JP2967184B2 - オリゴペプチド鎖のｃ端を両端にもつ双頭型脂質の製造方法 - Google Patents
オリゴペプチド鎖のｃ端を両端にもつ双頭型脂質の製造方法Info
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- Fats And Perfumes (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、双頭型脂質の製造
方法、さらに詳しくは水中に分散させることにより有機
超薄膜、閉鎖型の小胞体（ベシクル）、あるいはバルク
状態でサーモトロピック液晶、適当な溶媒と混和させる
ことによりリオトロピック液晶を形成し、機能性材料と
して医薬・化粧品分野、電子・情報分野、さらには食品
工業、農林業、繊維工業などにおいて利用可能な、オリ
ゴペプチド鎖のＣ端を両端にもつ双頭型脂質の製造方法
に関するものである。
方法、さらに詳しくは水中に分散させることにより有機
超薄膜、閉鎖型の小胞体（ベシクル）、あるいはバルク
状態でサーモトロピック液晶、適当な溶媒と混和させる
ことによりリオトロピック液晶を形成し、機能性材料と
して医薬・化粧品分野、電子・情報分野、さらには食品
工業、農林業、繊維工業などにおいて利用可能な、オリ
ゴペプチド鎖のＣ端を両端にもつ双頭型脂質の製造方法
に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来の技術としては、温泉地などに生息
する好熱性の古細菌の細胞膜成分としてグリセロールと
ノニトールの二つの親水性部をもつ天然型の双頭型大環
状テトラエーテルが知られている［「アンゲバンテ・ヘ
ミー（Angewante Chemie International Edition of En
glish）」 第２３巻、第１０７〜１０８ページ（１９８
４年）］。しかしながら、この化合物は親水部及び疎水
部骨格の分子構造が複雑多様であり、化学的合成法によ
り製造する場合、熟練した合成技術と多段階の工程を必
要とするため、工業的に利用しにくいという欠点を有し
ている。
する好熱性の古細菌の細胞膜成分としてグリセロールと
ノニトールの二つの親水性部をもつ天然型の双頭型大環
状テトラエーテルが知られている［「アンゲバンテ・ヘ
ミー（Angewante Chemie International Edition of En
glish）」 第２３巻、第１０７〜１０８ページ（１９８
４年）］。しかしながら、この化合物は親水部及び疎水
部骨格の分子構造が複雑多様であり、化学的合成法によ
り製造する場合、熟練した合成技術と多段階の工程を必
要とするため、工業的に利用しにくいという欠点を有し
ている。
【０００３】そのほか、ポリアルコールやエチレングリ
コール鎖を両端にもつ双頭型合成脂質が知られている
［「アンゲバンテ・ヘミー（Angewante Chemie Interna
tional Edition of English）」 第３３巻、第１９３７
ページ（１９９４年）］。しかしながら、この化合物は
リポソーム膜や超薄膜などに応用するための集合体物性
を発現しなかったり、発現しても適当な溶媒中でのみゲ
ル化を起こすだけなので、その利用分野が制限されるの
を免れない上、前記天然物と同様に親水部及び疎水部の
分子構造が複雑多様であり、化学的合成法により製造す
る場合、熟練した合成技術と多段階の工程を必要とする
ため、工業的に利用しにくいという欠点を有している。
コール鎖を両端にもつ双頭型合成脂質が知られている
［「アンゲバンテ・ヘミー（Angewante Chemie Interna
tional Edition of English）」 第３３巻、第１９３７
ページ（１９９４年）］。しかしながら、この化合物は
リポソーム膜や超薄膜などに応用するための集合体物性
を発現しなかったり、発現しても適当な溶媒中でのみゲ
ル化を起こすだけなので、その利用分野が制限されるの
を免れない上、前記天然物と同様に親水部及び疎水部の
分子構造が複雑多様であり、化学的合成法により製造す
る場合、熟練した合成技術と多段階の工程を必要とする
ため、工業的に利用しにくいという欠点を有している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、安価な原料
から容易に製造することができ、しかも高い自己集積性
により安定な分子集合体を形成しうる機能性材料として
有用な新規な双頭型脂質の製造方法を提供することをそ
の課題とする。
から容易に製造することができ、しかも高い自己集積性
により安定な分子集合体を形成しうる機能性材料として
有用な新規な双頭型脂質の製造方法を提供することをそ
の課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、機能性材
料として有用な双頭型脂質について鋭意研究を重ねた結
果、両端にアミノ酸残基であるグリシン残基、プロリン
残基、サルコシン残基のうちのいずれかのアミノ酸残基
を含むオリゴペプチド鎖を有し、そのペプチド残基がア
ミド結合によって長鎖のアルキレン基と連結した、オリ
ゴペプチド鎖のＣ端を両端にもつ双頭型脂質が前記目的
に適合しうることを見出し、この知見に基づいて本発明
を完成するに至った。
料として有用な双頭型脂質について鋭意研究を重ねた結
果、両端にアミノ酸残基であるグリシン残基、プロリン
残基、サルコシン残基のうちのいずれかのアミノ酸残基
を含むオリゴペプチド鎖を有し、そのペプチド残基がア
ミド結合によって長鎖のアルキレン基と連結した、オリ
ゴペプチド鎖のＣ端を両端にもつ双頭型脂質が前記目的
に適合しうることを見出し、この知見に基づいて本発明
を完成するに至った。
【０００６】すなわち、本発明は、一般式
【化４】 （式中、Ａ１、・・・、Ａｍはグリシン残基、プロリン
残基、サルコシン残基のうちのいずれかのアミノ酸残
基、ｍは２〜１２の整数、ｎは６〜１８の整数である）
で表わされるオリゴペプチド鎖のＣ端を両端にもつ双頭
型脂質の製造方法を提供するものである。
残基、サルコシン残基のうちのいずれかのアミノ酸残
基、ｍは２〜１２の整数、ｎは６〜１８の整数である）
で表わされるオリゴペプチド鎖のＣ端を両端にもつ双頭
型脂質の製造方法を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】前記一般式（１）で表わされる双
頭型脂質の両端はオリゴペプチド鎖のＣ端（カルボキシ
ル末端）を含んでおり、Ａ１、・・・、Ａｍはグリシン
残基、プロリン残基、サルコシン残基のうちのいずれか
のアミノ酸残基である。これらのアミノ酸残基のうちプ
ロリン残基はＤ型、Ｌ型、ラセミ体のいずれであっても
よいが、天然由来のものは通常Ｌ型である。ｍは２以上
の整数を示すが、その上限は１２である。好ましいｍの
範囲は２〜６である。一方、前記一般式（１）における
アルキレン基−（ＣＨ２）ｎ−は、ｎが６〜１８の長鎖
アルキレン基であり、このようなものとして、例えばヘ
キシレン基、オクチレン基、ノニレン基、デシレン基、
ウンデシレン基、ドデシレン基、テトラデシレン基、ヘ
キサデシレン基、オクタデシレン基などが挙げられる。
頭型脂質の両端はオリゴペプチド鎖のＣ端（カルボキシ
ル末端）を含んでおり、Ａ１、・・・、Ａｍはグリシン
残基、プロリン残基、サルコシン残基のうちのいずれか
のアミノ酸残基である。これらのアミノ酸残基のうちプ
ロリン残基はＤ型、Ｌ型、ラセミ体のいずれであっても
よいが、天然由来のものは通常Ｌ型である。ｍは２以上
の整数を示すが、その上限は１２である。好ましいｍの
範囲は２〜６である。一方、前記一般式（１）における
アルキレン基−（ＣＨ２）ｎ−は、ｎが６〜１８の長鎖
アルキレン基であり、このようなものとして、例えばヘ
キシレン基、オクチレン基、ノニレン基、デシレン基、
ウンデシレン基、ドデシレン基、テトラデシレン基、ヘ
キサデシレン基、オクタデシレン基などが挙げられる。
【０００８】本発明によれば、一般式（１）で表わされ
る双頭型脂質は、一般式
る双頭型脂質は、一般式
【化５】 （式中、Ａ１、・・・、Ａｍはグリシン残基、プロリン
残基、サルコシン残基のうちのいずれかのアミノ酸残
基、ｍは２〜１２の整数、ＯＲはアミノ酸のＣ端保護基
である）で表わされるＮ端（アミノ基末端）フリー、Ｃ
端保護のオリゴペプチド塩酸塩に、一般式
残基、サルコシン残基のうちのいずれかのアミノ酸残
基、ｍは２〜１２の整数、ＯＲはアミノ酸のＣ端保護基
である）で表わされるＮ端（アミノ基末端）フリー、Ｃ
端保護のオリゴペプチド塩酸塩に、一般式
【化６】 （式中、ｎは６〜１８の整数である）で表わされるジカ
ルボン酸を縮合させ、次いでＣ端保護基ＯＲを脱離させ
ることにより、一般式
ルボン酸を縮合させ、次いでＣ端保護基ＯＲを脱離させ
ることにより、一般式
【化７】 （式中、Ａ１、・・・、Ａｍはグリシン残基、プロリン
残基、サルコシン残基のうちのいずれかのアミノ酸残
基、ｍは２〜１２の整数、ｎは６〜１８の整数である）
で表わされるオリゴペプチド鎖のＣ端を両端にもつ双頭
型脂質を容易に製造することができる。
残基、サルコシン残基のうちのいずれかのアミノ酸残
基、ｍは２〜１２の整数、ｎは６〜１８の整数である）
で表わされるオリゴペプチド鎖のＣ端を両端にもつ双頭
型脂質を容易に製造することができる。
【０００９】前記一般式（２）で表わされるＮ端フリ
ー、Ｃ端保護のオリゴペプチド塩酸塩、例えば、ＨＣｌ
・Ｈ−Ａ３−Ａ２−Ａ１−ＯＣＨ２(Ｃ６H５)は、まず
アミノ基を保護したアミノ酸Ａ２、をベンジルエステル
でカルボキシル基を保護したアミノ酸Ａ１と反応させて
ジペプチドとし、次いでアミノ保護基を脱離させたの
ち、これに、アミノ基を保護したアミノ酸Ａ１を反応さ
せてトリペプチドとし、次にこのトリペプチドのＮ端保
護基を脱離させることにより得られる。前記一般式
（２）で表わされる化合物のＣ端の保護基ＯＲとして
は、例えば、メチルエステル、エチルエステル、ベンジ
ルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステル、ｐ−メトキ
シベンジルエステル、ｔ−ブチルエステルなどの残基で
ある脂肪族オキシ基や芳香族オキシ基等であることがで
きる。オリゴペプチドを合成する際の、アミノ保護基、
カルボキシル保護基及びカップリング剤としては、通常
のペプチド合成において用いられている試薬、方法を適
当に組み合わせて用いることができる。製造中間体であ
るペプチド類は、いずれも酸及びアルカリで洗い、再結
晶、再沈殿を行うことにより、容易に単離、精製するこ
とができる。
ー、Ｃ端保護のオリゴペプチド塩酸塩、例えば、ＨＣｌ
・Ｈ−Ａ３−Ａ２−Ａ１−ＯＣＨ２(Ｃ６H５)は、まず
アミノ基を保護したアミノ酸Ａ２、をベンジルエステル
でカルボキシル基を保護したアミノ酸Ａ１と反応させて
ジペプチドとし、次いでアミノ保護基を脱離させたの
ち、これに、アミノ基を保護したアミノ酸Ａ１を反応さ
せてトリペプチドとし、次にこのトリペプチドのＮ端保
護基を脱離させることにより得られる。前記一般式
（２）で表わされる化合物のＣ端の保護基ＯＲとして
は、例えば、メチルエステル、エチルエステル、ベンジ
ルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステル、ｐ−メトキ
シベンジルエステル、ｔ−ブチルエステルなどの残基で
ある脂肪族オキシ基や芳香族オキシ基等であることがで
きる。オリゴペプチドを合成する際の、アミノ保護基、
カルボキシル保護基及びカップリング剤としては、通常
のペプチド合成において用いられている試薬、方法を適
当に組み合わせて用いることができる。製造中間体であ
るペプチド類は、いずれも酸及びアルカリで洗い、再結
晶、再沈殿を行うことにより、容易に単離、精製するこ
とができる。
【００１０】一方、一般式（３）で表わされるジカルボ
ン酸としては、例えば、スベリン酸、アゼライン酸、セ
バシン酸、１，９-ノナンジカルボン酸、１，１０-デカ
ンジカルボン酸、１，１１-ウンデカンジカルボン酸、
１，１２-ドデカンジカルボン酸、１，１３-トリデカン
ジカルボン酸、１，１４-テトラデカンジカルボン酸、
１，１６-ヘキサデカンジカルボン酸、１，１８-オクタ
デカンジカルボン酸などを用いることができる。
ン酸としては、例えば、スベリン酸、アゼライン酸、セ
バシン酸、１，９-ノナンジカルボン酸、１，１０-デカ
ンジカルボン酸、１，１１-ウンデカンジカルボン酸、
１，１２-ドデカンジカルボン酸、１，１３-トリデカン
ジカルボン酸、１，１４-テトラデカンジカルボン酸、
１，１６-ヘキサデカンジカルボン酸、１，１８-オクタ
デカンジカルボン酸などを用いることができる。
【００１１】次に、本発明に従い、前記一般式（１）の
双頭型脂質を製造するための好ましい態様について説明
する。前記一般式（２）の化合物と前記一般式（３）の
化合物とのカップリング縮合反応は、例えば、前記一般
式（３）で表わされるジカルボン酸と１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を低温で有機溶媒中で溶
解させ充分かきまぜながら、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤ
ＡＣ）を極少量の有機溶媒に溶解させたものを添加し、
低温で３０分から数時間かきまぜる。その後、前記一般
式（２）で表わされるＮ端フリー、Ｃ端保護のオリゴペ
プチド塩酸塩を有機溶媒に溶解させたものを有機塩基と
ともに添加し、さらに一昼夜かきまぜる。
双頭型脂質を製造するための好ましい態様について説明
する。前記一般式（２）の化合物と前記一般式（３）の
化合物とのカップリング縮合反応は、例えば、前記一般
式（３）で表わされるジカルボン酸と１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を低温で有機溶媒中で溶
解させ充分かきまぜながら、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤ
ＡＣ）を極少量の有機溶媒に溶解させたものを添加し、
低温で３０分から数時間かきまぜる。その後、前記一般
式（２）で表わされるＮ端フリー、Ｃ端保護のオリゴペ
プチド塩酸塩を有機溶媒に溶解させたものを有機塩基と
ともに添加し、さらに一昼夜かきまぜる。
【００１２】反応の際のモル比としては、一般式（２）
の化合物：一般式（３）の化合物：：ＥＤＡＣ：ＨＯＢ
ｔが２：１：２：２で反応させることによって製造でき
るが、一般式（２）の化合物、ＥＤＡＣ及びＨＯＢｔは
一般式（３）のジカルボン酸１モル当たり、好ましくは
２．１モルから２．２モル用いるのが望ましい。反応温
度は０℃以下であれば問題ないが、反応を促進するため
には、０〜−５℃が適当である。溶媒としては、溶解
性、反応速度の点から、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、クロロホルム、塩化メチレン、テトラハイドロフ
ラン、ＤＭＦ／クロロホルム混合溶媒などが用いられ
る。このなかでも、ペプチド類を良好に溶解するＤＭ
Ｆ、クロロホルム、ＤＭＦ／クロロホルム混合溶媒が望
ましい。特に、前記一般式（２）と（３）の化合物を完
全に溶解させることが反応収率を高めるために望まし
い。反応時間としては、低温で３０分〜３時間かきま
ぜ、オリゴペプチドを加えたのち、徐々に室温に戻しな
がら６時間〜一昼夜が適当である。有機塩基としては一
般式（３）のジカルボン酸１モル当たり、好ましくは
２．１モルから２．２モル用い、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ンなどを用いることができる。
の化合物：一般式（３）の化合物：：ＥＤＡＣ：ＨＯＢ
ｔが２：１：２：２で反応させることによって製造でき
るが、一般式（２）の化合物、ＥＤＡＣ及びＨＯＢｔは
一般式（３）のジカルボン酸１モル当たり、好ましくは
２．１モルから２．２モル用いるのが望ましい。反応温
度は０℃以下であれば問題ないが、反応を促進するため
には、０〜−５℃が適当である。溶媒としては、溶解
性、反応速度の点から、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、クロロホルム、塩化メチレン、テトラハイドロフ
ラン、ＤＭＦ／クロロホルム混合溶媒などが用いられ
る。このなかでも、ペプチド類を良好に溶解するＤＭ
Ｆ、クロロホルム、ＤＭＦ／クロロホルム混合溶媒が望
ましい。特に、前記一般式（２）と（３）の化合物を完
全に溶解させることが反応収率を高めるために望まし
い。反応時間としては、低温で３０分〜３時間かきま
ぜ、オリゴペプチドを加えたのち、徐々に室温に戻しな
がら６時間〜一昼夜が適当である。有機塩基としては一
般式（３）のジカルボン酸１モル当たり、好ましくは
２．１モルから２．２モル用い、トリメチルアミン、ト
リエチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ンなどを用いることができる。
【００１３】また、カップリング用縮合剤として、イソ
ブチルクロロホルメ−ト（ＩＢＣＦ）、ベンゾトリアゾ
−ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウム ヘキサフルオロホスフェ−ト（ＢＯＰ試薬）、
ジエチルフォスホロシアニデ−ト（ＤＥＰＣ）やＮ−エ
トキシカルボニル−２−エトキシ−１、２−ジヒドロキ
ノリン（ＥＥＤＱ）などの通常のペプチド合成において
用いられている試薬と方法を用いることができるが、収
率の点から上に述べたＥＤＡＣ−ＨＯＢｔ法が適してい
る。さらに、ジカルボン酸をジカルボン酸ジクロリドに
変換後、ピリジンを塩基とし、ＤＭＦ中で縮合反応を行
うこともできる。
ブチルクロロホルメ−ト（ＩＢＣＦ）、ベンゾトリアゾ
−ル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウム ヘキサフルオロホスフェ−ト（ＢＯＰ試薬）、
ジエチルフォスホロシアニデ−ト（ＤＥＰＣ）やＮ−エ
トキシカルボニル−２−エトキシ−１、２−ジヒドロキ
ノリン（ＥＥＤＱ）などの通常のペプチド合成において
用いられている試薬と方法を用いることができるが、収
率の点から上に述べたＥＤＡＣ−ＨＯＢｔ法が適してい
る。さらに、ジカルボン酸をジカルボン酸ジクロリドに
変換後、ピリジンを塩基とし、ＤＭＦ中で縮合反応を行
うこともできる。
【００１４】前記一般式（２）のＣ端保護基としては、
溶解性と脱離反応における副反応がないこと、脱離が容
易であることなどから、ベンジルエステルが適当であ
る。双頭型脂質のＣ端保護基の脱離反応は、例えば、ベ
ンジルエステルの場合は、１０％パラジウム／炭素を触
媒に用いた接触水素還元によって室温下、温和な条件で
達成することができる。さらに、Ｃ端保護基は水酸化ナ
トリウム水溶液を用いてのアルカリケン化によっても除
去することができる。双頭型脂質の二つのＣ端保護基を
脱離したのち、最後に、溶媒を減圧留去し、得られた粗
生成物を再沈殿、再結晶、又はシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって分離精製することによって高純度
の固体または油状の本発明化合物を得ることができる。
溶解性と脱離反応における副反応がないこと、脱離が容
易であることなどから、ベンジルエステルが適当であ
る。双頭型脂質のＣ端保護基の脱離反応は、例えば、ベ
ンジルエステルの場合は、１０％パラジウム／炭素を触
媒に用いた接触水素還元によって室温下、温和な条件で
達成することができる。さらに、Ｃ端保護基は水酸化ナ
トリウム水溶液を用いてのアルカリケン化によっても除
去することができる。双頭型脂質の二つのＣ端保護基を
脱離したのち、最後に、溶媒を減圧留去し、得られた粗
生成物を再沈殿、再結晶、又はシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって分離精製することによって高純度
の固体または油状の本発明化合物を得ることができる。
【００１５】本発明の一般式（１）の化合物は、例えば
実測の元素分析値が誤差範囲内で計算値と一致し、又、
赤外線吸収スペクトルでは１５５０〜１５５５cm−１に
アミド基に由来する特性吸収（第２アミド吸収帯）、１
６４０〜１６６０cm−１にアミドカルボニル基に由来す
る特性吸収（第１アミド吸収帯）、１７００〜１７０５
cm−１にカルボン酸の特性吸収、３２９５〜３３００cm
−１にアミドＮＨ伸縮振動に由来する特性吸収を示す。
さらに、１H−ＮＭＲ（重クロロホルムまたはジメチル
スルホキシド−ｄ６中、室温〜４０℃）においては、δ
値が、１．２〜１．３ｐｐｍ、１．５〜１．７ｐｐｍ、
２．１〜２．２ｐｐｍに長鎖アルキレン鎖のメチレン基
に由来するシグナル、２．０〜４．６ｐｐｍにグリシ
ン、プロリン、サルコシン各アミノ酸残基のアミド基Ｎ
Ｈ水素以外のメチル基、メチレン基水素、メチン水素に
由来するシグナル、７．８〜８．１ｐｐｍにアミド基の
ＮＨ水素のシグナルがそれぞれ観測できる。また、１３
C−ＮＭＲ（重クロロホルムまたはジメチルスルホキシ
ド−ｄ６中、室温〜４０℃）においては、δ値が、２４
〜２５ｐｐｍ、２７〜２８ｐｐｍ、２８〜２９ｐｐｍ、
３４〜３５ｐｐｍに長鎖アルキレン鎖のメチレン基各炭
素に由来するシグナル、２４．５〜２５．５ｐｐｍにプ
ロリンのＣγ炭素、２９．０〜３０．０ｐｐｍにプロリ
ンのＣβ炭素、４７．０〜４８．０ｐｐｍにプロリンの
Ｃδ炭素、５７．０〜６０．０ｐｐｍにプロリンのＣα
炭素、４０．０〜４５．０ｐｐｍにサルコシンまたはグ
リシンのＣα炭素、３０．０〜３３．０ｐｐｍにサルコ
シンのＮ−メチル基炭素にそれぞれ由来するシグナルが
観測できる。さらに、１７２．４〜１７３．３ｐｐｍに
ペプチド結合のカルボニル炭素に由来するシグナルが観
測できる。これらのことから、該化合物は、目的の双頭
型脂質であると同定することができる。
実測の元素分析値が誤差範囲内で計算値と一致し、又、
赤外線吸収スペクトルでは１５５０〜１５５５cm−１に
アミド基に由来する特性吸収（第２アミド吸収帯）、１
６４０〜１６６０cm−１にアミドカルボニル基に由来す
る特性吸収（第１アミド吸収帯）、１７００〜１７０５
cm−１にカルボン酸の特性吸収、３２９５〜３３００cm
−１にアミドＮＨ伸縮振動に由来する特性吸収を示す。
さらに、１H−ＮＭＲ（重クロロホルムまたはジメチル
スルホキシド−ｄ６中、室温〜４０℃）においては、δ
値が、１．２〜１．３ｐｐｍ、１．５〜１．７ｐｐｍ、
２．１〜２．２ｐｐｍに長鎖アルキレン鎖のメチレン基
に由来するシグナル、２．０〜４．６ｐｐｍにグリシ
ン、プロリン、サルコシン各アミノ酸残基のアミド基Ｎ
Ｈ水素以外のメチル基、メチレン基水素、メチン水素に
由来するシグナル、７．８〜８．１ｐｐｍにアミド基の
ＮＨ水素のシグナルがそれぞれ観測できる。また、１３
C−ＮＭＲ（重クロロホルムまたはジメチルスルホキシ
ド−ｄ６中、室温〜４０℃）においては、δ値が、２４
〜２５ｐｐｍ、２７〜２８ｐｐｍ、２８〜２９ｐｐｍ、
３４〜３５ｐｐｍに長鎖アルキレン鎖のメチレン基各炭
素に由来するシグナル、２４．５〜２５．５ｐｐｍにプ
ロリンのＣγ炭素、２９．０〜３０．０ｐｐｍにプロリ
ンのＣβ炭素、４７．０〜４８．０ｐｐｍにプロリンの
Ｃδ炭素、５７．０〜６０．０ｐｐｍにプロリンのＣα
炭素、４０．０〜４５．０ｐｐｍにサルコシンまたはグ
リシンのＣα炭素、３０．０〜３３．０ｐｐｍにサルコ
シンのＮ−メチル基炭素にそれぞれ由来するシグナルが
観測できる。さらに、１７２．４〜１７３．３ｐｐｍに
ペプチド結合のカルボニル炭素に由来するシグナルが観
測できる。これらのことから、該化合物は、目的の双頭
型脂質であると同定することができる。
【００１６】
【発明の効果】本発明の製造方法により得られた双頭型
脂質は、クロロホルムなどの疎水性有機溶媒に極微量溶
解させ、気水界面上にラングミュアー・ブロジェット法
により展開し、適当な基板上に移しとることによって、
分子オーダーの厚さを有する有機薄膜を得ることができ
る。さらに、水中に分散させ超音波処理を施すことによ
って、球状の小胞体を得ることができる。また、バルク
状態でサーモトロピック液晶を、適当な溶媒と混和させ
ることにより、リオトロピック液晶を形成させることも
できる。本発明の製造方法により得られた双頭型脂質
は、このような性質を有することから、例えば医薬、化
粧品分野などにおけるリポソーム膜形成材料、超薄膜や
極微小構造体として、電子・情報分野などにおけるマイ
クロ電子部品と、あるいは食品工業、農林業、繊維工業
などにおける乳化剤、安定剤、分散剤、湿潤剤などとし
て有用であり、工業的利用価値が高い。
脂質は、クロロホルムなどの疎水性有機溶媒に極微量溶
解させ、気水界面上にラングミュアー・ブロジェット法
により展開し、適当な基板上に移しとることによって、
分子オーダーの厚さを有する有機薄膜を得ることができ
る。さらに、水中に分散させ超音波処理を施すことによ
って、球状の小胞体を得ることができる。また、バルク
状態でサーモトロピック液晶を、適当な溶媒と混和させ
ることにより、リオトロピック液晶を形成させることも
できる。本発明の製造方法により得られた双頭型脂質
は、このような性質を有することから、例えば医薬、化
粧品分野などにおけるリポソーム膜形成材料、超薄膜や
極微小構造体として、電子・情報分野などにおけるマイ
クロ電子部品と、あるいは食品工業、農林業、繊維工業
などにおける乳化剤、安定剤、分散剤、湿潤剤などとし
て有用であり、工業的利用価値が高い。
【００１７】
【実施例】次に、本発明を実施例によりさらに詳細に説
明するが、本発明は、これらの例によってなんら限定さ
れるものではない。なお、薄層クロマトグラフィーのＲ
ｆ値としては、クロロホルム／メタノール（容積比５／
１）混合溶媒を展開溶媒としたときの値をＲｆ１、クロ
ロホルム／メタノール／酢酸（容積比９５／５／１）混
合溶媒を展開溶媒としたときの値をＲｆ２とした。
明するが、本発明は、これらの例によってなんら限定さ
れるものではない。なお、薄層クロマトグラフィーのＲ
ｆ値としては、クロロホルム／メタノール（容積比５／
１）混合溶媒を展開溶媒としたときの値をＲｆ１、クロ
ロホルム／メタノール／酢酸（容積比９５／５／１）混
合溶媒を展開溶媒としたときの値をＲｆ２とした。
【００１８】参考例１ ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシン・ジシクロヘキシ
ルアミン１４．８ｇ（４２ミリモル）とグリシンベンジ
ルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩１４．０ｇ（４
１．５ミリモル）をクロロホルム８０ｍｌに溶解し、−
５℃でかきまぜながら、水溶性カルボジイミドである１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カル
ボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）８．７５ｇ（４５．７ミ
リモル）を含むクロロホルム溶液７０ｍｌを加え、一昼
夜かきまぜた。このクロロホルム溶液を１０％クエン酸
水溶液、水、４％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で各二
回ずつ洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下で溶媒を完全に留去し、得られた無色オイル
にヘキサンを加えて結晶化させ、白色固体のｔ−ブチル
オキシカルボニルグリシルグリシンベンジルエステル１
２．８ｇ（収率９６％）を得た。この化合物８．０ｇ
（２４．８ミリモル）を酢酸エチル１００ｍｌに溶解
し、４規定塩化水素／酢酸エチルを１２０ｍｌ加え、４
時間かきまぜた。減圧下で溶媒を完全に留去し、得られ
た白色沈殿にジエチルエーテルを加えよく洗浄し、白色
固体のグリシルグリシンベンジルエステル塩酸塩６．４
ｇ（収率１００％）を得た。このものの物理的性質は次
のとおりである。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値： Ｒｆ１＝０．５７、Ｒｆ２＝０．０５ 融点：１５８〜１６０℃
ルアミン１４．８ｇ（４２ミリモル）とグリシンベンジ
ルエステル・ｐ−トルエンスルホン酸塩１４．０ｇ（４
１．５ミリモル）をクロロホルム８０ｍｌに溶解し、−
５℃でかきまぜながら、水溶性カルボジイミドである１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カル
ボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）８．７５ｇ（４５．７ミ
リモル）を含むクロロホルム溶液７０ｍｌを加え、一昼
夜かきまぜた。このクロロホルム溶液を１０％クエン酸
水溶液、水、４％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で各二
回ずつ洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下で溶媒を完全に留去し、得られた無色オイル
にヘキサンを加えて結晶化させ、白色固体のｔ−ブチル
オキシカルボニルグリシルグリシンベンジルエステル１
２．８ｇ（収率９６％）を得た。この化合物８．０ｇ
（２４．８ミリモル）を酢酸エチル１００ｍｌに溶解
し、４規定塩化水素／酢酸エチルを１２０ｍｌ加え、４
時間かきまぜた。減圧下で溶媒を完全に留去し、得られ
た白色沈殿にジエチルエーテルを加えよく洗浄し、白色
固体のグリシルグリシンベンジルエステル塩酸塩６．４
ｇ（収率１００％）を得た。このものの物理的性質は次
のとおりである。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値： Ｒｆ１＝０．５７、Ｒｆ２＝０．０５ 融点：１５８〜１６０℃
【００１９】参考例２ 参考例１におけるグリシンの代わりに、Ｌ−プロリン又
はサルコシンを用いて、参考例１と同様な操作によっ
て、次に示す化合物を得た。 Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩
（白色固体） 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：Ｒｆ１＝０．５５、Ｒｆ２＝０．４５ 融点：１８０〜１８４℃ サルコシルサルコシンベンジルエステル塩酸塩（白色固
体） 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：Ｒｆ１＝０．５５、Ｒｆ２＝０．１３ 融点：１３４〜１３５℃
はサルコシンを用いて、参考例１と同様な操作によっ
て、次に示す化合物を得た。 Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンベンジルエステル塩酸塩
（白色固体） 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：Ｒｆ１＝０．５５、Ｒｆ２＝０．４５ 融点：１８０〜１８４℃ サルコシルサルコシンベンジルエステル塩酸塩（白色固
体） 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：Ｒｆ１＝０．５５、Ｒｆ２＝０．１３ 融点：１３４〜１３５℃
【００２０】参考例３ ｔ−ブチルオキシカルボニルグリシン・ジシクロヘキシ
ルアミン７．１３ｇ（２０ミリモル）と参考例１で得た
グリシルグリシンベンジルエステル塩酸塩５．１８ｇ
（２０ミリモル）をクロロホルム／塩化メチレン／酢酸
エチル（容積比７／５／１）３８０ｍｌに溶解し、−５
℃でかきまぜながら、ＥＤＡＣ４．２２ｇ（２０ミリモ
ル）を含むクロロホルム溶液５０ｍｌを加え、一昼夜か
きまぜた。このクロロホルム溶液を１０％クエン酸水溶
液、水、４％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で各二回ず
つ洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下で溶媒を完全に留去し、得られた無色オイルにヘキ
サンを加え結晶化させ、白色固体のｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−グリシルグリシルグリシンベンジルエステル
６．５２ｇ（収率８６％）を得た。この化合物を酢酸エ
チル３００ｍｌに懸濁し、４規定塩化水素／酢酸エチル
を１３０ｍｌ加え、４時間撹拌した。溶媒を減圧下で留
去したのち、生じた白色沈殿にジエチルエーテルを加え
よく洗浄し、白色固体のグリシルグリシルグリシンベン
ジルエステル塩酸塩４．６３ｇ（収率８５％）を得た。
このものの物理的性質は次のとおりである。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：Ｒｆ１＝０．２５、Ｒｆ２＝０．６３ 融点：１９０〜１９３℃
ルアミン７．１３ｇ（２０ミリモル）と参考例１で得た
グリシルグリシンベンジルエステル塩酸塩５．１８ｇ
（２０ミリモル）をクロロホルム／塩化メチレン／酢酸
エチル（容積比７／５／１）３８０ｍｌに溶解し、−５
℃でかきまぜながら、ＥＤＡＣ４．２２ｇ（２０ミリモ
ル）を含むクロロホルム溶液５０ｍｌを加え、一昼夜か
きまぜた。このクロロホルム溶液を１０％クエン酸水溶
液、水、４％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で各二回ず
つ洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減
圧下で溶媒を完全に留去し、得られた無色オイルにヘキ
サンを加え結晶化させ、白色固体のｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−グリシルグリシルグリシンベンジルエステル
６．５２ｇ（収率８６％）を得た。この化合物を酢酸エ
チル３００ｍｌに懸濁し、４規定塩化水素／酢酸エチル
を１３０ｍｌ加え、４時間撹拌した。溶媒を減圧下で留
去したのち、生じた白色沈殿にジエチルエーテルを加え
よく洗浄し、白色固体のグリシルグリシルグリシンベン
ジルエステル塩酸塩４．６３ｇ（収率８５％）を得た。
このものの物理的性質は次のとおりである。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：Ｒｆ１＝０．２５、Ｒｆ２＝０．６３ 融点：１９０〜１９３℃
【００２１】参考例４ 参考例３におけるグリシルグリシンベンジルエステル塩
酸塩の代わりに、Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンベンジル
エステル塩酸塩を用いて、参考例３と同様な操作によっ
て吸湿性半固体のグリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリ
ンベンジルエステル塩酸塩を得た。このものの物理的性
質は次のとおりである。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：Ｒｆ１＝０．５５、Ｒｆ２＝０．１５
酸塩の代わりに、Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンベンジル
エステル塩酸塩を用いて、参考例３と同様な操作によっ
て吸湿性半固体のグリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリ
ンベンジルエステル塩酸塩を得た。このものの物理的性
質は次のとおりである。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：Ｒｆ１＝０．５５、Ｒｆ２＝０．１５
【００２２】実施例１ １，１０−デカンジカルボン酸０．５０ｇ（２．１７ミ
リモル）とＨＯＢｔ０．６５ｇ（４．７７ミリモル）を
Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌに溶
解し、−５℃でかきまぜながら、ＥＤＡＣ０．９１５ｇ
（４．７７ミリモル）を含むクロロホルム溶液１０ｍｌ
を加えた。１時間後、参考例１で得たグリシルグリシン
ベンジルエステル塩酸塩１．２４ｇ（４．７７ミリモ
ル）を含むメタノール溶液１０ｍｌ、引き続きトリエチ
ルアミン０．６７ｍｌ（４．７７ミリモル）を加え、徐
々に室温に戻しながら一昼夜かきまぜた。減圧下、溶媒
を完全に留去し、得られた白色沈殿を濾紙上で１０％ク
エン酸水溶液５０ｍｌ、水２０ｍｌ、４％炭酸水素ナト
リウム水溶液５０ｍｌ、水２０ｍｌの順に洗浄した。沈
殿物はＤＭＦから再結晶し、白色固体としてＮ，Ｎ’−
ビス（グリシルグリシンペンジルエステル）デカン−
１，１０−ジカルボキサミド１．１５ｇ（収率８３％）
を得た。この化合物０．５ｇ（０．７８ミリモル）を５
０℃の水浴上でＤＭＦ２００ｍｌに溶解し、触媒として
１０％パラジウム／炭素を０．２５ｇ加え、接触水素還
元を行った。６時間後、触媒をセライトを用いて濾別
し、溶媒を減圧下留去した。生じた白色沈殿をＤＭＦか
ら再結晶し、白色固体のＮ，Ｎ’−ビス（グリシルグリ
シン）デカン−１，１０−ジカルボキサミド０．１４ｇ
（収率３９％）を得た。
リモル）とＨＯＢｔ０．６５ｇ（４．７７ミリモル）を
Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍｌに溶
解し、−５℃でかきまぜながら、ＥＤＡＣ０．９１５ｇ
（４．７７ミリモル）を含むクロロホルム溶液１０ｍｌ
を加えた。１時間後、参考例１で得たグリシルグリシン
ベンジルエステル塩酸塩１．２４ｇ（４．７７ミリモ
ル）を含むメタノール溶液１０ｍｌ、引き続きトリエチ
ルアミン０．６７ｍｌ（４．７７ミリモル）を加え、徐
々に室温に戻しながら一昼夜かきまぜた。減圧下、溶媒
を完全に留去し、得られた白色沈殿を濾紙上で１０％ク
エン酸水溶液５０ｍｌ、水２０ｍｌ、４％炭酸水素ナト
リウム水溶液５０ｍｌ、水２０ｍｌの順に洗浄した。沈
殿物はＤＭＦから再結晶し、白色固体としてＮ，Ｎ’−
ビス（グリシルグリシンペンジルエステル）デカン−
１，１０−ジカルボキサミド１．１５ｇ（収率８３％）
を得た。この化合物０．５ｇ（０．７８ミリモル）を５
０℃の水浴上でＤＭＦ２００ｍｌに溶解し、触媒として
１０％パラジウム／炭素を０．２５ｇ加え、接触水素還
元を行った。６時間後、触媒をセライトを用いて濾別
し、溶媒を減圧下留去した。生じた白色沈殿をＤＭＦか
ら再結晶し、白色固体のＮ，Ｎ’−ビス（グリシルグリ
シン）デカン−１，１０−ジカルボキサミド０．１４ｇ
（収率３９％）を得た。
【００２３】このものの物理的性状及び元素分析値を次
に示す。 融点：２２０℃以上で分解 元素分析値（Ｃ２０Ｈ３４Ｏ８Ｎ４) Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ５２．３８ ７．４７ １２．２２ 実測値（％） ５２．４０ ７．４６ １２．１１ また、この化合物の１H−ＮＭＲスペクトル（ジメチル
スルホキシド−ｄ６中、４０℃）チャートを図１に示
す。
に示す。 融点：２２０℃以上で分解 元素分析値（Ｃ２０Ｈ３４Ｏ８Ｎ４) Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ５２．３８ ７．４７ １２．２２ 実測値（％） ５２．４０ ７．４６ １２．１１ また、この化合物の１H−ＮＭＲスペクトル（ジメチル
スルホキシド−ｄ６中、４０℃）チャートを図１に示
す。
【００２４】実施例２ 実施例１において、１，１０−デカンジカルボン酸を用
いる代わりに、スベリン酸を用いた以外は、実施例１と
同様な操作によって、白色固体のＮ，Ｎ’−ビス（グリ
シルグリシン）ヘキサン−１，６−ジカルボキサミドを
得た。このものの物理的性質は次のとおりである。 融点：２１０℃以上で分解
いる代わりに、スベリン酸を用いた以外は、実施例１と
同様な操作によって、白色固体のＮ，Ｎ’−ビス（グリ
シルグリシン）ヘキサン−１，６−ジカルボキサミドを
得た。このものの物理的性質は次のとおりである。 融点：２１０℃以上で分解
【００２５】実施例３ 実施例１において、１，１０−デカンジカルボン酸を用
いる代わりに、１，１８−オクタデカンジカルボン酸を
用いた以外は、実施例１と同様な操作によって、白色固
体のＮ，Ｎ’−ビス（グリシルグリシン）オクタデカン
−１，１８−ジカルボキサミドを得た。このものの物理
的性質は次のとおりである。 融点：２２０℃以上で分解
いる代わりに、１，１８−オクタデカンジカルボン酸を
用いた以外は、実施例１と同様な操作によって、白色固
体のＮ，Ｎ’−ビス（グリシルグリシン）オクタデカン
−１，１８−ジカルボキサミドを得た。このものの物理
的性質は次のとおりである。 融点：２２０℃以上で分解
【００２６】実施例４ １，１０−デカンジカルボン酸０．５０ｇ（２．１７ミ
リモル）とＨＯＢｔ０．６５ｇ（４．７７ミリモル）を
ＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、−５℃でかきまぜながら、水
溶性カルボジイミド塩酸塩０．９１５ｇ（４．７７ミリ
モル）を含むクロロホルム溶液１０ｍｌを加えた。１時
間後、参考例２で得たＬ−プロリル−Ｌ−プロリンベン
ジルエステル塩酸塩１．６２ｇ（４．７７ミリモル）を
含むクロロホルム溶液２０ｍｌ、引き続きトリエチルア
ミン０．６７ｍｌ（４．７７ミリモル）を加え、徐々に
室温に戻しながら一昼夜かきまぜた。減圧下、溶媒を留
去し、得られた淡黄色オイルにクロロホルム５０ｍｌを
加え、１０％クエン酸水溶液、水、４％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下、溶媒を完全に留去して淡黄色
オイルとしてＮ，Ｎ’−ビス（Ｌ−プロリル−Ｌ−プロ
リンペンジルエステル）デカン−１，１０−ジカルボキ
サミド１．５３ｇを得た。このオイルをクロロホルム５
０ｍｌに溶解し、触媒として１０％パラジウム／炭素を
０．７５ｇ加え、接触水素還元を行った。６時間後、触
媒をセライトを用いて濾別した。溶媒を減圧下留去し、
得られたオイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［溶出液：クロロホルム／メタノール／水＝５／
４／１（容積比）］によって精製し、無色オイルのＮ，
Ｎ’−ビス（Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン）デカン−
１，１０−ジカルボキサミド０．２４ｇ（収率１９％）
を得た。このものの物理的性質は以下のとおりである。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：Ｒｆ１＝０．３０、Ｒｆ２＝０．３０ また、この化合物の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（重クロ
ロホルム中、２７℃）チャートを図２に示す。
リモル）とＨＯＢｔ０．６５ｇ（４．７７ミリモル）を
ＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、−５℃でかきまぜながら、水
溶性カルボジイミド塩酸塩０．９１５ｇ（４．７７ミリ
モル）を含むクロロホルム溶液１０ｍｌを加えた。１時
間後、参考例２で得たＬ−プロリル−Ｌ−プロリンベン
ジルエステル塩酸塩１．６２ｇ（４．７７ミリモル）を
含むクロロホルム溶液２０ｍｌ、引き続きトリエチルア
ミン０．６７ｍｌ（４．７７ミリモル）を加え、徐々に
室温に戻しながら一昼夜かきまぜた。減圧下、溶媒を留
去し、得られた淡黄色オイルにクロロホルム５０ｍｌを
加え、１０％クエン酸水溶液、水、４％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下、溶媒を完全に留去して淡黄色
オイルとしてＮ，Ｎ’−ビス（Ｌ−プロリル−Ｌ−プロ
リンペンジルエステル）デカン−１，１０−ジカルボキ
サミド１．５３ｇを得た。このオイルをクロロホルム５
０ｍｌに溶解し、触媒として１０％パラジウム／炭素を
０．７５ｇ加え、接触水素還元を行った。６時間後、触
媒をセライトを用いて濾別した。溶媒を減圧下留去し、
得られたオイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［溶出液：クロロホルム／メタノール／水＝５／
４／１（容積比）］によって精製し、無色オイルのＮ，
Ｎ’−ビス（Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン）デカン−
１，１０−ジカルボキサミド０．２４ｇ（収率１９％）
を得た。このものの物理的性質は以下のとおりである。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：Ｒｆ１＝０．３０、Ｒｆ２＝０．３０ また、この化合物の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトル（重クロ
ロホルム中、２７℃）チャートを図２に示す。
【００２７】実施例５ 実施例４におけるＬ−プロリル−Ｌ−プロリンベンジル
エステル塩酸塩の代わりに、参考例２で得られたサルコ
シルサルコシンベンジルエステル塩酸塩を用いた以外
は、実施例４と同様にして、無色オイルのＮ，Ｎ’−ビ
ス（サルコシルサルコシン）デカン−１，１０−ジカル
ボキサミド０．２６ｇ（収率２３％）を得た。このもの
の物理的性質は以下のとおりである。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：Ｒｆ１＝０．０５、Ｒｆ２＝０．１３
エステル塩酸塩の代わりに、参考例２で得られたサルコ
シルサルコシンベンジルエステル塩酸塩を用いた以外
は、実施例４と同様にして、無色オイルのＮ，Ｎ’−ビ
ス（サルコシルサルコシン）デカン−１，１０−ジカル
ボキサミド０．２６ｇ（収率２３％）を得た。このもの
の物理的性質は以下のとおりである。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：Ｒｆ１＝０．０５、Ｒｆ２＝０．１３
【００２８】実施例６ １，１０−デカンジカルボン酸０．５０ｇ（２．１７ミ
リモル）とＨＯＢｔ０．６５ｇ（４．７７ミリモル）を
ＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、−５℃でかきまぜながら、Ｅ
ＤＡＣ０．９２ｇ（４．７７ミリモル）を含むクロロホ
ルム溶液１０ｍｌを加えた。１時間後、参考例３で得ら
れたグリシルグリシングリシンベンジルエステル塩酸塩
１．５１ｇ（４．７７ミリモル）を含むメタノール溶液
５０ｍｌ、引き続きトリエチルアミン０．６７ｍｌ
（４．７７ミリモル）を加え、徐々に室温に戻しながら
一昼夜かきまぜた。減圧下、溶媒を完全に留去し、得ら
れた白色沈殿を濾紙上で１０％クエン酸水溶液５０ｍ
ｌ、水２０ｍｌ、４％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍ
ｌ、水２０ｍｌの順に洗浄した。沈殿物はＤＭＦから再
結晶し、白色固体としてＮ，Ｎ’−ビス（グリシルグリ
シルグリシンペンジルエステル）デカン−１，１０−ジ
カルボキサミド１．１７ｇ（収率９４％）を得た。この
もの０．５ｇ（０．６６ミリモル）を８０℃の水浴上で
ＤＭＦに溶解し、０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１
６．６ｍｌを加えた。２時間後、１規定塩酸１５ｍｌで
ｐＨを３にした後、溶媒を除去した。最後に、生じた白
色沈殿を水でよく洗浄して、白色固体としてＮ，Ｎ’−
ビス（グリシルグリシルグリシン）デカン−１，１０−
ジカルボキサミド０．３５ｇ（収率９２％）を得た。
リモル）とＨＯＢｔ０．６５ｇ（４．７７ミリモル）を
ＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、−５℃でかきまぜながら、Ｅ
ＤＡＣ０．９２ｇ（４．７７ミリモル）を含むクロロホ
ルム溶液１０ｍｌを加えた。１時間後、参考例３で得ら
れたグリシルグリシングリシンベンジルエステル塩酸塩
１．５１ｇ（４．７７ミリモル）を含むメタノール溶液
５０ｍｌ、引き続きトリエチルアミン０．６７ｍｌ
（４．７７ミリモル）を加え、徐々に室温に戻しながら
一昼夜かきまぜた。減圧下、溶媒を完全に留去し、得ら
れた白色沈殿を濾紙上で１０％クエン酸水溶液５０ｍ
ｌ、水２０ｍｌ、４％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍ
ｌ、水２０ｍｌの順に洗浄した。沈殿物はＤＭＦから再
結晶し、白色固体としてＮ，Ｎ’−ビス（グリシルグリ
シルグリシンペンジルエステル）デカン−１，１０−ジ
カルボキサミド１．１７ｇ（収率９４％）を得た。この
もの０．５ｇ（０．６６ミリモル）を８０℃の水浴上で
ＤＭＦに溶解し、０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１
６．６ｍｌを加えた。２時間後、１規定塩酸１５ｍｌで
ｐＨを３にした後、溶媒を除去した。最後に、生じた白
色沈殿を水でよく洗浄して、白色固体としてＮ，Ｎ’−
ビス（グリシルグリシルグリシン）デカン−１，１０−
ジカルボキサミド０．３５ｇ（収率９２％）を得た。
【００２９】このものの物理的性状及び元素分析値を次
に示す。 融点：２２０℃以上で分解 元素分析値（Ｃ２４Ｈ４０Ｏ１０Ｎ６) Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ５０．３４ ７．０４ １４．６８ 実測値（％） ５０．４６ ７．１０ １４．５２ また、この化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ジメチル
スルホキシド−ｄ６中、４０℃）チャートを図３に示
す。
に示す。 融点：２２０℃以上で分解 元素分析値（Ｃ２４Ｈ４０Ｏ１０Ｎ６) Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ５０．３４ ７．０４ １４．６８ 実測値（％） ５０．４６ ７．１０ １４．５２ また、この化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ジメチル
スルホキシド−ｄ６中、４０℃）チャートを図３に示
す。
【００３０】実施例７ 実施例６において、１，１０−デカンジカルボン酸を用
いる代わりに、スベリン酸を用いた以外は、実施例６と
同様な操作によって、白色固体のＮ，Ｎ’−ビス（グリ
シルグリシルグリシン）ヘキサン−１，６−ジカルボキ
サミドを得た。融点：２２０℃以上で分解
いる代わりに、スベリン酸を用いた以外は、実施例６と
同様な操作によって、白色固体のＮ，Ｎ’−ビス（グリ
シルグリシルグリシン）ヘキサン−１，６−ジカルボキ
サミドを得た。融点：２２０℃以上で分解
【００３１】実施例８ １，１０−デカンジカルボン酸０．５０ｇ（２．１７ミ
リモル）とＨＯＢｔ０．６５ｇ（４．７７ミリモル）を
ＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、−５℃でかきまぜながら、Ｅ
ＤＡＣ０．９２ｇ（４．７７ミリモル）を含むクロロホ
ルム溶液１０ｍｌを加えた。１時間後、参考例４で得た
グリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンベンジルエステ
ル塩酸塩１．８９ｇ（４．７７ミリモル）を含むクロロ
ホルム溶液２０ｍｌ、引き続きトリエチルアミン０．６
７ｍｌ（４．７７ミリモル）を加え、徐々に室温に戻し
ながら一昼夜かきまぜた。減圧下、溶媒を完全に留去
し、得られた淡黄色オイルにクロロホルム５０ｍｌを加
え、１０％クエン酸水溶液、水、４％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して淡黄色オイルの
Ｎ，Ｎ’−ビス（グリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリ
ンペンジルエステル）デカン−１，１０−ジカルボキサ
ミド１．２４ｇを得た。このオイル状物質をクロロホル
ム５０ｍｌに溶解し、触媒として１０％パラジウム／炭
素を０．６０ｇ加え、接触水素還元を行った。６時間
後、触媒をセライトを用いて濾別した。溶媒を減圧下、
完全に留去し、淡黄色オイルのＮ，Ｎ’−ビス（グリシ
ルＬ−プロリル−Ｌ−プロリン）デカン−１，１０−ジ
カルボキサミドを得た。このものの物理的性質は以下の
とおりである。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：Ｒｆ１＝０．２３、Ｒｆ２＝０．２３
リモル）とＨＯＢｔ０．６５ｇ（４．７７ミリモル）を
ＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、−５℃でかきまぜながら、Ｅ
ＤＡＣ０．９２ｇ（４．７７ミリモル）を含むクロロホ
ルム溶液１０ｍｌを加えた。１時間後、参考例４で得た
グリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリンベンジルエステ
ル塩酸塩１．８９ｇ（４．７７ミリモル）を含むクロロ
ホルム溶液２０ｍｌ、引き続きトリエチルアミン０．６
７ｍｌ（４．７７ミリモル）を加え、徐々に室温に戻し
ながら一昼夜かきまぜた。減圧下、溶媒を完全に留去
し、得られた淡黄色オイルにクロロホルム５０ｍｌを加
え、１０％クエン酸水溶液、水、４％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して淡黄色オイルの
Ｎ，Ｎ’−ビス（グリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリ
ンペンジルエステル）デカン−１，１０−ジカルボキサ
ミド１．２４ｇを得た。このオイル状物質をクロロホル
ム５０ｍｌに溶解し、触媒として１０％パラジウム／炭
素を０．６０ｇ加え、接触水素還元を行った。６時間
後、触媒をセライトを用いて濾別した。溶媒を減圧下、
完全に留去し、淡黄色オイルのＮ，Ｎ’−ビス（グリシ
ルＬ−プロリル−Ｌ−プロリン）デカン−１，１０−ジ
カルボキサミドを得た。このものの物理的性質は以下の
とおりである。 薄層クロマトグラフィーのＲｆ値：Ｒｆ１＝０．２３、Ｒｆ２＝０．２３
【図１】実施例１で得たＮ，Ｎ’−ビス（グリシルグリ
シン）デカン−１，１０−ジカルボキサミドの１Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルチャート。
シン）デカン−１，１０−ジカルボキサミドの１Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルチャート。
【図２】実施例４で得たＮ，Ｎ’−ビス（Ｌ−プロリル
−Ｌ−プロリン）デカン−１，１０−ジカルボキサミド
の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルチャート。
−Ｌ−プロリン）デカン−１，１０−ジカルボキサミド
の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルチャート。
【図３】実施例６で得たＮ，Ｎ’−ビス（グリシルグリ
シルグリシン）デカン−１，１０−ジカルボキサミドの
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャート。
シルグリシン）デカン−１，１０−ジカルボキサミドの
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャート。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ｃ１１Ｂ 11/00 Ｃ１１Ｂ 11/00 Ｃ１１Ｃ 3/00 Ｃ１１Ｃ 3/00 (56)参考文献 特開 平５−320190（ＪＰ，Ａ) Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ．Ｚｈ．，Ｖｏ ｌ．26（２），ｐ．43−45（1992) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 5/06 C07K 1/02 C07K 1/06 C07K 5/08 C11B 11/00 C11C 3/00 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 【化１】 （式中、Ａ１、・・・、Ａｍはグリシン残基、プロリン
残基、サルコシン残基のうちのいずれかのアミノ酸残
基、ｍは２〜１２の整数、ＯＲはアミノ酸のＣ端保護基
である）で表わされるＮ端フリー、Ｃ端保護のオリゴペ
プチド塩酸塩に、一般式 【化２】 （式中、ｎは６〜１８の整数である）で表わされるジカ
ルボン酸を縮合させ、次いでＣ端保護基を脱離させるこ
とを特徴とする、一般式 【化３】 （式中、Ａ１、・・・、Ａｍはグリシン残基、プロリン
残基、サルコシン残基のうちのいずれかのアミノ酸残
基、ｍは２〜１２の整数、ｎは６〜１８の整数である）
で表わされるオリゴペプチド鎖のＣ端を両端にもつ双頭
型脂質の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5008296A JP2967184B2 (ja) | 1996-03-07 | 1996-03-07 | オリゴペプチド鎖のｃ端を両端にもつ双頭型脂質の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5008296A JP2967184B2 (ja) | 1996-03-07 | 1996-03-07 | オリゴペプチド鎖のｃ端を両端にもつ双頭型脂質の製造方法 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11057140A Division JP3096735B2 (ja) | 1999-03-04 | 1999-03-04 | オリゴペプチド鎖のｃ端を両端にもつ双頭型脂質 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09241298A JPH09241298A (ja) | 1997-09-16 |
| JP2967184B2 true JP2967184B2 (ja) | 1999-10-25 |
Family
ID=12849106
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5008296A Expired - Lifetime JP2967184B2 (ja) | 1996-03-07 | 1996-03-07 | オリゴペプチド鎖のｃ端を両端にもつ双頭型脂質の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2967184B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1964979B (zh) | 2004-04-09 | 2011-07-27 | 中外制药株式会社 | 新颖的水溶性前药 |
| TW200744603A (en) | 2005-08-22 | 2007-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel anticancer concomitant drug |
-
1996
- 1996-03-07 JP JP5008296A patent/JP2967184B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ．Ｚｈ．，Ｖｏｌ．２６（２），ｐ．４３−４５（１９９２） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH09241298A (ja) | 1997-09-16 |
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