CN107073104A - 食物过敏原组合物 - Google Patents
食物过敏原组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107073104A CN107073104A CN201580047929.2A CN201580047929A CN107073104A CN 107073104 A CN107073104 A CN 107073104A CN 201580047929 A CN201580047929 A CN 201580047929A CN 107073104 A CN107073104 A CN 107073104A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- product
- food
- food allergen
- particle
- allergen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/35—Allergens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6854—Immunoglobulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及用于诊断或治疗食物过敏的新的组合物和方法。具体来说,本发明公开了通过在胃中溶解并释放出蛋白质的制剂的口服给药,将食物过敏原递送到过敏患者的新方法。本发明允许通过将食物过敏原递送到肠道免疫系统且受控暴露于食道或口腔,来治疗食物过敏。本发明还允许在不暴露于食道和口腔的情况下进行食物激惹以评估临床反应性的阈值。本发明可用于任何受试者、特别是人类受试者,并适用于任何食物过敏原。
Description
本发明涉及食物过敏原的新制剂及其用途。具体来说,本发明公开了新的食物过敏原组合物,其在上消化道中溶解并允许过敏原受控暴露于食道或口腔。本发明的制剂适合于口服给药,可用于食物过敏的口服免疫治疗,用于过敏检测,并用于在受控暴露于食道和口腔的情况下进行食物激惹以评估临床反应性的阈值。本发明可用于任何受试者、特别是人类受试者,并且适用于任何食物过敏原。
背景技术
食物过敏影响高达2%的西方人群,其中作为引发食品的主角是花生、奶、蛋、鱼类和甲壳类以及树生坚果和种子。食物过敏的诊断是基于既往病史、体外试验(血液中过敏原特异性IgE的存在)、使用特定食物的皮肤反应性试验、体内激发试验或这些方法的组合。所述体内激发试验可以以双盲、安慰剂对照的方式(DBPCFC)进行,并且这被认为是用于食物过敏诊断的金标准(Sampson,2012)。
DBPCFC的限制之一在于没有标准化的材料用于食物激惹。困难步骤是掩盖所考虑的食物的风味,因为患者可能仅仅基于风味就报告主观症状(假阳性试验结果)。在文献中可以发现各种不同的用于激惹材料的食谱,并且已做出一些标准化的尝试(Cochrane等,2012)。然而,目前尚没有产品销售。Nowak最近发表了一篇关于口服食物激惹试验的国际工作组报告,并对使用各种不同介质掩盖食物进行了精心设计。为了使人无法看到,所选的原始激惹介质是不透明的胶囊(May CD,1976)。它们在隐藏几乎任何食物、特别是添加剂和香辛料方面非常有效,但具有明显的限制:(1)难以给药足够量的食物;(2)使用加工过的食物例如脱水的食物可能破坏相关的过敏原;(3)患者可能难以咽下大的胶囊或多个胶囊;以及(4)胶囊可能对消化具有更高抗性,引起延迟吸收(特别是如果一部分过敏反应在正常情况下发生在口中的话),并需要30至60分钟的更长给药间隔和超过2小时的更长的观察期。这些限制因素使这些制剂不适用于DBPCFC。此外,它们含有大量过敏原,并且它们的破裂引起高水平过敏原的步级式释放,这与允许更好地监测不利反应的发生的逐渐释放相反,可能是危险的。
容易获得的食物是用于DBPCFC的更符合逻辑的选择(Sampson等,2012)。然而,容易获得的食物可能在口味的基础上和被分类为口腔过敏综合征(OAS)的反应而不是在真正过敏反应的基础上触发主观反应。这引起假阳性DBPCFC结果。给药精确剂量的过敏原可能也是困难的。
到目前为止,与非延迟吸收相结合减少假阳性反应,尚没有解决方法。
发明内容
本发明涉及在开发或使用在胃中递送过敏原并允许受控暴露于口腔或绕过口腔的新制剂的基础上,用于检测/诊断或治疗食物过敏的新的组合物和方法。
本发明可用于通过将食物过敏原递送到肠道免疫系统而不显著暴露于食道或口,来治疗食物过敏。本发明也可用于通过被配制成在胃中和/或口腔中(例如口中)溶解的过敏原的口服给药,在过敏受试者中诱导对食物过敏原的耐受性。
本发明还提供了具有非延迟吸收并且没有口味知觉的改进的反应性试验(例如DBPCFC)。本发明的产品可以在胃条件下容易地溶解,允许快速吸收,同时口腔不暴露于过敏原或食物的口味。
因此,本发明的一个目的在于一种适合于口服给药的产品,其包含采取粒子(或多个粒子)形式的食物过敏原和基质,并且其中所述产品在胃中溶解。
本发明的另一个目的在于一种适合于口服给药的产品,其包含采取粒子(或多个粒子)形式的食物过敏原和基质,并且其中所述产品在胃中释放出食物过敏原。
本发明的一个特定实施方式涉及一种适合于口服给药的产品,其包含采取粒子(或多个粒子)形式的食物过敏原和基质,其中所述产品在口中开始快速溶解(超过30%的所述产物在不到2分钟内在口中溶解,允许过敏原的快速释放)并在胃中释放出食物过敏原。
本发明的产品优选为颗粒状产品,其中所述过敏原被包埋在基质中。在第一实施方式中,所述食物过敏原形成围绕中性固体核心的层。在可替选实施方式中,所述食物过敏原和基质作为颗粒混合。
在第一实施方式中,所述产品被包胶在在中性pH下稳定的胃不稳定包衣中,允许口腔和食道不暴露于所述过敏原,并且在胃中快速溶解。这样的制剂特别适合于食物激惹或过敏诊断应用。
在可替选实施方式中,所述产品不被包胶或在其表面上含有一部分食物过敏原,允许口腔或食道受控暴露于过敏原。这样的制剂特别适合于OIT应用。
本发明的另一个目的是一种将食物过敏原递送到受试者的胃肠道的方法,所述方法包括向所述受试者给药如上所定义的产品。所述方法确保口腔和食道受控(例如快速、受限或不)暴露于所述食物过敏原。
本发明还涉及一种确定受试者对食物过敏原的反应性的方法,所述方法包括通过口途径将所述受试者暴露于所述过敏原,其中所述食物过敏原被配制成如上所定义的产品。
本发明还涉及一种用于在对食物过敏原过敏的受试者中诱导针对所述食物过敏原的耐受性的方法,所述方法包括通过口服给药向所述受试者给药所述食物过敏原,其中所述食物过敏原被配制成如上所定义的产品。
本发明的另一个目的是一种如上所定义的产品,其用于通过口服给药确定受试者对食物过敏原的反应性。
本发明的另一个目的是一种如上所定义的产品,其用于通过口服给药在对食物过敏原过敏的受试者中诱导针对所述食物过敏原的耐受性。
本发明的另一个目的是一种药物组合物,其包含如上所定义的产品和一种或几种可药用介质或赋形剂。
本发明还涉及一种用于制备食物过敏原产品的方法,所述方法包括(i)提供食物,(ii)任选地处理所述食物以富集或纯化过敏原,(iii)任选地加热所述(i)或(ii)的食物或过敏原,以及(iv)将所述食物或过敏原与基质混合或用基质包衣,以形成粒子。
本发明可用于任何受试者、特别是人类受试者,并且适用于任何食物过敏原例如花生(或落花生)、奶、蛋、谷类、树生坚果和种子、鱼类或甲壳类或其组合。
附图说明
图1.本发明的包含中心核心并且没有包衣的制剂的组成。
图2.本发明的包含中心核心和包衣的制剂的组成。
图3.本发明的包含中心核心、包衣和外层的制剂的组成。
图4.本发明的包含作为颗粒包埋在基质中的过敏原的制剂的组成。
图5.本发明的包含作为颗粒包埋在基质中的过敏原并具有外层的制剂的组成。
图6.本发明的包含作为颗粒包埋在基质中的过敏原并具有额外的调味剂和/或着色剂和/或口感改良剂的外层的制剂的组成。
图7:制剂A和B在pH 1下的溶解曲线。
图8:制剂D和E在pH 1或pH 8下的溶解曲线。
图9:制剂F和H在pH 1或pH 8下的溶解曲线。
发明详述
本发明涉及在新制剂的基础上用于检测/诊断或治疗食物过敏的新的组合物和方法,所述新制剂在胃肠道中释放过敏原并允许受控的口味、免疫原性和口腔暴露。本发明提供了改进的反应性试验(例如DBPCFC),其没有延迟吸收、没有口味知觉和/或具有受控的口味。所述产品在胃条件下容易地溶解,允许快速吸收,并且同时口腔不暴露于过敏原或食物的口味。本发明还允许通过将食物过敏原递送到肠道免疫系统并受控暴露于食道或口,来治疗食物过敏。本发明可用于通过按照本发明配制的过敏原的口服给药,在过敏受试者中诱导针对食物过敏原的耐受性。
关于通过将过敏受试者经口途径(口腔免疫疗法,OIT)暴露于所讨论的食物以诱导耐受性,已发表许多报告。然而,这种形式的OIT不适合于临床实践,因为许多患者发生嗜曙红细胞性食道炎(EoE,Ridolo等,2011;Wasserman等,2011;Sanchez等,2012)这种严重影响过敏患者的生活质量的病症。此外,尽管停止OIT导致EoE症状的逐渐减轻,但在EoE症状消失之前要从饮食中消除所述食物4至8周(Spergel等,2005)。然而,为了获得高效的OIT,应该定期(例如每日)摄取所述食物,并且中断每日计划导致发展出的耐受性丧失(Rolinck-Werninghaus等,2005;Nowak-Wegrzyn和Sampson,2011)。此外,尽管常规的OIT通常可能只引起短暂的较低局部反应性(即局部过敏),但获得脱敏或耐受性的诱导将需要更高剂量的引发过敏原,有鉴于上面提到的不利临床效果,它们不能通过口服给药。
US2005/063994涉及基本上通过直肠给药将含有免疫原的微生物释放到肠的组合物。WO2011/018504涉及油滴剂制剂,WO2007/112747涉及具有分开的不同免疫原的复合制剂,所述免疫原在胃或肠中释放。这些文献没有致力于解决在致敏化受试者中口腔受控暴露于过敏原的问题。
本发明提供了新的组合物和方法,其允许将食物过敏原快速递送到肠道免疫系统,并具有受控的口味和食道向食物的暴露。本发明的产品具有确定的组成,在制药上相容的,并且是基本上无味或口味受控的,限制了如上对在DBPCFC中使用所描述的主观不利反应和OAS的机会。此外,由于食道粘膜向过敏原的暴露受到控制,在所述产品中可以使用更高剂量的过敏原。此外,正如通过正常过敏原与食管粘膜的接触所观察到的引起受试者致敏的风险(Wassermann等,2011),非常有限。因此,通过控制食道向食物的暴露,避免了嗜曙红细胞性食道炎和致敏的风险。
因此,本发明提供了对食物过敏原向过敏患者的给药的显著改进,并允许改进的反应性检测和脱敏方法。
制剂
正如所指示的,本发明尤其在于具有特定崩解/溶解曲线的食物过敏原的新制剂的开发,所述制剂对于在过敏受试者中诱导针对食物过敏原的耐受性或测试对食物过敏原的反应性特别有利。
更具体来说,本发明提供了适合于口服摄取的药物产品和组合物,其包含采取粒子形式的食物过敏原和基质,其中所述组合物在酸性条件下溶解。
本发明还提供了适合于口服摄取的组合物,其包含采取粒子形式的食物过敏原和基质,其中所述组合物在胃中释放出食物过敏原。
本发明还提供了适合于口服给药的组合物,其包含采取粒子形式的食物过敏原和基质,其中所述产品在口中开始快速溶解(超过30%的所述粒子在口中在不到2分钟内溶解),并在胃中释放出食物过敏原。这种溶解曲线是特别引人注目的,因为它比未配制的过敏原快3-5倍。
在特定实施方式中,本发明的产品或粒子含有在中性pH下稳定的胃不稳定包衣。这些制剂在胃肠道中但不在口腔中溶解,因此防止口腔暴露于所述过敏原。这些制剂可以是基本上无免疫原性的,基本上无味的(或者如果包衣含有规定的调味剂的话口味受控的),并且非常适应于食物激惹试验。
在另一个特定实施方式中,本发明的产品或粒子含有外层,其包含受控量的食物过敏原。这些制剂在胃肠道中溶解,并允许口腔有限、受控暴露于所述过敏原。这些组合物可以在口中开始溶解并且可以是基本上无味的(或者如果所述产品含有规定的调味剂的话口味受控的),并且非常适应于OIT或过敏检测。
在另一个特定实施方式中,本发明的产品或粒子含有外层,其包含受控量的调味剂和/或着色剂和/或口感改良剂。这些制剂可以在口中开始快速溶解,并允许口腔快速且受控暴露于所述过敏原。这些组合物非常适应于食物激惹或过敏检测。
本发明的特定产品采取粒子的形式,所述粒子包含中性核心,所述核心被包含所述食物过敏原的第一层包围。
在另一个特定实施方式中,所述核心可以直接含有所述食物过敏原而没有任何后续的含过敏原的层。
本发明的另一种特定产品采取粒子的形式,所述粒子包含包埋在所述基质中的所述食物过敏原,优选地作为颗粒。
在特定实施方式中,本发明的产品不含胃不稳定包衣。这些产品未被包胶并且可以允许受控的溶解、口味和免疫原性。具体来说,包含通过直接成粒制备的包埋在基质中的食物过敏原的组合物提供非常适合的崩解曲线。这些组合物可以被进一步修改以包含添加剂例如调味剂和/或着色剂和/或甜味剂和/或调质剂和/或遮光剂和/或口感改良剂,以便控制口味和外观。适合于制造本发明的这些颗粒的其他技术包括但不限于流化床成粒、压实或挤出。
在另一个特定实施方式中,本发明的产品还包含在中性pH下稳定的胃不稳定包衣层。使用这些组合物,基本上避免了口腔向所述过敏原的暴露,并且通过在所述包衣中并入适合的添加剂(例如调味剂),所述产品可以是无味或口味受控的。这些产品对OIT来说特别有用,并且也可用于食物激惹或过敏诊断/检测。这种产品本身是基本上非免疫原性的,并且只有在崩解后才变成免疫原性,释放出所述食物过敏原。换句话说,在完整、未崩解/溶解的形式下,所述产品是基本上非免疫原性的,因为过敏原基本上不暴露于组织或不与组织充分接触,并且只有在溶解后或溶解期间,所述过敏原才被释放并且可以诱导免疫原性应答。这一特点是重要的,因为它避免了当组合物被口服摄取时口腔暴露于所述过敏原。所述非免疫原性特点可以在任何适合的系统例如在实施例中公开的系统中得到验证。具体来说,通过将所述组合物或产品暴露于免疫细胞或抗体,可以证实没有发生特异性反应。在优选实施方式中,免疫原性的缺乏通过在口腔中缺少可检测或显著的嗜曙红细胞应答来验证。
在口腔(口和食道)中免疫原性的缺乏,由所述产品/组合物在中性或微酸性pH下的稳定性来确保。口中的pH是基本上中性的(即在6至8之间,更具体来说在6.5至7.5之间),并且在食道中,正常的pH在4至6之间,更具体来说在4.5至5.5之间。本发明的组合物可以被工程化改造以在这些pH范围下稳定,因此在这些区室中不溶解。更具体来说,在优选实施方式中,本发明的组合物包含在4至8之间、通常为6至8之间的pH下稳定的胃不稳定包衣。稳定性表明在这些pH下基本上没有产品溶解,尽管可能不能排除随时间的有限溶解。具体来说,当优选地少于10%、更优选地少于5%的产品在30分钟后体外溶解在pH为7的水溶液中时,所述产品在中性pH下是稳定的。
通过向本发明的粒子添加这种包衣,也可以制备基本上无味的产品。食物口味的缺乏是有利的特点,因为它避免了被治疗受试者的主观反应。就此而言,术语“无味”表明所述产品基本上没有食物口味并且难以识别。
可替选地,可以通过例如在产品(包衣或其他层)中添加调味剂,来控制所述产品的口味。因此,可以赋予所述产品与所述食物无关的独特口味,由此通过例如占优势的口味来掩盖食物的口味。或者,可以使用人造调味剂赋予所述产品以所讨论的食物的口味。通过这种方式,可以在所述产品和安慰剂中以相似方式控制和使用所述口味/风味。调味剂的实例包括但不限于橙子调味剂、花生调味剂、焦糖调味剂、香草调味剂、香蕉调味剂、柠檬酸调味剂、柠檬调味剂、蜂蜜调味剂、巧克力调味剂、泡泡糖调味剂或草莓调味剂。调味剂的具体实例包括橙子调味剂(Firmenich,Switzerland)或柠檬酸调味剂(Sigma-Fluka,Switzerland)。
本发明的这些组合物或产品优选地被设计成在酸性条件下,优选地在低于4的pH下溶解。更优选地,在这些条件下,所述产品快速溶解,允许快速释放过敏原。就此而言,呈现的数据令人吃惊地显示,与游离形式相比,当按照本发明配制时食物过敏原可以在酸性条件下更快地溶解。如图7所示,在酸性条件下,制剂A和B比未配制的花生粉更快地溶解。这些结果是完全出人意料的,并为本发明的组合物提供了引人注目的优势。不受理论限制,一种解释是在配制期间,所述过敏原分散在极少量水中,然后与基质或赋形剂混合。一旦干燥后,所述基质或赋形剂能够使所述过敏原更快地溶解。
本发明的可替选的组合物或产品优选地被设计成在中性条件下、优选地在约8的pH下开始快速溶解。呈现的数据令人吃惊地显示,与游离形式相比,当按照本发明配制时食物过敏原可以在中性条件下更快地溶解。如图9所示,在中性条件下,制剂H比未配制的花生粉更快地溶解。这些结果是完全出人意料的,并为本发明的组合物提供了引人注目的优势。这些制剂可以允许在口中快速开始溶解并且渐进式释放直至胃中。过敏原在口中的快速释放是重要的,因为在摄入时,食物在口中仅保持短时间,随后它通过蠕动运动经食道运输到胃中。通常,咀嚼、食团形成、吞咽和运输到胃花费约2分钟时间。
此外,上述本发明的包胶或未包胶颗粒状产品还可以包含外层以进一步控制其性质。就此而言,所述外层可以包含受控量的食物过敏原,以便在胃中大量释放之前在口腔内引发受控的免疫应答。具体来说,所述外层可以包含所述产品的食物过敏原总量的0.5重量%-15重量%,而所述第一层或颗粒包含相对于所述产品的食物过敏原的总量99.5重量%至85重量%的食物过敏原。优选地,当存在时,所述外层包含所述产品的食物过敏原总量的1重量%至10重量%,甚至更优选地1至7重量%。
此外,如有必要,当存在时,所述外层可以含有一种或多种添加剂,例如一种或多种调味剂和/或着色剂和/或甜味剂和/或调质剂和/或遮光剂和/或口感改良剂,以便控制所述产品的口味和外观。
调味剂的实例包括但不限于橙子调味剂、焦糖调味剂、香草调味剂、香蕉调味剂、柠檬酸调味剂、柠檬调味剂、蜂蜜调味剂、巧克力调味剂、泡泡糖调味剂或草莓调味剂。
着色剂的实例包括但不限于焦糖色(特别适合于花生粉制剂,因为这种着色剂与花生粉的颜色匹配)、二氧化钛(其也可充当遮光剂)或红色着色剂Enocianin。
本发明的产品可以例如采取粒子、粉末、微颗粒、微胶囊等的形式。
在特定实施方式中,所述产品是含有食物过敏原的微胶囊或颗粒。可以使用微胶囊或颗粒的不同结构,其可以进一步包含一种或几种赋形剂。最优选地,所述微胶囊含有(i)核心,例如颗粒或被层覆盖的中性核心,其中所述核心包含食物过敏原和任选地一种或几种赋形剂,(ii)任选地胃不稳定包衣,和/或(iii)任选地外层,其包含赋形剂、添加剂和/或受控量的食物过敏原。
在特定实施方式中,所述产品包含包衣的颗粒或微胶囊,其可以通过用胃不稳定包衣包被预定尺寸的含有或不含赋形剂的食物过敏原颗粒来获得。
在另一个特定实施方式中,所述产品包含未包衣的颗粒或微球,其可以通过具有预定尺寸的含有或不含赋形剂的食物过敏原的直接成粒来获得。
在另一个特定实施方式中,过敏原的颗粒是预定尺寸的粒子,其可以通过经挤出将含有或不含赋形剂的食物过敏原造粒,然后成球以获得可以用胃不稳定包衣包被的均匀球形粒子来获得。在另一个实施方式中,所述食物过敏原的颗粒或粒子包含中性核心,其首先用与或不与赋形剂组合的食物过敏原包衣,随后用胃不稳定包衣包被。
本发明的一个具体目的涉及一种适合于口服给药的产品,其包含粒子,所述粒子具有被包含食物过敏原的第一层包围的中性核心,并且其中所述产品在胃中溶解或在胃中释放出食物过敏原。这种产品的实例作为制剂A描述在实施例中。所述中性核心可以由糖或微晶纤维素球制成,后者是非致龋的,并且对糖尿病人也更加适合。在优选实施方式中,所述组合物包含下述成分(以产品的总重量计的重量%)(或通过混合下述成分来制备):
本发明的另一个具体目的涉及一种适合于口服给药的产品,其包含包埋在基质中的食物过敏原的粒子,并且其中所述产品在胃中溶解或在胃中释放出食物过敏原。这种产品的实例作为制剂D和E描述在实施例中。在优选实施方式中,所述组合物包含下述成分(以产品的总重量计的重量%)(或通过混合下述成分来制备):
本发明的另一个具体目的涉及一种适合于口服给药的产品,其包含粒子,所述粒子具有被包含食物过敏原的第一层和在中性pH下稳定的包衣层包围的中性核心,其中所述产品在胃中溶解或在胃中释放出食物过敏原。这种产品的实例作为制剂B描述在实施例中。
本发明的另一个具体目的涉及一种适合于口服给药的产品,其包含包埋在基质中的食物过敏原的粒子,所述粒子包含含有着色剂和/或调味剂和/或口感改良剂的外层,其中所述产品在口中2分钟后释放出至少25%、更优选地至少30%的过敏原。这种产品的实例作为制剂F、G和H描述在实施例中。在特定实施方式中,本发明涉及一种适合于口服给药的产品,其包含包埋在基质中的食物过敏原的粒子,并且所述粒子包含含有着色剂和/或调味剂和/或口感改良剂的外层,其中所述基质至少包含糖粉、聚维酮和Avicel,其中所述外层包含胶体二氧化硅或羟乙基纤维素或调味剂。在优选实施方式中,所述组合物包含下述成分(以产品的总重量计的重量%)(或通过混合下述成分来制备):
本发明的另一个具体目的涉及一种适合于口服给药的产品,其包含包埋在基质中的食物过敏原的粒子、在中性pH下稳定的包衣层,并且所述产品在胃中溶解或在胃中释放出食物过敏原。
本发明的另一个具体目的涉及一种适合于口服给药的产品,其包含包埋在基质中的食物过敏原的粒子、包含添加剂(例如调味剂和/或着色剂和/或甜味剂和/或调质剂和/或遮光剂)的外层,并且其中所述产品在胃中溶解或在胃中释放出食物过敏原。这种产品的实例作为制剂F描述在实施例中。
本发明的另一个具体目的涉及一种适合于口服给药的产品,其包含粒子,所述粒子具有被包含食物过敏原的第一层、在中性pH下稳定的包衣层、包含食物过敏原和添加剂(例如调味剂和/或着色剂和/或甜味剂和/或调质剂和/或遮光剂)的外层包围的中性核心,并且其中所述产品在胃中溶解或在胃中释放出食物过敏原。这种产品的实例作为制剂C描述在实施例中。
所述基质可以在混合物中包含一种或几种化合物,其可以选自在制药上相容的(共聚物)聚合物。这些聚合物或共聚物的实例包括基于纤维素的聚合物、(甲基)丙烯酸酯、乙烯基醇、藻酸盐、麦芽糖糊精、环糊精、明胶、聚维酮、聚乙二醇(PEG)、黄原胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和/或羧甲基纤维素(CMC)。在特定实施方式中,所述基质包含纤维素例如乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在另一个特定实施方式中,所述基质包含水溶性聚合物(例如CMC或HPMC)和非水溶性聚合物(例如甲基丙烯酸酯聚合物)。所述中性核心可以包含本领域中已知的任何相容的糖或合成的聚合物。
所述胃不稳定的包衣材料被设计成在胃中崩解,并且在所述产品到达胃之前基本上不崩解。它也被设计成使得所述产品可以在胃中快速溶解以允许快速释放大部分过敏原。优选地,所述产品在低于5的pH下、通常在1.2至4.5的pH范围内溶解。所述包衣可以包含天然或合成的聚合物(共聚物)例如阳离子聚合物(共聚物)或其混合物。这些聚合物的实例包括基于甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物以及乙基纤维素。其他实例是聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素(HPC)。这些共聚物是可商购的,例如作为E 12、5,Eudragit E100或Eudragit EPO。
所述产品的优选的释放曲线是在口服摄取后10分钟至2小时之间。具有这种释放曲线,在口腔(口或食道)中基本上不发生溶解,并且基本上所有的食物过敏原在胃中释放。
在优选实施方式中,在pH 1下,至少50%、优选地至少60%的所述产品在5分钟内溶解。
正如上面指示的,所述产品或组合物可以包含一种或几种赋形剂例如载体材料或填充剂或粘合剂或润滑剂。优选的赋形剂的实例包括但不限于来自于马铃薯、玉米、小麦或可替选来源的淀粉、化学改性的淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、黄原胶。赋形剂的具体实例包括例如聚维酮K30、Macrogol 4000、Talc Microace P-3或聚维酮K25。通常,将所述食物过敏原与所述一种或几种赋形剂混合并处理,以形成预定(平均)尺寸的粒子。
此外,正如上面讨论的,所述产品(例如所述基质、包衣或外层)可以包含添加剂,例如调味剂、着色剂、甜味剂、调质剂和/或遮光剂。
本发明的产品中的粒子可以具有各种不同的形式,例如球形、卵形、几何形状等。此外,在优选实施方式中,它们具有1μm至10mm之间、优选地10μm至1.5mm之间、最优选地50μm至1000μm之间、甚至更优选地50μm至900μm之间的(平均)尺寸。
在特定实施方式中,本发明的产品包含固体中性核心、覆盖所述固体核心的第一层以及覆盖所述第一层的包衣。所述核心优选为球形,具有约90-1000μm的平均直径。所述核心可以由任何相容的材料例如多羟基化合物或糖(例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、纤维素等)制成。所述第一层包含食物过敏原和任选地一种或多种赋形剂和/或添加剂。所述第一层优选是均匀的,并覆盖所述核心的整个表面。所述包衣壳也是均匀的,并覆盖所述第一层的整个表面。所述包衣通常占所述产品干重的0.5至20%,优选为1至15%。
取决于用法,所述产品的食物过敏原含量可以占所述产品的0.1至99.5重量%。本发明的特定产品包含相对于所述产品的总重量40%至95重量%、例如40至70%(高剂量产品)的食物过敏原。本发明的其他特定产品包含相对于所述产品的总重量0.1%至5重量%的食物过敏原(低剂量产品)。因此,取决于过敏原的剂量,食物过敏原/基质和赋形剂和添加剂的比率可以在0.01至100的范围内。
为了制备所述产品,广泛的各种不同技术在本领域中是已知的,例如由Thoke,2012所综述的。具体来说,可以通过物理、物理-化学或化学技术进行微包胶。物理技术的实例包括离心挤出、锅包衣、喷雾干燥、混流或振动喷嘴、电牵拉、电喷雾、吹牵拉或吹喷雾。物理-化学技术的实例包括凝聚和离子胶凝。化学技术的实例包括聚合或溶剂蒸发。
作为包衣的可替选方法,可以通过用适合的赋形剂配制食物过敏原,然后进行挤出并结合或不结合成球,来制造颗粒。由于所选赋形剂的崩解特性,这些没有特定包衣的粒子仍具有如上为包衣粒子所描述的崩解性质。
本发明的另一个目的还在于一种用于制备如上所定义的产品或组合物的方法,所述方法包括:
(i)提供食物过敏原,
(ii)任选地处理和/或加热所述食物过敏原,
(iii)任选地将所述食物过敏原与一种或多种赋形剂或添加剂合并,
(iv)将所述食物过敏原配制成平均尺寸在10μm至1mm之间的粒子,
(v)任选地用胃不稳定包衣包被所述(iv)的粒子,以及
(vi)任选地向所述(iii)或(iv)的粒子添加外层,所述外层包含赋形剂和/或添加剂和/或受控量的食物过敏原。
在特定实施方式中,将食物过敏原悬浮在溶液中,任选地添加赋形剂,对所述产生的溶液进行电牵拉或电喷雾或吹牵拉或吹喷雾,以形成具有预定平均尺寸和崩解曲线的微包胶的食物过敏原产品。
正如上面讨论的,所述基质通常为聚合物质或其混合物。此外,所述基质也可以包含调味剂,其可以是或者不是配制的食物的调味剂。例如,对于花生来说,所述产品可以包含橙子调味剂、花生调味剂、焦糖调味剂、香草调味剂、香蕉调味剂、柠檬酸调味剂、柠檬调味剂、蜂蜜调味剂、巧克力调味剂、泡泡糖调味剂或草莓调味剂。
在特定实施方式中,当所述食物是花生时,可以不必将食物过敏原与赋形剂合并,因为花生过敏原包含可以发挥赋形剂作用的内源的糖类、纤维和蛋白质。所述花生过敏原可以使用上面描述的技术包衣,或者在将花生材料与具有所需崩解性质的赋形剂合并的情况下可以省略所述包衣。在配制之前可以对所述花生过敏原进行加热,以在稳定性、过敏原性和可消化性方面引导花生的特性。热处理可以在60至180℃之间、优选地80℃至150℃之间、更优选地100℃至130℃之间、最优选地110至125℃之间,利用烘烤、煮沸或煎炸进行15分钟至24小时之间、通常为0.5至5小时之间的时间长度,例如1小时、2小时、3小时或4小时。
本发明的另一个目的是一种制备安慰剂产品的方法,所述方法包括:
(i)提供一种或多种赋形剂,
(ii)将所述赋形剂配制成具有10μm至1mm之间的平均尺寸的粒子,并且
(iii)任选地用胃不稳定包衣包被所述(ii)的粒子,并且
(iv)任选地向所述(ii)或(iii)的粒子添加外层,所述外层包含赋形剂和/或添加剂。
在特定实施方式中,所使用的赋形剂与用于制备所述食物过敏原产品的赋形剂相同。此外,在优选实施方式中,所述基质包含调味剂,其与包含在所述食物过敏原产品中的调味剂相同。
本发明的另一个目的是一种包含如上所定义的几种产品和一种或多种介质的组合物。
试剂盒
本发明的另一个目的是一种试剂盒,其包含一种或多种如上所述的产品或组合物和容器或小册子或使用说明书。所述试剂盒还可以包含包装构件,例如泡罩、瓶子、一套体积测量匙、盒子等。
本发明的特定试剂盒包含几种具有相同食物过敏原剂量的本发明的产品。
本发明的另一种试剂盒包含两个分开的容器,一个容器包含一种或几种如上所定义的产品,另一个容器包含其中所述食物过敏原组分被赋形剂代替的相应的安慰剂产品,使得所述活性制剂与所述安慰剂基本上不可区分。
食物过敏原
本发明可用于任何食物或食物过敏原,例如但不限于落花生、花生、奶、蛋、树生坚果和种子(例如但不限于:榛子,腰果,胡桃,美州山核桃,巴西胡桃,澳洲坚果,栗子,开心果,椰子,杏仁,芝麻,芥末)、鱼类、贝类、甲壳类、谷类(例如但不限于:小麦,玉米,燕麦,大麦,黑麦,水稻,高粱,斯佩尔特小麦)、豆类(例如但不限于:大豆,芸豆,黑豆,菜豆,鹰嘴豆,豌豆,豇豆,扁豆,羽扇豆)或其混合物。
术语“食物”是指整个完整的食物或其制备物或提取物。食物可以采取天然的形式例如未加工的形式或煮过或加热过或切碎或掺混或混合过的形式。
术语“过敏原”是指食物中包含的参与过敏反应的任何免疫原性分子。过敏原可以是各种不同类型的,例如脂类、蛋白质、肽、多肽等。在特定实施方式中,过敏原是天然食物制备物、食物提取物或纯化的蛋白质、多肽和/或肽组合物。过敏原可以处于天然状态下,或者人造生产(例如通过重组和/或酶法技术和/或例如从头合成)。过敏原可以在结构上被改变或改良以提高其稳定性、免疫原性等。过敏原可以是纯的,或者与其他组成成分混合。过敏原可以是几种分子(例如提取物)的混合物。过敏原可以以不同状态使用,例如液体或干燥状态。过敏原可以处于完整、本源的形式,或者处于碎片、变性的形式等。通常使用包含几种过敏原的组合和/或作为偶联物或复合物的过敏原的制备物。
在特定实施方式中,所述食物过敏原是原始或本源的食物或其提取物。
在另一个特定实施方式中,所述食物过敏原是加热过的食物或食物提取物。就此而言,可以通过在足以释放、变性和/或暴露过敏原的条件下加热来处理所述食物。在特定实施方式中,将所述食物或其提取物在60℃至180℃之间的温度下处理。某些过敏原制备物可以经历70-110℃之间、通常为70-80℃之间的轻度热处理,或经历100至180℃之间的更高的热处理。此外,热处理的持续时间可以改变:如果加热温度受限(例如由于已知在某些温度下变性),可以使用在略微较低温度下延长的加热持续时间。优选地,将所述食物或其提取物在80℃至150℃之间、更优选地100℃至130℃之间、最优选地110至125℃的温度下处理15分钟至24小时之间、通常为0.5至5小时之间的时间段,例如1小时、2小时、3小时或4小时。
过敏原制备物也可以被烘烤或烧烤或冷冻干燥或磨成粉。
所述提取物是从完整食物获得或衍生的富含过敏原的任何制备物。所述提取物可以是食物的裂解物、浓缩物或级分。优选地,所述提取物富含过敏原性蛋白质。
在另一个实施方式中,所述食物过敏原是纯化的过敏原。
在优选实施方式中,所述食物是花生。在本发明中使用的优选花生过敏原制备物是烤花生或花生粉或其提取物。所述花生过敏原可以在温和的温度下加热和/或处理或选择,以获得低脂肪含量。花生含有高达40%的脂肪。花生粉通常通过冷压榨来制备,产生约20%的脂肪。在本发明中使用的低脂肪花生粉是脂肪含量低于20%、优选地低于15%、甚至更优选为12%或更低脂肪的花生粉。通过广泛脱脂,可以获得低至5%的值,甚至基本上无脂肪的花生粉(例如0.1至1%的脂肪)。低脂肪花生粉的具体实例是脂肪含量为15%、12%、7%、5%或2%的花生粉。本发明显示,具有低脂肪含量并经历温和热处理的花生制备物当按照本发明配制时,提供了令人吃惊的释放和反应性效果。
或者,所述花生过敏原可以是富含花生过敏原(例如Ara h1、Ara h2、Ara h3、Arah4、Ara h5、Ara h6、Ara h7、Ara h8、Ara h9、Ara h10、Ara h11、Ara h12、Ara h13、Arah14、Ara h15、Ara h16或Ara h17)或其片段或分离或纯化的花生过敏原或其片段的制备物。
在另一个优选实施方式中,当所述食物是奶时,在本发明中使用的优选的奶过敏原制备物是原奶、灭菌的(例如巴氏灭菌的)奶、奶粉、乳清粉、酪蛋白粉或其提取物。或者,对于奶来说,所述过敏原可以是富含乳清蛋白、β-乳球蛋白、α-乳白蛋白和/或酪蛋白或其片段或分离或纯化的奶过敏原或其片段的制备物。
在另一个优选实施方式中,当所述食物是蛋时,在本发明中使用的优选的蛋过敏原制备物是生蛋、灭菌的(例如巴氏灭菌的)液体蛋、干蛋粉、蛋黄粉、蛋清粉或其提取物。或者,对于蛋来说,所述过敏原可以是富含卵白蛋白、卵黏蛋白、乳铁蛋白和/或溶菌酶或其片段或分离或纯化的卵蛋白或其片段的制备物。
在优选实施方式中,所述食物过敏原在没有佐剂的情况下使用或给药。然而,尽管不是优选的,但可以将所述过敏原与佐剂合并,所述佐剂即是例如激活或加速免疫系统以引起增强的免疫应答的任何物质。佐剂的实例包括矿物盐例如磷酸钙、磷酸铝和氢氧化铝,免疫刺激性DNA或RNA例如CpG寡核苷酸,蛋白质例如抗体或Toll样受体结合蛋白,皂苷类例如QS21,细胞因子,胞壁酰二肽衍生物,LPS,MPL和衍生物包括3D-MPL,GM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子),咪喹莫特,胶体粒子,完全或不完全弗氏佐剂,Ribi's佐剂或细菌毒素。
测试反应性的方法
本发明的另一方面涉及本发明的产品或组合物的用途,其用于测试受试者对食物过敏原的反应性,用于诊断/检测过敏症,或用于在治疗食物过敏的临床研究或治疗食物过敏的常规临床干预的框架内测试受试者的反应性。
通常,本发明涉及体内激发试验,其包括向受试者口服给药有效量的如上所定义的产品,并测量免疫反应。优选地,所述方法以双盲、安慰剂对照的方式(DBPCFC)进行。由于所述产品允许口腔的受控暴露并且可以掩盖或控制所述食物过敏原的口味,所述方法避免了任何主观或不利反应。
本发明还涉及一种确定受试者对食物过敏原的反应性的方法,所述方法包括通过口服途径将所述受试者暴露于所述过敏原,其中所述食物过敏原处于确保口腔的受控暴露并在胃肠道中溶解的制剂中。
本发明总的来说还涉及一种用于向受试者给药食物过敏原的方法,所述方法包括将所述食物过敏原以制剂的形式口服给药,所述制剂在胃中溶解或在胃中释放出过敏原,并允许口和食道的受控暴露。
在用于测试反应性的方法中,通常一次性或重复地给药0.1mg至10g所述产品之间的剂量。通常,使用逐步提高的剂量,例如从开始时的1-50mg直至2-5g。这些剂量可以由执业医生根据受试者的状态和反应来调整。
所述方法通常包括测量或观察或监测所述受试者对给药的反应,例如指示了过敏和反应性受试者的反应的步骤。
诱导耐受性的方法
本发明的另一方面涉及本发明的产品或组合物的用途,其用于在对食物过敏的患者中诱导耐受性(或用于所述患者的脱敏)。关于通过口服途径使过敏受试者暴露于食物来诱导耐受性(口服免疫疗法,OIT),已发表了许多报告。然而,正如前面解释的,这些方法不适合于临床实践,因为许多患者发生嗜曙红细胞性食道炎和/或口腔反应。本发明克服了现有技术的缺点并允许通过口服给药进行有效的脱敏。
所述方法通常包括重复地给药所述产品以诱导所述过敏患者的渐进性耐受性或脱敏。在治疗期间,可以调整摄入的食物过敏原的剂量。通常,可以口服摄入0.1mg至10g之间、更优选地1mg至3g之间的食物过敏原剂量。通常,所述流程包括渐进性地逐渐提高剂量,其可以每日或每隔一日摄入。所述治疗可以维持几个月或几年,直至在所述受试者中观察到耐受性。耐受性或脱敏可以通过刺激试验来验证。
在所述治疗的第一阶段中,可以使用不同的例如逐渐增加的产品量来确定最适合的产品剂量。随后,可以在治疗期间维持所述最适剂量并定期进行调整。过敏原的几个月的重复给药导致免疫应答的介导物的释放,所述介导物在耐受性的意义上影响免疫细胞的反应。当对所述过敏原的反应性已经消失或非常显著地降低时,可以认为所述治疗完成并成功地进行。成功的治愈可以通过口服引发试验或通过变态反应学中公认的任何其他手段来证实。因此,治愈的持续时间是可变的并取决于针对所述过敏原的临床反应性的演化。
所述方法可用于已接受过敏症的第一次免疫治疗、特别是第一次经表皮免疫治疗的过敏患者。这种组合疗法提供了更加实质性的优点。这对于由于胃肠过敏反应而难以开始OIT的受试者来说是特别重要的。在这些情况下,受试者可以从皮下、舌下或经表皮免疫治疗开始,并在已达到允许OIT的过敏状态后按照本发明切换到OIT,或按照本发明使用OIT启动可替选的免疫疗法。
本发明的其他方面和优点将公开在下面的实验部分中,所述实验部分对本发明进行了实例说明。
实施例
实施例1.食物过敏原制剂
下面描述符合本发明的具体产品:
实施例2.制剂A的制备
制剂A的组成描述在下表中。
将花生粉悬浮在适合体积的水中,在搅拌下加入聚维酮和焦糖调味剂直至完全溶解,在装备有底部喷洒插件的合适的流化床装置(Glatt GPCG-1)中,使用下述加工参数将得到的悬液喷洒在糖核心上:
入口温度:60℃
产品温度:37℃
空气体积:80m3/h
喷洒压力:2.5巴
喷洒速率:11g/min
实施例3.制剂B的制备
制剂B的组成描述在下表中。
将滑石粉分散在适合体积的丙酮-异丙醇混合物中,并将所述悬液均化(例如使用UltraTurrax均化器)。将Macrogol溶解在适合体积的水中,并将得到的溶液与Eudragit溶液混合。在搅拌下添加滑石粉悬液,并将得到的悬液通过适合的不锈钢网筛过滤,然后在装备有底部喷洒插件的适合的流化床装置(Glatt GPCG-1)中,使用下述加工参数喷洒在阶段A中获得的球上:
入口温度:36℃
产品温度:31℃
空气体积:90m3/h
喷洒压力:2.5巴
喷洒速率:12g/min
实施例4.制剂D和E的制备
制剂D和E的组成描述在下表中。
制剂D
制剂E:
将聚维酮溶解在适合体积的水中。将花生粉和糖在Stephan UMC-5混合机中以300rpm混合5分钟,并使用或不使用聚维酮溶液以900rpm在5分钟期间进一步成粒。迫使得到的颗粒通过网眼尺寸为1.6mm的不锈钢筛,并在流化床干燥机(Retsch)中在45℃下干燥60分钟。一旦干燥后,迫使所述颗粒通过网眼尺寸为0.8mm的不锈钢筛。
实施例5.制剂F、G和H的制备(图6)
制剂F、G和H的组成描述在下表中。
制剂H;安慰剂
制剂G;低花生含量
制剂F;高花生含量
这些制剂中的着色剂1优选地选自焦糖着色剂、红色着色剂Enocianin、靛黄、喹啉黄、醌茜绿。其他颜色例如绿色、紫色、粉色、棕色也是可能的。制药级(美国药典(USP)和欧洲药典(EP))着色剂可以从各个不同公司(Nigay,France;Emerald,CA,USA;Narmada,India;Neelikon,France)获得。
这些制剂中的着色剂2优选但不必需是液体,并且与着色剂1不同或相同,并优选地选自焦糖着色剂、红色着色剂Enocianin、靛黄、喹啉黄、醌茜绿。其他颜色例如绿色、紫色、粉色、棕色也是可能的。制药级(美国药典(USP)和欧洲药典(EP))着色剂可以从各个不同公司(Nigay,France;Emerald,CA,USA;Narmada,India;Neelikon,France)获得。
所述遮光剂是任何适合的遮光剂,优选为二氧化钛(Carlo Erba,France)、氧化铁(红色、黄色或黑色)、赤藓红或核黄素(Proquimac,Spain)。这些产品可以以制药级(美国药典(USP)和欧洲药典(EP))获得。
这些制剂中的调味剂1优选地选自橙子调味剂(Firmenich,Switzerland)、柠檬酸(Sigma-Fluka,Switzerland)、糖、香蕉、柠檬、焦糖、蜂蜜、草莓、巧克力或泡泡糖调味剂。这些产品可以以制药级(美国药典(USP)和欧洲药典(EP))获得。
这些制剂中的调味剂2优选但不必需是液体,并且与调味剂1不同或相同,并优选地选自橙子调味剂(Firmenich,Switzerland)、柠檬酸(Sigma-Fluka,Switzerland)、糖、香蕉、柠檬、焦糖、蜂蜜、草莓、巧克力或泡泡糖调味剂。这些产品可以以制药级(美国药典(USP)和欧洲药典(EP))获得。
制备配方F、G和H的方法:将着色剂1溶解在水中并添加聚维酮。可以使用醇类来促进溶解。将蔗糖、Avicell和如果指明的话花生粉、着色剂2和遮光剂混合。为了便于所述混合,可以在向混合物添加其他干组分之前或之后分次添加糖,而不是使用全部量的糖开始混合。将该混合物用聚维酮和着色剂1的溶液润湿,并使用高速混合机以900rpm在5分钟期间形成颗粒。迫使得到的颗粒通过网眼尺寸为1.6mm的不锈钢筛,并在流化床干燥机(Retsch)中在45℃下干燥60分钟。一旦干燥后,迫使所述颗粒通过网眼尺寸为0.8mm的不锈钢筛。随后将干燥的颗粒与调味剂和羟乙基纤维素和胶体二氧化硅混合。
实施例6.所述制剂在胃条件下溶解
溶解试验在当前的US和欧洲药典中描述的标准溶解装置(装置2,以100rpm旋转)中,在加热到37℃的不同溶解介质中进行。将所述制剂(等同于1克花生粉)溶解在pH中性溶液(温育A,750ml)和酸性溶液(温育B,pH 1.2、2、3或4,750ml)中,并通过轻柔搅拌保持在悬液中。按时(在0、15、30、60、90和120分钟)收集样品并离心,以将未溶解的材料(沉淀物)与溶解的材料(上清液)分离开。
蛋白质含量如下测定:取离心样品的上清液,使用溶解流体本身作为空白,在280nm处测量吸收值。或者,使用Bradford方法进行测量以确定蛋白质浓度(Bradford等,1976)。简短来说,所述程序如下进行:制备具有已知浓度的牛血清白蛋白的溶液(可以通过Bio-Rad商购)以构建校准曲线。将Bradford试剂(来自于Bio-Rad的蛋白质测定染料试剂,2.5ml)与样品或用于校准曲线的溶液(0.05ml)混合。将混合物振摇,在室温下温育30分钟,并在1cm光程分光光度计中在595nm处读取吸收值。对于怀疑具有低蛋白浓度的样品,使用微量Bradford测定法(可以通过ThermoScientific商购)。将这种试剂(0.4ml)与样品(0.4ml的稀释20倍的上清液)或用于校准曲线的溶液(0.4ml)混合。将混合物振摇,在室温下温育10分钟,并在1cm光程分光光度计中在595nm处读取吸收值。使用校准曲线计算样品浓度。
制剂A和B在酸性条件下的溶解曲线描述在图7中。正如所示,这两种制剂非常快速地溶解,甚至比单独的食物过敏原更快。
制剂D和E在酸性和中性条件下的溶解曲线描述在图8中。正如所示,这两种制剂非常快速地溶解,实质上比单独的花生粉更快。
制剂F和H的溶解曲线描述在图9中。正如所示,制剂F在口中快速溶解,甚至比未配制的花生粉更快。因此,这种制剂对于OIT来说是非常有效和有用的。
参考文献
Bradford MM.一种利用蛋白质-染料结合原理的用于微克量蛋白质定量的快速且敏感的方法(A rapid and sensitive method for the quantitation of microgramquantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding),AnalBiochem.1976May 7;72:248-54
Cochrane SA,Salt LJ,Wantling E,Rogers A,Coutts J,Ballmer-Weber BK,Fritsche P,Fernández-Rivas M,Reig I,Knulst A,Le TM,Asero R,Beyer K,Golding M,Crevel R,Clare Mills EN,Mackie AR.用于EuroPrevall项目的标准化的低剂量双盲安慰剂对照激惹介质的开发(Development of a standardized low-dose double-blindplacebo-controlled challenge vehicle for the EuroPrevall project),Allergy.2012;67(1):107-13.
May CD.在哮喘儿童中针对食物的立即超敏反应的客观临床和实验室研究(Objective clinical and laboratory studies of immediate hypersensitivityreactions to foods in asthmatic children),J Allergy Clin Immunol 1976;58:500-15
Nowak-Wegrzyn A,Assa'ad AH,Bahna SL,Bock SA,Sicherer SH,Teuber SS,工作组报告:口服食物激惹试验(Work Group report:oral food challenge testing),JAllergy Clin Immunol.2009Jun;123(6Suppl):S365-83
Nowak- A,Sampson HA.用于食物过敏的未来疗法(Future therapiesfor food allergies),J Allergy Clin Immunol.2011Mar;127(3):558-73
Ridolo E,De Angelis GL,Dall’aglio P.对蛋蛋白质的特异性口腔耐受性诱导后的嗜曙红细胞性食道炎(Eosinophilic esophagitis after specific oral toleranceinduction for egg protein),Ann Allergy Asthma Immunol 2011;106:73-4.
Rolinck-Werninghaus C,Staden U,Mehl A,Hamelmann E,Beyer K,NiggemannB.在儿童中使用食物进行的特异性口腔耐受性诱导:对食物过敏的短暂还是持久影响?(Specific oral tolerance induction with food in children:transient orpersistent effect on food allergy?),Allergy.2005Oct;60(10):1320-2.
Sampson HA,Gerth van Wijk R,Bindslev-Jensen C,Sicherer S,Teuber SS,Burks AW,Dubois AE,Beyer K,Eigenmann PA,Spergel JM,Werfel T,Chinchilli VM.标准化双盲安慰剂对照口服食物激惹:美国过敏、哮喘和免疫学科学院-欧洲过敏和临床免疫学科学院PRACTALL共同报告(Standardizing double-blind,placebo-controlled oralfood challenges:American Academy of Allergy,Asthma&Immunology-EuropeanAcademy of Allergy and Clinical Immunology PRACTALL consensus report),JAllergy Clin Immunol.2012Dec;130(6):1260-74
Sanchez-Garcia S,Rodriguez dR,Escudero C,Martinez-Gomez MJ,Ibanez MD.由奶口服免疫疗法诱导的可能的嗜曙红细胞性食道炎(Possible eosinophilicesophagitis induced by milk oral immuno-therapy),J Allergy Clin Immunol 2012;129:1155-7.
Spergel JM,Andrews T,Brown-Whitehorn TF,Beausoleil JL,Liacouras CA.使用由皮肤针刺和贴片试验的组合指导的特定食物消除饮食治疗嗜曙红细胞性食道炎(Treatment of eosinophilic esophagitis with specific food elimination dietdirected by a combination of skin prick and patch tests),Ann Allergy AsthmaImmunol.2005Oct;95(4):336-43.
Thoke,SB,2012.微包胶技术和应用研讨会(A Seminar on Microencapsulationtechniques and application),Dept of Pharmaceutics,University of Babhulgaon/Yeola,India
Wasserman RL,Sugerman RW,Mireku-Akomeah AR,Gallucci A,Pence D,LongNA.食物过敏(FA)的花生口服免疫疗法(OIT)带来嗜曙红细胞性食道炎(EoE)的显著风险(摘要)(Peanut oral immunotherapy(OIT)of food allergy(FA)carries a significantrisk of eosinophilic esophagitis(EoE))[abstract],J Allergy Clin Immunol 2011;127:Abstract 28.
Claims (27)
1.一种适合于口服给药的药物产品,其包含食物过敏原和基质的粒子,其中所述粒子具有1μm至10mm之间的尺寸或平均尺寸,并且其中所述产品在胃中释放过敏原。
2.权利要求1的产品,其中所述粒子包含被包含所述食物过敏原的第一层包围的中性核心。
3.权利要求2的产品,其中所述粒子还包含在中性pH下稳定的胃不稳定包衣层。
4.权利要求2或3的产品,其中所述粒子还包含外层,其中相对于所述粒子中食物过敏原的总量,所述外层包含0.5-15重量%的所述食物过敏原,并且所述第一层包含99.5至85重量%的所述食物过敏原。
5.权利要求2至4任一项的产品,其中所述第一层和如果存在的话所述外层含有一种或多种优选地选自调味剂、着色剂和/或遮光剂的添加剂。
6.权利要求1的产品,其中所述食物过敏原被包埋在所述基质中。
7.权利要求6的产品,其通过所述食物过敏原与所述基质的直接成粒来获得。
8.权利要求6或7的产品,其还包含外层。
9.权利要求6至8任一项的产品,其中所述基质和如果存在的话所述外层含有一种或多种优选地选自调味剂、着色剂、甜味剂、调质剂和/或遮光剂的添加剂。
10.前述权利要求任一项的产品,其中所述粒子具有10μm至1.5mm之间、优选地50μm至1000μm之间的尺寸或平均尺寸。
11.前述权利要求任一项的产品,其中所述粒子是基本上球形的。
12.权利要求1的产品,其中在pH 1下,至少50%、优选地至少60%的所述粒子在5分钟内溶解。
13.权利要求3的产品,其中所述粒子在口腔中不溶解。
14.权利要求1的产品,其中所述粒子在口腔中、特别是在口中溶解,并释放出所述过敏原。
15.前述权利要求任一项的产品,其中所述基质包含一种或几种在制药上相容的(共聚物)聚合物,所述(共聚物)聚合物优选地选自糖、基于纤维素的(共聚物)聚合物、(甲基)丙烯酸酯、藻酸盐、麦芽糖糊精、环糊精、明胶、聚酮、聚乙二醇(PEG)和/或黄原胶。
16.权利要求15的产品,其中所述基质包含纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)或羟丙基纤维素(HPMC)。
17.权利要求15的产品,其中所述基质包含水溶性聚合物(例如CMC或HPMC)和非水溶性聚合物(例如甲基丙烯酸酯聚合物)。
18.权利要求2的产品,其中所述中性核心是基本上球形的,直径为约90-1000μm,并优选地包含多羟基化合物或糖,所述第一层包含所述产品的食物过敏原的总量的70至100重量%,并任选地包含一种或多种添加剂和赋形剂,所述层优选是均质的并覆盖所述核心的整个表面,并且覆盖所述第一层的整个表面的包衣在中性pH下稳定而在酸性pH下溶解。
19.前述权利要求任一项的产品,其中所述食物过敏原是食物提取物或者分离或纯化的食物过敏原或其混合物。
20.权利要求1至19任一项的产品,其中所述食物过敏原是优选地在100至130℃之间的温度下热处理过的食物过敏原。
21.权利要求1至19任一项的产品,其中所述食物过敏原是低脂肪过敏原制备物。
22.前述权利要求任一项的产品,其中所述食物选自落花生、花生、奶、蛋、树生坚果和种子、鱼类、贝类、甲壳类、谷类、豆类或其组合,优选为花生。
23.权利要求22的产品,其中所述食物过敏原是花生粉制备物。
24.一种药物组合物,其包含权利要求1至23任一项的产品。
25.权利要求1至23任一项的产品,其用于通过口服给药到受试者将食物过敏原递送到所述受试者。
26.权利要求1至23任一项的产品,其用于确定受试者对食物过敏原的反应性。
27.权利要求1至23任一项的产品,其用于在对所述食物过敏原过敏的受试者中诱导针对所述食物过敏原的耐受性。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14179711.8 | 2014-08-04 | ||
EP14179711 | 2014-08-04 | ||
PCT/EP2015/067853 WO2016020336A1 (en) | 2014-08-04 | 2015-08-03 | Compositions of food allergens |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107073104A true CN107073104A (zh) | 2017-08-18 |
Family
ID=51266147
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201580047929.2A Pending CN107073104A (zh) | 2014-08-04 | 2015-08-03 | 食物过敏原组合物 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10300133B2 (zh) |
EP (1) | EP3177318A1 (zh) |
JP (1) | JP6665159B2 (zh) |
KR (1) | KR102492411B1 (zh) |
CN (1) | CN107073104A (zh) |
AU (1) | AU2015299105B2 (zh) |
BR (1) | BR112017002325A2 (zh) |
CA (1) | CA2956881A1 (zh) |
IL (1) | IL250364B (zh) |
MX (1) | MX2017001682A (zh) |
WO (1) | WO2016020336A1 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111902132A (zh) * | 2017-11-06 | 2020-11-06 | 剑桥过敏反应有限公司 | 免疫疗法的过敏原性蛋白配制品 |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11452774B2 (en) | 2015-02-20 | 2022-09-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Mixed allergen compositions and methods for using the same |
US10143742B2 (en) | 2015-02-20 | 2018-12-04 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Mixed allergen compositions and methods for using the same |
US10149904B2 (en) | 2015-02-20 | 2018-12-11 | The Board Of Trusteees Of The Leland Stanford Junior University | Mixed allergen compositions and methods for using the same |
US10166286B2 (en) | 2015-02-20 | 2019-01-01 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Mixed allergen compositions and methods for using the same |
WO2018094390A1 (en) * | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Before Brands, Inc. | Liquid allergen compositions and methods for making the same |
US11439342B2 (en) | 2016-12-05 | 2022-09-13 | Reacta Biotech Limited | Oral food challenge meal formulations |
SG11202000419QA (en) | 2017-07-18 | 2020-02-27 | Before Brands Inc | Methods for making mixed allergen compositions |
WO2019076477A1 (en) * | 2017-10-18 | 2019-04-25 | Luxembourg Institute Of Health (Lih) | INDUCTION OF ALLERGEN-SPECIFIC TREGS PRIOR TO ORAL OR SUBLINGUAL IMMUNOTHERAPY OF FOOD ALLERGY |
CN113507844A (zh) | 2019-01-23 | 2021-10-15 | 前品牌股份有限公司 | 制备混合型过敏原组合物的方法 |
TW202346316A (zh) | 2022-04-11 | 2023-12-01 | 丹麥商Alk 阿貝羅公司 | 花生過敏原組成物 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3829589A (en) * | 1972-10-24 | 1974-08-13 | A Matsunaga | Method of making peanut flour |
US4786508A (en) * | 1986-05-30 | 1988-11-22 | Warner-Lambert Company | Coated dosage forms |
CN1274279A (zh) * | 1997-06-11 | 2000-11-22 | 普罗克特和甘保尔公司 | 能改进胃肠道上部安全性的膜包衣片剂 |
WO2007112747A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Curalogic A/S | Immunogen combinations |
WO2007112750A2 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Curalogic A/S | Tablets and capsules comprising immunogens for oral administration |
CN101287443A (zh) * | 2005-07-29 | 2008-10-15 | 斯蒂茨廷格罗宁根药物研究中心 | pH控制的脉冲释放系统、其制备方法和用途 |
CN101990429A (zh) * | 2007-04-04 | 2011-03-23 | 希格默伊德药业有限公司 | 一种口服药物组合物 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL9300160A (nl) * | 1993-01-27 | 1994-08-16 | Sara Lee De Nv | Werkwijze voor het bereiden van beklede, geëxpandeerde snackprodukten. |
IL129242A0 (en) * | 1996-10-01 | 2000-02-17 | Cima Labs Inc | Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture |
US20050063994A1 (en) * | 2000-04-06 | 2005-03-24 | Caplan Michael J. | Methods and reagents for decreasing clinical reaction to allergy |
NL1036917C2 (nl) * | 2009-04-29 | 2010-11-01 | Gijs Weenink | Werkwijze voor het vervaardigen van een snack produkt bestaande uit een noot of dergelijke, voorzien van een coating. |
US9878036B2 (en) * | 2009-08-12 | 2018-01-30 | Sigmoid Pharma Limited | Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase |
US20120082658A1 (en) * | 2010-10-01 | 2012-04-05 | Ventirx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the Treatment of Allergic Diseases |
US9539334B2 (en) * | 2012-05-17 | 2017-01-10 | John Hopkins University | Orally dissolving thin films containing allergens and methods of making and use |
-
2015
- 2015-08-03 JP JP2017506411A patent/JP6665159B2/ja active Active
- 2015-08-03 AU AU2015299105A patent/AU2015299105B2/en active Active
- 2015-08-03 EP EP15744250.0A patent/EP3177318A1/en active Pending
- 2015-08-03 CN CN201580047929.2A patent/CN107073104A/zh active Pending
- 2015-08-03 MX MX2017001682A patent/MX2017001682A/es unknown
- 2015-08-03 KR KR1020177006040A patent/KR102492411B1/ko active IP Right Grant
- 2015-08-03 BR BR112017002325-3A patent/BR112017002325A2/pt active Search and Examination
- 2015-08-03 CA CA2956881A patent/CA2956881A1/en active Pending
- 2015-08-03 WO PCT/EP2015/067853 patent/WO2016020336A1/en active Application Filing
-
2017
- 2017-01-30 IL IL250364A patent/IL250364B/en unknown
- 2017-02-03 US US15/423,820 patent/US10300133B2/en active Active
-
2019
- 2019-04-09 US US16/378,603 patent/US10881728B2/en active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3829589A (en) * | 1972-10-24 | 1974-08-13 | A Matsunaga | Method of making peanut flour |
US4786508A (en) * | 1986-05-30 | 1988-11-22 | Warner-Lambert Company | Coated dosage forms |
CN1274279A (zh) * | 1997-06-11 | 2000-11-22 | 普罗克特和甘保尔公司 | 能改进胃肠道上部安全性的膜包衣片剂 |
CN101287443A (zh) * | 2005-07-29 | 2008-10-15 | 斯蒂茨廷格罗宁根药物研究中心 | pH控制的脉冲释放系统、其制备方法和用途 |
WO2007112747A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Curalogic A/S | Immunogen combinations |
WO2007112750A2 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Curalogic A/S | Tablets and capsules comprising immunogens for oral administration |
CN101990429A (zh) * | 2007-04-04 | 2011-03-23 | 希格默伊德药业有限公司 | 一种口服药物组合物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ANNA NOWAK-WĘGRZYN MD等: "Work Group report: Oral food challenge testing", 《JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY》 * |
李欣等: "过敏原在食品加工中的变化", 《食品工业》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111902132A (zh) * | 2017-11-06 | 2020-11-06 | 剑桥过敏反应有限公司 | 免疫疗法的过敏原性蛋白配制品 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20170151325A1 (en) | 2017-06-01 |
AU2015299105A1 (en) | 2017-03-09 |
JP2017526663A (ja) | 2017-09-14 |
KR20170086016A (ko) | 2017-07-25 |
KR102492411B1 (ko) | 2023-01-26 |
US10300133B2 (en) | 2019-05-28 |
US10881728B2 (en) | 2021-01-05 |
BR112017002325A2 (pt) | 2018-01-16 |
MX2017001682A (es) | 2017-04-27 |
EP3177318A1 (en) | 2017-06-14 |
US20190231868A1 (en) | 2019-08-01 |
WO2016020336A1 (en) | 2016-02-11 |
CA2956881A1 (en) | 2016-02-11 |
IL250364B (en) | 2021-12-01 |
IL250364A0 (en) | 2017-03-30 |
JP6665159B2 (ja) | 2020-03-13 |
AU2015299105B2 (en) | 2020-10-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107073104A (zh) | 食物过敏原组合物 | |
AU2014309742B2 (en) | Method for producing microparticles | |
JP6801160B2 (ja) | 黒ショウガ成分含有組成物 | |
CN110381749A (zh) | 坚果粉的制造方法和用于口服免疫疗法的配方 | |
JP5461349B2 (ja) | ポリフェノール含有タンパク質の製造方法 | |
KR20190026648A (ko) | 선택적 위장관 전달을 위한 조성물 및 방법 | |
KR20030087024A (ko) | 지방 고정 특성을 갖는 선인장-기초 제제 및 그 제조방법 | |
CN107410811B (zh) | 一种叶黄素微胶囊的制备方法及叶黄素微胶囊速溶饮料 | |
CN111902132A (zh) | 免疫疗法的过敏原性蛋白配制品 | |
JP2020527350A (ja) | 混合アレルゲン組成物の製造方法 | |
US20150335699A1 (en) | Composition for Prevention or Treatment of Acute Renal Failure Including Herbal Extract or Fraction Thereof as Active Ingredient | |
AU2002325007B2 (en) | Compositions for appetite control and related methods | |
US20220117281A1 (en) | Satiety inducing food products and preparation thereof | |
CZ307916B6 (cs) | Orodispergovatelná tableta s biodostupným kurkuminem a její použití | |
TWI402084B (zh) | 微膠囊及其製造方法 | |
JP5220325B2 (ja) | 抗アレルギー剤 | |
WO2012173587A1 (en) | Sugar-free chewable supplement | |
JP2003321352A (ja) | コエンザイムq10含有組成物 | |
JP2022553943A (ja) | 分散可能な徐放性組成物およびその調製方法 | |
WO2022013548A1 (en) | Coated food product for controlled release and improved performance | |
NZ716818B2 (en) | Method for producing microparticles | |
Paul | Preparation and Evaluation of Mucoadhesive Microspheres of Acyclovir |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |