 (내부 온도 20 내지 40℃). 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이어서 재농축 과정을 2회 실시했다. 50 ㎖ 의 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 50 ㎖ 의 IPE 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반했다. 0 내지 10℃ 에서 1 시간 동안 교반 후, 결정을 여과하고, 16 ㎖ (×2) 의 IPE 로 세정하고, 건조하여 17.0 g 의 에틸 (3S)-3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트를 얻었다 (수율 93%, 거울상 이성체 과잉률 94.3% ee).
1H NMR 은 실시예 44 에서 수득된 화합물과 일치했다.
실시예 67: 2-메틸테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액의 제조
아르곤 분위기 하에, 40 ㎖ 의 2-메틸테트라히드로푸란 및 1 ㎖ (0.96 mmol) 의 클로로트리메틸실란을 10.45 g (0.16 그램 원자) 의 아연 분말에 첨가하고, 혼합물을 23 내지 25℃ 에서 20 분 동안 교반했다. 100 ㎖ 의 2-메틸테트라히드로푸란 중 8.85 ㎖ (0.08 mol) 의 에틸 브로모아세테이트의 용액을 24 내지 35℃ 에서 적가했다. 혼합물을 27 내지 35℃ 에서 20 분 동안 교반했다. 이를 25℃ 로 냉각하여, 2-메틸테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 약 0.535 M 용액 150 ㎖ 을 얻었다.
실시예 68: 에틸 3-히드록시-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트의 제조
아르곤 분위기 하에, 실시예 67 에서 수득된 8.3 ㎖ (4.43 mmol, 1.5 당량) 의 2-메틸테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을, 10 ㎖ 의 THF 중 1 g (2.96 mmol) 의 1-트리틸-1H-이미다졸-4-카르브알데히드의 용액에 5 내지 8℃ 에서 적가했다. 혼합물을 3 내지 6℃ 에서 2 시간 20 분 동안 교반했다. 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 1 시간 15분 동안 교반했다. 10 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 15 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 이어서, 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 5 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 5 ㎖ 의 IPE 로 재결정하여, 1.04 g 의 목적 생성물을 수득했다 (수율 83%).
1H NMR 은 실시예 46 에서 수득된 화합물과 일치했다.
실시예 69: DME 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액의 제조
아르곤 분위기 하에, 30 ㎖ 의 DME 및 0.41 ㎖ (3.20 mmol) 의 클로로트리메틸실란을 4.18 g (0.064 그램 원자) 의 아연 분말에 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반했다. 26 ㎖ 의 DME 중 3.54 ㎖ (32.0 mmol) 의 에틸 브로모아세테이트의 용액을 30 내지 40℃ 에서 적가했다. 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반했다. 이를 25℃ 로 냉각하여, DME 중 에틸 브로모아연아세테이트의 약 0.533 M 용액 60 ㎖ 를 얻었다.
실시예 70: DME 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 사용한 비대칭 레포르마츠키 반응
아르곤 분위기 하에, 실시예 69 에서 수득된 2.34 ㎖ (1.25 mmol) 의 DME 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 2.0 ㎖ 의 THF 에 0 내지 5℃ 에서 적가했다. 184 mg (0.625 mmol) 의 신코닌 0 내지 5℃ 에서 첨가하고, 162 ㎕ (2.00 mmol) 의 피리딘을 적가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반했다. 261 mg (0.500 mmol) 의 N-메틸-6-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]-2-나프타미드를 0 내지 5℃ 에서 한번에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 실시예 69 에서 수득된 0.938 ㎖ (0.500 mmol) 의 DME 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 0 내지 5℃ 에서 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 이를 HPLC 로 분석했다 (반응 수율>99%, 거울상 이성체 과잉률 91.0% ee).
실시예 71: 에틸 브로모아연아세테이트ㆍTHF 2핵 착화합물 결정 ((BrZnCH2COOEtㆍTHF)2) 의 안정성
아르곤 분위기 하에, 100 ㎖ 의 THF 및 2.5 ㎖ (19.7 mmol) 의 클로로트리메틸실란을 26.1 g (0.4 그램 원자) 의 아연 분말에 첨가하고, 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 250 ㎖ 의 THF 중 22.2 ㎖ (0.2 mol) 의 에틸 브로모아세테이트의 용액을 20 내지 35℃ 에서 적가했다. 혼합물을 20 내지 35℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 25℃ 로 냉각시켰다. 질소 분위기 하에, 아연을 여과제거하고, 이어서 50 ㎖ 의 THF 로 세정했다. 여액을 실온에서 30 분 동안 그리고 0 내지 5℃ 에서 1 시간 동안 교반했다 (결정의 석출). 혼합물을 냉장고에서 밤새 저장했다. 질소 분위기 하에, 결정을 여과하고, 질소를 사용하여 프레스 여과하고, 액체의 제거가 완료될 때까지 건조시켜, 35.3 g 의 에틸 브로모아연아세테이트ㆍTHF 2핵 착화합물 결정을 얻었다.
생성된 에틸 브로모아연아세테이트ㆍTHF 2핵 착화합물 결정 ((BrZnCH2COOEtㆍTHF)2) 을 냉장고내에서 0 내지 5℃ 및 20 내지 25℃ 에서 저장했다.
에틸 브로모아연아세테이트ㆍTHF 2핵 착화합물 결정 ((BrZnCH2COOEtㆍTHF)2) 의 제조 직후, 30일, 60일 및 180일 후, 결정에 대한1H NMR 측정을 수행했고, 에틸 브로모아연아세테이트ㆍTHF 2핵 착화합물 결정 및 분해에 의해 생성된 에틸 아세테이트의 비율로 안정성을 평가했다 (표 4).
에틸 브로모아연아세테이트ㆍTHF2핵 착화합물의 결정 ((BrZnCH2COOEtㆍTHF)2) 에 대한 안정성
저장 온도(℃) 저장 기간(일) (BrZnCH2COOEtㆍTHF)2/에틸 아세테이트(%)
20 내지 25 0 89
30 73
0 내지 5 0 89
30 89
60 87
180 93
표 4 에 보여지는 바와 같이, 본 방법에 의해 제조된 에틸 브로모아연아세테이트ㆍTHF 2핵 착화합물 결정 ((BrZnCH2COOEtㆍTHF)2) 이 불활성 기체 분위기 하에0 내지 5℃ 에서 저장되는 경우, 6 개월 이후도 현저한 분해가 관찰되지 않았다.
실시예 72: 테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액의 안정성
아르곤 분위기 하에, 80 ㎖ 의 테트라히드로푸란 및 2.0 ㎖ (16 mmol) 의 클로로트리메틸 실란을, 20.9 g (0.33 그램 원자) 의 아연 분말에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 17.7 ㎖ (0.16 mol) 의 200 ㎖ 의 테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아세테이트의 용액을 25 내지 35℃ 에서 적가했다. 혼합물을 25 내지 35℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 25℃ 로 냉각하여, 테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 약 0.535 M 용액 300 ㎖ 을 얻었다.
생성된 테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 밀폐된 상태로 불활성 기체 중에 저장하고, N,N-디이소프로필-6-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]-2-나프타미드와 반응시켜, 에틸 3-{6-[(디이소프로필아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-히드록시-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트로의 반응률을 측정했다. 과정은 하기와 같다: 1.55 g (2.55 mmol) 의 N,N-디이소프로필-6-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]-2-나프타미드 를 9 ㎖ 의 THF 에 용해시키고, 5 ㎖ (2.55 mmol) 의 테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 -42℃ 에서 적가하고, 혼합물을 -48 내지 -42℃ 에서 반응이 종결될 때까지 교반하고, 안정성을 HPLC 분석으로 평가했다 (표 5). 반응률은 HPLC 의 면적 백분율로부터 계산했다.
테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액의 제조 직후, 및 30일 및 60일 후, 반응을 수행했다.
테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 냉장고내에서 0 내지 5℃ 및 20 내지 25℃ 에서 질소 분위기 하에 저장했다.
테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액에 대한 안정성
저장 온도(℃) 저장 기간(일) 반응률(%)
20 내지 25 0 83
30 17
60 0
0 내지 5 0 83
30 76
60 76
HPLC 분석 조건
컬럼: L-컬럼
이동상: 0.05 M KH2PO4수용액:아세토니트릴=30:70
유속: 1.0 ㎖/분.
검출: UV (254 nm)
표 5 에서 보여지는 바와 같이, 본 방법에 의해 제조된 THF 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 0 내지 5℃ 에서 불활성 기체 분위기 하에 저장하는 경우, 용액은 2개월 후에도 높은 반응률 (76%) 를 나타내며, 현저한 분해가 관찰되지 않았다.
실시예 73: 시클로펜틸 메틸 에테르 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액의 안정성
아르곤 분위기 하에, 40 ㎖ 의 시클로펜틸 메틸 에테르 및 0.51 ㎖ (4 mmol) 의 클로로트리메틸 실란을, 5.23 g (0.08 그램 원자) 의 아연 분말에 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반했다. 4.42 ㎖ (35 mmol) 의 35 ㎖ 의 시클로펜틸 메틸 에테르 중 에틸 브로모아세테이트의 용액을 30 내지 40℃ 에서 적가했다. 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반했다. 이를 25℃ 로 냉각하여, 시클로펜틸 메틸 에테르 중 에틸 브로모아연아세테이트의 약 0.5 M 용액 80 ㎖ 을 얻었다. 생성된 시클로펜틸 메틸 에테르 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 밀폐된 상태로 불활성 기체 중에 저장하고, N-메틸-6-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]-2-나프타미드와 반응시켜, 에틸 3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트로의 반응률을 측정했다. 과정은 하기와 같다: 261 mg (0.5 mmol) 의 N-메틸-6-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]-2-나프타미드를 5 ㎖ 의 THF 에 용해시키고, 1 ㎖ (0.5 mmol) 의 시클로펜틸 메틸 에테르 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 0 내지 5℃ 에서 적가하고, 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 안정성을 HPLC 분석으로 평가했다 (표 6). 반응률은 HPLC 의 면적 백분율로부터 계산했다.
시클로펜틸 메틸 에테르 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액의 제조 직후, 및 7일 및 30 일 후, 반응을 수행했다.
시클로펜틸 메틸 에테르 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 냉장고내에서 0 내지 5℃ 및 20 내지 25℃ 에서 질소 분위기 하에 저장했다.
시클로펜틸 메틸 에테르 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액에 대한 안정성
저장 온도(℃) 저장 기간(일) 반응률(%)
20 내지 25 0 94
7 87
30 18
0 내지 5 0 94
7 94
30 89
HPLC 분석 조건
컬럼: Chiralcel OD-RH
이동상: 0.05 M 칼륨 헥사플루오로포스페이트 수용액:아세토니트릴=55:45
유속: 1.0 ㎖/분.
검출: UV (254 nm)
표 6 에서 보여지는 바와 같이, 본 방법에 의해 제조된 시클로펜틸 메틸 에테르 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 0 내지 5℃ 에서 불활성 기체 분위기 하에 저장하는 경우, 용액은 1개월 후에도 높은 반응률 (89%) 를 나타냈다.
실시예 74: DME 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액의 안정성
아르곤 분위기 하에, 30 ㎖ 의 DME 및 0.41 ㎖ (3.20 mmol) 의 클로로트리메틸 실란을, 4.18 g (0.064 그램 원자) 의 아연 분말에 첨가하고, 혼합물을 20 분동안 교반했다. 3.54 ㎖ (32.0 mmol) 의 26 ㎖ 의 DME 중 에틸 브로모아세테이트의 용액을 30 내지 40℃ 에서 40 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 동일 온도에서 30 분 동안 교반했다. 이를 25℃ 로 냉각하여, DME 중 에틸 브로모아연아세테이트의 약 0.533 M 용액을 얻었다. DME 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 밀폐된 상태로 불활성 기체 중에 저장하고, N-메틸-6-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]-2-나프타미드와 반응시켜, 에틸 3-히드록시-3-{6-[(메틸아미노)카르보닐]-2-나프틸}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트로의 반응률을 측정했다. 과정은 하기와 같다: 261 mg (0.5 mmol) 의 N-메틸-6-[(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)카르보닐]-2-나프타미드를 5 ㎖ 의 THF 에 용해시키고, 0.938 ㎖ (0.5 mmol) 의 DME 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 0 내지 5℃ 에서 적가하고, 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 안정성을 HPLC 분석으로 평가했다 (표 7). 반응률은 HPLC 의 면적 백분율로부터 계산했다.
DME 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액의 제조 직후, 및 10일 및 30일 후, 반응을 수행했다.
DME 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 냉장고내에서 0 내지 5℃ 및 20 내지 25℃ 에서 질소 분위기 하에 저장했다.
DME 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액에 대한 안정성
저장 온도(℃) 저장 기간(일) 반응률(%)
20 내지 25 0 90
10 55
30 0
0 내지 5 0 90
10 84
30 68
HPLC 분석 조건
컬럼: Chiralcel OD-RH
이동상: 0.05 M 칼륨 헥사플루오로포스페이트 수용액:아세토니트릴=55:45
유속: 1.0 ㎖/분.
검출: UV (254 nm)
표 7 에서 보여지는 바와 같이, 본 방법에 의해 제조된 DME 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 0 내지 5℃ 에서 불활성 기체 분위기 하에 저장하는 경우, 용액은 10 일 후에도 높은 반응률 (84%) 를 나타냈다.
실시예 75: 2-메틸테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액의 안정성
아르곤 분위기 하에, 40 ㎖ 의 2-메틸테트라히드로푸란 및 1 ㎖ (0.96 mmol) 의 클로로트리메틸 실란을, 10.45 g (0.16 그램 원자) 의 아연 분말에 첨가하고, 혼합물을 23 내지 25℃ 에서 20 분 동안 교반했다. 100 ㎖ 의 2-메틸테트라히드로푸란 중 8.85 ㎖ (0.08 mol) 의 에틸 브로모아세테이트의 용액을 24 내지 35℃ 에서 적가했다. 혼합물을 27 내지 35℃ 에서 20 분 동안 교반했다. 이를 25℃ 로 냉각하여, 2-메틸테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 약 0.5 M 용액150 ㎖ 을 얻었다. 생성된 2-메틸테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 밀폐된 상태로 불활성 기체 중에 저장하고, 1-트리틸-1H-이미다졸-4-카르브알데히드와 반응시켜, 에틸 3-히드록시-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트를 단리하고, 잔량의 에틸 브로모아연아세테이트를 얻었다. 과정은 하기와 같다: 1 g (2.96 mmol) 의 1-트리틸-1H-이미다졸-4-카르브알데히드를 10 ㎖ 의 THF 에 용해시키고, 8.3 ㎖ (4.34 mmol) 의 2-메틸테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 0 내지 5℃ 에서 적가하고, 혼합물을 20 내지 25℃ 에서 1 시간 15 분 동안 교반했다. 10 ㎖ 의 1N 염산을 20℃ 이하에서 적가하고, 이어서 15 ㎖ 의 에틸 아세테이트로 희석했다. 층을 분리시켰다. 유기층을 5 ㎖ (×2) 의 1N 염산, 5 ㎖ 의 물, 5 ㎖ (×2) 의 포화 중탄산나트륨 수용액, 및 5 ㎖ (×2) 포화 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세정했다. 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 농축 후, 5 ㎖ 의 IPE 로 재결정하여, 목적 생성물을 수득하고, 안정성을 평가했다 (표 8).
2-메틸테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액의 제조 직후, 및 30일 후, 상기 반응을 수행했다.
2-메틸테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 질소 분위기 하에 0 내지 5℃ 의 냉장고에서 저장했다.
2-메틸테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액의 안정성
저장 온도(℃) 저장 기간(일) 단리 수율(%)
0 내지 5 0 83
30 80
표 8 에서 보여지는 바와 같이, 본 방법에 의해 제조된 2-메틸테트라히드로푸란 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액을 0 내지 5℃ 에서 불활성 기체 분위기 하에 저장하는 경우, 용액은 1개월 후에도 높은 반응률 (80%) 를 나타냈다.
상기된 바와 같이, 본 발명에 따르면, 화학식 I 로 표시되는 스테로이드 C17,20-리아제 저해제 및 이의 제조용 중간체가, 매우 유용한 공업적으로 유리한 방법에 의해 수득될 수 있다.
또한, 본 발명은 매우 안정한 형태의 레포르마츠키 시약을 제공할 수 있다.
즉, 본 발명은 THF 와 배위된 레포르마츠키 시약의 결정 (BrZnCH2COOC2H5ㆍTHF)2을 제공한다. 이러한 결정 형태의 레포르마츠키 시약은, 0 내지 5℃ 와 같은 저온에서 저장함으로써 실질적인 제조 문제점 없이 적어도 6개월 동안 시약으로서사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 THF, 1,2-디메톡시에탄 또는 시클로펜틸 메틸 에테르 중 레포르마츠키 시약 (BrZnCH2COOC2H5) 의 용액을 제공한다. 상기 용액 형태의 레포르마츠키 시약은, 0 내지 5℃ 정도의 저온에서 저장함으로써 실질적인 제조 문제점 없이 적어도 1개월 동안 시약으로서 사용될 수 있다.

Claims (42)

  1. 하기 화학식 II' 로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서:
    [화학식 II']
    [식 중, R 은 에스테르 잔기이고, Ra는 수소 원자 또는 치환기이고, Ar 은 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소 기이고, Y 는 수소 원자 또는 치환기이고, 고리 B 는 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 고리이고, n 은 1 내지 3 의 정수임],
    화기 화학식 III' 으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 III']
    [식 중, 각 기호는 상기 정의됨].
  2. 하기 화학식 II 로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서:
    [화학식 II]
    [식 중, R 은 에스테르 잔기이고, Ra는 수소 원자 또는 치환기이고, Ar 은 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소 기이고, Y1및 Y2는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자 또는 치환기이고, 고리 B 는 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 고리이고, n 은 1 내지 3 의 정수임],
    금속 히드리드 착화합물 및 금속 할라이드 화합물의 존재 하에, 화기 화학식 III 으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 III]
    [식 중, 각 기호는 상기 정의됨].
  3. 하기 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서:
    [화학식 I]
    [식 중, R 은 에스테르 잔기이고, Ra는 수소 원자 또는 치환기이고, Ar 은 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소 기이고, Y1및 Y2는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자 또는 치환기이고, 고리 B 는 치환기를 가질 수 있는 질소 함유 고리이고, n 은 1 내지 3 의 정수임],
    금속 히드리드 착화합물 및 금속 할라이드 화합물의 존재 하에, 화기 화학식 III 으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원시킴으로써, 하기 화학식 II 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 수득하고, 이어서 화학식 II 로 표시되는 화합물을 폐환 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 II]
    [식 중, 각 기호는 상기 정의됨];
    [화학식 III]
    [식 중, 각 기호는 상기 정의됨].
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고리 B 가 치환기를 가질 수 있고, 상기 화학식에 나타난 질소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 임의 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가질 수 있는 헤테로시클릭 고리인 방법.
  5. 하기 화학식 IIa 로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서:
    [화학식 IIa]
    [식 중, R 은 에스테르 잔기이고, Ar 은 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소 기이고, Y1및 Y2는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자 또는 치환기이고, Rb는 보호기이고, n 은 1 내지 3 의 정수임],
    금속 히드리드 착화합물 및 금속 할라이드 화합물의 존재 하에, 화기 화학식 IIIa 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 IIIa]
    [식 중, 각 기호는 상기 정의됨].
  6. 하기 화학식 Ia 로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서:
    [화학식 Ia]
    [식 중, R 은 에스테르 잔기이고, Ar 은 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소 기이고, Y1및 Y2는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자 또는 치환기이고, Rb는 보호기이고, n 은 1 내지 3 의 정수임],
    금속 히드리드 착화합물 및 금속 할라이드 화합물의 존재 하에, 화기 화학식 IIIa 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원시킴으로써, 하기 화학식 IIa 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 수득하고, 이어서 화학식 IIa 로 표시되는 화합물을 폐환 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 IIa]
    [식 중, 각 기호는 상기 정의됨];
    [화학식 IIIa]
    [식 중, 각 기호는 상기 정의됨].
  7. 하기 화학식 IIb 로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서:
    [화학식 IIb]
    [식 중, R 은 에스테르 잔기이고, Y1및 Y2는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자 또는 치환기이고, Rb는 보호기이고, n 은 1 내지 3 의 정수임],
    금속 히드리드 착화합물 및 금속 할라이드 화합물의 존재 하에, 화기 화학식 IIIb 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 IIIb]
    [식 중, 각 기호는 상기 정의됨].
  8. 하기 화학식 Ib 로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서:
    [화학식 Ib]
    [식 중, R 은 에스테르 잔기이고, Y1및 Y2는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자 또는 치환기이고, Rb는 보호기이고, n 은 1 내지 3 의 정수임],
    금속 히드리드 착화합물 및 금속 할라이드 화합물의 존재 하에, 화기 화학식 IIIb 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원시킴으로써, 하기 화학식 IIb 로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 수득하고, 이어서 화학식 IIb 로 표시되는 화합물을 폐환 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 IIb]
    [식 중, 각 기호는 상기 정의됨];
    [화학식 IIIb]
    [식 중, 각 기호는 상기 정의됨].
  9. 제 2 항에 있어서, 상기 금속 히드리드 착화합물이 알칼리 금속 히드리드 착화합물인 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 알칼리 금속 히드리드 착화합물이 나트륨 보로히드리드인 방법.
  11. 제 2 항에 있어서, 상기 금속 할라이드가 칼슘 할라이드인 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 칼슘 할라이드가 칼슘 클로라이드인 방법.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 에테르 및 알콜이 환원 반응에서 용매로서 사용되는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 에테르를 용매로 하는 반응계에 알콜을 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 에테르가 시클릭 에테르이고, 알콜이 C1-6알콜인 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 시클릭 에테르가 테트라히드로푸란이고, C1-6알콜이 에탄올 또는 메탄올인 방법.
  17. 1차 알콜의 제조 방법으로서, 금속 히드리드 착화합물 및 칼슘 할라이드이 존재 하에, 에테르-알콜 용매 중에서, (i) 에스테르화된 카르복실기 및 (ii) N-비치환 아미도기 또는 N-단일치환 아미도기를 갖는 화합물의 에스테르화된 카르복실기를 선택적으로 환원시키는 것을 포함하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 에테르를 용매로 하는 반응계에 알콜을 첨가하는 것을 포함하는 방법.
  19. 제 17 항에 있어서, 상기 금속 히드리드 착화합물이 알칼리 금속 히드리드 착화합물인 방법.
  20. 제 17 항에 있어서, 상기 칼슘 할라이드가 칼슘 클로라이드인 방법.
  21. 제 17 항에 있어서, 상기 금속 히드리드 착화합물이 나트륨 보로히드리드이고, 칼슘 할라이드가 칼슘 클로라이드이고, 에테르가 테트라히드로푸란이고, 알콜이 에탄올 또는 메탄올인 방법.
  22. 테트라히드로푸란 (THF) 이 배위된 에틸 브로모아연아세테이트의 결정.
  23. 제 22 항에 있어서, 화학식 (BrZnCH2COOC2H5ㆍTHF)2로 표시되는 화합물의 결정.
  24. 제 22 항에 있어서, IR 에 의해 2983, 2897, 1589, 1446, 1371, 1286, 1070, 1022, 858 및 769 (cm-1) 에서 피크를 갖는 화합물의 결정.
  25. 제 22 항에 있어서, 하기와 같은 X선 결정학(crystallography)에 의해 결정된 구조를 갖는 화합물의 결정.
    [식 중,
    Br(1)-Zn(2) 의 결합 길이는 2.334 Å 이고, Zn(2)-C(3) 의 결합 길이는 1.996 Å 이고, Zn(2)-O(5) 의 결합 길이는 2.029 Å 이고, Zn(2)-O(9) 의 결합 길이는 2.049 Å 이고, C(3)-C(4) 의 결합 길이는 1.21 Å 이고, C(4)-O(5) 의 결합 길이는 1.47 Å 이고, C(4)-O(6) 의 결합 길이는 1.33 Å 이고, O(6)-C(7) 의 결합 길이는 1.46 Å 이고, C(7)-C(8) 의 결합 길이는 1.41 Å 이고, O(9)-C(10) 의 결합 길이는 1.42 Å 이고, C(9)-C(13) 의 결합 길이는 1.42 Å 이고, C(10)-C(11) 의 결합 길이는 1.49 Å 이고, C(11)-C(12) 의 결합 길이는 1.37 Å 이고, C(12)-C(13) 의 결합 길이는 1.42 Å 이고; Br(1)-Zn(2)-C(3) 의 결합각은 112.4° 이고, Br(1)-Zn(2)-O(5) 의 결합각은 122.5° 이고, Br(1)-Zn(2)-O(9) 의 결합각은 105.0° 이고, C(3)-Zn(2)-O(5) 의 결합각은 109.9° 이고, C(3)-Zn(2)-O(9) 의 결합각은 91.3° 이고, O(5)-Zn(2)-O(9) 의 결합각은 111.2° 이고, Zn(2)-C(3)-C(4) 의 결합각은 129.6° 이고, C(3)-C(4)-O(5) 의 결합각은 125° 이고, C(3)-C(4)-O(6) 의 결합각은 120.6° 이고, O(5)-C(4)-O(6) 의 결합각은 113° 이고, Zn(2)-O(5)-C(4) 의 결합각은 108.1° 이고, C(4)-O(6)-C(7) 의 결합각은 116° 이고, O(6)-C(7)-C(8) 의 결합각은 111° 이고, Zn(2)-O(9)-C(10) 의 결합각은 122.6° 이고, Zn(2)-O(9)-C(13) 의 결합각은 122.8° 이고, C(10)-O(9)-C(13) 의 결합각은 109.7° 이고, O(9)-C(10)-C(11) 의 결합각은 104° 이고, C(10)-C(11)-C(12) 의 결합각은 108° 이고, C(11)-C(12)-C(13) 의 결합각은 109° 이고, O(9)-C(13)-C(12) 의 결합각은 106° 임].
  26. 화학식 BrZnCH2COOC2H5로 표시되는 화합물과 테트라히드로푸란 (THF) 를 반응시키는 것을 포함하는, 화학식 (BrZnCH2COOC2H5ㆍTHF)2로 표시되는 화합물의 결정의 제조 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 화학식 BrZnCH2COOC2H5로 표시되는 화합물을 테트라히드로푸란 (THF) 에 용해시켜, 화학식 (BrZnCH2COOC2H5ㆍTHF)2로 표시되는 화합물의 결정을 형성시키는 것을 포함하는 방법.
  28. 제 26 항에 있어서, 화학식 BrZnCH2COOC2H5로 표시되는 화합물을 1,2-디메톡시에탄 또는 시클로펜틸 메틸 에테르에 용해시키고, 생성된 용액에 테트라히드로푸란 (THF) 를 첨가하고, 화학식 (BrZnCH2COOC2H5ㆍTHF)2로 표시되는 화합물의 결정을 형성시키는 것을 포함하는 방법.
  29. 제 26 항에 있어서, 화학식 BrCH2COOC2H5로 표시되는 화합물과, 화학식 BrCH2COOC2H5로 표시되는 화합물에 대해 과량의 아연을, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 및 시클로펜틸 메틸 에테르로 이루어진 군에서 선택된 용매 또는 이들 둘 이상의 임의 조합의 혼합 용매 중에서, 활성화제의 존재 하에 반응시키고, 생성된 용액에 THF 를 첨가하고, 화학식 (BrZnCH2COOC2H5ㆍTHF)2로 표시되는 화합물의 결정을 형성시키는 것을 포함하는 방법.
  30. 제 26 항에 따른 방법에 의해 수득된 화합물의 결정.
  31. 하기 화학식 V 로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서:
    [화학식 V]
    [식 중, X1은 브롬 원자 또는 요오드 원자이고;
    R11및 R12는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 지환족 탄화수소기, 치환기를가질 수 있는 헤테로시클릭기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로시클릭기이고, R10은 에스테르 잔기이거나;
    R11은 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 지환족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로시클릭기이고, R10및 R12는 이들이 결합된 원자와 함께 치환기를 가질 수 있는 락톤 고리를 형성함],
    하기 화학식 IV 로 표시되는 화합물을, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 시클로펜틸 메틸 에테르 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군에서 선택된 용매 또는 이들 둘 이상의 임의 조합의 혼합 용매 중에서, 활성화제의 존재 하에 아연과 반응시키는 것을 포함하며, 여기서 아연은 화학식 IV 로 표시되는 화합물에대해 과량으로 존재하는 방법:
    [화학식 IV]
    [식 중, X1, R10, R11및 R12은 상기 정의된 바와 동일함].
  32. 제 31 항에 있어서, 아연이 화학식 IV 로 표시되는 화합물의 1 몰량에 대해 1 그램 원자 초과 내지 50 그램 원자 이하의 양으로 존재하는 방법.
  33. 제 31 항에 있어서, R10이 메틸기 또는 에틸기인 방법.
  34. 제 31 항에 있어서, 용매가 시클로펜틸 메틸 에테르인 방법.
  35. 제 31 항에 있어서, 용매가 테트라히드로푸란인 방법.
  36. 제 31 항에 있어서, 활성화제가 할로겐, 구리 할라이드, 은 할라이드, 1,2-디할로겐에탄, 할로겐 알킬실란 및 몰레큘러 시브(molecular sieve)로부터 선택되며, 할로겐은 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드인 방법.
  37. 제 36 항에 있어서, 활성화제가 할로겐 알킬실란인 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 활성화제가 클로로트리메틸실란인 방법.
  39. 1,2-디메톡시에탄 또는 시클로펜틸 메틸 에테르 중 하기 화학식 V 로 표시되는 화합물의 용액:
    [화학식 V]
    [식 중, X1은 브롬 원자 또는 요오드 원자이고;
    R11및 R12는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 지환족 탄화수소기, 치환기를가질 수 있는 헤테로시클릭기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로시클릭기이고, R10은 에스테르 잔기이거나;
    R11은 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 지환족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로시클릭기이고, R10및 R12는 이들이 결합된 원자와 함께 치환기를 가질 수 있는 락톤 고리를 형성함].
  40. 1,2-디메톡시에탄 또는 시클로펜틸 메틸 에테르 중 에틸 브로모아연아세테이트의 용액.
  41. 1,2-디메톡시에탄 또는 시클로펜틸 메틸 에테르를 사용하는 것에 의한 하기 화학식 V 로 표시되는 화합물의 안정화 방법:
    [화학식 V]
    [식 중, X1은 브롬 원자 또는 요오드 원자이고;
    R11및 R12는, 동일하거나 상이하며 독립적으로, 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 지환족 탄화수소기, 치환기를가질 수 있는 헤테로시클릭기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로시클릭기이고, R10은 에스테르 잔기이거나;
    R11은 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 지방족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 지환족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로시클릭기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로시클릭기이고, R10및 R12는 이들이 결합된 원자와 함께 치환기를 가질 수 있는 락톤 고리를 형성함].
  42. 레포르마츠키 반응에 의한 화합물 제조 단계에서 제 22 항에 따른 화합물의 결정의 사용.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2004046075A1 (ja) * 2002-11-20 2006-03-16 日本ゼオン株式会社 シクロアルキルエーテル化合物を含有してなる結晶化用溶剤及び該溶剤を用いる結晶化方法
WO2004075890A1 (ja) * 2003-02-26 2004-09-10 Takeda Pharmaceutical Company 安定化されたイミダゾール誘導体含有医薬組成物、イミダゾ－ル誘導体の安定化方法
US8828429B2 (en) * 2005-03-03 2014-09-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Release-control composition
TW200804378A (en) * 2005-12-09 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
PE20130603A1 (es) * 2007-10-29 2013-05-30 Takeda Pharmaceutical Composicion farmaceutica que contiene un inhibidor de esteroide c17,20 liasa
EP2544819A2 (de) * 2010-03-12 2013-01-16 Chemetall GmbH Lewis-säure lösungen in sauerstoffdonorhaltigen lösemittel oder lösemittelgemisch
WO2012029636A1 (ja) * 2010-09-01 2012-03-08 Jsr株式会社 化合物の製造方法
JP5612977B2 (ja) * 2010-09-17 2014-10-22 エア・ウォーター株式会社 ６−ブロモ−ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造方法
CA2838971C (en) * 2011-06-15 2019-07-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Production method of imidazole derivatives
CN112830449B (zh) * 2019-11-22 2022-09-27 清华大学 一种基于锰催化氢化和脱氢反应的可逆性液态有机物储氢方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2167758T3 (es) * 1996-07-12 2002-05-16 Searle & Co Sintesis asimetrica de beta-aminoacidos quirales.
JP3977919B2 (ja) * 1998-04-24 2007-09-19 株式会社カネカ グリニヤール試薬溶液又はその安定化法
JP2000239202A (ja) 1998-05-08 2000-09-05 Sumitomo Chem Co Ltd ヒドロキシフェニルプロパノール類の製造方法
CA2375287A1 (en) 1999-06-22 2000-12-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production method of imidazole derivatives
CN1329394C (zh) * 2000-11-17 2007-08-01 武田药品工业株式会社 新咪唑衍生物、其制备方法及其用途

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