CN1361700A - 用表皮生长因子拮抗物治疗顽固性的人肿瘤 - Google Patents

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Abstract

一种抑制病人顽固性肿瘤生长的方法,该顽固性肿瘤能被一种表皮生长因子的配体所刺激,包括用有效剂量的表皮生长因子受体的拮抗物治疗病人。

Description

用表皮生长因子拮抗物治疗顽固性的人肿瘤
发明背景
在美国，癌症是仅次于心脏病的第二大主要死亡因素。治疗这种致命性疾病的新疗法已取得了重大进展。很多进展是由于对细胞包括正常细胞和癌细胞的增殖有了更好地了解。
正常细胞的增殖是通过各自的配体严格激活其生长因子受体来控制的。这类受体的实例是生长因子受体酪氨酸激酶。
癌细胞也是在生长因子受体的激活下增殖的，但失去了正常增殖的严格控制。这种失控可能是由很多因素引起，诸如生长因子的过度表达和/或生长因子受体的过度表达，以及由生长因子调控的生化途径的自发性激活。
一些参与致瘤的受体是表皮生长因子受体(EGFR)、来源于血小板的生长因子受体(PDGFR)、类胰岛素生长因子受体(IGFR)、神经生长因子受体(NGFR)和成纤维生长因子受体(FGF)。
表皮生长因子(EGF)受体家族的成员是都非常重要的生长因子受体酪氨酸激酶，它们与表皮细胞的致瘤有关。已发现的该家族第一个成员是表观分子量约165kD的糖蛋白。该糖蛋白已由Mendelsohn等在美国专利4,943,533中描述，是已知的表皮生长因子受体(EGFR)，也称为人表皮生长因子受体-1(HER1)。
在很多类型的拟表皮瘤细胞中都过度表达EGFR。EGF和α转化生长因子(TGF-α)是两个已知的EGFR配体。表达EGF受体的肿瘤包括恶性胶质瘤，还有肺癌、乳房癌、头颈部癌和膀胱癌。EGF受体在肿瘤细胞膜上的过度表达和/或增殖是与坏的预后相联系的。
传统的癌症治疗包括化学治疗和放射治疗。一些化学治疗剂的实例包括多柔比星、顺式铂氨和紫杉醇。放射既可以是外部的光束，也可以是植入病人体内的放射源，即近程放射治疗。
举例来说，美国专利4,943,533中描述了一个叫225的鼠单克隆抗体，它结合到EGF受体上。该专利转让给加利福尼亚大学，并许可ImClone Systems Incorprated公司专营。255抗体能抑制在离体培养中表达EGFR的肿瘤系生长，当这些肿瘤作为异种移植在无胸腺鼠时，255抗体也能抑制其活体生长。参见Masui等Cancer Res.，44.5592-5598(1986)。
在人治疗上使用鼠单克隆抗体的缺点是由于有鼠Ig序列，因此存在人对抗鼠抗体(HAMA)反应的可能性。使用人抗体的恒定区完全替代鼠(或其它非人哺乳动物)抗体的恒定区，可使这个缺点最小化。通常把用人抗体的恒定区序列替代鼠抗体的恒定区称作嵌合化。
通过使用人抗体的构架可变区替代鼠抗体的构架可变区也能非常有效地实现嵌合化。构架可变区是抗体的变异区而不是高变区。高变区也被认为是互补决定区(CDRs)。
通常把人序列取代恒定区和构架可变区称为人源化。由于更多的鼠序列被人序列取代，人源化的抗体就具有较小的免疫原性(即引起较小的HAMA反应)。不幸的是随着更多的鼠抗体区域被人序列取代，增加了成本和工作量。
用人恒定区取代非人恒定区不象预期那样影响抗体的活性。举例来说，Prewett等报道，把非常完善的前列腺肿瘤异体移植在鼠内，用前面讨论过的抗-RGFR 255单克隆抗体的嵌合型抑制了肿瘤的增大。这种嵌合型称为c255。参见Journal of Immunotherapy19，419-427(1997)。
另一种减少抗体免疫原性的方法是使用抗体片段。举例来说，在Aboud-Pirak等的论文中，Journal of the National CancerInstitute 80，1605-1611(1998)，比较了一种叫108。4的抗-EGF受体抗体与抗体片段的抗肿瘤效果。肿瘤模式是基于KB细胞，异体移植在无胸腺鼠内。KB细胞来源于人口腔拟表皮癌，它表达高水平的EGF受体。
Aboud-Pirak等发现抗体和二价体F(ab’)2片段都能延缓活体肿瘤的生长，然而F(ab’)2片段的效果较小。虽然单价Fab片段结合有关细胞受体的能力是恒定不变的，但是它不能延缓肿瘤生长。
人们已经尝试了结合前面所述的数种技术来改进癌症的治疗。举例来说，Basega等在Journal of the National Cancer Institute85，1327-1333(1993)中报道了化学治疗剂多柔比星与抗-EGFR单克隆抗体联合的抗肿瘤效果。
其它尝试是试图通过放射与辅药联合来增加癌细胞对放射的敏感性。举例来说，Bonnen在美国专利4,846,782中报道，当放射与干扰素相结合时，增加了人癌症对放射的敏感性。Snelling等报道，把抗-EGFR单克隆抗体用碘-125放射性标记，放射与该抗体相结合，在二期临床试验中，放射治疗病人整形术位点的星形细胞瘤，效果有一点改进。参见Hybridoma 14，111-114(1995)。
类似地，Balaban等报道，在放射处理前，先给予一个叫LA22的抗-EGFR抗体，抗-EGFR单克隆抗体能使异体移植在鼠内的人鳞状癌对放射变得敏感。参见Biochimica et Biophysica Acta 1314，147-156(1996)。Saleh等也报道，当强化放射治疗时，用抗-EGFR单克隆抗体，离体的和鼠内的肿瘤得到了较好地控制。Saleh等得出结论：“进一步的研究…可能导致新的联合用药程式RT/Mab疗法。”参见the Proceedings of the American Association for CancerResearch 37，612(1996)中的第4179摘要。
尽管前面描述了战胜癌症的疗法，但没有一个疗法是专一性地直接针对传统的化学治疗和放射治疗难以治疗的肿瘤。顽固性肿瘤导致疾病的迅速发展，经常伴随坏的预后。目前在治疗传统疗法难以治疗的人类肿瘤方面几乎没有什么进展。
综上所述，需要一个治疗顽固性人类肿瘤的改进方法。
                      发明概述
显然，对在本领域具有一般知识的人而言，本目标和其它目标可以通过建立一种抑制顽固性肿瘤生长的方法达到，在病人中这类顽固性肿瘤能被表皮生长因子受体(EGFR)所刺激。本方法包括使用有效剂量的EGFR/HER1拮抗物治疗病人。
在另一个实施方案中，本发明的方法包括使用有效剂量的EGFR/HER1拮抗物和化学治疗剂联合来治疗病人。
在再一个实施方案中，本发明的方法包括使用有效剂量的EGFR/HER1拮抗物和放射联合来治疗病人。
                      发明详述
本发明提供了一种治疗顽固性肿瘤的改进方法，特别是顽固性的恶性肿瘤，其病人患有顽固性癌症。顽固性肿瘤
顽固性肿瘤包括这些肿瘤，仅抗化学治疗剂治疗的肿瘤、仅抗放射治疗的肿瘤，或抗化学治疗剂和放射联合治疗的肿瘤，或化学治疗、放射治疗和化学与放射联合治疗失败的肿瘤。在本说明书中，顽固性肿瘤也包括这些肿瘤，它们虽然表现出能被化学治疗剂和/或放射治疗所抑制，但在中断治疗后，长达5年，有时10年或更长时间后复发的肿瘤。
根据本发明，治疗顽固性肿瘤的类型是能被EGFR配体所刺激的任何顽固性肿瘤。一些刺激EGFR配体的实例包括EGF和TGF-α。
受体EGFR家族包括EGFR，在文献中也被称为HER1。在本说明书中，EGFR指受体EGFR家族的特殊成员，叫做EGFR/HER1。
本发明可以治疗的难治肿瘤是内生肿瘤，对病人来说是固有的。这些肿瘤比外部的、异体移植在动物中的人类肿瘤更加难治。实例参见Prewett等，Journal of Immunotherapy 19，419-427(1997)。
一些顽固性肿瘤的实例包括癌、神经胶质瘤、肉瘤、腺癌、腺肉瘤和腺瘤。这类肿瘤实质上在人体的所有部位都能发生，包括每个器官。举例来说，肿瘤可以存在于乳房、心脏、肺、小肠、结肠、脾、肾、膀胱、头颈部、卵巢、前列腺、脑、胰、皮、骨、骨髓、血、胸腺、子宫、睾丸、宫颈和肝中。
肿瘤可能在正常水平上表达EGFR或在不同水平上过度表达EGFR，例如至少是正常水平的10100或1000倍。一些过度表达EGFR的肿瘤包括乳房、肺、结肠、肾、膀胱、头颈部，特别是头颈部、卵巢、前列腺和脑的鳞状细胞癌。EGFR/HER1拮抗物
在本发明中，顽固性肿瘤能被一种EGFR/HER1拮抗物治疗。就本发明而言，EGFR/HER1拮抗物是任何一种物质，它能抑制EGFR/HER1配体对EGFR/HER1的刺激作用。抑制这种刺激作用就抑制了表达EGFR/HER1细胞的生长。
充分地抑制病人顽固性肿瘤的生长，就阻止或减弱癌症的发展(即，生长、侵染力、转移和或复发)。本发明的EGFR拮抗物是细胞抑制剂或抑制顽固性肿瘤的生长。选优地，EGFR拮抗物是溶解细胞的或破坏肿瘤。
就象本发明开始所述，没有暗示出特殊的抑制机理。然而EGFR酪氨酸激酶通常被磷酸化过程所激活。相应地，在本发明中，磷酸化测定在预测有效的拮抗物上是有用的。一些有用的EGFR酪氨酸激酶活性测定方法已由Panek等在Journal of Pharmcology andExperimental Therapeutics 283，1433-1444(1997)和Batley等在Life Sciences 62，143-150(1998)中描述了。这些测定方法在此引入作为参考。
EGFR/HER1拮抗物包括生物分子或小分子。生物分子包括所有的分子量大于450的脂类、单糖聚体、氨基酸和核苷酸。举例来说，这样的生物分子包括寡糖和多糖；寡肽、多肽、肽和蛋白质；寡核苷酸和多核苷酸。举例来说，寡核苷酸和多核苷酸包括DNA和RNA。
生物分子进一步包括上述任何分子的衍生物。举例来说，生物分子的衍生物包括寡肽、多肽、肽和蛋白质的脂类衍生物和糖基化衍生物。生物分子的衍生物还包括寡糖和多糖的脂类衍生物，例如，脂多糖类。最典型地，生物分子是抗体或抗体的功能等同物。
抗体的功能等同物具有可比于抗体的结合特性和抑制EGFR表达细胞的生长。举例来说，这些功能等同物包括嵌合的、人源化的和单链抗体及其片段。
抗体的功能等同物也包括多肽，其氨基酸序列和本发明抗体的可变区或高变区基本上相同。一个氨基酸序列与另一个序列基本上相同，但通过一个或多个取代、添加和/或删除，使这个序列不同于所称另一个的序列，这个氨基酸序列被认为是一个等同序列。优选地，低于50％，更优选地，低于25％，仍然更优选地低于10％的氨基酸残基数目从蛋白质序列中被取代、添加或删除。
抗体的功能等同物优选地是嵌合化的或人源化的抗体。嵌合化的抗体包括非人抗体的可变区和人抗体的恒定区。人源化的抗体包括非人抗体的高变区(CDRs)。可变区不是高变区，例如人源化抗体的可变区和恒定区是人抗体的构架可变区和恒定区。
就本发明而言，适宜的非人抗体可变区和高变区来源于任何非人动物产生的抗体，该非人动物用于生产单克隆抗体。举例来说，除了人，适宜的动物实例包括兔、大鼠、小鼠、马、山羊或灵长类。小鼠为优选。
功能等同物还包括抗体的片段，它具有与全抗体相同或可比于全抗体的结合特性。适宜的抗体片段包括任何片段，它包括足够的高变(即互补决定)区部分，能特异性地结合和充分地亲和EGFR酪氨酸激酶，从而抑制表达这类受体的细胞生长。
举例来说，这类片段含有一个或两个Fab片段或F(ab’)2片段。尽管含有少于6个片段的功能片段也包括在内，例如3个、4个或5个CDRs，优选地抗体片段含有全抗体的所有6个互补决定区。
优选的片段是单链抗体，或Fv片段。单链抗体是多肽，至少包括抗体重链的可变区，它和轻链的可变区相连接，有或没有相互连接的接头。这样，Fv片段包括全抗体的结合点。这些链可以是在细菌或真核细胞中生产。
抗体和功能等同物可以是任何免疫球蛋白族的成员，例如，IgG，IgM，IgA，IgD或IgE及其亚族成员。优选的抗体是IgG1亚族的成员。功能等同物也可以是上述族和亚族组合的等同物。
通过本领域内熟知的方法，用期望的受体来制备抗体。受体既可以通过购买商业上已有的，也可以采用熟知的方法分离得到。举例来说，分离和纯化EGFR的方法在Spada的美国专利5,646,153中找到，开始于第41段55行。Spada专利中描述的分离和纯化EGFR方法在此引入作为参考。
制备单克隆抗体的方法包括免疫学的方法，由Kohler和Milstein在Nature 256，495-597(1975)中所描述，和Campbel(1989)在“单克隆抗体技术，啮齿类与人杂交瘤的制备及其特征”中描述，该文收入在Burdon等编著的生物化学与分子生物学实验技术13卷中，由Elsevier科学出版商在阿姆斯特丹出版(1985)。由Huse等在Science 246，1275-1281(1989)中所描述的重组DNA的方法也是适用的。
简而言之，为了生产单克隆抗体，用前面所述的受体或受体片段接种宿主动物，然后任选地加强宿主动物对抗原的反应性。要得到有用的单克隆抗体，受体片段必须包括足够的氨基酸残基来限定被检测分子的表位。如果片段太短以致于难以免疫原性的，那么它可以混合到载体分子上。一些合适的载体分子包括匙孔血蓝蛋白和牛血清蛋白。混合物可以用本领域中已知的方法制备。一种方法是把片段的半胱氨酸残基与载体分子的半胱氨酸残基结合在一起。
在最后一次加强抗原反应性后的几天内，采集接种动物的脾。把脾细胞的悬浮液与一个肿瘤细胞融合，在培养中，分离、生长和保持表达该抗体的杂交瘤细胞。
有用的单克隆抗体和生长因子受体酪氨酸激酶也能商购，如加利福尼亚的Upstate Biotechnology，Santa Cruz Biotechnology ofSanta Cruz；肯塔基的Transduction Laboratories of Lexington；明尼苏达州的R&D Systems Inc of Minneapolis和加利福尼亚的DakoCorporation of Carpinteria。
制备嵌合化和人源化抗体的方法在领域也是已知的。举例来说，制备嵌合化抗体的方法包括Boss(Celltech)和Cabilly(Genentech)在美国专利中所描述的方法。分别参见美国专利4,816,397和4,816,567。举例来说，制备人源化抗体的方法在Winter的美国专利5,225,539中已描述。
抗体的人源化优选方法叫做CDR-移植(CDR-grafting)。在CDR-移植中，把鼠抗体的直接抗原结合区，互补决定区或CDRs，移植到人可变区，产生“重构人”可变区。把这些全人源化的可变区连接到人恒定区，就产生了完整的全人源化的抗体。
为了制备与抗原能很好结合的全人源化抗体，谨慎设计重构人可变区是有好处的。应该谨慎选择要移植入CDRs的人可变区，而且通常必须在人可变区的构架区(FRs)内的关键位点，改变几个氨基酸残基。
举例来说，重构人可变区包括在选定人轻链可变区的FRs有多达10个氨基酸残基的变化，和在选定人重链可变区的FRs有多达12个氨基酸残基的变化。这些重构人轻链和重链可变区基因的DNA序列连接到编码人轻链和重链恒定区基因的DNA序列上，优选地分别是γ1和κ。然后在哺乳动物细胞中表达重构人源化的抗体，它对靶点的亲和性可比于相应的鼠抗体和嵌合抗体。
选择取代人源化抗体残基的方法和进行取代的方法在本领域是熟知的。举例来说，参见以下文章，Co等Nature 351，501-502(1992)；Queen等Proc.Natl.Acad.Sci.86，10029-1003(1989)和Rodrigues等Int.J.Cancer，增刊7，45-50(1992)。另一种制备人源化和新型255抗-EGFR单克隆抗体的方法在Goldstein等的PCT专利WO 96/40210已描述。该方法可用来人源化和新型化抗其它生长因子受体酪氨酸激酶的抗体。
制备单链抗体的方法在本领域也是已知的。一些适当的实例包括Wels等在欧洲专利502 812和Int.J.Cancer 60，137-144(1995)中已描述的方法。
在以下专利中公开了制备前面所述的功能等同物的其它方法：PCT申请WO 93/21319，欧洲专利申请239 400，PCT申请WO 89/09622，欧洲专利申请338 745，美国专利5,658,570，美国专利5,693,780以及欧洲专利申请EP 332 424。
优选的EGFR抗体是嵌合化的、人源化的单链抗体，来源于一个叫255的鼠抗体，该抗体已在美国专利4,943,533中描述。该专利转让给加利福尼亚大学，并为ImClone Systems Incorporated公司专营。
255抗体能抑制离体培养的EGFR/HER1表达的肿瘤细胞的生长，也能抑制异体移植在无胸腺鼠中活体培养的EGFR/HER1表达的肿瘤细胞的生长。参见Masui等Cancer Res.44，5592-5598(1986)。更最新的一个治疗进展是，255与多柔比星或顺式铂氨联合，对在小鼠中已建立的几个人异体移植模型的治疗表现出协同作用。Basalga等J.Natl.Cancer Inst.85，1327-1333(1993)。
在本发明的一个实施方案中，患有顽固性头颈部鳞状细胞瘤的病人，用一种EGFR/HER1的拮抗物(嵌合抗-EGFR单克隆抗体，C255)和顺式铂氨联合来治疗，EGFR/HER1拮抗物抑制了顽固性肿瘤的生长。然而仅用放射治疗、仅用化学治疗或放射与化学治疗联合治疗这些病人都失败了。
来源于鼠抗体225的嵌合化的、人源化的单链抗体能用255抗体制备，它能从ATCC中得到。另一种方法，制备嵌合化的、人源化的单链255抗体的不同片段，是根据Wels等在Int.J.Cancer 60，137-144(1995)中所提供的序列来合成。嵌合化的225抗体(c225)可根据前面所描述的方法来制备。人源化的225抗体可根据PCT申请WO 96/40201实施例4中所描述的方法来制备，在此引入作为参考。单链225抗体(Fv225)可根据Wels等在Int.J.Cancer 60，137-144(1995)中所描述的方法和欧洲专利申请502 812中所描述的方法来制备。
轻链和重链高变(CDR)区序列复制如下。氨基酸序列在核苷酸序列的下面。
重链高变区(VH)：AACTATGGTGTACAC(SEQ ID 1)N  Y  G  V  H(SEQ ID 2)CDR2GTGATATGGAGTGGTGGAAACACAGACTATAATACACCTTTCACATCC(SEQ ID 3)V  I  W  S  G  G  N  T  D  Y  N  T  P  F  T   S(SEQ ID 4)CDR3GCCCTCACCTACTATGATTACGAGTTTGCTTAC(SEQ ID 5)A  L  T  Y  Y  D  Y  E  F  A  Y(SEQ ID 6)轻链高变区(VL)CDR1AGGGCCAGTCAGAGTATTGGCACAAACATACAC(SEQ ID 7)R  A  S  Q  S  I  G  T  N  I  H(SEQ ID 8)CDR2GCTTCTGAGTCTATCTCT(SEQ ID 9)A  S  E  S  I  S(SEQ ID 10)CDR3CAACAAAATAATAACTGGCCAACCACG(SEQ ID 11)Q  Q  N  N  N  W  P  T  T(SEQ ID 12)
除了前面讨论过的生物分子外，在本发明中有用的拮抗物也可以是小分子。在本说明书中，不是生物分子的任何分子被认为是小分子。一些小分子的实例包括有机化合物、有机金属化合物、有机和有机金属化合物盐、糖、氨基酸和核苷酸。小分子进一步包括，除了它们的分子量不大于450之外，也被认为是生物分子的分子。这样小分子可以是脂类、寡糖、寡肽和寡核苷酸及其它们的衍生物，其分子是450或低于450。
需要强调的是小分子可以有任意分子量。它们仅被称为小分子，是因为它们具有典型的低于450的分子量。小分子包括自然界中发现的化合物和合成的化合物。优选地，小分子抑制表达EGFR/HER1酪氨酸激酶的顽固性肿瘤细胞的生长。
很多小分子被描述为抑制EGFR是有效的。举例来说，Spada等的美国专利5,656,655，公开了苯乙烯基取代杂芳香基化合物，抑制EGFR。杂芳香基组是具有1或2个杂原子的单环或具有1-4个杂原子的2环化合物，该化合物被任意取代或多取代。公开于美国专利5,656,655的化合物在此引入作为参考。
Spada等在美国专利5,646,153中公开了双单环和/或二环芳香基的杂芳香基、碳环和杂碳环化合物抑制EGFR。公开于美国专利5,646,153的化合物在此引入作为参考。
Bridges等在美国专利5,679,683中公开了三环嘧啶化合物抑制EGFR。从第3栏35行到第5栏6行描述了稠杂环嘧啶衍生物。这些化合物的描述在此引入作为参考。
Barker在美国专利5,616,582中公开了喹唑啉衍生物具有受体酪氨酸激酶抑制的活性。公开于美国专利5,616,582的化合物在此引入作为参考。
Fry等在Science 265，1093-1095(1994)中公开了一种具有抑制EGFR结构的化合物。其结构图1所示，该化合物在此引入作为参考。
Osherov等公开了酪氨酸磷酸化抑制剂抑制EGFR/HER1和HER2。在Osherov等人的论文中公开的化合物，特别是在表1、表2、表3和表4中的化合物在此引入作为参考。
Levitzki等在美国专利5,196,446公开了杂芳香基乙烯炔或杂芳香基乙烯炔芳香基化合物抑制EGFR。这些化合物公开在美国专利5,196,446的第2栏42行到第3栏40行，在此引入作为参考。
Panek等在Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 283，1433-1444(1997)中公开了一种被鉴定为PD166285的化合物，它抑制EGFR、PDGFR和FGFR受体家族。PD166285被定为是6-(2，6-二氯苯基)-2-(-4-(2-二乙氨基乙氧基)苯氨基-8-甲基-8氢-吡啶(2，3-d)嘧啶-7-酮，具有图1中所示的结构，图1在1436页。在Panek等论文的1436页所示图1的化合物在此引入作为参考。EGFR/HER1拮抗物的给药
本发明包括给病人给药有效剂量的EGFR/HER1拮抗物。可以用不同的方法给药EGFR/HER1拮抗物，包括系统的非肠道和肠道途径。举例来说，本发明的EGFR/HER1拮抗物容易通过静脉给药(如静脉注射)，这是优选的给药途径。静脉给药时，可以按照本领域的技术员所理解的那样，把EGFR/HER1拮抗物与一种适当的药物携带者(载体)或赋形剂结合在一起。EGFR/HER1拮抗物还可以通过与辅药一起给药，举例来说，诸如DCG、免疫系统刺激剂和化学治疗剂。
如果EGFR/HER1拮抗物是小分子或生物药，可以按Spada在美国专利5,646,153的第57栏47行至第59栏67行中的描述来给药。给药小分子的描述在此引入作为参考。
本发明的EGFR/HER1拮抗物，按有效剂给病人量给药时，显著地抑制了顽固性肿瘤细胞的生长。给药时，有效剂量是指该剂量能有效的达到抑制顽固性肿瘤生长的特定结果。
优选地，EGFR/HER1拮抗物的给药剂量，是抑制肿瘤生长而对正常组织的生长没有干扰的剂量。最优选地，EGFR/HER1拮抗物的剂量是抑制肿瘤生长而没有严重的副作用。一些严重的副作用包括骨髓抑制、贫血和感染。
如果EGFR/HER1拮抗物是抗体和抗体的功能等同物，其最佳剂量由医师根据很多因素来确定，举例来说，这些因素包括年龄、性别、体重、给药条件的严格程度、给药的抗体及其给药的方法。一般地，取能使靶受体饱和的多肽和抗体的血清浓度。举例来说，在正常情况下，超过大约0.1nM浓度是就足够了。再举例来说，C225的剂量为100mg/m2时，可使大约20nM的血清浓度维持大约8天。
作用一种常规原则，抗体的剂量可以是每周10-300mg/m2。如果用相同剂量的抗体片段，应该以更频繁的次数给药，以便保持血清水平过量于液体饱和的浓度。联合治疗
在一个优选的实施例中，有效剂量的EGFR/HER1拮抗物与化学治疗剂、放射联合或与化学治疗剂和放射的组合物联合治疗顽固性肿瘤。
化学治疗剂或化学治疗的实例包括烷化剂，例如氮芥子气、乙烯亚胺化合物、烷基磺酸盐，及其它具有烷化作用的化合物，例如亚硝基脲、顺式铂氨和达卡巴嗪；抗代谢物，例如叶酸、嘌呤或嘧啶的拮抗物；有丝分裂抑制剂，例如长春花碱、鬼臼毒素(podophyllotoxin)的衍生物；细胞毒素的抗生素和喜树碱衍生物。
举例来说，喜树碱衍生物包括喜树碱、7-乙基-喜树碱、10-羟基-7-乙基-喜树碱(SN38)、9-氨基喜树碱、10，11-亚甲基双氧-喜树碱(MDCPT)和托普替康(topotecan)。这类喜树碱衍生物也包括7-乙基-喜树碱的内酯稳定剂，该剂型在美国专利5,604,233中公开，整个公开内容在此引入作为参考。
本发明包括高亲脂性喜树碱衍生物，举例来说，诸如10，11-亚甲基双氧-喜树碱、9-乙基-喜树碱、7-乙基-10-羟基-喜树碱、9-甲基-喜树碱、9-氯-10，11-亚甲基双氧-喜树碱、9-氯喜树碱、10-羟基-喜树碱、9，10-二氯喜树碱、10-溴-喜树碱、10-氯-喜树碱、9-氟-喜树碱、10-甲基-喜树碱、10-氟-喜树碱、9-甲氧基-喜树碱、9-氯-7-乙基-喜树碱和11-氟-喜树碱。这类高亲脂性喜树碱衍生物已在美国专利6,880,133中公开，整个公开内容在此引入作为参考。
水溶性喜树碱衍生物，举例来说，包括水溶性喜树碱类似物，已知有：CPT-11、11-羟基-7-烷氧基-喜树碱、11-羟基-7-甲氧基喜树碱(11，7-HMCPT)和11-羟基-7-乙基喜树碱(11，7-HECPT)、7-二甲氨基亚甲基-10，11-亚甲基双氧-20(R，S)-喜树碱、7-二甲氨基亚甲基-10，11-亚甲基双氧-20(S)-喜树碱、7-二甲氨基亚甲基-10，11-次乙基双氧-20(R，S)-喜树碱和7-吗啉代亚甲基-10，11-次乙基双氧-20(S)-喜树碱。这些水溶性喜树碱衍生物已在美国专利5,559,235和5,468,754中公开，整个公开内容在此引入作为参考。
优选的化学治疗剂或化学治疗包括氨磷汀(ethyol)、顺式铂氨、达卡巴嗪(DTIC)、放线菌素D、氮芥(氮芥子气)、链估量、环磷酰胺、卡莫司丁(BCNU)、洛莫司丁(CCNU)、多柔比星(亚德里亚霉素)、多柔比星脂(doxil)、吉西他滨(gemzar)、柔红霉素、柔红霉素脂(daunoxome)、丙卡巴阱、丝裂霉素、阿糖孢苷、依托泊苷、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、长春花碱、长春新碱、博来霉素、紫杉醇(taxol)、多西塔可塞尔(taxotere)、阿地白介素、天冬酰胺酶、白消安、卡铂、克拉屈滨、喜树碱、CPT-11、10-羟基-7-乙基-喜树碱(SN38)、达卡巴嗪、氟尿苷、氟达拉滨、羟基脲、异环磷酰胺、伊达比星、美司钠、α干扰素、β干扰素、伊立替康、米托蒽酮、托普替康、亮脯利得(leuprurolide)、甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、普卡霉素、米托坦、培门冬酶、喷司他丁、派泊溴烷、普卡霉素、链左星、他莫昔芬、替尼泊苷、睾内酯、硫鸟嘌呤、塞替派、尿嘧啶氮芥、长春瑞滨、苯丁酸氮芥及其组合物。
有多种给药化学治疗剂的方法，包括全身的经肠和非经肠途径。优选地，化学治疗剂的给药是通过静脉给药，可以按照本领域的技术员所理解的那样，把化学治疗剂与一种适当的药物携带者(载体)或赋形剂结合在一起。化学治疗剂的剂量依赖于很多本领域熟知的因素，如年龄、性别、体重、给药条件的严格程度、给药的药物和给药的方法。一般地，取能使靶受体饱和的多肽和抗体的血清浓度。举例来说，顺式铂氨可以方便按约100mg/m2的剂量给药。然而，应该强调的是本发明没有限制任何特定的剂量。
在另一个实施例中，把有效剂量的EGFR/HER1拮抗物与放射联合，治疗顽固性肿瘤。对病人而言，放射源可以是外部的，也可以是内部的。当放射源在外部时，治疗被称为外射线放射治疗(EBRT)。当放射源在内部时，治疗叫做近程放射治疗(BT)。
根据熟知的标准技术和为此目的而制造的标准仪器进行放射治疗，例如AECL Theratron和Varian Clinac。放射剂量依赖于很多本领域熟知的因素。这类因素包括治疗的器官，在治疗路径上的健康器官可能无意地受到不良影响，病人对放射治疗的忍耐性和需要治疗的身体区域。典型的剂量是1-100 Gy，更具体的是2-80 Gy。一些已报道的剂量包括用35 Gy治疗脊髓、用15 Gy治疗肾、20 Gy治疗肝和60-80 Gy治疗前列腺。然而，应该强调的是本发明没有限制任何特定的剂量。剂量将由治疗医师在一个给定的条件下，根据特定的因素，包括前面所述的因素而确定。
外放射源与射线进入病人的靶点之间的距离可以是任意的，它表示既能杀死靶细胞，又能使副作用最小化，是这二者之间的一种可接受的平衡。典型地，外放射源与射线进入病人的靶点之间的距离在70-100cm之间。
通常把放射源植入病人体内进行近程放射治疗。典型地，把放射源放在距被治疗的组织约0-3cm处。已知技术包括间质、腔间和表面近程放射治疗。放射源可以是永久性或临时性植入。一些典型的永久性植入的放射原子包括碘-125和氡。一些典型的临时性植入的放射原子包括镭、铯-137和铱-129。其它一些应用于近程放射治疗的放射原子包括镅-241和金-198。
近程放射治疗的放射剂量可以是与前面所述的外射线放射治疗相同的剂量。在确定近程放射治疗的剂量时，除了前面所述影响放射治疗剂量的因素外，也要考虑所用放射原子的性质。
在一个优选的实施方案中，把EGFR/HER1拮抗物与化学治疗剂或与放射二者联合或三者联合，对病人顽固性肿瘤的治疗表现出协同作用。换句话说，当与化学治疗剂或与放射或与化学治疗剂和放射联合使用时，加强了EGFR/HER1拮抗物对肿瘤生长的抑制作用。举例来说，联合治疗显示出协同作用，顽固性肿瘤的生长比单独使用EGFR/HER1拮抗物、化学治疗剂或放射抑制效果更大。优选地，单独使用EGFR/HER1拮抗物、化学治疗剂或放射治疗时，癌症没有得到预期的缓解，但在联合治疗时，协同作用使癌症得到缓解。
EGFR/HER1拮抗物可在开始化学治疗剂或放射治疗之前或期间或之后给药，也可以是其任意组合，即在开始化学治疗剂和/或放射治疗之前及其治疗期间给药，或在开始化学治疗剂和/或放射治疗之前及其治疗之后给药，或在开始化学治疗剂和/或放射治疗期间及其治疗之后给药，或开始用化学治疗剂和/或放射治疗之前、治疗期间和治疗之后给药。举例来说，当EGFR/HER1拮抗物是一种抗体时，典型地在开始放射治疗和/或化学治疗剂治疗之前1-30天之间给药，优选地在3-20天之间给药，更优选地在5-12天之间给药。
                  实施例1.临床试验
在临床试验中，用EGFR/HER1拮抗物(嵌合的抗-EGFR单克隆抗体，C225)与顺式铂氨联合来对患有顽固性头颈部鳞状细胞癌的病人进行治疗。按荷载/保持的剂量分别为100/100、400/250或500/250mg/m2给病人每周输注C225，同时每3周给病人100 mg/m2的顺式铂氨。分别在基线、初次输注后24小时和第三次输注前24小时，采集肿瘤样品，评价肿瘤EGFR饱和作用及功能。在免疫组织化学(IHC)评价肿瘤EGFR饱和作用时，用M225(C225的鼠对应物)作为第一抗体和鼠抗IgG作为第二抗体检测未被结合的EGFR。在IHC评价EGFR功能时，用对激活的EGFR(转导实验室)有特异性的抗体，在清除C225-EGFR复合体后，测定肿瘤的溶解产物中EGFR酪氨酸激酶活性。结果观察到受体饱和作用呈现剂量依赖性增加，在500/250mg/m2剂量水平上，有大于70％的受体饱和。类似地，在100/100mg/m2的剂量时，观察到EGFR酪氨酸激酶活性显著下降，67％的病人未检测到活性，暗示功能的饱和作用。副作用是发烧、变态反应和皮肤毒性，出现小泡囊疹和甲床(nail bed)的改变，但在停止治疗后这些症状完全消失。在7个可评价的病人中，体格检查和化验数据显示，其中一个反应最小，5个部分反应，1个完全反应。完全反应的这个病人是先给药了顺式铂氨。5个部分反应的病人中，4个先进行了化学治疗，1个先进行了放射治疗。反应最小的这个病人是先进行了放射治疗。结果如表1所示，其中CR表示完全反应，PR表示部分反应，MR表示最小反应。
          表1
        临床试验
  病人    治疗前处理   综合反应
  1     顺铂    CR
  2    Ad p53    PR
  3     顺铂    PR
  4     顺铂    PR
  5  仅放射治疗    PR
  6   化学治疗    PR
  7  仅放射治疗    MR
实施例2.临床试验
在临床试验中，用EGFR/HER1拮抗物(嵌合的抗-EGFR单克隆抗体，C225)与CPT-11联合来对患有顽固性结肠癌的病人进行治疗。按荷载剂量的组合C225为400mg/m2和CPT-11为125mg/m2给病人每周输注。保持剂量的组合C225为250mg/m2和CPT-11为69-125mg/m2，以一周为基础输注。不偏不倚地，病人表现完全反应。剂量表总结于下面的表2中。
                            表2临床试验
    C225/CPT周剂量，mg/m2  C225/CPT-11实际剂量，mg  C225输注时间(分钟) CPT-11输注时间(分钟)
    400/125     576/180      120      90
    250/125     360/180      60      90
  250/CPT-11保持      360/0      60      N/A
    250/94     360/135      50      75
    250/69     360/100      60      85
    250/69     360/100      60      75

Claims (33)

1.一种抑制顽固性肿瘤生长的方法，在病人中该肿瘤能被表皮生长因子受体的配体所刺激，包括用有效剂量的EGFR/HER1拮抗物治疗病人。
2.根据权权利要求1的方法，其拮抗物是一种EGFR/HER1特异的单克隆抗体或包括其高变区的一个片段。
3.根据权利要求2的方法，其单克隆抗体是嵌合化的或人源化的。
4.根据权利要求1的方法，其拮抗物是一种特异性结合EGFR/HER1的小分子。
5.根据权利要求4的方法，其小分子抑制EGFR/HER1磷酸化。
6.根据权利要求2的方法，其单克隆抗体抑制EGFR/HER1磷酸化。
7.根据权利要求1的方法，其顽固性肿瘤已经被放射或化学及其组合治疗。
8.根据权利要求1的方法，其肿瘤包括以下组织器官的肿瘤：乳房、心脏、肺、小肠、结肠、脾、肾、膀胱、头颈部、卵巢、前列腺、脑、胰、皮肤、骨、骨髓、血、胸腺、子宫、睾丸、宫颈和肝。
9.根据权利要求1的方法，其肿瘤是鳞状细胞癌。
10.一种抑制顽固性肿瘤生长的方法，在病人中该肿瘤能被表皮生长因子受体的配体所刺激，包括用有效剂量的EGFR/HER1拮抗物与放射联合治疗病人。
11.根据权利要求10的方法，其拮抗物在放射之前给药。
12.根据权利要求10的方法，其拮抗物在放射期间给药。
13.根据权利要求10的方法，其拮抗物在放射之后给药。
14.根据权利要求10的方法，其拮抗物在放射之前和期间给药。
15.根据权利要求10的方法，其拮抗物在放射期间和之后给药。
16.根据权利要求10的方法，其拮抗物在放射之前和之后给药。
17.根据权利要求10的方法，其拮抗物在放射之前、期间和之后给药。
18.根据权利要求10的方法，其放射源对病人是外部的。
19.根据权利要求10的方法，其放射源对病人是内部的。
20.根据权利要求10的方法，其拮抗物是单克隆抗体。
21.根据权利要求10的方法，其肿瘤包括以下组织器官的肿瘤：乳房、心脏、肺、小肠、结肠、脾、肾、膀胱、头颈部、卵巢、前列腺、脑、胰、皮肤、骨、骨髓、血、胸腺、子宫、睾丸、宫颈和肝。
22.一种抑制顽固性肿瘤生长的方法，在病人中该肿瘤能被表皮生长因子受体的配体所刺激，包括用有效剂量的EGFR/HER1拮抗物与化学治疗剂治疗病人。
23.根据权利要求22的方法，其拮抗物在化学治疗剂治疗之前给药。
24.根据权利要求22的方法，其拮抗物在化学治疗剂治疗期间给药。
25.根据权利要求22的方法，其拮抗物在化学治疗剂治疗之后给药。
26.根据权利要求22的方法，其拮抗物在化学治疗剂治疗之前给药。
27.根据权利要求22的方法，其拮抗物在化学治疗剂治疗期间和之后给药。
28.根据权利要求22的方法，其拮抗物在化学治疗剂治疗之前和之后给药。
29.根据权利要求22的方法，其拮抗物在化学治疗剂治疗之前、期间和之后给药。
30.根据权利要求22的方法，其化学治疗剂从以下种类中选择，包括氨磷汀、顺式铂氨、达卡巴嗪、放线菌素D、氮芥、链佐星、环磷酰胺、卡莫司丁、洛莫司丁、多柔比星、多柔比星脂、吉西他滨、柔红霉素、丙卡巴阱、丝裂霉素、阿糖孢苷、依托泊苷、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、长春花碱、长春新碱、博来霉素、紫杉醇、多西塔可塞尔、阿地白介素、天冬酰胺酶、白消安、卡铂、克拉屈滨、喜树碱、CPT-11、10-羟基-7-乙基-喜树碱(SN38)、达卡巴嗪、氟尿苷、氟达拉滨、羟基脲、异环磷酰胺、伊达比星、美司钠、α干扰素、β干扰素、伊立替康、米托蒽酮、托普替康、亮脯利得、甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、普卡霉素、米托坦、培门冬酶、喷司他丁、派泊溴烷、普卡霉素、链佐星、他莫昔芬、替尼泊苷、睾内酯、硫鸟嘌呤、塞替派、尿嘧啶氮芥、长春瑞滨、苯丁酸氮芥及其组合物。
31.根据权利要求22的方法，其化学治疗剂从以下种类中选择，包括顺式铂氨、柔红霉素、紫杉醇、CPT-11、托普替康及其组合物。
32.根据权利要求22的方法，其肿瘤包括以下组织器官的肿瘤：乳房、心脏、肺、小肠、结肠、脾、肾、膀胱、头颈部、卵巢、前列腺、脑、胰、皮肤、骨、骨髓、血、胸腺、子宫、睾丸、宫颈和肝。
33.根据权利要求22的方法，其拮抗物是一种单克隆抗体。
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