TWI351284B - Novel water-soluble prodrugs - Google Patents

Description

1351284 • 九、發明說明： • 【發明所屬之技術領域】 • /發明係關於-種新穎的水可溶前驅藥物，其醫藥上 可谷許之鹽，及該等之水合物或溶劑合物。並且，本發明 係關於含有該等之醫藥組合物，或水溶液中含有該等之溶 液狀製劑。 【先前技術】 # I樹驗類、紫杉驗類、抗癌核普酸等對於腫瘤細胞具 有廣泛的活性’被期待能作為抗癌劑（專利文獻卜2)。該 •等化合物申多數為高脂溶性，低水溶性’故有些限制以注 * 射使用（非經口投與）（專利文獻1)。 為了使該種脂溶性藥劑能溶於水，製為水可溶前驅藥 物之研究已有報告（非專利文獻丨，專利文獻υ。 、 專利文獻 1 :w〇〇3/043631 專利文獻 2:WO03/045952 • 非專利文獻 1:Shaneta1，J. Pharm. Sci.，86(7) 765_7fi7 1997。 ， ’ 【發明内容】 [發明之揭示] (發明欲解決之問題） 先别，脂溶性藥劑之水可溶前驅藥物大多於投與後主 要藉由酵素轉才奐為活化體，由於在種間或個體間轉換時， 投與後轉換為活化體之所經過的時間有欲 之瓶頸之一。因此，希望能有可進行經口投與之水可溶前

2125-7017-pf 1351284 驅藥物，且受到酵素轉換之種間差或個體差小。 夠=有時候於血液令轉換為活化體之速度及效率不 夠，故教能使藥劑於血液中濃度上升時間縮短。 也就疋說’本發日月 以非經口投與之水可一 供一種前驅藥物，為可 戈個_ # I ★用』驅藥物，受到酵素轉換之種間差 體差小’且轉換為活化體之速度及效率良好。 (解決問題之方法） =發明人等為了解決上述_ 現具有特定構造之可汾w γ, 〜果發 水汾W ，合性側鏈的前驅藥物化合物顯示良好 心性’並且能藉化學轉 良好 或個體差小，故完成本發明。尤里？換：活化體，種間差 類等具有2級醇性以戈/其疋’本發明對於喜樹驗 為有用。 土或3級醇性羥基之水難溶性藥劑極 也就是說，本發明為以下： (1 ) 一種水可溶前驅藥物 樂物’以下述通式（1) 、 .0

Y (1 (式中，R1代表氳原子或π w代表含3級胺基之2價Α 70基； γ代表具有…C之2價基； 示，或其醫藥上可容許之鹽，赤羥基之化合物的殘基）所 (2)如（1)所示之水可冰A s δΧ等之水合物或溶劑合物。 鹽，或該等之水合物或：:合驅物^ 其中剛述水可溶前驅藥

2125-7017-PF 6 比1284

物以下述通式（2)

[式中，R1及Y與前述式（1)同義； 及R4各自獨立，代表氫原子、C1 表示C1-C6烷基]表示。 (2) X為C=〇或C1-C3缚基；R2 〜C6烷基或胺基酸側鏈；R3 (3)如（2)所示之水可溶前驅藥 鹽，或該等之水合物或溶劑合物 甲基或乙基。 物或其醫藥上可容許之 其中前述R1為氫原子、 =基_之水合物或溶劑合: 〜⑷中任一項所述之次可溶前驅藥物或其為:二鹽。，或該等之水合物或溶劑合物，其中前 藥 R3 (6) ^⑵〜(5)中任一項所述之水可溶前驅藥物或 上可谷許之鹽，或該等之水合物或溶劑合物 ^ 、 為氫原子或曱基。 Μ前述R4 (7)如（1)所示之水可溶前驅藥物或其醫藥 或該等之水合物或溶劑合物，其中前述水 下述通式（3) 上可容許之鹽， 可溶前驅藥物以

2125-7017-PF ⑧ (3) OH- :气R及Y與前述式(1)同義，n表示1〜6之整數，R5 (8) 如(7 _C〇〇m^ ._ ^所不之水可溶前驅藥物或其醫藥上可容許之鹽， =之水合物或溶劑合物，其中前述R1為氣原子、甲基 承！ 6暴。 (9) 如（7 )或 m & - )所不之水可溶前驅藥物或其醫藥上可容許 3 一等之水合物或溶劑合物’纟中前述η為卜前 子或C〇〇R (式中，R6為氣原子或Cl-C6烧基）。 或（8)所不之水可溶前驅藥物或 :鹽替:該等之水合物或溶劑合物，其中前述二: 任一整數，前述R5為氫原子。 Π)=ι)〜(10)中任一項所述之水可溶前驅藥物或其 上可谷許之鹽，或料之水合物或溶劑合物 之該經基㈠Η)為2級或3級醇性經基。 (12) 如（1)〜（11)中任一項所述 之良可溶則驅藥物或其醫藥 上了谷卉之鹽或該專之水合物或

為難溶性化合物。 ，。物，其中前述Y-0H (13) 如（1)〜（12)令任一項所述之水 ,^ ^松 了令刚驅藥物或其醫藥 上可谷許之鹽’或該等之水合物或溶劑合物，复中前述Y, 為喜樹鹼類、唑系抗真菌劑類、紫杉 (14) 如⑴〜(13)中任一項所述之水二抗癌核甘酸類。 上可容許之鹽，或該等之水合物或藥物或其醫藥 Υ為下述通式⑷ *劑合物’其中，前述 2125-7017-PF 8 1351284

[式中代表結合位置， Φ m為0或1 ; R為氫原子、鹵素原子、C卜C6烷基； R為氫原子、鹵素原子、C卜C6烷基或羥基； R3為氫原子、胺基、硝基或（二曱胺基）曱基；

Ru為氫原子、Cn-C6烷基、（4-曱基哌啶基）甲基或（第三丁 氧亞胺基）甲基；

Rl3及R14、R"及R12可分別彼此鍵結為5員環或6員環，該 5員環或6員環可含有1〜2個雜原子，該5員環或6員環 φ 可具有擇自下述A群中1〜3個取代基，該A群之取代基尚 可具有擇自下述B群中1~3個取代基； A群：Π-CIO烷基、胺基、單H-C8烷胺基、二（n-C8烷胺 基、C1-C8炫氧基、C1-C8院基硫基、以X =表示之基（式中， X表示氧原子或硫原子）； B群：H-C6烷氧基、羥基、鹵素原子、胺基、單n-C6院 胺基、二C1-C6烧胺基、C3-C7環烧基、雜環及芳香環（芳 香環可含擇自由羥基、C卜C6烷氧基、鹵素原子、胺基、 單C卜C6烷胺基及二（H-C6烷胺基構成群中1〜3個取代基）

2125-7017-PF 9 1351284 表不之基β • (15)如（14)所示之水可溶前驅藥物或其醫藥上可容許之 .^或該等之水合物或溶劑合物’其中前述γ為下述通式 (5)

* (5) {式中，*表示結合位置’ 1^及^與（14)之Rll與Rl2為同 義； Z 為-NH-C( = X)-N(R21)-或-n = c(R22)-N(R21)[式中，R21 為氫 原子或可具有從下述β群選出之卜3個取代基的C1-C10院 基， Β群.C1-C6烧氧基、經基、鹵素原子、胺基、單ci_c6院 • 胺基、二C卜C6烷胺基、C3-C7環烷基、雜環及芳香環（芳 香環可含擇自由羥基、cn-c6烷氧基、鹵素原子、胺基、 單c卜C6烷胺基及二c卜C6烷胺基構成群中卜3個取代 基）; R22為氫原子、胺基或可具有擇自下述C群中1〜3個取代基 之C1-C6烧基、C1-C6燒氧基、C1-C6炫硫基、單C1-C6院 胺基、二cn-c6烷胺基， C群：C1-C6烷氧基、羥基、鹵素原子、胺基、C3-C7環烧 基、雜環及芳香環（芳香環可含擇自由羥基、胺基、單C1-C6 2125-7017-PF 10 1351284 烷胺基及二H-C6烷胺基構成群中個取代基）； X表示氧原子或硫原子。]丨表示之基。 (16)如（15)所示之水可溶前驅藥物或其醫藥上可容許之 鹽’或該等之水合物或溶劑合物，其中前述γ為下述通式 (6) '、

(6) [式申，*表示結合位置，R"、R12及與（15)之r11r12 及R21為同義]表示之基。 (1Ό如（16)所示之水可溶前驅藥物或其醫藥上可容許之 鹽，或該等之水合物或溶劑合物，其中前述f及r,2為氫 原子；前述R21氫原子或可具有擇自下述D群中取代基之 C1-C8烷基； d群：cn-c3烷氧基、羥基 '鹵素原子、胺基、單C1—C3烷 胺基、二（n-C3烷胺基、C3-C7環烷基、雜環及芳香環（芳 香環可含擇自由羥基、C卜C3烷氧基及函素原子所構成群 中1〜3個取代基。） (18)如（16)或（17)所示之水可溶前驅藥物或其醫藥上可容 許之鹽，或該等之水合物或溶劑合物，其中前述Y為具有

2125-7017-PF 1351284 擇自下述構成之群中至少1種之醇性羥基之化合物（Y-OH) 之殘基： a) (9S)-l- 丁基-9-乙基-9-羥基-1H, 12H-吡喃 * [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H, 9H, 15H)-三酮； b) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜[2-(4-嗎啉基）乙基]-111，1211- 吡喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]疃唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； • c) (9S)-1-[3-(二甲胺基）丙基]-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； d) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ .·6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3Η，9Η，15Η)-三酮； e) (9S)-9-乙基-9-羥基-l-[2-(吡啶-2-基）乙 基]-1H，12H-吡喃[3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪 φ [1 ’ ，2 ’ :6, 5]吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉 -2, 10, 13(3H, 9H，15H)-三酮； f) (9S)-9-乙基-1-庚基-9-羥基-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； g) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-丙基-1H, 12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3Η，9Η，15Η)-三酮； h) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜[2-(吡啶-3-基）乙

2125-7017-PF 12 1351284 ' 基]_1H，12H-吡喃[3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪 [1 ’ ，2 ’ :6, 5]吡哆[4,3,2-de]喹唑啉 曹 -2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； * i) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-苯基丙基）-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” :6 * ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； j) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜（2-甲基丙基）-1Η，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” :6 * ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 φ [4, 3, 2-de]喹唑琳-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； k) (9S)-9-乙基-1-己基-9-羥基-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]疃唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； l) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜戊基-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； m) (9S)-9-乙基-9-羥基-l-[2-(4-曱氧苯基）乙 φ 基]-1H，12H-吡喃[3 ” ，4 ” :6 ' ，7 ’ ]吲哚嗪 [1 ’ ，2 ’ ：6,5]吡哆[4,3,2-de]喹唑啉 -2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； n) (9S)-1_节基-9-乙基-9-經基-1Η，12Η-卩比喃 [3 ” ，4 ” :6 ' ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3Η，9Η，15Η)-三酮； 〇) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜[3-曱基丁基]-1Η，12Η-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3Η, 9Η，15Η)-三酮；

2125-7017-PF 13 1351284 p) (9S)-1，9-二乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； q) (9S)_l-[2-(4_ 氣笨基）乙基]_9_ 乙基 _9 -起基 _1H，12H- 吡喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； r) (9S)-9 -乙基-1_[2-(4 -氟苯基）乙基]-9 -經基-111，1211- 吡喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5]吡哆 φ [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； s) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜（1-曱基乙基）-1Η，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗦[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H, 15H)-三酮；及 t) (9S)-；l-(3, 3-二甲基丁基）-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡 喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5]吡哆 [4,3,2-de]喹唑啉-2，10，13(311，911，151〇-三酮。 (19)如（15)所示之水可溶前驅藥物或其醫藥上可容許之 φ 鹽，或該等之水合物或溶劑合物，其中前述Y為下述通式 (7) s

2125-7017-PF 14 1351284 β [式中’ *表示結合位置，R"、R12及R21與（15)之R11、 . 及R21分別代表相同意義]所示之基。 (20) 如（19)所示之水可溶前驅藥物或其醫藥上可容許之 爾 鹽，或該等之水合物或溶劑合物，其中前述R11及R12為氫 原子；前述R21為氫原子或可具有擇自下述D群中取代基之 C1-C8烷基； D群：H-C3烷氧基、羥基、鹵素原子、胺基、單C1-C3烷 胺基 '二（M-C3烷胺基、C3-C7環烷基、雜環及芳香環（芳 _ 香環可含擇自由羥基、（H-C3烷氧基及鹵素原子所構成群 中1〜3個取代基。 (21) 如（19)或（20)所示之水可溶前驅藥物或其醫藥上可 容許之鹽，或該等之水合物或溶劑合物，其中前述γ代表 具有擇自下述構成之群中至少1種醇性羥基之化合物 (Y-OH)的殘基）： a) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜（3-甲基丁基）-1Η，12H-吡喃 [3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5]吡哆[4,3,2-de] _ 喹唑啉-2(3H)-硫逐-1〇, 13(9H，15H)-二酮； b) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜苯乙基-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2(3H)-硫逐-10, 13(9H，15H)-二酮；及 c) (9S)-9_乙基-9-經基-卜戊基_1Η,12Η- π比喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7，]吲哚嗪[1， ，2， ：6, 5]吡哆 [4,3,2-de]喹唑啉-2(3H)-硫逐-10，13(9H，15H)-二酮。 (22) 如（15)所示之水可溶前驅藥物或其醫藥上可容許之 2125-7017-PF 15 135.1284 鹽，或該等之水合物或溶劑合物，其中前述γ為下述通式 (8) R22 R21

(8) R 、R及R22分別代表相同意義]所示之基 (23)如（22)所不之水可溶前驅藥物或其醫藥上可容許之 鹽，或該等之水合物或溶劑合物，其中前述Rll為氫原子； 前述R12為氫原子或C1-C3烷基；前述R21為氫原子或可具有 擇自下述D群中取代基之c卜C8烷基；前述R22為氫原子， 胺基，或可具有擇自下述D群中取代基之CpC6烷基，C^C6 烷氧基，U-C6烷硫基，單cn_c6烷胺基，二C1_C6烷胺 基； D群：C1-C3烷氧基、羥基、鹵素原子、胺基、單 胺基、二（H-C3烷胺基' C3-C7環烷基、雜環及芳香環（芳 香環可含擇自由羥基、C1-C3烷氧基及鹵素原子所構成群 中1〜3個取代基。 (24)如（22)或（23)所示之水可溶前驅藥物或其醫藥上可容 許之鹽’或該等之水合物或溶劑合物，其中前述γ為具有 2125-7017-PF 16 1351284 ' 擇自下述構成之群中至少1種之醇性羥基之化合物（Y-OH) 之殘基： a) (9S)-l- 丁基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃 ' [3 ” ，4 ” :6 * ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)_二酮； b) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜[2-(4-嗎啉基）乙基]-1H，12H- 吡喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； # c) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜丙基-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” :6 * ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； d) (9S)-；l-苄基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； e) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H, 12H-吡喃 [3 ” ，4 ” :6 5 ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 _ [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； f) (9S)-2, 9-二乙基-9-羥基-卜苯乙基-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10,13(9H，15H)-二酮； 2)(95)-9-乙基-9-羥基-1-(3-苯基丙基）-111，1211-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； h) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基 丁基]-1H，12H-吡喃

2125-7017-PF 17 1351284 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9Η，15Η)-二酮； i) (9S)-2,9-二乙基-9-羥基-卜（3-甲基丁基）-1Η，12Η- • 吡喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9Η，15Η)-二酮； j) (9S)-2, 9-二乙基-9-羥基-卜（2-曱基丙基）-1Η，12Η-吡 喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1， ，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9Η，15Η)-二酮； _ k) (9S)-9-乙基 _1-戍基-9-經基-1H，12H- 〇比喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9Η，15Η)-二酮； l) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-曱基-1H, 12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； m) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜（2-甲基丙基）-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 鲁[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； n) (9S)-9-乙基-1-己基-9-經基-1H，12H- D比喊 [3 ” ，4 ” ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9Η，15Η)-二酮； 〇) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜戊基-1Η，12Η-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； p) (9S)_1，9_ 二乙基 _9-經基 _1H，12H-卩比嗔

2125-7017-PF 18 1351284 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 % [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； q) (9S)-9-乙基-9-羥基-l-[2-(4-甲氧苯基）乙 ' 基]-1H，12H-吡喃[3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪 [1 ’ ，2 ’ : 6, 5]吼哆[4,3,2-de]喹唑啉 -10, 13(9H，15H)-二酮； r) (9S)-l_[2-(4_ 氣苯基）乙基]_9_ 乙基 _9 -經基-1H，12H_ 吡喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5]吡哆 φ [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； s) (9S)-9_ 己基-1_[2-(4_ 氣苯基）乙基]_ 9-經基-1H，12H_ 吡喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； t) (9S)_9_乙基_1_[2-(4_氟苯基）乙基]_ 9 -經基-2-曱基 -111，1211-吡喃[3”，4”：6’，7’]吲哚嗪[1’，2’：6,5] 吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； u) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜（1-甲基乙基）-1Η，12H-吡喃 • [3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； v) (9S)-；l-(3,3-二曱基丁基）-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡 喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； w) (9S)- 9-乙基-9-羥基-2-曱氧基-1-(3-曱基丁基）- 1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5] 吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮；

2125-7017-PF 19 1351284 x) (9S)-2，9_二乙基_9_經基 _1-（3_甲基丁基）_ 1H，12H_ % 吡喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2’ ：6,5]吡哆 [4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮； * y) (9RS)- 9-乙基-9-羥基-4-曱基-卜戊基-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； z) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-羥基乙基）-1Η，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 # [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； aa) (9S)-9-乙基-9-經基_1_(2-經基乙基）-2_曱基 -1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5] 吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； bb) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-甲基-卜戊基-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； cc) (9S)-2, 9-二乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃 • [3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； dd) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-2-丙基-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，1，]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； ee) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基曱基-卜戊基-1H，12H-吡 喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1， ，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮；

2125-7017-PF 20 1351284 f f ) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基曱基-卜（2-甲基丙 基）-1H，12H-吡喃[3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪 [1 ’ ，2 ’ :6, 5] 吡 哆 [4,3,2-de]喹 口坐 啉 -10, 13(9H，15H)-二酮； gg) (9S)-9-乙基-9-羥基 -2-羥基甲基-1-(3-〒 r基 丁 基）-1Η， 12H-吡喃[3 ) 4 ’’ :6 ’ ，7 ’ ]吲 哚 嗪 [1 ’ ，2 ’ :6, 5] 吡 哆 [4,3,2-de] 喹 σ坐 啉 -10, 13(9H，15H)-二酮； hh) (9S)-2-氣甲基- 9-乙基 -9-經基_1-（3_曱 基 丁 基）-1Η， 12H-吡喃[3 99 5 4" :6 ’ ，7 ’ ]吲 哚 嗪 [1 ’ ，2 ’ :6, 5] 吡 哆 [4, 3, 2-de]喹 ϋ坐 啉 -10, 13(9H，15H)-二酮； ii) (9S)-2-氦曱基-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； jj) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜戊基-2-三氟甲基-1H，12H-吡 _ 喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1， ，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； kk) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜（3-曱基丁基）-2-甲基硫 -1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5] 吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； 11) (9S)-9-乙基-2-乙基硫-9-羥基-1-(3-甲基丁 基）-1H，12H-吡喃[3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]卩引哚嗪 [1 ’ ，2 ’ : 6, 5]吡哆[4,3,2-de]喹唑啉

2125-7017-PF 21 1351284 -10, 13(9H，15H)-二酮； 螫 mm) (9S)-2-(二曱胺基）-9-乙基-9-羥基-1-(2-曱基丙 基）-1Η，12H-吡喃[3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪 ' [1 ’ ，2 ’ :6, 5]吡哆[4,3,2-de]疃唑啉 -10, 13(9H, 15H)-二酮； nn) (9S)-2-( 丁胺基）-9-乙基-9-經基 _1-(3-曱基丁 基）-1Η, 12H-吡喃[3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪 [1 ’ ，2 ’ :6, 5]吡哆[4,3,2-de]疃唑啉 Φ -10, 13(9H，15H)-二酮； (25) 如（13)所示之水可溶前驅藥物或者醫藥上可容許之 鹽，或該等之水合物或溶劑合物，其中前述唑系抗真菌劑 類為三唑類。 (26) 如（25)所示之水可溶前驅藥物或其醫藥上可容許之 鹽，或該等之水合物或溶劑合物，其中前述三唑類擇自由 下述構成之群中至少1種： a) 2-[(lR，2R)-2-(2,4-二氟苯基）-2-羥基-卜曱基 馨-3-(1H_1, 2，4 -三0坐-1_基）丙基]_4-[4_(2，2，3，3 -四氣丙 氧）苯基]-3(2H，4H)-1，2, 4-三唑酮； b) ( + )-2-(2, 4-二氟苯基）-3- F 基-1-(1H-1，2, 4-三唑-卜 基）-3-(6-(1H-1，2, 4-三唑-1-基）吡噠嗪-3-基硫）丁烷-2-醇； c) (2R)-2-(2，二氟苯基）-1_[3—[(Ε)-4_(2，2，3，3 -四氟 丙氧）-苯乙稀基]_(1，2，4 -三嗤-1-基）-3-(1，2，4-三。坐-1 -基）丙烷-2-醇；

2125-7017-PF 22 1351284 cOcn-蘇基（thre〇)、2-(2, 4一二氟苯基）_3甲基磺醯基 -1-(111-1，2’4-二唑_卜基）_丁烷_2_醇； e)(_)_4-[4-[4_[4~[[5-(2,4-二氟苯基）—s — —三 唑-1-基甲基）四氣呋喃一3一基]甲氧]笨基]哌啶基]笨 基]-2[(1S，2S)-1~ 乙基_2_羥基丙基]_3ini，2,4 三唑_3_ 酮； f)(2R，3R) 3 [4-(4-氰基苯基）[^坐 基]]_2_(24_ 二 氟笨基 h-uh-Udmduh 甲基+甲基碳+(1，2,…+基)—2_(三敗甲基 本基）~丁烧〜2 -醇； h)(2R，3R)-3-[4'…氰基苯基）噻。坐_2_ 基]]+ (1H_1，2,[三唑-卜基)-2_(2,4,5-三氟苯基)—丁 烷-2-醇； )(2R’3R) 3 [4~(4~ 氰基苯基）噻°坐~2-基]]_2-(3-氟笨 基 M-(1H-1，2,[三啥+基）_ 丁炫 _2一醇； j) (2R, 3R)-3-[4~r/1 - « * ^ #奸 （4~吼基笨基）噻唑-2、基]]—2-(2, 5-二 氣本基）1-(1H-1 9 /1 ，4~三唑―1—基）_ 丁烷醇。 (27)如（1)所示之卜 水可溶前驅藥物或其醫藥上可容畔之 鹽，或該等之水入私+、 、晋樂上可今訐之 之水可溶前驅藥物 』述以通式（1)表不 樂物係擇自由下述構成 a) (9S)-卜乙基—9、丨 至^種. 氧美卜1 ⑺甲基（2_甲胺基~乙基）_胺基卜乙醯 fI . 2 ， 比畴[3 ，4 :6’ ，7，]吲哚嗪 ln 1qrQ„ ·6’5]吼今[4,3,2-de]疃唑啉 2125-7〇17-pj? 23 1351284 • b) (9S)-9-乙基-9-(甘氨醯-肌氨醯氧）-i-戊基-1H，12H-.吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2， ：6,5]吡哆 [4,3,2-de]喹唑啉-i〇，13(9H，15H)-二酮； c) (9S)- 9-{[(2-胺基-乙基）-甲基-胺基]_乙醢氧}-9-乙 基-卜戊基-1H，12H-吡喃[3” ，4” ：6，，7，]吲哚嗪 [1 , 2 :6, 5]吡哆[4,3,2-de]喹唑琳 -10, 13(9H, 15H)-二酮； d) (9S)-9-乙基-9-(肌氨醯-肌氨醯氧）-;ι一戊基-1H, 12H- •吡喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2， ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二鋼； e ) (9 S) - 9 - [ 2 - (2 -胺基乙績酿基）乙氧幾氧]-9 -乙基一 1 _ 戊基-1H，12H-吡喃[3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7，]吲哚嗪 [1 ’ ，2 ’ :6, 5] D比哆[4,3,2-de]疃唑啉 -10, 13(9H，15H)-二酮； f) (胺基乙醯基-曱基-胺基）-乙酸（S)-4-乙基-3, 13-二氧 -3, 4, 12, 13-四氫-1H-2-噁-6, 12a-二吖-二苯苄[b，h]芴 鲁-4-基醋； g) (9S)-9-{2-[(R-2-胺基-2-甲氧羰基）乙磺醯基]乙氧羰 氧} -9-乙基-卜戊基-1H，12H-吡喃[3”，4” ：6，，7’ ]吲 哚嗪[1 ’ ，2 ’ :6, 5] 吡哆[4,3,2-de] 喹唑啉 -10, 13(9H，15H)_ 二酮； h) (95)-9-{2-[(^-2-胺基-2-乙氧羰基）乙磺醯基]乙氧羰

氧} -9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲 哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6,5] 吡哆[4,3,2-de] 疃唑啉 2125-7017-PF 24 1351284 -10, 13(9H，15H)-二明； ()9乙基9-(N-甲基丙氫酿-N-甲基丙氫酿氧）_ι_ 戊基 ~1H，12H-吡喃[3，’ ，4 ” ：6， ，7，]吲哚嗪 [1 ，2 ， ：6,5]吡哆[4,3,2-de]喹唑啉 ~1〇’ 13(9H, 151〇-二_ ;

J) (9S)- 9-乙基-9_(肌氨醢_N_曱基丙氫醯氧）卜戊基 吡喃[3”，4” ：6，，7，]吲哚嗪[Γ ,2，：6,5] 吼吟[4, 3, 2-de]喹唑啉_1〇, ι3(9Η，15Η)_二酮； (28)種醫藥組合物，含有（1)〜（27)中任一項所述之水可 溶前驅藥物或其醫藥上可容許之鹽，或該等之水合物或溶 劑合物為有效成分。 (29) —種細胞增殖性疾病治療劑，含有（14)~(24)中任一項 所述之水可溶前驅藥物或其醫藥上可容許之鹽，或該等之 水合物或溶劑合物為有效成分。 (30) 如（29)之細胞増殖性疾病治療劑，其中前述細胞增殖 性疾病為癌症。 (31)如（30)之細胞增殖性疾病治療劑，其中前述癌症為固 形腫瘤》 (32)如（30)或（31)之細胞增殖性疾病治療劑，其中前述癌 症為結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胃癌、子宮頸癌及/或膀胱 癌。 (33)—種抗真菌劑，含有（25)~(27)中任一項所述之水可溶 前驅藥物或其醫藥上可容許之鹽，或該等之水合物或溶劑 合物為有效成分。 2125-7017-PF 25 1351284 (34)—種通式（9)之化合物之使用法，係用以製造以通式 (2)

[式中，X為C = 0或H-C3烯基；γ為具有以Y-QH表示之醇 拄I基的化合物的殘基;Ri表示氫原子或。卜⑶烷基;r2及 R4分別獨立，代表氫原子、π-α燒基絲基_鏈；以 丁 1 C6烷基]表不之水可溶前驅藥物或其醫藥上可容許 之，’或該等之二合物或落劑合物該通式⑻係以

(9) [式中 X、I{丨、R2、R3、R4 與則述式（2)為同義，& 氮原子或以保護基保護；钱R叮為鍵結 I *· I X ’ K表示鹵素斥 表示氫原子或n-C6烷基）矣― s 〇R(式中，or (35) 一種前述式⑺所示化合物 不之化合物。 (9) 万法’係將下述通式

(9) [式mcwi-c3烯基;Ri表示 基；R1可鍵結氮原子或以保護基保護;r2 氫原子或C1~C6燒 及R4分別獨立，表

2125-7017-PF 26 U51284 C1-C6 院基；r7 Cl-C6燒基） 所示醇性羥基 不氫原子、Cl-C6烷基或胺基酸側鏈；R3表示 表不自素原子4 GR«(式中，r8表示氫原子或 表不之基]所表示之化合物，與具有以γ — 〇Η 之化合物反應，以得到下述通式（2 )

(2)

^式^ ’^^^與前述式⑻為同義^為具有以 Η表不之醇性羥基的化合物的殘基]表示之化合物。 ⑽-種以下述通式⑻表示之水可溶前驅藥物或其醫藥 上可容許之鹽，或該等之水合物或溶劑合物，該通式（9) 係以

(9) [式中，X為C = 〇或n-C3烯基；R1表示氫原子或n_C6烷 基；R1可為鍵結氮原子或以保護基保護；R2及R4分別獨立， 代表氫原子、C1-C6院基或胺基酸側鏈；R3表示ci-C6烧 基；R7表示鹵素原子或〇R8(式中，R8表示氫原子或C卜C6烧 基）表示之基]表示之化合物。 本說明書中’ 「院基」係表示從脂肪族烴中除去任意 1個氫原子所衍生出之1價基，骨架中不含雜原子或不飽 和破-碳雙鍵，為含氫及碳原子之烴基（hydrocarbyl)或具 2125-7017-PF 2Ί 1351284 有烴基構造之部分集合。烧基包括直㈣及分支鏈狀之構 造。 「C卜C3院基」係表示碳數為卜3之貌基，「ci c6统 基」係表MU 1〜6 U基’「⑴⑶烧基」係表示碳 數為卜8之烷基’「C卜C10烷基」係表示碳數為卜1〇之 烧基。 「烷基」之具體例例如有’〒基、乙基、正丙基異 丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基戊基異 戊基、2, 3-二甲基丙基、己基、2 3_二甲基己基、以—二 甲基戊基、庚基、辛基等。 ’ 本說明書中，「稀基」係表示從前述「烧基」除去任 意1個氫原子所衍生出之2價基’較佳之烯基為㈣稀 基，更佳為H-C2烯基。烯基之具體例有，亞甲基、n 乙稀基、1，卜乙稀基、1，3-丙烯基、四亞甲基、五亞甲基、 六亞曱基等。 Α 本說明書中，「烷氧基」係指「基—〇 R，」，r，為 前述定義之烷基。例如’「C卜⑶烷氧基」，為甲氧基： 乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁 氧基、戍氧基、3-甲基丁氧基、2,2、二甲基心基等；· 本說明書中，「烧硫基」係指「基一 S_R，」，R，為 前述定義之烷基。例如’「C1-C8烷硫基」，為曱硫基、 乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基' 庚硫基、辛 硫基等。 本說明書中’ 「超基」係指「基HQ —。 2125-7017-PF 28 1351284 本說明書中’「鹵素原子」係指氟原子氣原子漠 原子、破原子。 本說月曰中’ 「胺基」係指「基NH2-」’包括以甲醯 基、乙酿基、三笨甲基、第三丁氧幾基、节基、节基氧幾 基等該技術領域周知之基保護之胺基。胺基中，較佳為 NH2-。

^本說明書中，「單烷胺基」係指「基-NH-R」，R，為 前述定義之烷基，包括以甲醯基、乙醯基、三笨曱基、第 三丁氧羰基、苄基、节基氧羰基等該技術領域周知之基保 "蔓之胺基例如，「單C1-C6烧胺基」較佳為n_甲胺基、 N-乙胺基、N-丙胺基、N_異丙胺基、Ν_χ胺基、卜甲基 丙基）胺基、N-(2-甲基丙基）胺基、N_戊胺基等，更佳= N-乙胺基、N-丙胺基、N-丁胺基等。 本說明書中，「二烷胺基」係指「基~NR，R，， , R, 及R’ ，（彼此獨立）為前述定義之烷基，例如，「二 烷胺基」較佳為N，N-二甲胺基、N，N-二乙胺基、N，N_二丙 胺基、N，N~二異丙胺基、N，N-二丁胺基、N-甲基__N_乙胺美 N-甲基-N-丙胺基等，更佳為N，N_二甲胺基、 土 基等。 W，N--乙胺 本說明書中 皆為取代基。 級胺基」 係指胺基中 所有的氫原子 本說明書中’ 「磺醯基」係指-8〇2_所 、<基 中 本說明書中，「醇由來之殘基」係指以 以Y表示之部分。 〇H表示之醇 29

2125-7017-PP

1351284 本說明書中’ 「C3-C7環烷基」係指環不含雜原子， 為3〜7員環。「環烷基」較佳為環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基等，更佳為環戊基及環己基。

本說明書中，「雜環」係指包括擇自N、S、0中1或 夕種雜原子之3〜10員環’較佳為噁唑基、噻唑基、4，5 _ —氫噁唑基、4，5 -二氫噻唑基、呋喃基、吡咯基、噻嗯基、 咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三 嗪基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯烷基、四氫噻嗯基、四 氫呋喃基、嗎啉基、哌啶基' 哌嗪基、卜甲基哌嗪基等， 較佳為咪唑基、吡啶基、嗎咻基及吡咯烷基。 本說明書中，「芳香環」係指芳香族碳環基，即， 員環之芳香環或部分芳香環，例如，苯基、萘基或四氫萘 基’較佳為苯基或萘基，最佳為笨基。 /、 本說明書中，「笨基_C1_C8烧基」係指前述c卜⑶炫 基中之1個氫原子以苯基取代。 ^ 本說明書中’「雜環_C1_C8统基」係指前述C卜⑽ 基中之1個氫原子以前述雜環取代。 本說明書中，「烧氧基苯m_c8烧基」係指前述C1_C 烷基中之1個氫原子以烷氧基苯基取代。「烷 係指前述苯基之1個氫原子以前述烷氧基取彳=。土苯基-

本說明書中，「齒素苯基n_c8烷基」係 烷基中之1個氫原子以前述_素原子取代。 述CPC 「醫藥上可容許之鹽」係指保持式（丨）所八 藥物之生物學有效性及性質，並且 :水可溶前肩 以田不具毒性之习 2125-7017-PF 30 1351284 機或無機酸或有機或無機鹼所形成之通常的鹽。 酸加成鹽包括，鹽酸、氫溴竣、 蜻碘酸、硫酸、磺胺 酸、磷酸及硝酸等無機酸由來者， 夂由對甲笨磺酸'水楊 酸、甲烷磺酸、草酸'琥珀酸、檸樣 评傢鹱、蘋果酸、乳酸、 昌馬酸等有機酸由來者。 驗加成鹽包括’風氧化Αχ· 乳甲虱氧化鈉、氫氧化銨及氫 氧化四甲基銨等羥基化4級銨由來者。

又，本發明之水可溶前驅藥物藉由放置於大氣中，可 以吸收水分附著水’或成為水合物，該水合物亦包括於本 發明中。 又，本發明之水可溶前驅藥物有時會吸收其他種類的 溶劑’形成溶劑合物，該種溶劑合物亦包括於本發明。 本說明書中，「胺基酸側鏈」例如有天然胺基酸側鏈 或非天然之胺基酸側鍵。 「天然之胺基酸側鏈」較佳為甲基、異丙基、2_曱基 丙基、卜曱基丙基、苄基、吲哚〜3_基甲基、2_(甲基硫) 乙基及4-氨丁基、3-氨丙基等，更佳為曱基、2_曱基丙基、 苄基及吲哚-3-基甲基等天然親油性胺基酸側鏈。 「非天然之胺基酸側鏈」較佳為C5-C12烷基、環烷基 甲基、取代或非取代芳基甲基、（環烷基硫）甲基、烷基硫 -(CH2)「（r為1或2之整數）等。 上述中，「C5-C12烷基」為包括5〜12個碳原子之直 鏈或分支烷基；較佳為正辛基、壬基、癸基、十—基及十二 基等C8-C12直鍵院基鍵。 31 © 1351284 ·, 貌基硫_(CH2)r J例如有，乙基硫甲基、乙基硫乙基、 • 正丙基硫曱基、正丁基硫甲基、正戊基硫甲基、正辛基硫 甲基、正壬基硫甲基、正癸基硫甲基、第三丁基硫甲基等 包括2〜10個碳原子之直鏈或分支烷基鏈的烷基硫甲基或 烷基硫乙基；較佳為乙基硫乙基、正丙基硫甲基及正丁基硫 甲基。 「取代或非取代芳基甲基」較佳為，4-苯基苄基、萘 -2-基甲基、[4-(4-羥基苯氧基）苯基]甲基及（4-低級烷氧 ® 基苯基）甲基（「低級烷氧基」意指包括卜6個碳原子之直 鏈或分支烷鏈；較佳為曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及 異丙氧基）。「取代或非取代芳基甲基」之最佳態樣為4_ 苯基苄基、萘-2-基甲基、（4-甲氧基苯基）甲基及[4-(4-羥基苯氧基）笨基]曱基。 本說明書中「難溶性化合物」係指難溶於水的所有化 合物’較佳為對蒸餾水的溶解度為1 mg/ml以下，更佳為對 蒸餾水的溶解度為〇. lmg/ml以下（該溶解度係依據「曰本 龜 W 藥典通則23第14版」）。該種化合物例如有，喜樹鹼類、 唑系抗真菌劑類、紫杉鹼類、抗癌核苷酸類等。 本說明書中「可溶性侧鏈」系指鍵結於「γ」之基，例 如式（1)中之「Ri-NH-W-CO-O-」。 本說明書中「活化體」意指水可溶前驅藥物或其醫藥 上容許之鹽’或該等之水合物或溶劑合物水解後之化合物 (Y-0-）。 本發明中’ 「紫杉驗類」意指紫杉醇（taxol ) [ Front. 2125-7017-PF 32 1351284

Biotechnol. Pharm. (2000)， 1， 336-348]、泰索帝 tt (Taxotere ) [J. Med. Aromat. Plant. Sci. (2001), 22/4A-23/1A 4-5JIDN 5109[Chirality, (2000), 12(5/6), 431-441] ' BMS 188797[C1inical Cancer Research. 5 (suppl.)， 3859, Nov 1999] 、 BMS184476[J. Clinical Oncology 19:2493-2503， 1 May 2001]。 本發明中，「喜樹驗類」係指[(a) Cancer Chemotherapy and Biotherapy:Principle and Practice, 第 2 版， • Lippincott-Ravemeans, p.463-484, (b) Biochim.

Biophys. Acta 0(1998), 1400(1-3), 107-119' (c)Expert Opinion, Investig.. Drugs (2004)13(3), p.269-284] 為喜樹驗、SN-38、9 -胺基喜樹驗、9 -琐基喜樹驗、 BN-80915[Anti-cancer Drugs (2001 ), 12(1 )，9-19]或上 述文獻所記載之喜樹鹼衍生物等具有喜樹鹼骨架之任何化 合物。 本說明書中，「抗癌核苷酸」意指 DFDC(健擇 籲(gemcitabine)) ' DMDC[C1in. Cancer Res. (2000), 6(6), 2288-2294 ] 、 FMDC[Curr. Opin. Invest. Drugs (PharmaPress Ltd.)(2000), 1(1)， 135-140] 、 Ara-C 、地 西他濱（decitabine)[Drugs(2000)，3(12)，1 525-1 533 ]、 托羅喜他濱 [Clin. Cancer Res(2000), 6(4), 1574-1588]、2’ -胺基-2’ -去氧胞嘧啶（CNDAC)、3，-乙 炔基胞嘧啶（TAS106)[Jpn. J. Cancer Res. (2001 )，92(3)， 343-351 ]、5-氟-5’-去氧胞嘧啶[81(：卜061.1^(1.(：1^. 2125-7017-PF 33 1351284

Lett·，（2000)，8，1 697-1706]、5-乙烯基-5’ -去氧胞嘧 * 咬等胞痛咬衍生物[Cancer Chemotherapy and

BiotherapyrPrincipleandPractice，第 2 版，Lil，2,4-三。坐 incott-Ravemeans, p.213-233 ]或氟達拉濱 (Fludarabine)、克拉屈濱（ciadribine)等腺苷衍生物 [Cancer Chemotherapy and Biotherapy:Principle and

Practice,第 2 版，Lippincott-Ravemeans，ρ·235-252 ]。 本說明書中「細胞増殖性疾病」意指由於細胞内信息 ® 傳遞系或某種蛋白質之信息傳遞機構缺陷造成之疾病，例 如，癌。 本發明中前述式（1)所示前驅藥物中，較佳化合物如下 所示。 前述式（1)所示前驅藥物中，以前述（2)或（3)表示之化 合物較佳。

刖述式（2)表示之化合物中，前述尺，較佳為氫原子、 甲基或乙基’更佳為氫原子或甲基，尤以氫原子更佳。 則述X較佳為羰基或亞甲基，又以羰基更佳。 前述R2較佳為氫原子或甲基。 前述R4較佳為氫原子或甲基。 更佳為甲基或乙基，尤以 前述R3較佳為C1-C3烷基 甲基更佳。 2125-7017-pp 34 明1284

式（2)中，表1中’較佳為具有編號1、2、3、4所含 可溶性側鏈之化合物，更佳為具有編號丨、2所含可溶性側 鏈之化合物。 如果具有該可溶性側鏈，則即使γ_〇Η為難溶性化合物 :可成為具有良好水溶性之化合物，而且，該水可溶前驅 樂物於例如ΡΗ4以下之溶液可以長時間安定存在，但於ρΗ5 从上，尤其是ΡΗ7-8之生理條件時，可於短時間迅速且定 量地游離出由2級或3級醇性羥基由來之活化體。 前述式（3)表示之化合物中，前述R1較佳為氫原子、 甲基或乙基’更佳為氫原子或甲基，尤以甲基更佳。 式（3)中’ η較佳為1〜3，又以1更佳。 2125-7017-pf 35 1351284 如果η為1，R5較佳為氫原子、-C00R5(R5為C卜C3烷 基），更佳為氫原子、-COOCH3、-COOC2H5。 如果η為2〜6，R5較佳為氫原子。 構成以式（3 )表示之化合物中可溶性側鏈部分之η、 R1、R5之較佳組合例如如下所示，但本發明不限定於此。

[表2]

R1 n R5 1 Η 1 H 2 Η 1 -CO2CH3 3 Η 1 -CO2C2H5 4 -ch3 1 H 5 -ch3 1 -C〇2CH3 6 -ch3 1 -CO2C2H5 7 -C2H5 1 H 8 -C2H5 1 -CO2CH3 9 -C2H5 1 -CO2C2H5 10 H 2 H 11 H 2 -c〇2ch3 12 H 2 -CO2C2H5 13 -CHs 2 H 14 -ch3 2 -CO2CH3 15 -ch3 2 - CO2C2H5 16 -C2H5 2 H 17 -C2H5 2 -CO2CH3 18 -C2H5 2 -CO2C2H5 19 H 3 H 20 H 3 -CO2CH3 21 H 3 -CO2C2H5 22 -CHa 3 H 23 -ch3 3 -c〇2ch3 24 -CHa 3 ~0〇2〇2Η5 25 -CzHs 3 H 26 -C2H5 3 -CO2CH3 27 -C2H5 3 -CO2C2H5 2125-7017-PF 36 -l Δ〇^ 式（3)中，表2中，泰μ去泛曰^ Λ R _ ^ 衩佳為具有編號1、2、： 所3可溶性侧鏈之化合物 .、 0物更佳為具有編號1 含可溶性側鏈之化合物。 亦可ϋΐΠ可溶:側鏈，則即使γ_°Η為難溶性化合物 藥物於::、《好水合性之化合物，而且，該水可溶前驅 以：於例如PH4以下之溶液可以長時間安定存在但於祕

’尤其是PH7-8之生理條件時，可於短時間迅速且定 里游離出由2級或3級醇性經基由來之活化體。 本發明中，式⑴中之¥為具有以γ_〇Η表示之醇性經 基的化合物的殘基。 該Υ-ΟΗ之該羥基較佳為2級或3級之醇性羥基。該 可為難溶性化合物，藉由具有前述基，雖為難溶性仍 可呈現良好水溶性。而且，該水可溶前驅藥物於例如邱4 以下之溶液可以長時間安定存在，但於ρΗ5以上尤其是

Ρ^Η7 8之生理條件時，可於短時間迅速且定量地游離出由 醇性羥基由來之活化體（γ_〇_)。 適用於本發明前述式所含可溶性側鏈之Υ-ΟΗ為具有 醇性羥基之化合物，較佳為2級或3級醇性羥基，更佳為 3級醇性羥基，但不特別限定。 該種化合物較佳為例如喜樹鹼類、三唑系抗真菌劑 類、紫杉鹼類、抗癌核苷酸類等。 1樹鹼類 吾樹驗類由來之基例如有以下述γ表示之基。 月’J述Υ為以下述通式（4)表示之基。 2125-7017-PF 37 丄妁1284

[式中，*代表結合位置； •η為〇或1; D" κ為氫原子、鹵素原子、c卜C6烷基； R 2為氫原子、鹵素原子、C卜C6烷基或羥基； RU為氫原子、胺基、硝基或（二甲胺基）甲基； R4為氫原子、（n-C6烷基、（4-甲基哌啶基）曱基或（第 三丁氧亞胺基）甲基； R及R14、R11及R12可分別彼此鍵結為5員環或6員環， 該5員環或6員環可含有1〜2個雜原子，該5員環或6員 環可具有擇自下述A群中1~3個取代基，該A群之取代基 鲁尚可具有擇自下述B群中1〜3個取代基； A群：n-C10烷基、胺基、單Q-C8烷胺基、二c卜C8 烧胺基、C1-C8烷氧基、（U-C8烷基硫基、X=表示之基（式 中，X表示氧原子或硫原子）； B群：C1-C6烧氧基、羥基、鹵素原子、胺基、單ci_c6 烷胺基、二H-C6烷胺基、C3-C7環烷基、雜環及芳香環（芳 香環可含擇自由羥基、C1-C6烷氧基、鹵素原子、胺基、 單H-C6烷胺基及二（U-C6烷胺基構成群中卜3個取代 基）。 2125-7017-PF 38 1351284 =以式⑷表示之基中，醇性經基由來之氧原子所鍵 結之*反其立體化學配置較佳為S型。 中^式（4)表示之化合物的較佳態樣$ RH較佳為 風原子、K *佳為氫原子或經基，Rl3較佳為氫原子或（二 甲胺基）甲基，R14為氫原子或乙基。 式（4)所表示之化合物例如有如下的化合物。 4CS)-乙基—4_羥基-1H_吡喃[3, ，4，：6 7]吲哚嗪基 [l，2-b]喹啉-3, 14(4H，12H)-二酮（喜樹鹼）。

9 -胺基喜樹驗、 9 -硝基喜樹驗、 5〇〇乙基-9’10_二氟_1，4,5，13_四氫_5-羥基 -3H，15H_噁庚因基[3，，4，：67]_吲哚嗪基[i2b]喹啉 -3, 15-二酮（BN-80915)。 7-乙基-10-羥基喜樹鹼（SN38) 以式（4)表示之化合物中，其他較佳態樣例如有，前述 Y為下述通式（5)所示之化合物。

式中，*表示結合位置，Rl2與前述式（4)之R"及 R12分別代表相同意義。 Z 為-NH-C(=X)-n(R21)-或者-。 式t ’R21為氫原子或可具有擇自下述Β群中1〜3個取 2125-7017-PF 39 1351284 代基之ci-ci烷基； β群：U-C6烷氡基、羥基、卤素原子、胺基、單U-C6 烧基胺基、二C1-C6烷胺基、C3-C7環烷基、雜環及芳香 環（芳香環可含擇自由羥基、C卜C6烷氧基、鹵素原子、胺 基、單C卜C6烷胺基及二（n-C6烷胺基構成群中卜3個取 代基）。 式中’R22為氫原子、胺基或可具有擇自下述C群中1〜3 個取代基之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1—C6烷基硫基、 _ 單C1-C6烷胺基、二C1-C6烷胺基； C群：C1-C6烷氧基、羥基、鹵素原子、胺基、ctQ 環烷基、雜環及芳香環（芳香環可含擇自由羥基、c卜⑶烷 氧基、胺基、單CK6院胺基及二n-C6院胺基構成群= 1〜3個取代基）；

式中，X表示氧原子或硫原子。 又’於前述通式（5)表示之化合物中 通式（6)、（7)或（8)表示之化合物。 前述Y較佳為以 前述Y以下述通式⑻表示之基的水可溶前驅藥物如 下所示。

2125-7017-PF 40 (6) 1351284 ，式1i1 ’ RU、RI2、R21 與前述式（4)、（5)之 Rn、Rl2、R2l 思義相同。 式（6)中，前述R11及R12較佳為氫原子。 月1J述R21較佳為氫原子或可具有擇自下述D群之取代基 的C卜C8烷基。 D群.C1-C3烧氧基、經基、鹵素原子、胺基、單ci_c3 院胺基、_ C1-C3院胺基、C3-C7環烧基、雜環及芳香環（芳 香環可含擇自由羥基、C卜C3烷氧基及自素原子所構成群 籲中1〜3個取代基。） R更佳為C1-C8烧基、苯基- C1-C8烧基、雜環—C1-C8 烧基、烷氧苯基C卜C8烷基或鹵化苯基（H-C8烷基。 R21又更佳為甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正正 丁基、1，卜二甲基乙基、2-曱基丙基、2, 2-二甲基丙基、 正戊基、3 -曱基丁基、2-正己基、3, 3-二甲基丁基、正庚 基、正辛基、苄基、苯乙基、2-(二甲胺基）乙基、2-(4-嗎啉基）乙基、3_(二甲胺基）丙基、2-(D比咬-2-基）乙基、 馨 2-(d比咬-3 -基）乙基、2-(4 -甲氧基苯基）乙基、2-(4 -氣苯 基）乙基、2-(4 -敦苯基）乙基或3 -苯基丙基。 以式（6 )表示之化合物例如具有前述Y係擇自下述構 成群中至少1種醇性羥基（例如，第9位置）之化合物（y_〇Iq 的殘基。 a)(9S)-l- 丁基-9-乙基-9-經基-1H，12H- D比味 [3 ” ，4 ” ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ： 6, 5]卩比吟 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮；

2125-7017-PF 41 1351284 b) (9S)-9-乙基-9-羥基-l-[2-(4-嗎啉基）乙 基]-1H，12H-吡喃[3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪 [1 ’ ，2 ’ :6, 5]吡哆[4,3,2-de]疃唑啉 ' -2, 10, 13(3H, 9H，15H)-三酮； c) (9S)-l-[3-(二甲胺基）丙基]9-乙基-9 -經基 -1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5] 吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； d) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜苯乙基-1H，12H-吡喃 • [3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑琳-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； e) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-[2-(吡啶-2-基）乙 基]-1H，12H-吡喃[3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪 [1 ’ ，2 ’ ：6,5]卩比哆[4,3,2-de]喹唑啉 -2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； f ) (9S)-9-乙基-1-庚基-9-羥基-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 • [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； g) (9S)-9_乙基-9_經基_1_丙基_1H，12H-卩比喝 [3 ” ，4 ” ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； h) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-[2-(吡啶-3-基）乙 基]-1H, 12H-吡喃[3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪 [1 ’ ，2 ’ :6, 5]吡哆[4,3,2-de]喹唑啉 -2, 10, 13(3H, 9H, 15H)-三酮； 2125-7017-PF 42 1351284 i) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-苯基丙基）-1H，12H- «r 吡喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； * j) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-曱基丙基）-1Η，12H-吡 喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1， ，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H, 15H)-三酮； k) (9S)-9-乙基-1-己基-9-羥基-1H, 12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 • [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； l) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H, 15H)-三酮； m) (9S)-9-乙基-9-羥基-l-[2-(4-甲氧苯基）乙 基]-1H, 12H-吡喃[3 ” ，4 ” :6 * ，7 ’ ]吲哚嗪 [1 ’ ，2 ’ :6, 5]吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉 -2, 10, 13(3H, 9H，15H)-三酮； • n) (9S)-；l- T 基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； 〇) (9S)-9-乙基-9-羥基-l-[3-曱基丁基]-1H，12H-吡 喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1， ，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； p) (9S)-1，9_ 二乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 2125-7017-PF 43 1351284 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； ¥ q) (9S)_卜[2_(4_氣苯基）乙基]_9-乙基-9_經基 -1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5] - 吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H, 15H)-三酮； r) (9S)-9-乙基-l-[2-(4-氟苯基）乙基]-9 -經基 -111，1211-吡喃[3”，4”：6’，7’]吲哚嗪[1’，2’：6,5] 吡哆[4, 3, 2-de]疃唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； s) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-U -甲基乙基）-1Η，12H-吡 •喃[3 ” ，4 ” ： 6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ： 6, 5 ]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； t) (9S)-l-(3,3-二曱基丁基）_9_ 乙基-9-經基 -111，1211-吡喃[3”，4”：6’，7’]吲哚嗪[1’，2’：6,5] 吡哆[4,3,2-de]喹唑啉-2,10，13(3H，9H,15H)-S_。 其中，以下述化合物更佳。 a) (9S)-l- 丁基-9-乙基-9-羥基-1H, 12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 • [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； b) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； c) (9S)-9-乙基-9-羥基-l-(2-甲基丙基）-1Η, 12H-吡 喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； d) (9S)~9_乙基_1_己基-9-輕基-1H，12H- D比喃

2125-7017-PF 44 1351284 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； e) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃 ' [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗓[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； 〇 (9S)-9-乙基-9-羥基-l-[3-曱基丁基]-1H，12H-吡 喃[3 ” ，4 ” ： 6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ： 6, 5 ]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； _ g) (9S)-l-[2-(4-氣苯基）乙基]-9-乙基-經基 -1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5] 吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H，9H, 15H)-三酮； h) (9S)_9-乙基_1_[2-(4_氟苯基）乙基]_9_經基 -111，1211-吡喃[3”，4”：6’，7’]吲哚嗪[1’，2’：6,5] 吡哆[4, 3, 2-de]疃唑啉-2, 10, 13(3H，9H，15H)-三酮； i) (9S)-1-(3, 3-二曱基丁基）-9-乙基-9-羥基 -111，1211-吡喃[3”，4”：6’，7’]吲哚嗪[1’，2’：6,5] •吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-2, 10, 13(3H, 9H，15H)-三酮。 前述Y為以下述通式（7)表示之化合物如下所示。

S

2125-7017-PF 45 1351284 V ▲式中，RI1、R,2、R21 與前述式（4)、（5)之 Rn、、R2i 思義相同0 式（7)中’前述ίΤ及r，2較佳為氫原子。 月述R較佳為氫原子或可具有擇自下述D群之取代基 的C卜C8烷基。 土 D群：H-C3烷氧基、羥基、卤素原子、胺基、單chC3 烷胺基、二（H-C3烷胺基、C3-C7環烷基、雜環及芳香環（芳 香環可含擇自由羥基、C1_C3烷氧基及函素原子所構成群 • 中1〜3個取代基。） R1更佳為苯基或C1-C6烧基’更佳為苯基、3 -曱基丁 基或正戊基。 以式（7)表示之化合物例如具有前述γ係擇自下述構 成群中至少1種醇性羥基（例如’第9位置）之化合物（γ_〇Η) 的殘基。 a) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-[3-曱基丁基]-1Η，12H-D比 喃[3” ，4’，：6’ ，7，]吲哚嗪[1， ，2， ：6,5]吡哆 馨[4, 3, 2-de]喹唑啉-2(3Η)-硫逐-10, 13(9Η，15Η)-二酮； b) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-苯乙基-1Η，12Η-吡喃 [3”，4” ：6’，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5]吡哆[4,3,2-de] 畦唑啉-2(3H)-硫逐-10, 13(9H，15H)-二酮； c) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡嚼 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-2(3H)-硫逐-10, 13(9H，15H)-二酮； 前述Y為以下述通式（8)表示之化合物如下所示。 2125-7017-PP 46 1351284

式中 ’ R11、r12 R21、R22意義相同β (8) R21、R22 與前述式（4)、（5)之 R"、R12、

(i )式（8)中，前祕Dj w 4 R較佳為氫原子 (i i )前述R12輕#丸& 平乂佳為虱原子或Cl-C3烷基，更佳為氫原 子或甲基。 (111)刖述R21較佳為氫原子或可具有擇自下述D群之 取代基的C1-C8烷基。 D群.Cl C3烷氧基、羥基、鹵素原子、胺基、單C1-C3 烷胺基一 C1~C3烷胺基、C3-C7環烷基、雜環及芳香環（芳 香％可含擇自由羥基、C1_C3烷氧基及鹵素原子所構成群 中1〜3個取代基。） (iv)前述R21又更佳為甲基、乙基、正丙基、卜甲基乙 基、正丁基、M-二甲基乙基、2_甲基丙基、22_二曱基 丙基、正戊基、3-甲基丁基、2-正己基、3, 3-二甲基丁基、 正庚基、正辛基、苄基、苯乙基、2-(二曱胺基）乙基、2-(4-嗎啉基）乙基、3-(二甲胺基）丙基、2_(吡啶_2_基）乙基、 2-(哦咬-3-基）乙基、2_(4_甲氧基苯基）乙基、2_(4_氯苯 2125-7017-pp 47 1351284 基）乙基、2-(4-氟苯基）乙基或3_苯基丙基。 (v) 別述R較佳為氫原子、胺基，或可具有擇自下述 D群之取代基的CU-C6烷基、n-C6烷氧基、C1_C6烷基硫 基、單C1-C3炫;胺基、二C1-C3烧胺基。 D群：CU-C3烷氧基、羥基、鹵素原子、胺基、單n_c3 烷胺基、二C卜C3烷胺基、C3-C7環烷基、雜環及芳香環（芳 香環可含擇自由羥基、n-C3烷氧基及鹵素原子所構成群 中1〜3個取代基。） (vi) 前述R22更佳為氫原子、甲基、乙基、丙基、羥基 甲基、氨甲基、（甲胺基）甲基、（二甲胺基）甲基、氣曱基、 三氟甲基、苯基、2-吡啶基、甲氧基、乙氧基、甲基硫基、 乙基硫基、甲胺基、丁胺基或二甲胺基。 上述（i)〜（vi)可以任意將較佳態樣組合。例如，組合 (i)、（ii)、（iii)及（v)，組合（i)、（ii)、（iu)及（vi)， 組合（i)、（ii)、（iv)及（v)，組合（i)、（ii)、（iv)及（vi) 之組合e 以式（8)表示之化合物例如具有前述γ係擇自下述構 成群中至少1種醇性羥基（例如，第9位置）之化合物（γ_〇Η) 的殘基。 a) (9S)-l- 丁基-9-乙基-9-羥基-1Η，12Η-吡喃 [3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1， ，2， ：6,5]吡今 [4, 3, 2-de]喹唑啉-1〇, 13(9H，15H)-二酮； b) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-[2_(4-嗎啉基）乙 基]-1H，12H- D比喃[3 ” ，4 ” ： 6 ' ，7 ’ ]吲哚嗪 2125-7017-PF 48 1351284 [1 ’ ，2 ’ :6, 5]吡哆[4,3,2-de]疃唑啉 -10, 13(9H，15H)-二酮； c) (9S)-9-乙基 _9-經基-1-丙基-ΙΗ,ΙΖΗ-ΐ1 比喃 • [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9Η，15Η)-二酮； d) (9S)-1-苄基-9-乙基-9-羥基-1-[2-(4-嗎啉基）乙 基]-1Η，12Η-吡喃[3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪 [1 ’ ，2 ’ :6, 5]吼哆[4, 3, 2-de]疃唑啉 β -10, 13(9Η，15Η)-二酮； e) (9S)-9-乙基-9 -經基-1-苯乙基-1Η，12H-D比喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； f) (9S)-2, 9-二乙基-9-羥基-卜苯乙基-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6， ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； 邑）（95)-9-乙基-9-羥基-1-(3-苯基丙基）-111，1211-吡 •喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1， ，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； h) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜（3-曱基丁基]_1H，12H-吡 喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1， ，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； i) (9S)-2, 9-二乙基-9-羥基-1-(3-曱基 丁基） -111，1211-吡喃[3”，4”：6’，7’]吲哚嗪[1’，2’：6,5] 吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； 2125-7017-PF 49 Qj 1351284 j) (9S)-2,9-二乙基-9-羥基-卜（2-甲基丙 ** 基）-1Η，12H-吡喃[3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪 [1 ’ ，2 ’ :6, 5]吡哆[4,3,2-de]喹唑啉 ' -10, 13(9H，15H)-二酮； k) (9S)-9-乙基-1-戊基-9-羥基-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ] 〇引哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑琳-10, 13(9H，15H)-二酮； l) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜曱基-1H，12H-吡喃 • [3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1， ，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； m) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜（2-曱基丙基）-1Η，12H-吡 喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1， ，2’ ：6,5]吡哆 [4，3，2-de]睹嗤琳_10，13(9H, 15H)-二酮； n) (9S)-9-乙基-1-己基-9-羥基-1H, 12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； • 〇) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜戊基-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； P) (9S)-1，9-二 乙 基-9-經基 -1H， 12H-吡 [3，’ ，4 ” :6 ’ ，7 ’ ] 吲 哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5] π比 哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； q) (0S)-9-乙基-9-羥基-1-[2-(4-曱氧苯基）乙 基]-1H，12H-吡喃[3 ” ，4 ” :6 ? ，7 ’ ]吲哚嗪 2125-7017-PF 50 1351284 [1 ’ ，2 ’ :6, 5]吡哆[4,3,2-de]喹唑啉 0 -10, 13(9H，15H)-二酮； r) (9S)-l_[2-(4-氣苯基）乙基]-9_乙基-經基 ' -1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5] 吡哆[4, 3, 2-de]疃唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； s) (9S)_9_乙基_1_[2_(4-說苯基）乙基]-9 -經基 -1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5] 吡哆[4, 3, 2-de]疃唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； t) (9S)-9_ 乙基 _1_[2_(4 -氣苯基）乙基]-9_ 經基 _2 - 甲基-1H，12H-吡喃[3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ] 吲哚嗪 [1 ’ ，2 ’ :6, 5]吡哆[4,3,2-de]喹唑啉 -10, 13(9H, 15H)-二酮； u) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-U-甲基乙基）-1Η, 12H-I1 喃[3 ” ，4” ：6 ’ ，7’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； v) (9S)-1_(3，3_ 二甲基丁基）_9_ 乙基 _9_ 經基 • -1H，12H-吡喃[3，，，4” ：6，，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6, 5] 吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H, 15H)-二酮； w) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-甲氧基-卜（3-甲基丁 基）-1Η，12H-吡喃[3 ” ，4 ” :6 * ，7 ’ ]吲哚嗪 [1 ’ ，2 ’ :6, 5]批哆[4,3,2-de]喹唑啉 -10, 13(9H，15H)-二酮； X) (9S)-2, 9-二乙基-9-羥基-l-(3-甲基丁 基）-1Η，12Η-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5] 2125-7017-PF 51 1351284 吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H, 15H)-二酮； I y) (9RS)- 9-乙基-9-羥基-4-曱基-卜戊基-111，121{- 吡喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5]吡哆 • [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； z) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-羥基乙基）-1Η，12H-吡 喃[3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； aa) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(2-羥基乙基）-2-甲基 • -1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5] 吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； bb) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-曱基-1-戊基-1H，12H-吡 喃[3 ” ，4 ” ： 6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ·· 6, 5 ]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑琳-10, 13(9H, 15H)-二酮； cc) (9S)-2, 9-二乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； # dd) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜戊基-2-丙基-1H, 12H-吡 喃[3 ” ，4” ：6 ’ ，7’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； ee) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基甲基-1-戊基 -1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5] 吡哆[4, 3, 2-de]疃唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮；

ff) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基曱基-1-(2-甲基丙 基）-1Η，12H-吡喃[3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪 2125-7017-PF 52 1351284 [1 ’ ，2 ’ :6, 5]吼哆[4,3,2-de]喹唑啉 -10, 13(9H，15H)-二酮，· gg) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基甲基-卜（3-甲基丁 . 基）-1Η，12H-吡喃[3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪 [1 ’ ，2 ’ :6, 5]吡哆[4,3,2-de]喹唑啉 -10, 13(9H，15H)-二酮； hh) (9S)-2-氣曱基-9-乙基-9-羥基-1-(3-曱基丁 基）-1Η，12H-吡喃[3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪 φ [1 ’ ，2 ’ :6, 5]卩比哆[4,3,2-de]喹唑啉 -10, 13(9H，15H)-二酮； ii) (9S)-2-氨曱基-9-乙基-9-羥基-卜戊基-1H，12H-吡喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； jj) (9S)-9-乙基經基-1-戊基三氟曱基 -1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5] 吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； • kk) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜（3-曱基丁基）-2-甲基硫 -1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5] 吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； 11) (9S)-9-乙基-2-乙基硫-9 -經基-1-(3-曱基丁 基）-1Η，12H-吡喃[3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪 [1 ’ ，2 ’ ：6,5]吼哆[4,3,2-de]喹唑啉 -10, 13(9H, 15H)-二酮； mm) (9S)-2-(二曱胺基）-9-乙基-9-羥基-1-(2-甲基 2125-7017-PF 53 1351284

丙基）-1Η，12H-吡喃[3 ” ，4 ” ：6， ，7，]吲哚嗪 [1 ，2 ’ ：6,5]吡哆[4,3,2-de]喹唑琳 -10, 13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽； nn) (9S)-2-( 丁胺基）-9-乙基-9-羥基-1-(3-甲基丁 基）-1Η，12H-吡喃[3 ” ，4 ” ： 6 ’ ，7，]吲哚嗪 t1 ，2 ’ ：6,5]吡哆[4,3,2-de]喹唑啉 -10, 13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽； 前述所示喜樹鹼類中，尤以下述化合物較佳。

4(S)-乙基-4-羥基-1H-吡喃[3”，4” ：6，，7，]吲哚 嗪[1，2-b]喹啉-3, 14(4H，12H)-二酮（喜樹鹼）； 5(R)-乙基-9, ίο-二氟一1，4, 5, 13-四氫-5-羥基 -3Η，15Η-°惡庚因基[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲 D朵嗪[1,2-1)]¾ 啉-3, 15-二酮（BN-80915); 〇) (9S)-9-乙基-9_羥基―卜戊基_1H，12H_吡喃 [3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1， ，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉_1〇, 13(9Η, ι5Η)_二酮； b) (9S)-9~乙基-9_羥基一2_甲基—卜戊基_1H，12H 一吡 味[3 ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5]吡哆 [4’ 3’ 2_de]喧°坐啉-10, 13(9H，15H)-二酮； ee) (9S)-9〜乙基_9_羥基_2羥基甲基卜戊基 -1H’12H-吼喃[3”，4” ：6’，7’ ]㈣嗪，2’ ：6 5] 吡哆[4, 3’ 2-de]喹唑啉_1〇, 13(9Η，15Η)二酮； 唑系抗真 田月j述Ϋ為由來自唑系抗真菌劑類之殘基時，唑系抗

2125-7017-PF

54 1351284

真菌劑類例如有三唑類等。 該種唑系抗真菌劑類例如有擇自下述 1種之化合物。 群中至少 (2R，3R)-3-{4-(4-氰基苯基）噻唑—2_基丨 氟苯基）-卜（1H-1，2,4-三唑-1-基）丁烷醇、（2’5、~ 2_[(1R’2f〇_2-(2,4-二氟苯基）-2-殘其 —3-UHH4-三唾_卜基）丙基]_4_[4 土 ——甲基 、，四盡芬 氧基）苯基]-3(211，41〇〜1，2,4-三唑酮、

( + )-2-(2, 4-二氟笨基）一3_ 甲基2, =唑 1 基）-3-(6-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）吡噠嗪 _3_ 基硫）丁一 醇、 一 (2R)-2-(2, 4-二氟苯基）2, 3, 3_ 四 氟丙氧基）苯乙烯基]-(1，2,4-三唑-1-基）-3-(1，2, 4-三唑 -1-基）丙二醇、 dl -蘇基-2-(2, 4-二氟苯基）-3-甲基-磺醯基 _(1H-1，2,4-三唑-1-基）-丁烧 _2_醇、 (一）_4_[4_[4-[4-[[(5 — (24_二氟苯基）_5_(11{_1，2,4 -三唾-1-基曱基）四氫π夫喃_3_基）曱氧基]苯基]哌啶基]苯 基 2[(1S，2S) 1 乙基-2 -經基丙基]-3H_1，2，4_ 三0坐-3-酮、 (2R，3R)-3-[4_U〜氰基苯基）噻唑-2-基]]-2-(2, 4-二 氟苯基）-1-(1Η-1，2,4〜三唑—卜基）丁烷—2-醇、 3-甲基-3-甲基硫基-2, 4-三唑-；l-基）-2(三氟甲 基苯基）丁烷-2-醇、

2125-7017-PP 55 1351284 (2R’ 3R)~3~[4 — (4-氰基苯基）噻唑-2-基]]-1-Qh 2 4-=唾-1 、 WH~1， ’ 一^ 1基）〜2-(2,4,5-三氟苯基）丁烷-2-醇、 (2R,3R) 3~[4_(；4 一氰基笨基）噻唑-2_基]卜2 — 基）-卜（1H-1，2 4 - I 本 心三唑-1-基）-丁烷-2-醇、 本發月之水可溶前驅藥物中，由來自唑系抗真菌劑類 之化合物例如有下述化合物： a) (9S)- 9-乙基-9-丨[曱基_(2_曱胺基-乙基）-胺基]-乙酿氧基卜卜戊基-1h，12h-吡喃[3，，，4” ：6，，7，]吲哚

嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆[4,3,2-de]疃唑琳 -10，13(9H，15H)-二酮； b) (9S)- 9-乙基-9-(甘氨酿-肌氨醯氧）-卜戊基 -1H，12H-吡喃[3”，4” ：6，，7，]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5] 吡哆[4, 3, 2-de]疃唑啉—1〇, 13(9H，15H)-二酮； c) (9S)- 9-{[(2-胺基-乙基）-甲基-胺基]-乙醢 氧}-9_ 乙基-1-戊基-ih，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲 哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5] 吡哆[4,3,2-de] 喹唑啉 -10, 13(9H，15H)-二酮； d) (9S)-9-乙基-9-(肌氨醯-肌氨酿氧）-卜戊基 -1H，12H-吡喃[3”，4” ：6，，7’ ]吲哚嗪[1，，2，：6,5]吡 哆[4, 3, 2-de]疃唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； e) (9S)-9-[2-(2-胺基乙磺醯基）乙氧羰氧]_9-乙基 -1-戊基-1H，12H-吡喃[3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7，]吲哚嗪 [1 ’ ，2 ’ ：6, 5]卩比哆[4,3,2-de]喹唑啉 -10, 13(9H, 15H)_二酮；

2125-7017-PF 56 1351284 f)(胺基乙酿基-甲基-胺基）-乙酸（S)-4-乙基-3, 13-—氧-3, 4, 12’ 13-四氫〜11{_2_噁_6, 12a二吖二苯苄[汰乜] 芴-4 -基醋； —g) (9S)U2~UR-2-胺基-2-甲氧羰基）乙磺醯基]乙 乳幾氧}-9-乙基-1-戊基 _1h，12H_d比喃[3,，，4” ：6，，7，〕 Π弓[哗 _「1， 9， ’ 、乙 :6,5]吡哆[4,3,2-de]疃唑啉 ~1〇, 13(9H，15H)-二明； h) (9S) 9-{2-[(R__2_胺基_2乙氧幾基）乙相基]乙 氧羰氧卜9-乙基小戊基，，i2H_吡喃[3，，，4” ：6,，了，] D弓[晚 _「1， 9， ’ 、’' ’ ：6, 5]吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉 -10, 13(9H，15H)-二 )(9S) 9乙基、9~(N~甲基丙氫醯-N-甲基丙氫醯 氧）-1-戊基-1H，12Η-Π比咕「v， . „ ， 2 ， .R 比南[3 ，4 :6’ ，7，]吲哚嗪 ]D比哆[4, 3, 2-de] _ 。坐琳 -10, 13(9Η，15Η)-二嗣； 生 j) (9S)-9-乙基 斤 基-1Η，12Η__3” 4，，（7^_n—甲基丙氫酿氧）+戊 ㈣[4,3,2-de] φ唾啉；η，7 ] ’朵嗓"，，2, ：6,5] 唼坐啉-1〇，13(9Η，15Η)~二酮； 本發明之水可！访Br_ — ’ ，驅樂物較佳為上述化合物 ⑻、（d)、（e)、（h) 义化。物編號為 【實施方式】 t佳為化合物編號為⑻、(小 (據以實施發明之最佳形態） 本發明中式(1)所示化合物可依以下方法 之製造方法不限定於該等 但本發 之水可溶前驅藥物皆為

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1351284 新顆化合物’可依周知的化學方法製造。製造時所使用之 原料化合物可使用市售者或視需要依常法製造。 下述舉例之製造方法中，ri、r2、r3、r4、X、γ、r5、n、 尺1與式（2)、（3)、（9)所示之尺1、尺2'卩3'尺4、乂、乂、 R5、η、R、R8為同義。又，pi為胺基保護基，ρ2為羰基化 劑殘基，Ha 1為鹵素原子（氯原子、溴原子或碘原子）。 反龐製程1-1

3級胺基之水可溶前驅 反應製程1為可溶性側鏈具有 藥物製造例。 中之：=2)表示之水可溶前驅藥物可藉由將例* y-〇h 、或3級羥基之醯基化而輕易地製造。 化合後製作 2125-7017.ρρ 58 1351284 t 如反應製程所示，酯體（3a)可於縮合劑存在下， . 將2級或3級醇（la)於適當溶劑中與對應化合物（2a)(緩酸 (R7=0H)、羧酸酯（R7=〇R8)或鹵化醯基化合物（R7=齒素原子 ' (氯原子）等’其中以羧酸較佳）反應以得到。 Y-OH可使用市售品或以周知的方法（w〇〇3/〇45952、 W003/043631 等）得到。 如果前述化合物（2a)為屬雙肽（X=c〇)之羧酸時，或者 為肽衍生物（X=CH2)時，用於製作該等化合物（2&)之胺基酸 • 衍生物可使用市售品或者依文獻所記載周知的方法製作 (例如，J. Am. Chem. Soc. 2000，122，762-766; J. 〇rg.

Chem, 1998 5240; Tetrahedron Asymmetry 1995, 1741； Tetrahedron Asymmetry 1998，4249)。該羧酸可依周知的 方法從羧酸酯（R7 = 〇R8)或鹵化醯基化合物（R7=鹵素原子）以 轉換得到。 雙肽衍生物可由該技術領域人士所熟知之通常的肽化 學方法調配（參考 The practice of Peptide Synthesis, M. _ Bodansky 及 A. Bodansky/ 第 2 版， 1994(Springer-Verlag))。 前述縮合反應中之溶劑例如有，二氯甲烷、乙酸乙酯、 四氫呋喃、乙腈、氯仿、二噁烷、二曱基甲酿胺等。 前述縮合劑例如有，卜乙基_3_(3_二曱氨丙基）—碳二 醢亞胺鹽酸鹽、二環己基碳二醯亞胺、BOP、HBTU、TNTU、

PyBroP(商標）、PyB〇p(商標）、TBTU、TSTu、HOBt[參考市 售之偶合劑試劑：The Combinational Chemistry Catalog,

2125-7017-PP 59 1351284

Feb.，1997;Novabiochem.]。 化合物4a之製作 雖依對應羧酸種類有所不同，但通常較佳為使用羧酸 中之胺基受到保護的羧酸（2a)。於縮合反應後，接著從化 合物（3a)除去保護基，可得到以化合物（4a)表示的水可溶 前驅藥物。 例如，可依製程1-2所示，將所得到具有胺基保護基 之水可溶前驅藥物脫保護。 上述製程1-1、1-2中，胺基保護基P1之選擇、縮合 反應，可依周知的方法（參考The practice of Peptide

Synthesis，Μ· Bodansky 及 A. Bodansky/ 第 2 版， 1994(Springer-Verlag), Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene( 著 ），1999, Wi ley-Interscience)實施。 胺基之保護基例如有如下所示者。 氨基甲酸鹽（RfNX) 甲基氧羰基、9-芴基甲基氧羰基、9_( 2-磺）芴基甲基 氧羰基、9-(2, 7-二溴）芴基曱基氧羰基、4-曱氧基苯醯甲 基氧幾基、乙基氧羰基、2, 2, 2-三氣乙基氧羰基、2-三甲 基石夕烧基乙基氧羰基、苯乙基氧羰基、1_(卜金剛烷基）_卜 甲基乙基氧羰基、2-氣乙基氧羰基、2-氯乙基氧羰基、2-漠乙基氧羰基、2, 2-二氣乙基氧羰基、2, 2-二溴乙基氧羰 基、2, 2, 2-三氯乙基氧羰基、2, 2, 2-三溴乙基氧羰基、1，卜 二甲基-2-氯乙基氧羰基、1，卜二甲基-2-溴乙基氧羰基、

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1351284 * . 1，卜二甲基-2, 2-二溴乙基氧羰基、1，卜二甲基-2, 2, 2-三 t 氣乙基氧羰基、卜甲基-1-(4-聯苯基）乙基氧羰基、1-(3,5-二第三丁基苯基）-1-甲基乙基氧羰基、2-(2，-π比啶基）乙 基氧羰基、2-(4’ -吡啶基）乙基氧羰基、2-(N，N-二環己基 缓酿胺）乙基氧幾基、第三丁基氧幾基、1-金剛院基氧幾 基、乙稀基氧獄基、稀丙基氧幾基、1-異丙基稀丙基氧叛 基、肉桂基氧羰基、4-硝基肉桂基氧羰基、8-喹啉基氧羰 基、哌啶基氧羰基、苯甲醯氧羰基、對甲苯苄基氧羰基、 • 對硝基苄基氧羰基、對氣苄基氧羰基、對溴苄基氧羰基、 對氰基苄基氧羰基、鄰硝基苄基氧羰基、2, 4-二氣苄基氧 羰基、4-甲基亞硫醯基苄基氧羰基、9-蒽基甲基苄基氧羰 基、二苯基曱基氧羰基、2-甲基硫乙基氧羰基、2-甲基磺 醯基乙基氧羰基、2-(對甲苯磺醯基）乙基氧羰基、[2-(1，3_ 二噻嗯基）]甲基氧羰基、4-甲基硫苯基氧羰基、2, 4-二甲 基硫苯基氧羰基、2-膦基乙基氧羰基、2-三苯基鱗基異丙 基氧羰基、1,1-二甲基-2-氰基乙基氧羰基、間-氯-對乙醯 _ 基苄基氧羰基、對（二羥基硼烷基）苄基氧羰基、5-苄異噁 。坐曱基氧羰基、2-(三氟甲基）-6-色酮基甲基氧羰基、間硝 基苯基氧羰基、3, 5一二甲氧基苄基氧羰基、3, 4-二甲氧基 -6-硝基T基氧羰基、苯基（鄰硝基苯基）甲基氧羰基。 脲型 呢咬基幾基、對甲苯確醯胺基幾基、苯胺基硫幾基。 其他 第三戊基氧羰基、苄基硫羰基、環丁基氧羰基、環戊 2125-7017-PF 61 1351284 &氧m基、環己基氧羰基、環丙基甲基氧羰基、對癸基氧 卞基氧幾基 '二異丙基甲基氧羰基、2, 2-二曱氧基羰基乙 稀基氧幾基、鄰_(N，N_二甲基羧醯胺）〒基氧羰基、丨，卜 二甲基-3-( N，二甲基羧醯胺）丙基氧羰基、1，卜二曱基一 丙酿基氧幾基、二（2-咄啶基）甲基氧羰基、2-呋喃基甲基 氧Μ基、異冰片烷基氧羰基、異丁基氧羰基、異菸鹼基氧 幾基、對-(對’-甲氧基苯基偶氮）节基氧羰基、卜甲基環 丁基氧幾基、丨~甲基環己基氧羰基、1-甲基-1-環丙基甲基 氧幾基、1-甲基-丨一^卜二甲氧基苯基）乙基氧羰基、卜 甲基-1-(對苯基偶氮苯基）乙基氧羰基、卜甲基一丨_苯基乙 基氧幾基、1-甲基-吡啶基）乙基氧羰基、對（苯基偶 氮）节基氧羰基、2, 4, 6-三丁基苯基氧羰基、4-(三甲基銨） 节基氧羰基、2, 4, 6-三甲基苄基氧羰基。 醯胺（Wny、 曱酿基、乙酼基、氣乙醯基、三氣乙醯基、三氟乙醯 基、本基乙醯基、3-苯基丙醯基、甲基丙咬基、苯甲醯基、 對苯基苯曱醯基、鄰硝基苯基乙醯基、鄰硝基苯氧基乙醯 基、乙酿乙醯基、（N-二硫苄基氧羰胺基）乙醯基、3_(對羥 基苯基）丙醯基、3-(鄰硝基笨基）丙醯基、2-甲基-2-(鄰硝, 基苯氧基）丙醯基、2-甲基-2-(苯基異苯氧基）丙醯基、 氣本丁醯基、3 -甲基- 3-*肖基丁醯基、鄰硝基肉桂酿基 '鄰 硝基苯曱醯基、鄰（苯甲醯基氧甲基）苯甲醯基。 縮合反應後除去胺基保護基可使用該技術領域人士周 知的方法’例如，對B〇c基添加三氟乙酸、對j?m〇c基添加 2125-7017-PF 62 1351284 哌啶基、對2-(三甲基矽烷基）乙氧基羰基（Teoc)、三甲基 矽烷基乙基及第三丁基二甲基矽烷基添加氟化四丁基銨， 對Cbz基添加接觸氫等以實施。 反應盥鋥2-1

2-2 反應劁寂

彳。？dr0H

〈反應製程2> 反應製程2為可溶性側鏈含有磺酿基之水 > J〉谷月驅榮 物的製造方法。 2125-7017-PF 63 1351284 1中同樣的周知方法實施。例如，對B〇c基添加三氟乙酸、 對Fmoc |添加贩咬基、肖2(三甲基石夕烧基）乙氧基幾基 (Teoc)、二甲基矽烷基乙基及第三丁基二甲基矽烷基添加 氟化四丁基銨，對Cbz基添加接觸氫等以實施。 前述反應製程2-2為具體例。 亙應製程3-1 υ·〇η 1c pi

R，^CH2)n、SH Y-O-C1—o^V^Hal ----► 2c

〈反應製程3> 2125-7017-PF 65 丄分1284 溶性侧鏈含有磺醯基 之水可溶前驅藥 反應製程3為可 物的製造方法。 製作化合物2r. 以製作化合物 首先，將醇（IC)2-鹵化乙基羰基化 (2c)。 羥基之2-齒化乙基羰基化係於適當溶劑中，將醇（ic) 與市售之氯甲酸酯反應。 溶劑例如有，二氣甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、 鲁鼠仿、·一 °惡烧、二甲基甲酿胺等。 反應通常於約-10〜25°C實施約1~24小時。 化合物3c之劁作 構成可溶性側鏈之硫醇化合物3c可使用市售品或依 周知的方法（Tetrahedron, 55( 1 999) 6623-6634 及 J· 〇rg. Chem. 1995，60，81 05-81 09)製作。 硫醇化合物（3c)中之胺基的保護可依周知的方法（參 考 The practice of Peptide Synthesis, M. Bodansky 及 馨 A. Bodansky/第 2 版，1994(Springer-Verlag))適當實施。 化合物4 c之製作 其次’將胺基保護之對應硫醇化合物（3 c)於適當溶劑 存在下’於鹼存在下與2-鹵化乙基羰基化（2c)反應，以得 到胺基被保護之碳酸酯體（4c)。 溶劑例如有，二氣甲烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、 氣仿、二噁烷、二甲基甲醯胺等。 鹼例如有，三乙胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉

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1351284 等。 氣 « 反應通常於約15〜10(TC實施約1〜24小時。 -化合物之_作 其-人’依週知方法將化合物4c與過氧化試藥反應，以 得到化合物5c。 過氧化試藥例如有’噁桑、過氧化氫、偏氣過苯曱酸 等。 反應通常於約-1(M00°C實施約1〜24小時。 ib合物6 C!夕製作 藉由以周知的方法除去化合物（5c)之胺基保護基，可 得到化合物（6c)e胺基之去除可依與前述反應製程1中同 樣的周知方法實施。例如，對B〇c基添加三氟乙酸對Fm〇c 基添加Π底咬基、對2_(三甲基矽烷基）乙氧基羰基（Te〇c)、 三甲基矽烷基乙基及第三丁基二甲基矽烷基添加氟化四丁 基銨，對Cbz基添加接觸氫等以實施。 前述反應製程3-2為具體例。 以上’對本發明水可溶前驅藥物之製造方法舉例，前 述反應製程1〜3所示目的化合物之單離與精製、萃取、濃 縮、餾去、結晶。過濾、再結晶、各種層析等，可依通常 之化學操作實施。 本發明之式（1)〜（8)所示水可溶前驅藥物、其醫藥上容 許之鹽及該等之水合物或溶劑合物包括上述水可溶前驅藥 物所有的立體異構物（例如’鏡像異構物（enanti〇mer)， 非鏡像異構物（順式及反式幾何異構物）、前述異構物之消 2125-7017-PF 67 ^51284 所示欢之-混合物。尤其’於本發明令’式⑴〜⑻ 不7可溶則驅藥物包括立體異構物。 本發明之式⑴〜（8)所示水可溶前驅藥物、其醫藥上容 ::鹽及該等之水合物或溶劑合物存在數種構 例如，醇形及亞胺形、網形及烯綱形，及 2 :有變異構物指溶液中存在互變異形之混合物。固:二通 2種互變異構物為主要的。雖有時以其中_種互變 構體表不，但本發明包括所有的互變異構物。 、 :發明包括位阻異構物(atropl_er)， 為紅轉受限之式⑴〜⑻所示的水可溶前驅藥物。 =異構物可依常法，利用異構物間物理化學 異早離。例如，消旋化合物可依一般光 例如，以酒石酷装本風、尤法刀離’ Μ •酸衍生物非鏡像異構物轉而 成為立體上為純的異構物。非 而 別―化、各種層析（例如，薄層層析、管刀 析）等分離。 層析、氣像層 如果所得到本發明水可溶前驅藥物為 常法，轉換為可形成前述化合物之鹽 可依 物β σ物或溶劑合 又’所得到本發明之化合物為化合物W 溶劑合物時，可依常法轉換為化合物之游離：。〜物或 本發明之以4⑴〜⑻表示之水可溶 上容許之鹽、其水人物六 樂物'其醫藥 其水合物或溶劑合物具有良 較化學轉換更迅速地轉換為活性體，讀’且可 裡门差或個體差小。 2125-7017-pp 68 醇二=::::一佳為具2級 例如. 溶性藥劑極為有用。 本發明之水可，玄針gp — 紫杉鹼類、抗鹽椤〜 Μ驅樂物可使作為喜樹鹼類、 抗鹽核甘酸類等細胞拎 用的藥劑，例如：唑手疒直“, 疾病之預防或治療 表示之水2 水。故’含有本發明之以式⑴〜⑻ 表丁之水可溶前驅藥 溶劑合物的醫華… 谷許之鹽、其水合物或

^^ ^ ^ ,、， σ可作為細胞增殖性疾病之預防或治 療用的樂劑或抗真菌藥劑。 又0 腸直：Ϊ細胞增殖性疾病例如有’癌症。可適用於例如結 11、肺癌、乳癌、胃癌、子宮頸癌及/或膀胱癌。 劑，亦關於斜* f疾病或真菌疾病之預防或治療 ;’要的患者投與治療上有效量之式（1)〜（8) .々剜人广可’合刖驅樂物、其醫藥上容許之鹽、其水合物或 /谷劑合物的方法。，土 該方法，對於細胞增殖性疾病之中，尤

二'。腸直腸癌、肺癌、乳癌、胃癌、子宮頸癌及/或膀胱 癌等固形腫瘤為有用的。 本發明之醫藥組合物當作為細胞增殖性疾病之預防或 治療劑或抗真菌劑時’其投與方法較佳為非口服(靜脈内、 A 皮下）局部（點滴）投與及吸入（口腔内或喷鼻劑） 等技與形態較佳為，例如，將水性口服用溶劑及懸浮液， 及將投與1分裝於各容器之非口服溶液。投與形態包括如 皮下移殖之釋出控制配方物等適當的投與方法。 本發明之醫藥組合物較佳為水溶液狀製劑。也就是

2125-7017-PP 69 1351284 說，本發明之水溶液狀製劑為包括式（ι)〜 一 驅藥物、其醫藥上容許之鹽 所不水可溶前 之水合 水溶液可使用例如，碟酸緩衝液 U合物。 輸液等。 生理食鹽水、各種 水溶液pH較佳為4以下， PH2〜3,於該pH溶液中，式（1) 从下，又更佳為 其醫荜上容/ (8)所不水可溶前驅藥物、 存在。另一方而，#^ 7土 & 物了長期穩定 條件下，丌、嚙 .-、P 5以上，更佳為pH7_8之生理 -:迅、地且定量游離出由來自醇性羥基之活化體。 ^所述，當注射較料_以下，更佳為U下， 出if3之水溶液狀製劑時’可於血液中迅速游離 劑等容液狀製劑可使用安定劑、矯味矯臭劑、稀釋 劑#添加劑，以周知的方法製造。 兩π:疋齊J 1列如有’對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸 丙曰等對，基苯甲酸醋類；氯丁醇、〒醇、苯基乙醇等醇 類’氣化节烧錄；苯盼、甲苯紛等苯齡類；乙基采硫代水 楊酸鈉；去氫乙酸；及山梨酸等。 橋味橋臭劑例如有通常使用的，甘味料、酸味料、香 料等。 又製知·液劑使用之溶劑例如有，乙醇、苯酚、氣甲 苯酚、純水、蒸餾水等。 界面活性劑或乳化劑例如有，聚山梨醇酐脂肪酸酯 80聚氧乙烯40硬脂酸酯（P〇〗y〇xyl 40 Stearate)、聚桂 2125-7〇17'pp 70

^ CLauromacrogoi 〇 或治合物當作為為細胞増殖性疾病之預防 其醫藥= :::，式⑴〜⑻所示水可溶前驅藥物、 症狀、年齡、體之水合物或溶劑合物之使用量依 與方法而有不同。康狀態、其他投藥之存在、投 效量二T(溫▲動物，尤其是人類)而言，-般有 、·容Μ - I、 母日母公斤體重為有效成分（水可 二了樂物，較佳為每公斤體重較佳為有效成 二水可溶前驅藥物）1()〜8_ge可每日一次或 次依 症狀投與。 λ式⑴〜⑴所示水可溶前驅藥物、其醫藥上容許之鹽及 該等之水合物或溶劑合物於水溶液之濃度依疾病程度、種 類而異，不特別限定，通常為1/ζΜ〜5〇Μμ。 本說月曰中所引用之所有先前技術文獻包括於本發明 說明書中以作為參考。 實施例 以下依實施例對本發明更詳細說明，但本發明不限定 於該等實施例。 NMR 解析使用 je〇L 公司製 JNM-EX270(270MHz)、 JNMGSX400(400MHz)或 JNM-A500(500MHz)進行，NMR 數據以 ppm(百萬分之一）表示，並參考樣本溶液之氘鎖相信號。 質譜數擄使用JE0L公司製JMS-DX303、JMS-SX/SX102A 得到。 2125-7017-PF 71 1351284 配備高速液體層析之質譜數據使用Waters公司製 996-600E附高速液體層析Micr〇mass(Micr〇inass公司製 ZMD) ’ 或者，AgilentTechnologies 公司製 Agilent 1100 附南速液相層析Micromass(Finnigan公司製Navigator)。 有機合成反應直接使用市售試藥。 實施例中室溫指20〜25t左右。 所有禁水性反應於氮氣環境氣氛下實施。於減壓下濃 縮或溶劑館去只要不特別指明，係以旋轉蒸發器進行。 化合物製作時，係視需要將官能基以保護基保護，製 備標的分子之保護體後，再除去保護基。保護基之選擇及 脫去操作可依例如（Greence and Wuts， Protective GroupinOrganicSynthesis”，第 2版，JohnWiley& Sons 1991)之方法實施。 高速液相層析之條件如下任一者。 jgj速液相層析之條侔1 官柱：Combi ODS (ODS, 5em，4.6mm I.D.x50mm,和光 純藥工業公司製）、C0SM0SIL(0DS, 5#m，4.6mmI.D.x50mm， 那卡來得司克公司製），或Inertsil C18(〇DS, 5vm，4. 6mm U· x5〇mm, GL Science 公司製） 移動相：含0.01%三氟乙酸之水（A)及含0.01%三氟乙 酸之乙睛（B) 洗提法：10%B + 95%B(3. 5 分鐘）、95%B今10%B(1 分鐘）、 維持於10% B (〇· 5分鐘）依序洗提。 流速：4.0ml /分鐘。 2125'7017-pp 72 1351284 _ 層斩么您件2 ， s 柱：Combi 〇DS (ODS，5 ；czm，4. 6mm I. D. x50mm，和光 純藥工業公司製）、C0SM0SIL(0DS，5#ιη，4.6mmI.D.x5〇min， 那卡來得司克公司製），或Inertsil C18C0DS，5ym, 4. 6mm I. D.x50mm, GL Sci ence公司製） 移動相：含0.01%三氟乙酸之水（A)及含0.01%三氟乙 酸之乙腈（B) 洗提法：30%B 35%B(0. 2 分鐘）、35%B 98%B(3. 3 分 # 鐘）、98%B 3 0%B(1分鐘）、維持於30% B (0. 5分鐘）依序 洗提》 流速：4. 0ml/分鐘。 [實施例1] L9S)-9-乙基-9-丨[甲基二2-(二甲胺基-乙某胺某卜 乙醯氧基I-卜戊基-1H，12H-吡嚙|\r，，4” ： 6’ ，7，1吲哚 嗪[1 ’ τ 2 ， : 6, 5]_El· 哆「4T 3, 2-del 睡唑啉

-10, 13(9H. 15H)-二酮鹽酸鹽（化合物ία) φ

製程1-A {[2-(第三丁氧基叛基·曱基-胺基）-乙基]-曱基-胺 基}-乙酸T酯

2125-7017-PP 73 1351284 將已知物質甲基-(2-甲基-胺基-乙基）-氨基甲酸第三 丁基酯 854mg(4.54mmol)(J. Med. Chem., 2000，43，3093) 溶解於二氣甲烧（50ml) ’加入 2-溴乙酸〒酯 1. Oml (6. 35_〇1)，於室溫擾拌1整天。 反應終了後，將反應溶液濃縮，將得到殘渣以矽膠管 柱層析（己烷：乙酸乙酯=5:卜3:1)純化，得到{[2-(第三丁 _ 氧基羰基-甲基-胺基）-乙基]-甲基-胺基卜乙酸苄酯無色 黏性油狀物質534.3mg(35%)» ΙΗ-瞧（270MHz，CDC13) 5(ppm): 1.42 (9H, s)，2.40 (3H，s)，2.65 (2H， t, J = 7.1 Hz), 2.82 (3H, s), 3.20-3.38 (2H, m), 3.34 (2H, s), 5.13 (2H, s), 7. 24-7. 38 (5H, m) ESI(LC-MS 正離子掃描）m/z 337(m+H)。

製程卜B 丨[2_(第三丁氧基羰基-曱基-胺基）-乙基]-甲基-胺 基}-乙酸

>P°YN^n^〇H 將製程1-A製作之{[2-(第三丁氧基羰基—甲基一胺 基）乙基]曱基胺基}-乙酸节酯534.3mg(1.59mmol)溶解 於乙醇（20ml)，加入5%鈀_碳51mg，於氫氣環境氣氛下於 室溫攪拌1小時。濾去不溶物後，將濾液濃縮，得到丨[2气第 三丁氧基羰基-甲基-胺基）_乙基]_曱基_胺基卜乙酸無色

2125-7017-PF nA (h- 1351284 黏性油狀物質391. lmg(100%)。 * 1H-NMR (270MHz, CDC13) 5 (ppm): 1.43(9H, s), 2. 72 (3H, s), 2. 87 (3H, * s), 2.95-3.10 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.31-3.63 (2H, m) * ESI (LC-MS 正離子掃描）m/z 247 (M+H)

製裎卜C (9S)-9-{[-(第三丁氧基羰基-甲基-胺基）-乙基]-甲 基-胺基}乙醯氧基）-9-乙基-1-戊基-1H, 12H-吡喃 [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 φ [4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二酮

將製程卜B製作之{[2-(第三丁氧基羰基-甲基-胺 基）_乙基]-曱基-胺基卜乙酸391. lmg(l. 59mmol)、（9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲 哚嗪[1 ’ ，2 ’ :6, 5] 吡哆[4,3,2-de] 喹唑啉 -10，13(9H，15H)-二酮 279mg(0.61mmol)(依 W003/045952 實施例2. 15製作）、1-乙基-3-( 3-二曱氨丙基）碳二醯亞胺 鹽酸鹽 525mg(2. 74mmol) 、 4-二曱胺基吡啶 224mg( 1. 83mmo 1)溶解於二氣曱烧（15ml)，於室溫攪拌4小 時。 將反應溶液以0. 15N鹽酸水溶液清洗，以無水硫酸鈉 乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將得到之殘渣以矽膠管柱層

2125-7017-PF 75 1351284 析（二氯曱烷：曱醇=30:0〜10:1)純化，以得到 (9S)-9-{[2-(第三丁氧基羰基-曱基-胺基）-乙基]-甲基-胺基}乙酿氧基）-9_乙基_1_戍基-1Η，12Η_π比鳴 • [3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮黃色非晶形物 136·4mg(33%)。 1H-NMR (270MHz, CDC13) 5(ppm): 0.85-0.95 (6H, m), 1.27-1.50 (4H, m), 1.40 (9H, s), 1.70-1.84 (2H, m), 2.03-2.30 (2H, m), 2.39 (3H, _ s), 2.58-2.70 (2H, m), 2.80 (3H, s), 3.18-3.36 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.21 (2H, s), 5.37 (1H, d, J = 17.3

Hz), 5.64 (1H, d, J = 17.3 Hz), 7.07 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J = 1.3, 7.3 Hz), 7.38 (1H, s), 7.53-7.70 (2H, m) ESI (LC-MS 正離子掃描）m/z 687 (M+H).

製程卜D (9S)-9-乙基- 9-·{[曱基-2-(二甲胺基-乙基）_胺基]_ 乙醯氧基}-卜戊基-1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚 參嗪[1 ’ ，2 ’ :6, 5] 吡哆[4, 3, 2-de] 喹唑啉 -10, 13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽 N 公

將製程卜C製作（9S)-9-{[2-(第三丁氧基羰基-曱基-胺基）-乙基]-曱基-胺基}乙醯氧基）-9-乙基-卜戊基 2125-7017-PF 76 1351284 -1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7，]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5] 吡哆[4,3,2-de]疃唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮 136. 4mg(0. 20mmol)溶解於in鹽酸-乙酸溶液（3mi)，於室 • 溫攪拌2. 5小時。 於反應溶液中加入乙酸乙酯，再於室溫攪拌3〇分鐘， 濾、取產生之固體’以得到（9S)-9 -乙基-9~{[甲基_2 —(二甲 胺基-乙基）-胺基卜乙醯氧基卜卜戊基_1H，12H—吡鳴 [3 ，4 : 6 ，7 ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ： 6，5 ]吡哆 • [4,3,2_de]喹吐啉-l〇，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽（化合物 lA)102.7mg(74°/。）黃紅色固體。

1H-NMR (270MHz, CD30D) d(ppm): 0.99 (3H, t, J = 6. 9 Hz) 1 09 (3H t, J = 7. 4 Hz), 1.40-1.62 (4H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 2.15-2 31 (2H m), 2.75 (3H, s), 2.96-3.06 (3H, m), 3.39-3.62 (4H, m), 4 25 (2H t, J = 7. 9 Hz), 4. 44-4. 60 (1H, m)，4. 87-5. 03 (1H, m), 5 53 (2H s) 5. 54 (1H，d，J = 17. 2 Hz), 5. 67 (1H，d，J = 17.2 Hz), 7 55 (ih d J - 7.3 Hz), 7.96-8.17 (3H, m), 8.33 (1H, s) • ESI (LC-MS 正離子掃描）m/z 587 (M+H).

[實施例2] (9S)-9 -乙基- 9- (甘氨酿-肌氨酸氣-戍莘一 ih, i2H_ 吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ l· 吲哚嗪 Π’ - 51 Dth $ 「4, 3, 2-del 睡嗤啉-10, 13(9H，15H) -二酮镇醏嵆（化合物

2A) 2125-7017-PF 77 1351284

(9S)-9-{[N-(第三丁氧基羰基）-甘氨醯]-肌氨酸 氧卜9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲 φ 哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆[4, 3, 2-de]畦唑啉 -10, 13(9H，15H)-二酮

將已知物質[N-(第三丁氧基羰基）-甘氨醯]-肌氨酸 14g(5.67mmol)(Helvetica Chimica Acta, 1991， 74， U?)、（9S)-9-乙基-9-羥基-卜戊基-1H, 12H-吡喃 [3”，4” ：6’，7’ ]吲哚嗦[1’ ，2，：6,5]吡哆[4,3,2-de] 喹唑啉-10, 13(9H, 15H)-二酮 1· 3g(2· 84mmol)、卜乙基 -3-(3-二曱氨丙基）_碳二醯亞胺鹽酸鹽 2. 2g(ll. 34mmol)、4-二曱胺基吡啶 1. 4g(ll. 34mmol)溶解 於二氣甲烷（50ml )，於室溫攪拌1. 5小時。 將反應溶液以0.2N鹽酸水溶液及飽和碳酸氮納水溶 液清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下顧去溶劑。將得 2125-7017-PF 78 1351284 到之殘渣以矽膠管柱層析（二氣甲烷：曱醇=100 :1〜30:1)純 _ 化，得到（9S)-{[N-(第三丁氧基羰基）-甘氨醯]-肌氨酸 . 氧）-9-乙基卜戊基-1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚 • 嗪[1’ ，2’ ：6, 5]吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)- 二酮黃紅色非晶形物1.34g(69%)。 1H-NMR (270MHz, CDC13) 5(ppm): 轉動子-A* 0.86-1.04 (6H，m), 1.24-1.53 (4H，m), 1.38 (9H, s),

1.70- 1.90 (2H, m), 2.03-2.36 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.83 (2H, t, J φ = 7.1 Hz), 3.96-4.05 (2H, m), 4.12 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.57 (1H, d, J = 17.7 Hz), 5.21 (2H, s), 5.38 (1H, d, J = 17.3 Hz), 5.46-5.56 (1H, m), 5.66 (1H, d, J = 17.3 Hz), 7.10-7.21 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.60- 7.75 (2H, m); 轉動子-B* 0.86-1.04 (6H, m), 1.24-1.53 (4H, m), 1.38 (9H，s)，

1.70- 1.90 (2H，m)，2.03-2.36 (2H，m)，3.02 (3H，s)，3.83 (2H，t，J =7.1 Hz), 3.90-3.96 (2H, m), 4.12 (1H, d, J = 17. 7 Hz), 4.57 (1H, d, J = 17.7 Hz), 5.24 (2H, s), 5.38 (1H, d, J = 17.3 Hz), 5.46-5.56 # (1H, m), 5.68 (1H, d, J = 17.3 Hz), 7.10-7.21 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.60- 7.75 (2H, m). *2個轉動子A與B之比為約5 : 1 ESICLC-MS 正離子掃描）m/z 687(M + H)

製程2-B (98)-9-乙基-9-(甘氨醯-肌氨酸氧）-1-戊基-111，1211-吡喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗦[1’ ，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]it 唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽 2125-7017-PF 79 1351284

將製程2-A製作之（9S)-{[N-(第三丁氧基羰基）-甘氨 醯]-肌氨酸氧）-9-乙基卜戊基-1H，12H-吡喃 [3 ，4 :6 ，7 ]卩弓|Π朵嗪[1’ ，2’ ：6,5]卩比哆[4,3,2-^] 睹〇坐琳-10，13(9Η，15Η) -二鲷 1.33g(1.94mmol)溶解於 1Ν 鹽酸-乙酸溶液（15ml)，於室溫攪拌2小時45分鐘。 於反應溶液内加入乙酸乙酯，再於室溫搜拌3〇分鐘， 遽取產生的固體’得到（9S)-9 -乙基- 9- (甘氨醯-肌氨酸 氧）-卜戊基-1H，12H-吡喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪 [1’ ，2’ ：6, 5]吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二 酮鹽酸鹽（化合物2A)黃色固體1. 28g(100%)。 1H-NMR (270MHz, CD30D) <5(ppm)： 轉動子-八木0.99(311，1:，1 = 7.1取)，1.03(311，夂】=7.6此)，1.34-1.58 (4H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.14-2.30 (2H, m), 3.11 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.25 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.56 (1H, d, J = 17. 9 Hz), 4.57 (1H, d, J = 17.9 Hz), 5.51 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.52 (2H, s), 5.61 (1H, d, J = 17.4 Hz), 7.52-7.57 (1H, m), 7.89 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.10 (1H, t, J = 8. 2 Hz), 8.38 (1H, s)； 轉動子-B* 0.99 (3H, t，J = 7.1 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7. 3 Hz), 1.34-1.58 (4H, m), 1.90-2.00 (2H, in), 2.14-2.30 (2H, m), 3. 08 (3H, s), 3. 90 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.02 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.25 (2H, t, J = 80

2125-7017-PF 1351284 7.3 Hz)，4.62 (1H, d，J = 18.8 Ηζ)，4·76 (1H，d，J = 18.8 Hz), 5.52 (2H, s), 5. 53 (1H, d, J = 16. 9 Hz), 5. 65 (1H, d, J = 16. 9 Hz), 7. 52-7. 57 OH, m), 8.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.10 (1H, t, J = 8. 2 Hz), 8.19 (1H, s)，8.34 (1H, s). *2個轉動子a與B之比為約3 : 2 ESICLC-MS 正離子掃描）m/z 587(M + H) [實施例3]

◦幻-^“^-胺基-乙基戶曱基-胺基卜乙醯氧基卜^ 乙基-1-戊基-1Η，ΐ2Η-吡喃[3” ，4” ：6，，7’ ]吲哚嗪 [1’ ’2’ ：6,5]吡哆[4,3,2 —de]疃唑啉-1〇, 13(9H，15H)_二 酮鹽酸鹽（化合物3A)

製程3-A {[ 2-(第三丁氧基羰胺基乙基]_甲基-胺基卜乙酸苄 酯

將肌氣酸卞S旨對甲苯續酸鹽500 mg (1. 4 2 mmol )、2-(第 三丁氧基羰胺基）乙基溴化物478mg(2. 13mmol)、二異丙基 乙胺0. 25ml(2. 13mmol)溶解於二氣曱烷（i〇mi)，於室溫攪 2125-7017-PF 81 1351284 拌三畫夜。反應結束後，將反應溶液濃縮並將得到的殘渣 9 以矽膠管柱層析（乙酸乙酯）純化，以得到{[2_(第三丁氧基 参 羰胺基）-乙基]-曱基-胺基}-乙酸节酯無色黏性油狀物質 • 175mg(38%)。 1H-NMR (270MHz, CDC13) δ (ppm): 1.44 (9H, s), 2. 37 (3H, s), 2. 63 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.20 (2H, br.q), 3.33 (2H, s), 5.15 (1H, br. s), 5.16 (2H, s), 7.32-7.39 (5H, m) ESI (LC-MS 正離子掃描）m/z 323 (M+H).

# 製程3-B {[2-(第三丁氧基羰胺基）-乙基]-甲基-胺基卜乙酸

丫？〜fj^〇H 將製程3-A製作之{[2-(第三丁氧基羰胺基）-乙基]-甲基-胺基}-乙酸节醋162mg(0. 5mmol )溶解於甲醇（5ml)， 加入5%鈀-碳，於氫氣環境氣氛下於室溫攪拌1小時。濾 去不溶物後，將濾液濃縮以得到{[ 2-(第三丁氧基羰胺基）-φ 乙基]-曱基-胺基卜乙酸116mg(l 0090。 1H-NMR (270MHz, CD30D) 5 (ppm): 1.45(9H, s), 2.91(3H, s), 3. 22 (2H, t, J = 6. 3 Hz), 3.41 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3. 63 (2H, s) ESI (LC-MS 正離子掃描）m/z 233 (M+H).

製程3-C (9S)-9-{[(2-第三丁氧基羰胺基）_乙基]-甲基-胺基}-乙醯氧基 ）-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃 [3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5]吡哆[4,3,2-de] 疃唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮 2125-7017-PF Θ2 1351284

將製程3-B製作之{[2-(第三丁氧基羰胺基）-乙基]-甲基-胺基}- 乙酸 112mg(0_ 48ππηο 1)、（9S)-9 -乙基一9 -經 基-卜戊基-1H, 12H-吡喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪 [1，，2’ ：6, 5]吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二 酮 157mg(0.34mmol)、1-乙基-3_(3-二甲氨丙基）-碳二醯 亞胺鹽酸鹽 197mg(l. 03mmol)、4-二曱胺基吡啶 83mg(0. 68襲〇1)溶解於二氯甲烷（10ml)，於室溫攪拌3小 時。 將反應溶液以0. 3N鹽酸水溶液清洗，並以無水硫酸鈉 乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將得到的殘渣以矽膠管柱層 析（二氣曱烷：甲醇=50:1)純化，以得到（9S)-9-{[(2-第三 丁氧基羰胺基）-乙基]-曱基-胺基卜乙醯氧基）-9-乙基-卜 戊基-1H，12H-吡喃[3 ” ，4 ” ：6 ’ ，7 ’ ] 吲哚嗪 [1，，2’ ：6, 5]吡哆[4, 3, 2-de]tt 唑啉-1〇, 13(9H，15H)-二 _無黃色黏性油狀物質61mg(27%)。 1H-NMR (270MHz, CDC13) 5(ppm): 0.88-1.00 (6H, m), 1.32-1.53 (4H, m), 1.42 (9H, s), 1.73-1.86 (2H, m), 2.08-2.36 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.63(2H, t, J=5.9Hz), 3.20 (2H, br.q), 3.46 (2H, s), 3. 82 (2H, t, J = 7.1 Hz), 5.21 (1H, br. s), 5.22 (2H, s), 5.40 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.67 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.10 (1H, s), 7.14 (1H, br.d), 7.40 2125-7017-PF 83 1351284 (1H, br.s), 7.58-7.70 (2H, m) ESI (LC-MS 正離子掃描）m/z 673 (M+H)

製程3-D (9幻-9-{[(2-胺基-乙基）_甲基-胺基卜乙醯氧基卜9_ 乙基-卜戊基-1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪 [4,3,2~de]嗟嗤琳 ，2 ’ :6, 5]吼哆 -10, 15H)-二酮鹽酸鹽

將製程3-C製作的（9S)-9-{[(2-第三丁氧基羰胺基）-乙基]-曱基-胺基}-乙醯氧基）-9 -乙基-1-戊基- iH, 12H-吡 喃[3” ，4” ：6’ ，7，]吲哚嗪[1， ，2， ：6,5]吡哆 [4,3, 2-de]喹唑啉-1〇, i3(9H，15H)_二酮 58mg(0.086mm〇l) φ 溶解於1N鹽酸-乙酸溶液（2m 1 )，於室溫攪拌4小時。 於反應溶液内加入乙酸乙酯’於室溫攪拌分鐘，濾 取產生的固體，得到（9S)-9-{[(2_胺基-乙基）_甲基-胺 戊基-1H，12H-吡喃 :6, 5]吼哆[4, 3, 2-de] 基]-乙醯氧基}-9-乙基-卜 [3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2, 喹唾啉-10, 13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽黃色固體（化合物 3A)54mg(93%)。 1H-NMR (270MHz, CD30D) <5(ppm): 0.99 (3H, t, J = 6 9 Hz), 1 09 (3H t, J = 7. 3 Hz), 1. 39-1. 62 (4H, m), 1. 88-2. 02 (2H, m), 2.16-2. 30 (2H, 2125-7017»PF 84 1351284 ID), 3.07 (3H, S)，3.37-3.61 (4H，m)，4.25 (2H，br. t)，4.62 (1H，d， » J = 17.5 Hz), 5.05 (1H, d, J = 17.5 Hz), 5.52 (2H, s), 5.53 (1H, d, J = 17.5 Hz), 5.67 (1H, d, J = 17.5 Hz), 7.55 (1H, br.d), 7.98-8.16 ' (3H, m), 8.32 (1H, s) ESI (LC-MS 正離子掃描）m/z 573 (_ [實施例4] _9_(肌氨酸某-肌氨酸氣）_卜尨篡 -1H，12H-_E比喃 ft，4” ：6’ ，7’ 吲哚嗪「r ,2’ ：6.51咄 φ 哆[4, 3，_g_：de]時j 啉—ίο, ΐ3(9Η, 15Η)-二酮鹽酸鹽 Γ化奋物 4A)

(9S)-9-{[N-(第三丁氧基幾基）-肌氨酸基]-肌氨酸 # 氧}-9_乙基-卜戊基-1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ 引噪 嗪[1’ ，2’ ：6,5]吡哆[4,3,2-de]喹唑啉-ΐ〇，ΐ3(9Η，15Η)_ 二酮

將已知物質[Ν-(第二丁氧基幾基）-肌氨酸基]-肌氨酸

2125-7017-PF 85 1351284 113mg(0. 44mraol)、（9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-^ 吡喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1， ，2’ ：6,5]吡哆 [4,3,2-de]喹唑啉-10, 13(9H， 15H)-二 酮 • l〇〇mg(0. 22mmol)、卜乙基-3-(3-二f氨丙基）-碳二醯亞胺 鹽酸鹽 125mg(0.65mmol)、4-二甲胺基 D 比咬 53mg(0.44minol) 溶解於二氣甲烷（6ml)，於室溫攪拌3. 5小時。 將反應溶液以0. 25N鹽酸水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶 液清洗，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將得 • 到之殘渣以矽膠管柱層析（二氯甲烷：曱醇=50 :1)純化，得 到（9S)-9-{[N-(第三丁氧基羰基）-肌氨酸基]-肌氨酸 氧}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚 嗪[1，，2’ ：6, 5]吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)- 二酮黃色非晶形物103mg(68%)。 1H-NMR (400MHz, CDC13) ^(ppm): 0.88-1.02 (6H, m), 1.25-1. 5K13H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 2.11-2.32 (2H, in), 2. 84 (3H, m), 3. 02 (3H, m), 3. 80 (2H, br. t), 3. 92-4. 29 (3H, • m), 4.58-4.71 (1H, in), 5.12-5.70 (4H, m), 7.04-7.19 (2H, m), 7.39 (1H, m), 7. 55-7. 68 (2H, m) ESI (LC-MS 正離子掃描）m/z 701 (M+H).

製裎4-B (9S)-9-乙基-9_(肌氨酸基-肌氨酸氧）-1-戊基 -111，1211-吡喃[3”，4”：6’ ，7’]吲哚嗪[1’，2’：6,5]吡 哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-1〇, 13(9H, 15H)-二酮鹽酸鹽 2125-7017-PF 86 1351284

將製程4-A製作之（9S)-9-{[N-(第三丁氧基羰基）_ 肌氨酸基]-肌氨酸氧）-9-乙基1-戊基-1H，12H-吡喃 [3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5]吡哆[4,3,2-de] 喹0坐啉-10, 13(9H，15H)-二酮 98mg(0. 14mmol )溶解於 IN 鹽 鲁酸-乙酸溶液（3ml )，於室溫攪拌2小時。 於反應溶液内加入乙酸乙酯，再於室溫擾拌30分鐘， ;慮取產生的固體，得到（9S)-9 -乙基- 9- (肌氨酸基-肌氨酸 氧）-卜戊基-1H，12H-吡喃[3，，，4” ：6’ ，7，]吲哚嗪 [1’ ，2， ： 6, 5]吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二 綱鹽酸（化合物4A)黃色固體67mg(71%)。 1H-NMR (270MHz, CD30D) 5(ppm): 0.96-1.11 (6H, m), 1.40-1.62 (4H, in), 1.87-2.01 (2H, m), 2.15-2.31 • (2H, m), 2.71 (3H, s), 3.10 (3H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.24 (2H, br. t), 4. 55-4. 70 (2H, m), 5.46-5.70 (4H, m), 7. 52(1H, m), 7.81-8.15 (3H, m), 8.34 (1H, m) ESI (LC-MS 正離子掃描）m/z 601 (M+H).

[實施例5] (胺.基乙酿基-甲某-胺基）-乙酸（S)-4-Λ某-3. 13-二 氧-H12, 13-四氫-1Η-2-噁-6, 12a-二吖-二茉 T「b, hi 芴 -4-基醋鹽酸鹽Hh今物5A) 2125-7017-PF 87 1351284

製程5-A (第三丁氧基羰胺基乙醯基-甲基-胺基）-乙酸（S)-4-乙 基 -3, 13-二氧 -3, 4, 12, 13-四氫 -1H-2-噁 -6, 12a-二吖-二苯卞[b，h]苟-4-基醋。

將 N-(第三丁氧基羰基）-甘氨醯基]-肌氨酸 441mg(1.93minol)、喜樹驗 250mg(0. 77mmol )、1-乙基- 3-(3-二曱氨丙基）-碳二醯亞胺鹽酸鹽343mg(l. 93mmol)、4-二 甲胺基吡啶87mg(0. 77mmol)溶解於二氣甲烷（130ml)，於 室溫攪拌15小時。 將反應溶液以0.3N鹽酸水溶液及碳酸氫鈉水溶液清 ® 洗，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將得到之 殘渣以矽膠管柱層析（二氣曱烷：甲醇=30 :1)純化，得到（第 三丁氧基幾胺基乙醯基-甲基-胺基）-乙酸（S)-4~·乙& -3，13 -二氧 _3, 4，12，13 -四氫-1H-2-。惡 _6，12a -二 π丫 -二笨 苄[b，h]苟-4-基酯黃色固體410mg(99%)。 1H-NMR (270MHz, CDC13) 5(ppm): 1.00 (3H, t, J = 7. 6Hz), 1.35(9H, s), 2.08-2.34 (2H, in), 3.05 (3H s), 3.90-4.24 (3H, m), 4.61 (1H, m), 5.28 (2H, br.s), 5.40 (1H, d 2125-7017-PF 88 1351284 J = 17.2 Hz), 5.47 (1H, br. s), 5.69 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.30 (1H, s), 7.68 (1H，br.t)，7.84 (1H, br.t)，7.93 (1H，br.d)，8.29 (1H, br.d), 8.40 (1H, s) FAB-MS (正離子掃描）m/z 577 (M+H).

製程5-B (胺基乙醯基-甲基-胺基）-乙酸（S)-4-乙基-3, 13-二 氧-3,4，12，13-四氫-111-2-噁-6，12&-二吖-二苯苄[1)，11]芴 -4-基酯鹽酸鹽

將製程5-A製作之（第三丁氧基羰胺基乙醯基_甲基_ 胺基）-乙酸（S)-4-乙基-3, 13-二氧-3, 4, 12, 13-四氫 -1H-2-噁-6，12a-二吖-二苯苄[b，h]芴-4-基酯 39mg(0. 〇68mmol)溶解於1N鹽酸-乙酸乙酯溶液（2ml)，於 室溫攪拌4小時。 於反應溶液中加入乙酸乙酯，再於室溫攪拌30分鐘， 濾取產生的固體，得到（胺基乙醯基-曱基-胺基）-乙酸 (S)-4-乙基-3, 13-二氧-3, 4, 12, 13-四氫-1H-2-噁-6, 12a-二吖-二苯〒[b，h]芴-4_基酯鹽酸鹽（化合物5A)黃色固體 28mg(82%)。 1H-NMR (270MHz, DMSO-d6) (5(ppm): 0.92 (3H, t, J = 7. 3Hz), 2.11-2.24 (2H, in), 2.92-2.98 (3H, m), 3.90 (2H, m), 4.40-4.78 (2H, m), 5.30 (2H, br. s), 5.40-5.60 (2H, m),

2125-7017-PF 89 1351284 7.18-7.27 (1H, m), 7.75 (1H, br. t), 7.89(1H, br. t), 8.12-8.28 (2H, m), 8.25(br. s), 8.72 (1H, s) ESI (LC-MS 正離子掃描）m/z 477 (M+H).

[實施例6] (9S)-9-{2-[(R-2 -胺基-2-曱氧基幾基）乙橫醢基]乙 氧基幾氧基}-9-乙基-1-戊基-iH，12H-批喃 [3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5]吡哆[4,3,2-de] 疃唑啉-10，13(911，1511)-二酮三氟乙酸鹽（化合物6八）

製程6-A (9S)~9-(2-溴-乙氧基幾氧基）-9-乙基-1-戊基 -111，1211-吡喃[3”，4”：6’，7’]吲哚嗪[1，，2’：6,5]吡 哆[4, 3, 2-de]疃唑啉-10, 13(9H，151〇-二 _

將（9S)-9-乙基-9-羥基-卜戊基-1H，12H-吡喃 [3 ，4 :6 ，7 ] [ 1 * ,V :6, 5]〇lt ^ [4, 3, 2-de] 疃唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮 620mg(l. 35觀〇1)、氣甲酸 2_ 溴乙酯 0. 29ml(2· 70mmol)、 二異丙基乙胺 2125-7017-PF 90 1351284 0. 47ml(2. 70mmol)、4-二曱胺基吡啶 I65mg(l. 35mmol)溶 解於二氣甲烷（20ml)，並於室溫攪拌一整天。 將反應溶液以0. 3Ν鹽酸水溶液清洗，以無水硫酸鈉乾 * 燥後，於減壓下餾去（乙酸乙酯）純化，得到（9S)-9-(2-溴-乙氧基幾氧基）-9-乙基-1-戊基-1H，12H- D比味 [3”，4” ：6’，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5]吡哆[4,3,2-de] 喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮黃色固體 681mg(839〇。 1H-NMR (270MHz, CDC13) 5 (ppm): 0.93 (3H, t, J = 7. 3 Hz), 1.00 (3H, φ t, J = 7. 6 Hz), 1. 31-1. 54 (4H, m), 1. 72-1. 86 (2H, m), 2. 08-2. 35 (2H, m), 3. 50 (2H, t, J = 6.2Hz), 3.83 (2H, t, J = 7.3Hz), 4.41 (2H, t, J = 6.2Hz), 5.23 (2H, s), 5.37 (1H, d, J = 17.0 Hz), 5.68 (1H, d, J= 17.0 Hz), 7.16 (1H, br.d), 7.22(1H, s), 7.40 (1H, s), 7.59-7.71 (2H, m) ESI (LC-MS 正離子掃描）m/z 609，611 (M+H).

製程6-B (9S)-9-{2-[(R-2-第三丁氧基羰胺基-2-甲氧基羰基） • 乙烷對氨基苯磺基]-乙氧基羰氧基}-9-乙基-卜戊基 -1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5]吡 哆[4, 3, 2-de]疃唑啉-10, 13(9H, 15H)-二酮

將製程6-A製造之（9S)-9-(2-溴-乙氧基羰氧基）-9- 2125-7017-PP 91 1351284 乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃[3” ，4” ：6， ，7，]吲哚嗪 [1’ ，2’ ：6, 5]吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二 酮50mg(0. 〇82mmol)、第三丁氧基羰基-半胱胺酸甲酯 . 58mg(0. 25mmol )、碳酸鉀 34mg(0. 25mmol )於室溫在乙腈 (2ml )中攪拌6小時。 將反應溶液中加入二氯曱烷並以0.3N鹽酸水溶液清 洗，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將得到之 殘渣以矽膠管柱層析（二氣曱烷：甲醇=50 : 1)純化，得到 φ (9S)-9-{2-[(R-2-第三丁氧基羰胺基-2-曱氧基羰基）乙烷 對氨基苯磺基]-乙氧基羰氧基}-9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2， ：6,5]吡哆 [4,3,2-de]喹唑啉-1〇，13(9Η, 15H)-二酮黃色固體 51mg(82%)。 1H-NMR (270MHz, CDC13) 5(ppm): 0.93 (3H, t, J = 7. 0 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7. 6 Hz), 1.30-1.54 (4H, m), 1.41 (9H, s), 1.68-1.86 (2H, m), 2. 05-2. 34 (2H, m), 2. 78 (2H, t, J = 6. 8Hz), 2. 89-3. 05 (2H, m), 3. 71 _ (3H, s), 3.82 (2H, t, J = 7. 3Hz), 4.23 (2H, t, J = 6.8Hz), 4.46 (1H, m), 5.23 (2H, s), 5.37 (1H, d, J = 17. 0 Hz), 5.42 (1H, m), 5.67 (1H, d, J = 17. 0 Hz), 7.17 (1H, br. d) , 7. 22 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7. 60-7. 70 (2H, m) ESI (LC-MS 正離子掃描）m/z 764 (M+H).

製程6-C (9S)-9-{2-[(R-2-第三丁氧基羰胺基-2-甲氧基羰基） 乙磺醯基]-乙氧基羰氧基}-9-乙基-卜戊基-1H，12H-吡喃 2125-7017-PF 92 1351284 [3”，4” ：6’，7’ ]吲哚嗪 Π’ ，2’ ：6,5]吡哆[4,3,2-de] 喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮

將製程6-B製作之（9S)-9-{2-[(R-2-第三丁氧基幾胺 • 基_2 -甲氧基幾基）乙烧對氨基苯績基]-乙氧基幾氧基}_9_ 乙基-卜戊基-1H，12H-吡喃[3” ，4” ：6，，7’ ]吲哚嗪 [1’ ，2’ ： 6, 5]吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉- l〇，i3(9H，15H)-二 酮 98mg(0. lmmol)、噁桑（商標名）158mg(〇. 25mmol)於甲醇 中（5ml)於室溫攪拌2. 5小時。 將反應溶液中加入二氯曱烷並以〇. 3N鹽酸水溶液清 洗，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將得到之 殘渣以矽膠管柱層析（二氯曱烷：甲醇=4〇 :丨）純化，得到 _ (9s)-9-(2-[(R-2-第三丁氧基羰胺基-2-甲氧基羰基）乙磺 酿基]-乙氧基羰氧基}-9-乙基-卜戊基-ih，12H-吡％ [3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2，：6,5]吡哆[4,3,2_de] 坐啉-10, 13(9H, 15H)-二酮黃色固體 93mg(92%)。 ESI (LC-MS 正離子掃描）^/ζ 796 (M+H).

製程6-D (9S)_9-丨2-[(R_2-胺基-2-曱氧基羰基）乙磺醯基]-乙 氧基獄氧基卜9-乙基-1-戊基-1H，12H-吡淹 2125-7017-PF 93 1351284 [3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5]吡哆[4,3,2-de] 喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮三氟乙酸鹽

將製程6-C製造之（9S)-9-{2-[(R_2_第三丁氧基羰胺 基_2 -甲氧基幾基）乙績酿基]-乙氧基幾氧基}_9_乙基_ι_ •戊基-1H，12H-吡喃[3 ” ，4” ：6， ，7， ] u引 D朵嗪 [1 ，2 : 6, 5]卩比哆[4, 3, 2-de]喹 °坐咐-1〇，i3(9H，15H)-二 酮93mg(0_12mmol)溶解於三氟乙酸（3mi)，於室溫授掉J 小時。 於反應溶液中加入二乙醚，再於室溫攪拌1〇分鐘，渡 取產生的固體，得到（9S)-9-{2-[(R-2-胺基-2-曱氧基叛基） 乙續醯基]-乙氧基幾氧基}-9 -乙基-1-戊基- iH，12Η-Π比味 [3”，4” ：6’，7’ ]吲哚嗦[Γ ，2’ ：6,5]吡哆[4,3,2_de] • 疃唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮三氟乙酸鹽（化合物6A)黃色 固體 88mg(94%)。

1H-NMR (270MHz, CD30D) 5(ppm): 0.95 (3H, t, J = 7. 3 Hz) 1 03 (3H t, J = 7. 3 Hz), 1. 37-1. 56 (4H, m), 1. 76-1. 92 (2H, m), 2.10-2 28 (2H in)，3.69_4.05 (6H, m)，3.90 (3H, s), 4.48~4.82 (3H，m) 5 35 (2H s)，5, 48 (1H，d，J = 16. 8 Hz), 5. 64 (1H，d，J = 16. 8 Hz)，7 13 (1H br. d)，7. 28 (1H，s)，7. 56 (1H，d，J = 8. 3 Hz)，7. 71 (ih m) 7 g〇 (1H, s) 2125-7017-PF 94 1351284 ESI (LC-MS 正離子掃描）m/z 696 (M+H).

[實施例7 ] (9S)-9-{2-[(R-2-胺基-2-乙氧基羰基）乙磺醯基]_乙 氧基幾氧基}-9-乙基-1-戊基—π，12H- π比喃 [3”，4’’ ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5]吡哆[4,3,2-de] 喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽（化合物7a)

(9S)-9-{2-[(R-2-第三丁氧基幾胺基-2-乙氧基幾基） 乙烧對氨苯績基]-乙氧基幾氧基}-9-乙基-1-戊基 -111，1211-吡喃[3”，4”：6’，7’]吲哚嗪[1，，2，：6,5]吡 哆[4, 3, 2-de]疃唑啉-10, 13(9H, 15H)-二酮

將（9S)-9-(2-溴基-乙氧基羰氧基）-9-乙基-1-戊基 -1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5]吡 哆[4,3,2-de]疃唑啉-10, 13(9H， 15H)-二酮 270mg(0. 44mmol)、第三丁氧基羰基-半胱胺酸乙酯 333mg(l. 33mmol)、碳酸鉀 184mg(l. 33mmol)於室溫於乙腈 95

2125-7017-PF 1351284 (10ml)中攪拌20小時》 將反應溶液中加入二氯甲烷並以0.3N鹽酸水溶液清 洗’以無水硫酸鈉乾燥後’於減壓下館去溶劑。將得到之 * 殘渣以矽膠管柱層析（二氯甲烷：甲醇=50 :1)純化，得到 (9S)-9-{2-[(R-2-第三丁氧基羰胺基-2-乙氧基羰基）乙烷 對氨苯磺基]-乙氧基羰氧基}-9 -乙基-1-戊基- iH，12H-卩比 喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1， ，2， ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]疃唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮黃色油狀物質 • 159mg(460/〇)。 *H-NMR (270MHz, CDCh) <5 (ppm): 0.93 (3H, t, J = 7. 3 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.53 (4H, m), 1.41 (9H, s), 1.73-1.85 (2H, m), 2. 05-2. 35 (2H, m), 2. 79 (2H, t, J = 6. 9Hz), 2.88-3. 05 (2H, m), 3. 83 (2H, t, J = 7. 3Hz), 4. 09-4. 28 (4H, m), 4. 43 (1H, m), 5.23 (2H, s), 5.37 (1H, d, J = 17. 2 Hz), 5.43 (1H, m), 5.67 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.17 (1H, br. d) , 7.21 (1H, s), 7.4〇 aH, s), 7.60-7.70 (2H, m) # ESI (LC-MS positive mode) m/z 778 (M+H).

製程7-B (9S)-9-{2-[ (R-2-第三丁氧基羰胺基-2-乙氧基幾基） 乙續酿基]-乙氧基幾氧基}-9 -乙基-1-戊基12H -卩比味 [3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5]吡哆[4,3,2_de] 疃唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮

2125-7017-PP 96 1351284

將製程7-A製造之（9S)-9-{2-[(R-2-第三丁氧基羰胺 基-2-乙氧基羰基）乙烷對氨苯磺基]-乙氧基羰氧基}-9-乙 基-卜戊基-1H，12H-吡喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪 • [1，，2’ ：6,5]吡哆[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二 酮 1 59mg(0. 20mmol)、〇xison(商標名）252mg(0. 41mmol)於 甲醇中（8ml)於室溫攪拌2小時。 將反應溶液中加入二氣曱烷並以水清洗，以無水硫酸 鈉乾燥後，於減壓下餾去溶劑。將得到之殘渣以矽膠管柱 層析（二氣甲烷：甲醇=40··1)純化，得到（9S)-9-{2-[(R-2-第三丁氧基羰胺基-2-乙氧基羰基）乙磺醯基]-乙氧基羰氧 基}-9-乙基-1-戊基-1Η，12Η~π比喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]π弓丨卩朵 馨嗦[1’，2’ ：6, 5]吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9Η，15Η)- 二酮黃色固體141mg(88%)。 1H-NMR (270MHz, CDC13) 5(ppm): 0.93 (3H, t, J = 6. 9 Hz), 0.99 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7. 3 Hz), 1.32-1.55 (4H, in), 1.45 (9H, s), 1.72-1.87 (2H, m), 2.07-2.32 (2H, m), 3.25-3.52 (2H, m), 3. 73 (2H, in), 3. 84 (2H, t, J = 7. 3Hz), 4.23 (2H, q, J = 7. 3Hz), 4. 55 (2H, br. t), 4.71 (1H, m), 5.25 (2H, s), 5.37 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.69 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.76 (1H, d, J =7. 9Hz), 7.18 (1H, br.d), 2125-7017-PF 97 1351284 7.19 (1H，s)，7.40 (1H，s)，7.61-7.72 (2H，m) ESI (LC-MS 正離子掃描）m/z 810 (M+H).

製程7-C . (9S)-9_{2_[ (R-2_胺基_2-乙氧基羰基）乙磺醢基]-乙 氧基幾氧基}-9-乙基-1-戊基_ih，i2H-批鳴 [3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5]吡哆[4,3,2-de] 疃唑啉-10，13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽

將製程7-B製作之（9S)-9-{2-[(R-2-第三丁氧基幾胺 基-2-乙氧基羰基）乙磺醯基]-乙氧基羰氧基卜9_乙基q-戊基-1H，12H-吼喃[3 ” , 4 :6 ’ ，7，]吲D朵嗪 [1’ ，2’ ：6,5]吡哆[4,3,2-de]喹唑啉-10，13(9H，15H)-二 酮140mg(0. 17mmol)溶解於in鹽酸-乙酸溶液（5ml)，於室 • 溫攪拌1小時。 於反應溶液中加入乙酸乙酯，於室溫中攪拌3〇分鐘， 濾取產生的固體，得到（9S)-9-{2-[(R-2-胺基-2-乙氧基羰 基）乙磺醯基]-乙氧基羰氧基卜9-乙基-1-戊基-1H，12H—吡 喃[3 ” ，4 ： 6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ： 6，5 ]吡哆 [4, 3, 2-de]疃唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽（化合物7A) 黃色固體127mg(94%)。 1H-NMR (400MHz, CD30D) <5 (ppm)： 0.99 (3H, t, J = 7. 6 Hz), 1.04 (3H, 2125-7017-PF 98 1351284 t, J = 7. 2 Hz), 1.36(3H, t, J = 7. 2 Hz), 1. 40-1. β〇 (4H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 3.70-3.86 (3H, m), 4. i〇 (ih, dd, J=15.2, 4. 〇Hz), 4. 25 (2H，t, J = 8. 0Hz)，4. 36 (2H，q，j = 7 6Hz), 4 6〇 an， t, J = 5.2Hz), 4.77 (1H, in), 5.52 (1H, d, J = 16>8 Hz), 5.54 (2H, s), 5. 65 (1H, d, J = 16. 8 Hz), 7. 54 (1H, d，J = 7. 6 Hz)，7. 83 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8. 0 Hz) , 8.09 (1H, br. t) , 8 38 (1H, s) ESI (LC-MS 正離子掃描）m/z 710 (M+H).

[實施例8] (9S )-9-[2-(2-胺基乙磺酿基）乙氧基羰氧基]-9-乙基 -1 ~ 戊基-1H，12H-卩比喃[3 ” ，4 ” ： 6， ，7，]吲 π朵嗪 Π’ ，2’ ：6, 5]吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉_1〇, 13(9Η，ι5Η)_二 酮鹽酸鹽（化合物8Α)

φ 製程8-Α (95)-9-[2-(2-第三丁氧基羰胺基乙磺醯基）乙氧基羰 氧基]-9-乙基-1-戊基-1Η，12Η-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲 哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉 -10, 13(9H，15H)-二酮

99

2125-7017-PF 1351284 *v 將（9S)-9-乙基-9-經基-1-戊基-1H, 12H- D比喃 Λ [3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪 Π’ ，2’ ：6, 5]吡哆[4, 3, 2-de] 睹嗅啉-1〇，13(9Η，15Η)-二酮 825mg(1.8mmol)、氯甲酸對 - 确基苯盼 543mg(2. 7mmol)、二異丙基乙胺 0. 47ml(2. 7mmol)、4-二曱胺基吡啶 220mg(l· 8mmol)於冰 冷下溶解於二氯甲烷（16ml)，於室溫攪拌3小時後，加入 2-(2-第三丁氧基羰胺基乙磺醯基）乙醇 1.6g(6.3mmol)(Tetrahedron， 55(1999)， 6623-6634)，於 φ 室溫攪拌一晝夜。 將反應溶液以0. 3 N鹽酸水溶液清洗，以無水硫酸鈉乾 燥後，於減壓下餾去溶劑。將得到之殘渣以矽膠管柱層析 (二氣甲烷：曱醇=30:1)純化，得到（9S)-9-[2-(2-第三丁氧 基羰胺基乙磺醯基）乙氧基羰氧基]-9-乙基〜卜戊基 - 1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5]口比 0多[4,3,2-de] 1¾ °坐啉-10，13(9H，15H)-二嗣黃色固體 550mg(42%) 〇 # 1H-NMR (270MHz, CDC13) 5 (ppm): 0.94 (3H, t, J = 7. 3 Hz), i.〇〇 (3H, t, J = 7.3 Hz),. 1.33-1.55 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.73-1.86 (2H, m),

2. 07-2.31 (2H, m), 3.20-3.49 (4H, m), 3.70 (2H, m), 3.84 (2H, t, J =7·3Ηζ), 4.57 (2H, br.t), 5.25 (2H, s)，5.37 (1H, d, J = Π.2 Hz), 5· 45 (1H，m)，5. 69 (1H，d，J = 17. 2 Hz), 7.15-7. 20 (2H，m)，7 4i (ih， s), 7. 61-7. 73 (2H, m) ESI (LC-MS 正離子掃描）m/z 738 (M+H).

製程8-B 2125-7017-PF 100 1351284 (95)-9-[2-(2-胺基乙磺醯基）乙氧基羰氧基]-9-乙基 -1-戊基-1H，12H-吡喃[3 ” ，4 ” ：6， ，7，]吲哚嗪 [1’ ，2’ ：6,5]吡哆[4,3, 2-de]疃唑啉-1〇, 13(9H, 15H)-二 酮鹽酸鹽

Φ 將製程8_A製造之（9S)-9-[2-(2-第三丁氧基羰胺基 乙橫醢基）乙氧基幾氧基]-9-乙基-1-戊基- iH, 12H-D比鳴 [3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5]吡哆[4,3,2-de]

喹。坐啉-10，13(9H，15H)-二酮 530mg(0.72_ol)溶解於 1N 鹽酸-乙酸溶液（1 〇ml )，於室溫攪拌1小時。 於反應溶劑中加入乙酸乙酯，再於室溫授拌3〇分鐘， 濾取產生的固體，得到（9S)-9-[2-(2-胺基乙磺醯基）乙氧 基羰氧基]-9-乙基-1-戊基ηη,μη- π比喃 • [3 ，4 :6 ，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5]吡哆[4,3,2-de] 喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮鹽酸鹽（化合物8A)黃色固體 480mg(94%)。

ΙΗ-證（270MHz，CD30D) d(ppm): 0.94-1.05 (6H，m)，. 1.40-161 (4H m)，1.90-2.04 (2H，m)，2.07-2.28 (2H，m)，3.48-3.81 (6H，m)，4.25 (2H，br.t)，4.55 (2H, m)，5.51 (1H，d，J = 17.2 Hz), 5.53 (2H，s) 5.65 (1H，d，J = 17.2 Hz)，7.52 (1H，d，J = 7.6 Hz)，7.90 (ih，s) 7.93 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 8.08 (1H, br. t) , 8.35 (1H, s) 2125-7017-PF 101 明 1284

Es! (LC-MS 正離子掃描）m/z 638 (M+H).

[試驗例1 ] 測定實施例2製造的化合物2A於人、小鼠、猴及犬血 /青中轉換為活化體的比率，活化體為内酯形與綾酸酯形快 速平衡’將兩者分別測定並定量。 將化合物2A於人、小鼠、猴及犬血清中以50 的濃 度於37。(：溫育既定時間（〇、30、60、120及360分鐘）後取 出’施以去蛋白質處理後，以HPLC測定。 HPLC測定條件如下。 HPLC 條件管柱：Develosi 1 C30-UG-3, 3 //m，50 X 4. 6mml. D. 管柱溫度：2 5 °C附近的定溫 移動相：A:10mM磷酸緩衝液（ΡΗ4· 7) Β:乙腈 /Β(分鐘）：90/10(0) 90/10(04) 4〇/6〇(6) 2/98(8) 90/10(9) 90/10)15) 流速：1 · Gml/分鐘

檢測：光二極體陣列檢測器測定波長350nm 注入量：30 yL ，結果如表3、第卜4圖所示。其結果，本發明之水可 溶前驅藥物（化合物2A)於人小鼠猴及犬血清中任一者 皆能迅速地轉換為内s旨形，並且沒有種間差異。又，咐 分鐘後，内醋-敌酸酷之平衡轉換為叛酸醋形為主。缓酸妒 之比例以人血 >月中為最高，+鼠與猴血清大致相同程度，

2125-7017-PF 102 1351284 犬企清較小鼠及猴血清稍低。 又，—般而言，喜樹驗類於溶夜中係第3位置之幾基 ^第2位置之氧形成6員環酯之構造與開環構造之快速平 衡’前者為内酯形’後者為羧酸酯形。 -:~~~—_ 測定值00 間（分鐘） 0 30 60 120 360 人 化合物2A 0 0 0 0 0 内酯形 93.4 43. 5 20. 2 9. 8 8 8 羧酸酯形 6. 6 56. 5 79. 8 90 2 91 2 小 化合物2A 0 0 0 〇 〇 鼠 内酯形 90. 6 67.9 50. 6 34.4 24. 5 羧酸酯形 9.4 32. 1 49.4 65. 6 75 5 猴 化合物2A 0 0 0 0 〇 内酯形 93. 3 57.5 38. 8 24. 7 20 7 羧酸酯形 6. 7 42. 5 61. 2 75. 3 79 3 犬 化合物2A r 0 ~~0 r 〇 0 0 内酯形 93. 9 73.2 55.7 39.5 33 9 _ 羧酸酯形 6. 1 26.8 44. 3 60. 5 66. 1 [試驗例2] 測定化合物2A中各種pH之安定性。將本化合物以25 βΜ之濃度於25°C放置於調配為各pH之緩衝液，經過〇 ' _ 3、6小時後，以HPLC測定。 各pH用的緩衝液如下所示。 pH2. 0:50mM HC1-KC1 緩衝液 pH3.0:5GmM檸檬酸緩衝液 pH4.0:50mM檸檬酸緩衝液 pH5. 0 : 50mM琥珀酸緩衝液 pH6.5:50mM墙酸緩衝液 pH7.4:50mM峨酸緩衝液

2125-7017-PF 103

1351284 HPLC測定條件如下。 HPLC 條件管柱：Develosil C30-UG-3, 3 //m，50 X 4. 6mml. D. -管柱溫度：25。(：附近的定溫 移動相：A:10mM磷酸緩衝液（pH4.7) B:乙腈 (分鐘）：90/10(0) 90/10(0.4) 40/60(6) 2/98(8) 90/10(9) 90/10)15) • 流速：1.0ml/分鐘

檢測：光二極體陣列檢測器測定波長35〇nm 注入量：3 0 μ L 結果如表4、第5圖所示。其結果，以化合物2α為代 表之本發明之化合物於ρΗ3仍為安定，而於有稍為下 降（6小時後為96. 1%)。 於ΡΗ6. 5、7. 4時’經3及6小時後，為〇%。又，本 發明化合物從内醋形化學轉換為綾酸醋形為ρΗ依存性的。 _ [表 4] -

-—時） 0 3 ρΗ2. 0 ρΗ3. 0 ρΗ4· 0 ρΗ5. 0 ρΗ6. 5 ρΗ7. 4 [試驗例3] 101. 1 101.1 96. 1 58. 7 0 0 100 101.6 100 100.3 100 98.2 100 76.6 100 〇 1〇〇 η 2125-7017-PF 104 1351284 將前述實施例得到之水可溶前驅藥物(化合物ia 8a) 於蒸餾水中的溶解度與（9S)—9_乙基_9經戊基 —吡喃[3”，4” ：6,，7，胸哚嗪⑴，2, ：6 5博 啥[4,3,2’喧唾啉-l〇，13(9H，15H)_二酮（專利文獻2中 之代表化合物：比較化合物丨）之溶解度比較。 ’本發明之水可溶前驅藥物 溶解度大幅提升。 結果如表5所示。結果為 溶解度與比較化合物1比較， [表5] 於蒸館水中之溶解度 >10mg/ml >10mg/ml >10mg/ml >10mg/ml >10mg/ml >10mg/ml >10mg/ml >10mg/ml <0.Olmg/ml

化合物編號 1A 2A 3A 4A 5A 6A 7A 8A 比較化合物1 [試驗例4] 前述通式（2)、（3)表示之水可溶前驅藥物對大腸癌模 式小鼠’顯示於非口服之非常廣範圍投與量具有強抗癌增 殖活性’作為抗腫瘤劑是有用的化合物。以下為其抗腫瘤 活性之一例。 [抗腫瘤效果之測定] 對本發明化合物群之代表例測定抗腫瘤效果。抗腫瘤 效果使用罹癌小鼠，係將BALB/c裸鼠（從日本Charles River(股）公司購買）之右側腹（患有從Ameri can Type 2125-7017-ΡΡ 105 1351284

Culture Collection (美國維吉尼亞州）取得之人類大腸癌 細胞株HCT116)移殖至鼠頸部皮下。 靖買的裸鼠經過1週的檢疫期間後，取右側複約5X 1 〇6 個HCT116細胞移殖至鼠頸部皮下。於腫瘤大小約為2〇〇mm3 時，將該小鼠提供實驗之用。 將化合物溶解於ImM檸檬酸緩衝生理食鹽水（pH4)，作 靜脈投與。1週投與1次’3週共3次。抗腫瘤效果依下式 (TGI)算出。

腫瘤增殖抑制效果（TGI) = { U -藥劑處理組之腫瘤增殖量/對照組之腫瘤增殖量） X 100}(%)。 結果如表6所示。 [表6] 化合物 投與量(mg/kg) 第21天之TGI (%) 化合物2A 0.9 45 1.9 52 3.75 72 7.5 74 15 85 30 97 60 110 化合物8A 0.9 41 1.9 53 3.75 55 7.5 61 15 78 30 96 60 106 2X25-7017-PF 106 1351284 [試驗例5] 測定實施例2製造的化合物2A於人、小鼠、大鼠、猴 ‘ 及犬血清中轉換為活化體的比率，活化體為内酯形與羧酸 - 酯形快速平衡，將兩者分別測定並定量》 將化合物2A於人、小鼠、大鼠、猴及犬血清中以50 的濃度於37°C溫育既定時間（0、30、60、120及360分 鐘）後取出，施以去蛋白質處理後，以HPLC測定。 HPLC測定條件如下。 鲁 HPLC 條件管柱：Develosil C30-UG-3,3 //m，35x 4. 6mml. D. 管柱溫度：25°C附近的定溫 移動相：A: 10mM磷酸緩衝液（pH4. 7) B:乙腈 /B(分鐘）：90/10(0) 90/10(0.4) 40/60(6) 2/98(8) 90/10(9) 90/10(15) 流速：1. 0ml/分鐘 _ 檢測：光二極體陣列檢測器測定波長350nm

注入量：3 0 /z L 結果如表7所示。其結果，本發明之水可溶前驅藥物 (化合物2A)於人、小鼠、大鼠、猴及犬血清中任一者皆能 迅速地轉換為内酯形，並且沒有種間差異。又，36〇分鐘 後，内Sa_羧酸酯之平衡轉換為羧酸酯形為主。羧酸酯之比 例以人血’月中為最尚，小鼠與狼血清大致相同程度，犬血 清較小鼠及猴血清稍低。 2125-7017-PF 107 !351284 又，一般而言，喜樹鹼類於溶液中係第3位置之羰基 與第2位置之氧形成6員環酯之構造與開環構造之快速平 衡’前者為内酯形，後者為羧酸酯形。 7] 1—-- 0 S育時間（分鐘） 0 30 60 决' 120 j疋值 360 人 化合物2A 0 0 — 0 0 0 内酯形 100 69.9 41.8 19.1 10.5 ---- 羧酸酯形 0 30.1 58.2 80. 9 89.5 小 化合物2A 0 0 0 0 0 鼠 内酯形 94.8 82.0 64.9 49.5 39.8 ----- 羧酸酯形 5.2 18.0 35.1 50.5 60.2 大 化合物2A 0 0 0 0 0 鼠 内酯形 88.9 61.0 43.7 32.0 30.4 —-- 羧酸酯形 11.1 39.0 56.3 68.0 69.6 猴 化合物2A 0 0 0 0 0 内酯形 98.5 78.4 55.1 35.5 25.9 --- 羧酸酯形 1.5 21.6 44.9 64.5 74.1 犬 化合物2A 0 0 0 0 0 内酯形 98.3 90.1 80.4 66.5 55.4 羧酸酯形 1.7 9.9 19.6 33.5 44.6 比較試驗例1] [ 與試驗例1同樣’測定（9S)-9-乙基-(色氨醯-γ-谷醯 氣氧）-1-戊基-1Η，1 2Η- D比喃[3 ”，4 ” ： 6 ’ ，7， ] D弓丨D朵π秦 1 ，2’ ：6,5]吡哆[4,3, 2-de]喹唑啉-1〇, i3(9H，15H)-二 _(專利文獻1中之代表化合物（Q):比較化合物2)於人 類、小鼠血清中從内酯形轉換為羧酸酯形之轉換比例的時 間變化。 於人類血清中之結果如第6圖所示，於小鼠血清中之 結果如第7圖所示。轉換速度及效率皆低，且有種間差異。 2125-7017-PF 108 1351284 [產業上可利用性] 本發明之水可溶前驅藥物、其醫藥上容許之鹽、該等 之水合物或溶劑合物具有特定構造之賴，故具有良好水 溶性，並且可以快速地以彳與_ 化學轉換形成活化體，故可使種 間差異或個趙差異減小。尤复β ^ 疋其疋，本發明適用於喜樹鹼等 具酵性羥基之難溶性藥劑是極為有用的。 【圖式簡單說明】 第1圖表示化合物2Α於人海主士〜 1 t成 入頸血清中内酯形轉變為羧酸 酯形之比例於時間經過的變化· 第2圖表示化合物2A於小竄命.主Λ〜卜 . J鼠血⑺中内酯形轉變為羧酸 酯形之比例於時間經過的變化； 第3圖表示化合#2A於狼血清中内輯形轉變為叛酸醋 形之比例於時間經過的變化； 第4圖表示化合物2A於犬血清中肉砂+ β干内酯形轉變為羧酸酯 形之比例於時間經過的變化； 第5圖表示化合物2Α於各ρΗ之殘存率⑻㈣定 性）。第5圖之橫軸代表時間（小時）培養時間（分鐘）； 第6圖表示比較化合物2於人類血、.主 观血，月中内酯形轉變為 羧酸酯形之比例於時間經過的變化； 第7圖表示比較化合物2於小鼠血、、主士 乳血π中内酯形轉變為 羧酸酯形之比例於時間經過的變化。 【主要元件符號說明】 無 2125-7017-ΡΡ 109

Claims (1)

1. 第 094111144 號 申請專利範圍：

   100年6月27曰修正替換頁 種水可/合刖藥物、或其醫藥上彳容許之鹽、或 該等之水合物或溶劑合物，.係以下述通式⑴或⑶表示： .0 ，(CH2)r (3)

   (2) (式中，R1代表氫原子或C1~C6烷基； R2及R4各自獨立，代表Λ .._ 虱原子、c卜C6烷基或胺基酸 側鏈； R3表示Q-C6烷基； R5為氫原子或-C00R6(式中，ρ5 v ^ T R為虱原子、C1-C6烷基）； X為〇0或C1-C3烯基； η表示1〜6之整數； Υ表示下述通式（8) 2125-7017-PF2 110 ^1284 100年6月27曰修正替換頁 ' 第 094111144號

   [式中，*表示結合位置， R為氯原子、鹵素原子、Cl_C6烧基； R為氫原子、卤素原子、Cl_C6院基或經基； R為氫原子或可具有從下述B群選出之1~3個取代& 的C1-C10烷基； B群：C1-C6烷氧基、羥基、鹵素原子、胺基、單 、卜 1 L b 風胺基、二（n-C6烷胺基、C3_C7環烷基、雜環及芳香環（芳 香環可有擇自由羥基、C1〜C6烷氧基、鹵素原子、胺基、 平C1-C6烧胺基及二C1〜C6烷胺基構成群中的1〜3 ; 代 R為氫原子、胺基或可具有擇自下述C群中1〜3個取 代基之U-C6烷基、H-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、單c卜C6 燒胺基、二C卜C6烷胺基， C群：H-C6烷氧基、羥基、鹵素原子、胺基、單 烷胺基、二C卜C3烷胺基、C3_C7環烷基、雜環及芳香環（芳 2環可有擇自由羥基、C1〜C6烷氧基、函素原子、胺基方 早C1-C6烷胺基及二C1〜C6烷胺基構成群中的u個取代 2l25-7〇l7^pF2 111 1351284 第 094111144 號 100年6月27曰修正替換頁 基）） 2. 如申請專利範圍第i 其醫藥上可容許之鹽、或該等所述之水可溶前驅藥物或 R|為氫原子、甲基或乙基f之水合物或溶劑合物，其中 3. 如申請專利範圍第丨 或其醫藥上可容許之鹽、或所述之水可溶前驅藥物 中R2為氫原子或甲基。< 之水合物或溶劑合物’其 4. 如申請專利範圍第1項所 其醫藥上可容許之鹽、或 之二 T溶前驅藥物或 R3為CK3院基。 ^ “物或溶劑合物，其中 其4:二專利範圍第1項所述之水可溶前驅藥物或 氫原子或甲基。 。物次-劑合物’其中 6. 如申請專利範圍第 哎且鑿藥，”4 飞⑼斤、之水可溶前驅藥物 醫樂上可谷岭之鹽、或該等之水合物或溶劑合物，立 ，前述R5為氫原子或_c_6(式中 子或C1-C6烷基）。 7. 如申請專利範圍第1或2項所述之水可 戎— a J冷月ij驅樂物 成^樂上可各許之鹽、或該等之水合物或溶劑合物，其 中前述η為2〜6中任一整數，前述R5為氫原子。 8. 如申請專利範圍第i項所述之水可溶前驅藥物或 其醫樂上可容許之鹽、或該等之水合物或溶劑合物，其中， 前述Rn為氫原子； 八 前述R12為氫原子或〇_C3炫基； 2125-7017-PF2 112 1351284 100年6月27日修正替換頁 - 第 094111144 號 别述R1為氫原子或可具有擇自下述D群中13個取代 基之C1-C8烷基； ·· 刖述R22為氫原子、胺基、或可具有擇自下述D群中 L 3個取代基之C卜C6烷基、CU-C6烷氧基、H-C6烷硫基、 單C1-C6烷胺基、二c卜C6烷胺基； D群：C1-C3烷氧基、羥基、鹵素原子、胺基、單 、元胺基、_ C1-C3烷胺基、C3-C7環烷基、雜環及芳香環（芳 % 香環可有擇自由羥基、C卜C3烷氧基及鹵素原子所構成群 中1〜3個取代基）。 9.如申請專利範圍第1或8項所述之水可溶前驅藥物 或/、醫樂上可谷許之鹽、或該等之水合物或溶劑合物，其 中月】述Y為具有擇自下述構成之群中至少1種之醇性經基 之化合物（Y-0H)之殘基： a) (9S)-l- 丁基-9-乙基-9-經基-1H，12H- °比喃 [3 ，4，’ ：6’ ，7’ ]吲哚嗪 Π’ ，2， ：6,5]吡哆[4,3,2-de] •啥唾啉-10, 13(9H，15H)-二酮； b) (9S)-9-乙基-9-羥基-l-[2-(4-嗎啉基）乙 基]-1H，12H-吡喃[3 ” ，4 ” ：6， ，7，]吲哚嗪 1 ，2’ ： 6, 5]吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-1〇, 13(9H，15H)-二 c) (9S)-9-乙基-9-經基-1~丙基-lH，12H-°比喃 [3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5]吡哆[4,3,2-de] 喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； d) (9S)-卜苄基-9-乙基-9-羥基-1H，12H-吡喃 2125-7017-PF2 113 1351284 第 094111144 號 100年6月27曰修正替換頁 [3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2， ：6,5]吡哆[4,32_de] 喹唑啉-10, 13(9H, 15H)-二酮； e) (9S)-9-乙基-9-經基-1-苯乙基_1H，12H吡喃 [3”，4” ：6 ，7 ] °引啥嗪[1，，2’ ：6，5]。比今[4,3,2-de] 喧啥琳-10，13(9H, 15H)-二明； f) (9S)-2，9-二乙基-9-經基-1-苯乙基~iH，i2H-D比喃 [3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5]吡哆[4,3,2-de] 嗤《坐咐-10，13(9H，15H) -二酮； g) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3-苯基丙基）— 1H，12h-吡 喃[3 ’’ ，4 ” ： 6， ，7 ’ ]吲哚嗪[1， ，2， ： 6，5 ]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； h) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-(3 -甲基丁基）-ih, 12H-吡 喃[3’’ ，4’’ ：6 ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2， ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-1〇, 13(9H, 15H)-二酮； i) (9S)-2, 9-二乙基-9-羥基-1-(3-曱基丁 基）-1Η, 12H-吡喃[3 ” ，4 ” ， ，7 ’ ]吲哚嗪 [1’ ，2’ ：6, 5]吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二 網； j) (9S)-2, 9-二乙基-9-羥基-卜（2-甲基丙 基）-1Η，12H-吡喃[3 ” ，4 ” ：6， ，7，]吲哚嗪 [1’ ，2’ ：6, 5]吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉 _l〇, 13(9H，15H)-二 酮； k) (9S)-9-乙基-1-戊基-9-羥基-1H，12H-吡喃 [3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5]吡哆[4,3,2-de] 2125-7017-PF2 114 1351284第 094111144 號 100年6月27曰修正替換頁 喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； 1) (9S)-9-乙基-9-經基-1-甲基-1H，12H- 0比味 [3”，4” ：6’，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5]吡哆[4,3,2-de] 喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； m) (9S)-9 -乙基-9-經基- l-(2 -甲基丙基）-ih, 12H-口比 喃[3 ” ，4 ” ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]哒今 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮；

   n) (9S)-9-乙基-1-己基-9_羥基-iH，12H- »比喃 [3”，4”：6’，7’]吲哚嗪[1’，2’：6,5]吡哆[4,3,2-(16] 喹唑啉-10, 13(9H, 15H)-二酮； 〇) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-iH，12H-"比喃 [3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5]吡哆[4,3,2_de] 喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮；

   p) (9S)-1，9-二乙基-9-經基-1H，12H_ 吡喃 [3”，4” ：6，，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5]吡哆[4,3,2_de] 喹唑啉-10, 13(9H, 15H)-二酮； q) (9S)-9-乙基-9-經基-l-[2-(4-甲氧笨基）乙 基]-1H，12H-"比喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[!’ 2， .6 5 吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，151〇-二_ ; r) (9S)-1-[2-(4-氣苯基）乙基]-9-乙基經基 -1Η，12 Η -11比喃[3 ”，4，’ ： 6 ’ ，7，]〇弓 I 〇朵嗪[1 ’ 〇* β c Ί L 、L : b，5 ]〇比 哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； 3)(95)-9-乙基-卜[2-(4-氟苯基）乙基]_9_羥基 ，2 : 6，5 ]〇比 2125-7017-PF2 115 1351284第 094111144 號 100年6月27曰修正替換頁 哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H, 15H)-二酮； t) (9S)-9-乙基-l-[2-(4-氟笨基）乙基]-9-羥基-2-甲基-1 Η, 12H-吡喃[3 ” ，4，， ： 6， ，7，]吲哚嗪 [1’ ，2’ ：6, 5]吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二 酮； u) (9S)-9-乙基-9-羥基-卜（卜甲基乙基）-1Η，12H-吡 喃[3 ’’ ，4 ” ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[! ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮；

   v) (9S)-1-(3, 3-二曱基丁基）-9-乙基-9-羥基 -1H，12H-吡喃[3”，4” ：6，，7，]吲哚嗪[1’ ，2’ ：6,5]吡 哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-1〇, 13(9H，15H)-二酮； w) (9S)- 9_乙基_9_經基-2-曱氧基_1_(3_甲基丁 基）-1Η，12Η-吡喃[3，，，4” ：6，，7，]吲哚嗪[1，，2， ：6,5] 吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-1〇, 13(9H，15H)-二酮；

   X) (9S)-2, 9-二乙基-9-羥基-1_(3-甲基丁基）-1H，12H-吡喃[3”，4” ：6，，7，]吲哚嗪[1，，2， ：6,5]吡 哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-1〇, 13(9H, 15H)-二酮； y) (9RS)- 9-乙基-9-羥基-4-甲基-1-戊基-111，1211-吡喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1， ，2， ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； 2)(95)-9-乙基-9-羥基-1-(2-羥基乙基）-111,1211-口比 喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2， ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-1〇, i3(9H，15H)-二酮； aa) (9S)_9-乙基-9-經基-1_(2-經基乙基）_2-甲基 2125-7017-PF2 116 1351284 . 第094111144號 100年6月27曰修正替換頁 -1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5]吡 哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； bb) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-甲基-卜戊基-1H，12H-吡 喃[3 ” ，4 ” ’ ，7 ’ ]吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； cc) (9S)-2, 9-二乙基-9-羥基-1-戊基-1H，12H-吡喃 [3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2， ：6,5]吡哆[4,3,2-de] 喹唑啉-10, 13(9H, 15H)-二酮；

   dd) (9S)-9-乙基-9-羥基-1-戊基-2-丙基-1H，12H-吡 喃[3” ，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1， ，2’ ：6,5]吡哆 [4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； ee) (9S)-9-乙基-9-經基-2-經基甲基-1-戊基 -1H，12H-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5]吡 哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； ff) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基曱基-1-( 2-甲基丙 基）-1Η，12Η-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5] 吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； gg) (9S)-9-乙基-9-羥基-2-羥基甲基-1-(3-甲基丁 基）-1Η，12Η-吡喃[3”，4” ：6，，7’ ]吲哚嗪[1，，2’ ：6,5] 吼哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H, 15H)-二酮； hh) (9S)-2_氣曱基-9_乙基-9 -經基_1-(3_曱基丁 基）-1Η，12Η-吡喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1’ ，2， ：6,5] 吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)-二酮； ii) (9S)-2-氨甲基-9-乙基-9-羥基-卜戊基-1H，12H- 2125-7017-PF2 117 1351284 第 094111144 號 100年6月27曰修正替換頁 。比喃[3” ，4” ：6’ ，7，]吲哚嗪[1， ，2， ：6,5]吡令 [4, 3, 2-de]喹唑啉-1〇, 13(9H，15H)-二酮； jj) (9S)-9-乙基-9-經基-1-戊基—2-三氟甲基 -1Η，12Η-°比喃[3”，4” ：6’ ，7，]吲哚嗪[1， 2， ：6 5]11比 哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-1〇, 13(9H，15H)-二酮； kk) (9S)-9-乙基-9-經基-1-(3 -曱基丁基）甲基硫 -1H，12H-吡喃[3”，4” ：6，，7，]吲哚嗪[i，，2，：6,5]〇比 哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，151〇-二_ ; 11) (9S)-9-乙基-2-乙基硫-9-羥基4-(3-甲基丁 基）-1Η，12Η-吼喃[3”，4” ：6’ ，7，]吲哚嗪，2， .6 5] 吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，151〇-二_ ; mm) (9S)_2-(二曱胺基）-9-乙基羥基一曱基 丙基）-1Η，12Η-吼喃[3，’ ，4 ” ：6 ’ ，7， ] 〇弓丨嗓嗪 [1，，2，：6,5]吡哆[4,3,2-de]喹唑啉-1〇，13(9}1，151〇_二 酮；以及 nn) (9S)-2-(丁胺基）-9一乙基_9一羥基曱基丁 基）-1Η，12Η-吡喃[3”，4” ：6，，7，]吲哚嗪 π，，2， ：6,5] 吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9Η，15Η)-二酮。 10·如申請專利範圍帛i項所述之水可溶前驅藥物或 其醫藥上可容許之鹽、或該等之水合物或溶劑合物，其中 前述之水可溶前驅藥物係擇自由下述構成之群中至少丄 種： a) (9S)-9-乙基-9-U甲基一（2_曱胺基—乙基）_胺基]_ 乙醯氧基}-1-戊基-1H，12H-吡喃[3” ，4” ：6，，7，]吲哚 118 2125-7017-PP2 1351284 100年6月27日修正替換頁 . 第 094111144 號 嗪[1，，2’ ：6, 5]吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H，15H)_ 二酮； b) (9S)-9-乙基-9-(甘氨醯-肌氨醯氧）-i -戊基 -1H，12H-吡喃[3”，4” ：6，，7，]吲哚嗪[1，，2， ：6,5]吡 哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-1〇, 13(9H，15H)-二酮； c) (9S)- 9-{[(2-胺基-乙基）-甲基-胺基]-乙醮 氧}-9-乙基-1-戊基-1Η，12Η-°比喃[3”，4” ：6，，7’ ]吲哚 嗪[1，，2’ ：6, 5]吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-10, 13(9H, 15H)-

   二酮； d) (9S)-9-乙基_9-(肌氨醯-肌氨醯氧）_卜戊基 -1Η’12Η-° 比喃[3”，4” ：6’ ，7’ ]吲哚嗪[1，，2，：6,5]吡 哆[4, 3, 2-de]喹唑啉-1〇, i3(9H，15H)-二酮； e) (9S)-9-[2-(2-胺基乙磺醯基）乙氧羰氧]-9-乙基 -1 -戊基-1H，12H-吡喃[3 ” ，4 ” ： 6， ，7，]吲哚嗪 [1，，2’ ：6,5]° 比哆[4,3,2-de]喹唑啉-l〇，i3(9H，15H)-二 酮； g) (9S)-9-{2-[(R-2-胺基-2-甲氧羰基）乙磺醯基]乙 氧羰氧}-9-乙基-1-戊基-ih，12H-吡喃[3，，，4” ：6，，7’ ] 吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉 -10, 13(9H，15H)-二鲖； h) (95)-9-{2-[(1{-2-胺基-2-乙氧羰基）乙磺醯基]乙 氧羰氧}-9-乙基-1-戊基-iH，i2H-吡喃[3，，，4” ：6，，7，] 吲哚嗪[1 ’ ，2 ’ ：6, 5]吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉 -10, 13(9H，15H)-二酮； 2125-7017-PF2 119 1351284 第 094111144 號 100年6月27日修正替換頁 I) (9S)-9-乙基~9〜（N_f基丙氫醯一 N甲基丙氫醯 氧）-1-戊基-1Η，12Η-% 嘀[3” ，4” ：6， ，7，]吲哚嗪 [1 ，2 .6,5]吡哆[4,3,2-(16]喹唑啉-10，13(911，151〇-二 酮；以及 J) (9S)-9-乙基-9〜（肌氨醯_N_甲基丙氫醯氧卜卜戊 喃[3” ’4” ：6’ ，7’ 嗪[r ，2, ：65] 吡哆[4, 3, 2-de]喹唑啉〜1〇, 13(9Η，15Η) —二酮。 11‘一種醫藥組合物 ... ^ 物，含有申請專利範圍第1項〜第 1〇項中任—項料之切溶前驅_或其f藥上可容許之 鹽、或該等之水合物或溶劑合物為有效成分。 12. —種細胞增殖性 疾病、/Q療劑，含有申請專利範圍 第1項〜第9項中任一項斛、+·> , 斤迷之水可溶前驅藥物或其醫藥上 可容許之鹽'或該等之水人 σ物或溶劑合物為有效成分。 13. 如申請專利範圍第 . , ^ Ζ項之細胞增殖性疾病治療 劑’其中前述細胞增殖性疾病為癌症。 14·如申請專利範圍第 ...^ 項之細胞增殖性疾病治療 劑，其中别述癌症為固形腫瘤。 15.如申請專利範圍第1 U或以項之細胞增殖性疾病 >口療劑，其中前述癌症為結腸 w 且勝癌、肺癌、乳癌、胃癌、 子宮頸癌及/或膀胱癌。 2125-7017-PF2 120