JPH03204894A - ペプチドの可溶化および合成方法 - Google Patents

ペプチドの可溶化および合成方法

Info

Publication number
JPH03204894A
JPH03204894A JP2263219A JP26321990A JPH03204894A JP H03204894 A JPH03204894 A JP H03204894A JP 2263219 A JP2263219 A JP 2263219A JP 26321990 A JP26321990 A JP 26321990A JP H03204894 A JPH03204894 A JP H03204894A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
peptide
protected
integer
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2263219A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2579699B2 (ja
Inventor
Jean-Marie Bernard
ジャン―マリ　ベルナール
Kamel Bouzid
カメル　ブジ
Christian Gervais
クリスティヤン　ジェルベ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhodia Chimie SAS
Original Assignee
Rhone Poulenc Chimie SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Chimie SA filed Critical Rhone Poulenc Chimie SA
Publication of JPH03204894A publication Critical patent/JPH03204894A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2579699B2 publication Critical patent/JP2579699B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
    • C07K1/062—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups for alpha- or omega-carboxy functions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/02—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K17/00—Carrier-bound or immobilised peptides; Preparation thereof
    • C07K17/02—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier
    • C07K17/06—Peptides being immobilised on, or in, an organic carrier attached to the carrier via a bridging agent

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polyamides (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はペプチドの可溶化方法、および液相におけるペ
プチドの合成方法に関する。
ペプチドの合成方法は文献に多数記載されている。これ
らは次の共通点をすべて有する。すなわち ペプチド合成の終りに分離できる保護基で、アミノ酸の
側鎖の官能基を保護し、 アミノ酸縮合の後に分離できる保護基で、前記アミノ酸
のアミド官能基（Ｎヶ）を保護し、前記保護されたアミ
ノ酸のカルボン酸官能基を活性化し、次にこれを、末端
Ｃの官能基が保護されており、かつアミノ基が遊離して
いるペプチドまたはアミノ酸と、縮合させ、 すべてのアミノ酸を縮合した後に、すべての保護基を分
離してペプチドを得る。
多様な合成方法は、合成されるときの相の物理的状態、
すなわち液相または固相であるかによって相違する。
液相の前記合成方法は、すべての反応を均質相で行う。
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａ＋ｗｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　８１゜５６８８−５６９１
　（１９５９）に記載するＢｏｄａｎｓｋｙおよびｄｕ
Ｖｉｇｎｅａｕｄの方法は、出発物質のアミノ酸をメチ
ル基で保護し、アミン官能基をベンジルオキシカルボニ
ルで保護し、かつカルボキシル官能基をニトロフェニル
エステルで活性化した後に、アミノ酸を１つずつ順次縮
合させる。順次生成する中間体は析出または洗浄によっ
て精製する。この技術は微妙でかつ長い多数の合成工程
を必要とし、そのため生成物が多量に損失することを避
けられない。
それ故、Ｈｅ１ｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｅｍｓｉｃａ　Ａｃ
ｔａ＋　４９＋　１３４　１５８（１９６６）に記載す
るＳｃｈｗｙｚｅｒおよび５ｉｅｂｅｒがこの技術によ
って得たＡＣＴＨの収率はわずかに６．８５％である。
Ｒｅｃ、Ｔｒａｖ、Ｃｈｉｍ、Ｐａｙｓ　Ｂａｓ　９２
．４８Ｈ１９７３）に記載するＢｅｙｅｒｎ＋ａｎｎお
よびＣｏ１１の合成方法は前記方法を、カルボキシル基
がベンジル基で保護されているアミノ酸またはペプチド
から出発して、保護されたアミノ酸の無水物を過剰に存
在させて結合させることによって、収率を増加させる。
従って、操作の数は前記方法と同様に多く、かつアミノ
酸の数が４または５を超えると、生成したペプチドは有
機媒質中で溶解度を失うことが多い。
ある液相の合成方法は、原料のペプチドまたはアミノ酸
を保護するさらに手の込んだ溶解性保護剤を使用する。
従って欧州特許００１７５３６は、保護基としてフェニ
ルアゾベンジルスルホニルエチルオキシ（ＯＰＳＥ）を
記載する。この基は、生成したペプチドをジメチルホル
ムアミド中で可溶性とし、他の有機溶剤中と同様に水中
においては不溶化する。この合成は、新規なアミノ酸を
加える前に、生成した各ペプチド中間体を常に１つずつ
析出させて行う。これは固体の濾過工程において問題を
提起する。この方法は、前述の方法と同様に、アミノ酸
の数が多いペプチドを溶液としておくことができない。
液相方法のうち、分校状でない直鎖のポリマーたとえば
ポリエチレングリコールを使用して、アミノ酸を溶液と
する方法を、Ｎａｔｕｒｅ％３７．５１２（１９／ｌ）
のＭｕｔｔｅｒおよびＢａｙｅｒが開示する。これは超
遠心分離または析出によって副生物を除去する。
前記固相合成方法のうち、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｍ
ｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　８５
．２１４９〜２１５４（１９６３）のＭｅｒｒｉ−ｆｉ
ｅｌｄの方法は、最初のアミノ酸または最初のペプチド
基の末端Ｃのカルボキシル官能基を不溶性の担体に固定
する。これらの結合および洗浄は標準化して自動化する
ことができる。この技術は今日でも費用がかかる。なぜ
ならば、合理的な時間における合成中にすべてのペプチ
ド鎖を変換するように、大過剰の反応剤を使用する必要
があるからである。生成したペプチドの純度および均質
性は、理想から遠いものであり、不完全なペプチド鎖か
らなる副生物は反応の終りに除去しなければならない。
実際最終状態での精製が困難であり、他方、中間体の状
態での精製は、不可能である。
それは精製に、高圧液体クロマトグラフィーのように高
価であり、準備するのに込み入った技術および複雑な装
置を必要とするためである。
この技術を工業的段階に応用する課題は、撹拌反応器で
も固定床でも大量の樹脂の処理が困難であるので、今日
まで解決されていない。
本発明は、従来技術において懸案となっていた問題の大
部分を解決することができる。
本発明によって、非水性液相における合成、および精製
できるペプチドの可溶化の方法を見出すことができた。
保護または塩化されていてもよいペプチドを、水と混和
しない有機溶媒中で可溶化する方法は、このペプチドの
末端Ｃ基を、アミドまたはエステル結合の中間体によっ
て親油性基に結合し、この親油性基は、Ｌ−セリンに結
合しているとき、２５℃の水中における溶解度が３０ｇ
／１未満である分子を与え、かつ化学的に規定されてい
て非重合性のものである。
水と混合しない有機液相でペプチドを合成することがで
きる親油性基は、好ましくは単位Ａおよびちが相互に共
有結合したものであり、単位Ａの中間体が共有結合して
ペプチドに結合する。
ペプチド−Ｃｏ−Ａ−Ｌ （式中、単位Ａは合成中のペプチドと単位りとの間で結
合する二官能性基を表す、 単位りは単位Ａ−Ｌの親油性部分を表す）単位りはいか
なる場合でも重合しない。これは炭化水素基が好ましく
、ハロゲンを含んでもよい。
そして次の一般式に対応する。
Ｃ（ｍ）　Ｈ（ｂ）　０　（ｃ）　Ｎ　（４１Ｓ　（ａ
）　Ｓｌ　（ｆ）　Ｘ　（９１（式中、ａは１〜５０の
整数、 ｂは３〜１０１の整数、 Ｃは０〜６の整数、 ｄは０〜２の整数、 ｅは０〜２の整数、 ｆは０〜２の整数、 ｇは０〜２０の整数であり、 Ｘはフッ素、塩素および臭素から選ぶハロゲンを表す） 単位りを表すことができる組合せのなかで、ａが６より
大きく、さらに１２より大きい整数を表すものが好まし
く、ｇが２より大きい整数を表すものが好ましい。
単位Ａはさきに規定したように、二官能性基を表し、そ
の一端に少なくともアルコールまたはアミン（Ｂ）の官
能基を有し、他端にカルボニル官能基またはエーテル官
能基を有する。これは次の一般式で表すことができる。
Ｂ　　　　Ｒ＋　　　　Ａｒ、ｏｎ＋Ｒｚ　　　　Ｃ（
１％）　　　　０（ＩＩ）　　　ｈｐ（式中、Ｂは水酸
基またはアミノ基を表し、Ａｒは単環または多環の芳香
族基を表し、Ｒ，は共有結合基であって、炭素原子１〜
４個を含むアルキレン基を表し、フェニル基またはアル
キレンカルボニル基で置換されていてもよく、Ｒ２は共
有結合基であって、炭素原子１〜４個を含むアルキレン
基を表し、アルキレン鎖中に炭素原子１〜４個を含むオ
キシアルキレン基または酸素原子で置換されていてもよ
く、 ｋ、ｍおよびｎは０またはｌの整数、 ｐは１または２の整数である） 本明細書において、２つの単位ＡおよびＬは、次式に対
応する単一の基を表すことができる。
Ｂ−Ｒ，−Ａｒ’　　または　Ｂ　　ＣＨ（３−ｑ）　
　Ａｒｌ／　（Ｑｌ（式中、ＢおよびＲ８は前記規定と
同じく、Ａｒ’は多環式芳香族基を表し、 Ａｒ”はベンゼン基を表し、　ｑは２または３の整数で
ある） 単位Ａのうち、次式の基をあげることができる。
ＨＯ−ＣＨ２−ＣＯ−０− ０２ 親油性単位りのうち、 次式の基をあげることが できる。
ＣＯＯ−υ３ （式中、 Ｄ。
は炭素原子１〜１２個を有するアルキ ・し基を表す） Ｃ〇− Ｃ〇− 親油性基と結合して可溶性となるペプチドの溶媒は水と
混和しない有機溶媒であって、たとえばハロゲン化脂肪
族誘導体、特に塩化メチレン、芳香族誘導体たとえばア
ニソールまたはクロロベンゼン、エステルたとえば酢酸
エチルである。
可溶化方法は特に有機相におけるペプチドの溶解度を大
きくすることができる。たとえば濃度５０ｇ／１以上の
均質な溶液を得ることができる。
本発明の他の利益は、さきに定義した単位Ａ−Ｌに結合
したペプチドを、水の存在で傾斜分離するときに、有機
相についての分離係数が大きいことである。
この性質は水洗によるペプチドの精製に有利である。
また本発明は、保護されていてもよいペプチドを液体媒
質中で合成する方法であって、さきに定義した単位Ａ−
Ｌによって有機媒質に可溶化されて、出発物質のアミノ
酸またはペプチドのカルボキシル官能基に結合されたア
ミノ酸またはペプチドから出発すること、および酸官能
基を活性化され、アミン官能基または分岐鎖を保護され
た縮合すべきアミノ酸またはペプチドを加えることを特
徴とする。
アミノ酸のアミン官能基の保護は、イソブチルオキシカ
ルボニルのような基でアミノ酸の官能基の水素原子を置
換するか、またはたとえばβ−ジカルボニル化された化
合物でアミン官能基と反応させるＤＡＮＥの塩の生成に
よって行うことができる。
窒素が保護されたアミノ酸またはペプチドの活性化は、
酸塩化物による混合無水物の生成か、クロロギ酸アルキ
ルによる混合無水物の生成か、カルボジイミドによる対
称性無水物の生成か、古典的な合成技術によって活性化
されたエステルの生成か、あるいは窒素が保護されたア
ミノ酸の他のすべての活性化技術によって行うことがで
きる。
本発明の利益は、さきに定義した親油性基ＡＬに結合さ
れたペプチドが常に溶液の状態を保つ有機媒質中で、反
復性かつ生産性をもって合成できることである。窒素が
保護されているか否かに拘らず、各中間体であるペプチ
ド−Ａ−Ｌは有機溶媒に溶解している。
本発明の他の重要な利益は、有機相から、過剰の反応剤
および合成副生物を、次のような単なる水洗によって除
去できることである。縮合工程の後に、生成物たとえば
活性化されたアミノ酸またはペプチドの過剰、および塩
、酸、アルコールまたは合成されたペプチド鎖に結合し
ていない他のすべての反応副生物を除去し、脱保護工程
の後に、所望の官能基の開放剤、および窒素基保護剤が
分離して生成する副生物、を除去できる。
このように、本発明の方法は、従来技術で必要であった
、析出によるすべての精製工程を省略することができる
。
合成中にペプチドの純度をモニタすることは、単に試料
を採取して、すべての技術たとえば高圧液体クロマトグ
ラフィー、プロトンまたは炭素の核磁気共鳴、電位差測
定、質量スペクトル分析によって、すべての工程で行う
ことができる。
本発明の方法は、それぞれのアミノ酸を加えるときに、
縮合および脱保護の操作が単純であるので、反復性を有
する操作でペプチドを合成することができる。
合成が反復性を有するので、この方法は自動化して実施
できる利益を有する。
最後に、ペプチドの最初の連続の合成が終ったときに、
ペプチドを保護剤の基および可溶化基ＡＬから分離する
ことは、水和、水添分解またはペプチド合成で使用され
る他のすべての脱保護方法によって行うことができる。
この方法は、特にアミノ酸を分子鎖に有する親水性基の
担体または親水性ペプチド、たとえばアルギニン、グル
タミン、アスパラギン、セリン、トレオニン、グリシン
の合成に有用である。
この合成によるペプチドは、薬剤、ワクチン、農業肥料
または植物用薬剤の合成にも使用される。
次の実施例によって本発明をさらに説明するが、これが
本発明を限定するものと考えてはならない。
■、可　　　の　Ａ−Ｌを　る　　　の人１Ｌ４−フェ
ニルベンジルの３−クロロメチル安息香酸エステルの調
製 ５００戚の三ロフラスコに下記を導入した。
ビフェニルメタノール　　　　　４０　ｇ　（０，２１
７モル）トルエン　　　　　　　　　　１５〇−３−ク
ロロメチルベンゾイル塩化物 ４２．９　ｇ　（０，２２７モル） 混合物を撹拌して４０℃に加熱し、１０分間でＮ−メチ
ルモルホリン２５ｄ（０，２２７モル）を加えた。
反応媒質の温度は自発的に６０’Ｃに上昇し、次に２時
間３０分８０℃で加熱した。
最終反応混合物を傾斜用フラスコに移し、酢酸エチルを
加えて１１．に希釈した後に、Ｎ−塩酸４５０−１次に
Ｎ−炭酸水素ナトリウム水溶液４００ＩＲ１、次に水で
中性になるまで洗浄した。
溶媒の蒸留は固体残渣を得るまで行い、この固体をメタ
ノール１．６２中で加熱し冷却して結晶とした。
３−クロロメチル安息香酸の４−フェニルベンジルエス
テルを収率８１％（５９，５ｇ　）で得、これは融点１
０２℃の白色固体であった。
この構造は質量スペクトル分析およびプロトン核磁気共
鳴（３６０ＭＨｚ）で確めた。
Ｍｅｒｃｋ　６０Ｆ　２５４シリカ板上の薄層（ＣＣＭ
）上のクロマトグラフィー分析は、次の２つの溶出剤の
系で、それぞれ単一の点を示した。
酢酸エチル／シクロヘキサン（２１５）Ｒｆ＝０．７ヘ
キサン／アセトン（４／１　）　Ｒｆ　＝０．６炎又二
旦 例１と同様の操作によって次の化合物を調製した。
±１３−クロロメチル安息香酸−３−フェノキシベンジ
ル 外観：油状 収率：９４％ 炎ユ　３−クロロメチル安息香酸−９−メチレンアント
ラシル 外観：固体、融点１４８℃（メタノール再結晶）収率：
８２％ 勇↓　３−プクロメチル安息香酸−４−フェニルベンジ
ル 外観：固体、融点６３〜６５℃ 収率：２６％ １３−クロロメチル安息香酸−４−イソブチルベンジル 外観二油状 収率：４７％ ■旦　３−クロロメチル安息香酸−２，４−ジクロロベ
ンジル 外観：固体、融点７５℃（アセトン土水で再結晶）収率
ニア５％ １３−クロロメチル安息香酸コレステリル外観：固体、
融点１２２℃（ジクロロメタン＋メタノールで再結晶） 収率ニア８％ １３−クロロメチル安息香酸フィチル 外観二油状 収率：５３％ ｆｉｉ　３−クロロメチル安息香酸−２，２，３゜３．
４，４．４−ブチル 外観：油状 収率ニア９％ 貰則　３−クロロメチル安息香酸−２，２，３゜３．４
，４，５，５，６，６．７，７．８，８゜８−ペンタデ
カフルオロオクチル 外観：油状 収率：８１％ １旦　クロロ酢酸コレステリル 外観：結晶 収率ニア２％ 班■　クロロ酢酸−２，２，３，３，４，４，４−へブ
タフルオロブチル 外観：液体、沸点８０℃（２６６０Ｐａ）収率：２０％ 梱　クロロ酢酸２．２，３．３，４，４，５゜５．６，
６．７．７．８．８．８−ペンタデカフルオロオクチル 外観二油状 収率ニア２％ ■ロ　クロロ酢酸−４−（３’、５’−ジクロロフェノ
キシ）ベンジル 外観：油状 収率：９７％ 籠　３−メチル安息香酸−４−ヒドロキシメチルビフェ
ニルとＮ−イソブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン
とのエステルの合成 ５００ｄの三ロフラスコに、下記を順次導入した。
Ｎ−イソブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンのカリ
ウム塩　　　　　　　　　１５　ｇ　（０，０５６モル
）乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　　　　　　　　　　１８０ｙｄ乾燥
ＤＭＦ　１００ｄに溶解した３−クロロメチル安息香酸
−４−ヒドロキシメチルビフェニル１４．９０５　ｇ　
（０，０４４モル）ヨウ化ナトリウム　　　　　　１．
５ｇこの混合物を撹拌して７５℃に保った。２時間反応
させた後に、酢酸エチル４９０ｄを加えた。
有機溶液を、水１００ｊｄ！で２回、ＫｔｌＣＯｓ希釈
溶液（ｐＨ８，５）２００ｍ、水２００ｄ、ＫＨ３Ｏ，
溶液（ｐ）１２）２００ｄ、および水２００ａｄ！で順
次洗浄した。
有機相はＮａ２ＳＯ２で乾燥した後に、濾過し、蒸留し
て油状生成物を収率１００％で得た。
生成物の構造を質量スペクトル分析およびプロトン核磁
気共鳴（３６０Ｍ）１りによって確めた。
シリカ板上の薄層上のクロマトグラフィーによる分析の
結果、次の溶出系で単一の点を示した。
酢酸エチル／ヘキサン（２１５）Ｒｆ＝０．６６例１針
５は 例１５と同一の操作によって次の化合物を調製した。
圃 外観二油状 収率：９８％ 狸 外観：油状 収率：９５％ 炭■ 外観二油状 収率：１００％ 廻■ 外観：白色粉末 収率：１００％ 孤別 孤Ｎ 外観：白色粉末 融点：２１５℃ 皿ハ 外観：白色粉末 融点：　２４０”Ｃ 外観：白色粉末 収率７７７．５％ 炭旦 外観二油状 収率：１００％ 開υ 外観：粉末 収率＝１０％ 罰 外観：白色粉末 ■、　　　なアミノアシル−Ａ−ＬのＡ±２６　　Ｌ−
ロイシンの（３−メチル安息香Ｍ−４−とドロキシメチ
ルビフェニル）エステル塩酸塩の合成 ２５０ｄの三ロフラスコに下記を順次導入した。
Ｎ−イソブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンの３−
メチル安息香酸−４−ヒドロメチルビフェニルエステル
　　　　　　　　２４．６　ｇ　（０，０４４モル）ジ
クロロメタン　　　　　　　１００ｇ次に、この混合物
を撹拌しながら、常温で１時間３０分乾燥塩酸ガスをバ
ブリングさせた。
次に、窒素ガスを２０分間通して脱気した。
反応混合物を蒸発させて体積５０ｄとし、次にエチルエ
ーテル２００ｍを加えて析出させた。
濾過して得られた生成物は１９．３　ｇ　　（０，０４
１３モル）で、収率は９４％であった。これは白色粉末
で、融点は１２１〜１２２℃であった。
生成物の構造は、質量スペクトル分析およびプロトン核
磁気共鳴（３６０ＭＨｚ）によって確めた。
シリカ板上の薄層上のクロマトグラフィー分析は、次の
溶出系で単一の点を示した。ジクロロメタン／メタノー
ル／酢酸（９０／１０１５）　Ｒｆ　＝０．５５゜■訂
二皿 例２６と同様な操作で次の化合物を調製した。
罰 罰 外観：白色粉末 収率：９８％ 初 外観：油状 収率：９８％ 外観：白色粉末 収率：８０％ ＩＶ、　　　Ｌ　　−セリル−Ａ−Ｌの　　の鯵 親油性基Ａ−Ｌは、Ｌ−セリンと結合するときに、常温
の水中溶解度が３０ｇ／１未満である分子を生成する。
Ｌ　−セリル−Ａ−Ｌの　　の八 弐ＭＣＩ！、・（Ｌ）−セリル−Ａ−Ｌの塩酸塩は例２
６〜２９記戦の方法によって得られ、これをジクロロメ
タンに溶解した。この溶液に常温でアンモニアガスを通
し、得られた塩化アンモニウム沈澱を急速に濾過し、次
に濾液を極めて減圧で濃縮した。
濃縮した後に得られた生成物は直ちに常温で１５分間水
中で粉砕した後に、濾過した。
式（Ｌ）−セリル−Ａ−Ｌの生成物の溶解度を濾液中で
測定した。
Ｌ　−セリル−Ａ−Ｌの　　の Ｌ−セリンの３−ヒドロキシメチル安息香酸−４−ヒド
ロキシメチルビフェニルエステル２５℃の水中溶解度：
Ｏｇ／Ｉｃ不溶）Ｌ−セリンの３−ヒドロキシメチル安
息香酸ベンジルエステル ２５℃の水中溶解度：０．２ｇ／ｉ！。
Ｌ−セリンの３−ヒドロキシメチル安息香酸−３−フェ
ノキシベンジルエステル ２５℃の水中溶解度：　０．７５　ｇ　／　Ｒ４上−較 Ｌ−セリンのメチルエステル ２５℃の水中溶解度：　＞　１００ｇ／Ｉ！Ｌ−セリン
のベンジルエステル ２５℃の水中溶解度：＞１００ｇ／ｌ 親油性基の可溶化効果は、前述の溶解度測定によって確
めた。モデルのペプチドは特に親油性ペプチドのＮ−イ
ソブチルオキシカルボニルペンタグリシンとした。
（ＣＨｓ）ｓ　　ＣＯＣｏ　　（ＮＨＣ１ｆｚ　　Ｃ０
）ｓ　　０ＲＶ１．　　　　　Ａ−Ｌによる　　　　　
　　のベプ比較例 ペンタペプチドロイシンエンセファリンし一チロシルグ
リシルーグリシルーし一フェニルアラニルーＬ−ロイシ
ンの合成 親油性基Ａ−Ｌとして、３−メチル安息香酸−４−ヒド
ロキシメチル−４−ビフェニルテ、構成するアミノ酸の
アミン官能基の保護基としてイソブチルオキシカルボニ
ル基、で合成する。
１皿 ５００１１１１！三ロフラスコに下記を順次導入した。
Ｎ−イソブチルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニ
ン　　　　　　　　　　１０．３３　ｇ　（０，０３９
モル）ジクロロメタン　　　　　　　　７５ｄ溶解後、
反応媒質の温度を一５℃に下げ、撹拌しながら、Ｎ−メ
チルモルホリン４．２９ｍ　（０，０３９モル）および
ピバロイル塩化物４．４６ｍ（０，０３６モル）を順次
加えた。
４時間反応させた後に、Ｌ−ロイシンの３−ヒドロオキ
シメチル安息香酸−４−ヒドロキシメチルビフェニルエ
ステル塩酸塩１４．０１８　ｇ　（０，０３０モル）、
次にＮ−メチルモルホリン３．３　ｄ　（０，０３０モ
ル）を加えた。
２時間反応させた後に、反応混合物を下記のように順次
洗浄した。
水２５ＩｌｉＸ　２　（ｐＨ５，８〜６．４４）希釈Ｋ
ＨＣＯ３水３０戚Ｘ　３　（ｐＨ８，２〜８．３）水３
０ａｔｅ　Ｘ　２　（ｐＨ７，３〜７．２）Ｈ，Ｓ０４
３０ｄＸ　２　　（ｐＨ３，８９〜３．３５）希釈Ｎａ
Ｃ１，水３０ｄ　Ｘ　２　（ｐＨ６，７〜６．５）標準
に対して測定した生成物の収率は１００％であった。
シリカ板上の薄層上のクロマトグラフィー分析の結果、
酢酸エチル／ヘキサン（２１５）の溶出系でＲｆ　＝０
．３８の単一の点を示した。
生成物の構造は質量スペクトル分析およびプロトン核磁
気共鳴によって確め、その純度は高圧液体クロマトグラ
フィー（ＣＬＨＰ）によって確めた。
例３１で抽出後に得られた生成物は、ジクロロメタンの
減圧下で蒸留して乾燥した。最終の体積は１５０ＩＩＩ
ｉに減少した。
常温で、この溶液に乾燥塩化水素を１時間４５分バブリ
ングさせた。次にこの溶液に乾燥窒素を１時間バブリン
グさせて、反応混合物を脱気した。
反応混合物は減圧で濃縮して、体積を７５１ｄとした。
シリカ板上の薄層上のクロマトグラフィーによって生成
物の純度を確めた。ジクロロメタン／メタノール（９０
／１０）の溶出系でＲｆ＝０．８であった。
ＣＬＨＰ分析の結果、Ｎ−イソブチルオキシカルボニル
基の結合は定量的（１００％）であった。
酢酸エチル／エチルエーテル系で析出した生成物の試料
は融点が１６７〜１６９℃であった。
５００１ｄの三ロフラスコに、下記を順次導入した。
Ｎ−イソブチルオキシカルボニル−グリシル−グリシン
　　　　　　　　　　　５．１　ｇ　（０，０２２モル
）ジクロロメタン　　　　　　　　７５ｍ溶解した後に
、反応媒質の温度馨−５℃に下げ、撹拌しながら、Ｎ−
メチルモルホリン２．４　ｄ　（０，０２２モル）およ
びピバロイル塩化物２．７　ｄ　（０，０１７６モル）
を順次加えた。
２時間反応させた後に、−５℃で撹拌しながら、例３１
　ｂで得られたＬ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシンの
３−ヒドロキシメチル安息香酸−４−ヒドロキシメチル
ビフェニルエステル塩酸塩の溶液の一部（ジクロロメタ
ン４０ａｉ中の０．０１４７モル）、を加え、次にＮ−
メチルモルホリン１．６２ｍ　（０，０１４７モル）を
加えた。
２時間３０分反応させた後に、撹拌しながら反応混合物
を下記で順次洗浄した。
希釈Ｈ，５０４３０滅（ｐ）１３．５）水３０戚Ｘ　２
　（ｐＨ４，５〜３．６）希釈ＮａＯＨ３０ａｄ！　Ｘ
　２　（ｐ）１８．６〜７．３）水３０ｄ　Ｘ　２　（
ｐＨ６，８〜６．Ｉ）。
シリカ板上の薄層上のクロマトグラフィー分析の結果、
ジクロロメタン／メタノール（９０／１０）の溶出系で
Ｒｆ＝０．６であり、単一の生成物であることを確めた
。
生成物の構造は、質量スペクトル分析およびプロトン核
磁気共鳴（３６０ＭＨｚ）によって確め、純度は高圧液
体クロマトグラフィー（ＣＬ）ＩＰ）分析によって確め
た。
例３１ｃで抽出した後に得られた溶液を、減圧下のジク
ロロメタンで蒸留して乾燥させた。最終体積は７５ｉｄ
に減少した。
常温で、溶液に乾燥塩化水素を１時間３０分バブリング
させた。次にこの溶液に乾燥窒素を１時間バブリングさ
せて反応混合物を脱気した。
こうして得られた溶液の生成物収率は１００％であった
。
生成物の純度はシリカ板上の薄層上のクロマトグラフィ
ーおよびＣＬＩＰによって確めた。
２５０１ｄの三ロフラスコに下記を順次導入した。
Ｎ−イソブチルオキシカルボニル−Ｌ−チロシン５．２
６　ｇ ジクロロメタン　　　　　　　　　　　　　４０Ｈ１溶
解した後、反応媒質の温度を一１５℃に下げ、撹拌しな
がら、Ｎ−メチルモルホリン２．２３１ｄ（０，０２モ
ル）およびクロロギ酸イソブチル２．５　ｍ　（０，０
１９モル）を順次加えた。
１０分間反応させた後に、この溶液を例３１ｄで得られ
たグリシル−グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロ
イシンの３−メチル安息香酸−４−ヒドロオキシメチル
ビフェニルエステル塩酸塩の（０，０１３５モル）のジ
クロロメタン溶液４０−に、−１５℃で撹拌しながら加
え、次にＮ−メチルモルホリン（０，０１３５モル）１
．５ｄを加えた。
４時間反応させた後に、撹拌しながら反応混合物を下記
のように順次洗浄した。
希釈ＨｚＳＯａ　５０ｄ　（ｐＨ６，６）希釈Ｈｉｓ（
ｌａ　２５ｄ（ｐＨ２，２）水４０ｄ　Ｘ　２　（ｐ）
１４．３〜３．８）希釈ＫＨＣＯ３４０ｄ（ｐＨ８，１
） 水４０戚Ｘ　２　（１）８７．９〜６．９）有機相を蒸
発乾個してメリング状の白色固体１４．４　ｇを得た。
シリカ板上の薄層上のクロマトグラフィー分析で単一な
生成物であることを確めた。
生成物の構造は、質量スペクトル分析およびプロトン核
磁気共鳴（３６０ＭＨｚ）によって確め、純度は高圧液
体クロマトグラフィー（ＣＬＩＰ）によって確めた。
１００ｄの三ロフラスコに、Ｎ−イソブチルオキシカル
ボニル−し−チロシル−グリシル−グリシル−し−フェ
ニルアラニル−Ｌ−ロイシンの３−メチル安息香酸−４
−ヒドロキシメチルビフェニルエステル５ｇをメタノー
ル１５ｄ中に懸濁させた。
Ｎ　　Ｎａ２ＣＯ３１５，７ｄとアセトニトリル１５１
ｄとを加えた。
４時間反応させた後に、エチルエーテル２０Ｉ１１ヲ加
えた。
水相を傾斜分離し、エチルエーテル２０ｄＸ２で洗浄し
た後、５％ＫＩＳＯ，溶液でｐＨ３の酸性とした。
酢酸エチル／エチルエーテル（７５１５）混合液でＮ−
イソブチルオキシカルボニルペンタペブチドを抽出した
。
有機相７５Ｉ１１を水３ＯＮｌ×２で洗浄した（ｐＨ４
，０〜５．０）。
最終の有機相はメスフラスコで１００ｄに希釈して、純
粋な照合用標準に対比してＣＬＨＰで測定した。
抽出および鹸化をした後の収率はＬ−ロイシンの３−メ
チル安息香酸−４−ヒドロキシメチルビフェニルエステ
ル塩酸塩に対して９４．５％であり、各工程における収
率が９９％を超えることを示した。
測定した後に、有機溶液を濃縮し、強い減圧下で乾燥し
た。得られた残渣は３．５ｇで、収率は１００％であっ
た。これをイソプロピルアルコールに溶解した後に、ジ
イソプロピルエーテルを加えて析出させた。
この操作を２回反復して、終りに粉末２．４２ｇを得、
純粋に分離した生成物の収率は７１％であった。
生成物の純度はＣＬ）ＩＰ、プロトン核磁気共鳴（３６
０ＭＨｚ）および質量スペクトル分析によって確めた。
５０Ｍ１の三ロフラスコに、例３１ｆで調製した、Ｎ−
イソブチルオキシカルボニルーＬ−チロシル−グリシル
−グリシル−し−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシン２．
１２　ｇ　　（２，７８モル）を常温で、ジクロロメタ
ン／アニソール（５０：　５０体積比）混合液１゜−お
よびトリフルオロ酢酸５ｄに溶解した。
１時間撹拌して溶解した後に、溶液を減圧下で濃縮した
。
生成物を純度１００％の照合用試料に対して測定した。
分離した後の収率は１００％であり、測定した生成物は
２．７８ミリモルであった。
次に、測定した溶液を親油性として白色粉末１．／ｌｇ
を得た。回収した生成物の最終収率は、Ｎイソブチルオ
キシカルボニル−Ｌ−チロシル−グリシル−グリシル−
し−フェニルアラニル−しロイシンに対して９２．５％
であった。
生成物の純度はＣＬＨＰ、プロトン核磁気共鳴および質
量スペクトル分析によって確めた。
最終生成物の元素分析の結果は Ｃ＝５３．１％ Ｈ＝　５．７％ Ｎ＝９．９％ Ｆ＝８．１％ であり、粗分子式は Ｃｚ＊ＨｓｒＯｔＮｓ　、　ＣＦ＋Ｃ０ＯＨ、２ＨｚＯ
であった。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、保護または塩化されていてもよいペプチドを、水と
    混合しない有機溶媒中で可溶化する方法であって、この
    ペプチドの末端炭素基が、アミドまたはエステル結合の
    中間体によって親油性基に結合しており、この親油性基
    が、Ｌ−セリンに結合しているときに、水中の溶解度が
    ２５℃で３０ｇ／ｌ未満である分子を与え、化学的に規
    定され、かつ重合していないことを特徴とする方法。 ２、親油性基が、共有結合で相互に結合されている２つ
    の化学的単位ＡおよびＬの結合体であって、Ａがペプチ
    ドと基Ｌとの間を結ぶ基を表し、Ｌが親油性炭化水素基
    を表す、 請求項１記載の方法。 ３、単位Ａが、少なくとも１つのアルコールまたはアミ
    ンの官能基（Ｂ）と、他端にカルボニルまたはエーテル
    の官能基を有する二官能性結合基であり、次の一般的式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｂはヒドロキシまたはアミノ基を表し、Ａｒは
    単環または多環の芳香族基を表し、 Ｒ＿１は共有結合、またはフェニル基で置換されていて
    もよい炭素原子１〜４個のアルキレン基、またはカルボ
    ニルアルキレン基を表し、 Ｒ＿２は共有結合、または置換されていてもよい炭素原
    子１〜４個のアルキレン基、またはアルキレン鎖に炭素
    原子１〜４個を含むオキシアルキレン基、または酸素原
    子を表し、 ｋ，ｈおよびｍは０または１の整数であり、ｐは１また
    は２の整数である） で示される、請求項２記載の方法。 ４、親油性基Ｌが次式 Ｃ＿（＿ａ＿）Ｈ＿（＿ｂ＿）Ｏ＿（＿ｃ＿）Ｎ＿（＿
    ｄ＿）Ｓ＿（＿ｅ＿）Ｓｉ＿（＿ｆ＿）Ｘ＿（＿ｇ＿）
    （式中、Ｘはフッ素、塩素および臭素から選ぶハロゲン
    を表し、 ａは１〜５０の整数であり、 ｂは３〜１０１の整数であり、 ｃは０〜６の整数であり、 ｄは０〜２の整数であり、 ｅは０〜２の整数であり、 ｆは０〜２の整数であり、 ｇは０〜２０の整数である） に対応する、請求項２記載の方法。 ５、２つの単位ＡおよびＬが次式 Ｂ−Ｒ＿１−Ａｒ′またはＢ−ＣＨ＿（＿３＿−＿ｑ＿
    ）−Ａｒ″＿（＿ｑ＿）（式中、Ｂは水酸基またはアミ
    ノ基を表し、Ｒ＿１は共有結合、またはフェニル基によ
    って置換されていてもよい炭素原子１〜４個を含むアル
    キレン基、またはカルボニルアルキレン基を表し、Ａｒ
    ′は多環芳香族基を表し、 Ａｒ″はベンゼン基を表し、 ｑは２または３の整数である） に対応する単一の基を形成することができる、請求項２
    記載の方法。 ６、保護されていてもよいペプチドを液体媒質中で合成
    する方法であって、請求項１〜５のいずれか１つに記載
    の方法によって、可溶化された最初のアミノ酸またはペ
    プチドから出発することと、酸官能基が活性化され、ア
    ミン官能基が保護されたアミノ酸を１つずつ順次加える
    ことを特徴とする方法。 ７、保護されていてもよいペプチドを液体媒質中で合成
    する方法であって、請求項１〜５のいずれか１つに記載
    の方法によって可溶化されたアミノ酸またはペプチドか
    ら出発することと、活性化された末端炭素の酸官能基と
    、保護された末端窒素のアミン官能基とを有する他のペ
    プチドを縮合させることとを特徴とする方法。 ８、液体媒質が、ハロゲン化脂肪族誘導体、芳香族誘導
    体およびエステルから選ぶ溶媒からなる、請求項６また
    は７記載の方法。 ９、末端窒素のアミン官能基が、イソブチルオキシカル
    ボニル（Ｂｏｃ）、またはβ−ジカルボニル化された化
    合物との反応によって保護されている請求項６〜８のい
    ずれか１つに記載の方法。 １０、酸官能基が酸塩化物、またはクロロギ酸アルキル
    、またはカルボジイミド、または活性化されたエステル
    で活性化されている、請求項６〜８のいずれか１つに記
    載の方法。 １１、最初の末端炭素を有するペプチドを反応媒質に導
    入し、次に、酸官能基が活性化され、アミン官能基が保
    護されたアミノ酸またはペプチドを加え、次に、反応さ
    せた後に、副生物および過剰の反応剤を、中性もしくは
    酸性もしくは塩基性の水溶液で洗浄して、有機相から除
    去し、次に、アミン官能基を遊離させ、最後に、酸官能
    基が活性化され、アミン官能基が保護された新たなアミ
    ノ酸または新たなペプチドを導入する、請求項６〜１０
    のいずれか１つに記載の方法。
JP2263219A 1989-10-02 1990-10-02 ペプチドの可溶化および合成方法 Expired - Fee Related JP2579699B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8913054 1989-10-02
FR8913054A FR2652581B1 (fr) 1989-10-02 1989-10-02 Procede de solubilisation de peptides et procede de synthese de peptides.

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8094335A Division JPH08311095A (ja) 1989-10-02 1996-04-16 ペプチドの合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH03204894A true JPH03204894A (ja) 1991-09-06
JP2579699B2 JP2579699B2 (ja) 1997-02-05

Family

ID=9386132

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2263219A Expired - Fee Related JP2579699B2 (ja) 1989-10-02 1990-10-02 ペプチドの可溶化および合成方法
JP8094335A Pending JPH08311095A (ja) 1989-10-02 1996-04-16 ペプチドの合成方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8094335A Pending JPH08311095A (ja) 1989-10-02 1996-04-16 ペプチドの合成方法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5712367A (ja)
EP (1) EP0421848B1 (ja)
JP (2) JP2579699B2 (ja)
AT (1) ATE118219T1 (ja)
CA (1) CA2026655C (ja)
DD (1) DD299189A5 (ja)
DE (1) DE69016732T2 (ja)
DK (1) DK0421848T3 (ja)
ES (1) ES2071058T3 (ja)
FR (1) FR2652581B1 (ja)
GR (1) GR3015802T3 (ja)
IE (1) IE67453B1 (ja)
PT (1) PT95478B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007034812A1 (ja) * 2005-09-20 2007-03-29 National University Corporation, Tokyo University Of Agriculture And Technology 分離用担体、化合物の分離方法、及びこれを用いたペプチド合成方法

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002329070A1 (en) * 2002-08-26 2004-03-11 A & Pep Inc Method for synthesizing peptides
EP1701972B1 (en) * 2003-12-31 2008-10-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Process and systems for recovery of peptides
US8569453B2 (en) 2009-03-12 2013-10-29 Ajinomoto Co., Inc. Fluorene compound
JP5768712B2 (ja) 2009-03-30 2015-08-26 味の素株式会社 ジフェニルメタン化合物
US8859732B2 (en) 2009-12-25 2014-10-14 Ajinomoto Co., Inc. Benzylic compound
EP2612845B1 (en) 2010-08-30 2020-08-05 Ajinomoto Co., Inc. Aromatic compound containing specific branch
JPWO2021060048A1 (ja) * 2019-09-25 2021-04-01
GB2604274B (en) * 2019-10-18 2023-08-09 Deciem Beauty Group Inc Skin care formulation with lipophilic peptides

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1172768A (en) * 1966-04-26 1969-12-03 Ici Australia Ltd New Graft Copolymers
US4156683A (en) * 1973-03-26 1979-05-29 Schering Corporation Complexes of macrocyclic compounds
LU75628A1 (ja) * 1976-08-19 1978-04-13
FR2451915A1 (fr) * 1979-03-23 1980-10-17 Clin Midy Nouveau procede de preparation de la somatostatine
JPS5753445A (en) * 1980-09-16 1982-03-30 Torii Yakuhin Kk Peptide compound
JPS5753446A (en) * 1980-09-16 1982-03-30 Torii Yakuhin Kk Peptide derivative
US4439545A (en) * 1981-11-19 1984-03-27 Societe D "Expansion Scientifique "Expansia" Acrylic copolymers of N-acryloylpolymethyleneimines or N-acryloyldialkylamides, N,N'-acryloyldiaminoalcanes and N-acryloylaminoacids (or esters) their preparation and use as cation exchangers
GB8317697D0 (en) * 1983-06-29 1983-08-03 Shell Int Research Dissolution of peptides in non-aqueous and mixed non-aqueous/aqueous solvents
DE3608083A1 (de) * 1986-03-07 1987-09-10 Gruszecki Wojciech Verfahren zur herstellung von peptiden
US4857656A (en) * 1986-05-08 1989-08-15 Sanshin Kagaku Kogyo Co., Ltd. Active esters used for production of esters or amides and process for producing esters or amides

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007034812A1 (ja) * 2005-09-20 2007-03-29 National University Corporation, Tokyo University Of Agriculture And Technology 分離用担体、化合物の分離方法、及びこれを用いたペプチド合成方法
JPWO2007034812A1 (ja) * 2005-09-20 2009-03-26 国立大学法人東京農工大学 分離用担体、化合物の分離方法、及びこれを用いたペプチド合成方法
JP2010116418A (ja) * 2005-09-20 2010-05-27 Jitsubo Co Ltd 分離用担体、化合物の分離方法、及びこれを用いたペプチド合成方法
JP4500854B2 (ja) * 2005-09-20 2010-07-14 Ｊｉｔｓｕｂｏ株式会社 分離用担体
US8633298B2 (en) 2005-09-20 2014-01-21 Jitsubo Co., Ltd. Carrier for separation, method for separation of compound, and method for synthesis of peptide using the carrier
US9284348B2 (en) 2005-09-20 2016-03-15 Jitsubo Co., Ltd. Method for synthesis of peptide using a carrier

Also Published As

Publication number Publication date
ES2071058T3 (es) 1995-06-16
JP2579699B2 (ja) 1997-02-05
GR3015802T3 (en) 1995-07-31
DK0421848T3 (da) 1995-04-03
PT95478A (pt) 1991-06-25
ATE118219T1 (de) 1995-02-15
FR2652581A1 (fr) 1991-04-05
US5712367A (en) 1998-01-27
CA2026655A1 (fr) 1991-04-03
EP0421848A1 (fr) 1991-04-10
JPH08311095A (ja) 1996-11-26
DE69016732D1 (de) 1995-03-23
CA2026655C (fr) 2000-12-05
IE903511A1 (en) 1991-04-10
DD299189A5 (de) 1992-04-02
DE69016732T2 (de) 1995-06-01
PT95478B (pt) 1997-07-31
IE67453B1 (en) 1996-04-03
FR2652581B1 (fr) 1991-12-13
EP0421848B1 (fr) 1995-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6713983B2 (ja) ペプチド合成方法
JPH06263797A (ja) 生物活性環化ポリペプチド
US8377891B2 (en) Process for synthesis of cyclic octapeptide
JPS62129297A (ja) カルシトニン遺伝子関連ペプチド誘導体
JP6703669B2 (ja) リュープロレリンの製造方法
JPH03204894A (ja) ペプチドの可溶化および合成方法
AU2016335061B2 (en) New methods for making Barusiban and its intermediates
EP0460446B1 (de) Ein neues Kupplungsreagenz für die Peptidsynthese
JP5445456B2 (ja) ジベンゾフルベンの除去方法
JP2017537875A (ja) ペプチドを合成する方法およびペプチドを固相合成する方法を実施するための装置
WO2023033017A1 (ja) ガニレリクス又はその塩の製造法
CA1108124A (en) ANTAGONISTIC ANGIOTENSION II ANALOGUES CONTAINING AN .alpha.-AMINOOXYACID IN THE POSITION-1
WO2006105199A2 (en) Compositions and methods for synthesis of peptide and related conjugate
KR101889893B1 (ko) 선별적 용해도를 갖는 트리페닐메탄 유도체 및 그의 용도
JPS62132896A (ja) 過塩素酸塩使用によるペプチドの製造方法
RU2592282C1 (ru) Способ получения нонапептидов
JP2748897B2 (ja) 新規なアルギニン誘導体およびこれを用いるペプチドの製造方法
JP2608345B2 (ja) ペプチドの溶解および反応媒質、これを使用するペプチドの合成方法
CN108148113A (zh) 一种nmda受体调控剂四肽衍生物的固相合成方法
JPH01197465A (ja) 新規アルギニン誘導体、その製法及びペプチド合成における使用法
Becker et al. The effect of homologous amino acid replacement on the conformation of oligopeptides. I. Synthesis of co‐oligopeptides containing methionine and valine
JPH07316193A (ja) ペプチド誘導体およびその用途
JP3575629B2 (ja) カルシトニン誘導体
KR100385096B1 (ko) 고체상반응을통한아자펩티드유도체의제조방법
JPH0680691A (ja) シスチン含有ペプチドの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees