NO324772B1 - Farmasoytisk kombinasjon omfattende CPT-11 og capecitabin samt anvendelse av nevnte kombinasjon for fremstilling av et preparat for behandling av coloncancer - Google Patents
Farmasoytisk kombinasjon omfattende CPT-11 og capecitabin samt anvendelse av nevnte kombinasjon for fremstilling av et preparat for behandling av coloncancer Download PDFInfo
- Publication number
- NO324772B1 NO324772B1 NO20024076A NO20024076A NO324772B1 NO 324772 B1 NO324772 B1 NO 324772B1 NO 20024076 A NO20024076 A NO 20024076A NO 20024076 A NO20024076 A NO 20024076A NO 324772 B1 NO324772 B1 NO 324772B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- combination
- capecitabine
- cpt
- treatment
- cancer
- Prior art date
Links
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 title claims abstract description 30
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 title claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 title claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 20
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 8
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 abstract description 5
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 abstract 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 10
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 8
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 7
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 7
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 4
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J dCTP(4-) Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)C1 RGWHQCVHVJXOKC-SHYZEUOFSA-J 0.000 description 3
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 3
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- YMOXEIOKAJSRQX-QPPQHZFASA-N Gemcitabine triphosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 YMOXEIOKAJSRQX-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N N-acetylcarnosine Chemical compound CC(=O)NCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 BKAYIFDRRZZKNF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011806 swiss nude mouse Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 229940117937 Dihydrofolate reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000002375 Hand-Foot Syndrome Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011356 Nucleoside phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000000505 Ribonucleotide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010041388 Ribonucleotide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 102000013537 Thymidine Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 229940122149 Thymidylate synthase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 description 1
- BZRPOJFQTMPGJK-UHFFFAOYSA-N carbamic acid;2-fluoropyrimidine Chemical compound NC(O)=O.FC1=NC=CC=N1 BZRPOJFQTMPGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 231100000026 common toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000003166 dihydrofolate reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- -1 diphosphate nucleoside Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- FRQISCZGNNXEMD-QPPQHZFASA-N gemcitabine diphosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 FRQISCZGNNXEMD-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår oralt administrerbare terapeutiske farmasøytiske kombinasjoner omfattende en effektiv mengde av CPT-11 i kombinasjon med en effektiv mengde av capecitabin. Kombinasjonen av nevnte to forbindelser er nyttig ved behandling av cancer, spesielt coloncancer.
Det europeiske patent EP 137 145 beskriver camptotecinderivater med formelen:
der, i særdeleshet, Ri er hydrogen, halogen eller alkyl, X er et kloratom eller NR2R3 der R2 og R3, som kan være identiske eller forskjellige, kan representere et hydrogenatom, et evt. substituert alkylradikal, en karbosykel eller en heterosykel som evt. er substituert, eller alkylradikaler, (evt. substituert), som sammen med. nitrogenatomet det er bundet til danner en heterosykel, evt. inneholdende et annet heteroatom utvalgt fra O, S og/eller NR4, der R4 er et hydrogenatom eller en alkylradikal og der gruppen X-CO-O- er plassert i posisjon 9,10 eller 11 i ring A.
Disse camptotecinderivater er anticancermidler som inhiberer topoisomerase I, blant hvilke irinotecan, der X-CO-O- er [4-(l-pipeirdin-l-piperidin)]karbonyloksy, er et aktivt prinsipp som er særdeles effektivt ved behandling av solide tumorer, og i særdeleshet colorectal cancer.
Den europeiske patentsøknad EP 74 256 beskriver også andre camptotecinderivater som også nevnes som anticancer medikamenter, i særdeleshet derivater av en strukturanalog til strukturen gitt ovenfor, og der X-CO-O- er erstattet med et radikal -X'R' der X' er O eller S og R' er et hydrogenatom eller et alkyl- eller acylradikal.
Andre camptotecinderivater er også beskrevet, for eksempel i patentene eller patentsøknadene EP 56 692, EP 88 642, EP 296 612, EP321 122, EP 325 247,
EP 540 099, EP 737 686, WO 90/03169, WO 96/37496, WO 96/38146, WO 96/38449, WO 97/00876, US 7 104 894, JP 57 116015, JP 57 116074, JP 59 005188,
JP 60 019790, JP 01 249777, JP 01 246287 og JP 91 12070 eller i Canc. Res., 38 (1997) Abst. 1526 eller 95 (San Diego - 12.-16. april), Canc. Res., 55(3):603-609 (1995) eller AFMC Int. Med. Chem. Symp. (1997) Abst. PB-55 (Seoul - 27. juli-1. august).
Camptotecinderivater administreres vanligvis ved injeksjon, i særdeleshet intravenøst i form av en steril løsning eller en emulsjon. Camptotecinderivatene kan imidlertid også administreres oralt i form av faste eller flytende sammensetninger.
CPT-11 er en av de mest aktive nye midlene ved colorectal cancer. Colorectal cancer er en ledende årsak til morbiditet og mortalitet med ca. 300 000 nye tilfeller og 200 000 dødsfall i Europa og USA hvert år [se P. Boyle, Some Recent Developments in the Epidemiology of Colorectal Cancer, s. 19-34 i Management of Colorectal Cancer. Bleiberg H., Rougier P., Wilke H. J., red., (Martin Dunitz, London 1998); og - Midgley R. S., Kerr D. J., Systemic Adjuvant Chemotherapy for Colorectal Cancer, s. 126-27 i Management of Colorectal Cancer. Bleiberg H., Rougier P., Wilke H. J., red., (Martin Dunitz, London 1998)]. Selv om omtrent 50% av pasientene kureres ved kirurgi alene, vil den andre halvparten evt. dø på grunn av metastatisk sykdom, som inkluderer omtrent 25% av pasientene som har tegn på metastaser ved diagnosetidspunktet.
Hos pasienter med colorectal cancer som er resistente mot 5-FU, resulterte enkeltmedikamentet CPT-11 utprøvet i to store fase Ill-randomiserte studier i en lengre overlevelse og en bedre livskvalitet, sammenliknet med kun lindrende behandling (D. Cunningham, S. PyrhSnen, RD. James et al, The Lancet, 352 (9138):1413-1418 (1998)) og også i en lengre overlevelse uten forringelse av livskvalitet, sammenliknet med de beste 5-FU/FA-infusjonsregimer (P. Rougier, E. van Cutsem et al, The Lancet, 352
(9138):1407-1418 (1998)). CPT-11 er derfor referansebehandlingen ved metastatisk colorectal cancer (MCRC) etter mislykket tidligere FU-5-behandling.
CPT-11 er også vist å være minst like aktiv som den såkalte standard 5-FU/FA-bolus hos kjemoterapinaive pasienter med MCRC [Proe. Am. Soc. Clin. Oncol., bind 13
(1994), (Abstr. nr. 573); J. Clin Oncol, 14(3):709-715 (1996); J. Clin Oncol, 15(1):251-260 (1997).
Kombinasjoner av irinotecan (CPT-11) og 5-FU er allerede studert i fase-I-studier i Japan, der foreløpige resultater indikerer at samtidig administrering er hensiktsmessig med hensyn til sikkerhet (L. Saltz et al., Eur. J. Cancer 32A, tillegg 3: s. 24-31 (1996)). En studie angående CPT-11 publisert av D. Cunningham, Eur. J. Cancer 32A, tillegg 3: s. 1-8 (1996) konkluderte med at CPT-11 gir en forskjellig cytotoksisk timærming som kan komplettere anvendelsen av 5-FU/folinsyre ved colorectal cancer. For å vise effektiviteten ved en kombinasjon, kan det være nødvendig å sammenlikne den maksimalt tolererte dose av kombinasjonen med den maksimalt tolererte dose av hver av de enkelte bestanddeler i den aktuelle studie. Effektiviteten kan kvantifiseres, for eksempel med logio til drepte celler, som bestemmes ved den følgende formel:
logio av drepte celler = T-C(dager)/3,32 x Td
der T-C representerer den tiden det tar for celler å vokse, som er gjennomsnittstid i dager for tumorene i den behandlede gruppe (T) og tumorene i den behandlede gruppe (C) å nå en forutbestemt verdi (for eksempel 1 g), og Td representerer tiden i dager nødvendig for volumet av tumoren hos kontrolldyrene (T. H. Corbett et al., Cancer, 40,
2660-2680 (1977); F. M. Schabel et al., Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research, 17,3-51, New York, Academic Press Inc. (1979)). Et produkt vurderes å være aktivt dersom logio av døde celler er større eller lik 0,7. Et produkt er vurdert å være svært aktivt dersom logio til døde celler er større enn 2,8.
Effektiviteten til en kombinasjon kan også vises ved bestemmelse av den terapeutiske synergi. En kombinasjon manifesterer terapeutisk synergi dersom den er terapeutisk bedre enn en eller flere av bestanddelene anvendt ved dens optimale dose (T. H. Corbett et al., Cancer Treatment Reports, 66,1187 (1982)).
Det er nå funnet at kombinasjonen av CPT-11, som er et camptotecinderivat, og capecitabin, som er et pyrimidinderivat, er spesielt effektiv ved behandling av solide tumorer, slik som ovarial cancere, NSCLC og colorectal cancer. Blant de effektive pyrimidinderivater er gemcitabin, MTA og capecitabin.
Gemcitabin har antitumoraktivitet. Saltet av gemcitabin, 2'-deksy-2',2'-difluorcytidinmonohydroklorid er frembrakt for klinisk anvendelse som en intravenøs løsning for behandling av solide tumorer, slik som ikke-småcellet lungecancer
(NSCLC).
Gemcitabin har cellefasespesifisitet, og dreper først og fremst celler som gjennomgår DNA-syntese (S-fase) og blokkerer også progresjon av celler gjennom Gl/S-faseovergangen. Gemcitabin metaboliseres intracellulært av nukleosid kinaser til det aktive difosfat (dFdCDP)- og trifosfat (dFdCTP)-nukleosider. Den cytotoksiske effekt til gemcitabin er forbundet med en kombinasjon av to virkninger av difosfat- og trifosfatnukleosidene, som fører til inhibisjon av DNA-syntese. For det første inhiberer gemcitabindifosfat ribonukleotidreduktase, som er ansvarlig for å katalysere reaksjonene som genererer deoksynukleosidtrifosfater til DNA-syntese. Inhibisjon av dette enzym av difosfatnukleosid forårsaker en reduksjon i konsentrasjoner av deoksynukleotider, inkludert dCTP. For det andre konkurrerer gemcitabintrifosfat med dCTP for inkorporering i DNA. Reduksjonen i den intracellulære konsentrasjon av dCTP (ved effekt av difosfatet) øker inkorporeringen av gemcitabintrifosfat i DNA (selv-potensierende). Etter at gemcitabinnukleotidet er inkorporert i DNA, inkorporeres kun ytterligere ett nukleotid til DNA. Etter denne tilførsel er ytterligere DNA-syntese inhibert.
Gemcitabin har vist seg å være lovende i kombinasjon med CPT-11 som en behandling ved pancreascancer i fase II-studier.
MTA (multi-targeted antifolat) er en antimetabolitt som er en folatantagonist, dihydrofolatreduktaseinhibitor og tymidilat syntaseinhibitor. Den frembringes for anvendelse som en intravenøs løsning og er funnet å inhibere tumorvekst hos mus. Den testes for tiden på mennesker ved behandling av ikke-småcellet lungecancer, mesoteliom, melanom, blærecancer, brystcancer, pancreascancer, colorectal cancer og andre solide tumorer.
Capecitabin er et fluorpyrimidinkarbamat med antineoplåstisk aktivitet. Det er et oralt administrert promedikament av 5'-deoksy-5-fluoruridin (5'-DFUR), som konverteres til 5-fluoruracil i kroppen. Ved prekliniske studier har capecitabin vist aktivitet ved colorectal-, bryst-, hode- og nakkekarsinom, inkludert de som er resistente mot 5-FU.
Capecitabins kjemiske navn er 5'-deoksy-5-fluor-N-[(pentyloksy)karbonyl]-cytidin,
med molekylvekt på 359,35. Capecitabin har den følgende strukturelle formel: Capecitabin har en unik aktiveringsmekanisme som utnytter de høye konsentrasjoner av enzymet tymidinfosforylase i tumorvev, sammenliknet med friskt vev, hvilket fører til tumorselektiv dannelse av 5-FU.
To randomiserte fase Ill-studier har vist at oral capecitabin er en effektiv førstelinje-terapi for metastatisk colorectal cancer, der det oppnås en bedre responsrate og en minst ekvivalent overlevelse og tidsperiode frem til sykdomsprogresjon, sammenliknet med intravenøs (i.v.) 5-FU/leucovorin (Mayo Klinikk-regimet). Capecitabin viste også en mer fordelaktig sikkerhetsprofil sammenliknet med Mayo Klinikk-regimet.
Foreliggende oppfinnelse illustreres, men begrenses ikke, ved eksemplene nedenfor.
EKSEMPEL 1
Administrering av oral CPT-11 og oral capecitabin, alene og sammen, ble evaluert mot den humane colonkarsinomstammen HCT-116 implantert i Swiss-nakne mus. Når de to forbindelsene ble administrert sammen, ble de gitt med en times mellomrom, og CPT-11 ble gitt først. Administreringsvolumet av hver forbindelse var 0,2 ml p.o. Tabellen nedenfor viser at de maksimalt tolererte doser av begge enkeltmidlene og de kombinerte forbindelsene var svært aktive.
Disse resultater antyder at andre tidsskjemaer kunne optimalisere kombinasjonen og eksempel 2 nedenfor viser virkelig at delvis samtidig administrering av capecitabin og CPT-11 resulterer i en terapeutisk kombinasjon som er svært aktiv mot den undersøkte tumoren; dvs. capecitabin/CPT-11-kombinasjonen ga en logio av døde celler-verdi større enn 2,8.
EKSEMPEL 2
Samtidig administrering av oral CPT-11 og oral capecitabin ble evaluert i Swiss-nakne mus som hadde et tidlig stadium av HCT-116-colonkarsinom. Tre dosenivå av CPT-11 ble gitt alene på dagene 18-22 for å etablere den høyeste ikke-toksiske dosen. Tre dosenivå av capecitabin ble gitt alene på dagene 18-22 og 25-29. Ved kombinasjonen ble to delvis samtidige tidsskjemaer undersøkt. Det første tidsskjemaet involverte administrering av fire dosenivå av CPT-11 på dagene 18-22 med administrering av fire dosenivå av capecitabin på dagene 18-22 og 25-29.1 det andre tidsskjemaet ble capecitabin administrert først på dagene 18-22, etterfulgt av samtidig administrering med fire dosenivå av CPT-11 på dagene 25-29.
De to kombinerte rekkefølger ble funnet å være så aktive som det beste enkeltmiddel og 42% og 55% av den høyeste ikke-toksiske dose for hvert enkeltmiddel kunne administreres uten overlapp i vertens toksisitet. Rekkefølgen på administreringen synes å indusere en forskjellig toleranse av de kombinerte medikamenter. Når capecitabin ble administrert først synes resultatet mindre toksisk og bedre tolerert enn når CPT-11 ble administrert først. Ved begge administrasjonsmåler forble imidlertid effektiviteten til kombinasjonen den samme.
Resultatene oppnådd i studien av enkeltmidlene CPT-11 og capecitabin og kombinasjonen av disse vises nedenfor i den følgende tabell. Tre kombinasjoner var svært aktive med en log-celledød større enn 2,8.
EKSEMPEL 3
Sikkerheten og effektiviteten til to regimer av irinotecan (CPT-11) administrert i kombinasjon med standard dosen av intermitterende capecitabin ble studert hos pasienter med fremskredet/metastatisk colorectal cancer.
Hovedhensikten med studien var å sammenlikne sikkerhetsprofilene til behandlingsregimene. Den andre hensikten var å sammenlikne tumor responsrater ved de to behandlingsmåter.
Pasienter mottok irinotecan i.v. 300/mg/m ved ett av to doseregimer i kombinasjon med intermitterende, oral capecitabin i en 21-dagers behandlingssyklus (figurene 1 og 2).
Totalt 19 pasienter med ubehandlet eller forbehandlet fremskreden colorectal cancer ble innskrevet i denne pilotstudie. Behandlingen ble administrert frem til sykdomsprogresjon oppsto eller maksimalt 10 behandlingssykluser hos pasienter med tumorrespons eller stabil sykdom.
Pasienter med målbar fremskreden eller metastatisk colorectalt adenokarsinom var kvalifisert for innskrivning. Disse inkluderer pasienter i alderen 18-75 år, med en forventet levetid på minst 3 måneder og ECOG-status 0-2. Pasienter i alderen 70-75 år måtte nødvendigvis ha ECOG-status på 0-1.
Utgangsegenskapene til de 19 pasientene er vist i tabell 3.
Sikkerheten ble evaluert hos alle pasienter som fikk minst en dose av studiemedisinering, med bivirkninger gradert ifølge "National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCICTC)". "Hånd-fot-syndromet" ble gradert 1-3. Tumorer ble vurdert av forskeren ved utgangspunktet og ved 9 ukers intervaller, basert på kriteriene til World Health Organization. Forekomst av behandlingsrelaterte, skadelige hendelser hos de 19 pasientene behandlet frem til nå, vises i tabell 4. Det var ingen 4. grads behandlingsrelaterte skadelige hendelser. Kun hos en pasient var det nødvendig med modifisering av dose for å regulere toksisiteter.
Atten pasienter kunne evalueres for respons (Tabell 5).
Disse foreløpige data viser at de to 21-dagers regimene som kombinerer intermitterende, oral capecitabin med i.v. irinotecan 300 mg/m administrert i en enkelt dose (dag 1) og oppdelt i to like doser (dag 1 og 8) har fordelaktige sikkerhetsprofiler og viser lovende antitumoraktivitet hos pasienter med fremskreden metastatisk colorectal cancer. Av de 10 pasientene i A, hadde 8 partielle responser og 2 ble stabilisert. Ingen viste progressiv sykdom.
Følgelig resulterer kombinasjonen av CPT-11 og pyrimidinderivatet capecitabin i en svært aktiv kombinasjon for behandling av cancer, slik som colorectal cancer.
Claims (3)
1.
Oralt administrerbar terapeutisk farmasøytisk kombinasjon, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av CPT-11 i kombinasjon med en effektiv mengde av capecitabin.
2.
Anvendelse av CPT-11 og capecitabin for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av coloncancer.
3.
Anvendelse ifølge krav 2, der nevnte farmasøytiske preparat administreres i samme sammensetning eller i hver sin sammensetning, samtidig eller etter hverandre i en hvilken som helst rekkefølge.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18537800P | 2000-02-28 | 2000-02-28 | |
| US20893800P | 2000-06-05 | 2000-06-05 | |
| PCT/EP2001/002723 WO2001062235A2 (en) | 2000-02-28 | 2001-02-26 | A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20024076L NO20024076L (no) | 2002-08-27 |
| NO20024076D0 NO20024076D0 (no) | 2002-08-27 |
| NO324772B1 true NO324772B1 (no) | 2007-12-10 |
Family
ID=26881090
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20024076A NO324772B1 (no) | 2000-02-28 | 2002-08-27 | Farmasoytisk kombinasjon omfattende CPT-11 og capecitabin samt anvendelse av nevnte kombinasjon for fremstilling av et preparat for behandling av coloncancer |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6503889B2 (no) |
| EP (1) | EP1278518B1 (no) |
| JP (1) | JP2003523980A (no) |
| KR (1) | KR100717916B1 (no) |
| CN (1) | CN1424912A (no) |
| AT (1) | ATE344670T1 (no) |
| AU (1) | AU785467B2 (no) |
| BR (1) | BR0108728A (no) |
| CA (1) | CA2401191C (no) |
| CY (1) | CY1105803T1 (no) |
| CZ (1) | CZ298259B6 (no) |
| DE (1) | DE60124387T2 (no) |
| DK (1) | DK1278518T3 (no) |
| EA (1) | EA005619B1 (no) |
| EE (1) | EE200200471A (no) |
| ES (1) | ES2273841T3 (no) |
| HR (1) | HRP20020658A2 (no) |
| HU (1) | HUP0300848A3 (no) |
| IL (1) | IL150953A0 (no) |
| MX (1) | MXPA02008355A (no) |
| NO (1) | NO324772B1 (no) |
| NZ (1) | NZ520593A (no) |
| PL (1) | PL363110A1 (no) |
| PT (1) | PT1278518E (no) |
| SK (1) | SK12242002A3 (no) |
| TW (1) | TWI239841B (no) |
| WO (1) | WO2001062235A2 (no) |
| YU (1) | YU64602A (no) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9808052D0 (en) | 1998-04-17 | 1998-06-17 | Secr Defence | Implants for administering substances and methods of producing implants |
| US20080113025A1 (en) * | 1998-11-02 | 2008-05-15 | Elan Pharma International Limited | Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone |
| US20030092608A1 (en) * | 2001-08-21 | 2003-05-15 | Takayuki Kawaguchi | Pharmaceutical composition for inhibiting the metastasis or preventing the recurrence of malignant tumor |
| AU2003277424A1 (en) * | 2002-10-17 | 2004-05-04 | New York University | Method of orally treating inflammatory skin conditions with prodrugs of 5-fluorouracil |
| ITMI20030317A1 (it) * | 2003-02-21 | 2004-08-22 | Pharmacia Italia Spa | Terapia combinata comprendente un derivato dell'indolopirrolocarbazolo ed un altro agente antitumorale. |
| US20050153885A1 (en) * | 2003-10-08 | 2005-07-14 | Yun Anthony J. | Treatment of conditions through modulation of the autonomic nervous system |
| PT1689404E (pt) * | 2003-11-13 | 2008-12-15 | Pharma Mar Sau | Combinação de et-743 com pró-fármacos de fluorouracil para o tratamento do cancro |
| CN1964979B (zh) | 2004-04-09 | 2011-07-27 | 中外制药株式会社 | 新颖的水溶性前药 |
| EP1771174A1 (en) * | 2004-05-28 | 2007-04-11 | Pfizer Products Inc. | Method for treating abnormal cell growth |
| AU2005251769B2 (en) * | 2004-06-04 | 2008-10-02 | Novartis Ag | Cancer treatment method |
| WO2005117980A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Pfizer Products Inc. | Method for treating abnormal cell growth |
| US8569277B2 (en) | 2004-08-11 | 2013-10-29 | Palo Alto Investors | Methods of treating a subject for a condition |
| CA2604192A1 (en) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Elan Pharma International Limited | Modified release compositions comprising a fluorocytidine derivative for the treatment of cancer |
| CN103735560A (zh) * | 2005-06-07 | 2014-04-23 | 耶鲁大学 | 使用克来夫定和替比夫定治疗癌症和其它病症或疾病状态的方法 |
| TW200744603A (en) | 2005-08-22 | 2007-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel anticancer concomitant drug |
| EP2427179A4 (en) | 2009-05-04 | 2013-09-11 | Psivida Inc | POROUS PARTICLES FOR THE RELEASE OF SILICIUM MEDICINES |
| SI3117709T1 (sl) * | 2010-03-12 | 2018-12-31 | Genzyme Corporation | Kombinirana terapija za zdravljenje raka dojke |
| EP2635255B1 (en) | 2010-11-01 | 2019-08-21 | EyePoint Pharmaceuticals US, Inc. | Bioerodible silicon-based devices for delivery of therapeutic agents |
| JP2016512839A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-09 | シヴィダ・ユーエス・インコーポレイテッドＰｓｉｖｉｄａ Ｕｓ， Ｉｎｃ． | 治療物質の送達のための生体内分解性ケイ素系組成物 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57116015A (en) | 1981-01-09 | 1982-07-19 | Yakult Honsha Co Ltd | Antitumor agent |
| US4399276A (en) | 1981-01-09 | 1983-08-16 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | 7-Substituted camptothecin derivatives |
| JPS57116074A (en) | 1981-01-09 | 1982-07-19 | Yakult Honsha Co Ltd | Novel camptothecin derivative and its preparation |
| US4473692A (en) | 1981-09-04 | 1984-09-25 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| JPS58154582A (ja) | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
| JPS595188A (ja) | 1982-06-30 | 1984-01-12 | Yakult Honsha Co Ltd | １０−ヒドロキシカンプトテシンの製造法 |
| JPS5951289A (ja) | 1982-09-17 | 1984-03-24 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規な９−置換−カンプトテシン誘導体 |
| JPS6019790A (ja) | 1983-07-14 | 1985-01-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| US4981968A (en) | 1987-03-31 | 1991-01-01 | Research Triangle Institute | Synthesis of camptothecin and analogs thereof |
| CA1332413C (en) | 1987-06-25 | 1994-10-11 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| US5004758A (en) | 1987-12-01 | 1991-04-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells |
| JPH0615547B2 (ja) | 1988-01-20 | 1994-03-02 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| JP2524804B2 (ja) | 1988-03-29 | 1996-08-14 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法 |
| JP2524803B2 (ja) | 1988-03-29 | 1996-08-14 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
| US5552154A (en) * | 1989-11-06 | 1996-09-03 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Method for treating cancer with water-insoluble s-camptothecin of the closed lactone ring form and derivatives thereof |
| EP0540099B1 (en) | 1991-10-29 | 1996-04-17 | Glaxo Wellcome Inc. | Water soluble camptothecin derivatives |
| AU671491B2 (en) * | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
| US6504029B1 (en) | 1995-04-10 | 2003-01-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Condensed-hexacyclic compounds and a process therefor |
| GB9510716D0 (en) | 1995-05-26 | 1995-07-19 | Pharmacia Spa | Substituted camptothecin derivatives and process for their preparation |
| US5670500A (en) | 1995-05-31 | 1997-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs |
| US5663177A (en) | 1995-05-31 | 1997-09-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs |
| PT835258E (pt) | 1995-06-21 | 2003-02-28 | Sod Conseils Rech Applic | Novos analogos de camptotecina, processos para a sua preparacao, sua utilizacao como farmacos e composicoes farmaceuticas que os contem |
| WO2000038519A1 (en) * | 1998-12-31 | 2000-07-06 | Sugen, Inc. | 3-heteroarylidenyl-2-indolinone compounds for modulating protein kinase activity and for use in cancer chemotherapy |
| US6191119B1 (en) | 1999-10-15 | 2001-02-20 | Supergen, Inc. | Combination therapy including 9-nitro-20(S)-camptothecin |
| GB9925127D0 (en) * | 1999-10-22 | 1999-12-22 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oral formulations for anti-tumor compounds |
-
2001
- 2001-02-26 CZ CZ20022892A patent/CZ298259B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-02-26 BR BR0108728-2A patent/BR0108728A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-02-26 KR KR1020027011248A patent/KR100717916B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-02-26 ES ES01933683T patent/ES2273841T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-26 EE EEP200200471A patent/EE200200471A/xx unknown
- 2001-02-26 YU YU64602A patent/YU64602A/sh unknown
- 2001-02-26 EP EP01933683A patent/EP1278518B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-26 NZ NZ520593A patent/NZ520593A/en unknown
- 2001-02-26 MX MXPA02008355A patent/MXPA02008355A/es active IP Right Grant
- 2001-02-26 HU HU0300848A patent/HUP0300848A3/hu unknown
- 2001-02-26 DE DE60124387T patent/DE60124387T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-26 CA CA002401191A patent/CA2401191C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-26 AT AT01933683T patent/ATE344670T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-26 IL IL15095301A patent/IL150953A0/xx unknown
- 2001-02-26 AU AU60111/01A patent/AU785467B2/en not_active Ceased
- 2001-02-26 CN CN01805704A patent/CN1424912A/zh active Pending
- 2001-02-26 JP JP2001561302A patent/JP2003523980A/ja not_active Withdrawn
- 2001-02-26 PT PT01933683T patent/PT1278518E/pt unknown
- 2001-02-26 DK DK01933683T patent/DK1278518T3/da active
- 2001-02-26 WO PCT/EP2001/002723 patent/WO2001062235A2/en active IP Right Grant
- 2001-02-26 SK SK1224-2002A patent/SK12242002A3/sk unknown
- 2001-02-26 EA EA200200922A patent/EA005619B1/ru unknown
- 2001-02-26 PL PL01363110A patent/PL363110A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-27 TW TW090104504A patent/TWI239841B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-02-27 US US09/793,520 patent/US6503889B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-01-02 US US10/032,489 patent/US6664242B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-08 HR HRP20020658 patent/HRP20020658A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-08-27 NO NO20024076A patent/NO324772B1/no unknown
- 2002-09-18 US US10/245,500 patent/US20030096789A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-11-24 CY CY20061101699T patent/CY1105803T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO324772B1 (no) | Farmasoytisk kombinasjon omfattende CPT-11 og capecitabin samt anvendelse av nevnte kombinasjon for fremstilling av et preparat for behandling av coloncancer | |
| ES2312568T3 (es) | Combinaciones antineoplasicas que comprenden cci-779 (derivado de rapamicina) junto con gemcitabina o fluoruracilo. | |
| EP1711188B1 (en) | Anti-cancer therapies | |
| EP2435041A1 (en) | Therapeutic combination comprising a plk1 inhibitor and an antineoplastic agent | |
| MXPA05001430A (es) | Combinaciones terapeuticas de inhibidores de quinasa de erb b y terapias antineoplasicas. | |
| O’Neil et al. | Chemotherapy for advanced colorectal cancer: let’s not forget how we got here (until we really can) | |
| Khattab et al. | Chemotherapy in head and neck cancer: overview of newer agents | |
| Philip | Experience with docetaxel in the treatment of gastric cancer | |
| EP2268287B1 (en) | Dosage regimens of an antitumor agent comprising deoxycytidine derivative | |
| Murphy et al. | Cytostatic and cytotoxic drugs | |
| Fossella et al. | Phase I trials of pemetrexed | |
| Bunn Jr | Incorporation of pemetrexed (Alimta) into the treatment of non–small cell lung cancer (thoracic tumors) | |
| ZA200206864B (en) | A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer. | |
| Mitchell et al. | Management of Side Effects in Pediatric Cancer Management | |
| Wilke et al. | Irinotecan for the treatment of gastric cancer | |
| Saven et al. | 2-Chlorodeoxyadenosine treatment of lymphoma | |
| Budde et al. | Antimetabolites in the management of non-small cell lung cancer | |
| Karapanagiotou et al. | Second-line chemotherapy for non-small-cell lung cancer | |
| Van Cutsem et al. | Docetaxel in gastric cancer | |
| EP2711009A1 (en) | Compounds for use in treating or preventing primary and metastatic breast and prostate cancer |