JP2005514359A - 腫瘍を標的とする酵素の同定法 - Google Patents
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Abstract
Description
X-Y-Q (I)
(式中
Xは、本発明の酵素により、腫瘍中で選択的に活性抗癌物質(Q-Y-H)を生成するよう設計された前駆部分であり;
Q-Y-は、Yが-O-、-S-または-N-である活性抗癌物質(Q-Y-H)由来のラジカルである)
の抗癌化合物およびその薬学的に許容される塩を提供することである。
(式中
QおよびYは上記定義と同じであり、
R0は天然または非天然アミノ酸の側鎖であり、
Zは(C1〜C3)アルキレンまたはR3が水素もしくは直鎖(C1〜C4)アルキルである-O-CH(R3)-であり、
R1は水素またはメチルであり、かつ
R2は水素、分枝(C3〜C10)アルキルまたは(C3〜C8)シクロアルキルである)
で表される抗癌化合物およびその薬学的に許容される塩を提供することである。
(式中
R0は上記定義と同じであり、
R4はベンゾイルまたはtert-ブトキシカルボニルであり、かつ
R5は水素またはアセチルである)
で表される抗癌化合物およびその薬学的に許容される塩を提供することである。
(式中
R0、R1、R2およびR3は上記定義と同じであり、
R6は水素、フッ素、ヒドロキシルもしくはシアノであり、
R7は水素、フッ素もしくはヒドロキシであり、
またはR6およびR7は共にメチリデンもしくはフルオロメチリデンを形成し、
R8は水素もしくはエチニルであり、
R9は水素、フッ素、ビニルもしくはエチニルであり、かつ
R10は水素もしくはヒドロキシである)
で表される抗癌化合物およびその薬学的に許容される塩を提供することである。
(式中
mは2または3の整数であり、
R0、R2、R6、R7、R8、R9およびR10は上記定義と同じである)
で表される抗癌化合物およびその薬学的に許容される塩を提供することである。
(式中
mは1から3の整数であり、
nは0から1の整数であり、
R0は上記定義と同じであり、
R11は水素もしくはフッ素であり、
R12は水素、フッ素、メチルもしくはヒドロキシであり、
R13は水素、アミノ、ニトロ、もしくは(ジメチルアミノ)メチルであり、
R14は水素、(C1〜C4)アルキル、4-メチルピペラジニルメチル、tert-ブトキシイミノメチルであり、
またはR13およびR14、もしくはR11およびR12は共に5もしくは6員環を形成してもよく、5もしくは6員環は1つもしくは2つのヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ(C1〜C8)アルキル、アミノ、(C1〜C8)アルキルアミノ、およびジ-(C1〜C4)アルキルアミノで選択的に置換されていてもよい)
で表される抗癌化合物およびその薬学的に許容される塩を提供することである。
a)タキソールとは下記を意味する。
[2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α(αR*,βS*),11α,12α,12aα,12bα]]-β-(ベンゾイルアミノ)-α-ヒドロキシベンゼンプロパン酸6,12b-ビス(アセチルオキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-4,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-7,11-メタノ-lH-シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2-b]オキセト-9-イルエステル
b)タキソテールとは下記を意味する。
[2aR-[2aα,4β,4aα,6β,9α(αR*,βS*,11α,12α,12aα,12bα)]-β-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-α-ヒドロキシベンゼンプロパン酸12b-(アセチルオキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-4,6,11-トリヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-7,11-メタノ-lH-シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2-b]オキセト-9-イルエステル
c)IDN 5109とは下記を意味する。
(2R,3S)-3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-2-ヒドロキシ-5-メチル-4-ヘキセン酸(3aS,4R,7R,8aS,9S,10aR,12aS,12bR,13S,13aS)-7,12a-ビス(アセチルオキシ)-13-(ベンジルオキシ)-3a,4,7,8,8a,9,10,10a,12,12a,12b,13-ドデカヒドロ-9-ヒドロキシ-5,8a,14,14-テトラメチル-2,8-ジオキソ-6,13a-メタノ-l3aH-オキセト[2'',3'':5',6']ベンゾ[1',2':4,5]シクロデカ[1,2-d]-1,3-ジオキソール-4-イルエステル
d)BMS 188797とは下記を意味する。
(2R,3S)-β-(ベンゾイルアミノ)-α-ヒドロキシベンゼンプロパン酸(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6-(アセチルオキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-4,11-ジヒドロキシ-12b-[(メトキシカルボニル)オキシ]-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-7,11-メタノ-lH-シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2-b]オキセト-9-イルエステル
および
e)BMS 184476とは下記を意味する。
(2R,3S)-β-(ベンゾイルアミノ)-α-ヒドロキシベンゼンプロパン酸(2aR,4S,4aS,6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-ビス(アセチルオキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-11-ヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-4-[(メチルチオ)メトキシ]-5-オキソ-7,11-メタノ-lH-シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2-b]オキセト-9-イルエステル
f)カンプトテシンとは下記を意味する。
4(S)-エチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン
g)トポテカンとは下記を意味する。
4(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン一塩酸塩
h)DX-8951fとは下記を意味する。
(1S,9S)-1-アミノ-9-エチル-5-フルオロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-2,3,9,10,13,15-ヘキサヒドロ-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-10,13-ジオン
i)BN-80915とは下記を意味する。
5(R)-エチル-9,10-ジフルオロ-1,4,5,13-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-3H,15H-オキセピノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15-ジオン
j)9-アミノカンプトテシンとは下記を意味する。
(S)-10-アミノ-4-エチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン
および
k)9-ニトロカンプトテシンとは下記を意味する。
4(S)-エチル-4-ヒドロキシ-10-ニトロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン
l)DFDCとは下記を意味する。
2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジン
m)DMDCとは下記を意味する。
2'-デオキシ-2'-メチリデンシチジン
n)FMDCとは下記を意味する。
(E)-2'-デオキシ-2'-(フルオロメチレン)シチジン
o)Ara-Cとは下記を意味する。
1-(β-D-アラビノフラノシル)シトシン
p)デシタビンとは下記を意味する。
4-アミノ-1-(2-デオキシ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン
q)トロキサシタビンとは下記を意味する。
4-アミノ-1-[(2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2(1H)-ピリミジノン
r)フルダラビンとは下記を意味する。
2-フルオロ-9-(5-O-ホスホノ-β-D-アラビノフラノシル)-9H-プリン-6-アミン
s)クラドリビンとは下記を意味する。
2-クロロ-2'-デオキシアデノシン
t)ドラスタチン10とは下記を意味する。
N,N-ジメチル-L-バリル-N-[(1S,2R)-2-メトキシ-4-[(2S)-2-[(1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-[[(1S)-2-フェニル-1-(2-チアゾリル)エチル]アミノ]プロピル]-1-ピロリジニル]-1-[(1S)-1-メチルプロピル]-4-オキソブチル]-N-メチル-L-バリンアミド
u)ドラスタチン14とは下記を意味する。
シクロ[N-メチルアラニル-(2E,4E,10E)-15-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-メチル-2,4,10-ヘキサデカトリエノイル-L-バリル-N-メチル-L-フェニルアラニル-N-メチル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロリル-N2-メチルアスパラギニル]
v)ドラスタチン15とは下記を意味する。
(1S)-1-[[(2S)-2,5-ジヒドロ-3-メトキシ-5-オキソ-2-(フェニルメチル)-1H-ピロール-1-イル]カルボニル]-2-メチルプロピルエステルN,N-ジメチル-L-バリル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロリル-L-プロリン
w)TZT 1027とは下記を意味する。
N,N-ジメチル-L-バリル-N-[(1S,2R)-2-メトキシ-4-[(2S)-2-[(1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-[(2-フェニルエチル)アミノ]プロピル]-1-ピロリジニル]-1-[(1S)-1-メチルプロピル]-4-オキソブチル]-N-メチル-L-バリンアミド
x)セマドチンとは下記を意味する。
N,N-ジメチル-L-バリル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロリル-N-(フェニルメチル)-L-プロリンアミド
y)アドリアマイシンとは下記を意味する。
(8S,10S)-10-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-L-リキソ-へキソピラノシル)オキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-8-(ヒドロキシアセチル)-1-メトキシ-ナフタセン-5,12-ジオン塩酸塩
z)ダウノマイシンとは下記を意味する。
8-アセチル-10-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-L-リキソ-へキソピラノシル)オキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-ナフタセン-5,12-ジオン塩酸塩
aa)イダルビシンとは下記を意味する。
(7S,9S)-9-アセチル-7-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-L-リキソ-へキソピラノシル)オキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,9,11-トリヒドロキシ-ナフタセン-5,12-ジオン
bb)ZD 1839とは下記を意味する。
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-[3-(4-モルホリニル)プロポキシ]-4-キナゾリンアミン
cc)CP 358774とは下記を意味する。
N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン
dd)PD 158780とは下記を意味する。
N4-(3-ブロモフェニル)-N6-メチルピリド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン
および
ee)GW 2016とは下記を意味する。
N-(3-クロロ-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)-6-(5-(((2-メチルスルホニル)エチル)アミノ)メチル)-2-フリル)-4-キナゾリンアミン
ff)R 115777とは下記を意味する。
6-[1-アミノ-1-(4-クロロフェニル)-1-(1-メチルイミダゾール-5-イル)メチル]-4-(3-クロロフェニル)-1-メチルキノリン-2(1H)-オン
X-Y-Q (I)
(式中
Xは、本発明の方法によって発見された酵素により、腫瘍中で選択的に活性抗癌物質(Q-Y-H)を生成するよう設計された前駆部分であり;(Q-Y-)は、Yが-O-、-S-または-N-である活性抗癌物質(Q-Y-H)由来のラジカルである)
の抗癌化合物を設計するために用いることができる。
a)タキソール
[2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α(αR*,βS*),11α,12α,12aα,12bα]]-β-(ベンゾイルアミノ)-α-ヒドロキシベンゼンプロパン酸6,12b-ビス(アセチルオキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-4,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-7,11-メタノ-lH-シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2-b]オキセト-9-イルエステル、
b)タキソテール
[2aR-[2aα,4β,4aα,6β,9α(αR*,βS*,11α,12α,12aα,12bα)]-β-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-α-ヒドロキシベンゼンプロパン酸12b-(アセチルオキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-4,6,11-トリヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-7,11-メタノ-lH-シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2-b]オキセト-9-イルエステル、
c)IDN 5109
(2R,3S)-3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-2-ヒドロキシ-5-メチル-4-ヘキセン酸(3aS,4R,7R,8aS,9S,10aR,12aS,12bR,13S,13aS)-7,12a-ビス(アセチルオキシ)-13-(ベンジルオキシ)-3a,4,7,8,8a,9,10,10a,12,12a,12b,13-ドデカヒドロ-9-ヒドロキシ-5,8a,14,14-テトラメチル-2,8-ジオキソ-6,13a-メタノ-l3aH-オキセト[2'',3'':5',6']ベンゾ[1',2':4,5]シクロデカ[1,2-d]-1,3-ジオキソール-4-イルエステル、
d)BMS 188797
(2R,3S)-β-(ベンゾイルアミノ)-α-ヒドロキシベンゼンプロパン酸(2aR,4S,4aS、6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6-(アセチルオキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-4,11-ジヒドロキシ-12b-[(メトキシカルボニル)オキシ]-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-7,11-メタノ-lH-シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2-b]オキセト-9-イルエステル、および
e)BMS 184476
(2R,3S)-β-(ベンゾイルアミノ)-α-ヒドロキシベンゼンプロパン酸(2aR,4S,4aS、6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-ビス(アセチルオキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-11-ヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-4-[(メチルチオ)メトキシ]-5-オキソ-7,11-メタノ-lH-シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2-b]オキセト-9-イルエステル。
a)カンプトテシン:
4(S)-エチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン、
b)トポテカン
4(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン一塩酸塩、
c)DX-8951f
(1S,9S)-1-アミノ-9-エチル-5-フルオロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-2,3,9,10,13,15-ヘキサヒドロ-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-10,13-ジオン、
d)BN-80915
5(R)-エチル-9,10-ジフルオロ-1,4,5,13-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-3H,15H-オキセピノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15-ジオン、
e)9-アミノカンプトテシン
(S)-10-アミノ-4-エチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン、および
f)9-ニトロカンプトテシン
4(S)-エチル-4-ヒドロキシ-10-ニトロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン、
g)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12Hピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン、
h)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メチル-1-ペンチル-1H,12Hピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン、
i)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン。
a)DFDC
2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジン、
b)DMDC
2'-デオキシ-2'-メチリデンシチジン、
c)FMDC
(E)-2'-デオキシ-2'-(フルオロメチレン)シチジン、
d)Ara-C
1-(β-D-アラビノフラノシル)シトシン、
e)デシタビン
4-アミノ-1-(2-デオキシ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、
f)トロキサシタビン
4-アミノ-1-[(2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2(1H)-ピリミジノン、
g)フルダラビン
2-フルオロ-9-(5-O-ホスホノ-β-D-アラビノフラノシル)-9H-プリン-6-アミン、および
h)クラドリビン
2-クロロ-2'-デオキシアデノシン。
a)ドラスタチン10
N,N-ジメチル-L-バリル-N-[(1S,2R)-2-メトキシ-4-[(2S)-2-[(1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-[[(1S)-2-フェニル-1-(2-チアゾリル)エチル]アミノ]プロピル]-1-ピロリジニル]-1-[(1S)-1-メチルプロピル]-4-オキソブチル]-N-メチル-L-バリンアミド、
b)ドラスタチン14
シクロ[N-メチルアラニル-(2E,4E,10E)-15-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-メチル-2,4,10-ヘキサデカトリエノイル-L-バリル-N-メチル-L-フェニルアラニル-N-メチル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロリル-N2-メチルアスパラギニル]、
c)ドラスタチン15
(1S)-1-[[(2S)-2,5-ジヒドロ-3-メトキシ-5-オキソ-2-(フェニルメチル)-1H-ピロール-1-イル]カルボニル]-2-メチルプロピルエステルN,N-ジメチル-L-バリル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロリル-L-プロリン、
d)TZT 1027
N,N-ジメチル-L-バリル-N-[(1S,2R)-2-メトキシ-4-[(2S)-2-[(1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-[(2-フェニルエチル)アミノ]プロピル]-1-ピロリジニル]-1-[(1S)-1-メチルプロピル]-4-オキソブチル]-N-メチル-L-バリンアミド、および
e)セマドチン
N,N-ジメチル-L-バリル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロリル-N-(フェニルメチル)-L-プロリンアミド。
a)アドリアマイシン
(8S,10S)-10-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-L-リキソ-へキソピラノシル)オキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-8-(ヒドロキシアセチル)-1-メトキシ-ナフタセン-5,12-ジオン塩酸塩、
b)ダウノマイシン
8-アセチル-10-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-L-リキソ-へキソピラノシル)オキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-ナフタセン-5,12-ジオン塩酸塩、および
c)イダルビシン:
(7S,9S)-9-アセチル-7-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-L-リキソ-へキソピラノシル)オキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,9,11-トリヒドロキシ-ナフタセン-5,12-ジオン。
a)ZD 1839
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-[3-(4-モルホリニル)プロポキシ]-4-キナゾリンアミン、
b)CP 358774
N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン、
c)PD 158780
N4-(3-ブロモフェニル)-N6-メチルピリド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン、および
d)GW 2016
N-(3-クロロ-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)-6-(5-(((2-メチルスルホニル)エチル)アミノ)メチル)-2-フリル)-4-キナゾリンアミン。
(式中、QおよびYは上記定義と同じであり;R0は天然または非天然アミノ酸の側鎖であり;Zは(C1〜C3)アルキレンまたはR3が水素もしくは直鎖(C1〜C4)アルキルである-O-CH(R3)-であり、R1は水素またはメチルであり;R2は水素、分枝(C3〜C10)アルキルまたは(C3〜C8)シクロアルキルである)の腫瘍を標的とする化合物は、ミクロソームジペプチダーゼの作用によって腫瘍中で選択的に活性抗癌物質を生成するが、これら化合物は上記方法によって見いだされる酵素を用いて設計される化合物の一例として以下に例示する。しかし、これらの例示は本発明の範囲をこれらの例に限定することを意図するものではない。式(II)の化合物にはその薬学的に許容される塩も含まれる。
(式中、R0は上記定義と同じであり、R4はベンゾイルまたはtert-ブトキシカルボニルであり、かつR5は水素またはアセチルである)およびその薬学的に許容される塩で示す。
a)13-((2R,3S)-2-{(5S)-[5-((2S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-5-ヒドロキシカルボニル]ペンタノイルオキシ}-3-ベンゾイルアミノ-3-フェニルプロピオニルオキシ)-2α-ベンジルオキシ-4α,10β-ジアセトキシ-1β,7β-ジヒドロキシ-5β,20-エポキシ-タクス-11-エン-9-オン、
b)13α-((2R,3S)-2-{(5S)-[5-((2S)-2-アミノ-プロピノイルアミノ)-5-ヒドロキシカルボニル]ペンタノイルオキシ}-3-ベンゾイルアミノ-3-フェニルプロピオニルオキシ)-2α-ベンジルオキシ-4α,10β-ジアセトキシ-1β,7β-ジヒドロキシ-5β,20-エポキシ-タクス-11-エン-9-オン、および
c)13-((2R,3S)-2-{(5S)-[5-((2S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピノイルアミノ)-5-ヒドロキシカルボニル]ペンタノイルオキシ}-3-ベンゾイルアミノ-3-フェニルプロピオニルオキシ)-2α-ベンジルオキシ-4α,10β-ジアセトキシ-1β,7β-ジヒドロキシ-5β,20-エポキシ-タクス-11-エン-9-オン、
ならびにその薬学的に許容される塩。
(式中、R0、R1、R2およびR3は式(II)の定義と同じであり、R6は水素、フッ素、ヒドロキシルもしくはシアノであり、R7は水素、フッ素もしくはヒドロキシであり、またはR6およびR7は共にメチリデンもしくはフルオロメチリデンを形成し、R8は水素もしくはエチニルであり、R9は水素、フッ素、ビニルもしくはエチニルであり、かつR10は水素もしくはヒドロキシである)およびその薬学的に許容される塩で示す。
a)(2R)-((2S)-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-(3S)-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸、
b)(2R)-((2S)-アミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-(3S)-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸、
c)(2R)-((2S)-アミノ-3-ビフェニル-4-イル-プロピオニルアミノ)-(3S)-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸、
d)2(R)-[2(S)-アミノ-3-ビフェニル-4-イル-プロピオニルアミノ]-3-{1-[4(S)-ヒドロキシ-5(R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-2(R)-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-プロピオン酸、
e)(2R)-((2S)-アミノ-3-ナフタレン-2-イル-プロピオニルアミノ)-(3S)-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸、
f)(2R)-{(2S)-アミノ-3-[4-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-フェニル]-プロピオニルアミノ}-3-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸、
g)(2R)-[(2S)-アミノ-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-(3S)-[1-[(4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-2-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸、
h)(2R)-[(2S)-アミノ-4-エチルスルファニル-ブチリルアミノ]-(3S)-[1-[(4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイル]-酪酸、
i)(2R)-((2S)-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-(3S)-[1-(3,3-ジフルオロ-(4R)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸、
j)2(S)-[2(S)-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-3-[1-(3,3-ジフルオロ-4(R)-ヒドロキシ-5(R)-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2(R)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-2(S)-メチル-プロピオン酸、
k)2(R)-[2(S)-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ]-3-{1-[3,3-ジフルオロ-4(R)-ヒドロキシ-5(R)-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2(R)-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ}-2(R)-メチル-プロピオン酸、
l)(2S,3S)-2-(2-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-3-[1-{(4R,5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルカルバモイルオキシ]-2-メチル-酪酸、
m)(2R,3R)-2-(2-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-3-[1-{(4R,5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルカルバモイルオキシ]-2-メチル-酪酸、および
n)(2R)-[(2S)-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ]-(3S)-[1-[(4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸イソプロピルエステル、ならびに
その薬学的に許容される塩。
(式中、mは2または3の整数であり、かつR0、R2、R6、R7、R8、R9およびR10は上記定義と同じである)で示す。
a)(2R)-[(2S)-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)プロピオニルアミノ]-4-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イルカルバモイル]-酪酸、
b)(2R)-((2S)-アミノ-3-シクロヘキシルプロピオニルアミノ)-4-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イルカルバモイル]酪酸、
c)(2R)-((2S)-アミノ-3-ビフェニル-4-イルプロピオニルアミノ)-4-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イルカルバモイル]酪酸、および
d)(2R)-((2S)-アミノ-3-ナフタレン-2-イルプロピオニルアミノ)-4-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イルカルバモイル]酪酸、
ならびにその薬学的に許容される塩。
(式中、mは1から3の整数であり、nは0から1の整数であり、R0は式(II)の定義と同じであり、R11は水素もしくはフッ素であり、R12は水素、フッ素、メチルもしくはヒドロキシであり、R13は水素、アミノ、ニトロ、もしくは(ジ-メチルアミノ)メチルであり、R14は水素、(C1〜C4)アルキル、(4-メチルピペラジニル)メチル、(tert-ブトキシイミノ)メチルであり、またはR13およびR14、もしくはR11およびR12は共に5もしくは6員環を形成し、5もしくは6員環は1もしくは2個のヘテロ原子を選択的に含み、かつ(C1〜C8)アルキル、アミノ、(C1〜C8)アルキルアミノ、および/もしくはジ-(C1〜C4)アルキルアミノからなる群より選択される1から3個の置換基で選択的に置換される)およびその薬学的に許容される塩で示す。より好ましくは、式(VI)の化合物はR11が水素、R12が水素またはヒドロキシ、R13が水素または(ジメチルアミノ)メチル、およびR14が水素またはエチルであることによって特徴づけられる。式(VI)におけるR0の好ましい態様は、2-メチルプロピル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、インドール-3-イルメチル、4-アミノブチル、4-アミノプロピルであり、より好ましくは2-メチルプロピル、シクロヘキシルメチル、ベンジルおよびインドール-3-イルメチルである。
a)20-O-[(S)-トリプトフィル-γ-(S)-グルタミル]-20-(S)-カンプトテシン、
b)20-O-[(S)-バリル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
c)20-O-[(S)-フェニルアラニル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
d)20-O-[(S)-ロイシル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
e)20-O-[(R)-ロイシル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
f)20-O-[(R)-フェニルアラニル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
g)20-O-[(S)-トリプトフィル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
h)20-O-[(R)-トリプトフィル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
i)20-O-[(S)-フェニルアラニル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
j)20-O-[(S)-ロイシル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
k)20-O-[(R)-トリプトフィル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
l)20-O-[(R)-フェニルアラニル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
m)20-O-[(R)-ロイシル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
n)7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(R)-トリプトフィル-(R)-ホモグルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
o)7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(R)-トリプトフィル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
p)7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-フェニルアラニル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
q)7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-フェニルアラニル-γ-(S)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
r)7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-ロイシル-γ-(S)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
s)20-O-[(S)-トリプトフィル-β-(R)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
t)20-O-[(S)-フェニルアラニル-β-(R)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
u)20-O-[(R)-フェニルアラニル-β-(R)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
v)20-O-[(S)-フェニルアラニル-β-(S)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
w)20-O-[(S)-ロイシル-β-(R)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
x)20-O-[(S)-バリル-β-(R)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
y)7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-シクロヘキシルアラニル-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
z)7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-シクロヘキシルアラニル-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
aa)20-O-[(S)-リシル-γ-(S)-グルタミル]-20-(S)-カンプトテシン、および
bb)20-O-[(S)-オルニチル-γ-(S)-グルタミル]-20-(S)-カンプトテシン、
cc)(9S)-9-エチル-9-[(L)-トリプトフィル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
dd)(9S)-9-エチル-9-[(L)-シクロヘキシルアラニル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
ee)(9S)-9-エチル-9-[(L)-フェニルアラニル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
ff)(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
gg)(9S)-9-エチル-9-[(L)-リシル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩、
hh)(9S)-9-エチル-9-[(L)-バリル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
ii)(9S)-9-エチル-9-[(L)-オルニチル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩、
jj)(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンメタンスルホン酸塩、
kk)(9S)-9-エチル-9-[(D)-リシル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩、
ll)(9S)-9-エチル-9-[(L)-フェニルアラニル-(L)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
mm)(9S)-9-エチル-9-[(L)-シクロヘキシルアラニル-(D)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
nn)(9S)-9-エチル-9-[(L)-シクロヘキシルアラニル-(L)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
oo)(9S)-9-エチル-9-[(L)-トリプトフィル-(L)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
pp)(9S)-9-エチル-9-[(L)-オルニチル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩、
qq)(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(D)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
rr)(9S)-9-エチル-9-[(L)-バリル-(D)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
ss)(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(L)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
tt)(9S)-9-エチル-9-[(L)-シクロヘキシルグリシル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
uu)(9S)-9-エチル-9-[(D)-シクロヘキシルアラニル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
vv)(9S)-9-エチル-9-[(L)-リシル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩、
ww)(9S)-9-エチル-9-[(L)-トリプトフィル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
xx)(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
yy)(9S)-9-エチル-9-[グリシル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
zz)(9S)-9-エチル-9-[(L)-アラニル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
aaa)(9S)-9-エチル-9-[(L)-フェニルアラニル-(D)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
その塩を含まない化合物および他の薬学的に許容される塩。
a)20-O-[(S)-トリプトフィル-γ-(S)-グルタミル]-20-(S)-カンプトテシン、
b)20-O-[(S)-ロイシル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
c)20-O-[(S)-トリプトフィル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
d)20-O-[(S)-ロイシル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
e)7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-フェニルアラニル-β-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
f)7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-フェニルアラニル-β-(S)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
g)20-O-[(S)-フェニルアラニル-β-(S)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
h)7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-シクロヘキシルアラニル-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
i)7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-シクロヘキシルアラニル-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
j)(9S)-9-エチル-9-[(L)-トリプトフィル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
k)(9S)-9-エチル-9-[(L)-シクロヘキシルアラニル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
l)(9S)-9-エチル-9-[(L)-フェニルアラニル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
m)(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
n)(9S)-9-エチル-9-[(L)-リシル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩、
o)(9S)-9-エチル-9-[(L)-バリル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
p)(9S)-9-エチル-9-[(L)-オルニチル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩、
q)(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンメタンスルホン酸塩、
r)(9S)-9-エチル-9-[(D)-リシル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩、
s)(9S)-9-エチル-9-[(L)-フェニルアラニル-(L)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
t)(9S)-9-エチル-9-[(L)-シクロヘキシルアラニル-(D)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
u)(9S)-9-エチル-9-[(L)-シクロヘキシルアラニル-(L)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
v)(9S)-9-エチル-9-[(L)-トリプトフィル-(L)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
w)(9S)-9-エチル-9-[(L)-オルニチル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩、
x)(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(D)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
y)(9S)-9-エチル-9-[(L)-バリル-(D)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
z)(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(L)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
aa)(9S)-9-エチル-9-[(L)-シクロヘキシルグリシル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
bb)(9S)-9-エチル-9-[(D)-シクロヘキシルアラニル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
cc)(9S)-9-エチル-9-[(L)-リシル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩、
dd)(9S)-9-エチル-9-[(L)-トリプトフィル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
ee)(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
ff)(9S)-9-エチル-9-[グリシル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
gg)(9S)-9-エチル-9-[(L)-アラニル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
hh)(9S)-9-エチル-9-[(L)-フェニルアラニル-(D)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
その塩を含まない化合物および他の薬学的に許容される塩。
(式中、P1およびP2はそれぞれアミノおよびカルボキシ保護基であり;R0、およびmは上記定義と同じである)の化合物と、適当に保護されたパクリタキセル、シチジン誘導体またはカンプトテシンなどの抗癌物質との、ジシクロヘキシルカルボジイミド、BOP、HBTU、TNTU、PyBroP(商標)、PyBOP(商標)、TBTU、TSTU、HOBt[市販のカップリング試薬:The Combinatorial Chemistry Catalog, Feb., 1997; Novabiochem.参照]などの縮合剤を用いた縮合反応を行い、続いて保護基を除去することによって調製することができる。
(式中、P1、P2、R0、R1、およびR3は上記定義と同じである)の化合物と、適当に保護されたシチジン誘導体との、クロロギ酸4-ニトロフェニルおよびトリホスゲンなどの縮合剤を用いた縮合反応を行い、続いて保護基を除去することによって調製することができる。
HCT116:ヒト結腸癌細胞株、HCT116/S5:ヒトミクロソームジペプチダーゼcDNAをトランスフェクトしたHCT116、CFU-GM:ヒト造血前駆細胞
実施例1:
オリゴヌクレオチドマイクロアレイおよびRT-PCRによるヒト腫瘍および正常組織における様々なmRNAレベルの測定
1-1. 組織からのRNAの抽出
41のヒト結腸直腸腫瘍、30の胃腫瘍、41の非小細胞肺癌、24の乳癌、15の卵巣腫瘍、53の肝細胞癌、および15の非腫瘍性肝組織の小片(それぞれ約125mm3)ならびにエクスビボで増殖させた107個の顆粒球前駆細胞を液体窒素中で急速に凍結した。組織および細胞からRNAを抽出するために、これらをTRIZOL(Life Technologies、米国ゲイザースバーグ、カタログ番号15596-018)またはSepasol-RNAI(Nacalai tesque、京都、カタログ番号306-55)中に懸濁し、ポリトロン(Polytron)(Kinematica、スイス、リッタウ)(最大速度で5秒間)で2回ホモジナイズした。クロロホルムを加えた後、組織ホモジネートを15,000×gで10分間遠心沈降し、RNAを含む水相を回収した。全細胞RNAをイソプロピルアルコールで沈殿させ、70%エタノールで1回洗浄し、DEPC処理水(Life Technologies、米国ゲイザースバーグ、カタログ番号10813-012)に懸濁した。RNAを1.5単位のDNアーゼI(Life Technologies、米国ゲイザースバーグ、カタログ番号18068-015)で処理した後、RNAをTRIZOL/クロロホルムで再抽出し、エタノールで沈殿させ、DEPC処理水に溶解した。その後、RNeasyミニキット(QIAGEN、ドイツ、ヒルデン、カタログ番号74104)を製造者の指示マニュアルに従って用いて、小分子量のヌクレオチドを除去した。精製したRNAをアガロースゲル上で電気泳動にかけ、臭化エチジウムで染色すると、28Sおよび18SリボソームRNAが明らかに検出され、28S RNAに結合した臭化エチジウムの蛍光は18S RNAのものよりも高かった。精製した全RNAはcDNA合成に用いるまで70%エタノール溶液中-80℃で保存した。
cDNAは、リバースSuperScriptチョイスシステム(Life Technologies、米国ゲイザースバーグ、カタログ番号18090-019)を製造者の指示マニュアルに従って用いて合成した。精製した全RNA(5μg)を、T7プロモーターに対する配列を含むオリゴ-dTプライマー(Sawady Technology、東京)およびSuperScriptII逆転写酵素と共にハイブリダイズし、42℃で1時間インキュベートした。得られたcDNAをフェノール/クロロホルムで抽出し、Phase Lock Gel(商標) Light(Eppendorf、ドイツ、ハンブルグ、カタログ番号0032 005.101)で精製した。
生きている癌患者由来のヒト原発腫瘍の遺伝子発現パターンを、高密度オリゴヌクレオチドマイクロアレイ(HuGeneFLアレイ、Affymetrix、米国サンタクララ、カタログ番号510137)(Lipshutz, R. L.ら、Nature Genet. 21, 20-24 (1999))によって調べた。チップ上でのオリゴヌクレオチドとのハイブリダイゼーションのために、cRNAを、40mMトリス(Sigma、米国セントルイス、カタログ番号T1503)-酢酸(Wako、大阪、カタログ番号017-00256)(pH8.1)、100mM酢酸カリウム(Wako、大阪、カタログ番号160-03175)、および30mM酢酸マグネシウム(Wako、大阪、カタログ番号130-00095)を含む緩衝液中、95℃で35分間断片化した。ハイブリダイゼーションを、0.1M 2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)(Sigma、米国セントルイス、カタログ番号M-3885)、(pH6.5)、1M NaCl(Nacalai tescque、東京、カタログ番号313-20)、0.01%ポリオキシレン(10)オクチルフェニルエーテル(Wako、大阪、カタログ番号168-11805)、ニシン精子DNA(20μg)(Promega、米国マディソン、カタログ番号D181B)、アセチル化ウシ血清アルブミン(100μg)(Sigma、米国セントルイス、カタログ番号B-8894)、断片化cRNA(10μg)、およびビオチン化対照オリゴヌクレオチド、ビオチン-5'-CTGAACGGTAGCATCTTGAC-3'(Sawady technology、東京)を含む緩衝液(200μl)中、45℃で12時間実施した。チップを0.01M MES(pH6.7)、0.1M NaCl、0.001%ポリオキシレン(10)オクチルフェニルエーテル緩衝液を含む緩衝液で洗浄した後、チップをビオチン化抗ストレプトアビジン抗体(Funakoshi、東京、カタログ番号BA0500)と共にインキュベートし、ストレプトアビジンR-フィコエリトリン(Molecular Probes、米国ユージーン、カタログ番号S-866)で染色して、指示マニュアル(Affymetrix、米国サンタクララ)に記載のとおりにハイブリダイゼーションシグナルを増大させた。各ピクセルレベルをレーザースキャナ(Affymetrix、米国サンタクララ)で収集し、各cDNAの発現レベルおよび信頼性(Present/Absent call)をAffymetrix GeneChip ver.3.3およびAffymetrix Microarray Suite ver.4.0ソフトウェアで計算した。この実験から、41のヒト結腸直腸腫瘍、30の胃腫瘍、41の非小細胞肺癌、24の乳癌、15の卵巣腫瘍、53の肝細胞癌、および15の非腫瘍性肝組織ならびに独立に培養した顆粒球前駆細胞10バッチ(各バッチにつき107細胞)における約6000遺伝子の発現を調べた。
腫瘍中で発現するが顆粒球前駆細胞および肝臓では発現しない酵素の選択
2-1. 顆粒球前駆細胞のエクスビボでの増殖
ヒト臍帯血および骨髄由来のCD34陽性単核細胞をベリタス(Veritas Co、東京、カタログ番号CB009F、ABM019F)から購入し、10%(v/v)ウマ血清(HS)(Stem Cell Technologies、カナダ、バンクーバー、カタログ番号06750)、10%(v/v)ウシ胎仔血清(FBS)(Stem Cell Technologies、カナダ、バンクーバー、カタログ番号06450)、50ng/ml Flt3リガンド(PeproTec EC.、英国ロンドン、カタログ番号300-19)、100ng/ml SCF(PeproTech EC、英国ロンドン、カタログ番号300-07)、および50ng/ml TPO(PeproTech EC、英国ロンドン、カタログ番号300-18)を加えたαMEM培地(Life Technologie、米国ゲイザースバーグ、カタログ番号12571-0063)中、37℃、加湿空気中5%CO2下、MS5(Itoh, K.ら、Reproducible establishment of hematopoietic supportive stromal cells from murine bone marrow. Exp. Hematol. 17, 145-153 (1989))マウスストローマ細胞株のコンフルエントな単層上で培養した。浮遊している造血細胞を回収し、PerCP-抗CD34(BD pharMingen、米国サンディエゴ、カタログ番号340430)、PE-抗-CD13(BD pharMingen、米国サンディエゴ、カタログ番号30525X)およびFITC-抗-15(BD pharMingen、米国サンディエゴ、カタログ番号PM30525X)に対するモノクローナル抗体で染色した。各抗体(5μl)を細胞懸濁液(50μl)に加え、4℃で25分間インキュベートした。10%(v/v)FCSを含むPBSで洗浄した後、CD抗原の発現を、FACSCalibur(Becton Dickinson、米国ニュージャージー州フランクリンレークス)をFACSCalibur Traingマニュアル(FACStation verl.l. Becton Dickinson、米国ニュージャージー州フランクリンレークス)に従って用いて検出した。FACS分析により、90%よりも多くの単核細胞が上記条件で増殖後、CD34前駆細胞マーカーを発現したことが明らかとなった。これらのCD34陽性細胞を50ng/mlのG-CSF(Souza, L. M.ら、Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor: effects on normal and leukemic myeloid cells. Science 232, 61-65 (1986). Pepro Tech EC、英国ロンドン、カタログ番号300-23.)で処理すると、80%よりも多くの細胞がG-CSF添加後7日以内にCD34陰性、CD13陽性およびCD15陽性骨髄芽球および骨髄球に分化し、さらに14日以内に好中球に分化した。
DNAチップ実験により、mRNAの発現が顆粒球前駆細胞および肝臓にはない(Absent-callで判断して)か、または非常に低レベルである(平均差が50未満であることから判断して)と考えられるが、乳房、肝臓、胃、結腸直腸、膵臓、または卵巣の腫瘍では50%を超える患者において特定のレベルで(平均差が200を超えることから判断して)mRNAが発現する(Present-callで判断して)、数百のcDNAが得られた。そのようなcDNAの中で、既知の触媒活性を有するタンパク質をコードする、150を超えるcDNAを選択した。これらの酵素には、ホスホリパーゼC、ミクロソームジペプチダーゼ、アリールスルファターゼA、DT-ジアホラーゼ、ピロリン5'-カルボキシレダクターゼ、ジヒドロジオールデヒドロゲナーゼ、カルボニルレダクターゼ、リシルヒドロキシラーゼ、プロリダーゼ、ジヒドロピリミジナーゼ、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ、グルタミン:フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ、UDP-ガラクトースセラミドガラクトシルトランスフェラーゼ、リシルオキシダーゼ、エノラーゼ、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ、ウリジンホスホリラーゼ、ステアロイル-コエンザイムAデサチュラーゼ、エポキシドヒドロラーゼ、アルドラーゼCが含まれる。
TTC活性化酵素のcDNAに対するmRNAのレベルを、RT-PCRによっても検証した。RT-PCRをリアルタイム蛍光PCRシステムで実施した。ライトサイクラー(LightCycler)システム(Roche Diagnostics、ドイツ、マンハイム、カタログ番号2011468)を用いてのPCR増幅を、ライトサイクラーキャピラリー(Roche Diagnostics、ドイツ、マンハイム、カタログ番号1909339)中、Taq DNAポリメラーゼ、反応緩衝液、dNTP混合物およびSYBRグリーンI色素(LightCycler-DNA Master SYBR Green I、Roche Diagnostics、ドイツ、マンハイム、カタログ番号2158817)、4mM塩化マグネシウム(Nacalai tescque、東京、カタログ番号7791-18-6)、10pmoleのPCRプライマー(Sawady Technology、東京)ならびに2μlの鋳型cDNAを含むマスター混合物からなる反応混合物20μlで実施した。ヒトミクロソームジペプチダーゼcDNAを増幅するためのプライマーの配列は、ATCGACTTGGCTCACGTGTCTGTGGおよびTGTGATCCAGATGGTCGGCCACTTGであった。増幅をライトサイクラー中、変性のために95℃で0秒、アニーリングのために57〜60℃で3〜10秒、および伸長のために72℃で10秒のインキュベーションを40サイクル、温度勾配20℃/秒で実施した。リアルタイムPCRモニタリングを、各増幅サイクルのアニーリング段階終了時に蛍光シグナルを測定することによって行った。正常な肺、心臓、肝臓、腎臓、腸、結腸、皮膚、および脳のcDNAを、ストラタジーン(Strategene、米国ラホイヤ、脳:カタログ番号D6030-01、結腸:D6050-01、心臓:D6064-01、小腸:D6065-01、腎臓:D6070-01、肝臓:D6080-01、皮膚:D6115-01)から購入したRNAを用いて合成した。
13α-((2R,3S)-2-{(5S)-[5-((2S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-5-ヒドロキシカルボニル]ペンタノイルオキシ}-3-ベンゾイルアミノ-3-フェニルプロピオニルオキシ)-2α-ベンジルオキシ-4α,10β-ジアセトキシ-1β,7β-ジヒドロキシ-5β,20-エポキシ-タクス-11-エン-9-オン ギ酸塩
a)ジクロロメタン(2.0ml)中、2α-ベンジルオキシ-13α-((2R,3S)-3-ベンゾイルアミノ-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオニルオキシ)-4α,10β-ジアセトキシ-1β,7β-ジヒドロキシ-5β,20-エポキシ-タクス-11-エン-9-オン(タキソール)(50.6mg)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(13.9mg)、ジメチルアミノピリジン(1.0mg)、および(2S)-2-((2S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ)ヘキサン二酸1-ベンジルエステル(31.9mg)の混合物を室温で22時間撹拌した。反応を水(3ml)で停止し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで二回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで、ジクロロメタン-酢酸エチル(2:1)により溶出して精製し、13α-((2R,3S)-2-{(5S)-[5-((2S)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-5-ベンジルオキシカルボニル]ペンタノイルオキシ}-3-ベンゾイルアミノ-3-フェニルプロピオニルオキシ)-2α-ベンジルオキシ-4α,10β-ジアセトキシ-1β,7β-ジヒドロキシ-5β,20-エポキシ-タクス-11-エン-9-オンを淡黄色固体で得た(74.8mg、97.6%)。
1H-NMR (CDCl3):δ 0.8-0.9 (6H, m), 0.98 (3H, s), 1.20 (3H, s),1.48 (3H, s), 1.2-1.6 (2H, m), 1.55-1.8 (7H, m), 1.75 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.3-2.5 (6H, m), 2.25 (3H, s), 3.50 (1H, br), 3.80 (1H, m), 3.95 (2H, m), 4.08 (1H, m), 4.7-4.9 (3H, m), 5.32 (1H, d, J = 11 Hz), 5.39 (1H, d, J = 8 Hz), 5.50 (1H, t, J = 9 Hz),5.78 (1H, drt, J = 8.8 Hz), 6.29 (1H, s), 7.17 (1H, m), 7.4-7.8 (11H, m), 7.87 (2H, m), 7.98 (2H, m), 9.28 (1H, d, J = 11 Hz); ESI-MS: m/z 1110 (M+-HCO2H)。
13α-((2R,3S)-2-{(5S)-[5-((2S)-2-アミノ-プロピオニルアミノ)-5-ヒドロキシカルボニル]ペンタノイルオキシ}-3-ベンゾイルアミノ-3-フェニルプロピオニルオキシ)-2α-ベンジルオキシ-4α,10β-ジアセトキシ-1β,7β-ジヒドロキシ-5β,20-エポキシ-タクス-11-エン-9-オン ギ酸塩
1H-NMR (CDCl3):δ 1.04 (3H, s), 1.10 (3H, s), 1.20 (3H, d, J = 11 Hz), 1.49 (3H, s), 1.5-1.8 (6H, m), 1.75 (3H, s), 2.14 (3H, s), 2.3-2.5 (6H, m), 2.25 (3H, s), 3.50 (1H, br), 3.80 (1H, m), 3.98 (2H, m), 4.12 (1H, m), 4.7-4.9 (3H, m), 5.32 (1H, d, J = 11 Hz), 5.42 (1H, d, J = 8 Hz), 5.52 (1H, t, J = 9 Hz), 5.80 (1H, drt, J = 8.8 Hz), 6.39 (1H, s), 7.18 (1H, m), 7.4-7.8 (11H, m), 7.87 (2H, m), 7.98 (2H, m), 9.31 (1H, d, J = 11 Hz); ESI-MS: m/z1068 (M+-HCO2H)。
13α-((2R,3S)-2-{(5S)-[5-((2S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-5-ヒドロキシカルボニル]ペンタノイルオキシ}-3-ベンゾイルアミノ-3-フェニルプロピオニルオキシ)-2α-ベンジルオキシ-4α,10β-ジアセトキシ-1β,7β-ジヒドロキシ-5β,20-エポキシ-タクス-11-エン-9-オン ギ酸塩
1H-NMR (CDCl3): δ 0.98 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.4-1.8 (6H, m), 1.75 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.3-2.5 (8H, m), 2.20 (3H, s), 3.60 (1H, br), 3.80 (1H, m), 3.98 (2H, m), 4.10 (1H, m), 4.70 (1H, br) 4.9 (2H, br), 5.31 (1H, d, J = 11 Hz), 5.40 (1H, d, J = 8 Hz), 5.53 (1H, t, J = 9 Hz), 5.79 (1H, drt, J = 8.8 Hz), 6.29 (1H, s), 7.15-7.30 (6H, m), 7.4-7.8 (11H, m), 7.87 (2H, m), 7.98 (2H, m), 9.31 (1H, d, J = 11 Hz); ESI-MS: m/z 1144 (M+-HCO2H)。
(2R)-((2S)-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-(3S)-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸
a)BOC-D-Thr(Bzl)-OH(2.5g、8.09mmol)のCH2Cl2(脱水)(200mL)溶液を撹拌しながら、これに2-(トリメチルシリル)エタノール(1.3mL、8.9mmol)、DMAP(0.5g、4.04mmol)およびWSC HCl(2.3g、12.13mmol)を加えた。混合物をAr雰囲気下、室温で5時間撹拌した。水を加えて反応停止し、有機層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄した。抽出物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をSiO2のフラッシュクロマトグラフィ(溶離剤:20%EtOAc/ヘキサン)で精製し、(3S)-ベンジルオキシ-(2R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルを無色粘稠油状物で得た(2.66g、79%)。
1H-NMR: (270 MHz, CDCl3) δ 0.02 (9H, s), 0.90 (2H, d.d.d, J = 6.6, 3.3, 2.6 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (9H, s), 4.03-4.26 (4H, m ), 4.34 (1H, d, J = 12.0 Hz AB), 4.54 (1H, d, J = 12.0 Hz AB), 5.26 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.18-7.33 (5H, m); MS: (LCMS) m/z 410 [M+H]+, 432 [M+Na]+。
1H-NMR: (270 MHz, CDCl3) δ 0.03 (9H, s), 0.88 (2H, d.d.d, J = 11.9, 5.9, 5.3 Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.94 (1H, d, J = 3.3 Hz), 4.11 (2H, m), 4.23 (1H, d.d, J = 10.2, 6.9 Hz) 4.37 (1H, d, J = 11.9 Hz AB), 4.61 (1H, d, J = 11.9 Hz AB), 5.26 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.18-7.34 (5H, m); MS: (LCMS) m/z 310 [M+H]+。
1H-NMR: (270 MHz, CDCl3) δ 0.02 (9H, s), 0.91 (2H, d.d.d, J = 10.2, 7.5, 6.9 Hz), 0.24-1.82 (13H, m), 1.21 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.43 (9H, s), 4.03-4.26 (3H, m), 4.37 (1H, d, J = 11.9 Hz AB), 4.57 (1H, d, J = 11.9 Hz AB), 4.59 (1H, d.d, J = 9.6, 2.3 Hz), 4.83 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.21-7.64(5H, m); MS: (LCMS) m/z 563 [M+H]+。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.02 (9H, s), 0.88 (2H, m), 0.8-1.74 (13H, m), 1.19 (3H, d, J = 6.3 Hz), 4.00-4.21 (3H, m), 4.11 (2H, m), 4.35 (1H, d, J = 11.9 Hz AB), 4.54 ( 1H, d.d, J = 8.2, 2.3 Hz), 4.57 (1H, d, J = 11.9 Hz AB), 7.20-7.35 (5H, m); MS: (LCMS) m/z 463 [M+H]+。
1H-NMR: (270 MHz, CDCl3) δ 0.02 (18H, s), 0.87-1.04 (6H, m), 1.10-1.28 (2H, m), 1.21 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.37-1.57 (3H, m), 1.67-1.83 (6H, m), 4.03-4.23 (4H, m), 4.36 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 11.9 Hz AB), 4.58 (1H, d, J = 11.9 Hz AB), 4.59 (1H, d.d, J = 9.2, 2.3 Hz), 4.97 (1H, m), 6.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.23-7.36 (5H, m); MS: (LCMS) m/z 607 [M+H]+, 629 [M+Na]+。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.04 (9H, s), 0.05 (9H, s), 0.09-1.07 (6H, m), 1.11-1.30 (2H, m), 1.22 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.37-1.56 (3H, m), 1.67-1.82 (6H, m), 2.09 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.15-4.36 (7H, m), 4.54 (1H, d.d, J = 8.9, 2.6 Hz), 4.95 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.6 Hz); MS: (LCMS) m/z 517 [M+H]+, 539 [M+Na]+。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.02 (9H, s), 0.04 (9H, s), 0.97-1.04 (6H, m), 1.17-1.38 (3H, m), 1.41 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.47-1.83 (8H, m),4.16-4.33 (5H, m), 4.84 (1H, d.d, J = 9.2, 2.6 Hz), 4.90 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.2 (2H, d, J = 9.2 Hz); MS: (LCMS) m/z 681 [M+H]+。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.00 (12H, s), 0.01 (9H, s), 0.02 (9H, s), 0.92 (9H, s), 0.95 (9H, s), 0.86-1.81 (13H, m), 1.33 (3H, d, J = 6.3 Hz), 3.82 (2H, m),4.17 (4H, m), 4.40 (1H, br.s), 4.78 (2H, m), 5.32 (3H, m), 5.66 (1H, br.s), 6.79 (1H, br.s), 7.1 (1H, br.d, J = 6.9 Hz), 7.65 (1H, br.s), 8.16 (1H, br.d, J = 6.9 Hz), 9.80 (1H, br.s); MS: (LCMS) m/z 1010 [M+H]+。
*HPLC条件:カラム;2×25cm(TSK-ゲル80-TS ODS)、溶離剤;5%MeCN/H2Oから100%MeCN(30分間の直線勾配)、流速;9mL/分、検出;フォトダイオードアレイ。
1H-NMR (270 MHz, CD3OD): δ 0.95-1.82 (13H, m), 2.65 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.79 (2H, m), 3.95 (2H, m), 4.46 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.68 (1H, m), 5.42 (1H, d.d, J = 6.6, 4.3 Hz), 5.47 (2H, t, J = 2.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.6 Hz); MS: (FABMS) m/z 538 [M+H]+。
(2R)-((2S)-アミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-(3S)-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸を、(3S)-ヒドロキシ-(2R)-[4-メチル-(2S)-(2-トリメチルシラニル-エトキシカルボニルアミノ)-ペンタノイルアミノ]-酪酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 0.98 (6H, d, J = 4.9 Hz), 1.31 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.63-1.76 (3H, m), 3.77-3.99 (4H, m), 4.46 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.73 (1H, m), 5.41 (1H, m), 5.46 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.19 (1H, d, J = 7.3 Hz); MS: (FABMS) m/z 498 [M+H]+。
(2R)-((2S)-アミノ-3-ビフェニル-4-イル-プロピオニルアミノ)-(3S)-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸を、(2R)-[3-ビフェニル-4-イル-(2S)-(2-トリメチルシラニル-エトキシカルボニルアミノ)-プロピオニルアミノ]-(3S)-ヒドロキシ-酪酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.20 (2H, m), 3.76 (2H,m), 3.84 (1H, m), 4.26 (1H, t, J = 7.56 Hz), 4.35 (1H, d, J = 3.3 Hz), 4.68 (1H, m), 5.28 (1H, d.d, J = 6.3, 3.0 Hz), 5.47 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.23-7.60 (9H, m), 8.13 (1H, d, J = 7.6 Hz); MS: (FABMS) m/z 608 [M+H]+。
2(R)-[2(S)-アミノ-3-ビフェニル-4-イル-プロピオニルアミノ]-3-{1-[4(S)-ヒドロキシ-5(R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-2(R)-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-プロピオン酸を、(2R)-[3-ビフェニル-4-イル-(2)S-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-プロピオニルアミノ]-3-ヒドロキシ-プロピオン酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 3.13 (2H, ddd, J = 13.2, 8.9, 8.2 Hz), 3.76 (1H,m), 3.87 (2H, m), 4.13 (1H, dd, J = 8.2, 6.9 Hz), 4.21 (1H, dd, J = 10.9, 3.3 Hz), 4.35 (1H, dd, J = 10.9, 5.3 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 5.2, 3.0 Hz), 4.70 (1H, m), 5.48 (2H, d, J = 2.3 Hz), 6.62 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20-7.57 (9H, m), 8.04 (1H, d, J = 7.6 Hz); MS: (FABMS) m/z 594 [M+H]+。
(2R)-((2S)-アミノ-3-ナフタレン-2-イル-プロピオニルアミノ)-(3S)-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸を、(3S)-ヒドロキシ-(2R)-[3-ナフタレン-2-イル-(2S)-(2-トリメチルシラニル-エトキシカルボニルアミノ)-プロピオニルアミノ]-酪酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 0.69 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.20 (2H, m), 3.80 (1H, m), 3.90 (2H, m), 4.29-4.35 (2H, m), 4.67 (1H, m), 5.24 (1H, d.d, J = 6.6, 3.0 Hz), 5.46 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.38-7.47 (3H, m), 7.81-7.87 (4H, m), 8.13 (1H, d, J = 7.5 Hz); MS: (FABMS) m/z 582 [M+H]+。
(2R)-{(2S)-アミノ-3-[4-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-フェニル]-プロピオニルアミノ}-3-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸を、(3S)-ヒドロキシ-(2R)-[3-{4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-フェノキシ]-フェニル}-(2S)-(2-トリメチルシラニル-エトキシカルボニルアミノ)プロピオニルアミノ]-酪酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルから調製した。
1H-NMR (CD3OD): δ 0.95 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.89-3.08 (2H, m), 3.74-3.98(3H, m), 4.34 (1H, d, J = 2.9 Hz), 4.66 (1H, m), 5.30 (1H, m), 5.44 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.72 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.80 (2H, d, J = 7.0), 6.82 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.6 Hz); MS: LC-MS m/z 640.0 [M+H]+。
(2R)-[(2S)-アミノ-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-(3S)-[1-[(4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-2-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸を、(3S)-ヒドロキシ-(2R)-[3-(4-メトキシ-フェニル)-(2S)-(2-トリメチルシラニル-エトキシカルボニルアミノ)-プロピオニルアミノ]-酪酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルから調製した。
1H-NMR (CD3OD) δ 0.93 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.91-3.14 (2H, m), 3.72 (s, 3H), 3.73-3.95 (3H, m), 4.11 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.34 (1H, br), 4.65 (1H, m), 5.31 (1H, m), 5.45 (2H, s), 6.65 (1H, s), 6.86 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.17 (2H, d, J = 7.0), 7.21 (1H, d, 8.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 6.9 Hz); ESI-MS m/z 561.9 [M+H]+, 434, 297, 150。
(2R)-[(2S)-アミノ-4-エチルスルファニル-ブチリルアミノ]-(3S)-[1-[(4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイル]-酪酸を、(2R)-[4-エチルスルファニル-(2S)-(3-トリメチルシラニル-プロピオニルアミノ)-ブチルアミノ]-(3S)-ヒドロキシ-酪酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルから調製した。
H-NMR: (400MHz, CD3OD) δ 1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.34 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.05 (1H, m), 2.14 (1H, m), 2.52-2.62 (4H, m), 3.80 (2H, m), 3.93 (1H, m), 4.08 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.49 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.68 (1H,m), 5.42 (1H, dd, J = 6.4,4.0 Hz), 5.47 (2H, br), 6.67 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.6 Hz); MS: (FAB-MS) m/z 530 [M+H]+。
(2R)-[(2S)-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)プロピオニルアミノ]-4-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イルカルバモイル]酪酸
(a)ジクロロメタン(250ml)中、Teoc-L-Trp-OH(25g)、文献の方法(Pacofsky, Gregory J; J. Med. Chem, 41, 11, 1998, 1894-1908.)に従って調製した(2R)-アミノペンタン二酸5-ベンジルエステル-1-(2-トリメチルシラニルエチル)エステル塩酸塩(23g)、WSCI(14g)およびジイソプロピルエチルアミン(25ml)の混合物をArガス雰囲気下、室温で22時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
1H-NMR:[270 MHz: CDCl3]: δ 0.023-0.005 (18H, m), 0.88-0.98 (4H, m), 0.6-2.0 (4H, m), 3.07-3.15 (1H, m), 3.25-3.30 (1H, m), 4.06-4.17 (4H, m), 4.4-4.6 (2H, m), 5.08 (2H, s), 5.2-5.3 (1H, brs), 6.18 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.96 (1H, s), 7.0-7.25 (3H, m), 7.3-7.4 (5H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.81 (1H, brs); FAB-MS: m/z 668 [M+H]+。
1H-NMR:[270 MHz: CDCl3]: δ 0.018-0.01 (18H, m), 0.85-1.0 (4H, m), 0.6-2.1 (4H, m), 3.1-3.4 (2H, m), 4.0-4.2 (4H, m), 4.4-4.6 (2H, m), 5.3-5.4 (1H, brs), 6.5-6.6 (1H, brs), 7.0-7.2 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.33 (1H, brs); LC-MS: m/z 578 [M+H]+。
1H-NMR:[270 MHz: CDCl3]: δ 0.01-0.13 (30H, m), 0.8-1.0 (22H, m), 1.6-2.1 (4H, m), 3.1-3.3(2H, m), 3.78-3.85 (2H, m), 4.0-4.2 (5H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 4.45-4.65 (1H, m), 4.77-4.79 (1H, m), 5.33-5.34 (1H, m), 5.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.6-5.7 (1H, m), 6.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.07-7.23 (4H, m), 7.35-7.38 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.6 Hz ), 8.63 (1H, brs), 8.86 (1H, brs); FAB-MS: m/z 1027 [M+H]+。
1H-NMR:[270 MHz: CD3OD]: δ 1.6-2.0 (4H, m), 3.17 (1H, dd, J = 7.3, 14.2 Hz), 3.2-3.4 (1H, m), 3.76-3.83 (2H, m), 3.93 (1H, dd, J = 3.3, 13.2 Hz), 4.06-4.17 (2H, m), 4.66-4.69 (1H, m), 5.44-5.47 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.98-7.08 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.29-7.32 (2H, m), 7.58-7.61 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 7.6 Hz); FAB-MS: m/z 555 [M+H]+。
(2R)-((2S)-アミノ-3-シクロヘキシルプロピオニルアミノ)-4-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イルカルバモイル]酪酸を、(2R)-[3-シクロヘキシル-(2S)-(2-トリメチルシラニルエトキシカルボニルアミノ)プロピオニルアミノ]ペンタン二酸1-(2-トリメチルシラニルエチル)エステルから調製した。
1H-NMR:[270 MHz: DMSO-d6]: δ 0.7-1.0 (2H, m), 1.0-1.8 (11H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.3-2.5 (2H, m), 3.5-3.8 (4H, m), 4.0 (1H, m), 4.51-4.53 (1H, m), 5.31 (1H, s), 5.34 (1H, s), 6.55 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.3 Hz ; FAB-MS: m/z 522 [M+H]+。
(2R)-((2S)-アミノ-3-ビフェニル-4-イルプロピオニルアミノ)-4-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イルカルバモイル]酪酸を、(2R)-[3-ビフェニル-4-イル-(2S)-(2-トリメチルシラニルエトキシカルボニルアミノ)プロピオニルアミノ]ペンタン二酸1-(2-トリメチルシラニルエチル)エステルから調製した。
1H-NMR:[500MHz: DMSO-d6]: δ 1.7-1.8 (1H, m), 1.9-2.0 (1H, m), 2.2-2.4 (2H, m), 2.76-2.80 (1H, m), 3.0-3.04 (1H, m), 3.5-4.0 (4H, m), 4.08 (1H, m), 4.52-4.54 (1H, m), 5.12 (1H, brs), 5.32 (1H, s), 5.35 (1H, s), 5.74 (1H, brs), 6.55 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28-7.40 (5H, m), 7.55-7.60 (4H, m), 8.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.11 (1H, brs), 11.0 (1H, brs); FAB-MS: m/z 592 [M+H]+。
(2R)-((2S)-アミノ-3-ナフタレン-2-イルプロピオニルアミノ)-4-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イルカルバモイル]酪酸を、(2R)-[3-ナフタレン-2-イル-(2S)-(2-トリメチルシラニルエトキシカルボニルアミノ)プロピオニルアミノ]ペンタン二酸1-(2-トリメチルシラニルエチル)エステルから調製した。
1H-NMR:[270 MHz: DMSO-d6]: δ 1.7-2.0 (2H, m), 2.3-2.35 (2H, m), 2.89 (1H, dd, J = 8.6, 13.5 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 5.3, 13.5 Hz), 3.5-4.0 (4H, m), 4.0-4.1 (1H, m), 4.51-4.54 (1H, m), 5.31 (1H, s), 5.34 (1H, s), 6.55 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.39-7.47 (3H, m), 7.73 (1H, s), 7.80-7.84 (3H, m), 8.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.20 (1H, brs); FAB-MS: m/z 566 [M+H]+。
(2R)-((2S)-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-(3S)-[1-(3,3-ジフルオロ-(4R)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸を、DFDCおよび(2R)-[3-シクロヘキシル-(2S)-(2-トリメチルシラニル-エトキシカルボニルアミノ)-プロピオニルアミノ]-(3S)-ヒドロキシ-酪酸2-トリメチルシラニル-エチルエステルから、実施例6と同様の方法で調製した。
1H-NMR:(270 MHz, CD3OD): δ 0.89-1.05 (2H, m), 1.16-1.25 (2H, m), 1.40-1.82 (9H, m), 1.32 (3H, d, J = 6.3), 3.80 (1H, dd, J = 2.9, 12.5), 3.93-4.05 (3H, m), 4.30, (1H, dq, J = 4.3, 8.3), 4.44, (1H, d, J = 3.9), 5.42 (1H, dt, J = 2.0, 4.3), 6.24 (1H, t, J = 6.5), 7.31 (1H, d, J = 7.6), 8.33 (1H, d, J = 7.6 Hz); LC-MS: m/z 561.9 [M+H]+。
(S)-[2(S)-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-3-[1-(3,3-ジフルオロ-(4R)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2(R)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-2(S)-メチル-プロピオン酸
a)2(S)-[2(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2(S)-メチル-プロピオン酸ベンジルエステル(255.1mg、0.514mmol)のCH2Cl2(脱水)(10.0mL)溶液を撹拌しながら、これにクロロギ酸4-ニトロフェニル(207mg、1.028mmol)およびピリジン(83μL)を室温で加えた。
1H-NMR: (270 MHz, CDCl3) δ 0.97 (2H, m), 1.13-1.50 (5H, m), 1.61 (3H, s), 1.62-1.77 (6H, m), 4.20 (1H, m), 4.66 (1H, d, J = 10.9 Hz, AB), 4.92 (1H, d, J = 10.9 Hz, AB), 4.98 (1H, br.d), 5.08 (2H, m), 5.22 (2H, m), 6.92 (1H, br.s), 7.30 (2H, d, J = 9.6 Hz), 7.34 (10H, s), 8.22 (2H, d, J = 9.6 Hz); MS: (LCMS) m/z 662 [M+H]+。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 0.75 (2H, m), 1.03-1.37 (4H, m), 1.43 (3H, s), 1.52-1.62 (7H, m), 3.79 (2H, m), 3.85 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.19 (2H,m), 4.80 (1H, br.s), 4.90 (1H, d, J = 12.5 Hz, AB), 4.99 (1H, d, J = 12.5 Hz, AB), 5.02 (2H, s), 6.16 (1H,dd, J = 7.9, 6.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20 (5H, s), 7.21 (5H, s), 8.21 (1H, d, J = 7.6 Hz); MS: (LCMS) m/z 786 [M+H]+。
HPLC条件:カラム;5×30cm(TSK-ゲル80-TS ODS)、溶離剤;5%MeCN/H2Oから100%MeCN(40分間の直線勾配)、流速;50mL/分、検出;フォトダイオードアレイ。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 0.90 (2H, m), 1.01-1.34 (4H, m), 1.50 (3H, s), 1.54-1.75 (7H, m), 3.76 (2H, m), 3.95 (2H, m), 4.27 (1H, dd, J = 12.2, 8.2 Hz), 4.48 (1H, d, J = 10.9 Hz, AB), 4.92 (1H, d, J = 10.9 Hz, AB), 6.25 (1H,dd, J = 7.6, 6.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.30 (1H, d, J = 7.6 Hz); MS: (LCMS) m/z 562 [M+H]+。
2(R)-[2(S)-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ]-3-{1-[3,3-ジフルオロ-4(R)-ヒドロキシ-5(R)-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2(R)-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ}-2(R)-メチル-プロピオン酸を、DFDCおよび2(R)-[2(S)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ]-3-ヒドロキシ-2(R)-メチル-プロピオン酸ベンジルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 0.90 (2H, m), 1.02-1.45 (4H, m), 1.55 (3H, s), 1.62-1.75 (7H, m), 3.80 (1H, m), 3.93 (3H, m), 4.21 (1H, m), 4.27 (1H, d, J = 10.5 Hz, AB), 5.00 (1H, d, J = 10.5 Hz, AB), 6.24 (1H,dd, J = 7.6, 7.3 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 7.6 Hz); MS: (LCMS) m/z 562 [M+H]+。
(2S,3S)-2-(2-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-3-[1-{(4R,5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルカルバモイルオキシ]-2-メチル-酪酸を、DFDCおよび(2S,3S)-2-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチル-酪酸ベンジルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 0.91-1.70 (13H, m), 1.34 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.56 (3H, s), 3.73-3.94 (4H, m), 4.25 (1H, td, J = 12.2, 8.6 Hz), 5.50 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.20 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 7.6 Hz); MS: (LC-MS) m/z 576 [M+H]+。
(2R,3R)-2-(2-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-3-[1-{(4R,5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルカルバモイルオキシ]-2-メチル-酪酸を、DFDCおよび(2R,3R)-2-(2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-3-ヒドロキシ-2-メチル-酪酸ベンジルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 0.77-1.75 (13H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.63 (3H, s), 3.77-3.99 (4H, m), 4.27 (1H, td, J = 12.2, 8.3 Hz), 5.54 (1H, q, J = 6.6 Hz), 6.26 (1H, dd, J = 7.6, 7.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.29 (1H, d, J = 7.6 Hz); MS: (LC-MS) m/z 576 [M+H]+。
2R-(2S-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-3S-[1-(4S-ヒドロキシ-5R-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-2R-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸イソプロピルエステル
a)BOC-D-Thr(Bzl)-OH(5.5g、17.8mmol)、DMAP(280mg、2.3mmol)、および2-プロパノール(2.7ml、35.6mmol)のジクロロメタン(脱水)(50ml)溶液を撹拌しながら、これにWSC HCl(4.41g、23.1mmol)を0℃で加えた。混合物をAr雰囲気下、周囲温度で5時間撹拌した。300mlの水で反応を停止し、有機層を分離した。水層をEtOAc(300ml×2)で抽出した。合わせた有機層を水(300ml)および食塩水(300ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルのカラム(100g、溶離剤:20%EtOAc/n-ヘキサン)で精製し、3S-ベンジルオキシ-2R-tert-ブトキシカルボニルアミノ-酪酸イソプロピルエステルを無色シロップで得た(6.372g、定量的)。
1H-NMR: (270 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.30 (9H, m), 1.43(9H, s), 4.03-4.26(2H, m), 4.34 (1H, d, J = 11.6), 4.51 (1H, d, J = 11.6), 4.99 (1H, heptet, J = 6.6), 5.24 (1H, br.d, J = 8.9), 7.11-7.35 (5H, m); MS: (LCMS) m/z 373.9 (M+Na)。
1H-NMR: (270 MHz, CDCl3) δ 1.16 (6H, d, J = 6.3), 1.23 (3H, d, J = 6.3), 1.43 (9H, s), 2.05 (1H, br.s), 4.14-4.25 (2H, m), 5.06 (1H, heptet, J = 6.3), 5.27 (1H, d, J = 4.3); MS: (LCMS) m/z 262.1 [M+H]+。
1H-NMR: (270 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (6H, d, J = 6.6), 1.25 (3H, d, J = 6.3), 3.83 (1H, d, J = 4.0), 4.05-4.15 (1H, m), 5.00 (1H, heptet, J = 6.3), 5.65 (1H, d, J = 5.3), 8.40 (3H, br.s); MS: (LCMS) m/z 162.0 [M+H]+。
1H-NMR: (270 MHz, DMSO-d6) δ 0.76-0.96 (2H, m), 1.10-1.20 (4H, m), 1.25-1.35 (1H, m), 1.50-1.70 (6H, m), 4.00 (1H, dd, J = 8.9, 5.6), 4.21-4.30 (2H, m), 7.32 (2H, t, J = 7.6), 7.41 (2H, t, J = 7.6), 7.64 (1H, d, J = 8.3), 7.90 (2H, d, J = 7.3), 12.5 (1H, s); MS: (LCMS) m/z 393.9 [M+H]+。
1H-NMR: (270 MHz, DMSO-d6) δ 0.86-0.96 (2H, m), 1.03 (3H, d, J = 6.3), 1.00-1.40 (11H, m), 1.50-1.75 (6H, m), 4.08-4.30 (5H, m), 4.90 (1H, heptet, J = 5.6), 4.97 (1H, d, J = 5.6), 7.28-7.53 (4H, m), 7.60-7.78 (3H, m), 7.90 (2H, d, J = 7.3); MS: (LCMS) m/z 537.0 [M+H]+。
1H-NMR: (270 MHz, DMSO-d6) δ0.86-0.96 (2H, m), 1.29 (3H, d, J = 6.3), 1.00-1.40 (11H, m), 1.50-1.75 (6H, m), 4.21-4.35 (5H, m), 4.68 (1H, dd, J = 4.3, 8.6), 4.93 (1H, heptet, J = 6.3), 5.26 (1H, m), 7.29-7.55 (6H, m), 7.60-7.78 (2H, m), 7.90 (2H, d, J = 7.3), 8.31 (2H, dd, J = 2.3, 6.9), 8.54 (1H, d, J = 8.6); MS: (LCMS) m/z 702.1 [M+H]+。
1H-NMR: (270 MHz, DMSO-d6) δ 0.06 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.07 (6H, s), 0.83 (9H, s) , 0.88 (9H, s), 0.83-1.81 (22H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 3.82 (1H, d, J = 6.8), 4.15-4.25 (4H, m), 4.54 (1H, dd, J = 4.3, 8.6), 4.74 (1H, d, J = 5.3), 4.86 (1H, heptet, J = 6.3), 5.23 (1H, m), 5.29 (1H, s), 5.37 (1H, s), 6.57 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 5.0), 7.29 (2H, t, J = 7.3), 7.39 (2H, t, J = 7.3), 7.61 (1H, d, J = 8.3), 7.73 (2H, dd, J = 3.3, 7.6), 7.87 (2H, d, J = 7.3), 7.98 (2H, m); MS: (LCMS) m/z 1030.3 [M+H]+。
1H-NMR: (270 MHz, DMSO-d6) δ 0.80-0.99 (2H, m), 1.10-1.81 (20H, m), 3.55-3.80 (3H, m), 4.15-4.30 (4H, m), 4.50 (1H, m), 4.58 (1H, dd, J = 3.3, 8.9), 4.86 (1H, heptet, J = 6.3), 5.01 (1H, m), 5.20 (1H, m), 5.30 (1H, s), 5.34 (1H, s), 5.66 (1H, br.d), 6.53 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 7.6), 7.30 (2H, t, J = 7.3), 7.39 (2H, t, J = 7.2), 7.65 (1H, d, J = 8.2), 7.72 (2H, dd, J = 3.3, 7.6), 7.88 (2H, d, J = 7.3), 7.94 (1H, d, J = 8.2), 8.10 (1H, d, J = 7.6); MS: (LCMS) m/z 802.0 [M+H]+。
1H-NMR: (270 MHz, DMSO-d6) δ 0.75-0.95 (2H, m), 1.12-1.80 (20H, m), 3.55-3.80 (3H, m), 4.50 (1H, m), 4.60 (1H, m), 4.88 (1H, heptet, J = 6.3), 5.03 (1H, m), 5.30-5.35 (4H, m), 5.70 (1H, br.d), 6.53 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 7.6), 8.06 (1H, br.s), 8.10 (1H, d, J = 7.6); MS: (LCMS) m/z 579.9 [M+H]+。
(20S)-9-ニトロカンプトテシン-N-オキシド20-アセテートの調製
9-ニトロカンプトテシン20-アセテート(8.62g、19.8mmol)のトリフルオロ酢酸(65ml)溶液に、過酸化尿素(3.11g、33.1mmol)を室温で加えた。室温で4時間撹拌後、混合物を約半量まで減圧濃縮し、氷水中に注いだ。生じた沈殿をろ取し、蒸留水で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物を得た(8.35g、収率93%)。
1H NMR (270 MHz) δ(CDCl3) 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.08-2.33 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 5.40 (d. J = 17.7 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.6および7.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H); MS m/z (ES) 452 (M++1)。
(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートの調製
参考実施例2.1の(20S)-9-ニトロカンプトテシン-N-オキシド20-アセテート(10.88g、24.1mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(196ml)溶液に、塩化オキサリル(4.2ml、48.2mmol)を0℃で加え、混合物を15℃で3時間撹拌した。混合物を氷水(500ml)に注ぎ、酢酸エチル(500mlx1、250mlx2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル/ヘキサン=1/1)で精製して、表題化合物を黄色固体で得た(5.54g、49%)。
1H NMR (270 MHz) δ(CDCl3) 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.07-2.33 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 5.41 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.87-7.95 (m, 2H), 8.44 (dd, J = 2.3および7.6 Hz, 1H); MS m/z (ES) 470 (M++1)。
(20S)-9-ニトロ-7-(ペンチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートの調製
参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテート(2.58g、5.49mmol)の1,4-ジオキサン(29ml)懸濁液に、n-アミルアミン(2.55ml、21.96mmol)を加え、混合物を80℃で2時間撹拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/アセトン=30/1〜20/1)で精製して、表題化合物を褐色油状物で得た(1.80g、63%)。
1H NMR (270 MHz) δ(CDCl3) 0.86-1.01 (m, 6H), 1.22-1.59 (m, 4H), 1.60-1.78 (m, 2H), 2.03-2.37 (m, 5H), 3.57-3.68 (m, 2H), 5.02 (br, 1H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.67 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.0, 7.9 Hz, 1H); MS (ES) m/z 521 (M++1)。
(20S)-7-ブチルアミノ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートの調製
この化合物は参考実施例3.1の(20S)-7-クロロ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテートおよびブチルアミンから、参考実施例4.1と類似の様式により調製した。
1H NMR (270 MHz) δ(CDCl3) 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.63-1.71 (m, 2H), 2.13-2.32 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.62-3.69 (m, 2H), 5.02 (brt, 1H), 5.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.66 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.65-7.74 (m, 2H), 8.23 (dd, J = 1.6および7.9 Hz, 1H); MS m/z (ES) 507 (M++1)。
(20S)-9-アミノ-7-(ブチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートの調製
参考実施例4.15の(20S)-7-ブチルアミノ-9-ニトロカンプトテシン20-アセテート(156mg、0.31mmol)をMeOH(10ml)および1N HCl水溶液(2ml)に溶解した。5%Pd-C(15mg)を加え、風船を用いたH2雰囲気下、室温で1時間水素添加を実施した。Pd-Cを濾去した後、濾液を減圧下で濃縮して、生成物を得た(137mg、収率87%)。
1H NMR (270 MHz) δ(CDCl3) 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.10-2.31 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.60-3.67 (m, 2H), 3.90 (brs, 2H), 5.39 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.66 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 7.3および8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.77 (brs, 1H); MS (ES) m/z 477 (M++1)。
(20S)-9-アミノ-7-(ペンチルアミノ)カンプトテシン20-アセテート塩酸塩の調製
この化合物は参考実施例4.1の(20S)-9-ニトロ-7-(ペンチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、参考実施例5.1と類似の様式により調製した。
MS (ES) m/z 491 (M++1)。
(9S)-1-ブチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオンの調製
調製法は下記の化合物(a)を経る2つの段階からなる。
参考実施例5.1の(20S)-9-アミノ-7-(ブチルアミノ)カンプトテシン20-アセテート塩酸塩(123mg、0.24mmol)を無水CH2Cl2(5ml)に溶解し、氷浴中で冷却した。DIEA(390μl、2.3mmol)およびトリホスゲン(67mg、0.23mmol)を逐次加え、混合物を氷浴中で1時間撹拌した。反応混合物を0℃で1N HCl水溶液により反応停止し、CH2Cl2(20ml)で抽出した。CH2Cl2層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/アセトン=15/1〜7/1)で精製して、純粋な生成物を得た(70mg、56%)。
1H NMR (270 MHz) δ(CDCl3) 0.98 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43-1.59 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 2H), 2.07-2.35 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 4.12-4.18 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 1.5および6.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.56-7.67 (m, 2H), 9.24 (s, 1H); MS (ES) m/z 503(M++1)。
(9S)-9-アセトキシ-1-ブチル-9-エチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオン(11.5mg、0.023mmol)のMeOH(3ml)溶液を氷浴中で冷却し、これに無水ヒドラジン(100μl)を加えた。混合物を室温に戻し、1時間撹拌した。1N HCl水溶液を滴加して反応混合物を酸性化し、混合物を室温で1時間撹拌した。減圧濃縮後、得られた残渣をCH2Cl2(20mlx3)で抽出した。合わせたCH2Cl2溶液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=30/1)で精製して、純粋な生成物を得た(6.1mg、58%)。
1H NMR (400 MHz) δ(DMSO) 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.81-1.91 (m, 2H), 4.03-4.07 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.43 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.2および7.6 Hz, 1H), 11.15 (brs, 1H); MS (ES) m/z 461(M++1)。
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-2,10,13(3H,9H,15H)-トリオンの調製
この化合物は参考実施例5.14の(20S)-9-アミノ-7-(ペンチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例1.1と類似の様式により化合物(a)を経て2段階で調製した。
1H NMR (270 MHz) δ(CDCl3) 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.29-1.53 (m, 4H), 1.65-1.76 (m, 2H), 2.12-2.30 (m, 5H), 3.75-4.17 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.40 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 1.7, 6.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 1.7, 6.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 6.9, 8.6 Hz, 1H), 8.88 (br, 1H); MS (ES) m/z 517 (M++1)。
1H NMR (270MHz) δ(DMSO-d6) 0.85-0.93 (m, 6H), 1.36-1.38 (m, 4H), 1.69-1.88 (m, 4H), 4.05 (m, 2H), 5.43 (s, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 11.13 (br, 1H); MS (ES) m/z 475 (M++1)。
(9S)-1-ブチル-9-エチル-9-ヒドロキシ-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
調製法は下記の化合物(a)を経る2つの段階からなる。
参考実施例5.1の(20S)-9-アミノ-7-(ブチルアミノ)カンプトテシン20-アセテート塩酸塩(14.9mg、0.029mmol)の無水CH2Cl2(5ml)溶液に、オルトギ酸トリメチル(100μl)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(5mg)を加えた。混合物を油浴中で1時間加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を1%NaHCO3水溶液および食塩水で逐次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、純粋な生成物を得た(12.6mg、89%)。
1H NMR (400 MHz) δ(CDCl3) 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.49-1.58 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.09-2.17 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.24-2.31 (m, 1H), 3.84 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.2および8.4 Hz, 1H); MS (ES) m/z 487(M++1)。
(9S)-9-アセトキシ-1-ブチル-9-エチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン(6.1mg、0.013mmol)のMeOH(2ml)溶液を氷浴中で冷却し、これに無水ヒドラジン(100μl)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。1N HCl水溶液を滴加して反応混合物を酸性化し、混合物を室温で1時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をCH2Cl2(30ml)で抽出し、CH2Cl2溶液を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製して、純粋な生成物を得た(3.91mg、70%)。
1H NMR (400 MHz) δ(DMDO-d6) 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.76-1.93 (m, 4H), 3.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (brs, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.27 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.6および7.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H); MS (ES) m/z 445(M++1)。
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.14の(20S)-9-アミノ-7-(ペンチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートから、実施例2.1と類似の様式により化合物(a)を経て2段階で調製した。
1H NMR (270 MHz) δ(CDCl3) 0.91-0.99 (m, 6H), 1.26-1.58 (m, 4H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.09-2.31 (m, 5H), 3.83 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 1.5, 6.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 6.9, 8.6 Hz, 1H)。
1H NMR (270MHz) δ(DMSO-d6) 0.85-0.92 (m, 6H), 1.35-1.38 (m, 4H), 1.75-1.93 (m, 4H), 3.89-3.94 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 1.0, 7.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 1.0, 8.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.4, 8.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H); MS (ES) m/z 459 (M++1)。
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
この化合物は参考実施例5.14の(20S)-9-アミノ-7-(ペンチルアミノ)カンプトテシン20-アセテートおよびオルト酢酸トリメチルから、実施例2.1と類似の様式により化合物(a)を経て2段階で調製した。
1H NMR (270MHz) δ(CDCl3) 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30-1.56 (m, 4H), 1.65-1.89 (m, 2H), 2.05-2.35 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.79-4.01 (m, 2H), 5.24 (brs, 2H), 5.39および5.66 (q, J = 17.2 Hz, 1H x 2), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.52-7.71 (m, 2H); MS (ES) m/z 515 (M++1)。
1H NMR (270MHz) δ(DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.30-1.60 (m, 4H), 1.66-1.94 (m, 4H), 2.45 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.93 (br, 2H), 5.23-5.44 (m, 2H), 5.41 (brs, 2H), 6.50 (brs, 1H), 6.89-7.00 (m, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38-7.49 (m, 1H), 7.62 (dt, J = 3.6および7.9 Hz, 1H); MS (FAB) m/z 473 (M++1)。
(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンの調製
調製法は下記の化合物(a)を経る2つの段階からなる。
参考実施例5.14の(20S)-9-アミノ-7-(ペンチルアミノ)カンプトテシン20-アセテート塩酸塩(1.61g、3.07mmol)の無水ジクロロメタン(120ml)溶液を氷浴中で冷却し、これに塩化アセトキシアセチル(4.3ml)およびジイソプロピルエチルアミン(1.07ml)を逐次加えた。添加後、混合物を室温まで加温し終夜撹拌した。水(50ml)を加え、混合物をジクロロメタン(100ml)で抽出した。ジクロロメタン層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(溶離剤:酢酸エチル/ヘキサン=8/1)で精製して、純粋な生成物を得た(1.72、98%)。
1H NMR (400 MHz) δ(CDCl3) 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.31-1.48 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 2H), 2.08-2.30 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.86 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 5.39 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 2.0および6.6 Hz, 1H), 7.63-7.73 (m, 2H); MS (ES) m/z 573(M++1)。
(9S)-9-アセトキシ-2-アセトキシメチル-9-エチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン(34mg、0.059mmol)のメタノール(3ml)溶液を氷浴中で冷却し、これに無水ヒドラジン(100μl)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。1N塩酸水溶液(5ml)を滴加して反応混合物を酸性化し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(50ml)で抽出し、ジクロロメタン層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥して蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール=25/1)で精製して、純粋な生成物を得た(19mg、65%)。
1H NMR (400 MHz) δ(DMSO-d6) 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.32-1.45 (m, 4H), 1.74-1.90 (m, 4H), 4.04 (m, 2H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 1.0および7.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 1.0および8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.3および8.6 Hz, 1H); MS (ES) m/z 489(M++1)。
20-O-[(S)-トリプトフィル-γ-(S)-グルタミル]-20-(S)-カンプトテシン塩酸塩の調製
a)L-グルタミン酸α-t-ブチル-γ-ベンジルジエステル塩酸塩(2.5g、7.58mmol)のジクロロメタン(75mL)溶液を撹拌しながら、これにN-α-Boc-L-トリプトファンヒドロキシスクシンイミド(3.65g、9.10mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.59mL、9.10mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液を加えて停止し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をLobar LiChroprep Si-60 Grobe Cによる中圧液体クロマトグラフィ(溶離剤:酢酸エチル/ジクロロメタン=1/1)で精製して、2(S)-[2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオニルアミノ]-ペンタン二酸5-ベンジルエステル1-tert-ブチルエステルを白色アモルファスで得た(4.38g、定量的)。
1H-NMR: (270 MHz, CDCL3) δ 1.30-1.49 (15H, m), 1.62 (3H, s), 1.73-1.95 (1H, m), 2.02-2.25 (3H, m), 3.13 (1H, dd, J = 14.5, 6.3 Hz), 3.27-3.43 (1H, m), 4.33-4.56 (2H, m), 4.90-5.15 (3H, m), 5.08 (2H, s), 6.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.03-7.28 (3H, m), 7.30-7.47 (5H, m), 7.59 (1H, dd, J = 5.6, 1.7 Hz), 7.90 (1H, brs); MS: (LCMS) m/z 580 [M+H]+。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 1.03 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.02-2.39 (4H, m), 2.68-2.83 (2H,m), 3.06-3.23 (2H,m), 3.27-3.35(m), 3.38-3.50 (2H,m), 4.17-4.33 (1H, m), 4.42-4.57 (1H, m), 4.79-4.97 (m), 5.20-5.38 (2H, m), 5.55 (2H, dd, J = 38.6, 16.8 Hz), 6.97 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.58 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.83-7.93 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.77 (1H,s); MS: (LCMS) m/z 664 [M+H]+。
20-O-[(S)-バリル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(S)-[2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ]-ペンタン二酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 0.97-1.14 (9H, m), 1.93-2.38 (6H, m), 2.63-2.92 (2H,m), 3.27-3.34 (m), 3.81 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.48-4.59 (1H, m), 4.80-4.97 (m), 5.38 (2H, brs), 5.55 (2H, dd, J = 35.6, 17.2 Hz), 7.69 (1H, s), 7.80 (1H, t, J = 8.3 Hz), 8.00 (1H, td, J = 8.6, 1.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.88 (1H,s); MS: (LCMS) m/z 577 [M+H]+。
20-O-[(S)-フェニルアラニル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(S)-[2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-ペンタン二酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 0.99-1.10 (3H, m), 1.33-1.42 (1H, m), 1.97-2.42 (4H, m), 2.73 (1H, t, J = 9.6 Hz), 2.93-3.12 (1H, m), 3.19-3.40 (m), 3.52-3.82 (2H, m), 4.02-4.26 (1H,m), 4.40-4.60 (1H, m), 4.71-4.91 (m), 5.28-5.39 (2H, m), 5.56(2H, dd, J = 38.3, 17.2 Hz), 7.14-7.23 (1H, m), 7.25-7.43 (6H, m), 7.73 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.88 (1H, t, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.13-8.22 (1H, m), 8.64 (1H,d, J = 8.3 Hz); MS: (LCMS) m/z 625[M+H]+。
20-O-[(S)-ロイシル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(S)-[2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-ペンタン二酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 0.89-1.12 (11H, m), 1.58-2.41 (8H, m), 2.60-2.99 (2H,m), 3.23-3.36(m), 3.51-3.79 (7H, m), 3.87 (1H, brs), 4.00-4.11 (1H, m), 4.47-4.63 (1H, m), 4.74-5.00 (m), 5.39 (2H, brs), 5.54 (2H, dd, J = 36.0, 17.5 Hz), 7.78-7.94 (2H, m), 7.98-8.11 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.99 (1H,s); MS: (LCMS) m/z 591[M+H]+。
20-O-[(R)-ロイシル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(S)-[2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-ペンタン二酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 0.83-1.12 (10H, m), 1.60-1.82 (3H, m), 1.90-2.40 (3H,m), 2.54-2.80 (2H, m), 3.17-3.40 (m), 3.51-3.80 (3H, m), 3.81-3.97 (1H, m), 4.43-4.60 (1H, m), 4.62-5.00 (m), 5.32 (2H, brs), 5.54 (2H, dd, J = 37.3, 17.0 Hz), 7.38 (1H, s), 7.71 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.87 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.63 (1H,s); MS: (LCMS) m/z 591[M+H]+。
20-O-[(R)-フェニルアラニル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシントリフルオロ酢酸塩を、2(S)-[2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-ペンタン二酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) γ1.05 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.70-1.99 (1H, m), 2.02-2.47 (5H, m), 2.95-3.22 (2H, m), 3.23-3.41 (m), 4.09 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 9.2, 4.6 Hz), 4.70-4.90 (m), 5.29 (2H, d, J = 3.3 Hz), 5.54(2H, dd, J = 38.3, 17.2 Hz), 7.19-7.49 (6H, m), 7.72 (1H, td, J = 6.9, 1.3 Hz), 7.88 (1H, td, J = 6.9, 1.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.62 (1H,s); MS: (LCMS) m/z 625[M+H]+。
20-O-[(S)-トリプトフィル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(R)-[2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオニルアミノ]-ペンタン二酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ1.03 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.69-1.98 (1H, m), 2.05-2.36 (5H, m), 3.14 (2H, d, J = 36.6 Hz), 3.22-3.39 (m), 4.09 (1H, t, J = 6.9 Hz), 4.33-4.46 (1H, m), 4.72-5.02 (m), 5.03 (2H, dd, J = 42.2, 18.8 Hz), 5.53 (2H, dd, J = 45.5, 16.8 Hz), 6.80-6.98 (2H, m), 7.10 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32-7.41 (2H, m), 7.69 (1H, td, J = 13.9, 6.9 Hz), 7.78-7.89 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.44 (1H,s); MS: (LCMS) m/z 664 [M+H]+。
20-O-[(R)-トリプトフィル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(R)-[2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオニルアミノ]-ペンタン二酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.94-2.40 (6H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.00-3.17 (1H, m), 3.19-3.48 (m), 3.53-4.78 (2H, m), 4.08-4.23 (1H, m), 4.45-4.58 (1H, m), 4.72-5.00 (m), 5.21 (2H, dd, J = 40.9, 19.8 Hz), 5.52 (2H, dd, J = 40.9, 16.8 Hz), 6.94-7.19 (3H, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, td, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.87 (1H, td, J = 8.6, 1.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.59 (1H,s); MS: (LCMS) m/z 664 [M+H]+。
20-O-[(S)-フェニルアラニル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(R)-[2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-ペンタン二酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60-2.38 (7H, m), 2.98 (2H, d, J = 7.9 Hz), 3.14-3.29 (m), 4.00 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.28-4.39 (1H, m), 4.70-4.89 (m), 5.29 (2H, d, J = 4.6 Hz), 5.54 (2H, dd, J = 40.3, 16.8 Hz), 7.02-7.32 (7H, m), 7.62 (1H, td, J = 7.3, 1.0 Hz), 7.77 (1H, td, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.52 (1H,s); MS: (LCMS) m/z 625[M+H]+。
20-O-[(S)-ロイシル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(R)-[2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-ペンタン二酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 0.91-1.09(10H, m), 1.60-1.81 (2H, m), 1.94-2.41 (3H,m), 2.70(2H, d, J = 8.6 Hz), 3.23-3.38 (m), 3.82-3.98 (1H, m), 4.43-4.54 (1H, m), 4.79-4.97 (m), 5.32 (2H, brs), 5.54 (2H, dd, J = 38.9, 16.8 Hz), 7.40 (1H, s), 7.71 (1H, td, J = 7.3, 1.3 Hz), 7.82-7.93 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.64 (1H,s); MS: (LCMS) m/z 591[M+H]+。
20-O-[(R)-トリプトフィル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(S)-[2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオニルアミノ]-ペンタン二酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 0.97-1.10 (3H, m), 1.68-2.48 (9H, m), 2.62-2.78 (1H,m), 2.94-3.47 (m), 3.93-4.36 (3H, m), 4.46-4.58 (1H, m), 4.80-4.98(m), 5.02-5.29 (2H, m), 5.52 (2H, dd, J = 40.3, 17.2 Hz), 6.85 (1H, s), 6.96-7.24 (5H, m), 7.34 (2H, s), 7.39 (1H,s), 7.44 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.78-7.90 (2H, m), 8.00-8.18 (4H, m), 8.49 (1H, s), 8.58 (1H,s); MS: (LCMS) m/z 664 [M+H]+。
20-O-[(R)-フェニルアラニル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(R)-[2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-ペンタン二酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 1.03 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.90-2.38 (4H, m), 2.65-2.78 (2H,m), 2.94-3.08 (1H, m), 3.22-3.34 (m), 4.10-4.22 (1H, m), 4.48-4.57 (1H, m), 4.73-4.98 (m), 5.30 (2H, brs), 5.54 (2H, dd, J = 40.3, 16.8 Hz), 7.21-7.43 (6H, m), 7.70 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.81-7.92 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.62 (1H,s); MS: (LCMS) m/z 625[M+H]+。
20-O-[(R)-ロイシル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(R)-[2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ]-ペンタン二酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 0.91-1.09 (9H, m), 1.58-2.39 (8H, m), 2.68-2.80 (2H,m), 3.25-3.34 (m), 3.86-3.98 (1H, m), 4.49-4.60 (1H, m), 4.79-4.97 (m), 5.31 (2H, brs), 5.54 (2H, dd, J = 38.9, 16.8 Hz), 7.40 (1H, s), 7.68-7.75 (1H, m), 7.83-7.93 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.64 (1H,s); MS: (LCMS) m/z 591[M+H]+。
7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(R)-トリプトフィル-γ-(R)-ホモグルタミル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(R)-[2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオニルアミノ]-ヘキサン二酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 1.04 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.60-2.34 (6H, m), 2.53-2.70 (2H, m), 3.02-3.49 (m), 4.09-4.19 (1H, m), 4.38-4.52 (1H, m), 5.16-5.33 (2H, m), 5.52 (2H, dd, J = 41.2, 17.3 Hz), 6.92-7.48 (8H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.98-8.08 (1H,m); MS: (LCMS) m/z [M+H]+。
7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(R)-トリプトフィル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(R)-[2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオニルアミノ]-ペンタン二酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.01-2.36 (4H, m), 2.73 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.02-3.18 (3H, m), 3.26-3.44 (m), 4.15 (1H, dd, J = 8.9, 5.4 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 9.2, 4.6 Hz), 4.82-4.98 (m), 5.09 (2H, dd, J = 44.6,18.6 Hz), 5.52 (2H, dd, J = 44.0, 16.7 Hz), 6.99-7.15 (4H, m), 7.29 (1H,s), 7.34-7.43 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.00 (1H,d, J = 9.7 Hz); MS: (LCMS) m/z 708 [M+H]+。
7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-フェニルアラニル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(R)-[2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-]-ペンタン二酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 1.05 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.86 (1H, m), 2.05-2.40 (5H, m), 3.04 (2H, br.d), 3.14 (2H, br.q), 4.08 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.42 (1H, m), 5.16 (1H, d, J = 18.8 Hz), 5.26 (1H, d, J = 18.8 Hz), 5.46 (1H, d, J = 16.8 Hz), 5.62 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.13 (2H, m), 7.28 (4H, m), 7.42 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 7.3 Hz ); MS: (FABMS) m/z 669 [M+H]+。
7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-フェニルアラニル-β-(S)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(S)-[2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-コハク酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.43 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.22 (2H, m), 2.97-3.35 (6H, m), 4.15 (1H, m), 4.83 (1H, m), 5.38 (2H, s), 5.50 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.63 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.30 (5H, s), 7.57-7.68 (3H, m), 8.23 (1H, m); MS: (FABMS) m/z 655 [M+H]+。
7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-ロイシル-β-(S)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(S)-[2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-コハク酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 0.94-1.08 (9H, m), 1.42 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.61-1.83 (3H, m), 2.12-2.31 (2H, m), 3.18-3.35 (4H, m), 3.88 (1H, m), 4.85 (1H, m), 5.38 (2H, s), 5.50 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.63 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.50-7.61 (3H, m), 8.16 (1H, d, J = 9.2 Hz ); MS: (FABMS) m/z 621 [M+H]+。
20-O-[(S)-トリプトフィル-β-(R)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(R)-[2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-プロピオニルアミノ)-コハク酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.18 (2H, m), 2.70-3.03 (4H, m), 3.84 (1H, m), 4.34 (1H,d, J = 19.2 Hz), 4.70 (1H, m), 4.98 (1H,d, J = 19.2 Hz), 5.49 (2H, s), 6.56 (1H,t, J = 7.5 Hz), 6.77 (1H, s), 6.93 (1H,t, J = 7.2 Hz), 7.07 (1H,d, J = 7.9 Hz), 7.14 (1H, s), 7.25 (1H,d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H,t, J = 7.0 Hz), 7.84 (4H, m), 8.01 (1H,d, J = 7.6 Hz), 8.11 (1H,d, J = 8.6 Hz), 8.25 (1H, s), 9.05 (1H,d, J = 8.6 Hz), 10.8 (1H, s); MS: (FABMS) m/z 650 [M+H]+。
20-O-[(S)-フェニルアラニル-β-(R)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(R)-[2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-コハク酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.18 (2H, m), 2.55-3.05 (4H, m), 3.95 (1H, m), 4.68 (1H, m), 4.74 (1H, d, J = 19.3 Hz), 5.13 (1H, d, J = 19.3 Hz), 5.50 (2H, s), 6.76 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.99 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.14 (1H, s), 7.73 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.88 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.94 (3H, m), 8.14 (2H, br.t), 8.53 (1H, s), 9.03 (1H, d, J = 8.6 Hz); MS: (FABMS) m/z 611 [M+H]+。
20-O-[(R)-フェニルアラニル-β-(R)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(R)-[2(R)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-コハク酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.18 (2H, m), 2.87-3.09 (4H, m), 3.99 (1H, m), 4.67 (1H, m), 5.26 (2H, br.s), 5.50 (2H, br.s), 7.16-7.27 (6H, m), 7.74 (1H, br.t), 7.88 (1H, br.t), 8.03 (3H, m), 8.16 (2H, br.t), 8.69 (1H, s), 9.12 (1H, d, J = 7.9 Hz); MS: (FABMS) m/z 611 [M+H]+。
20-O-[(S)-フェニルアラニル-β-(S)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(S)-[2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-コハク酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 1.04 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.13-2.32 (2H, m), 2.96-3.37 (4H, m), 4.13 (1H, m), 4.85 (1H, m), 5.36 (2H, s), 5.49 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.62 (1H, d, J = 17.2 Hz), 7.30 (5H, br.s), 7.50 (1H, s), 7.76 (1H, br.t), 7.93 (1H, br.t), 8.14 (1H, d, J = 7.6 Hz ), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz ), 8.76 (1H, s ); MS: (FABMS) m/z 611 [M+H]+。
20-O-[(S)-ロイシル-β-(R)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(R)-[2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-コハク酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 (3H, d, J = 7.4 Hz), 0.68 (3H, d, J = 7.4 Hz), 0.89 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.43-1.62 (3H, m), 2.15 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.78 (1H, m), 4.64 (1H, m), 5.32 (2H, br.s), 5.48 (2H, br.s), 7.17 (1H, s), 7.74 (1H, br.t), 7.89 (1H, br.t), 8.16 (5H, m), 8.72 (1H, s ), 8.95 (1H, d, J = 7.3 Hz); MS: (FABMS) m/z 577 [M+H]+。
20-O-[(S)-バリル-β-(R)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(R)-[2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ブチリルアミノ)-コハク酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, CD3OD) δ 0.66 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.70 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.98 (1H, m), 2.22 (2H, m), 3.22 (2H, m), 3.64 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.85 (1H, m), 5.38 (2H, br.s), 5.48 (1H, d, J = 16.8 Hz), 5.61 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.77 (1H, br.t), 7.94 (1H, br.t), 8.13 (1H, br.d), 8.22 (1H, br.d ), 8.75 (1H, s); MS: (FABMS) m/z 563 [M+H]+。
7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-シクロヘキシルアラニル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(R)-[2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-ペンタン二酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, DMSO-d6) δ 0.81-2.66 (22H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.02-3.17 (2H, m), 3.76-3.88 (1H, m), 4.27-4.39 (1H, m), 5.30 (1H, s), 5.49 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.43-7.47 (2H, m), 8.03 (1H, dd, J = 3.0, 8.2 Hz), 8.22 (2H, bs), 8.94 (1H, d, J = 4.9 Hz); MS: (FABMS) m/z 675 [M+H]+。
7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-シクロヘキシルアラニル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン塩酸塩を、2(S)-[2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-ペンタン二酸1-tert-ブチルエステルから調製した。
1H-NMR: (270 MHz, DMSO-d6) δ 0.77-2.85 (22H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.01-3.17 (2H, m), 3.76-3.90 (1H, m), 4.30-4.45 (1H, m), 5.31 (1H, s), 5.50 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.22 (2H, bs), 8.78 (1H, d, J = 7.6 Hz); MS: (FABMS) m/z 675 [M+H]+。
(9S)-9-エチル-9-[(L)-トリプトフィル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩
MS (FAB) m/z 774 (MH+); 1H NMR (270 MHz, CD3OD) δ 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.39-2.32 (m, 10H), 2.71-3.47 (m, 4H), 4.10-4.23 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 5.28 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (br.t, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97(br.d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.27 (s, 1H)。
(9S)-9-エチル-9-[(L)-シクロヘキシルアラニル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩
MS (FAB) m/z 741 (MH+); 1H NMR (270 MHz, CD3OD) δ 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.00-2.36 (m, 23H), 2.70-2.85 (m, 2H), 2.95 (br.t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.24 (br.t, 2H), 4.42 (m, 1H), 5.48 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.63 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (br.t, 1H), 8.36 (s, 1H)。
(9S)-9-エチル-9-[(L)-フェニルアラニル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩
MS (FAB) m/z 735 (MH+); 1H NMR (270 MHz, CD3OD) δ 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.39-1.60 (m, 4H), 1.86-2.31 (m, 6H), 2.34-2.74 (m, 2H), 3.05-3.25 (m, 2H), 4.15- 4.25 (m, 3H), 4.42 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.48 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.20-7.31 (m, 5H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (br.t, 1H), 8.32 (s, 1H)。
(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩
MS (FAB) m/z 701 (MH+); 1H NMR (270 MHz, CD3OD) δ 0.94-1.08 (m, 12H), 1.39-2.35 (m, 13H), 2.65-2.85 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.23 (br.t, 2H), 4.42 (m, 1H), 5.49 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.63 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.06 (br.t, 1H), 8.35 (s, 1H)。
(9S)-9-エチル-9-[(L)-リシル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩
MS (FAB) m/z 716 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46-2.30 (m, 16H), 2.76-2.90 (m, 2H), 2.95 (br.t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.22 (br.t, 2H), 4.55 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.63 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H)。
(9S)-9-エチル-9-[(L)-バリル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩
MS (FAB) m/z 687 (MH+); 1H NMR (270 MHz, CD3OD) δ 0.97-1.11 (m, 12H), 1.40-1.59 (m, 4H), 1.88-2.33 (m, 7H), 2.66-2.89 (m, 2H), 3.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.23 (br.t, 2H), 4.43 (dd, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.63 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (br.t, 1H), 8.35 (s, 1H)。
(9S)-9-エチル-9-[(L)-オルニチル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩
MS (FAB) m/z 702 (MH+); 1H NMR (270 MHz, CD3OD) δ 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.40-2.38 (m, 14H), 2.68-3.00 (m, 2H), 3.01 (br.t, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.24 (br.t, 2H), 4.57 (m, 1H), 5.48 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.64 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.11 (br.t, 1H), 8.33 (s, 1H)。
(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンメタンスルホン酸塩
MS (FAB) m/z 701 (MH+); 1H NMR (270 MHz, CD3OD) δ 0.95-1.08 (m, 12H), 1.39-2.35 (m, 13H), 2.66-2.75 (m, 2H), 2.72 (s, 9H), 3.96 (m, 1H), 4.25 (br.t, 2H), 4.45 (m, 1H), 5.49 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.63 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.09 (br.t, 1H), 8.38 (s, 1H)。
(9S)-9-エチル-9-[(D)-リシル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩
MS (FAB) m/z 716 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.95-1.07 (m, 6H), 1.42-2.30 (m, 16H), 2.64-2.95 (m, 2H), 2.99 (br.t, 2H), 4.02 (br.t, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 5.51 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.63 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.99 (br.d, 1H), 8.09 (br.t, 1H), 8.33 (s, 1H)。
(9S)-9-エチル-9-[(L)-フェニルアラニル-(L)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩
MS (FAB) m/z 721 (MH+); 1H NMR (270 MHz, CD3OD) δ 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.42-2.30 (m, 8H), 2.98-3.37 (m, 4H), 4.17 (m, 1H), 4.24 (br.t, 2H), 4.82 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.51 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.31 (br.s, 5H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.08 (br.t, 1H), 8.36 (s, 1H)。
(9S)-9-エチル-9-[(L)-シクロヘキシルアラニル-(D)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩
MS (FAB) m/z 727 (MH+); 1H NMR (270 MHz, CD3OD) δ 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.80-2.27 (m, 21H), 3.23 (br.d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.98 (m, 1H), 4.24 (br.t, 2H), 4.85 (m, 1H), 5.50 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.63 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H)。
(9S)-9-エチル-9-[(L)-シクロヘキシルアラニル-(L)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩
MS (FAB) m/z 727 (MH+); 1H NMR (270 MHz, CD3OD) δ 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.90-2.30 (m, 21H), 3.12-3.34 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.22 (br.t, 2H), 4.83 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.51 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 7.47 (br.d, 1H), 7.65 (br.s, 1H), 7.82 (br.d, 1H), 8.03 (br.t, 1H), 8.30 (s, 1H)。
(9S)-9-エチル-9-[(L)-トリプトフィル-(L)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩
MS (FAB) m/z 760 (MH+); 1H NMR (270 MHz, CD3OD) δ 0.98 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.39-1.60 (m, 4H), 1.83-1.97 (m, 2H), 2.13-2.30 (m, 2H), 3.05-3.40 (m, 4H), 4.12 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.27 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.86 (br.t, 1H), 7.06 (br.t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.06 (br.t, 1H), 8.30 (s, 1H)。
(9S)-9-エチル-9-[(L)-オルニチル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩
MS (LCMS) m/z 702 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.46-2.21 (m, 14H), 2.77-2.81 (m, 2H), 3.01 (br.t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.24 (m, 2H), 4.44 (m, 1H), 5.50 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.63 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H)。
(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(D)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩
1H NMR (270 MHz) δ (CD3OD) 0.80-0.91 (m, 6H), 0.91-1.06 (m, 6H), 1.37-1.80 (m, 7H), 2.83-2.01 (m, 2H), 2.07-2.30 (m, 2H), 3.15-3.40 (m, 2H), 3.88-4.00 (m, 1H), 4.25 (br.t, 2H), 4.74-4.93 (m, 1H), 5.50 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.62 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (br.t, 1H), 8.37 (s, 1H); MS (FAB) m/z 687 (MH+)。
(9S)-9-エチル-9-[(L)-バリル-(D)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩
1H NMR (270 MHz) δ (CD3OD) 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94-1.08 (m, 6H), 1.40-1.61 (m, 4H), 1.89-2.05 (m, 2H), 2.05-2.28 (m, 3H), 3.13-3.38 (m, 2H), 3.77 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.25 (br.t, 2H), 4.77-4.91 (m, 1H), 5.49 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.62 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (br.t, 1H), 8.37 (s, 1H); MS (FAB) m/z 673 (MH+)。
(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(L)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩
1H NMR (270 MHz) δ (CD3OD) 0.79-1.00 (m, 12H), 1.30-1.51 (m, 4H), 1.30-1.75 (m, 3H), 1.75-1.92 (m, 2H), 2.00-2.21 (m, 2H), 3.00-3.30 (m, 2H), 3.76-3.85 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 2H), 4.68-4.85 (m, 1H), 5.41 (d, J = 17.3 Hz, 1H) 5.43 (s, 2H), 5.57 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (br.t, 1H), 8.27 (s, 1H); MS (FAB) m/z 687 (MH+)。
(9S)-9-エチル-9-[(L)-シクロヘキシルグリシル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩
1H NMR (270 MHz) δ (CD3OD) 0.92-1.07 (m, 6H), 1.7.-2.30 (m, 21H), 2.62-3.09 (m, 2H), 3.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.24 (br.t, 2H), 4.40-4.51 (m, 1H) , 5.48 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.63 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06 (br.t, 1H), 8.32 (s, 1H); MS (FAB) m/z 727 (MH+)。
(9S)-9-エチル-9-[(D)-シクロヘキシルアラニル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩
1H NMR (270 MHz) δ (CD3OD) 0.93-1.08 (m, 6H), 1.15-2.36 (m, 23H), 2.60-2.94 (m, 2H), 3.99 (br.t, 1H), 4.22 (br.t, 2H), 4.37-4.45 (m, 1H), 5.49 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.62 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (br.t, 1H), 8.32 (s, 1H); MS (FAB) m/z 741 (MH+)。
(9S)-9-エチル-9-[(L)-リシル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩
1H NMR (270 MHz) δ (CD3OD) 0.92-1.10 (m, 6H), 1.40-1.62 (m, 6H), 1.62-1.80 (m, 2H), 1.83-2.41 (m, 8H), 2.70-2.82 (m, 2H), 2.89-3.00 (m, 2H), 3.93-4.03 (m, 1H), 4.16-4.31 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H), 5.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.63 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (br.t, 1H), 8.35 (s, 1H); MS (FAB) m/z 716 (MH+)。
(9S)-9-エチル-9-[(L)-トリプトフィル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩
1H NMR (270 MHz, CD3OD) δ 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.40-2.39 (m, 9H), 2.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.58-2.74 (m, 1H), 2.91-3.05 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 15.2, 5.6 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 15.2, 5.6 Hz, 1H), 3.95-4.15 (m, 2H), 4.21 (br.t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58-4.69 (m, 1H), 5.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.94-7.03 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H); MS (FAB) m/z 774 (MH+)。
(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩
1H NMR (270 MHz) δ (CD3OD) 1.01-1.06 (m, 12H), 1.39-2.32 (m, 13H), 2.67-2.79 (m, 1H), 2.89-2.98 (m, 1H), 4.08 (br.t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.23 (br.t, 2H), 4.50 (dd, J = 9.6, 4.6 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.63 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 8.05 (br.t, 1H), 8.30 (s, 1H); MS (ES) m/z 701(MH+)。
(9S)-9-エチル-9-[グリシル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩
1H NMR (270 MHz) δ (CD3OD) 0.95-1.05 (m, 6H), 1.39-2.30 (m, 10H), 2.62-2.89 (m, 2H), 3.48 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.23 (br.t, 7.7 Hz, 2H), 4.51 (dd, J = 9.4, 4.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.62 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (br.t, 1H), 8.31 (s, 1H); MS (ES) m/z 645 (MH+)。
(9S)-9-エチル-9-[(L)-アラニル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩
1H NMR (270 MHz) δ (CD3OD) 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.39-2.34 (m, 10H), 2.64-2.85 (m, 2H), 4.03 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.23 (br.t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 9.4, 4.8 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.62 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (br.t, 1H), 8.32 (s, 1H); MS (ES) m/z 659 (MH+)。
(9S)-9-エチル-9-[(L)-フェニルアラニル-(D)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩
1H NMR (270 MHz) δ (CD3OD) 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.40-2.25 (m, 7H), 2.62 (dd, J = 14.5, 9.9 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.5, 4.3 Hz, 1H), 3.33-3.47 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 3H), 4.93-5.01 (m, 2H), 5.12 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.81-6.88 (m, 4H), 7.01 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.93 (br.d, 1H), 8.09 (br.t, 1H), 8.24 (s, 1H); MS (FAB) m/z 721 (MH+)。
50-1. 高レベルのミクロソームジペプチダーゼを構成的に発現する細胞の生成
オリゴヌクレオチドアレイの結果に従って選択した酵素の中で、ミクロソームジペプチダーゼ(MDP)に対する全長cDNA(GenBankアクセッション番号J05257. Adachi, H.ら、Primary structure of human microsomal dipeptidase deduced from molecular cloning. J. Biol. Chem, 265, 3992-3995 (1990))を、pRC/CMVベクター(Invitrogen、米国サンディエゴ、カタログ番号V750-20)のHindIII部位でクローニングし、ミクロソームジペプチダーゼmRNAを低レベルでのみ発現するヒト腫瘍細胞株HCT116(ATCC番号CCL-247)にトランスフェクトした。cDNAを持たないpRC/CMVベクターも同じ細胞株にトランスフェクトして、対照細胞株とした。DNAのトランスフェクションをTransIT-LT2(PanVera、米国マディソン、カタログ番号MIR2320)を製造者の指示に従って用いて実施した。得られたトランスフェクタントを10%(v/v)ウシ胎仔血清および1mg/mlのジェネティシン二硫酸塩(Wako、大阪、カタログ番号535-24624)を加えたMaCoy5A培地(Sigma、米国セントルイス、カタログ番号M8403)中で培養した。1mg/mlのG418存在下で増殖する細胞を回収し、MaCoy5A培地中で培養した。
96穴プレートを用いて、ウェルごとに約2×103細胞のpRC/CMVを有するHCT116およびpRC/CMV-MDPを有するHCT116S5を、加湿空気中5%CO2雰囲気下、37℃で、10%FBSを加えたMcCoy5A培地200μl中、ある濃度の薬物存在下または非存在下で培養した。細胞を薬物に24時間(タキソール、カンプトテシンおよびそれらのプロドラッグ)または96時間(DMDCおよびその化合物)曝露した。細胞への薬物曝露時間が24時間の場合は、薬物を含む培地を除去し、細胞を洗浄し、薬物を含まない新しい培地に懸濁し、加湿空気中5%CO2雰囲気下、37℃で指定された日数さらに培養した。次いで、10μlのWST-S(Cell Counting Kit-8、Wako、大阪、カタログ番号343-07623)を培養物に加え、細胞を37℃で1または2時間さらにインキュベートした。細胞増殖阻害を450nmおよび655nmの光学密度からIC50値として計算した。顆粒球前駆細胞への薬物の影響を調べるために、MS-5の単層上で7日間増殖させた顆粒球前駆細胞を回収し、RPM11640培地で洗浄した。約5000個の細胞を、10%FBSおよび50ng/mlのG-CSFを加えたRPMI培地200μl中に薬物存在下または非存在下で懸濁し、加湿空気中5%CO2雰囲気下、37℃、薬物存在下で24時間(タキソール、カンプトテシンおよびそれらのプロドラッグ)または7日間(DMDCおよびそのプロドラッグ)培養した。細胞への薬物曝露時間が24時間の場合、薬物添加後24時間で細胞を上記培地で洗浄して薬物を除去し、薬物を含まない同じ培地中で6日間さらに培養した。その後、WST-1(Roche Diagnostics、ドイツ、マンハイム、カタログ番号1644807)20μlを培養物に加え、細胞を37℃で6時間さらにインキュベートした。細胞増殖阻害を450nmおよび655nmの光学密度からIC50値として計算した。パクリタキセル、カンプトテシン、またはDMDCによる増殖阻害は、HCT116、HCT116/S5および顆粒球前駆細胞の間で有意差はなかった。しかし、これらの化合物は、ミクロソームジペプチダーゼ活性の非常に低いHCT116および顆粒球前駆細胞よりも、ミクロソームジペプチダーゼ活性の高いHCT116/S5に対して強い抗増殖活性を示した(実施例の生物活性参照)。
Claims (49)
- 腫瘍中で選択的に活性物質に変換される抗癌化合物を設計するための酵素の同定法であって、正常および腫瘍からのヒト組織および/または細胞における遺伝子および/またはタンパク質の発現レベルを比較する段階と、腫瘍組織でのそのmRNAおよび/またはタンパク質レベルが正常細胞または正常組織に比べて2倍を超える酵素を選択する段階とを含む方法。
- 酵素をDNAマイクロアレイ、ポリメラーゼ連鎖反応、ノーザンブロッティングおよびインサイチューハイブリダイゼーション、ディファレンシャルディスプレイ、RNアーゼ保護アッセイ法、タンパク質アレイ、ウェスタンブロッティング、二次元ゲル電気泳動またはエライザアッセイ法の解析によって同定する、請求項1記載の方法。
- 酵素をDNAマイクロアレイまたはポリメラーゼ連鎖反応の解析によって同定する、請求項2記載の方法。
- 正常な細胞または組織が、骨髄もしくは臍帯血、小腸、または皮膚由来の増殖性前駆細胞からのものである、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 腫瘍を原料とするヒト組織および/または細胞が脳、肺、食道、乳房、胃、膵臓、肝臓、結腸、直腸、腎臓、卵巣、子宮、膀胱、前立腺、皮膚、および血液由来である、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 腫瘍中で選択的に活性物質に変換されうる抗癌化合物を、得る、同定する、および/または設計するための、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法によって同定した酵素の使用。
- 酵素がミクロソームジペプチダーゼ、アリールスルファターゼA、ピロリン5'-カルボキシレダクターゼ、ジヒドロジオールデヒドロゲナーゼ、カルボニルレダクターゼ、リシルヒドロキシラーゼ、プロリダーゼ、ジヒドロピリミジナーゼ、グルタミン:フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ、UDP-ガラクトースセラミドガラクトシルトランスフェラーゼ、リシルオキシダーゼ、エノラーゼ、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ、ステアロイル-コエンザイムAデサチュラーゼ、エポキシドヒドロラーゼまたはアルドラーゼCである、請求項6記載の使用。
- 酵素がミクロソームジペプチダーゼ、ジヒドロジオールデヒドロゲナーゼ、ピロリン5'-カルボキシレダクターゼ、カルボニルレダクターゼおよびリシルヒドロキシラーゼ、好ましくはミクロソームジペプチダーゼである、請求項7記載の使用。
- 腫瘍中で選択的に活性物質に変換されうる抗癌化合物の同定法であって、
(a)腫瘍組織でのそのタンパク質レベルが正常組織または正常組織に比べて2倍を超える酵素を発現する細胞を生成する段階と;
(b)該抗癌化合物の増殖阻害活性を評価する段階とを含む方法。 - 酵素が請求項6〜9記載の酵素である、請求項9記載の方法。
- 式(I)
X-Y-Q (I)
(式中、Xは、請求項6〜9のいずれか一項記載の酵素により、腫瘍中で選択的に活性抗癌物質(Q-Y-H)を生成するよう設計された前駆部分であり;Q-Y-は、Yが-O-、-S-または-N-である活性抗癌物質(Q-Y-H)由来のラジカルである)
の抗癌化合物およびその薬学的に許容される塩。 - 活性抗癌物質(Q-Y-H)のラジカル(Q-Y-)がタキサン、カンプトテシン、抗癌ヌクレオシド、ドラスタチン、アントラサイクリン、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤またはEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤のものである、請求項11記載の化合物。
- 活性抗癌物質(Q-Y-H)が下記からなる群より選択されるタキサンである、請求項12記載の化合物
a)タキソール
[2aR-[2aα,4β,4aβ,6β,9α(αR*,βS*),11α,12α,12aα,12bα]]-β-(ベンゾイルアミノ)-α-ヒドロキシベンゼンプロパン酸6,12b-ビス(アセチルオキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-4,11-ジヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-7,11-メタノ-lH-シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2-b]オキセト-9-イルエステル、
b)タキソテール
[2aR-[2aα,4β,4aα,6β,9α(αR*,βS*,11α,12α,12aα,12bα)]-β-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-α-ヒドロキシベンゼンプロパン酸12b-(アセチルオキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-4,6,11-トリヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-7,11-メタノ-lH-シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2-b]オキセト-9-イルエステル、
c)IDN 5109
(2R,3S)-3-[[(1,1-ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]-2-ヒドロキシ-5-メチル-4-ヘキセン酸(3aS,4R,7R,8aS,9S,10aR,12aS,12bR,13S,13aS)-7,12a-ビス(アセチルオキシ)-13-(ベンジルオキシ)-3a,4,7,8,8a,9,10,10a,12,12a,12b,13-ドデカヒドロ-9-ヒドロキシ-5,8a,14,14-テトラメチル-2,8-ジオキソ-6,13a-メタノ-l3aH-オキセト[2'',3'':5',6']ベンゾ[1',2':4,5]シクロデカ[1,2-d]-1,3-ジオキソール-4-イルエステル、
d)BMS 188797
(2R,3S)-β-(ベンゾイルアミノ)-α-ヒドロキシベンゼンプロパン酸(2aR,4S,4aS、6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6-(アセチルオキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-4,11-ジヒドロキシ-12b-[(メトキシカルボニル)オキシ]-4a,8,13,13-テトラメチル-5-オキソ-7,11-メタノ-lH-シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2-b]オキセト-9-イルエステル、および
e)BMS 184476
(2R,3S)-β-(ベンゾイルアミノ)-α-ヒドロキシベンゼンプロパン酸(2aR,4S,4aS、6R,9S,11S,12S,12aR,12bS)-6,12b-ビス(アセチルオキシ)-12-(ベンゾイルオキシ)-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-ドデカヒドロ-11-ヒドロキシ-4a,8,13,13-テトラメチル-4-[(メチルチオ)メトキシ]-5-オキソ-7,11-メタノ-lH-シクロデカ[3,4]ベンズ[1,2-b]オキセト-9-イルエステル。 - 活性抗癌物質(Q-Y-H)が下記からなる群より選択されるカンプトテシンである、請求項12記載の化合物
a)カンプトテシン:
4(S)-エチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン、
b)トポテカン
4(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン一塩酸塩、
c)DX-8951f
(1S,9S)-1-アミノ-9-エチル-5-フルオロ-9-ヒドロキシ-4-メチル-2,3,9,10,13,15-ヘキサヒドロ-1H,12H-ベンゾ[de]ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-10,13-ジオン、
d)BN-80915
5(R)-エチル-9,10-ジフルオロ-1,4,5,13-テトラヒドロ-5-ヒドロキシ-3H,15H-オキセピノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,15-ジオン、
e)9-アミノカンプトテシン
(S)-10-アミノ-4-エチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン、
f)9-ニトロカンプトテシン
4(S)-エチル-4-ヒドロキシ-10-ニトロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]-インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン、
g)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン、
h)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-メチル-1-ペンチル-1H,12Hピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン、および
i)(9S)-9-エチル-9-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン。 - 活性抗癌物質(Q-Y-H)が下記からなる群より選択される抗癌ヌクレオシドである、請求項12記載の化合物
a)DFDC
2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジン、
b)DMDC
2'-デオキシ-2'-メチリデンシチジン、
c)FMDC
(E)-2'-デオキシ-2'-(フルオロメチレン)シチジン、
d)Ara-C
1-(β-D-アラビノフラノシル)シトシン、
e)デシタビン
4-アミノ-1-(2-デオキシ-β-D-エリスロ-ペントフラノシル)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン、
f)トロキサシタビン
4-アミノ-1-[(2S,4S)-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]-2(1H)-ピリミジノン、
g)フルダラビン
2-フルオロ-9-(5-O-ホスホノ-β-D-アラビノフラノシル)-9H-プリン-6-アミン、および
h)クラドリビン
2-クロロ-2'-デオキシアデノシン。 - 活性抗癌物質Q-Y-Hが下記からなる群より選択されるドラスタチンである、請求項12記載の化合物
a)ドラスタチン10
N,N-ジメチル-L-バリル-N-[(1S,2R)-2-メトキシ-4-[(2S)-2-[(1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-[[(1S)-2-フェニル-1-(2-チアゾリル)エチル]アミノ]プロピル]-1-ピロリジニル]-1-[(1S)-1-メチルプロピル]-4-オキソブチル]-N-メチル-L-バリンアミド、
b)ドラスタチン14
シクロ[N-メチルアラニル-(2E,4E,10E)-15-ヒドロキシ-7-メトキシ-2-メチル-2,4,10-ヘキサデカトリエノイル-L-バリル-N-メチル-L-フェニルアラニル-N-メチル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロリル-N2-メチルアスパラギニル]、
c)ドラスタチン15
(1S)-1-[[(2S)-2,5-ジヒドロ-3-メトキシ-5-オキソ-2-(フェニルメチル)-1H-ピロール-1-イル]カルボニル]-2-メチルプロピルエステルN,N-ジメチル-L-バリル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロリル-L-プロリン、
d)TZT 1027
N,N-ジメチル-L-バリル-N-[(1S,2R)-2-メトキシ-4-[(2S)-2-[(1R,2R)-1-メトキシ-2-メチル-3-オキソ-3-[(2-フェニルエチル)アミノ]プロピル]-1-ピロリジニル]-1-[(1S)-1-メチルプロピル]-4-オキソブチル]-N-メチル-L-バリンアミド、および
e)セマドチン
N,N-ジメチル-L-バリル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロリル-N-(フェニルメチル)-L-プロリンアミド。 - 活性抗癌物質(Q-Y-H)が下記からなる群より選択されるアントラサイクリンである、請求項12記載の化合物
a)アドリアマイシン
(8S,10S)-10-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-L-リキソ-へキソピラノシル)オキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-8-(ヒドロキシアセチル)-1-メトキシ-ナフタセン-5,12-ジオン塩酸塩、
b)ダウノマイシン
8-アセチル-10-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-L-リキソ-へキソピラノシル)オキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-ナフタセン-5,12-ジオン塩酸塩、および
c)イダルビシン:
(7S,9S)-9-アセチル-7-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-L-リキソ-へキソピラノシル)オキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,9,11-トリヒドロキシ-ナフタセン-5,12-ジオン。 - 活性抗癌物質(Q-Y-H)がEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤またはファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤である、請求項12記載の化合物。
- 活性抗癌物質(Q-Y-H)が下記からなる群より選択されるEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項18記載の化合物
a)ZD 1839
N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-[3-(4-モルホリニル)プロポキシ]-4-キナゾリンアミン、
b)CP 358774
N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)-4-キナゾリンアミン、
c)PD 158780
N4-(3-ブロモフェニル)-N6-メチルピリド[3,4-d]ピリミジン-4,6-ジアミン、および
d)GW 2016
N-(3-クロロ-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)フェニル)-6-(5-(((2-メチルスルホニル)エチル)アミノ)メチル)-2-フリル)-4-キナゾリンアミン。 - 活性抗癌物質(Q-Y-H)が、式6-[1-アミノ-1-(4-クロロフェニル)-1-(1-メチルイミダゾール-5-イル)メチル]-4-(3-クロロフェニル)-1-メチルキノリン-2(1H)-オンのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤R 115777である、請求項18記載の化合物。
- R0がメチル、ベンジルまたは2-メチルプロピルである、請求項22記載の化合物。
- 下記からなる群より選択される、請求項22および23記載の化合物
a)13-((2R,3S)-2-{(5S)-[5-((2S)-2-アミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-5-ヒドロキシカルボニル]ペンタノイルオキシ}-3-ベンゾイルアミノ-3-フェニルプロピオニルオキシ)-2α-ベンジルオキシ-4α,10β-ジアセトキシ-1β,7β-ジヒドロキシ-5β,20-エポキシ-タクス-11-エン-9-オン、
b)13α-((2R,3S)-2-{(5S)-[5-((2S)-2-アミノ-プロピノイルアミノ)-5-ヒドロキシカルボニル]ペンタノイルオキシ}-3-ベンゾイルアミノ-3-フェニルプロピオニルオキシ)-2α-ベンジルオキシ-4α,10β-ジアセトキシ-1β,7β-ジヒドロキシ-5β,20-エポキシ-タクス-11-エン-9-オン、および
c)13-((2R,3S)-2-{(5S)-[5-((2S)-2-アミノ-3-フェニル-プロピノイルアミノ)-5-ヒドロキシカルボニル]ペンタノイルオキシ}-3-ベンゾイルアミノ-3-フェニルプロピオニルオキシ)-2α-ベンジルオキシ-4α,10β-ジアセトキシ-1β,7β-ジヒドロキシ-5β,20-エポキシ-タクス-11-エン-9-オン、
ならびにその薬学的に許容される塩。 - R6が水素、フッ素、ヒドロキシルであり、
R7がフッ素もしくはヒドロキシであり、
またはR6およびR7が共にメチリデンもしくはフルオロメチリデンを形成する、請求項25記載の化合物。 - R0が2-メチルプロピル、シクロヘキシルメチル、2-ナフチルメチル、4-フェニルベンジル、(4-シクロヘキシルシクロヘキシル)メチル、アルキルチオメチル、シクロヘキシルチオメチルまたは4-アルコキシベンジルであり、かつ
R3が水素またはメチルである、請求項25および/または26記載の化合物。 - 下記からなる群より選択される、請求項25〜27のいずれか一項記載の化合物
a)(2R)-((2S)-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-(3S)-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸、
b)(2R)-((2S)-アミノ-4-メチル-ペンタノイルアミノ)-(3S)-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸、
c)(2R)-((2S)-アミノ-3-ビフェニル-4-イル-プロピオニルアミノ)-(3S)-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸、
d)2(R)-[2(S)-アミノ-3-ビフェニル-4-イル-プロピオニルアミノ]-3-{1-[4(S)-ヒドロキシ-5(R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-2(R)-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-プロピオン酸、
e)(2R)-((2S)-アミノ-3-ナフタレン-2-イル-プロピオニルアミノ)-(3S)-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸、
f)(2R)-{(2S)-アミノ-3-[4-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-フェニル]-プロピオニルアミノ}-3-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸、
g)(2R)-[(2S)-アミノ-3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-(3S)-[1-[(4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-2-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸、
h)(2R)-[(2S)-アミノ-4-エチルスルファニル-ブチリルアミノ]-(3S)-[1-[(4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイル]-酪酸、
i)(2R)-((2S)-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-(3S)-[1-(3,3-ジフルオロ-(4R)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸、
j)2(S)-[2(S)-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-3-[1-(3,3-ジフルオロ-4(R)-ヒドロキシ-5(R)-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2(R)-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-2(S)-メチル-プロピオン酸、
k)2(R)-[2(S)-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ]-3-{1-[3,3-ジフルオロ-4(R)-ヒドロキシ-5(R)-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2(R)-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ}-2(R)-メチル-プロピオン酸、
l)(2S,3S)-2-(2-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-3-[1-{(4R,5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルカルバモイルオキシ]-2-メチル-酪酸、
m)(2R,3R)-2-(2-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ)-3-[1-{(4R,5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-ヒドロキシメチル-テトラヒドロ-フラン-2-イル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルカルバモイルオキシ]-2-メチル-酪酸、および
n)(2R)-[(2S)-アミノ-3-シクロヘキシル-プロピオニルアミノ]-(3S)-[1-[(4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレン-テトラヒドロ-フラン-(2R)-イル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリミジン-4-イルカルバモイルオキシ]-酪酸イソプロピルエステル、ならびに
その薬学的に許容される塩。 - R6が水素、フッ素もしくはヒドロキシルであり、
R7がフッ素もしくはヒドロキシであり、
またはR6およびR7が共にメチリデンもしくはフルオロメチリデンを形成する、請求項29記載の化合物。 - R0がシクロヘキシルメチル、2-ナフチルメチル、4-フェニルベンジル、ベンジル、インドール-3-イルメチルまたは4-アルコキシベンジルである、請求項29および30記載の化合物。
- 下記からなる群より選択される、請求項29〜31のいずれか一項記載の化合物
a)(2R)-[(2S)-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)プロピオニルアミノ]-4-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イルカルバモイル]-酪酸、
b)(2R)-((2S)-アミノ-3-シクロヘキシルプロピオニルアミノ)-4-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イルカルバモイル]酪酸、
c)(2R)-((2S)-アミノ-3-ビフェニル-4-イルプロピオニルアミノ)-4-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イルカルバモイル]酪酸、および
d)(2R)-((2S)-アミノ-3-ナフタレン-2-イルプロピオニルアミノ)-4-[1-((4S)-ヒドロキシ-(5R)-ヒドロキシメチル-3-メチレンテトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イルカルバモイル]酪酸、
ならびにその薬学的に許容される塩。 - (Q-Y-H)が、式(VI)
(式中
mは1から3の整数であり、
nは0から1の整数であり、
R0は請求項22に定義のとおりであり、
R11は水素もしくはフッ素であり、
R12は水素、フッ素、メチルもしくはヒドロキシであり、
R13は水素、アミノ、ニトロもしくは(ジメチルアミノ)メチルであり、
R14は水素、(C1〜C4)アルキル、(4-メチルピペラジニル)メチルもしくは(tert-ブトキシイミノ)メチルであり、
またはR13およびR14、もしくはR11およびR12は共に5もしくは6員環を形成し、5もしくは6員環は1もしくは2個のヘテロ原子を選択的に含み、かつ(C1〜C8)アルキル、アミノ、(C1〜C8)アルキルアミノ、および/もしくはジ-(C1〜C4)アルキルアミノからなる群より選択される1から3個の置換基で選択的に置換される)
で表されるカンプトテシンまたはその誘導体、およびその薬学的に許容される塩である、請求項21記載の化合物。 - R11が水素であり、R12が水素またはヒドロキシであり、R13が水素または(ジメチルアミノ)メチルであり、かつR14が水素またはエチルである、請求項33記載の化合物。
- R0が2-メチルプロピル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、インドール-3-イルメチル、4-アミノブチル、または4-アミノプロピルである、請求項33および34記載の化合物。
- 下記からなる群より選択される、請求項33〜35のいずれか一項記載の化合物
a)20-O-[(S)-トリプトフィル-γ-(S)-グルタミル]-20-(S)-カンプトテシン、
b)20-O-[(S)-バリル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
c)20-O-[(S)-フェニルアラニル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
d)20-O-[(S)-ロイシル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
e)20-O-[(R)-ロイシル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
f)20-O-[(R)-フェニルアラニル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
g)20-O-[(S)-トリプトフィル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
h)20-O-[(R)-トリプトフィル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
i)20-O-[(S)-フェニルアラニル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
j)20-O-[(S)-ロイシル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
k)20-O-[(R)-トリプトフィル-γ-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
l)20-O-[(R)-フェニルアラニル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
m)20-O-[(R)-ロイシル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
n)7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(R)-トリプトフィル-(R)-ホモグルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
o)7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(R)-トリプトフィル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
p)7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-フェニルアラニル-γ-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
q)7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-フェニルアラニル-γ-(S)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
r)7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-ロイシル-γ-(S)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
s)20-O-[(S)-トリプトフィル-β-(R)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
t)20-O-[(S)-フェニルアラニル-β-(R)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
u)20-O-[(R)-フェニルアラニル-β-(R)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
v)20-O-[(S)-フェニルアラニル-β-(S)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
w)20-O-[(S)-ロイシル-β-(R)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
x)20-O-[(S)-バリル-β-(R)-アスパルチル]-20(S)-カンプトテシン、
y)7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-シクロヘキシルアラニル-(R)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
z)7-エチル-10-ヒドロキシ-20-O-[(S)-シクロヘキシルアラニル-(S)-グルタミル]-20(S)-カンプトテシン、
aa)20-O-[(S)-リシル-γ-(S)-グルタミル]-20-(S)-カンプトテシン、および
bb)20-O-[(S)-オルニチル-γ-(S)-グルタミル]-20-(S)-カンプトテシン、
cc)(9S)-9-エチル-9-[(L)-トリプトフィル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
dd)(9S)-9-エチル-9-[(L)-シクロヘキシルアラニル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
ee)(9S)-9-エチル-9-[(L)-フェニルアラニル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
ff)(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
gg)(9S)-9-エチル-9-[(L)-リシル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩、
hh)(9S)-9-エチル-9-[(L)-バリル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
ii)(9S)-9-エチル-9-[(L)-オルニチル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩、
jj)(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオンメタンスルホン酸塩、
kk)(9S)-9-エチル-9-[(D)-リシル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩、
ll)(9S)-9-エチル-9-[(L)-フェニルアラニル-(L)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
mm)(9S)-9-エチル-9-[(L)-シクロヘキシルアラニル-(D)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
nn)(9S)-9-エチル-9-[(L)-シクロヘキシルアラニル-(L)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
oo)(9S)-9-エチル-9-[(L)-トリプトフィル-(L)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
pp)(9S)-9-エチル-9-[(L)-オルニチル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩、
qq)(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(D)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
rr)(9S)-9-エチル-9-[(L)-バリル-(D)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
ss)(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(L)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
tt)(9S)-9-エチル-9-[(L)-シクロヘキシルグリシル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
uu)(9S)-9-エチル-9-[(D)-シクロヘキシルアラニル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
vv)(9S)-9-エチル-9-[(L)-リシル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩、
ww)(9S)-9-エチル-9-[(L)-トリプトフィル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
xx)(9S)-9-エチル-9-[(L)-ロイシル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
yy)(9S)-9-エチル-9-[グリシル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
zz)(9S)-9-エチル-9-[(L)-アラニル-(D)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
aaa)(9S)-9-エチル-9-[(L)-フェニルアラニル-(D)-β-アスパルチルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン塩酸塩、
その塩を含まない化合物および他の薬学的に許容される塩。 - (9S)-9-エチル-9-[(L)-リシル-(L)-γ-グルタミルオキシ]-1-ペンチル-1H,12H-ピラノ[3'',4'':6',7']インドリジノ[1',2':6,5]ピリド[4,3,2-de]キナゾリン-10,13(9H,15H)-ジオン二塩酸塩、その塩を含まない化合物および他の薬学的に許容される塩である、請求項33および34記載の化合物。
- 請求項11〜37のいずれか一項記載の式(I)の化合物の調製法であって、化合物Q-Y-HをXの反応性誘導体と縮合させる方法。
- 請求項11〜37のいずれか一項記載の化合物を含む薬学的組成物。
- 経口または非経口投与に適している、請求項39記載の薬学的組成物。
- 請求項11〜37のいずれか一項記載の抗癌化合物の、医薬品を調製するための使用。
- 細胞増殖性障害治療用の医薬品を調製するための、請求項41記載の使用。
- 癌治療用の医薬品を調製するための、請求項41または42記載の使用。
- 結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胃癌、子宮頸癌および膀胱癌治療用の医薬品を調製するための、請求項41〜43のいずれか一項記載の使用。
- 細胞増殖性障害の治療法であって、それを必要とする患者に治療上有効量の請求項11〜37のいずれか一項記載の抗癌化合物を投与する段階を含む方法。
- 細胞増殖性障害が癌である、請求項44記載の方法。
- 癌が固形腫瘍である、請求項45および46記載の方法。
- 癌が結腸直腸癌、肺癌、乳癌、胃癌、子宮頸癌および膀胱癌である、請求項45〜47のいずれか一項記載の方法。
- 治療において用いるための請求項11〜37のいずれか一項記載の化合物。
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