JP2003523980A - カンプトテシンおよびピリミジン誘導体を含んでなる癌の処置のための組成物 - Google Patents

カンプトテシンおよびピリミジン誘導体を含んでなる癌の処置のための組成物

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Abstract

(57)【要約】 ピリミジン誘導体をカンプトテシンまたはカンプトテシン誘導体と組み合わせて含んでなる癌の処置のための治療用製薬組成物が記載されている。１つの態様では、ピリミジン誘導体はカペシタビンでありそしてカンプトテシン誘導体はＣＰＴ−１１である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本出願は、２０００年２月２８日に出願された米国仮出願番号０／１８５,３
７８および２０００年６月５日に出願された米国仮出願番号６０／２０８,９３
８の権利を主張するものである。
【０００２】 本発明は、有効量のピリミジン誘導体を有効量のカンプトテシン(camptotheci
n)またはカンプトテシン誘導体と組み合わせて含んでなる癌の処置に有用な治療
用製薬組成物に関する。
【０００３】 本発明は、カンプトテシン誘導体と他の抗癌薬との組み合わせを用いる癌、特
に固形腫瘍、の処置並びに改良された処置のためのそのような組み合わせの使用
に関する。
【０００４】 より特に、本発明はカンプトテシン誘導体、例えばイリノテカン(irinotecan)
（ＣＰＴ−１１、カンプトサル(CamptosarR)）、トポテカン(topotecan)、９−
アミノカンプトテシンおよび９−ニトロカンプトテシンとピリミジン誘導体との
組み合わせを用いる抗癌処置に関する。ピリミジン誘導体は、ウラシル、チミン
、シトシン、メチルシトシンおよびチアミン含有化合物を包含する。そのような
ピリミジン誘導体の例は、カペシタビン(capecitabine)、ゲムシタビン(gemcita
bine)、およびペメトレキセド(pemetrexed)としても知られる多標的抗葉酸剤(mu
lti-targeted antifolate)（ＭＴＡ）である。
【０００５】 引用することにより本発明の内容となるヨーロッパ特許ＥＰ１３７,１４５は
式：
【０００６】
【化１】
【０００７】 ［式中、特に、Ｒ1は水素、ハロゲンまたはアルキルであり、Ｘは塩素原子また
はＮＲ2Ｒ3であり、ここでＲ2およびＲ3は同一もしくは相異なってよく水素原子
、場合により置換されていてもよいアルキル基、場合により置換されていてもよ
い炭素環または複素環を表すことができ、或いは（場合により置換されていても
よい）アルキル基はそれらが結合している窒素原子と共に場合によりＯ、Ｓおよ
び／またはＮＲ4から選択される別のヘテロ原子を含有してもよい複素環を形成
し、Ｒ4は水素原子またはアルキル基でありそしてここで基Ｘ−ＣＯ−Ｏ−は環
Ａ上で位置９、１０または１１に配置される］ のカンプトテシン誘導体を記載している。
【０００８】 これらのカンプトテシン誘導体は、トポイソメラーゼ１を阻害する抗癌剤であ
り、それらの中でＸ−ＣＯ−Ｏ−が［４−（１−ピペリジノ−１−ピペリジノ］
カルボニルオキシであるイリノテカンが固形腫瘍、そして特に、結腸直腸癌の処
置において特に有用である活性成分である。
【０００９】 ヨーロッパ特許出願ＥＰ７４,２５６もまた、抗癌剤としても挙げられている
他のカンプトテシン誘導体、特に、上記の構造と同様な構造でありそしてＸ−Ｃ
Ｏ−Ｏ−が基−Ｘ′Ｒ′で置換されており、Ｘ′がＯまたはＳでありそしてＲ′
が水素原子またはアルキルもしくはアシル基である誘導体を記載している。
【００１０】 他のカンプトテシン誘導体はまた、例えば、特許または特許出願ＥＰ５６,６
９２、ＥＰ８８,６４２、ＥＰ２９６,６１２、ＥＰ３２１,１２２、ＥＰ３２５,
２４７、ＥＰ５４０,０９９、ＥＰ７３７,６８６、ＷＯ９０／０３１６９、ＷＯ
９６／３７４９６、ＷＯ９６／３８１４６、ＷＯ９６／３８４４９、ＷＯ９７／
００８７６、ＵＳ７,１０４,８９４、ＪＰ ５７ １１６,０１５、ＪＰ ５７ １
１６,０７４、ＪＰ ５９ ００５,１８８、ＪＰ ６０ ０１９,７９０、ＪＰ ０１
２４９,７７７、ＪＰ ０１ ２４６,２８７およびＪＰ ９１ １２０７０または
Canc. Res., 38 (1997) Abst. 1526 or 95 (San Diego - 12-16 April), Canc.
Res., 55(3): 603-609 (1995) または AFMC Int. Med. Chem. Symp. (1997) Abs
t. PB-55 (Seoul - 27 July - 1 August) にも記載されていた。
【００１１】 カンプトテシン誘導体は普通は注射により、より特に静脈内に殺菌溶液または
乳化液の形態で投与される。しかしながら、カンプトテシン誘導体を経口的に、
固体または液体組成物の形態で投与することもできる。
【００１２】 ＣＰＴ−１１は結腸直腸癌における最も活性のある新薬の１つである。結腸直
腸癌は罹病率および死亡率の第一原因であり、ヨーロッパおよび米国で毎年約３
００,０００人の新規な症例および２００,０００人の死亡がある（P. Boyle, So
me Recent Developments in the Epidemiology of Colorectal Cancer, pages 1
9-34 in Management of Colorectal Cancer, Bleiberg H., Rougier P., Wilke
H.J., eds, (Martin Dunitz, London 1998); および -Midgley R.S., Kerr D.J.
, Systemic Adjuvant Chemotherapy for Colorectal Cancer, pages 126-27 in Management of Colorectal Cancer , Bleiberg H., Rougier P., Wilke H.J., ed
s, (Martin Dunitz, London 1998) 参照）。患者の約５０％は手術だけで治癒さ
れるが、診断時に転移の兆候がある患者の約２５％を包含する他の半数は転移性
疾病により事実上死亡するであろう。
【００１３】 ５−ＦＵに耐性がある結腸直腸癌患者では、２つの大規模な第III相無作為試
験で試験した単一剤であるＣＰＴ−１１は支持療法だけと比べてより長い生存お
よびより良い生活の質をもたらし（D. Cunningham, S. Pyrhoenen, RD. James e
t al, The Lancet, 352 (9138): 1413-1418 (1998)）、そしてまた５−ＦＵ／Ｆ
Ａ最良注入処方と比べて生活の質を落とさずにより長い生存をもたらした（P. R
ougier, E. van Custem et al; The Lancet, 352 (9138): 1407-1418 (1988)）
。ＣＰＴ−１１は従って、これまでの５−ＦＵ処置の失敗後の転移性結腸直腸癌
（ＭＣＲＣ）の関連処置である。
【００１４】 ＣＰＴ−１１はまたＭＣＲＣのある化学療法を受けたことのない患者において
いわゆる標準的５−ＦＵ／ＦＡ巨丸剤として少なくとも活性であることも示され
た［Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., vol 13 (1994), (Abstr. #573); J. Clin O
ncol, 14(3): 709-715 (1986); J. Clin Oncol, 15(1): 251-260 (1997)］。
【００１５】 イリノテカン（ＣＰＴ−１１）および５−ＦＵの組み合わせは日本において第
I相試験ですでに試験されており、予備結果において平行投与が安全性に関して
実行可能であることを示した（L. Saltz et al, Eur. J. Cancer 32A, suppl 3:
S24-31 (1996)）。
【００１６】 D. Cunningham, Eur. J. Cancer, 32A suppl. 3: S1-8 (1996) により発表さ
れたＣＰＴ−１１に関する試験は、ＣＰＴ−１１が結腸直腸癌における５−ＦＵ
／葉酸の使用を補完できる異なる細胞毒性方式を提供すると結論づけた。
【００１７】 組み合わせの効果を示すために、当該試験において組み合わせの最大許容薬用
量を別個成分の各々の最大許容薬用量と比較することが必要となろう。この効果
は例えば、下記の式： ｌｏｇ10死滅細胞＝Ｔ−Ｃ（日数）／３.３２×Ｔd ［式中、Ｔ−Ｃは細胞が生育するために要する時間であり、それは処置群（Ｔ）
の腫瘍および処置群（Ｃ）の腫瘍が予め決められた値（例えば１ｇ）に達する日
数による平均時間であり、そしてＴdは対照動物においてその腫瘍の容量に必要
な日数による時間を表す］ により測定されるｌｏｇ10死滅細胞により定量化することができる（T.H. Corbe
tt et al., Cancer, 40, 2660.2680 (1977); F.M. Schabel et al., Cancer Dru
g Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17, 3-51, New York, A
cademic Press Inc. (1979)）。ｌｏｇ10細胞死滅が０.７に等しいかもしくはそ
れより大きい場合には、生成物は活性であると考えられる。ｌｏｇ10細胞死滅が
２.８より大きい場合には、生成物は非常に活性であると考えられる。
【００１８】 組み合わせの効果は治療相乗性の測定によっても示される。組み合わせはその
最適薬用量で使用される成分の一方または他方より治療的に優れている場合には
、それは治療相乗性を示す（T.H. Corbett et al., Cancer Treatment Reports,
66, 1187 (1982)）。
【００１９】 カンプトテシン誘導体とピリミジン誘導体との組み合わせが固形腫瘍、例えば
卵巣、ＮＳＣＬＣおよび結腸直腸癌の処置において特に有効であることが今回見
いだされた。中でも、有効なピリミジン誘導体はゲムシタビン、ＭＴＡ、および
カペシタベンである。
【００２０】 ゲムシタビンは抗腫瘍活性を示す。ゲムシタビンの塩である２′−デオキシ−
２′,２′−ジフルオロシチジン一塩酸塩は固形腫瘍、例えば非小細胞肺癌（Ｎ
ＳＣＬＣ）の処置のための静脈用溶液として臨床的使用に提供される。
【００２１】 ゲムシタビンは細胞段階特異性(cells phase specificity)を示し、主として
ＤＮＡ合成を受ける細胞を死滅させ（Ｓ−段階）そしてＧ１／Ｓ−段階境界を通
して細胞のプログレッション(progression)も妨害する。ゲムシタビンはヌクレ
オシドキナーゼ類により細胞内代謝されて活性なジホスフェート（ｄＦｄＣＤＰ
）およびトリホスフェート（ｄＦｄＣＴＰ）ヌクレオシド類となる。ゲムシタビ
ンの細胞毒性効果はジホスフェートおよびトリホスフェートヌクレオシド類の２
つの活性の組み合わせによるものと考えられ、それがＤＮＡ合成を阻害する。第
一に、ゲムシタビンジホスフェートはＤＮＡ合成のためのデオキシヌクレオシド
トリホスフェート類を生成する反応の触媒作用の原因となるリボヌクレオチドレ
ダクターゼを阻害する。ジホスフェートヌクレオシドによるこの酵素の阻害がｄ
ＣＴＰを包含するデオキシヌクレオチド類の濃度減少を引き起こす。第二に、ゲ
ムシタビントリホスフェートがＤＮＡ中への導入のためのｄＣＴＰと競合する。
（ジホスフェートの作用による）ｄＣＴＰの細胞内濃度の減少がＤＮＡ中へのゲ
ムシタビントリホスフェートの導入を促進する（自己−強化作用）。ゲムシタビ
ンヌクレオチドがＤＮＡ中に導入された後に、１種のみの追加ヌクレオチドがＤ
ＮＡ中に導入される。この添加後に、さらなるＤＮＡ合成の阻害がある。
【００２２】 ゲムシタビンはＣＴＰ−１１との組み合わせで第II相試験において膵臓癌の処
置薬としての可能性が示された。
【００２３】 ＭＴＡ（多標的抗葉酸剤）は葉酸アンタゴニスト、ジヒドロフォレートレダク
ターゼ阻害剤およびチミジレート合成阻害剤である抗代謝物質である。それは静
脈用溶液としての使用に供給されそしてマウスの腫瘍成長を抑制することが見い
だされた。それは最近ヒトにおいて非小肺癌、中皮腫、黒色腫、膀胱癌、乳癌、
膵臓癌、結腸直腸癌、および他の固形腫瘍の処置に関して試験されている。
【００２４】 カペシタビンは抗新生物活性を有するカルバミン酸フルオロピリミジンである
。それは体内で５−フルオロウラシルに転化される５′−デオキシ−５−フルオ
ロウリジン（５′−ＤＦＵＲ）の経口投与プロドラッグである。予備臨床試験で
は、カペシタビンは５−ＦＵ耐性のものを包含する結腸直腸癌、乳癌、並びに頭
部および頸部癌において活性を示した。
【００２５】 カペシタビンの化学名は５′−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−［（ペンチルオ
キシ）カルボニル］−シチジンでありそして３５９.３５の分子量を有する。カ
ペシタビンは下記の構造式を有する：
【００２６】
【化２】
【００２７】 カペシタビンは、５−ＦＵの腫瘍−選択的発生をもたらす健康な組織と比べて
腫瘍組織中で酵素であるチミジンホスホリラーゼの高い濃度を利用する活性化の
独特な機構を有する。
【００２８】 ２つの無作為第III相試験は、経口カペシタビンが転移性結腸直腸癌のための
有効な最良の療法であって、静脈内（ｉ.ｖ.）５−ＦＵ／ロイコボリン（マヨ・
クリニック(Mayo Clinic)処方）と比べて優れた応答速度並びに少なくとも等し
い生存率および疾病進行時間を達成することを示した。カペシタビンはまたマヨ
・クリニック処方と比べてより好ましい安全性特徴(safety profile)も示した。
【００２９】 本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はそれらに限定されるもので
はない。実施例１ 単独でおよび一緒の、経口ＣＰＴ−１１および経口カペシタビンの投与をスイ
ス−ヌード(Swiss-nude)マウス中に移植したヒト結腸癌菌株ＨＣＴ−１１６に対
して評価した。２種の化合物を一緒に投与した場合には、それらは１時間の間隔
で与えられ、ＣＰＴ−１１が最初に与えられた。各化合物の経口投与量は０.２
ｍｌであった。以下の表は、単一剤および組み合わせ化合物の両方の最大許容薬
用量が非常に活性であったことを示している。
【００３０】
【表１】
【００３１】 これらの結果は、他のスケジュールが組み合わせを最適化できるであろうこと
を示しそして実際に、以下の実施例２はカペシタビンおよびＣＰＴ−１１の半同
時的(semi-simultaneous)投与が試験した腫瘍に対して非常に活性である治療用
組み合わせを生ずることを示しており、すなわち、カペシタビン／ＣＰＴ−１１
組み合わせは２.８より大きいｌｏｇ10細胞死滅値を与えた。実施例２ 経口ＣＰＴ−１１および経口カペシタビンの同時投与(co-administration)を
初期段階のＨＣＴ−１１６結腸癌のあるスイス−ヌードマウスで評価した。３種
の薬用量水準のＣＰＴ−１１を単独で１８〜２２日目に与えて最高無毒薬用量を
確定した。３種の薬用量水準のカペシタビンを単独で１８〜２２日目および２５
〜２９日目に与えた。組み合わせ方式では、２種の半同時的スケジュールを試験
した。第一のスケジュールは１８〜２２日目の４種の薬用量水準のＣＰＴ−１１
の投与を１８〜２２日目および２５〜２９日目の４種の薬用量水準のカペシタビ
ンの投与と共に含む。第二のスケジュールでは、カペシタビンを最初に１８〜２
２日に投与し、引き続き２５〜２９日目に４種の薬用量水準のＣＰＴ−１１を同
時投与した。
【００３２】 ２種の組み合わせ順序は最良の単一剤として活性であることが見いだされ、そ
して各単一剤の最高無毒薬用量の４２％〜５５％を宿主毒性における重複なしに
投与することができた。投与の順番が組み合わせた薬品の耐性の差を誘発するよ
うであった。カペシタビンを最初に投与した場合には、その結果はＣＰＴ−１１
を最初に投与した場合より毒性が少なく且つより良好な耐性があるように思えた
。しかしながら、両方の投与方式で、組み合わせの効果は同じままであった。
【００３３】 単一剤であるＣＰＴ−１１およびカペシタビン並びにＣＰＴ−１１／カペシタ
ビンの試験で得られた結果を以下の表に示す。３種の組み合わせは非常に活性で
あり、２.８より大きいｌｏｇ細胞死滅を有していた。
【００３４】
【表２】
【００３５】実施例３ 標準的薬用量の間欠的カペシタビンと組み合わせて投与された２種のスケジュ
ールのイリノテカン（ＣＰＴ−１１）の安全性および効果を進行した／転移性の
結腸直腸癌の患者で試験した。
【００３６】 試験の第一の目的は処置スケジュールの安全性特性を比較することであった。
第二の目的は２種の処置方式における腫瘍応答速度を比較することであった。
【００３７】 患者は２１日間の処置サイクルで、間欠的な経口カペシタビンと組み合わせて
、イリノテカンを３００ｍｇ／分で２種の薬用量スケジュールの１種で静脈内摂
取した（図１および２）。
【００３８】
【表３】
【００３９】
【表４】
【００４０】 無処置のまたは予備処置した進行した結腸直腸癌の患者合計１９人がこのパイ
ロット試験に登録された。処置は疾病進行が起きるまでまたは腫瘍応答があるか
もしくは安定疾病状態の患者では最高１０処置サイクルにわたり投与された。
【００４１】 測定可能な、進行したまたは転移性の結腸直腸腺癌の患者がこの登録に適格で
あった。彼らは、少なくとも３カ月の余命および０〜２のＥＣＯＧ行動状態であ
る１８〜７５才の患者を包含していた。７０〜７５才の患者は０〜１のＥＣＯＧ
行動状態であることが要求された。
【００４２】 １９人の患者の基準特性を表３に示す。
【００４３】
【表５】
【００４４】 少なくとも１種の薬用量の試験薬品を摂取した全ての患者で安全性を評価し、
副作用を国立癌協会共通毒性基準(National Cancer Institute Common Toxicity
Criteria)（ＮＣＩＣＴＣ）に従い等級づけした。手足症候群(hand-foot syndr
ome)を１〜３に等級づけした。腫瘍を試験者により基線および９週間隔で世界保
健機構基準に基づいて評価した。現在まで処置された１９人の患者における処置
関連副作用の発生を表４に示す。等級４の処置関連副作用はなかった。１人の患
者だけが毒性処理薬用量の薬品投与を要求した。
【００４５】
【表６】
【００４６】 １８人の患者を応答に関して評価できた（表５）。
【００４７】
【表７】
【００４８】 これらの予備データは、進行した転移性結腸直腸癌の患者において間欠的な経
口カペシタビンを１回の薬用量で（１日目）または２回の等しい薬用量に分割し
て（１および８日目）、静脈内投与される３００ｍｇ／ｍのイリノテカンと組み
合わせた２種の２１日間処方が好ましい安全性特徴を有しておりそして増加した
抗腫瘍活性を示すことを示している。方式Ａの１０人の中で、８人は部分的応答
がありそして２人は安定化した。進行性疾病状態は誰も示さなかった。
【００４９】 それ故、ＣＰＴ−１１とピリミジン誘導体であるカペシタビンとの組み合わせ
は癌、例えば結腸直腸癌、処置のための非常に活性な組み合わせを生じた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 有効量のカンプトテシンまたはその誘導体を有効量のピリミ
    ジン誘導体と組み合わせて含んでなる癌の処置のための治療用製薬学的組み合わ
    せ。
  2. 【請求項２】 有効量のＣＰＴ−１１を有効量のピリミジン誘導体と組み合
    わせて含んでなる癌の処置のための治療用製薬学的組み合わせ。
  3. 【請求項３】 ピリミジン誘導体がカペシタビンである、請求項１または２
    の１つに記載の治療用組み合わせ。
  4. 【請求項４】 ピリミジン誘導体がゲムシタビンである、請求項１または２
    の１つに記載の治療用組み合わせ。
  5. 【請求項５】 ピリミジン誘導体がＭＴＡである、請求項１または２の１つ
    に記載の治療用組み合わせ。
  6. 【請求項６】 処置される癌が結腸癌である請求項１または２の１つに記載
    の治療用組み合わせ。
  7. 【請求項７】 有効量のＣＰＴ−１１を有効量のカペシタビンと組み合わせ
    て含んでなる結腸癌の処置のための治療用製薬学的組み合わせ。
  8. 【請求項８】 癌のある患者に有効量のカンプトテシンまたはその誘導体を
    有効量のピリミジン誘導体と組み合わせて投与することによる癌の処置方法。
  9. 【請求項９】 カンプトテシン誘導体がＣＰＴ−１１でありそしてピリミジ
    ン誘導体がカペシタビンである、請求項８の方法。
  10. 【請求項１０】 ＣＰＴ−１１およびカペシタビンを半同時的に投与する、
    請求項９の方法。
  11. 【請求項１１】 ＣＰＴ−１１およびカペシタビンを別個に投与する、請求
    項９の方法。
  12. 【請求項１２】 ＣＰＴ−１１およびカペシタビンを同時に投与する、請求
    項９の方法。
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