JPS6147460A - アジリジン−２−カルボン酸アミドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の概要 技術分野 本発明は、アジリジン−２−カルボン酸アミドの製造方
法に関するものである。さらに詳しくは、本発明は、２
，３−ジクロロプロピオン酸エステルもしくはアミドま
たは２−クロロアクリル酸エステルもしくはアミドとア
ンモニアとの反応によるアジリジン−２−カルボン酸ア
ミドの製造方法に関するものである。

アジリジン−２−カルボン酸アミドは、それ自体及びそ
の誘導体が抗腫瘍等の生理活性を有する化合物であり、
また医薬、農薬、α−アミノ酸等の中間体□、機能性樹
脂等の原料として反応性に富んだ有用な化合物である。

しかしながら、アジリジン−２−カルボン酸アミドの工
業的に有利な製造方法は確立されておらず、充分に利用
されるに到っていなかった。

ｉ互韮Ｉ アジリジン−２−カルボン酸アミドの従来の合成法とし
ては、大別して次の三つがあげられる。

（１）　　２．３−ジブロモプロピオン酸エステルある
いは２−ブロモアクリル酸アミドと液体アンモニアとの
反応（−２６℃）による方法（スイス特許第３６２．０
７８号（１９５７）　、Ｈｅ１ｖ。

Ｃｈｉｌｌ、　ＡＣｔａ、±１．３５９　（１９６６）
）、、（２）　アジリジン−２−カルボン酸エステルと
液体アンモニアあるいはアルコール性アンモニアとの反
応による方法（Ｃｈｅｔ　Ｂｅｒ、９３、負 １６３２　（１９６０）、西ドイツ特許（公開）第２．
７４８，０１５号明細書（１９７６））。

（３）　アジリジン−２−二トリルを部分加水分解する
方法（東ドイツ特許第１２９．５５１号（１９７７）、
Ｊ、　Ｐｒａｋｔ、　Ｃｈｅｍ、　３２１．７１２（１
９７９））。

しかし、これらの方法は、本発明者らの知る限りでは、
下記のような問題がある。すなわち・、（１）の方法は
、収率の記載が無い上、原料として臭素化合物を用いて
いる為、コスト的に工業的に有利な方法とは言い難い。

この方法で、臭素化合物の代りに塩素化合物を用いた場
合には、アジリジン−２−カルボン酸アミドがほとんど
得られていない（後記比較例参照）。（２）および（３
）の方法は、それぞれ収率は約８０％および約９５％と
高いが、原料であるアジリジン化合物を得るのが困難で
あって、これらも工業的な方法とは言えない。

及ｍｏｓｔ里 １且 本発明者らは、アジリジン−２−カルボン酸アミドの工
業的に有利な製造方法を見出゛ずべく鋭意検討の結果、
２．３−シクロロブ０ピオン酸エステルもしくはアミド
、または２−クロロアクＩ）ル酸エステルもしくはアミ
ドを原料として、・従来は中間体および生成物の安定性
の問題の為に実施されていなかった０℃〜室温もしくは
加熱という条件下で、アンモニアと反応させることによ
り、驚くべきことに高収率でアジリジン−２−カルボン
酸アミドを得ることに成功した。

従って、・本発明によるアジリジン−２ニカルボン酸ア
ミドの製造法は、下式（Ｉ）で表わされる２、３−ジク
ロロプロピオン酸エステルもしくはアミドまたは下式（
Ｉｔ）で表わされる２−クロロアクリル酸エステルもし
くはアミ１とアンモニアとを０℃以上の温度で反応させ
ること、を特徴とするものである。

Ｉ Ｃｌ−Ｃｌ−１２−ＣＨ−Ｇｏ−Ｘ　　　　　（Ｉ）（
ここで、ＸはＯＲまたはＮＨ２（Ｒは、轡素竺１〜′！
Ｏの炭化水素残基である）を示す）。

ｌ、　。

本発明によれば、アジリジン−２−カルボン酸アミ、ド
ダ高膠率で得られる。そして、本発−は、原料の点でも
有利なやのである。すなわち、原料である２、３−ジク
ロロプロピオン酸エステルおよびアミドは、アクリル酸
エステルおよびアクリル酸アミドの塩素付加反応により
容易に得られ、また２−クロロアクリル酸エステルおよ
びアミドは上記の塩素付加体とアルカリ等との反応によ
り得られるからである。

したがって、本発明は、従来前えられなかったような反
応条件を見出すことにより、原料面およびコ′スト面で
大幅に改良された、工業的に有利なアジリジン−２−カ
ルボン酸アミドの製造方法を提供するものである。

一方の原料である２、３−ジクロロプロピオン酸エステ
ルもしくはアミドまたは２−クロロアクリル酸エステル
もしくはアミドは、それぞれ下記の式（Ｉ）または（Ｉ
）で表わされる。

ＣＩ−ＴＣＨ２−ＣＨ−Ｇｏ−Ｘ　　　　　（Ｉ）Ｉ ■ ＣＨ２＝Ｃ−Ｃｏ−Ｘ　　　　　　（ＩＩ）ここで、Ｘ
はＯＲ（Ｒは炭素数１〜１０、好ましくは１〜８、の炭
化水素残基である）またはＮＨ２である。

したがって、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）は、好ましく
はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｉ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ベンジル等
の各エステルおよびアミドである。中でも好ましいのは
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ベンジ
ルの各エステルおよびアミド、特に好ましいのは、メチ
ル、エチル、ベンジルの各エステルおよびアミドである
。

原料（その二） 他方の原料はアンモニアである。

各原料に対して用いるアンモニアの好ましい量じであっ
て、１０〜１００当量、さらに好ましい量は２０〜６０
当量、である。

反応に用いたアンモニアは、反応後に回収して再使用す
ることができる。

１駕 反応は、無溶媒の液体アンモニア中で行うかあるいは液
体アンモニア可溶性溶媒を用いた溶媒性アンモニア中で
行う。両者のいずれにおいても反応性に大きな違いはな
いが、反応温度の最適点や、反応圧力等の点で異なり、
状況に応じて使い分けることができる。

溶媒として用いられるのは、水、脂肪族アルコール、ジ
メチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド等であり、好ましくは水あるいは脂肪族アルコ
ールである。脂肪族アルコールとしては炭素数１〜８の
ものが好ましく、その例としてメタノール、エタノール
、ｎ−プロパツール、ｉ−プロパツール、ｎ−ブタノー
ル、ｉ−ブタノール、５ｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノ
ール、ｎ−ペンタノール、ｉ−ペンタノール、ｎ−ヘキ
サノール、２−エチルヘキサノール、ｎ−オクタツール
等を挙げることができる。

中でも溶媒として好ましいのは、水、メタノール、エタ
ノール、ｎ−プロパツール、ｉ−プロパツール、ｎ−ブ
タノール、ｉ−ブタノール、５ｅｃ−ブタノール、ｔ−
ブタノール等であり、特に好ましいのは水、メタノール
、エタノール、ｎ−プロパツール、ｉ−プロパツール等
である。

渇　および時間 反応温度および時間は本発明におけるアジリジン−２−
カルボン酸アミドの収率に対して重要な因子であって、
通常Ｏ〜２００℃で０．０５〜４８時間の範囲である。

さらに、反応温度と時間との組合せは重要であって、基
質の種類、濃度、溶媒の種類、アンモニアの濃度等によ
っても異るが、特に基質とアンモニアとの反応性および
生成したアジリジン−２−カルボン酸アミドの分解ない
しは逐次反応を前出に入れた組合せにする必要がある。

すなわち、高温、例えば１００℃以上、では短時間、例
えば４時間以内が好ましく、特に０．１〜２時間が好ま
しい。比較的低温、例えば６０℃以下、では０．５時間
以上が好ましく、特に１〜３０時間が好ましい。さらに
具体的な反応温度と時間との組合せの例を示せば次の通
りである。

例えば、２，３−ジクロロプロピオン酸エステルもしく
はアミドに対して、アンモニアを４０当量用い、４時間
反応させる場合における反応温度は、溶媒が液体アンモ
ニアの場合では、通常０〜６０℃、好ましくは１０〜５
０℃、より好ましくは２０〜４０℃であり、また溶媒が
アンモニア：ｉ−プロパツール＝１：１（重量比）の場
合では、通常１０〜１２０℃、好ましくは４０〜１００
℃、より好ましくは６０〜８０℃、である。

」皿１ 本発明反応に、三級アミンあるいは四級アンモニウム塩
等を添加することにより、収率の向上が認められること
がある。

用いる三級アミンとしては、トリメチルアミン、トリ（
２−エチルヘキシル）アミン、トリ（ｎ−オクチル）ア
ミン、Ｎ、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　　〜テトラメチルー１．
２−ジアミノエタン、Ｎ、Ｎ、Ｎ’　。

Ｎ′−テトラメチル−１，３−ジアミノプロパン、Ｎ−
メチルピペリジン、Ｎ〜エチルピペリジン、Ｎ−メチル
ピロリジン、Ｎ−エチルピロリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アニリン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルベンジルアミン等があり、中でも好ましいのはトリエ
チルアミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、Ｎ−メチルピロリジン等である。

また、四級アンモニウム塩としては、テトラメチルアン
モニウムハイドロキサイド、トリメチルベンジルアンモ
ニウムハイドロキサイド、トリエチルベンジルアンモニ
ウムハイドロキサイド、トリ（ｎ−ブチル）ベンジルア
ンモニウムハイドロキサイド、テトラ（ｎ−ブチル）ア
ンモニウムハイドロキサイド、トリ（ｎ−オクチル）メ
チルアンモニウムハイドロキサイド、Ｎ−（ｎ−ラウリ
ル）ピリジニウムハイドロキサイド、テトラメチルアン
モニウムハイドＯジェンサルフエイト、トリメチルベン
ジルアンモニウムハイドロジェンサルフエイト、トリエ
チルベンジルアンモニウムハイドロジｌンサルフエイト
、トリ（ｎ−ブチル）ベンジルアンモニウムハイドロジ
エンサルフエイト、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム
ハイドロジェンサルフエイト、トリ（ｎ−オクチル）メ
チルアンモニウムハイドロジエン１サルフエイト、Ｎ−
（ｎ−ラウリル）ビリジニウムハイドロジエンサルフエ
イト、テトラメチルアンモニウムクロライド、トリメチ
ルベンジルアンモニウムクロライド、トリエチルベンジ
ルアンモニウムクロライド、トリ（ｎ−ブチル）ベンジ
ルアンモニウムクロライド、テトラ（ｎ−ブチル）アン
モニウムクロライド、トリ（ｎ−オクチル）メチルアン
モニウムクロライド、Ｎ−（ｎ−ラウリル）ピリジニウ
ムクロライド、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムブロ
マイド、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムアイオダイ
ド等があり、中でも好ましいのはテトラメチルアンモニ
ウムハイドロキサイド、トリメチルベンジルアンモニウ
ムハイドロキサイド、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウ
ムハイド０キサイド、トリ（ｎ−オクチル）アンモニウ
ムハイドロキサイド、トリ（ｎ−オクチル）メチルアン
モニウムハイドロキサイド等である。

用いられる量は１．触媒量あるいはそれ以上である。

叉１１１作 反応は、例えＩ５１耐圧反応器に、２．３−ジクロロプ
ロピオン酸エステルもしくはアミドまたは２−クロロ・
アクリル酸エステルもしくはアミドおよび溶媒を入れ、
アンモニアを充填した後、撹拌、加熱して進行させる。

反応終了後、アンモニアをパージしてから濃縮すること
により、アジリジン−２−カルボン酸アミドを含む固体
が得られる。

これをイオン交換樹脂、あるいはカラムクロマトグラフ
ィー等にて精製することにより、高純度のアジリジン−
２−カルボン酸アミドの白色結晶を得ることができる。

なお、反応後、留去したアンモニア及び溶媒は回収後、
繰り返し再使用して何らさしつかえない。

実　　験　　例 実施例１ ３００ＩＩ１１の耐圧反応器に２．３−ジクロロプロピ
オン酸メチルエステル５．００　（３１，８ｍｍｏｌ）
および水２２ＣＩを入れ、密閉後、アンモニア２２０　
（１，２９ｍｏｌ　）を充填し、６０℃で８時間反応さ
せた。このとぎ、反応器内の圧力は、７．５に９　／　
ｃｉであった。反応後、アンモニアをパージし、反応液
を液体クロマトグラフィーにて分析した結果、アジリジ
ン−２−カルボン酸アミドの生成収率は９１．６％であ
った。

丸１且λニュＡ 実施例２〜１０は２，３−ジクロロプロピオン酸メチル
エステル５．０ＣＪ　（３１、８ｍｍｏｌ）を原料に用
い、諸条件を変えて、実施例１と同様の方法にて行った
ものである。

実施例１〜１０の結果は、表１に示す通りであった。

宋１」（Ｌユ ５０ｍ１の反応器にトリエチルアミン３．２０（３１、
７ｍｎ＋ｏｌ）および、イソプロパツール２２ｑを入れ
、ここに２．３−ジクロロプロピオン酸メチルエステル
５．　ＯＱ　（３１、８ｍｍｏｌ＞を１０〜２０℃に保
ちながら１５分間かけて滴下した。

ざらに、２０℃にて１５分間撹拌後、反応混合物を３０
０ｍ１の耐圧反応管に移した。密閉後、アンモニア２２
Ｇ　（１，２９ｍｏｌ　）を充填し、６０℃にて４時間
反応させた。この時、反応器内の圧力は、１５　、０に
９／ｃｒＡであった。液体クロマトグラフィーによる分
析の結果、アジリジン−２−カルボン酸アミドの生成収
率は７３．８％であった。

トリエチルアミンの添加によりアジリジン−２−カルボ
ン酸アミドの収率が向上したく表１、実施例７参照）。

表　　　１ 火１１ｊ ２．３−ジクロロプロピオン酸メチルエステル５、００
　（３１，８ｍｍｏｌ）　、イソフｏハ／−／Ｌ／２２
ｏ、　トリメチルベンジルアンモニウムハイドロキサイ
ド−メタノール溶液（４０％）７．５０（１８、０ｍｍ
ｏｌ）およびアンモニア２２ｇ（１，２９ｍｏｌ　）を
用い、実施例１１と同様の操作で８０℃にて２時間反応
させた（圧カニ１９、ＯＮ９／ｃｙ＋ｆ）。アジリジン
−２−カルボン酸アミドの生成収率は、８９．４％であ
った（表１、実施例５参照）。

実施例１３ ３００１の耐圧反応器に２，３−ジクロロプロピオン酸
アミド４．５ｏ　（３１，７ｍｍｏｌ）および水２２０
を入れ、密閉後、アンモニア２２０（１、２９ｍｍｏｌ
）を充填し、６０℃で８時間反応させた。このとき、容
器内の圧力は、７．５Ｋｇ／ｄであった。反応後、アン
モニアをパージし、反応液を液体クロマトグラフィーに
て分析した結果、アジリジン−２−カルボン酸アミドの
生成収率は９０．８％であった。

実施例１４ ２．３−ジクロロプロピオン酸インプロピルエステル１
０．００　（５４，１ｍｍｏｌ）　、イソプロパツール
３７ｇおよびアンモニア３７ａ　（２，１８ｍｏｌ　）
を用い、実施例１と同様の操作で、８０℃にて２時間反
応させた（圧カニ　２２．０Ｋｆｌ／ｃｔｌ＞。

アジリジン−２−カルボン酸アミドの生成収率は、５１
．０％であった。

丸直凰ユ１ ２−クロロアクリル酸メチルエステル３．８０（３１、
５ｍｍｏｆ）　、インプロパツール２２Ｑ、およびアン
モニア２２０　（１，２９ｉｏ１．）を用い、実施例１
と同様の操作で、８０℃にて２時間反応させた（圧カニ
　２１　、　ＯＫｙ／１−ｒｌ）。アジリジン−２−カ
ルボン酸アミドの生成収率は、８３．３％であった。

。　　　　劃７ ２−クロロアクリル酸アミド３．４ｇ （３２、２ｍｍｏｌ）　、水２２ｇおよびアンモニア２
２Ω（１，２９ｍｏｌ　）を用い、実施例１と同様の操
作で、６０℃にて４時間反応させた（圧カニ７．５に９
／ｃｉ＞。アジリジン−２−カルボン酸アミドの生成収
率は、８８．８％であった。

反較旦 ２００１のドライアイス用冷却管付きガラス反応器をド
ライアイス−アセトン浴にて冷却しながら、ここに液体
アンモニア１２０１を入れる。ここにＮ−フェニル−２
−ナフチルアミン２５０ｍ１ｌｌを添加後、２，３〜ジ
クロロプロピオン酸メチルエステル４．７ＣＪ　（２９
，９ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下する。次に、ドラ
イアイス−アセトン浴をはずし、液体アンモニア還流条
件下（−２６℃）で３時間反応させた。反応後、冷却管
をはずして液体アンモニアを留去し、ここにイソプロパ
ツール１００１を加えた。塩化アンモニウムの白色沈殿
をか別後、溶液を液体クロマトグラフィーにて分析した
結果、アジリジン−２−カルボン酸アミドの生成収率は
わずか１．７％であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下式（ I ）で表わされる２，３−ジクロロプロピ
   オン酸エステルもしくはアミドまたは下式（II）で表わ
   される２−クロロアクリル酸エステルもしくはアミドと
   アンモニアとを０℃以上の温度で反応させることを特徴
   とする、アジリジン−２−カルボン酸アミドの製造法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここで、ＸはＯＲまたはＮＨ＿２（Ｒは、炭素数１〜
   １０の炭化水素残基である）を示す）。 ２、反応を、水あるいは炭素数１〜８の脂肪族アルコー
   ル中で行う、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、反応を、加熱条件下で行う、特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ４、反応を、三級アミンあるいは四級アンモニウム塩の
   共存下で行う、特許請求の範囲第１項記載の方法。