KR20080077238A - 인터루킨 1 수용체 타입 1에 결합하는 비경쟁적 도메인항체 포맷 - Google Patents

인터루킨 1 수용체 타입 1에 결합하는 비경쟁적 도메인항체 포맷 Download PDF

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루돌프 엠.티. 드 윌디트
이안 엠. 톰린슨
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Abstract

본 발명은 IL-1R1에 결합하여 수용체에 대한 IL-1(예컨대, IL-1α 및/또는 IL-1β)의 결합은 억제하나 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합은 억제하지 않는 도메인 항체(dAb) 단량체 및 이러한 dAb 단량체를 포함하는 리간드에 관한 것이다. 본 발명은 프로테아제 내성 dAb 단량체 및 프로테아제 내성 dAb 단량체를 포함하는 리간드에 관한 것이다. 본 발명은 또한 dAb 단량체 및 리간드를 엔코딩하는 벡터를 포함하는 핵산, 핵산을 포함하는 숙주 세포 및 dAb 단량체 또는 리간드를 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 dAb 단량체 또는 리간드를 포함하는 약제학적 조성물 및 리간드의 dAb 단량체를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다.

Description

인터루킨 1 수용체 타입 1에 결합하는 비경쟁적 도메인 항체 포맷{NONCOMPETITIVE DOMAIN ANTIBODY FORMATS THAT BIND INTERLEUKIN 1 RECEPTOR TYPE 1}
인터루킨 1(IL-1)은 다양한 유형의 세포에 대해 생물학적 효과를 지니는 면역 반응의 중요한 매개체이다. 인터루킨 1은 IL-1에 결합시 세포로의 신호를 변환시키는 인터루킨 1 수용체 타입 1(IL-1R1, CD121a, p80), 및 IL-1에 결합시 신호를 변환시키지 않고 IL-1의 내인성 조정자로서 기능하는 인터루킨 1 수용체 타입 2(IL-1R1, CDw121b)의 두 수용체에 결합한다. IL-1과 IL-1R1의 상호작용을 조절하는 또 다른 내인성 단백질은 인터루킨 1 수용체 길항제(IL-1ra)이다. IL-1ra는 IL-1R1에 결합하며, 신호를 변환시키기 위해 IL-1R1을 활성화시키지 않는다.
IL-1에 결합시(예컨대, IL-1α 또는 IL-1β) IL-1R1을 통해 변환된 신호는 병원성일 수 있는 생물학적 활성의 광범한 스펙트럼을 유도한다. 예를 들어, IL-1에 결합시 IL-1R1을 통해 변환된 신호는 국소 또는 전신적 염증, 추가의 염증 매개체(예컨대, IL-6, IL-8, TNF)의 동화, 발열, 활성 면역 세포(예컨대, 림프구, 호중구), 식욕부진, 고혈압, 백혈구감소증, 및 저혈소판증을 야기할 수 있다. IL-1에 결합시 IL-1R1을 통해 변환된 신호도 비면역 세포에 영향을 미쳐서, 예컨대 콜라게나제를 방출하는 연골세포 및 연골을 분해하는 다른 효소를 자극하고, 뼈의 재흡수 를 초래하는 성숙 파골세포로의 파골세포 선조체의 분화를 자극한다(참조, Hallegua and Weisman, Ann. Theum. Dis. 61:960-967 (2002)). 따라서, IL-1과 IL-1R1의 상호작용은 관절염(예컨대, 류마티스 관절염, 골관절염) 및 염증성 장 질환과 같은 여러 질병의 발병기전에 관련된다.
인터루킨 1 수용체 타입 1(IL-1R1)에 결합하여 이의 활성을 중화시키는 특정 작용제(예컨대, IL-1ra)가 특정 염증 질환, 예컨대 중간 내지 심하게 활동성인 류마티스 관절염에 대해 효과적인 치료제인 것으로 입증되었다. 그러나, 항-IL-1R1 항체 AMG 108(Amgen)과 같이, IL-1R1에 결합하는 다른 작용제는 임상 연구에서 일차적 종말점을 충족하지 못하였다.
IL-1R1을 길항시키는 개선된 작용제 및 이러한 작용제를 질병에 투여하는 방법이 요구된다.
본 발명은 IL-1R1에 결합하여 수용체에 대한 IL-1(예컨대, IL-1α 및/또는 IL-1β)의 결합은 억제하나 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합은 억제하지 않는 도메인 항체(dAb) 단량체 및 이러한 dAb 단량체를 포함하는 리간드에 관한 것이다. 상기 리간드 및 dAb 단량체는 염증, IL-1과 IL-1R1의 결합에 의해 유도된 생물학적 기능에 의해 전부 또는 부분적으로 매개된 질병 또는 다른 질환(예컨대, 국소 또는 전신적 염증, 염증 매개체(예컨대, IL-6, IL-8, TNF)의 동화, 발열, 면역 세포(예컨대, 림프구, 호중구)의 활성, 식욕부진, 고혈압, 백혈구감소증, 저혈소판증)을 치료하는 치료제로서 유용하다. 본 발명의 리간드 또는 dAb 단량체는 IL-1R1에 결합할 수 있고 내인성 IL-1ra와 내인성 IL-1R1의 결합과 같은, 내인성 IL-1R1 억제 경로를 방해하지 않으면서 IL-1R1 기능을 억제할 수 있다. 따라서, 이러한 리간드 또는 dAb 단량체를 피검체에게 투여하여 생체내에서 IL-1R1 또는 IL-1의 활성을 억제하는 내인성 조절 경로를 보완할 수 있다. 또한, IL-1R1에 결합하고 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합을 억제하지 않는 리간드 또는 dAb 단량체는 진단제로서의 이용에 이점을 제공하는데, 이는 이들이 샘플 중의 IL-1R1에 결합하여 이를 검출, 정량 또는 측정하는데 이용될 수 있고 IL-1R1과의 결합에 대해 샘플 중의 IL-1ra와 경쟁하지 않을 것이기 때문이다. 따라서, 얼마나 많은 IL-1R1이 샘플에 존재하는지 여부의 정확한 결정이 이루어질 수 있다.
IL-1R1에 결합하여 수용체에 대한 IL-1(예컨대, IL-1α 및/또는 IL-1β)의 결합을 억제하나 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합은 억제하지 않는 dAb 단량체는 유용한 리서치 도구이기도 하다. 예를 들어, 이러한 dAb 단량체를, IL-1R1에 결합하나 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합은 억제하지 않는 작용제(예컨대, 다른 dAb, 소형 유기 분자)를 동정하는데 이용할 수 있다. 예시적인 일 실시예에서, 시험하려는 작용제 또는 작용제들의 집합을 IL-1R1에 대한 IL-1의 결합을 억제하는 능력에 대해 본원에 개시된 수용체 결합 검정과 같은 경쟁적인 IL-1R1 수용체 결합 검정으로 검정하였다. 상기 검정에서 IL-1R1에 대한 IL-1의 결합을 억제하는 작용제를 이후 유사한 경쟁적인 IL-1R1 수용체 결합 검정으로 연구하여, 이들이 IL-1R1에 결합하나 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합은 억제하지 않는 dAb 단량체와 경쟁하는지 여부를 알 수 있다. 이러한 검정에서의 경쟁적인 결합은, 작용제가 IL-1R1에 결합하여 수용체에 대한 IL-1의 결합을 억제하나 수용체에 대한 IL-1ra의 결합은 억제하지 않음을 나타낸다.
일 측면에서, 본 발명은 인터루킨 1 수용체 타입 1(IL-1R1)에 결합 특이성을 지녀서 수용체에 대한 인터루킨 1(IL-1, 예컨대 인터루킨-1α(IL-1α) 및/또는 인터루킨-1β(IL-1β))의 결합은 억제하나 IL-1R1에 대한 인터루킨-1 수용체 길항제(IL-1ra)의 결합은 억제하지 않는 dAb 단량체에 관한 것이다.
바람직하게는, dAb 단량체는 ≤1μM의 IC50으로 IL-1R1에 대한 IL-1의 결합을 억제한다. 일부 구체예에서, dAb 단량체는 시험관내 검정에서 MRC-5 세포 (ATCC 기탁번호 CCL-171)에 의해 인터루킨-8의 IL-1-유도된 방출을 ≤1μM, 또는 바람직하게는 ≤1nM의 ND50으로 억제한다. 다른 구체예에서, dAb 단량체는 전혈 검정에서 인터루킨-6의 IL-1-유도된 방출을 ≤1μM의 ND50으로 억제한다. 다른 구체예에서, dAb 단량체는 전혈 검정에서 인터루킨-6의 IL-1-유도된 방출을 ≤1μM의 ND50으로 억제한다.
dAb 단량체의 프레임워크 영역(FR) 중 하나 이상은 (a) 사람 프레임워크 영역의 아미노산 서열, (b) 사람 프레임워크 영역의 아미노산 서열의 8개 이상의 연속하는 아미노산, 또는 (c) 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 아미노산 서열을 포함하고, 이 때 프레임워크 영역은 Kabat에 의해 정의된 바와 같다.
dAb 단량체의 하나 이상의 프레임워크 영역의 아미노산 서열은 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 동일할 수 있거나, 상기 프레임워크 영역의 하나 이상의 아미노산 서열은 총괄적으로 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역에 비해 5개 이하의 아미노산 차이를 포함할 수 있다.
dAb 단량체의 FR1, FR2, FR3 및 FR4의 아미노산 서열은 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 동일하거나, FR1, FR2, FR3 및 FR4의 아미노산 서열은 총괄적으로 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역에 비해 10개 이하의 아미노산 차이를 함유한다.
dAb 단량체는 FR1, FR2 및 FR3 영역을 포함하고, 상기 FR1, FR2 및 FR3의 아미노산 서열은 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 동일하다. 일부 구체예에서, 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트는 DPK9 및 JK1이다.
일부 구체예에서, dAb 단량체는 IL-1R1과의 결합에 대해 하기로 구성된 군으로부터 선택된 dAb와 경쟁한다: DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-122 (서열번호 95), DOM4-122-1 (서열번호 96), DOM4-122-2 (서열번호 97), DOM4-122-3 (서열번호 98), DOM4-122-4 (서열번호 99), DOM4-122-5 (서열번호 100), DOM4-122-6 (서열번호 101), DOM4-122-7 (서열번호 102), DOM4-122-8 (서열번호 103), DOM4-122-9 (서열번호 104), DOM4-122-10 (서열번호 105), DOM4-122-11 (서열번호 106), DOM4-122-12 (서열번호 107), DOM4-122-13 (서열번호 108), DOM4-122-14 (서열번호 109), DOM4-122-15 (서열번호 110), DOM4-122-16 (서열번호 111), DOM4-122-17 (서열번호 112), DOM4-122-18 (서열번호 113), DOM4-122-19 (서열번호 114), DOM4-122-20 (서열번호 115), DOM4-122-21 (서열번호 116), DOM4-122-22 (서열번호 117), DOM4-122-25 (서열번호 118), DOM4-122-26 (서열번호 119), DOM4-122-27 (서열번호 120), DOM4-122-28 (서열번호 121), DOM4-122-29 (서열번호 122), DOM4-122-30 (서열번호 123), DOM4-122-31 (서열번호 124), DOM4-122-32 (서열번호 125), DOM4-122-33 (서열번호 126), DOM4-122-34 (서열번호 127), DOM4-122-35 (서열번호 128), DOM4-122-36 (서열번호 129), DOM4-122-37 (서열번호 130), DOM4-122-38 (서열번호 131), DOM4-122-39 (서열번호 132), DOM4-122-40 (서열번호 133), DOM4-122-41 (서열번호 134), DOM4-122-42 (서열번호 135), DOM4-122-43 (서열번호 136), DOM4-122-44 (서열번호 137), DOM4-122-45 (서열번호 138), DOM4-122-46 (서열번호 139), DOM4-122-47 (서열번호 140), DOM4-122-48 (서열번호 141), DOM4-122-49 (서열번호 142), DOM4-122-50 (서열번호 143), DOM4-122-51 (서열번호 144), DOM4-122-52 (서열번호 145), DOM4-122-54 (서열번호 146), DOM4-122-55 (서열번호 147), DOM4-122-56 (서열번호 148), DOM4-122-57 (서열번호 149), DOM4-122-58 (서열번호 150), DOM4-122-59 (서열번호 151), DOM4-122-60 (서열번호 152), DOM4-122-61 (서열번호 153), DOM4-122-62 (서열번호 154), DOM4-122-63 (서열번호 155), DOM4-122-64 (서열번호 156), DOM4-122-65 (서열번호 157), DOM4-122-66 (서열번호 158), DOM4-122-67 (서열번호 159), DOM4-122-68 (서열번호 160), DOM4-122-69 (서열번호 161), DOM4-122-70 (서열번호 162), DOM4-122-71 (서열번호 163), DOM4-122-72 (서열번호 164), DOM4-122-73 (서열번호 165), DOM4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), DOM4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), DOM4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), DOM4-49 (서열번호 46), DOM4-50 (서열번호 47), DOM4-74 (서열번호 48), DOM4-75 (서열번호 49), DOM4-76 (서열번호 50), DOM4-78 (서열번호 51), DOM4-79 (서열번호 52), DOM4-80 (서열번호 53), DOM4-81 (서열번호 54), DOM4-82 (서열번호 55), DOM4-83 (서열번호 56), DOM4-84 (서열번호 57), DOM4-85 (서열번호 58), DOM4-86 (서열번호 59), DOM4-87 (서열번호 60), DOM4-88 (서열번호 61), DOM4-89 (서열번호 62), DOM4-90 (서열번호 63), DOM4-91 (서열번호 64), DOM4-92 (서열번호 65), DOM4-93 (서열번호 66), DOM4-94 (서열번호 67), DOM4-95 (서열번호 68), DOM4-96 (서열번호 69), DOM4-97 (서열번호 70), DOM4-98 (서열번호 71), DOM4-99 (서열번호 72), DOM4-100 (서열번호 73), DOM4-101 (서열번호 74), DOM4-102 (서열번호 75), DOM4-103 (서열번호 76), DOM4-104 (서열번호 77), DOM4-105 (서열번호 78), DOM4-106 (서열번호 79), DOM4-107 (서열번호 80), DOM4-108 (서열번호 81), DOM4-109 (서열번호 82), DOM4-110 (서열번호 83), DOM4-111 (서열번호 84), DOM4-112 (서열번호 85), DOM4-113 (서열번호 86), DOM4-114 (서열번호 87), DOM4-115 (서열번호 88), DOM4-116 (서열번호 89), DOM4-117 (서열번호 90), DOM4-118 (서열번호 91), DOM4-119 (서열번호 92), DOM4-120 (서열번호 93), DOM4-121 (서열번호 94), DOM4-123 (서열번호 166), DOM4-124 (서열번호 167) DOM4-125 (서열번호 168), DOM4-126 (서열번호 169), DOM4-127 (서열번호 170), DOM4-128 (서열번호 171), DOM4-129 (서열번호 172), DOM4-129-1 (서열번호 173) DOM4-129-2 (서열번호 174), DOM4-129-3 (서열번호 175), DOM4-129-4 (서열번호 176), DOM4-129-5 (서열번호 177), DOM4-129-6 (서열번호 178), DOM4-129-7 (서열번호 179), DOM4-129-8 (서열번호 180), DOM4-129-9 (서열번호 181), DOM4-129-10 (서열번호 182), DOM4-129-11 (서열번호 183), DOM4-129-12 (서열번호 184), DOM4-129-13 (서열번호 185), DOM4-129-14 (서열번호 186), DOM4-129-15 (서열번호 187), DOM4-129-16 (서열번호 188), DOM4-129-17 (서열번호 189), DOM4-129-18 (서열번호 190), DOM4-129-19 (서열번호 191), DOM4-129-20 (서열번호 192), DOM4-129-21 (서열번호 193), DOM4-129-22 (서열번호 194), DOM4-129-23 (서열번호 195), DOM4-129-24 (서열번호 196), DOM4-129-25 (서열번호 197), DOM4-129-26 (서열번호 198), DOM4-129-27 (서열번호 199), DOM4-129-28 (서열번호 200), DOM4-129-29 (서열번호 201), DOM4-129-31 (서열번호 202), DOM4-129-32 (서열번호 203), DOM4-129-33 (서열번호 204), DOM4-129-34 (서열번호 205), DOM4-129-35 (서열번호 206), DOM4-129-37 (서열번호 207), DOM4-129-38 (서열번호 208), DOM4-129-39 (서열번호 209), DOM4-129-40 (서열번호 210), DOM4-129-41 (서열번호 211), DOM4-129-42 (서열번호 212), DOM4-129-43 (서열번호 213), DOM4-129-44 (서열번호 214), DOM4-131 (서열번호 347), DOM4-132 (서열번호 348), 및 DOM4-133 (서열번호 349).
바람직하게는, dAb 단량체는 IL-1R1과의 결합에 대해 하기로 구성된 군으로부터 선택된 dAb와 경쟁한다: DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-122 (서열번호 95), DOM4-122-1 (서열번호 96), DOM4-122-2 (서열번호 97), DOM4-122-3 (서열번호 98), DOM4-122-4 (서열번호 99), DOM4-122-5 (서열번호 100), DOM4-122-6 (서열번호 101), DOM4-122-7 (서열번호 102), DOM4-122-8 (서열번호 103), DOM4-122-9 (서열번호 104), DOM4-122-10 (서열번호 105), DOM4-122-11 (서열번호 106), DOM4-122-12 (서열번호 107), DOM4-122-13 (서열번호 108), DOM4-122-14 (서열번호 109), DOM4-122-15 (서열번호 110), DOM4-122-16 (서열번호 111), DOM4-122-17 (서열번호 112), DOM4-122-18 (서열번호 113), DOM4-122-19 (서열번호 114), DOM4-122-20 (서열번호 115), DOM4-122-21 (서열번호 116), DOM4-122-22 (서열번호 117), DOM4-122-25 (서열번호 118), DOM4-122-26 (서열번호 119), DOM4-122-27 (서열번호 120), DOM4-122-28 (서열번호 121), DOM4-122-29 (서열번호 122), DOM4-122-30 (서열번호 123), DOM4-122-31 (서열번호 124), DOM4-122-32 (서열번호 125), DOM4-122-33 (서열번호 126), DOM4-122-34 (서열번호 127), DOM4-122-35 (서열번호 128), DOM4-122-36 (서열번호 129), DOM4-122-37 (서열번호 130), DOM4-122-38 (서열번호 131), DOM4-122-39 (서열번호 132), DOM4-122-40 (서열번호 133), DOM4-122-41 (서열번호 134), DOM4-122-42 (서열번호 135), DOM4-122-43 (서열번호 136), DOM4-122-44 (서열번호 137), DOM4-122-45 (서열번호 138), DOM4-122-46 (서열번호 139), DOM4-122-47 (서열번호 140), DOM4-122-48 (서열번호 141), DOM4-122-49 (서열번호 142), DOM4-122-50 (서열번호 143), DOM4-122-51 (서열번호 144), DOM4-122-52 (서열번호 145), DOM4-122-54 (서열번호 146), DOM4-122-55 (서열번호 147), DOM4-122-56 (서열번호 148), DOM4-122-57 (서열번호 149), DOM4-122-58 (서열번호 150), DOM4-122-59 (서열번호 151), DOM4-122-60 (서열번호 152), DOM4-122-61 (서열번호 153), DOM4-122-62 (서열번호 154), DOM4-122-63 (서열번호 155), DOM4-122-64 (서열번호 156), DOM4-122-65 (서열번호 157), DOM4-122-66 (서열번호 158), DOM4-122-67 (서열번호 159), DOM4-122-68 (서열번호 160), DOM4-122-69 (서열번호 161), DOM4-122-70 (서열번호 162), DOM4-122-71 (서열번호 163), DOM4-122-72 (서열번호 164), 및 DOM4-122-73 (서열번호 165).
일부 구체예에서, dAb 단량체는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 약 90% 이상의 아미노산 서열 동일성을 지니는 아미노산 서열을 포함한다: DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-122 (서열번호 95), DOM4-122-1 (서열번호 96), DOM4-122-2 (서열번호 97), DOM4-122-3 (서열번호 98), DOM4-122-4 (서열번호 99), DOM4-122-5 (서열번호 100), DOM4-122-6 (서열번호 101), DOM4-122-7 (서열번호 102), DOM4-122-8 (서열번호 103), DOM4-122-9 (서열번호 104), DOM4-122-10 (서열번호 105), DOM4-122-11 (서열번호 106), DOM4-122-12 (서열번호 107), DOM4-122-13 (서열번호 108), DOM4-122-14 (서열번호 109), DOM4-122-15 (서열번호 110), DOM4-122-16 (서열번호 111), DOM4-122-17 (서열번호 112), DOM4-122-18 (서열번호 113), DOM4-122-19 (서열번호 114), DOM4-122-20 (서열번호 115), DOM4-122-21 (서열번호 116), DOM4-122-22 (서열번호 117), DOM4-122-25 (서열번호 118), DOM4-122-26 (서열번호 119), DOM4-122-27 (서열번호 120), DOM4-122-28 (서열번호 121), DOM4-122-29 (서열번호 122), DOM4-122-30 (서열번호 123), DOM4-122-31 (서열번호 124), DOM4-122-32 (서열번호 125), DOM4-122-33 (서열번호 126), DOM4-122-34 (서열번호 127), DOM4-122-35 (서열번호 128), DOM4-122-36 (서열번호 129), DOM4-122-37 (서열번호 130), DOM4-122-38 (서열번호 131), DOM4-122-39 (서열번호 132), DOM4-122-40 (서열번호 133), DOM4-122-41 (서열번호 134), DOM4-122-42 (서열번호 135), DOM4-122-43 (서열번호 136), DOM4-122-44 (서열번호 137), DOM4-122-45 (서열번호 138), DOM4-122-46 (서열번호 139), DOM4-122-47 (서열번호 140), DOM4-122-48 (서열번호 141), DOM4-122-49 (서열번호 142), DOM4-122-50 (서열번호 143), DOM4-122-51 (서열번호 144), DOM4-122-52 (서열번호 145), DOM4-122-54 (서열번호 146), DOM4-122-55 (서열번호 147), DOM4-122-56 (서열번호 148), DOM4-122-57 (서열번호 149), DOM4-122-58 (서열번호 150), DOM4-122-59 (서열번호 151), DOM4-122-60 (서열번호 152), DOM4-122-61 (서열번호 153), DOM4-122-62 (서열번호 154), DOM4-122-63 (서열번호 155), DOM4-122-64 (서열번호 156), DOM4-122-65 (서열번호 157), DOM4-122-66 (서열번호 158), DOM4-122-67 (서열번호 159), DOM4-122-68 (서열번호 160), DOM4-122-69 (서열번호 161), DOM4-122-70 (서열번호 162), DOM4-122-71 (서열번호 163), DOM4-122-72 (서열번호 164), DOM4-122-73 (서열번호 165), DOM4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), DOM4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), DOM4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), DOM4-49 (서열번호 46), DOM4-50 (서열번호 47), DOM4-74 (서열번호 48), DOM4-75 (서열번호 49), DOM4-76 (서열번호 50), DOM4-78 (서열번호 51), DOM4-79 (서열번호 52), DOM4-80 (서열번호 53), DOM4-81 (서열번호 54), DOM4-82 (서열번호 55), DOM4-83 (서열번호 56), DOM4-84 (서열번호 57), DOM4-85 (서열번호 58), DOM4-86 (서열번호 59), DOM4-87 (서열번호 60), DOM4-88 (서열번호 61), DOM4-89 (서열번호 62), DOM4-90 (서열번호 63), DOM4-91 (서열번호 64), DOM4-92 (서열번호 65), DOM4-93 (서열번호 66), DOM4-94 (서열번호 67), DOM4-95 (서열번호 68), DOM4-96 (서열번호 69), DOM4-97 (서열번호 70), DOM4-98 (서열번호 71), DOM4-99 (서열번호 72), DOM4-100 (서열번호 73), DOM4-101 (서열번호 74), DOM4-102 (서열번호 75), DOM4-103 (서열번호 76), DOM4-104 (서열번호 77), DOM4-105 (서열번호 78), DOM4-106 (서열번호 79), DOM4-107 (서열번호 80), DOM4-108 (서열번호 81), DOM4-109 (서열번호 82), DOM4-110 (서열번호 83), DOM4-111 (서열번호 84), DOM4-112 (서열번호 85), DOM4-113 (서열번호 86), DOM4-114 (서열번호 87), DOM4-115 (서열번호 88), DOM4-116 (서열번호 89), DOM4-117 (서열번호 90), DOM4-118 (서열번호 91), DOM4-119 (서열번호 92), DOM4-120 (서열번호 93), DOM4-121 (서열번호 94), DOM4-123 (서열번호 166), DOM4-124 (서열번호 167) DOM4-125 (서열번호 168), DOM4-126 (서열번호 169), DOM4-127 (서열번호 170), DOM4-128 (서열번호 171), DOM4-129 (서열번호 172), DOM4-129-1 (서열번호 173) DOM4-129-2 (서열번호 174), DOM4-129-3 (서열번호 175), DOM4-129-4 (서열번호 176), DOM4-129-5 (서열번호 177), DOM4-129-6 (서열번호 178), DOM4-129-7 (서열번호 179), DOM4-129-8 (서열번호 180), DOM4-129-9 (서열번호 181), DOM4-129-10 (서열번호 182), DOM4-129-11 (서열번호 183), DOM4-129-12 (서열번호 184), DOM4-129-13 (서열번호 185), DOM4-129-14 (서열번호 186), DOM4-129-15 (서열번호 187), DOM4-129-16 (서열번호 188), DOM4-129-17 (서열번호 189), DOM4-129-18 (서열번호 190), DOM4-129-19 (서열번호 191), DOM4-129-20 (서열번호 192), DOM4-129-21 (서열번호 193), DOM4-129-22 (서열번호 194), DOM4-129-23 (서열번호 195), DOM4-129-24 (서열번호 196), DOM4-129-25 (서열번호 197), DOM4-129-26 (서열번호 198), DOM4-129-27 (서열번호 199), DOM4-129-28 (서열번호 200), DOM4-129-29 (서열번호 201), DOM4-129-31 (서열번호 202), DOM4-129-32 (서열번호 203), DOM4-129-33 (서열번호 204), DOM4-129-34 (서열번호 205), DOM4-129-35 (서열번호 206), DOM4-129-37 (서열번호 207), DOM4-129-38 (서열번호 208), DOM4-129-39 (서열번호 209), DOM4-129-40 (서열번호 210), DOM4-129-41 (서열번호 211), DOM4-129-42 (서열번호 212), DOM4-129-43 (서열번호 213), DOM4-129-44 (서열번호 214), DOM4-131 (서열번호 347), DOM4-132 (서열번호 348), 및 DOM4-133 (서열번호 349).
바람직하게는, dAb 단량체가 하기로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 약 90% 이상의 아미노산 서열 동일성을 지니는 아미노산 서열을 포함한다: DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-122 (서열번호 95), DOM4-122-1 (서열번호 96), DOM4-122-2 (서열번호 97), DOM4-122-3 (서열번호 98), DOM4-122-4 (서열번호 99), DOM4-122-5 (서열번호 100), DOM4-122-6 (서열번호 101), DOM4-122-7 (서열번호 102), DOM4-122-8 (서열번호 103), DOM4-122-9 (서열번호 104), DOM4-122-10 (서열번호 105), DOM4-122-11 (서열번호 106), DOM4-122-12 (서열번호 107), DOM4-122-13 (서열번호 108), DOM4-122-14 (서열번호 109), DOM4-122-15 (서열번호 110), DOM4-122-16 (서열번호 111), DOM4-122-17 (서열번호 112), DOM4-122-18 (서열번호 113), DOM4-122-19 (서열번호 114), DOM4-122-20 (서열번호 115), DOM4-122-21 (서열번호 116), DOM4-122-22 (서열번호 117), DOM4-122-25 (서열번호 118), DOM4-122-26 (서열번호 119), DOM4-122-27 (서열번호 120), DOM4-122-28 (서열번호 121), DOM4-122-29 (서열번호 122), DOM4-122-30 (서열번호 123), DOM4-122-31 (서열번호 124), DOM4-122-32 (서열번호 125), DOM4-122-33 (서열번호 126), DOM4-122-34 (서열번호 127), DOM4-122-35 (서열번호 128), DOM4-122-36 (서열번호 129), DOM4-122-37 (서열번호 130), DOM4-122-38 (서열번호 131), DOM4-122-39 (서열번호 132), DOM4-122-40 (서열번호 133), DOM4-122-41 (서열번호 134), DOM4-122-42 (서열번호 135), DOM4-122-43 (서열번호 136), DOM4-122-44 (서열번호 137), DOM4-122-45 (서열번호 138), DOM4-122-46 (서열번호 139), DOM4-122-47 (서열번호 140), DOM4-122-48 (서열번호 141), DOM4-122-49 (서열번호 142), DOM4-122-50 (서열번호 143), DOM4-122-51 (서열번호 144), DOM4-122-52 (서열번호 145), DOM4-122-54 (서열번호 146), DOM4-122-55 (서열번호 147), DOM4-122-56 (서열번호 148), DOM4-122-57 (서열번호 149), DOM4-122-58 (서열번호 150), DOM4-122-59 (서열번호 151), DOM4-122-60 (서열번호 152), DOM4-122-61 (서열번호 153), DOM4-122-62 (서열번호 154), DOM4-122-63 (서열번호 155), DOM4-122-64 (서열번호 156), DOM4-122-65 (서열번호 157), DOM4-122-66 (서열번호 158), DOM4-122-67 (서열번호 159), DOM4-122-68 (서열번호 160), DOM4-122-69 (서열번호 161), DOM4-122-70 (서열번호 162), DOM4-122-71 (서열번호 163), DOM4-122-72 (서열번호 164), 및 DOM4-122-73 (서열번호 165).
바람직하게는, dAb 단량체가 표면 플라스몬 공명에 의해 측정된 대로 약 300 nM 내지 약 5 pM의 친화력(KD)으로 사람 IL-1R1에 결합한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 인터루킨 1 수용체 타입 1(IL-1R1)에 대해 결합 특이성을 지녀서 수용체에 대한 인터루킨-1(IL-1, 예컨대 인터루킨-1α(IL-1α) 및/또는 인터루킨-1β(IL-1β))의 결합은 억제하나 IL-1R1에 대한 인터루킨 1 수용체 길항제(IL-1ra)의 결합은 억제하지 않는 dAb 단량체 및 반감기 연장 부분을 포함하는 리간드에 관한 것이다. 반감기 연장 부분은 폴리알킬렌 글리콜 부분, 혈청 알부민 또는 이의 단편, 트랜스페린 수용체 또는 이의 트랜스페린-결합 부분, 또는 생체내 반감기를 향상시키는 폴리펩티드에 대한 결합 부위를 포함하는 항체 또는 항체 단편일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 반감기 연장 부분은 혈청 알부민 또는 신생아 Fc 수용체에 대한 결합 부위를 포함하는 항체 또는 항체 단편이다. 특정 구체예에서, 반감기 연장 부분은 사람 혈청 알부민에 결합하는 본원에 개시된 항-혈청 알부민 dAb와 경쟁하는 면역글로불린 단일 가변 도메인이다. 다른 특정 구체예에서, 반감기 연장 부분은 본원에 개시된 항-혈청 알부민 dAb의 아미노산 서열과 90% 이상의 아미노산 서열 동일성을 지니는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 단일 가변 도메인이다.
보다 상세한 구체예에서, 본 발명은 IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지녀서 수용체에 대한 IL-1의 결합은 억제하나 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합은 억제하지 않는 dAb 단량체를 포함하는 리간드이고, 이 때 dAb 단량체는 DOM4-122-23 및 DOM4-122-24로 구성된 군으로부터 선택된다. 리간드는, 예를 들어 dAb 단량체이거나 상기 dAb 단량체의 동종이량체, 동종삼량체 또는 동종올리고머일 수 있다. 리간드는 혈청 알부민에 결합하는 dAb 단량체, 예컨대 DOM7h-8을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 리간드는 DOM4-122-23 및 DOM7h-8을 포함하거나, DOM4-122-24 및 DOM7h-8을 포함한다.
다른 특정 구체예에서, 본 발명은 IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지녀서 수용체에 대한 IL-1의 결합은 억제하나 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합은 억제하지 않는 dAb 단량체를 포함하는 리간드이고, dAb 단량체는 종양 괴사 인자 수용체(TNFR1)에 대해 결합 특이성을 지닌다. 요망되는 경우, 리간드는 반감기 연장 부분을 추가로 포함할 수 있다.
바람직하게는, TNFR1에 대해 결합 특이성을 지니는 dAb 단량체가 TNFR1과의 결합에 대해 본원에 개시된 항-TNFR1 dAb와 경쟁한다. 일부 구체예에서, TNFR1에 대해 결합 특이성을 지니는 dAb 단량체가 본원에 개시된 항-TNFR1 dAb의 아미노산 서열과 약 90% 이상의 아미노산 서열 동일성을 지니는 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 dAb 단량체 또는 리간드를 엔코딩하는 단리된 핵산 또는 재조합 핵산, 및 재조합 핵산을 포함하는 벡터(예컨대, 발현 벡터)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 재조합 핵산 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포, 및 본 발명의 숙주 세포를 본 발명의 리간드 또는 dAb 단량체를 엔코딩하는 핵산의 발현에 적합한 조건하에 유지하는 것을 포함하여 리간드 또는 dAb 단량체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 dAb 단량체 또는 리간드 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 정맥내, 근내, 복막내, 동맥내, 경막내, 관절내, 피하, 폐, 비내, 질 또는 직장 투여된다.
본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 약물 전달 장치에 관한 것이다. 예를 들어, 약물 전달 장치는 비경구 전달 장치, 정맥내 전달 장치, 근내 전달 장치, 복막내 전달 장치, 경피 전달 장치, 폐 전달 장치, 동맥내 전달 장치, 경막내 전달 장치, 관절내 전달 장치, 피하 전달 장치, 비내 전달 장치, 질내 전달 장치, 또는 직장 전달 장치일 수 있다. 이러한 전달 장치의 예로는 주사기, 경피 전달 장치(예컨대, 패치), 캡슐, 정제, 분무기, 흡입기, 아토마이저(atomizer), 연무기, 미스터(mister), 건조 분말 흡입기, 정량식 흡입기, 정량식 스프레이어, 정량식 미스터, 정량식 아토마이저 및 카테터가 있다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 발명의 dAb 단량체 또는 리간드를 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하여 염증 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료, 진단 및/또는 예방에 이용하기 위한 본 발명의 dAb 단량체 또는 리간드에 관한 것이고, 본원에 개시된 질병(예컨대, 염증 질병, 관절염, 호흡기병)을 치료하는 약제를 제조하기 위한 본 발명의 dAb 단량체 또는 리간드의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 프로테아제 분해에 내성이 있는 치료적 유효량의 dAb 단량체를 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하여 질병(예컨대, 염증 질병, 관절염, 호흡기병)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료, 진단 또는 예방에 이용하기 위한 프로테아제 분해에 내성이 있는 dAb 단량체에 관한 것이고, 본원에 개시된 질병(예컨대, 염증 질병, 관절염, 호흡기병)을 치료하는 약제를 제조하기 위한 본 발명의 상기 dAb 단량체의 용도에 관한 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 배양된 MRC-5 세포 (ATCC 가탈로그 CCL-171)로부터 IL-1-유도된 IL-8 방출을 억제하는 능력에 대해 dAb를 시험한 시험관내 검정 결과를 도시하는 그래프이다. 도 1은 이러한 세포 검정에서 DOM4-122 및 DOM4-129로서 언급되는 항-IL-1R1 dAb에 대한 용량-반응 곡선을 도시한다. 두 단량체의 ND50은 약 1 μM이었다.
도 2는 배양된 MRC-5 세포 (ATCC 가탈로그 CCL-171)로부터 IL-1-유도된 IL-8 방출을 억제하는 능력에 대해 친화력 성숙된 dAb를 시험한 시험관내 검정 결과를 도시하는 그래프이다. 도 2는 DOM4-122-6, DOM4-129-1, DOM4-122-23 및 IL-1ra에 대한 용량-반응 곡선을 도시한다. 상기 검정에서 DOM4-122-6 및 DOM4-122-23은 DOM4-122의 친화력 성숙된 변이체이고, DOM4-129-1은 DOM4-129의 친화력 성숙된 변이체이다. 상기 검정에서 DOM4-122-6 및 DOM4-129-1 둘 모두는 약 10 nM의 ND50를 지니고, DOM4-122-23의 ND50은 약 1 nM이었다.
도 3A 및 3B는 DOM4-122-23(도 3A)이 IL-1ra가 이미 결합되어 있는 IL-1R1에 결합되나 IL-1α(도 3B)는 그렇지 않음을 도시하는 센소그램(sensograms)이다. IL-1ra를 고정된 IL-1R1에 관해 주입시켜 고정된 수용체에 결합시켰다. (도 3A 및 3B에서 주입 1, 0-60초부터). 이후, DOM4-122-23 또는 IL-1α를 주입하였다. (도 3A 및 3B에서 주입 2, 60-120초부터). 센소그램에서 보여지듯이, DOM4-122-23은 IL-1ra가 이미 결합되어 있는 IL-1R1에 결합하나 IL-1α는 그렇지 않았다.
도 4는 경쟁적 결합 ELISA에서 증가된 농도의 DOM4-122-23이 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합을 억제하지 않으나 IL-1α는 상기 검정에서 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합을 억제하였음을 도시하는 그래프이다. 증가된 농도의 DOM4-122-23 또는 IL-1α를 500 pM의 IL-1ra와 혼합하고, 혼합물을 IL-1R1로 코팅된 ELISA 플레이트에 도포하였다.
도 5A-5Z는 사람 IL-1R1에 결합하는 여러 사람 dAb의 아미노산 서열을 나타낸다. 일부 서열에서, CDRl, CDR2 및 CDR3의 아미노산을 밑줄로 표시한다.
도 6A-6Z, 6AA-6ZZ, 6AAA 및 6BBB는 도 5A-5Z에 도시된 사람 dAb를 엔코딩하는 핵산의 누클레오티드 서열을 나타낸다. 일부 서열에서, CDRl, CDR2 및 CDR3을 엔코딩하는 누클레오티드를 밑줄로 표시한다.
도 7A는 마우스 혈청 알부민(MSA)에 결합함에 의해 선택된 3개 VκS의 아미노산 서열의 정렬이다. 정렬된 아미노산 서열은 DOM7m-16 (서열번호 723)으로서도 언급되는 MSA 16, DOM7m-12 (서열번호 724)로서도 언급되는 MSA 12, 및 DOM7m-26 (서열번호 725)으로서도 언급되는 MSA 26으로 지정된 VκS로부터 수득된 것이다.
도 7B는 래트 혈청 알부민(RSA)에 결합함에 의해 선택된 6개 VκS의 아미노산 서열의 정렬이다. 정렬된 아미노산 서열은 DOM7r-1 (서열번호 726), DOM7r-3 (서열번호 727), DOM7r-4 (서열번호 728), DOM7r-5 (서열번호 729), DOM7r-7 (서열번호 730), 및 DOM7r-8 (서열번호 731)로 지정된 VκS로부터 수득된 것이다.
도 7C는 사람 혈청 알부민(HSA)에 결합함에 의해 선택된 6개 VκS의 아미노산 서열의 정렬이다. 정렬된 아미노산 서열은 DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), DOM7h-1 (서열번호 736), 및 DOM7h-7 (서열번호 737)로 지정된 VκS로부터 수득된 것이다.
도 7D는 사람 혈청 알부민 및 컨센서스 서열 (서열번호 738)에 결합함에 의해 선택된 7개의 VHS의 아미노산 서열의 정렬이다. 정렬된 서열은 DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), 및 DOM7h-27 (서열번호 745)로 지정된 VHS로부터 수득된 것이다.
도 7E는 사람 혈청 알부민 및 래트 혈청 알부민에 결합함에 의해 선택된 3개 VκS의 아미노산 서열의 정렬이다. 정렬된 서열은 DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), 및 DOM7r-14 (서열번호 748)로 지정된 VκS로부터 수득된 것이다.
도 8은 래트 혈청 알부민(RSA)에 결합함에 의해 선택된 VκS의 아미노산 서열을 나타낸다. 제시된 서열은 DOM7r-15 (서열번호 749), DOM7r-16 (서열번호 750), D0M7r-17 (서열번호 751), DOM7r-18 (서열번호 752), DOM7r-19 (서열번호 753)로 지정된 VκS로부터 수득된 것이다.
도 9A-9B는 래트 혈청 알부민(RSA)에 결합하는 VHS의 아미노산 서열을 나타낸다. 제시된 서열은 DOM7r-20 (서열번호 754), DOM7r-21 (서열번호 755), DOM7r-22 (서열번호 756), DOM7r-23 (서열번호 757), DOM7r-24 (서열번호 758), DOM7r-25 (서열번호 759), DOM7r-26 (서열번호 760), DOM7r-27 (서열번호 761), DOM7r-28 (서열번호 762), DOM7r-29 (서열번호 763), DOM7r-30 (서열번호 764), DOM7r-31 (서열번호 765), DOM7r-32 (서열번호 766), 및 DOM7r-33 (서열번호 767)로 지정된 VHS로부터 수득된 것이다.
도 10은 WO 2004/041862에 개시된 마우스 혈청 알부민에 결합하는 수 개의 카멜리드(camelid) VHH의 아미노산 서열을 나타낸다. 서열 A (서열번호 768), 서열 B (서열번호 769), 서열 C (서열번호 770), 서열 D (서열번호 771), 서열 E (서열번호 772), 서열 F (서열번호 773), 서열 G (서열번호 774), 서열 H (서열번호 775), 서열 I (서열번호 776), 서열 J (서열번호 777), 서열 K (서열번호 778), 서열 L (서열번호 779), 서열 M (서열번호 780), 서열 N (서열번호 781), 서열 O (서열번호 782), 서열 P (서열번호 783), 서열 Q (서열번호 784).
도 11A-11V는 사람 TNFR1에 대해 결합 특이성을 지니는 수 개의 사람 면역글로불린 가변 도메인의 아미노산 서열을 나타낸다. 제시된 아미노산 서열은 갭(gap)이 없이 연속적이고; 기호 ~는 상보성 결정 영역(CDR)의 위치를 나타내기 위해 서열에 삽입되었다. CDR1은 ~에 의해 플랭킹되고, CDR2는 ~~에 의해 플랭킹되고, CDR3는 ~~~에 의해 플랭킹된다.
도 12A-12B는 마우스 TNFR1에 대해 결합 특이성을 지니는 수 개의 사람 면역글로불린 가변 도메인의 아미노산 서열을 나타낸다. 제시된 아미노산 서열은 갭이 없이 연속적이고; 기호 ~는 상보성 결정 영역(CDR)의 위치를 나타내기 위해 서열의 일부에 삽입되었다. CDR1은 ~에 의해 플랭킹되고, CDR2는 ~~에 의해 플랭킹되고, CDR3는 ~~~에 의해 플랭킹된다.
발명의 상세한 설명
본 명세서 내에서, 본 발명은 명세서가 명백하고 간결하게 작성가능하게 되는 방식으로 구체예를 참조로 하여 기술되었다. 상기 구체예는 본 발명에 벗어남이 없이 다양하게 조합되거나 분리될 수 있고, 이러한 사실이 인식될 것이다.
본원에 사용된 "리간드"는 요망되는 표적에 대해 결합 특이성을 지니는 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 의미한다. 바람직하게는 결합 도메인이 요망되는 표적 항원(예컨대, 수용체 단백질)에 대해 결합 특이성을 지니는 면역글로불린 단일 가변 도메인(예컨대, VH, VL, VHH)이다. 결합 도메인은 적합한 포맷에서 요망되는 표적 항원에 대해 결합 특이성을 지니는 면역글로불린 단일 가변 도메인의 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR)도 포함할 수 있어서, 결합 도메인이 표적 항원에 대해 결합 특이성을 지닌다. 예를 들어, CDR은 애피보디(affibody), SpA 골격(scaffold), LDL 수용체 부류 A 도메인, 또는 EGF 도메인과 같은 적합한 단백질 골격 또는 뼈대(skeleton)로 융합될(grafted) 수 있다. 추가로, 리간드는 본원에 기술된 대로 일가(예컨대, dAb 단량체), 이가(동종이가, 이종이가), 또는 다가(동종다가, 이종다가)일 수 있다. 따라서, "리간드"는 dAb로 구성된 폴리펩티드를 포함하고, 그러한 dAb를 필수적으로 포함하는 폴리펩티드, 적합한 포맷, 예컨대 항체 포맷(예컨대, IgG-유사 포맷, scFv, Fab, Fab', F(ab')2) 또는 적합한 단백질 골격 또는 뼈대, 예컨대 애피보디, SpA 골격, LDL 수용체 부류 A 도메인, 또는 EGF 도메인에 dAb(또는 dAb의 CDR)을 포함하는 폴리펩티드, 제1 표적 단백질, 항원 또는 에피토프(예컨대, IL-1R1 또는 TNFR1)에 결합하는 dAb 및 또 다른 표적 단백질, 항원, 에피토프(예컨대, 혈청 알부민)에 결합하는 제2 dAb를 포함하는 이중 특이적 리간드, 및 본원에 개시된 다중특이적 리간드를 포함한다. 결합 도메인은 요망되는 표적에 대한 결합 부위를 포함하는 단백질 도메인일 수도 있으며, 예컨대 단백질 도메인이 애피보디, SpA 도메인, LDL 수용체 부류 A 도메인, EGF 도메인, 및 아비머(avimer)로부터 선택된다 (참조, 예컨대 미국특허출원 공개 제 2005/0053973, 2005/0089932, 2005/0164301).
용어 "면역글로불린 단일 가변 도메인"은 기타 V 영역 또는 도메인과는 독립적으로 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 가변 영역 (VH, VHH, VL)을 의미하나; 상기 용어가 본원에 사용되는 바에 따르면, 면역글로불린 단일 가변 도메인은 다른 영역 또는 도메인이 단일 면역글로불린 가변 도메인에 의한 항원 결합에 필요하지 않은 경우(즉, 면역글로불린 가변 도메인이 추가의 가변 도메인과는 독립적으로 항원에 결합하는 경우)에 다른 가변 영역 또는 가변 도메인을 지닌 포맷 (예를 들어, 동종- 또는 이종-다량체)으로 존재할 수 있다. "면역글로불린 단일 가변 도메인"은 단리된 항체 단일 가변 도메인 폴리펩티드를 포함할 뿐만 아니라, 항체 단일 가변 도메인 폴리펩티드 서열의 하나 이상의 단량체를 포함하는 보다 큰 폴리펩티드도 포함한다. "도메인 항체" 또는 "dAb"는 본원에서 사용되는 용어에 따르면 "면역글로불린 단일 가변 도메인" 폴리펩티드와 동일하다. 본원에서 사용되는 면역글로불린 단일 가변 도메인 폴리펩티드는 포유동물, 바람직하게는 사람 면역글로불린 단일 가변 도메인 폴리펩티드를 의미하지만, 설치류 (예를 들어, 전체 내용이 참조로서 본원에 포함된 WO 00/29004에 기술됨) 및 카멜리드 VHH dAb도 포함한다. 카멜리드 dAb는 낙타, 라마, 알파카, 단봉낙타 및 과나코를 포함하는 종으로부터 유래되는 면역글로불린 단일 가변 도메인 폴리펩티드이고, 천연적으로 경쇄가 결여된 중쇄 항체를 포함한다: VHH. VHH 분자는 IgG 분자보다 약 10배 작고, 단일 폴리펩티드와 같이 이들은 극도의 pH 및 온도 조건에 내성으로 매우 안정하다.
본원에서 사용된 "용량"은 전부가 한번에(단위 용량), 또는 규정된 시간 간격에 걸쳐 2회 이상의 투여로 피검체에게 투여되는 작용제(예컨대, 항-IL-1R1 dAb, TNFR1의 길항제)의 양을 의미한다. 예를 들어, 용량은 하루 동안(24시간)(매일 용량), 2일, 1주, 2주, 3주, 또는 1개월 이상의 기간에 걸쳐(예컨대, 단일 투여, 또는 2회 이상의 투여) 피검체에게 투여되는 작용제(예컨대, 항-IL-1R1 dAb, TNFR1의 길항제)의 양을 의미할 수 있다. 용량 사이의 간격은 임의의 요망되는 기간일 수 있다.
두 면역글로불린 도메인이 동족쌍(cognate pairs) 또는 그룹을 형성하는 구조의 과에 속하거나, 이러한 과로부터 유래되며, 이러한 특징을 보유하는 경우에 두 면역글로불린 도메인은 "상보적"이다. 예를 들어, 항체의 VH 도메인 및 VL 도메인은 상보적이고; 두 개의 VH 도메인은 상보적이지 않고, 두 개의 VL 도메인은 상보적이지 않다. 상보적 도메인은 면역글로불린 상과의 다른 멤버, 예를 들어 T 세포 수용체의 Vα 및 Vβ (또는 γ 및 δ) 도메인에서 발견될 수 있다. 인공적인 도메인, 예를 들어 에피토프에 결합하도록 고안되지 않는 한 에피토프에 결합하지 않는 단백질 골격에 기초한 도메인은 비-상보적이다. 마찬가지로, (예를 들어) 면역글로불린 도메인 및 피브로넥틴 도메인에 기초한 두 개의 도메인은 상보적이 아니다.
"면역글로불린"은 두 개의 β 시트 및 보통 보존된 이황화 결합을 보유하는, 항체 분자의 면역글로불린 폴드(fold) 특성을 보유하는 폴리펩티드 과를 의미한다. 면역글로불린 상과의 멤버는 면역계에서의 광범위한 역할(예를들어, 항체, T 세포 수용체 분자 등)을 포함하는 세포 및 비세포 상호작용의 다양한 양태, 세포 부착 (예를 들어, ICAM 분자) 및 세포내 신호전달 (예를들어, 수용체 분자, 예를 들어 PDGF 수용체)에 수반된다. 본 발명은 결합 도메인을 지니는 모든 면역글로불린 상과 분자에 적용가능하다. 바람직하게는, 본 발명은 항체를 의미한다.
"도메인"은 단백질의 나머지와는 독립적인 삼차 구조를 보유하는 폴딩된 단백질 구조이다. 일반적으로, 도메인은 단백질의 별개의 기능 특성을 담당하고, 많은 경우에 잔여 단백질 및/또는 도메인의 기능의 손실 없이 다른 단백질로 첨가되거나, 제거되거나 이동될 수 있다. "단일 항체 가변 도메인"은 항체 가변 도메인의 서열 특성을 포함하는 폴딩된 폴리펩티드 도메인을 의미한다. 따라서, 이는 완전한 항체 가변 도메인, 및 예를 들어 하나 이상의 루프가 항체 가변 도메인의 특성이 아닌 서열로 대체된 개질된 가변 도메인, 또는 트렁케이션되거나 N-말단 또는 C-말단 신장을 포함하는 항체 가변 도메인, 뿐만 아니라 전장 도메인의 적어도 일부의 결합 활성 및 특이성을 보유하는 가변 도메인의 폴딩된 단편을 포함한다.
"레퍼토리"라는 용어는 다양한 변이체, 예를 들어 1차 서열이 다른 폴리펩티드 변이체의 집합을 의미한다. 본 발명에 사용된 라이브러리는 1000개 이상의 멤버를 포함하는 폴리펩티드의 레퍼토리를 포함한다.
"라이브러리"라는 용어는 이종 폴리펩티드 또는 핵산의 혼합물을 의미한다. 라이브러리는 각각이 단일 폴리펩티드 또는 핵산 서열을 지니는 멤버로 구성된다. 이러한 맥락에서, "라이브러리"는 "레퍼토리"와 유의하다. 라이브러리 멤버 사이의 서열 차이는 라이브러리에 존재하는 다양성을 책임진다. 라이브러리는 폴리펩티드 또는 핵산의 단순한 혼합물의 형태를 취하거나, 핵산의 라이브러리로 형질변환된 유기체 또는 세포, 예를 들어 세균, 바이러스, 동물 또는 식물 세포 등의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 각각의 개별적 유기체 또는 세포는 단지 하나 또는 제한된 수의 라이브러리 멤버를 함유한다. 유리하게는, 핵산이 발현 벡터로 통합되어, 핵산에 의해 엔코딩된 폴리펩티드의 발현을 가능케 한다. 따라서, 한 바람직한 측면에서, 라이브러리는 각각의 유기체가 상응하는 폴리펩티드 멤버를 생성시키기 위해 발현될 수 있는 핵산 형태의 라이브러리의 단일 멤버를 함유하는 발현 벡터의 하나 이상의 복사체를 함유하는, 숙주 유기체의 개체군의 형태를 취할 수 있다. 따라서, 숙주 유기체의 개체군은 유전적으로 다양한 폴리펩티드 변이체의 광범위한 레퍼토리를 엔코딩하는 잠재성을 지닌다.
천연적으로 항체를 생성하는 임의의 종으로부터 유래되거나, 재조합 DNA 기술에 의해 생성되고; 혈청, B 세포, 하이브리도마, 트랜스펙토마(transfectoma), 효모 또는 세균으로부터 분리된, "항체" (예를 들어, IgG, IgM, IgA, IgD 또는 IgE) 또는 단편 (예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv, 이황화 결합된 Fv, scFv, 폐쇄 형태의 다중특이적 항체, 이황화 결합된 scFv, 디아보디(diabody)).
"이중특이적 리간드"는 본원에 정의된 제1 면역글로불린 단일 가변 도메인 및 제2 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함하는 리간드로서, 상기 가변 영역은 단일특이적 면역글로불린에 의해 일반적으로 결합되지 않는 두 개의 상이한 항원 또는 동일한 항원의 두 개의 에피토프에 결합될 수 있다. 예를 들어, 두개의 에피토프는 동일한 합텐일 수 있으나, 동일한 에피토프가 아니거나 단일특이적 리간드에 의해 결합되기에 충분히 인접하지 않는다. 본 발명에 따른 이중특이적 리간드는 상이한 특이성을 지니는 가변 도메인으로 구성되고, 동일한 특이성을 지니는 서로 상보적인 가변 도메인쌍을 함유하지 않는다. 이중특이적 리간드 및 이중특이적 리간드를 제조하기 위한 방법은 WO 2004/058821, WO 2004/003019 및 WO 03/002609에 기술되어 있고, 이러한 공개된 국제 공개의 전체 교시는 참조로서 본원에 포함되어 있다.
"항원"은 본 발명에 따른 리간드에 의해 결합되는 분자이다. 통상적으로, 항원은 항체 리간드에 의해 결합되고, 생체내에서 항체 반응을 일으킬 수 있다. 이는 폴리펩티드, 단백질, 핵산 또는 기타 분자일 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 이중특이적 리간드는 특정 항원에 대한 특이성을 표적으로 하기 위해 선택된다. 통상적인 항체 및 이의 단편의 경우, 가변 루프 (L1, L2, L3 및 H1, H2, H3)로 규정된 항체 결합 부위가 항원에 결합될 수 있다.
"에피토프"는 면역글로불린 VH/VL 쌍에 의해 통상적으로 결합된 구조의 단위이다. 에피토프는 항체에 대한 최소 결합 부위를 규정하고, 따라서 항체의 특이성 표적을 의미한다. 단일 도메인 항체의 경우, 에피토프는 분리시 가변 도메인에 의해 결합된 구조의 단위를 의미한다.
"유니버셜 프레임워크(universal framework)"는 카바트(Kabat)의 문헌["Sequences of Proteins of Immunological Interest", US Department of Health and Human Services]에 의해 정의된 서열에 보존된 항체의 영역 또는 문헌[Chothia and Lesk, (1987) J. MoI. Biol. 196:910-917]에 정의된 사람 생식계통 면역글로불린 레퍼토리 또는 구조에 상응하는 단일 항체 프레임워크 서열이다. 본 발명은 고변이 영역 단독에서의 변이를 통한 실질적으로 임의의 결합 특이성의 유도를 허용하는 것으로 밝혀진, 단일 프레임워크, 또는 상기 프레임워크의 세트의 용도를 제공한다.
"반감기"는 예를 들어 천연 메커니즘에 의한 리간드의 분해 및/또는 리간드의 제거 또는 분리로 인해, 생체내에서 리간드의 혈청 농도가 50%로 감소되는데 걸리는 시간이다. 본 발명의 리간드는 생체내에서 안정적이고, 이들의 반감기는 분해 및/또는 제거 또는 분리에 내성인 분자로의 결합에 의해 증가된다. 통상적으로, 이러한 분자는 스스로 생체내에서 긴 반감기를 지니는 천연 발생 단백질이다. 리간드의 반감기는 기능 활성이 반감기 증가 분자에 대해 특이적이지 않은 유사한 분자보다 긴 기간 동안 생체내에서 지속되는 경우에 증가된다. 따라서, HSA에 특이적인 리간드 및 표적 분자는 HSA에는 결합하지 않지만 다른 분자에는 결합하는 HSA에 대한 특이성이 존재하지 않는 동일한 리간드와 비교된다. 예를 들어, 이는 표적 분자의 제 2의 에피토프에 결합할 수 있다. 통상적으로, 반감기는 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 또는 그 이상 증가된다. 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 2Ox, 30x, 4Ox, 50x 또는 그 이상의 범위의 반감기의 증가가 가능하다. 대안적으로 또는 추가로, 30x, 40x, 50x, 6Ox, 7Ox, 80x, 9Ox, 10Ox, 150x 이하의 범위의 반감기의 증가가 가능하다.
본원에 언급된 용어 "경쟁하다"는 제2 에피토프가 제2 에피토프의 동족 에피토프 결합 도메인에 대해 결합되는 경우에 제 1 에피토프의 동족 에피토프 결합 도메인에 대한 제 1 에피토프의 결합이 방해되는 것을 의미한다. 예를 들어, 결합은, 예를들어 결합 도메인의 물리적 장벽에 의하거나, 결합 도메인의 구조 또는 환경의 변화에 의해 입체적으로 억제되어, 이의 친화력 또는 에피토프에 대한 결합력(avidity)이 감소될 수 있다.
아미노산 서열 및 누클레오티드 서열 정렬 및 상동성, 유사성 또는 동일성은 알고리듬 BLAST 2 서열을 이용하고 디폴트 파라미터를 이용하여 바람직하게 작성되고 결정된다 (Tatusova, T.A. et al., FEMS Microbiol Lett, 174:187-188(1999)). 대안적으로, BLAST 알고리듬(버젼 2.0)을 디폴트 값으로 설정된 파라미터를 이용하여 서열 정렬에 적용시킨다. BLAST(Basic Local Alignment Search Tool)는 프로그램 blastp, blastn, blastx, tblastn 및 tblastx로 사용되는 학습 검색 알고리듬이다; 이들 프로그램은 문헌[Karlin and Altschul, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87(6):2264-8]의 통계 방법을 이용한 이들의 발견에 의의를 둔다.
본 발명은 IL-1R1에 결합하여 수용체에 대한 IL-1(예컨대, IL-1α 및/또는 IL-1β)의 결합은 억제하나 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합은 억제하지 않는 dAb 단량체, 및 이러한 dAb 단량체를 포함하는 리간드에 관한 것이다. 이러한 리간드 및 dAb 단량체는 염증, IL-1과 IL-1R1의 결합에 의해 유도된 생물학적 기능에 의해 전부 또는 부분적으로 매개된 질병 또는 다른 질환(예컨대, 국소 또는 전신적 염증, 염증 매개체(예컨대, IL-6, IL-8, TNF)의 동화, 발열, 면역 세포(예컨대, 림프구, 호중구)의 활성, 식욕부진, 고혈압, 백혈구감소증, 저혈소판증)을 치료하는 치료제로서 유용하다. 본 발명의 리간드 또는 dAb 단량체는 IL-1R1에 결합할 수 있고 내인성 IL-1ra와 내인성 IL-1R1의 결합과 같은, 내인성 IL-1R1 억제 경로를 방해하지 않으면서 IL-1R1 기능을 억제할 수 있다. 따라서, 이러한 리간드 또는 dAb 단량체를 피검체에게 투여하여 생체내에서 IL-1R1 또는 IL-1의 활성을 억제하는 내인성 조절 경로를 보완할 수 있다. 또한, IL-1R1에 결합하고 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합을 억제하지 않는 리간드 또는 dAb 단량체는 진단제로서의 이용에 이점을 제공하는데, 이는 이들이 샘플 중의 IL-1R1에 결합하여 이를 검출, 정량 또는 측정하는데 이용될 수 있고 IL-1R1과의 결합에 대해 샘플 중의 IL-1ra와 경쟁하지 않을 것이기 때문이다. 따라서, 얼마나 많은 IL-1R1이 샘플에 존재하는지 여부의 정확한 결정이 이루어질 수 있다.
IL-1R1에 결합하여 수용체에 대한 IL-1(예컨대, IL-1α 및/또는 IL-1β)의 결합을 억제하나 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합을 억제하지 않는 dAb 단량체는 유용한 리서치 도구이기도 하다. 예를 들어, 이러한 dAb 단량체를, IL-1R1에 결합하나 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합은 억제하지 않는 작용제(예컨대, 다른 dAb, 소형 유기 분자)를 동정하는데 이용할 수 있다. 예시적인 일 실시예에서, 시험하려는 작용제 또는 작용제들의 집합을 IL-1R1에 대한 IL-1의 결합을 억제하는 능력에 대해 본원에 개시된 수용체 결합 검정과 같은 경쟁적인 IL-1R1 수용체 결합 검정으로 검정하였다. 상기 검정에서 IL-1R1에 대한 IL-1의 결합을 억제하는 작용제를 이후 유사한 경쟁적인 IL-1R1 수용체 결합 검정으로 연구하여, 이들이 IL-1R1에 결합하나 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합은 억제하지 않는 dAb 단량체와 경쟁하는지 여부를 알 수 있다. 이러한 검정에서의 경쟁적인 결합은, 작용제가 IL-1R1에 결합하여 수용체에 대한 IL-1의 결합을 억제하나 수용체에 대한 IL-1ra의 결합은 억제하지 않음을 나타낸다.
IL-1R1에 결합하는 리간드 및 dAb 단량체
본 발명은 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 300 nM 내지 5 pM (즉 3 x 10-7 내지 5 x 10-12M), 바람직하게는 50 nM 내지 20 pM, 보다 바람직하게는 5 nM 내지 200 pM 및 가장 바람직하게는 1 nM 내지 100 pM, 예를 들어 1 x 10-7 M 이하, 바람직하게는 1 x 10-8 M 이하, 보다 바람직하게는 1 x 10-9 M 이하, 유리하게는 1 x 10-10 M 이하 및 가장 바람직하게는 1 x 10-11 M 이하의 Kd ; 및/또는 5 x 10-1 s-1 내지 1 x 10-7 s-1, 바람직하게는 1 x 10-2 s-1 내지 1 x 10-6 s-1, 보다 바람직하게는 5 x 10-3 s-1 내지 1 x 10-5 s-1, 예를 들어 5 x 10-1 s-1 이하, 바람직하게는 1 x 10-2 s-1 이하, 유리하게는 1 x 10-3 s-1 이하, 보다 바람직하게는 1 x 10-4 s-1 이하, 여전히 보다 바람직하게는 1 x 10-5 s-1 이하, 및 가장 바람직하게는 1 x 10-6 s-1 이하의 Koff 속도 상수로 IL-1R1에 결합하는 dAb(예컨대, 이러한 dAb, dAb 단량체를 포함하는 이중특이적 리간드)를 포함하는 리간드를 제공한다.
바람직하게는, 리간드 또는 dAb 단량체가, 예를 들어 수용체 결합 검정에서 약 1 μM 이하의 억제 농도 50(IC50)으로, 예를 들어 약 500 nM 내지 약 50 pM, 바바람직하게는 약 100 nM 내지 약 50 pM, 보다 바람직하게는 약 10 nM 내지 약 100 pM, 유리하게는 약 1 nM 내지 약 100 pM; 예를 들어 약 50 nM 이하, 바람직하게는 약 5 nM 이하, 보다 바람직하게는 약 500 pM 이하, 유리하게는 약 200 pM 이하, 및 가장 바람직하게는 약 100 pM 이하의 IC50으로 IL-1R1에 대한 IL-1(예컨대, IL-1α 및/또는 IL-1β)의 결합을 억제한다.
바람직하게는, 리간드 또는 dAb가 사람 IL-1R1에 결합하여 사람 IL-1R1에 대한 사람 IL-1(예컨대, IL-1α 및/또는 IL-1β)의 결합을 억제하고 IL-1 결합에 반응하는 사람 IL-1R1을 통한 신호전달을 억제한다.
바람직하게는, 리간드 또는 dAb 단량체가 약 1 μM 이하의 중화 용량 50(ND50)으로, 예를 들어, 약 500 nM 내지 약 50 nM, 바람직하게는 약 100 nM 내지 약 50 pM, 보다 바람직하게는 약 10 nM 내지 약 100 pM, 유리하게는 약 1 nM 내지 약 100 pM; 예를 들어 약 50 nM 이하, 바람직하게는 약 5 nM 이하, 보다 바람직하게는 약 500 pM 이하, 유리하게는 약 200 pM 이하, 및 가장 바람직하게는 약 100 pM 이하의 ND50으로 표준 검정에서(MRC-5 세포에 의한 IL-1-유도된 인터루킨-8의 방출, 전혈 세포에 의한 IL-1-유도된 인터루킨-6-의 방출) IL-1 또는 IL-1R1(의 활성을 억제한다)을 중화시킨다. 예를 들어, 리간드 또는 dAb 단량체는 시험관내 검정에서 MRC-5 세포 (ATCC 기탁번호 CCL-171)에 의한 IL-1-유도된(예컨대, IL-1α- 또는 IL-1β-유도된) 인터루킨-8의 방출을 ≤10 μM, ≤1 μM, ≤100 nM, ≤10 nM, ≤1 nM, ≤500 pM, ≤300 pM, ≤100 pM 또는 ≤10 pM의 ND50으로 억제할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 리간드 또는 dAb 단량체는 시험관내 전혈 검정에서 IL-1-유도된(예컨대, IL-1α- 또는 IL-1β-유도된) 인터루킨-6의 방출을 ≤10 μM, ≤1 μM, ≤100 nM, ≤10 nM, ≤1 nM, ≤500 pM, ≤300 pM, ≤100 pM 또는 ≤10 pM의 ND50으로 억제할 수 있다.
리간드는 본원에 개시된 대로 일가(예컨대, dAb 단량체)이거나 다가(예컨대, 이중특이적, 다중특이적)일 수 있다. 특정 구체예에서, 리간드는 사람 IL-1R1에 결합하는 dAb 단량체이며 폴리에틸렌 글리콜 부분과 같은 반감기 연장 부분(본원에 기술됨)을 포함한다.
기타 구체예에서, 리간드는 다가이며 IL-1R1에 결합하는 둘 이상의 dAb 단량체를 포함한다. 다가 리간드는 IL-1R1에 결합하는 특정 dAb의 둘 이상의 복사체(copy)를 함유하거나 IL-1R1에 결합하는 둘 이상의 dAb를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 대로, 리간드는 IL-1R1에 결합하는 특정 dAb의 둘 이상의 복사체를 포함하는 이량체, 삼량체 또는 다량체일 수 있거나, IL-1R1에 결합하는 둘 이상의 상이한 dAb를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 리간드는 IL-1R1에 결합하는 특정 dAb의 둘 또는 세 개의 복사체를 포함하는 각각 동종 이량체 또는 동종 삼량체이다. 바람직하게는 다가 리간드는 표준 세포 검정에서 IL-1R1을 실질적으로 아고나이징(agonize)(IL-1R1의 효능제로서 기능함)하지 않는다 (즉, 1 nM, 10 nM, 100 nM, 1 μM, 10 μM, 100 μM, 1000 μM 또는 5000 μM의 농도로 존재시, 검정에서 약 5% 이하의 IL-1R1-매개된 활성이 IL-1(100 pg/ml)에 의해 유도되었다).
특정 구체예에서, 다가 리간드는 요망되는 IL-1R1의 에피토프 또는 도메인에 결합하는 둘 이상의 dAb를 함유한다. 예를 들어, 다가 리간드는 IL-1R1과의 결합에 대해 IL-1ra와 경쟁하는 dAb의 둘 이상의 복사체를 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 다가 리간드는 IL-1R1과의 결합에 대해 IL-1ra와 경쟁하지 않는 dAb의 둘 이상의 복사체를 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 다가 리간드는 IL-1R1의 상이한 에피토프 또는 도메인에 결합하는 둘 이상의 dAb를 함유한다. 일 실시예에서, 다가 리간드는 IL-1R1의 제1 에피토프에 결합하는 제1 dAb 및 IL-1R1의 상이한 제2 에피토프에 결합하는 제2 dAb를 포함한다. 이러한 유형의 리간드는 높은 결합력(avidity)으로 IL-1R1에 결합될 수 있고, 예컨대 dAb 단량체와 같은 다른 리간드 포맷 보다 높은 밀도로 표면 상에 IL-1R1를 과발현시키거나 IL-1R1을 발현시키는 세포와의 결합에 대해 보다 선택적이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 리간드 또는 dAb 단량체는 유효량이 투여될 때 모델 질병(예컨대, 염증 질병)에서 유효하다. 일반적으로 염증 질병의 모델에서의 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg(예컨대, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg 또는 약 10 mg/kg)이다. 본원에 개시된 만성 염증 질병 모델은 사람에서의 치료적 효능의 예보가 됨이 당업자에게 이해된다. 종래 기술은 이러한 모델에서 본원에 개시된 리간드 또는 dAb 단량체를 이용하는 것이나, 이들이 유효할 것임을 제안하고 있지 않다.
호흡기병의 여러 적합한 동물 모델이 당 분야에 공지되어 있고, 사람에서의 치료적 효능의 예보가 됨이 당업자에게 이해된다. 예를 들어, 호흡기병의 적합한 동물 모델로는 만성 폐쇄 폐질환 (참조, Groneberg, DA 등, Respiratory Research 5:18 (2004)), 및 천식 모델 (참조, Coffman 등, J. Exp . Med. 201(12):1875-1879 (2001))이 있다. 예를 들어, 리간드 또는 dAb 단량체가 담배 연기-유도된 만성 폐쇄 폐질환(COPD)의 마우스 모델에서 효과적일 수 있다 (참조, Wright JL and Churg, Chest, 122:301-306S (2002)). 예를 들어, 유효량의 리간드 또는 dAb 단량체를 투여하는 것은 적합한 대조군과 비교하여 COPD의 징후를 감소시키거나 이의 개시를 지연시킬 수 있다.
특정 구체예에서, 리간드 또는 dAb 단량체는 관절염의 표준 모델(예컨대, 염증 관절염, 골관절염)에서 유효하다. 여러 적합한 모델이 당 분야에 공지되어 있고, 예를 들어 마우스 콜라겐-유도된 관절염 모델(참조, 예컨대 Juarranz, et al., Arthritis Research and Therapy, 7:R1034-R1045 (2005)), 래트 애주번트 유도된 관절염(참조, 예컨대 Halloran, M. et al., J. Immunol., 65:7492(1999), Halloran, M. et al., Arthritis Rheum., 39:810(1996)), 토끼 실험용 골관절염(참조, 예컨대 Spriet, et al., Osteoarthritis and Cartilage, 13:171-179 (2005)), 및 골관절염의 여러 마우스 모델(참조, 예컨대 Helminen, et al., Rheumatology, 41:848-856 (2002))이 있다.
예를 들어, 관절염은 아르트로겐(Arthrogen)-CIA 애주번트 및 아르트로겐-CIA 콜라겐(MD-biosciences)의 에멀젼을 동물에게 주입함에 의해 DBA/1 마우스에서 유도될 수 있다. 주입한 지 약 21일 후에 시험하려는 리간드 또는 dAb 단량체를 투여할 수 있다(예컨대, 복막내 주사에 의해). 0 내지 4 등급의 임상적 관절염 점수를 동물의 4개의 사지 각각에 대해 측정하여 정상 사지에 대해서는 0을 부여하고 다발 관절과 연관하여 최대 충혈된 사지에 대해 4를 부여할 수 있다. 유효량의 리간드 또는 dAb 단량체를 투여하여 상기 마우스 콜라겐-유도된 관절염 모델에서 네 사지의 더해진 관절염 점수의 평균을 감소시킬 수 있고, 예를 들어 네 사지의 더해진 평균 관절염 점수는 적합한 대조군에 비해 약 1 내지 약 16, 약 3 내지 약 16, 약 6 내지 약 16, 약 9 내지 약 16 또는 약 12 내지 약 16까지 감소될 수 있거나, 관절염 징후의 개시가 적합한 대조군에 비해 예를 들어, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 10일, 약 14일, 약 21일 또는 약 28일까지 지연될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 유효량의 리간드를 투여하여 표준 마우스 콜라겐-유도된 관절염 모델의 네 사지의 합산치의 평균 관절염 점수가 0 내지 약 3, 약 3 내지 약 5, 약 5 내지 약 7, 약 7 내지 약 15, 약 9 내지 약 15, 약 10 내지 약 15, 약 12 내지 약 15, 또는 약 14 내지 약 15가 될 수 있다.
다른 구체예에서, 리간드 또는 dAb 단량체는 관절염의 마우스 ΔARE 모델에서 유효하다(Kontoyiannis et al., J Exp Med 196:1563-74 (2002)). 예를 들어, 유효량의 리간드를 투여하여 관절염의 마우스 ΔARE 모델에서의 평균 관절염 점수를 적합한 대조군에 비해 약 0.1 내지 약 2.5, 약 0.5 내지 약 2.5, 약 1 내지 약 2.5, 약 1.5 내지 약 2.5, 또는 약 2 내지 약 2.5까지 감소시킬 수 있다. 또 다른 실시예에서, 유효량의 리간드를 투여하여 관절염의 마우스 ΔARE 모델에서의 징후의 개시를 적합한 대조군에 비해 예를 들어 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 10일, 약 14일, 약 21일 또는 약 28일까지 지연시킬 수 있다. 또 다른 실시예에서, 유효량의 리간드를 투여하여 관절염의 마우스 ΔARE 모델에서의 평균 관절염 점수가 0 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 1, 약 1 내지 약 1.5, 약 1.5 내지 약 2, 또는 약 2 내지 약 2.5가 되게 할 수 있다.
다른 구체예에서, 리간드 또는 dAb 단량체는 염증성 장 질환(IBD)의 마우스 ΔARE 모델에서 유효하다(Kontoyiannis et al., J Exp Med 196:1563-74 (2002)). 예를 들어, 유효량의 리간드를 투여하여 IBD의 마우스 ΔARE 모델에서의 평균 급성 및/또는 만성 염증 점수를 적합한 대조군에 비해 예를 들어 약 0.1 내지 약 2.5, 약 0.5 내지 약 2.5, 약 1 내지 약 2.5, 약 1.5 내지 약 2.5, 또는 약 2 내지 약 2.5까지 감소시킬 수 있다. 또 다른 실시예에서, 유효량의 리간드를 투여하여 IBD의 마우스 ΔARE 모델에서 IBD의 징후의 개시를 적합한 대조군에 비해 예를 들어 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 10일, 약 14일, 약 21일 또는 약 28일까지 지연시킬 수 있다. 또 다른 실시예에서, 유효량의 리간드를 투여하여 IBD의 마우스 ΔARE 모델에서의 평균 급성 및/또는 만성 염증 점수가 0 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 1, 약 1 내지 약 1.5, 약 1.5 내지 약 2, 또는 약 2 내지 약 2.5가 되게 할 수 있다.
다른 구체예에서, 리간드 또는 dAb 단량체는 IBD의 마우스 덱스트란 설페이트 나트륨(DSS) 유도된 모델에서 유효하다(참조, Okayasu I. et al., Gastroenterology 98:694-702 (1990); Podolsky K., J Gasteroenterol . 38 suppl XV:63-66 (2003)). 예를 들어, 유효량의 리간드를 투여하여 IBD의 마우스 DSS 모델에서의 평균 중증(severity) 점수를 적합한 대조군에 비해 예를 들어 약 0.1 내지 약 2.5, 약 0.5 내지 약 2.5, 약 1 내지 약 2.5, 약 1.5 내지 약 2.5, 또는 약 2 내지 약 2.5까지 감소시킬 수 있다. 또 다른 실시예에서, 유효량의 리간드를 투여하여 IBD의 마우스 DSS 모델에서 IBD의 징후의 개시를 적합한 대조군에 비해 예를 들어 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 10일, 약 14일, 약 21일 또는 약 28일까지 지연시킬 수 있다. 또 다른 실시예에서, 유효량의 리간드를 투여하여 IBD의 마우스 DSS 모델에서 평균 중증 점수가 0 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 1, 약 1 내지 약 1.5, 약 1.5 내지 약 2, 또는 약 2 내지 약 2.5가 되게 할 수 있다.
일부 구체예에서, 리간드는 IL-1R1에 특이적으로 결합하여 수용체에 대한 IL-1(예컨대, IL-1α 및/또는 IL-1β)의 결합을 억제하나 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합은 억제하지 않고, IL-1R1와의 결합에 대해 하기로 구성된 군으로부터 선택된 dAb와 경쟁하는 dAb를 포함한다: DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-122 (서열번호 95), DOM4-122-1 (서열번호 96), DOM4-122-2 (서열번호 97), DOM4-122-3 (서열번호 98), DOM4-122-4 (서열번호 99), DOM4-122-5 (서열번호 100), DOM4-122-6 (서열번호 101), DOM4-122-7 (서열번호 102), DOM4-122-8 (서열번호 103), DOM4-122-9 (서열번호 104), DOM4-122-10 (서열번호 105), DOM4-122-11 (서열번호 106), DOM4-122-12 (서열번호 107), DOM4-122-13 (서열번호 108), DOM4-122-14 (서열번호 109), DOM4-122-15 (서열번호 110), DOM4-122-16 (서열번호 111), DOM4-122-17 (서열번호 112), DOM4-122-18 (서열번호 113), DOM4-122-19 (서열번호 114), DOM4-122-20 (서열번호 115), DOM4-122-21 (서열번호 116), DOM4-122-22 (서열번호 117), DOM4-122-25 (서열번호 118), DOM4-122-26 (서열번호 119), DOM4-122-27 (서열번호 120), DOM4-122-28 (서열번호 121), DOM4-122-29 (서열번호 122), DOM4-122-30 (서열번호 123), DOM4-122-31 (서열번호 124), DOM4-122-32 (서열번호 125), DOM4-122-33 (서열번호 126), DOM4-122-34 (서열번호 127), DOM4-122-35 (서열번호 128), DOM4-122-36 (서열번호 129), DOM4-122-37 (서열번호 130), DOM4-122-38 (서열번호 131), DOM4-122-39 (서열번호 132), DOM4-122-40 (서열번호 133), DOM4-122-41 (서열번호 134), DOM4-122-42 (서열번호 135), DOM4-122-43 (서열번호 136), DOM4-122-44 (서열번호 137), DOM4-122-45 (서열번호 138), DOM4-122-46 (서열번호 139), DOM4-122-47 (서열번호 140), DOM4-122-48 (서열번호 141), DOM4-122-49 (서열번호 142), DOM4-122-50 (서열번호 143), DOM4-122-51 (서열번호 144), DOM4-122-52 (서열번호 145), DOM4-122-54 (서열번호 146), DOM4-122-55 (서열번호 147), DOM4-122-56 (서열번호 148), DOM4-122-57 (서열번호 149), DOM4-122-58 (서열번호 150), DOM4-122-59 (서열번호 151), DOM4-122-60 (서열번호 152), DOM4-122-61 (서열번호 153), DOM4-122-62 (서열번호 154), DOM4-122-63 (서열번호 155), DOM4-122-64 (서열번호 156), DOM4-122-65 (서열번호 157), DOM4-122-66 (서열번호 158), DOM4-122-67 (서열번호 159), DOM4-122-68 (서열번호 160), DOM4-122-69 (서열번호 161), DOM4-122-70 (서열번호 162), DOM4-122-71 (서열번호 163), DOM4-122-72 (서열번호 164), 및 DOM4-122-73 (서열번호 165).
일부 구체예에서, 리간드는 IL-1R에 특이적으로 결합하여 수용체에 대한 IL-1(예컨대, IL-1α 및/또는 IL-1β)의 결합을 억제하나 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합은 억제하지 않고, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 dAb와 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 지니는 아미노산 서열을 포함하는 dAb를 포함한다: DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-122 (서열번호 95), DOM4-122-1 (서열번호 96), DOM4-122-2 (서열번호 97), DOM4-122-3 (서열번호 98), DOM4-122-4 (서열번호 99), DOM4-122-5 (서열번호 100), DOM4-122-6 (서열번호 101), DOM4-122-7 (서열번호 102), DOM4-122-8 (서열번호 103), DOM4-122-9 (서열번호 104), DOM4-122-10 (서열번호 105), DOM4-122-11 (서열번호 106), DOM4-122-12 (서열번호 107), DOM4-122-13 (서열번호 108), DOM4-122-14 (서열번호 109), DOM4-122-15 (서열번호 110), DOM4-122-16 (서열번호 111), DOM4-122-17 (서열번호 112), DOM4-122-18 (서열번호 113), DOM4-122-19 (서열번호 114), DOM4-122-20 (서열번호 115), DOM4-122-21 (서열번호 116), DOM4-122-22 (서열번호 117), DOM4-122-25 (서열번호 118), DOM4-122-26 (서열번호 119), DOM4-122-27 (서열번호 120), DOM4-122-28 (서열번호 121), DOM4-122-29 (서열번호 122), DOM4-122-30 (서열번호 123), DOM4-122-31 (서열번호 124), DOM4-122-32 (서열번호 125), DOM4-122-33 (서열번호 126), DOM4-122-34 (서열번호 127), DOM4-122-35 (서열번호 128), DOM4-122-36 (서열번호 129), DOM4-122-37 (서열번호 130), DOM4-122-38 (서열번호 131), DOM4-122-39 (서열번호 132), DOM4-122-40 (서열번호 133), DOM4-122-41 (서열번호 134), DOM4-122-42 (서열번호 135), DOM4-122-43 (서열번호 136), DOM4-122-44 (서열번호 137), DOM4-122-45 (서열번호 138), DOM4-122-46 (서열번호 139), DOM4-122-47 (서열번호 140), DOM4-122-48 (서열번호 141), DOM4-122-49 (서열번호 142), DOM4-122-50 (서열번호 143), DOM4-122-51 (서열번호 144), DOM4-122-52 (서열번호 145), DOM4-122-54 (서열번호 146), DOM4-122-55 (서열번호 147), DOM4-122-56 (서열번호 148), DOM4-122-57 (서열번호 149), DOM4-122-58 (서열번호 150), DOM4-122-59 (서열번호 151), DOM4-122-60 (서열번호 152), DOM4-122-61 (서열번호 153), DOM4-122-62 (서열번호 154), DOM4-122-63 (서열번호 155), DOM4-122-64 (서열번호 156), DOM4-122-65 (서열번호 157), DOM4-122-66 (서열번호 158), DOM4-122-67 (서열번호 159), DOM4-122-68 (서열번호 160), DOM4-122-69 (서열번호 161), DOM4-122-70 (서열번호 162), DOM4-122-71 (서열번호 163), DOM4-122-72 (서열번호 164), 및 DOM4-122-73 (서열번호 165).
일부 구체예에서, 리간드는 IL-1R1에 결합하고 IL-1R1(예컨대, 사람 IL-1R1)와의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 dAb와 경쟁하는 dAb를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 리간드는 DOM4-122-23, 및 DOM4-122-24로 구성된 군으로부터 선택된 dAb 단량체를 포함한다. 예를 들어, 리간드는 이러한 dAb의 단량체이거나, 이종- 또는 동종-이량체, 삼량체 또는 올리고머일 수 있다. 요망되는 경우, 리간드는 폴리에틸렌 글리콜 부분과 같은 반감기 연장 부분을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 리간드는 DOM4-122-23, 및 DOM4-122-24로 구성된 군으로부터 선택된 dAb 단량체, 및 혈청 알부민에 결합하는 dAb 단량체를 포함한다. 예를 들어, 리간드는 DOM4-122-23 및 DOM7h-8, 또는 DOM-122-24 및 DOM7h-8을 포함하는 이중특이적 리간드일 수 있다.
dAb 단량체는 임의의 적합한 면역글로불린 가변 도메인을 포함할 수 있고, 바람직하게는 사람 프레임워크 영역을 포함하는 사람 가변 도메인 또는 가변 도메인을 포함한다. 특정 구체예에서, dAb 단량체는 본원에 개시된 유니버셜 프레임워크를 포함한다.
유니버셜 프레임워크는 VL 프레임워크 (Vλ 또는 Vκ)일 수 있고, 예컨대 사람 생식계통 DPK1, DPK2, DPK3, DPK4, DPK5, DPK6, DPK7, DPK8, DPK9, DPK10, DPK12, DPK13, DPK15, DPK16, DPK18, DPKl9, DPK20, DPK21, DPK22, DPK23, DPK24, DPK25, DPK26 또는 DPK28 면역글로불린 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 프레임워크 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크이다. 요망되는 경우, VL 프레임워크는 사람 생식계통 Jκ 1, Jκ 2, Jκ3, Jκ4 및 Jκ5에 면역글로불린 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 프레임워크 아미노산 서열을 추가로 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 유니버셜 프레임워크는 VH 프레임워크일 수 있고, 예컨대 사람 생식계통 DP4, DP7, DP8, DP9, DP10, DP31, DP33, DP38, DP45, DP46, DP47, DP49, DP50, DP51, DP53, DP54, DP65, DP66, DP67, DP68 또는 DP69 면역글로불린 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 프레임워크 아미노산 서열을 포함하는 프레임워크이다. 요망되는 경우, VH 프레임워크는 사람 생식계통 JH1, JH2, JH3, JH4, JH4b, JH5 및 JH6 면역글로불린 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 프레임워크 아미노산 서열을 추가로 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, dAb 단량체는 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 하나 이상의 프레임워크 영역을 포함하거나, 프레임워크 영역의 하나 이상의 아미노산 서열은 총괄적으로 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상기 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열에 비해 5개 이하의 아미노산 차이를 포함한다.
다른 구체예에서, dAb 단량체의 FW1, FW2, FW3 및 FW4의 아미노산 서열은 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 동일하거나, FW1, FW2, FW3 및 FW4의 아미노산 서열은 총괄적으로 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열에 비해 10개 이하의 아미노산 차이를 함유한다.
다른 구체예에서, dAb 단량체는 FW1, FW2 및 FW3 영역을 포함하고, 상기 FW1, FW2 및 FW3 영역의 아미노산 서열은 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 동일하다.
특정 구체예에서, dAb 단량체 리간드는 DPK9 VL 프레임워크, 또는 DP47, DP45 및 DP38로 구성된 군으로부터 선택된 VH 프레임워크를 포함한다. dAb 단량체는 단백질 A, 단백질 L 및 단백질 G와 같은 일반적인 리간드에 대한 결합 부위를 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 리간드 또는 dAb 단량체는 실질적으로 응집(aggregation)에 대해 내성이 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 식염수, 완충된 식염수, 시트레이트 완충 식염수, 물, 에멀젼, 및 FDA에 의해 승인된 것들과 같은 허용되는 부형제와의 임의의 상기 용매 등의 약물 제형에 통상 사용되는 용매 중 1-5 mg/ml, 5-10 mg/ml, 10-20 mg/ml, 20-50 mg/ml, 50-100 mg/ml, 100-200 mg/ml 또는 200-500 mg/ml 용액의 리간드 또는 dAb가 약 22℃, 22-25℃, 25-30℃, 30-37℃, 37-40℃, 40-50℃, 50-60℃, 60-70℃, 70-80℃, 15-20℃, 10-15℃, 5-10℃, 2-5℃, 0-2℃, -10℃ 내지 0℃, -20℃ 내지 -10℃, -40℃ 내지 -20℃, -60℃ 내지 -40℃, 또는 -80℃ 내지 -60℃에서 예를 들어 10분, 1시간, 8시간, 24시간, 2일, 3일, 4일, 1주일, 2주일, 3주일, 1달, 2달, 3달, 4달, 6달, 1년 또는 2년 동안 유지될 때, 약 10% 미만, 약 9% 미만, 약 8% 미만, 약 7% 미만, 약 6% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만의 리간드 또는 dAb 단량체가 응집된다.
응집은, 예컨대 현미경과 같은 임의의 적합한 방법을 이용하여 측정될 수 있는데, 시각 검사 또는 분광학 또는 임의의 다른 적합한 방법에 의해 용액의 탁도를 평가한다. 바람직하게는, 응집이 동적 빛 산란에 의해 측정된다. 응집에 내성이 있는 리간드 또는 dAb 단량체는 여러 이익을 제공한다. 예를 들어, 이러한 리간드 또는 dAb 단량체는 대장균(E. coli)과 같은 적합한 생물학적 생성 시스템을 사용한 발현에 의해 가용성 단백질로서 고수율로 용이하게 생성될 수 있고, 덜 응집되고 활성의 손실을 줄이면서 통상적인 폴리펩티드 보다 더 높은 농도로 제형화되고/거나 저장될 수 있다.
또한, 응집에 대해 내성이 있는 리간드 또는 dAb 단량체는 다른 항원- 또는 에피토프-결합 폴리펩티드 (예컨대, 통상적인 항체) 보다 경제적으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 일반적으로, 생체내 적용을 위한 항원- 또는 에피토프-결합 폴리펩티드의 제조는 응집된 폴리펩티드를 제거하는 프로세스(예컨대, 겔 여과)를 포함한다. 이러한 응집물을 제거하지 못하면, 예를 들어 길항제로서 기능하기 위한 항원-결합 폴리펩티드의 응집물이 표적 항원의 가교(cross-linking) 또는 클러스터링(clustering)을 유도함에 의해 효능제로서 기능할 수 있기 때문에 생체내 적용에 적합하지 않은 제조물을 초래할 수 있다. 단백질 응집물은 이들이 투여된 피검체에서 면역 반응을 일으킴에 의해 치료용 폴리펩티드의 효능을 감소시킬 수도 있다.
대조적으로, 본 발명의 응집 내성 리간드 또는 dAb 단량체는 응집물을 제거하는 프로세스 단계를 포함시킬 필요 없이 생체내 적용을 위해 제조될 수 있거나, 폴리펩티드 응집물에 의해 야기되는 상기 언급된 단점 없이 생체내 적용에 이용될 수 있다.
일부 구체예에서, 리간드 또는 dAb 단량체는 온도(Ts)까지 가열되고 온도(Tc)까지 냉각될 때 가역적으로 비폴딩되며(unfold), 이 때 Ts는 dAb의 용융 온도(Tm) 보다 높고, Tc는 dAb의 용융 온도 미만이다. 예를 들어, dAb 단량체는 80℃까지 가열되고 약 실온으로 냉각될 때 가역적으로 비폴딩될수 있다. 가역적으로 비폴딩된 폴리펩티드는 비폴딩시 기능을 손실하나 재폴딩시 기능을 회복한다. 이러한 폴리펩티드는 비폴딩시 응집되는 폴리펩티드 또는 부적절하게 재폴딩(미스폴딩된 폴리펩티드), 즉 기능을 회복하지 못한 폴리펩티드와 구별된다.
폴리펩티드 비폴딩 및 재폴딩은, 예를 들어 임의의 적합한 방법을 이용하여 폴리펩티드 구조를 직접 또는 간접적으로 검출함에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드 구조는 원형 디크로이즘(circular dichroism, CD)(예컨대, 파(far)-UV CD, 니어(near)-UV CD), 형광성(트립토판 측쇄의 형광성), 단백질분해에 대한 민감성, 핵자기공명(NMR)에 의해 검출될 수 있거나, 적합한 폴딩에 의존적인 폴리펩티드 기능을 검출하거나 측정함에 의해(예컨대, 표적 리간드로의 결합, 일반적인 리간드로의 결합) 검출될 수 있다. 일 실시예에서, 폴리펩티드 비폴딩은 결합 기능(예컨대, 일반적이고/거나 표적 리간드로의 결합, 기질의 결합)의 손실이 폴리펩티드가 비폴딩되었음을 나타내는 기능 검정을 이용하여 평가된다.
리간드 또는 dAb 단량체의 비폴딩 및 재폴딩 정도는 비폴딩 또는 변성 곡선을 이용하여 측정될 수 있다. 비폴딩 곡선은 온도를 세로좌표로 하고 폴딩된 폴리펩티드의 상대 농도를 가로좌표로 하여 플롯팅함에 의해 생성될 수 있다. 폴딩된 리간드 또는 dAb 단량체의 상대 농도는 임의의 적합한 방법(예컨대, CD, 형광성, 결합 검정)을 이용하여 직접 또는 간접적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 리간드 또는 dAb 단량체 용액을 제조하여 용액의 타원율(ellipticity)을 CD에 의해 결정할 수 있다. 수득된 타원값은 폴딩된 리간드 또는 dAb 단량체의 상대 농도가 100%임을 나타낸다. 용액 중의 리간드 또는 dAb 단량체는 이후 용액의 온도를 점진적으로 상승시킴에 의해 비폴딩되고 타원율은 적합한 증가치에서 결정된다(예컨대, 각 1도의 온도 증가 이후). 용액 중의 리간드 또는 dAb 단량체는 이후 용액의 온도를 점진적으로 감소시킴에 의해 재폴딩되고 타원율은 적합한 증가치에서 결정된다. 데이터를 플롯팅하여 비폴딩 곡선 및 재폴딩 곡선을 생성할 수 있다. 비폴딩 및 재폴딩 곡선은, 리간드 또는 dAb 단량제 분자가 폴딩된 부분, 리간드 또는 dAb 분자가 다양한 정도로 비폴딩되어 있는 비폴딩/재폴딩 전이부, 및 리간드 또는 dAb 단량체 분자가 비폴딩된 부분을 포함하는 특징적인 S자 형상을 지닌다. 재폴딩 곡선의 y-축 절편은 회수된 재폴딩된 리간드 또는 dAb 단량체의 상대적인 양이다. 약 50% 이상, 또는 약 60% 이상, 또는 약 70% 이상, 또는 약 75% 이상, 또는 약 80% 이상, 또는 약 85% 이상, 또는 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상의 회수(recovery)가, 리간드 또는 dAb 단량체가 가역적으로 비폴딩됨을 나타낸다.
바람직한 구체예에서, 리간드 또는 dAb 단량체의 비폴딩의 가역성은, 리간드 또는 dAb 단량체 용액을 제조하고 비폴딩 및 재폴딩 곡선을 플롯팅함에 의해 결정된다. 리간드 또는 dAb 단량체 용액은, 리간드 또는 dAb 단량체가 용해될 수 있게 하는 적합한 pH를 지닌 수성 완충액과 같은 임의의 적합한 용매에서 제조될 수 있다 (예컨대, 등전점(pI)을 약 3 유닛 초과 또는 미만인 pH). 리간드 또는 dAb 단량체 용액은 비폴딩/폴딩을 검출하기에 충분할 정도로 농축된다. 예를 들어, 리간드 또는 dAb 단량체 용액은 약 0.1 μM 내지 약 100 μM, 또는 바람직하게는 약 1 μM 내지 약 10 μM일 수 있다.
리간드 또는 dAb 단량체의 용융 온도(Tm)가 공지되어 있는 경우, 용액은 Tm 보다 약 10도 아래로(Tm-10) 가열되며 폴딩이 타원율 또는 형광성에 의해 평가될 수 있어서(예컨대, 200 nm 내지 250 nm의 파-UV CD 스캔, 235 nm 또는 225 nm에서 고정된 파장 CD; 298 nm에서 여기되는(excitation) 300 내지 450 nm에서의 트립토판 형광 방출 스펙트럼) 100% 상대(relative) 폴딩된 리간드 또는 dAb 단량체를 제공할 수 있다. 이후 용액을 소정의 증가치로(예컨대, 약 0.1 내지 약 1도 증가) Tm 보다 적어도 10도 높게(Tm+10) 가열시키고, 타원율 또는 형광성을 각 증가치에서 측정한다. 이후, 리간드 또는 dAb 단량체를 소정의 증가치로 적어도 Tm-10까지 냉각시킴에 의해 재폴딩하고, 타원율 또는 형광성을 각 증가치에서 결정한다. 리간드 또는 dAb 단량체의 용융 온도가 공지되어 있지 않은 경우, 용액을 약 25℃ 내지 약 100℃까지 점진적으로 가열시킴에 의해 비폴딩시킨 다음 적어도 약 25℃까지 점진적으로 냉각시킴에 의해 재폴딩시킬 수 있고, 각 가열 및 냉각 증가치에서의 타원율 또는 형광성을 측정한다. 수득된 데이터를 플롯팅하여 비폴딩 곡선 및 재폴딩 곡선을 생성할 수 있고, 이 때 재폴딩 곡선의 y-축 절편은 회수된 재폴딩 단백질의 상대적인 양이다. 일부 구체예에서, dAb 단량체는 카멜리드(Camelid) 면역글로불린 가변 도메인, 또는 카멜리드 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 면역글로불린 가변 도메인에 유일한 하나 이상의 프레임워크 아미노산을 포함하지 않는다.
바람직하게는, 리간드 또는 dAb 단량체는 대장균(E. coli) 또는 피치아(Pichia) 종(예컨대, 피.파스토리스(P. pastoris))에서 발현될 때 적어도 약 0.5 mg/L의 양으로 분비된다. 다른 바람직한 구체예에서, 리간드 또는 dAb 단량체는 대장균(E. coli) 또는 피치아(Pichia) 종(예컨대, 피.파스토리스(P. pastoris))에서 발현될 때 적어도 약 0.75 mg/L, 적어도 약 1 mg/L, 적어도 약 4 mg/L, 적어도 약 5 mg/L, 적어도 약 10 mg/L, 적어도 약 15 mg/L, 적어도 약 20 mg/L, 적어도 약 25 mg/L, 적어도 약 30 mg/L, 적어도 약 35 mg/L, 적어도 약 40 mg/L, 적어도 약 45 mg/L, 또는 적어도 약 50 mg/L, 또는 적어도 약 100 mg/L, 또는 적어도 약 200 mg/L, 또는 적어도 약 300 mg/L, 또는 적어도 약 400 mg/L, 또는 적어도 약 500 mg/L, 또는 적어도 약 600 mg/L, 또는 적어도 약 700 mg/L, 또는 적어도 약 800 mg/L, 적어도 약 900 mg/L, 또는 적어도 약 1g/L의 양으로 분비된다. 다른 바람직한 구체예에서, dAb 단량체는 대장균(E. coli) 또는 피치아(Pichia) 종(예컨대, 피.파스토리스(P. pastoris))에서 발현될 때 적어도 약 1 mg/L 내지 적어도 약 1 g/L, 적어도 약 1 mg/L 내지 적어도 약 750 mg/L, 적어도 약 100 mg/L 내지 적어도 약 1 g/L, 적어도 약 200 mg/L 내지 적어도 약 1 g/L, 적어도 약 300 mg/L 내지 적어도 약 1 g/L, 적어도 약 400 mg/L 내지 적어도 약 1 g/L, 적어도 약 500 mg/L 내지 적어도 약 1 g/L, 적어도 약 600 mg/L 내지 적어도 약 1 g/L, 적어도 약 700 mg/L 내지 적어도 약 1 g/L, 적어도 약 800 mg/L 내지 적어도 약 1 g/L, 또는 적어도 약 900 mg/L 내지 적어도 약 1 g/L의 양으로 분비된다. 비록 본원에 개시된 리간드 및 dAb 단량체가 대장균(E. coli) 또는 피치아(Pichia) 종(예컨대, 피.파스토리스(P. pastoris))에서 발현될 때 선택가능할 수 있으나, 이들은 대장균(E. coli) 또는 피치아(Pichia) 종을 적용시키지 않은 합성 화학 방법 또는 생물학적 제조 방법과 같은 임의의 적합한 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
혈청 알부민에 결합하는 dAb 단량체
본 발명의 리간드는 1 nM 내지 500 μM (즉, x 10-9 내지 5 x 10-4), 바람직하게는 100 nM 내지 10 μM의 Kd로 혈청 알부민(SA)에 결합하는 dAb 단량체를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 제1 항-SA dAb 및 또 다른 표적에 대한 제2 dAb를 포함하는 이중특이적 리간드의 경우, 제2 dAb의 이의 표적에 대한 친화력(예컨대, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정된 Kd 및/또는 Koff, 예컨대 BiaCore 이용)은 SA에 대한 제1 dAb의 친화력의 1 내지 100000배(바람직하게는 100 내지 100000배, 보다 바람직하게는 1000 내지 100000배, 또는 10000 내지 100000배)이다. 예를 들어, 제1 dAb는 약 10 μM의 친화력으로 SA에 결합되는 한편, 제2 dAb는 100 pM의 친화력으로 이의 표적에 결합된다. 바람직하게는 혈청 알부민이 사람 혈청 알부민(HSA)이다. 일 구체예에서, 제1 dAb(또는 dAb 단량체)는 약 50, 바람직하게는 70, 및 보다 바람직하게는 100, 150 또는 200 nM의 Kd로 SA(예컨대, HSA)에 결합된다.
특정 구체예에서, SA에 결합되는 dAb 단량체는 응집에 내성이 있고, 가역적으로 비폴딩되고/거나 IL-1R1에 결합되는 dAb 단량체에 대해 상기 개시된 프레임워크 영역을 포함한다.
특정 구체예에서, 혈청 알부민에 결합하는 항체의 항원-결합 단편은 사람 혈청 알부민에 결합하는 dAb이다. 특정 구체예에서, dAb는 사람 혈청 알부민에 결합하며 알부민과의 결합에 대해 하기로 구성된 군으로부터 선택된 dAb와 경쟁한다: DOM7m-16 (서열번호 723), DOM7m-12 (서열번호 724), DOM7m-26 (서열번호 725), DOM7r-1 (서열번호 726), DOM7r-3 (서열번호 727), DOM7r-4 (서열번호 728), DOM7r-5 (서열번호 729), DOM7r-7 (서열번호 730), DOM7r-8 (서열번호 731), DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), DOM7h-1 (서열번호 736), DOM7h-7 (서열번호 737), DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), DOM7r-14 (서열번호 748), DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), DOM7h-27 (서열번호 745), DOM7r-15 (서열번호 749), DOM7r-16 (서열번호 750), DOM7r-17 (서열번호 751), DOM7r-18 (서열번호 752), DOM7r-19 (서열번호 753), DOM7r-20 (서열번호 754), DOM7r-21 (서열번호 755), DOM7r-22 (서열번호 756), DOM7r-23 (서열번호 757), DOM7r-24 (서열번호 758), DOM7r-25 (서열번호 759), DOM7r-26 (서열번호 760), DOM7r-27 (서열번호 761), DOM7r-28 (서열번호 762), DOM7r-29 (서열번호 763), DOM7r-30 (서열번호 764), DOM7r-31 (서열번호 765), DOM7r-32 (서열번호 766), 및 DOM7r-33 (서열번호 767).
특정 구체예에서, dAb는 사람 혈청 알부민에 결합하며 하기로 구성된 군으로부터 선택된 dAb의 아미노산 서열과 약 80% 이상, 또는 약 85% 이상, 또는 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상, 또는 약 96% 이상, 또는 약 97% 이상, 또는 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 지니는 아미노산 서열을 포함한다: DOM7m-16 (서열번호 723), DOM7m-12 (서열번호 724), DOM7m-26 (서열번호 725), DOM7r-1 (서열번호 726), DOM7r-3 (서열번호 727), DOM7r-4 (서열번호 728), DOM7r-5 (서열번호 729), DOM7r-7 (서열번호 730), DOM7r-8 (서열번호 731), DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), DOM7h-1 (서열번호 736), DOM7h-7 (서열번호 737), DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), DOM7r-14 (서열번호 748), DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), DOM7h-27 (서열번호 745), DOM7r-15 (서열번호 749), DOM7r-16 (서열번호 750), DOM7r-17 (서열번호 751), DOM7r-18 (서열번호 752), DOM7r-19 (서열번호 753), DOM7r-20 (서열번호 754), DOM7r-21 (서열번호 755), DOM7r-22 (서열번호 756), DOM7r-23 (서열번호 757), DOM7r-24 (서열번호 758), DOM7r-25 (서열번호 759), DOM7r-26 (서열번호 760), DOM7r-27 (서열번호 761), DOM7r-28 (서열번호 762), DOM7r-29 (서열번호 763), DOM7r-30 (서열번호 764), DOM7r-31 (서열번호 765), DOM7r-32 (서열번호 766), 및 DOM7r-33 (서열번호 767).
예를 들어, 사람 혈청 알부민에 결합되는 dAb는 하기와 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상, 또는 약 96% 이상, 또는 약 97% 이상, 또는 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 지니는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), DOM7h-1 (서열번호 736), DOM7h-7 (서열번호 737), DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), DOM7r-14 (서열번호 748), DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), 및 DOM7h-27 (서열번호 745).
아미노산 서열 동일성은 BLAST P (Karlin and Altschul, Proc . Natl . Acad . Sci. USA 87(6):2264-2268 (1990))와 같은, 적합한 서열 정렬 알고리듬 및 디폴트 파라미터를 이용하여 바람직하게 결정된다.
보다 구체적인 실시예에서, dAb는 사람 혈청 알부민에 결합되며 DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), DOM7h-1 (서열번호 736), DOM7h-7 (서열번호 737), DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), 및 DOM7r-14 (서열번호 748)로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 지니는 Vκ dAb이거나, DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), 및 DOM7h-27 (서열번호 745)로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 지니는 VH dAb이다. 다른 구체예에서, 혈청 알부민에 결합되는 항체의 항원-결합 단편은 사람 혈청 알부민에 결합되며 상기 임의의 아미노산 서열의 CDR을 포함하는 dAb이다.
혈청 알부민에 결합되는 적합한 카멜리드(Camelid) VHH가 WO 2004/041862 (Ablynx N.V.) 및 본원에 (서열번호 768-784)에 개시되어 있다. 특정 구체예에서, 카멜리드(Camelid) VHH는 사람 혈청 알부민에 결합되며 서열번호 768, 서열번호 769, 서열번호 770, 서열번호 771, 서열번호 772, 서열번호 773, 서열번호 774, 서열번호 775, 서열번호 776, 서열번호 777, 서열번호 778, 서열번호 779, 서열번호 780, 서열번호 781, 서열번호 782, 서열번호 783, 또는 서열번호 784와 약 80% 이상, 또는 약 85% 이상, 또는 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상, 또는 약 96% 이상, 또는 약 97% 이상, 또는 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 지니는 아미노산 서열을 포함한다.
아미노산 서열 동일성은 BLAST P (Karlin and Altschul, Proc . Natl . Acad . Sci. USA 87(6):2264-2268 (1990))와 같은, 적합한 서열 정렬 알고리듬 및 디폴트 파라미터를 이용하여 바람직하게 결정된다.
일부 구체예에서, 리간드는 혈청 알부민(예컨대, 사람 혈청 알부민)과의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 항-혈청 알부민 dAb와 경쟁하는 항-혈청 알부민을 포함한다.
종양 괴사 수용체 1(TNFR1)에 결합하는 dAb 단량체
본 발명의 리간드는 TNFR1에 결합하는 dAb 단량체를 포함할 수 있다. TNFR1은 리간드에 결합되는 세포외 영역과 고유의 신호 변환 활성은 부족하나 신호 변환 분자와 관련될 수 있는 세포내 도메인을 함유하는 트랜스막 수용체이다. TNF에 결합된 TNFR1의 복합체는 3개의 TNFR1 사슬 및 3개의 TNF 사슬을 함유한다(Banner et al, Cell, 73(3) 431-445 (1993)). TNF 리간드는 3개의 TNFR1 사슬(Id.)에 결합된 삼량체로서 존재한다. 3개의 TNFR1 사슬은 수용체-리간드 복합체에서 함께 긴밀하게 클러스터링되고, 이러한 클러스터링은 TNFR1-매개된 신호 변환의 선행조건이다. 실제로, TNFR1에 결합되는 다가 작용제, 예컨대 항-TNFR1 항체는 TNF의 부재하에 TNFR1 클러스터링 및 신호 변환을 유도할 수 있고 TNFR1 효능제로서 일반적으로 이용된다(참조, 예컨대 Belka et al, EMBO , 14(6): 1156-1165 (1995); Mandik-Nayak et al, J. Immunol , 167:1920-1928 (2001)). 따라서, TNFR1에 결합되는 다가 작용제는, 이들이 TNFR1에 대한 TNFα의 결합을 차단함에도 불구하고, 일반적으로 TNFR1의 효과적인 길항제가 아니다.
TNFR1의 세포외 영역은 막-인접 영역(서열번호 996(사람)의 아미노산 168-182; 서열번호 997(마우스)의 아미노산 168-183)에 후속하는 13개의 아미노산 아미노-말단 세그먼트(서열번호 996(사람)의 아미노산 1-13; 서열번호 997(마우스)의 아미노산 1-13), 도메인 1(서열번호 996(사람)의 아미노산 14-53; 서열번호 997(마우스)의 아미노산 14-53), 도메인 2 (서열번호 996(사람)의 아미노산 54-97; 서열번호 997(마우스)의 아미노산 54-97), 도메인 3 (서열번호 996(사람)의 아미노산 98-138; 서열번호 997(마우스)의 아미노산 98-138), 및 도메인 4 (서열번호 996(사람)의 아미노산 139-167; 서열번호 997(마우스)의 아미노산 139-167)을 포함한다(참조, Banner et al, Cell 73(3) 431-445 (1993) and Loetscher et al, Cell 61(2) 351-359 (1990)). 도메인 2 및 3은 결합된 리간드(TNFβ, TNFα)와 접촉한다(Banner et al, Cell, 73(3) 431-445(1993)). TNFR1의 세포외 영역은 프리-리간드(pre-ligand) 결합 어셈블리 도메인 또는 플래드(PLAD) 도메인(서열번호 996(사람)의 아미노산 1-53; 서열번호 997(마우스)의 아미노산 1-53)으로서 언급되는 영역도 함유한다(The Government of the USA, WO 01/58953; Deng et al., Nature Medicine, doi: 10.1038/nml304 (2005)).
TNFR1은 도메인 4 또는 막-인접 영역 (각각 서열번호 213의 아미노산 168-182; 서열번호 215의 아미노산 168-183)에서 TNFR1이 단백질분해되어 TNFR1의 가용성 형태를 생성하는 단계를 통해 생체내에서 세포의 표면으로부터 쉐딩(shedding)된다. 가용성 TNFR1은 TNFα에 결합하는 능력을 지니고, 이에 의해 TNFα의 활성의 내인성 억제제로서 작용한다.
사람 TNFR1의 세포외 영역은 하기 아미노산 서열을 지닌다.
Figure 112008047271452-PCT00001
뮤린(Mus musculus) TNFR1의 세포외 영역은 하기 아미노산 서열을 지닌다.
Figure 112008047271452-PCT00002
본 발명에 이용하기 적합한 항-TNFR1 dAb(예컨대 본원에 개시된 리간드)는 종양 괴사 인자 수용체 1 (TNFR1; p55; CD 120a)에 대해 결합 특이성을 지닌다. 바람직하게는, TNFR1의 길항제는 종양 괴사 인자 2 (TNFR2)에 대해 결합 특이성을 지니지 않거나, TNFR2를 실질적으로 길항시키지 않는다. TNFR1의 길항제는 길항제 (1 nM, 10 nM, 100 nM, 1 μM, 10 μM 또는 100 μM)가 표준 세포 검정에서 TNFα (100 pg/ml)에 의해 유도된 TNFR2-매개된 활성의 약 5% 이하의 억제를 초래하는 경우 TNFR2를 실질적으로 길항시키지 않는다. 특정 구체예에서, TNFR1에 결합되는 dAb 단량체는 응집에 내성이 있고, 가역적으로 비폴딩되고/거나 IL-1R1에 결합되는 dAb 단량체에 대해 상기 기술된 프레임워크 영역을 포함한다.
상기 dAb를 포함하는 적합한 항-TNFR1 dAb 및 리간드는 수용체의 활성화 및 신호 변환을 초래할 수 있는 세포의 표면 상에서 TNFR1의 가교 또는 클러스터링을 유도하지 않는다. 특정 구체예에서, 리간드는 TNFR1의 도메인 1에 결합되는 항-TNFR1 dAb를 포함한다. 보다 구체적인 실시예에서, 리간드는 TNFR1의 도메인 1에 결합되는 항-TNFR1 dAb를 포함하고, 마우스 TNFR1과의 결합에 대해 TAR2m-21-23과 경쟁하거나 사람 TNFR1과의 결합에 대해 TAR2h-205와 경쟁한다.
특정 구체예에서, 항-TNFR1 dAb는 TNFR1의 도메인 2 및/또는 도메인 3에 결합한다. 특정 구체예에서, 항-TNFR1 dAb는 TNFR1(예컨대, 사람 및/또는 마우스 TNFR1)에 대한 결합에서 TAR2h-10-27, TAR2h-131-8, TAR2h-15-8, TAR2h-35-4, TAR2h-154-7, TAR2h-154-10 또는 TAR2h-185-25와 경쟁한다.
바람직하게는 본 발명의 리간드에 이용하기 적합한 항-TNFR1 dAb 단량체는 표면 플라스몬 공명에 의해 측정된 300 nM 내지 5 pM (즉, 3 x 10-7 내지 5 x 10-12M), 바람직하게는 50 nM 내지 20 pM, 보다 바람직하게는 5 nM 내지 200 pM, 및 가장 바람직하게는 1 nM 내지 100 pM, 예를 들어, 1 x 10-7 M 이하, 바람직하게는, 1 x 10-8 M 이하, 보다 바람직하게는 1 x 10-9 M 이하, 유리하게는 1 x 10-10 M 이하, 및 가장 바람직하게는 1 x 10-11 M 이하의 Kd; 및/또는 5 x 10-1s-1 내지 1 x 10-7s-1, 바람직하게는 1 x 10-2s-1 내지 1 x 10-6s-1, 보다 바람직하게는 5 x 10-3s-1 to 1 x 10-5s-1, 예를 들어 5 x 10-1s-1 이하, 바람직하게는 1 x 10-2s-1 이하, 유리하게는 1 x 10-3s-1 이하, 보다 바람직하게는 1 x 10-4s-1 이하, 여전히 보다 바람직하게는 1 x 10-5s-1 이하, 및 가장 바람직하게는 1 x 10-6s-1 이하의 Koff 속도 상수로 TNFR1에 결합된다 (Kd = Koff/Kon). 본 발명에 이용하기 적합한 특정 항-TNFR1 dAb 단량체는 표면 플라스몬 공명에 의해 측정시 50 nM 내지 20 pM의 Kd, 및 5 x 10-1s-1 내지 1 x 10-7s-1의 Koff 속도 상수로 사람 TNFR1에 특이적으로 결합된다.
몇몇 항-TNFR1 dAb 단량체는 TNFR1에 대한 TNFα의 결합을 억제한다. 예를 들어 일부 항-TNFR1 dAb 단량체는 TNFR1에 대한 TNFα의 결합을 500 nM 내지 50 pM, 바람직하게는 100 nM 내지 50 pM, 더욱 바람직하게는 10 nM 내지 100 pM, 유리하게는 1 nM 내지 100 pM; 예를 들어 50 nM 이하, 바람직하게는 5 nM 이하, 더욱 바람직하게는 500 pM 이하, 유리하게는 200 pM 이하, 가장 바람직하게는 100 pM 이하의 억제 농도 50 (IC50)으로 억제한다. 바람직하게는, TNFR1이 사람 TNFR1이다.
다른 항-TNFR1 dAb 단량체는 TNFR1에 대한 TNFα의 결합을 억제하지 않으나, TNFR1을 통해 매개된 신호 변환을 억제한다. 예를 들어, 항-TNFR1 dAb 단량체는 TNFR1을 통한 신호 변환에 선행하는 TNFR1의 TNFα-유도된 클러스터링을 억제할 수 있다. 예를 들어, 특정 항-TNFR1 dAb 단량체는 TNFR1에 결합하여 TNFR1-매개된 신호전달을 억제할 수 있으나, TNFR1에 대한 TNFα의 결합은 실질적으로 억제하지 않는다. 예를 들어, 항-TNFR1 dAb 단량체는 세포의 표면 상에서 TNFα-유도된 TNFR1의 가교 또는 클러스터링을 억제한다. 이러한 dAb (예를들어, 본원에 기술된 TAR2m-21-23)가 유리한데, 이는 이들이 세포 표면 TNFR1을 길항시킬 수 있으나 내인성의 가용성 TNFR1의 억제 활성을 실질적으로 감소시키지 않기 때문이다. 예를 들어, 항-TNFR1 dAb는 TNFR1에 결합될 수 있으나, 수용체 결합 검정에서 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하, 또는 약 1% 이하로 TNFR1에 대한 TNFα의 결합을 억제한다. 또한, 이들 구체예에서, 항-TNFR1 dAb는 표준 세포 검정에서 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 또는 약 99% 이상으로 TNFα-유도된 TNFR1의 가교 및/또는 TNFR1-매개된 신호전달을 억제한다. 따라서, 상기 dAb 단량체를 포함하는 리간드를 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하여 생체내에서 TNFα의 활성 및 TNFR1의 활성을 억제하는 내인성 조절 경로를 보완할 수 있다.
바람직하게는, 리간드 또는 dAb 단량체가 표준 검정 (예를 들어, 본원에 기술된 표준 L929 또는 표준 HeLa IL-8 검정)에서 500 nM 내지 50 pM, 바람직하게는 100 nM 내지 50 pM, 더욱 바람직하게는 10 nM 내지 100 pM, 유리하게는 1 nM 내지 100 pM; 예를 들어 50 nM 이하, 바람직하게는 5 nM 이하, 더욱 바람직하게는 500 pM 이하, 유리하게는 200 pM 이하, 및 가장 바람직하게는 100 pM 이하의 중화 용량 50 (ND50)으로 TNFR1을 중화 (이의 활성을 억제)시킨다. 다른 구체예에서, 항-TNFR1 dAb 단량체는 TNFR1에 결합하고, 표준 세포 검정에서 ≤100 nM의 ND50으로 TNFR1의 활성을 길항시키며(예를 들어, 본원에 기술된 표준 L929 또는 표준 HeLa IL-8 검정), 검정시 dAb는 ≤10μM의 농도에서 TNFR1의 활성을 ≤5%까지 아고나이징한다.
기타 구체예에서, 항-TNFR1 dAb 단량체는 본원에 기술된 Kd로 TNFR1에 특이적으로 결합하고, 표준 마우스 LPS/D-갈락토사민-유도된 패혈 쇼크 모델에서 치사성을 억제한다 (즉, 적절한 대조군에 비해 약 10% 이상으로 치사를 예방하거나 치사성을 감소시킴). 바람직하게는, 항-TNFR1 dAb 단량체는 약 5 mg/kg, 또는 더욱 바람직하게 약 1 mg/kg으로 투여되는 경우 표준 마우스 LPS/D-갈락토사민-유도된 패혈 쇼크 모델에서 적절한 대조군에 비해 약 25% 이상 또는 약 50% 이상으로 치사를 억제한다.
특정 구체예에서, 상기 dAb 단량체를 포함하는 본 발명의 항-TNFR1 dAb 단량체 또는 리간드는 본원에 기술된 표준 L929 또는 표준 HeLa IL-8 검정과 같은 표준 세포 검정에서 TNFR1를 실질적으로 아고나이징(TNFR1의 효능제로서 작용)하지 않는다 (즉, 1 nM, 10 nM, 100 nM, 1 μM, 10 μM, 100 μM, 1000 μM 또는 5,000 μM의 농도로 존재하는 경우, 검정시 약 5%를 초과하지 않는 TNFα (100 pg/ml)에 의해 유도되는 TNFR1-매개된 활성이 초래된다).
다른 구체예에서, 리간드는 종양 괴사 인자 수용체 1(TNFR1, p55, CD120a)에 300 nM 내지 5 pM의 Kd로 특이적으로 결합하고 하기로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 dAb에 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상 상동인 아미노산 서열을 포함하는 도메인 항체(dAb) 단량체를 포함한다: TAR2h-12 (서열번호 785), TAR2h-13 (서열번호 786), TAR2h-14 (서열번호 787), TAR2h-16 (서열번호 788), TAR2h-17 (서열번호 789), TAR2h-18 (서열번호 790), TAR2h-19 (서열번호 791), TAR2h-20 (서열번호 792), TAR2h-21 (서열번호 793), TAR2h-22 (서열번호 794), TAR2h-23 (서열번호 795), TAR2h-24 (서열번호 796), TAR2h-25 (서열번호 797), TAR2h-26 (서열번호 798), TAR2h-27 (서열번호 799), TAR2h-29 (서열번호 800), TAR2h-30 (서열번호 801), TAR2h-32 (서열번호 802), TAR2h-33 (서열번호 803), TAR2h-10-1 (서열번호 804), TAR2h-10-2 (서열번호 805), TAR2h-10-3 (서열번호 806), TAR2h-10-4 (서열번호 807), TAR2h-10-5 (서열번호 808), TAR2h-10-6 (서열번호 809), TAR2h-10-7 (서열번호 810), TAR2h-10-8 (서열번호 811), TAR2h-10-9 (서열번호 812), TAR2h-10-10 (서열번호 813), TAR2h-10-1l (서열번호 814), TAR2h-10-12 (서열번호 815), TAR2h-10-13 (서열번호 816), TAR2h-10-14 (서열번호 817), TAR2h-10-15 (서열번호 818), TAR2h-10-16 (서열번호 819), TAR2h-10-17 (서열번호 820), TAR2h-10-18 (서열번호 821), TAR2h-10-19 (서열번호 822), TAR2h-10-20 (서열번호 823), TAR2h-10-21 (서열번호 824), TAR2h-10-22 (서열번호 825), TAR2h-10-27 (서열번호 826), TAR2h-10-29 (서열번호 827), TAR2h-10-31 (서열번호 828), TAR2h-10-35 (서열번호 829), TAR2h-10-36 (서열번호 830), TAR2h-10-37 (서열번호 831), TAR2h-10-38 (서열번호 832), TAR2h-10-45 (서열번호 833), TAR2h-10-47 (서열번호 834), TAR2h-10-48 (서열번호 835), TAR2h-10-57 (서열번호 836), TAR2h-10-56 (서열번호 837), TAR2h-10-58 (서열번호 838), TAR2h-10-66 (서열번호 839), TAR2h-10-64 (서열번호 840), TAR2h-10-65 (서열번호 841), TAR2h-10-68 (서열번호 842), TAR2h-10-69 (서열번호 843), TAR2h-10-67 (서열번호 844), TAR2h-10-61 (서열번호 845), TAR2h-10-62 (서열번호 846), TAR2h-10-63 (서열번호 847), TAR2h-10-60 (서열번호 848), TAR2h-10-55 (서열번호 849), TAR2h-10-59 (서열번호 850), TAR2h-10-70 (서열번호 851), TAR2h-34 (서열번호 852), TAR2h-35(서열번호 853), TAR2h-36 (서열번호 854), TAR2h-37 (서열번호 855), TAR2h-38 (서열번호 856), TAR2h-39 (서열번호 857), TAR2h-40 (서열번호 858), TAR2h-41 (서열번호 859), TAR2h-42 (서열번호 860), TAR2h-43 (서열번호 861), TAR2h-44 (서열번호 862), TAR2h-45 (서열번호 863), TAR2h-47 (서열번호 864), TAR2h-48 (서열번호 865), TAR2h-50 (서열번호 866), TAR2h-51 (서열번호 867), TAR2h-66 (서열번호 868), TAR2h-67 (서열번호 869), TAR2h-68 (서열번호 870), TAR2h-70 (서열번호 871), TAR2h-71 (서열번호 872), TAR2h-72 (서열번호 873), TAR2h-73 (서열번호 874), TAR2h-74 (서열번호 875), TAR2h-75 (서열번호 876), TAR2h-76 (서열번호 877), TAR2h-77 (서열번호 878), TAR2h-78 (서열번호 879), TAR2h-79 (서열번호 880), TAR2h-15 (서열번호 881), TAR2h-131-8 (서열번호 882), TAR2h-131-24 (서열번호 883), TAR2h-15-8 (서열번호 884), TAR2h-15-8-1 (서열번호 885), TAR2h-15-8-2 (서열번호 886), TAR2h-185-23 (서열번호 887), TAR2h-154-10-5 (서열번호 888), TAR2h-14-2 (서열번호 889), TAR2h-151-8 (서열번호 890), TAR2h-152-7 (서열번호 891), TAR2h-35-4 (서열번호 892), TAR2h-154-7 (서열번호 893), TAR2h-80 (서열번호 894), TAR2h-81 (서열번호 895), TAR2h-82 (서열번호 896), TAR2h-83 (서열번호 897), TAR2h-84 (서열번호 898), TAR2h-85 (서열번호 899), TAR2h-86 (서열번호 900), TAR2h-87 (서열번호 901), TAR2h-88 (서열번호 902), TAR2h-89 (서열번호 903), TAR2h-90 (서열번호 904), TAR2h-91 (서열번호 905), TAR2h-92 (서열번호 906), TAR2h-93 (서열번호 907), TAR2h-94 (서열번호 908), TAR2h-95 (서열번호 909), TAR2h-96(서열번호 910), TAR2h-97 (서열번호 911), TAR2h-99 (서열번호 912), TAR2h-100 (서열번호 913), TAR2h-101 (서열번호 914), TAR2h-102 (서열번호 915), TAR2h-103 (서열번호 916), TAR2h-104 (서열번호 917), TAR2h-105 (서열번호 918), TAR2h-106 (서열번호 919), TAR2h-107 (서열번호 920), TAR2h-108 (서열번호 921), TAR2h-109 (서열번호 922), TAR2h-110 (서열번호 923), TAR2h-111 (서열번호 924), TAR2h-112 (서열번호 925), TAR2h-113 (서열번호 926), TAR2h-114 (서열번호 927), TAR2h-115 (서열번호 928), TAR2h-116 (서열번호 929), TAR2h-117 (서열번호 930), TAR2h-118 (서열번호 931), TAR2h-119 (서열번호 932), TAR2h-120 (서열번호 933), TAR2h-121 (서열번호 934), TAR2h-122 (서열번호 935), TAR2h-123 (서열번호 936), TAR2h-124 (서열번호 937), TAR2h-125 (서열번호 938), TAR2h-126 (서열번호 939), TAR2h-127 (서열번호 940), TAR2h-128 (서열번호 941), TAR2h-129 (서열번호 942), TAR2h-130 (서열번호 943), TAR2h-131 (서열번호 944), TAR2h-132 (서열번호 945), TAR2h-133 (서열번호 946), TAR2h-151 (서열번호 947), TAR2h-152 (서열번호 948), TAR2h-153 (서열번호 949), TAR2h-154 (서열번호 950), TAR2h-159 (서열번호 951), TAR2h-165 (서열번호 952), TAR2h-166 (서열번호 953), TAR2h-168 (서열번호 954), TAR2h-171 (서열번호 955), TAR2h-172 (서열번호 956), TAR2h-173 (서열번호 957), TAR2h-174 (서열번호 958), TAR2h-176 (서열번호 959), TAR2h-178 (서열번호 960), TAR2h-201 (서열번호 961), TAR2h-202 (서열번호 962), TAR2h-203 (서열번호 963), TAR2h-204 (서열번호 964), TAR2h-185-25 (서열번호 965), TAR2h-154-10 (서열번호 966), TAR2h-205 (서열번호 967), TAR2h-10 (서열번호 968), TAR2h-5 (서열번호 969), TAR2h-5dl (서열번호 970), TAR2h-5d2 (서열번호 971), TAR2h-5d3 (서열번호 972), TAR2h-5d4 (서열번호 973), TAR2h-5d5 (서열번호 974), TAR2h-5d6 (서열번호 975), TAR2h-5d7 (서열번호 976), TAR2h-5d8 (서열번호 977), TAR2h-5d9 (서열번호 978), TAR2h-5dlO (서열번호 979), TAR2h-5dll (서열번호 980), TAR2h-5dl2 (서열번호 981), 및 TAR2h-5dl3 (서열번호 982).
다른 구체예에서, 리간드는 종양 괴사 인자 수용체 1(TNFR1, p55, CD120a)에 300 nM 내지 5 pM의 Kd로 특이적으로 결합하고 사람 TNFR1과의 결합에 대해 하기로 구성된 군으로부터 선택된 dAb와 경쟁하는 도메인 항체(dAb) 단량체를 포함한다: TAR2h-12 (서열번호 785), TAR2h-13 (서열번호 786), TAR2h-14 (서열번호 787), TAR2h-16 (서열번호 788), TAR2h-17 (서열번호 789), TAR2h-18 (서열번호 790), TAR2h-19 (서열번호 791), TAR2h-20 (서열번호 792), TAR2h-21 (서열번호 793), TAR2h-22 (서열번호 794), TAR2h-23 (서열번호 795), TAR2h-24 (서열번호 796), TAR2h-25 (서열번호 797), TAR2h-26 (서열번호 798), TAR2h-27 (서열번호 799), TAR2h-29 (서열번호 800), TAR2h-30 (서열번호 801), TAR2h-32 (서열번호 802), TAR2h-33 (서열번호 803), TAR2h-10-1 (서열번호 804), TAR2h-10-2 (서열번호 805), TAR2h-10-3 (서열번호 806), TAR2h-10-4 (서열번호 807), TAR2h-10-5 (서열번호 808), TAR2h-10-6 (서열번호 809), TAR2h-10-7 (서열번호 810), TAR2h-10-8 (서열번호 811), TAR2h-10-9 (서열번호 812), TAR2h-10-10 (서열번호 813), TAR2h-10-11 (서열번호 814), TAR2h-10-12 (서열번호 815), TAR2h-10-13 (서열번호 816), TAR2h-10-14 (서열번호 817), TAR2h-10-15 (서열번호 818), TAR2h-10-16 (서열번호 819), TAR2h-10-17 (서열번호 820), TAR2h-10-18 (서열번호 821), TAR2h-10-19 (서열번호 822), TAR2h-10-20 (서열번호 823), TAR2h-10-21 (서열번호 824), TAR2h-10-22 (서열번호 825), TAR2h-10-27 (서열번호 826), TAR2h-10-29 (서열번호 827), TAR2h-10-31 (서열번호 828), TAR2h-10-35 (서열번호 829), TAR2h-10-36 (서열번호 830), TAR2h-10-37 (서열번호 831), TAR2h-10-38 (서열번호 832), TAR2h-10-45 (서열번호 833), TAR2h-10-47 (서열번호 834), TAR2h-10-48 (서열번호 835), TAR2h-10-57 (서열번호 836), TAR2h-10-56 (서열번호 837), TAR2h-10-58 (서열번호 838), TAR2h-10-66 (서열번호 839), TAR2h-10-64 (서열번호 840), TAR2h-10-65 (서열번호 841), TAR2h-10-68 (서열번호 842), TAR2h-10-69 (서열번호 843), TAR2h-10-67 (서열번호 844), TAR2h-10-61 (서열번호 845), TAR2h-10-62 (서열번호 846), TAR2h-10-63 (서열번호 847), TAR2h-10-60 (서열번호 848), TAR2h-10-55 (서열번호 849), TAR2h-10-59 (서열번호 850), TAR2h-10-70 (서열번호 851), TAR2h-34 (서열번호 852), TAR2h-35 (서열번호 853), TAR2h-36 (서열번호 854), TAR2h-37 (서열번호 855), TAR2h-38 (서열번호 856), TAR2h-39 (서열번호 857), TAR2h-40 (서열번호 858), TAR2h-41 (서열번호 859), TAR2h-42 (서열번호 860), TAR2h-43 (서열번호 861), TAR2h-44 (서열번호 862), TAR2h-45 (서열번호 863), TAR2h-47 (서열번호 864), TAR2h-48 (서열번호 865), TAR2h-50 (서열번호 866), TAR2h-51 (서열번호 867), TAR2h-66 (서열번호 868), TAR2h-67 (서열번호 869), TAR2h-68 (서열번호 870), TAR2h-70 (서열번호 871), TAR2h-71 (서열번호 872), TAR2h-72 (서열번호 873), TAR2h-73 (서열번호 874), TAR2h-74 (서열번호 875), TAR2h-75 (서열번호 876), TAR2h-76 (서열번호 877), TAR2h-77 (서열번호 878), TAR2h-78 (서열번호 879), TAR2h-79 (서열번호 880), TAR2h-15 (서열번호 881), TAR2h-131-8 (서열번호 882), TAR2h-131-24 (서열번호 883), TAR2h-15-8 (서열번호 884), TAR2h-15-8-1 (서열번호 885), TAR2h-15-8-2 (서열번호 886), TAR2h-185-23 (서열번호 887), TAR2h-154-10-5 (서열번호 888), TAR2h-14-2 (서열번호 889), TAR2h-151-8 (서열번호 890), TAR2h-152-7 (서열번호 891), TAR2h-35-4 (서열번호 892), TAR2h-154-7 (서열번호 893), TAR2h-80 (서열번호 894), TAR2h-81 (서열번호 895), TAR2h-82 (서열번호 896), TAR2h-83 (서열번호 897), TAR2h-84 (서열번호 898), TAR2h-85 (서열번호 899), TAR2h-86 (서열번호 900), TAR2h-87 (서열번호 901), TAR2h-88 (서열번호 902), TAR2h-89 (서열번호 903), TAR2h-90 (서열번호 904), TAR2h-91 (서열번호 905), TAR2h-92 (서열번호 906), TAR2h-93 (서열번호 907), TAR2h-94 (서열번호 908), TAR2h-95 (서열번호 909), TAR2h-96 (서열번호 910), TAR2h-97 (서열번호 911), TAR2h-99 (서열번호 912), TAR2h-100 (서열번호 913), TAR2h-101 (서열번호 914), TAR2h-102 (서열번호 915), TAR2h-103 (서열번호 916), TAR2h-104 (서열번호 917), TAR2h-105 (서열번호 918), TAR2h-106 (서열번호 919), TAR2h-107 (서열번호 920), TAR2h-108 (서열번호 921), TAR2h-109 (서열번호 922), TAR2h-110 (서열번호 923), TAR2h-111 (서열번호 924), TAR2h-112 (서열번호 925), TAR2h-113 (서열번호 926), TAR2h-114 (서열번호 927), TAR2h-115 (서열번호 928), TAR2h-116 (서열번호 929), TAR2h-117 (서열번호 930), TAR2h-118 (서열번호 931), TAR2h-119 (서열번호 932), TAR2h-120 (서열번호 933), TAR2h-121 (서열번호 934), TAR2h-122 (서열번호 935), TAR2h-123 (서열번호 936), TAR2h-124 (서열번호 937), TAR2h-125 (서열번호 938), TAR2h-126 (서열번호 939), TAR2h-127 (서열번호 940), TAR2h-128 (서열번호 941), TAR2h-129 (서열번호 942), TAR2h-130 (서열번호 943), TAR2h-131 (서열번호 944), TAR2h-132 (서열번호 945), TAR2h-133 (서열번호 946), TAR2h-151 (서열번호 947), TAR2h-152 (서열번호 948), TAR2h-153 (서열번호 949), TAR2h-154 (서열번호 950), TAR2h-159 (서열번호 951), TAR2h-165 (서열번호 952), TAR2h-166 (서열번호 953), TAR2h-168 (서열번호 954), TAR2h-171 (서열번호 955), TAR2h-172 (서열번호 956), TAR2h-173 (서열번호 957), TAR2h-174 (서열번호 958), TAR2h-176 (서열번호 959), TAR2h-178 (서열번호 960), TAR2h-201 (서열번호 961), TAR2h-202 (서열번호 962), TAR2h-203 (서열번호 963), TAR2h-204 (서열번호 964), TAR2h-185-25 (서열번호 965), TAR2h-154-10 (서열번호 966), TAR2h-205 (서열번호 967), TAR2h-10 (서열번호 968), TAR2h-5 (서열번호 969), TAR2h-5d1 (서열번호 970), TAR2h-5d2 (서열번호 971), TAR2h-5d3 (서열번호 972), TAR2h-5d4 (서열번호 973), TAR2h-5d5 (서열번호 974), TAR2h-5d6 (서열번호 975), TAR2h-5d7 (서열번호 976), TAR2h-5d8 (서열번호 977), TAR2h-5d9 (서열번호 978), TAR2h-5dlO (서열번호 979), TAR2h-5d11 (서열번호 980), TAR2h-5dl2 (서열번호 981), 및 TAR2h-5dl3 (서열번호 982).
다른 구체예에서, 리간드는 종양 괴사 인자 수용체 1(TNFR1, p55, CD120a)에 300 nM 내지 5 pM의 Kd로 특이적으로 결합하고 하기로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 dAb에 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상 상동인 아미노산 서열을 포함하는 도메인 항체(dAb) 단량체를 포함한다: TAR2m-14 (서열번호 983), TAR2m-15 (서열번호 984), TAR2m-19 (서열번호 985), TAR2m-20 (서열번호 986), TAR2m-21 (서열번호 987), TAR2m-24 (서열번호 988), TAR2m-21-23 (서열번호 989), TAR2m-21-07 (서열번호 990), TAR2m-21-43 (서열번호 991), TAR2m-21-48 (서열번호 992), TAR2m-21-10 (서열번호 993), TAR2m-21-06 (서열번호 994), 및 TAR2m-21-17 (서열번호 995).
일부 구체예에서, 리간드는 TNFR1에 결합하며 TNFR1(예컨대, 마우스 및/또는 사람 TNFR1)과의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 dAb와 경쟁하는 dAb 단량체를 포함한다.
프로테아제 내성 dAb
본 발명은 프로테아제(예컨대, 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 매트릭스 메탈로프로테아제, 펩신, 트립신, 엘라스타제, 키모트립신, 카르복시펩티다제, 카텝신(예컨대, 카텝신 G), 프로테이나제 3) 분해에 내성이 있는 dAb 단량체 및 프로테아제 내성 dAb를 포함하는 리간드에 관한 것이다. 프로테아제(예컨대, 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 매트릭스 메탈로프로테아제)는 단백질의 정상적인 턴오버(turn over) 및 대사에서 기능한다. 그러나, 염증 상태(예컨대, COPD) 및 암과 같은 특정 생리적 상태에서, 조직, 기관, 또는 동물(예컨대, 폐, 종양 또는 종양 인접부)에 존재하는 프로테아제의 양은 증가될 수 있다. 이러한 프로테아제의 증가는 내인성 단백질 및 투여된 치료용 펩티드, 폴리펩티드 및 단백질의 가속된 분해 및 불활성화를 초래할 수 있다. 실제로, 생체내 사용(예컨대, 질병의 치료, 진단 또는 예방에서의 용도)이 가능한 일부 작용제는 제한된 효능만을 지니는데, 그 이유는 이들이 프로테아제에 의해 급속하게 분해되고 불활성화되기 때문이다.
본 발명은 프로테아제 분해에 내성이 있는 dAb 또는 dAb를 포함하는 리간드에 관한 것이다. 본 발명의 프로테아제 내성 dAb는 여러 이점을 제공한다. 예를 들어, 프로테아제 내성 dAb는 피검체에게 투여되어 프로테아제 민감성 작용제 보다 생체내에서 더 길게 활성을 유지할 수 있다. 따라서, 프로테아제 내성 dAb는 생물학적 효과를 제공하기에 충분한 기간 동안 기능을 유지할 것이다.
프로테아제 분해에 내성이 있는 dAb는 프로테아제 활성에 적합한 조건하에 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 5시간, 적어도 약 6시간, 적어도 약 7시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 9시간, 적어도 약 10시간, 적어도 약 11시간, 적어도 약 12시간, 적어도 약 24시간, 적어도 약 36시간, 또는 적어도 약 48시간 동안 프로테아제와 함께 인큐베이션시에 프로테아제에 의해 실질적으로 분해되지 않는다. dAb는, 프로테아제와 함께 적어도 약 2시간 동안 인큐베이션시킨 후 약 25% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 14% 이하, 약 13% 이하, 약 12% 이하, 약 11% 이하, 약 10% 이하, 약 9% 이하, 약 8% 이하, 약 7% 이하, 약 6% 이하, 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하의 단백질이 프로테아제에 의해 분해되거나 실제로 단백질이 전혀 분해되지 않을 때, 실제로 분해되지 않는 것이다. 단백질 분해는 본원에 개시된, 예를 들어 SDS-PAGE에 의해, 임의의 적합한 방법을 이용하여 평가될 수 있다.
프로테아제 내성은 임의의 적합한 방법을 이용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 프로테아제를 적합한 완충액(예컨대, PBS) 중의 dAb 용액에 첨가시켜 dAb/프로테아제 용액, 예컨대 적어도 약 0.01% (w/w) 프로테아제, 약 0.01% 내지 약 5% (w/w) 프로테아제, 약 0.05% 내지 약 5% (w/w) 프로테아제, 약 0.1% 내지 약 5% (w/w) 프로테아제, 약 0.5% 내지 약 5% (w/w) 프로테아제, 약 1% 내지 약 5% (w/w) 프로테아제, 적어도 약 0.01% (w/w) 프로테아제, 적어도 약 0.02% (w/w) 프로테아제, 적어도 약 0.03% (w/w) 프로테아제, 적어도 약 0.04% (w/w) 프로테아제, 적어도 약 0.05% (w/w) 프로테아제, 적어도 약 0.06% (w/w) 프로테아제, 적어도 약 0.07% (w/w) 프로테아제, 적어도 약 0.08% (w/w) 프로테아제, 적어도 약 0.09% (w/w) 프로테아제, 적어도 약 0.1% (w/w) 프로테아제, 적어도 약 0.2% (w/w) 프로테아제, 적어도 약 0.3% (w/w) 프로테아제, 적어도 약 0.4% (w/w) 프로테아제, 적어도 약 0.5% (w/w) 프로테아제, 적어도 약 0.6% (w/w) 프로테아제, 적어도 약 0.7% (w/w) 프로테아제, 적어도 약 0.8% (w/w) 프로테아제, 적어도 약 0.9% (w/w) 프로테아제, 적어도 약 1% (w/w) 프로테아제, 적어도 약 2% (w/w) 프로테아제, 적어도 약 3% (w/w) 프로테아제, 적어도 약 4% (w/w) 프로테아제, 또는 약 5% (w/w) 프로테아제의 용액을 제공할 수 있다. dAb/프로테아제 혼합물은 프로테아제 활성에 적합한 온도(예컨대, 37℃)에서 인큐베이션될 수 있고 샘플들을 시간 간격(예컨대, 1시간, 2시간, 3시간 등)으로 취할 수 있으며, 프로테아제 반응을 중지시킨다. 이후 샘플을 SDS-PAGE 분석과 같은 임의의 적합한 방법을 이용하여 단백질 분해에 대해 분석할 수 있다. 이 결과를 이용하여 분해의 시간 추이를 확립할 수 있다.
특정 구체예에서, 프로테아제 내성 dAb는 엘라스타제에 의한 분해에 대해 내성이다. 예를 들어, 엘라스타제 내성 dAb는 37℃에서 0.04%(w/w)의 엘라스타제 용액에서 적어도 약 2시간 동안 인큐베이션시에 실제로 분해되지 않는다. 바람직하게는, 엘라스타제 내성 dAb가 37℃에서 0.04%(w/w)의 엘라스타제 용액에서 적어도 약 12시간 동안 인큐베이션시에 실제로 분해되지 않는다. 보다 바람직하게는, 엘라스타제 내성 dAb가 37℃에서 0.04%(w/w)의 엘라스타제 용액에서 적어도 약 24시간, 적어도 약 36시간, 또는 적어도 약 48시간 동안 인큐베이션시에 실제로 분해되지 않는다.
특정 구체예에서, 프로테아제 내성 dAb는 트립신에 의한 분해에 대해 내성이다. 예를 들어, 트립신 내성 dAb는 37℃에서 0.04%(w/w)의 트립신 용액에서 적어도 약 2시간 동안 인큐베이션시에 실제로 분해되지 않는다. 바람직하게는, 트립신 내성 dAb가 37℃에서 0.04%(w/w)의 트립신 용액에서 적어도 약 3시간 동안 인큐베이션시에 실제로 분해되지 않는다. 보다 바람직하게는, 트립신 내성 dAb가 37℃에서 0.04%(w/w)의 트립신 용액에서 적어도 약 4시간, 적어도 약 5시간, 적어도 약 6시간, 적어도 약 7시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 9시간, 적어도 약 10시간, 적어도 약 11시간, 또는 적어도 약 12시간 동안 인큐베이션시에 실제로 분해되지 않는다.
특정 구체예에서, 본 발명은 WO 2004/081026에 개시된 TAR1-5-19를 포함하지 않는다.
바람직하게는, 프로테아제 내성 dAb가 경쇄 가변 도메인이다. 예를 들어, 프로테아제 내성 dAb가 Vκ 또는 Vλ일 수 있다.
dAb의 프로테아제 내성은 dAb의 용융 온도(Tm)와 관련이 있을 수 있다. 일반적으로, 더 높은 용융 온도가 프로테아제 내성과 관련이 있다. 일부 구체예에서, 프로테아제 내성 dAb는 약 40℃ 내지 약 95℃, 약 40℃ 내지 약 85℃, 약 40℃ 내지 약 80℃, 약 45℃ 내지 약 95℃, 약 45℃ 내지 약 85℃, 45℃ 내지 약 80℃, 약 40℃ 이상, 약 45℃ 이상, 약 50℃ 이상, 약 55℃ 이상, 약 60℃ 이상, 약 65℃ 이상, 약 70℃ 이상, 약 75℃ 이상, 약 80℃ 이상, 약 85℃ 이상, 약 90℃ 이상, 또는 약 95℃ 이상의 Tm을 지닌다.
프로테아제 내성 dAb는 사람 또는 동물 단백질과 같은, 시토킨, 성장 인자, 시토킨 수용체, 성장 인자 수용체, 효소(예컨대, 프로테아제), 효소 및 DNA 결합 단백질에 대한 공(co)-인자, 지질 및 탄수화물을 포함하는 임의의 요망되는 표적에 대해 결합 특이성을 지닐 수 있다. 시토킨, 성장 인자, 시토킨 수용체, 성장 인자 수용체 및 다른 단백질을 포함하는 적합한 표적으로는 ApoE, Apo-SAA, BDNF, 카르디오트로핀(Cardiotrophin)-1, CEA, CD40, CD40 리간드, CD56, CD38, CD138, EGF, EGF 수용체, ENA-78, 에오탁신(Eotaxin), 에오탁신-2, 엑소두스(Exodus)-2, FAPα, FGF-산성, FGF-염기성, 섬유모세포 성장 인자-10, FLT3 리간드, 프랙트알킨(Fractalkine)(CX3C), GDNF, G-CSF, GM-CSF, GF-β1, 사람 혈청 알부민, 인슐린, IFN-γ, IGF-I, IGF-II, IL-1α, IL-1β, IL-1 수용체, IL-I 수용체 타입 1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8 (72 a.a.), IL-8 (77 a.a.), IL-9, IL-1O, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18 (IGIF), 인히빈(Inhibin) α, 인히빈 β, IP-10, 각질세포 성장 인자-2 (KGF-2), KGF, 렙틴(Leptin), LIF, 림포택틴(Lymphotactin), 뮬러리안(Mullerian) 억제 물질, 단핵세포 콜로니 억제 인자, 단핵세포 유인 단백질, M-CSF, MDC (67 a.a.), MDC (69 a.a.), MCP-1 (MCAF), MCP-2, MCP-3, MCP-4, MDC (67 a.a.), MDC (69 a.a.), MIG, MIP-1α, MIP-1β, MIP-3α, MIP-3β, MIP-4, 골수 선조체 억제 인자-1 (MPIF-I), NAP-2, 뉴투린(Neurturin), 신경 성장 인자, β-NGF, NT-3, NT-4, 온코스타틴(Oncostatin) M, PDGF-AA, PDGF-AB, PDGF-BB, PF-4, RANTES, SDF1α, SDF1β, SCF, SCGF, 줄기 세포 인자 (SCF), TARC, TGF-α, TGF-β, TGF-β2, TGF-β3, 종양 괴사 인자 (TNF), TNF-α, TNF-β, TNF 수용체 I, TNF 수용체 II, TNIL-1, TPO, VEGF, VEGF A, VEGF B, VEGF C, VEGF D, VEGF 수용체 1, VEGF 수용체 2, VEGF 수용체 3, GCP-2, GRO/MGSA, GRO-β, GRO-γ, HCCl, 1-309, HER 1, HER 2, HER 3, HER 4, 혈청 알부민, νWF, 아밀로이드 단백질(예컨대, 아밀로이드 알파), MMP 12, PDKl, IgE, 및 본원에 개시된 다른 표적을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 상기 목록이 배타적인 것을 의미하지 않음을 이해할 것이다.
일부 구체예에서, 프로테아제 내성 dAb는 TNFRl, IL-1, IL-1R, IL-4, IL-4R, IL-5, IL-6, IL-6R, IL-8, IL-8R, IL-9, IL-9R, IL-1O, IL-12, IL-12R, IL-13, IL- 13Rα1, IL-13Rα2, IL-15, IL-15R, IL-16, IL-17R, IL-17, IL-18, IL-18R, IL-23 IL-23R, IL-25, CD2, CD4, CD11a, CD23, CD25, CD27, CD28, CD30, CD40, CD40L, CD56, CD138, ALK5, EGFR, FcER1, TGFb, CCL2, CCL18, CEA, CR8, CTGF, CXCL12 (SDF-1), 키마제(chymase), FGF, 푸린(Furin), 엔도텔린(Endothelin)-1, 에오탁신(예컨대, 에오탁신, 에오탁신-2, 에오탁신-3), GM-CSF, ICAM-1, ICOS, IgE, IFNa, I-309, 인테그린, L-셀렉틴, MIF, MIP4, MDC, MCP-1, MMP, 호중구 엘라스타제, 오스테오폰틴, OX-40, PARC, PD-1, RANTES, SCF, SDF-1, 시글렉8, TARC, TGFb, 트롬빈, 팀(Tim)-1, TNF, TRANCE, 트립타제, VEGF, VLA-4, VCAM, α4β7, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR7, CCR8, 알파v베타6, 알파v베타8, cMET, CD8, νWF, 아밀로이드 단백질(예컨대, 아밀로이드 알파), MMP12, PDKl, 및 IgE로 구성된 군으로부터 선택된 표적과 같은, 폐 조직의 표적에 결합된다.
본 발명의 프로테아제 내성 dAb는 생체내 투여될 수 있고 프로테아제 분해에 대해 유사한 내성을 지니지 않는 화합물에 비해 더 길게 기능을 유지할 것이다. 프로테아제 분해에 내성이 있는 본 발명의 dAb는 염증 질병을 치료하는데 이용될 수 있다(예컨대, 비내 투여, 예컨대 흡입에 의한, 폐 투여에 의한 폐로의 국소 전달에 의해). 예를 들어, 프로테아제 분해에 내성이 있는 치료적 유효량의 dAb 단량체를 이를 필요로 하는 피검체에게 투여한다. 본 발명은 또한 치료, 진단 및/또는 예방에 이용하기 위한 프로테아제 분해에 대해 내성이 있는 dAb 단량체, 및 본원에 개시된 질병(예컨대, 염증 질병, 관절염, 호흡기병)을 치료하는 약제를 제조하기 위한 본 발명의 dAb 단량체의 용도에 관한 것이다.
특정 구체예에서, 프로테아제 내성 dAb 단량체는 폐 투여를 통해 염증 질병, 관절염, 또는 호흡기병을 치료하는데 이용될 수 있다. 프로테아제 내성 dAb 단량체는 염증 질병, 관절염, 또는 호흡기병을 치료하는 약제를 제조하기 위해 이용될 수 있으며, 이 때 dAb 단량체는 폐 투여를 통해 투여된다. 엘라스타제 및 트립신은 폐에서 발견되는 가장 일반적인 프로테아제이다. 바람직하게는, 폐 투여용의 프로테아제 내성 dAb가 엘라스타제 내성, 트립신 내성, 또는 엘라스타제 내성 및 트립십 내성이다.
특정 구체예에서, 프로테아제 내성 dAb 단량체(예컨대, 엘라스타제 내성 dAb 단량체)는 IL-1R1에 결합하여 수용체에 대한 IL-1(예컨대, IL-1α 및/또는 IL-1β)의 결합을 억제하나 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합을 억제하지 않는다. 상기 dAb 단량체는 염증, IL-1과 IL-1R1의 결합에 의해 유도된 생물학적 기능에 의해 전부 또는 부분적으로 매개된 질병 또는 다른 질환(예컨대, 국소 또는 전신적 염증, 염증 매개체(예컨대, IL-6, IL-8, TNF)의 동화, 발열, 면역 세포(예컨대, 림프구, 호중구) 활성화, 식욕부진, 고혈압, 백혈구감소증, 저혈소판증)을 치료하는 치료제로서 유용하다. 프로테아제 내성 dAb 단량체는 IL-1R1에 결합하여, 내인성 IL-1ra과 내인성 IL-1R1의 결합과 같은, 내인성 IL-1R1 억제 경로를 방해하지 않으며 IL-1R1 기능을 억제할 수 있다. 따라서, 이러한 dAb 단량체를 피검체에게 투여하여 생체내에서 IL-1R1 또는 IL-1의 활성을 억제하는 내인성 조절 경로를 보완할 수 있다. 또한, IL-1R1에 결합하는 프로테아제 내성 dAb 단량체는 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합을 억제하지 않으며 이것은 진단제로서의 용도에 이익을 제공하는데, 그 이유는 이들이 샘플 중 IL-1R1와 결합하여 IL-1R1를 검출, 정량 또는 측정하는데 이용될 수 있고 IL-1R1와의 결합에 대해 샘플 중의 IL-1ra와 경쟁하지 않을 것이기 때문이다. 따라서, 얼마나 많은 IL-1R1가 샘플에 존재하는지 여부의 정확한 결정이 이루어질 수 있다.
IL-1R1에 결합하여 수용체에 대한 IL-1(예컨대, IL-1α 및/또는 IL-1β)의 결합을 억제하나 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합을 억제하지 않는 프로테아제 내성 dAb 단량체(예컨대, 엘라스타제 내성 dAb 단량체)는 유용한 리서치 도구이기도 하다. 예를 들어, 이러한 dAb 단량체를, IL-1R1에 결합하나 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합은 억제하지 않는 작용제(예컨대, 다른 dAb, 소형 유기 분자)를 동정하는데 이용할 수 있다. 예시적인 일 실시예에서, 시험하려는 작용제 또는 작용제들의 집합을 IL-1R1에 대한 IL-1의 결합을 억제하는 능력에 대해 본원에 개시된 수용체 결합 검정과 같은 경쟁적인 IL-1R1 수용체 결합 검정으로 검정하였다. 상기 검정에서 IL-1R1에 대한 IL-1의 결합을 억제하는 작용제를 이후 유사한 경쟁적인 IL-1R1 수용체 결합 검정으로 연구하여, 이들이 IL-1R1에 결합하나 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합은 억제하지 않는 dAb 단량체와 경쟁하는지 여부를 알 수 있다. 이러한 검정에서의 경쟁적인 결합은, 작용제가 IL-1R1에 결합하여 수용체에 대한 IL-1의 결합을 억제하나 수용체에 대한 IL-1ra의 결합은 억제하지 않음을 나타낸다.
일부 구체예에서, 프로테아제 내성 dAb는 IL-1R1에 결합하며 IL-1R1(예컨대, 사람 IL-1R1)과의 결합에 대해 본원에 개시된 임의의 dAb와 경쟁한다. 일부 구체예에서, dAb는 하나 이상의 엘라스타제 및/또는 트립신에 내성이다.
다른 구체예에서, 프로테아제 내성 dAb는 IL-1R1과의 결합에 대해 항-IL-1R1 dAb와 경쟁하며, 이 때 항-IL-1R1 dAb는 서열번호 1 내지 서열번호 349로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 dAb와 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상 상동인 아미노산 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 프로테아제 내성 dAb는 IL-1R1과의 결합에 대해 항-IL-1R1 dAb와 경쟁하며, 이 때 항-IL-1R1 dAb는 서열번호 1 또는 서열번호 2로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 dAb와 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상 상동인 아미노산 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 프로테아제 내성 dAb는 IL-1R1과의 결합에 대해 항-IL-1R1 dAb와 경쟁하며, 이 때 항-IL-1R1 dAb는 서열번호 3 내지 서열번호 7로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 dAb와 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상 상동인 아미노산 서열을 포함한다.
다른 구체예에서, 프로테아제 내성 dAb는 IL-1R1과의 경쟁에 대해 항-IL-1R1 dAb와 경쟁하며, 이 때 항-IL-1R1 dAb는 아미노산 서열 DOM4-130-54(서열번호 7) 또는 DOM4-130-54 (서열번호 7)과 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상 상동인 아미노산 서열을 포함한다.
리간드 포맷(format)
리간드 및 dAb 단량체는 단일 또는 다중 특이적 항체 또는 항체 단편으로서 또는 단일 또는 다중 특이적 비-항체 구조 내로 포맷팅될 수 있다. 적합한 포맷은 어떠한 적합한 폴리펩티드 구조상에 항원에 대한 결합 특이성을 부여하도록 항체 가변 도메인 또는 이의 CDR 중 하나 이상이 혼입될 수 있는 구조를 포함한다. 많은 적합한 항체 포맷, 예컨대, IgG-유사 포맷, 키메라 항체, 인간화된 항체, 인간 항체, 단쇄 항체, 이중 특이적 항체, 항체 중쇄, 항체 경쇄, 항체 중쇄 및/또는 경쇄의 동종이량체 및 이종이량체, 상기 항체 중 어떠한 항체의 항원-결합 단편(예, Fv 단편(예, 단쇄 Fv(scFv), 이황화 결합된 Fv), Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편), 단일 가변 도메인(예, VH, VL, VHH), dAb, 및 상기된 항체중 어느 항체의 변형된 항체(예, 폴리알킬렌 글리콜(예, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리부틸렌 글리콜) 또는 그 밖의 적합한 폴리머의 공유 결합에 의해서 변형된 항체)가 본 기술 분야에 공지되어 있다. 이와 관련하여, 미국을 지정국으로 하고 있는 2003년 6월 30일자 출원된 PCT/GB03/002804(WO 2004/081026)를 참조할 수 있으며, 이러한 출원은 PEG화된 단일 가변 도메인 및 dAb, 이를 제조하는 적합한 방법, PEG화된 단일 가변 도메인 및 dAb 단량체 및 다량체의 생체내 연장된 반감기(half life), 적합한 PEG, PEG의 바람직한 유체역학적 크기(hydrodynamic size) 및 PEG화된 단일 가변 도메인 및 dAb 단량체 및 다량체의 바람직한 유체역학적 크기에 관한 것이다. 본원에서는 상기 참조 특허출원의 상기 언급된 부분을 포함한 전체 내용을 본원에서 참고로 통합한다.
리간드는 적합한 링커, 예컨대, n이 1 내지 8, 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7인 (Gly4Ser)n를 사용함으로써 요구된 dAb 단량체의 이량체, 삼량체 또는 폴리머로서 포맷팅될 수 있다. 요구되는 경우, dAb 단량체, 이량체 및 삼량체를 포함하는 리간드는 CH2 및 CH3 도메인 중 하나 또는 둘 모두, 및 임의의 힌지 영역을 포함하는 항체 Fc 영역에 연결될 수 있다. 예를 들어, 단일 누클레오티드 서열로서 Fc 영역에 연결된 리간드를 엔코딩하는 벡터가 그러한 폴리펩티드를 제조하는데 사용될 수 있다.
리간드 및 dAb 단량체가 또한 비-항체 다중-리간드 구조와 조합되고/거나 이에 포맷팅되어 표적 분자와 결합하여 우수한 항원항체결합력(avidity)을 제공하는 다가 복합체를 형성할 수 있다. 예를 들어, 천연 박테리아성 수용체, 예컨대, SpA가 하나 이상의 에피토프에 특이적으로 결합하는 리간드를 생성시키는 CDR의 융합(grafting)을 위한 골격(scaffold)으로서 사용될 수 있다. 이러한 과정에 대한 상세한 사항은 US 제5,831,012호에 기재되어 있다. 그 밖의 적합한 골격은 피브로넥틴 및 애피보디(affibody)를 기초로 하는 골격을 포함한다. 적합한 과정에 대한 상세한 사항은 WO 98/58965호에 기재되어 있다. 그 밖의 적합한 골격은 문헌[van den Beuken et al, J. Mol. Biol. 310:591-601 (2001)]에 기재된 리포칼린 및 CTLA4, 및 예를 들어 세균성 GroEL 또는 그 밖의 샤페론(chaperone) 폴리펩티드의 고리 구조를 기초로 하는 WO 00/69907(Medical Research Council)호에 기재된 것과 같은 골격을 포함한다. 단백질 골격은 조합될 수 있으며; 예를 들어, CDR은 CTLA4 골격상으로 그라프팅될 수 있으며, 이뮤노글로불린 VH 또는 VL 도메인과 함께 사용되어 리간드를 형성시킬 수 있다. 유사하게, 피브로넥틴, 리포칼린 및 그 밖의 골격이 조합될 수 있다.
요구된 어떠한 포맷을 제조하는 다양한 적합한 방법이 본 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 항체 쇄 및 포맷(예, IgG-유사 포맷, 키메라 항체, 인간화된 항체, 인간 항체, 단쇄 항체, 이중 특이적 항체, 항체 중쇄, 항체 경쇄, 항체 중쇄 및/또는 경쇄의 동종이량체 및 이종이량체)가 적합한 발현 구성물의 발현 및/또는 적합한 세포의 배양(예, 하이브리도마, 헤테로하이브리도마, 포맷을 엔코딩하는 재조합 구성물 함유 재조합 숙주세포)에 의해서 제조될 수 있다. 추가로, 항체의 항원-결합 단편 또는 항체 쇄(예, Fv 단편(예, 단쇄 Fv(scFv), 이황화 결합된 Fv), Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편)과 같은 포맷은, 예를 들어, 파파인 또는 펩신을 사용함으로써 항체의 효소적 분해에 의해서 또는 적합한 발현 구성물의 발현에 의해서 제조될 수 있다.
리간드는 WO 03/002609호에 기재된 바와 같이 이중 특이적 리간드 또는 다중 특이적 리간드로서 포맷될 수 있다. 본원에서는 상기 특허출원의 전체 내용을 참고로 통합한다. 이중 특이적 리간드는 상이한 결합 특이성을 지니는 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함한다. 그러한 이중 특이적 리간드는 중쇄 및 경쇄 도메인의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이중 특이적 리간드는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함할 수 있으며, 이들은 scFv의 형태로 함께 연결(예, 적합한 링커, 예컨대, Gly4Ser을 사용함으로써)될 수 있거나, 이중특이적 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예, F(ab')2 단편)내로 포맷팅될 수 있다. 이중 특이적 리간드는 공동 작용으로 항원 또는 에피토프와 결합하는 통상의 2쇄 항체 항원-결합 부위를 형성하는 상보성 VH/VL 쌍을 포함하지 않는다. 그 대신, 이중 포맷 리간드가 V 도메인이 상이한 결합 특이성을 지니는 VH/VL 상보성 쌍을 포함한다.
또한, 이중 특이적 리간드는 요구되는 경우 하나 이상의 CH 도는 CL 도메인을 포함할 수 있다. 힌지 영역 도메인이 또한 요구되는 경우 포함될 수 있다. 도메인의 그러한 조합은, 예를 들어, 천연 항체, 예컨대, IgG 또는 IgM, 또는 이의 단편, 예컨대, Fv, scFv, Fab 또는 F(ab')2 분자를 의태할 수 있다. 그 밖의 구조, 예컨대, VH, VL, CH1 및 CL 도메인을 포함하는 IgG 분자의 단일 아암이 예상된다. 바람직하게는, 몇 가지 그러한 리간드가 동일한 단백질 내로 함께 혼입될 수 있으며, 예를 들어, 두 가지의 그러한 리간드가 IgG 또는 다량체 면역글로불린, 예컨대, IgM으로 혼입될 수 있지만, 본 발명의 이중 특이적 리간드는 단지 두 개의 가변 도메인을 포함한다. 대안적으로는, 또 다른 구체예에서, 다수의 이중 특이적 리간드가 조합되어 다량체를 형성한다. 예를 들어, 두 가지의 상이한 이중 특이적 리간드가 테트라-특이성 분자를 생성하도록 조합된다. 본 기술분야의 전문가라면, 본 발명의 방법에 따라서 생성된 이중특이적 리간드의 경쇄 및 중쇄 가변 영역이 동일한 폴리펩티드 쇄상에 존재하거나, 대안적으로, 상이한 폴리펩티드 쇄상에 존재할 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 가변 영역이 상이한 폴리펩티드 쇄상에 존재하는 경우에, 이들은 링커, 일반적으로 가요성 링커(예컨대, 폴리펩티드 쇄), 화학적 연결기, 또는 본 기술 분야에 공지된 그 밖의 어떠한 방법을 통해서 연결될 수 있다.
다중 특이적 리간드는 하나 초과의 에피토프 결합 특이성을 지닌다. 일반적으로, 다중-특이적 리간드는 둘 이상의 에피토프 결합 도메인, 예컨대, 에피토프에 대한 결합 부위를 포함하는 dAb 또는 비-항체 단백질 도메인, 예를 들어, 애피보디(affibody), SpA 도메인, LDL 수용체 부류 A 도메인, EGF 도메인, 아비머(avimer)를 포함한다. 다중 특이적 리간드는 추가로 본원에 기재된 바와 같이 포맷팅될 수 있다.
일부 구체예에서, 리간드는 IgG-유사 포맷이다. 그러한 포맷은 통상적인 4개의 IgG 분자 쇄 구조(2개의 중쇄 및 2개의 경쇄)를 지니며, 이러한 구조에서 하나 이상의 가변 영역(VH 및/또는 VL)이 dAb 또는 요구된 특이성의 단일 가변 도메인으로 대체된다. 바람직하게는 가변 영역(2VH 영역 및 2VL 영역) 각각은 dAb 또는 단일의 가변 도메인으로 대체된다. IgG-유사 포맷에 포함되는 dAb(들) 또는 단일 가변 도메인(들)은 동일한 특이성 또는 상이한 특이성을 지닐 수 있다. 일부 구체예에서, IgG-유사 포맷은 4가이며 1, 2, 3, 또는 4가지의 특이성을 지닐 수 있다. 예를 들어, IgG-유사 포맷은 단일 특이적일 수 있으며, 동일한 특이성을 지니는 4 개의 dAb를 포함하거나; 이중 특이성이며 동일한 특이성을 지니는 3 개의 dAb와 상이한 특이성을 지니는 다른 하나의 dAb를 포함하거나; 이중 특이성이며 동일한 특이성을 지니는 2 개의 dAb와 공통적이지만 상이한 특이성을 지니는 2 개의 dAb를 포함하거나; 삼중 특이성이며 동일한 특이성을 지니는 첫 번째 및 두 번째 dAb, 상이한 특이성을 지니는 세 번째 dAb와 첫 번째, 두 번째 및 세번째 dAb와는 상이한 특이성을 지니는 네 번째 dAb를 포함하거나; 사중 특이성이며 각각 상이한 특이성을 지니는 4 개의 dAb를 포함한다. IgG-유사 포맷(Fab, F(ab')2, Fab', Fv, scFv)의 항원-결합 단편이 제조될 수 있다. 바람직하게는, IgG-유사 포맷 또는 이의 항원 결합 단편은 TNFR1와 가교 결합하지 않는다.
반감기 연장된 포맷(Half-life Extended Format)
리간드, 예컨대, dAb 단량체는 포맷팅되어 그 자체의 생체내 혈청 수명을 연장할 수 있다. 생체내 반감기의 연장은 면역글로불린, 특히 항체, 가장 특이적으로는 작은 크기의 항체 단편, 예컨대, dAb의 생체내 적용에 유용한다. 그러한 단편(Fv, 이황화 결합된 Fv, Fab, scFv, dAb)은 신체로부터 신속하게 사라져서 임상적용을 제한할 수 있다.
작은 리간드, 예컨대, dAb 단량체는 항체의 보다 큰 항원-결합 단편으로서 또는 항체로서 포맷팅(예, Fab, Fab', F(ab)2, F(ab')2, IgG, scFv로서 포메팅)될 수 있다. 리간드(예, dAb 단량체)는 항체의 보다 큰 항원-결합 단편으로서 또는 보다 큰 유체역학적 크기(hydrodynamic size)를 지니는 항체로서 포맷팅(예, Fab, Fab', F(ab)2, F(ab')2, IgG, scFv로서 포맷팅)될 수 있다. 또한, 리간드는 예를 들어 폴리알킬렌글리콜기(예, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리부틸렌 글리콜), 혈청 알부민, 트랜스페린, 트랜스페린 수용체 또는 이의 하나 이상의 트렌스페린-결합 부분, 항체 Fc 영역의 부착에 의해서 또는 항체 도메인에의 컨주게이션(conjugation)에 의해서 보다 큰 유체역학적 크기를 지니도록 포맷팅될 수 있다. 일부 구체예에서, 리간드(예, dAb 단량체)는 PEG화된다. 바람직하게는, PEG화된 리간드(예, dAb 단량체)는 PEG화되지 않은 동일한 리간드와 실질적으로 동일한 친화성을 지니는 IL-IR1과 결합한다. 예를 들어, 리간드는 IL-IR1과 결합하는 PEG화된 dAb 단량체일 수 있으며, 여기서, PEG화된 dAb 단량체는 약 1000 배 미만, 바람직하게는 약 100배 미만, 더욱 바람직하게는 약 10배 미만까지 비PEG화된 형태중의 dAb의 친화도와는 상이한 친화도를 지니는 IL-IR1과 결합하거나, 비PEG화된 형태에 비해서 실질적으로 변화되지 않은 친화도를 지니는 IL-IR1과 결합한다. 이와 관련하여, 미국을 지정국으로 하고 있는 2003년 6월 30일자 출원된 PCT/GB03/002804(WO 2004/081026)를 참조할 수 있으며, 이러한 출원은 단일 가변 도메인 및 dAb의 PEG화, 이를 제조하는 적합한 방법, PEG화된 단일 가변 도메인 및 dAb 단량체 및 다량체의 생체내 연장된 반감기(half life), 적합한 PEG, PEG의 바람직한 유체역학적 크기(hydrodynamic size) 및 PEG화된 단일 가변 도메인 및 dAb 단량체 및 다량체의 바람직한 유체역학적 크기에 관한 것이다. 본원에서는 상기 참조 특허원의 상기 언급된 부분을 포함한 전체 내용을 본원에서 참고로 통합한다.
본 발명의 리간드(예, dAb 단량체 및 다량체)의 유체역학적 크기는 본 기술분야에 공지된 방법을 이용함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, 겔 여과 크로마토그래피가 리간드의 유체역학적 크기를 측정하는데 사용될 수 있다. 리간드의 유체역학적 크기를 측정하기에 적합한 겔 여과 매트릭스, 예컨대, 가교된 한천 매트릭스는 공지되어 있으며 용이하게 입수할 수 있다.
리간드 포맷의 크기(예, dAb 단량체에 부착된 PEG 부분의 크기)가 요구된 적용에 따라서 다양할 수 있다. 예를 들어, 리간드가 순환 중에 남아서 말초 조직에 유입되도록 의도되는 경우, 혈류로부터 삼출이 용이하도록 리간드의 유체역학적 크기를 작게 유지시키는 것이 바람직하다. 다른 한편으로, 보다 긴 시간 동안 전신 순환중에 리가드가 유지되게 하는 것이 요구되는 경우, 리간드의 크기가, 예를 들어, Ig 유사 단백질로서 및 Ig 유사 단백질을 포맷팅함으로써 또는 30 내지 60kDa PEG 부분의 첨가(예, 선형 또는 분지형 PEG 30 내지 40kDa PEG, 예컨대, 두 개의 20kDa PEG 부분의 첨가)에 의해서 증가할 수 있다.
리간드 (예, dAb 단량체)의 유체역학적 크기 및 이의 혈청 반감기는 또한 상기된 바와 같은 생체내 반감기를 증가시키는 항원 또는 에피토프와 결합하는 결합 도메인(예, 항체 또는 항체 단편)에 리간드를 컨주게이션시키거나 연결시킴으로써 증가될 수 있다. 예를 들어, 리간드(예, dAb 단량체)는 항-형청 알부민 또는 항-신생아 Fc 수용체 항체 또는 항체 단편, 예, 항-SA 또는 항-신생아 Fc 수용체 dAb, Fab, Fab' 또는 scFv에 또는 항-SA 애피보디(affibody) 또는 항-신생아 Fc 수용체 애피보디에 컨주게이션되거나 연결될 수 있다.
본 발명에 따른 리간드에 사용하기에 적합한 알부민, 알부민 단편 또는 알부민 변이체의 예는 WO 2005/077042A2호에 기재되어 있으며, 본원에서는 이의 전체 내용을 참고로 통합한다. 특히, 하기 알부민, 알부민 단편 또는 알부민 변이체가 본 발명에서 사용될 수 있다.
· 서열번호 1 (본 서열은 WO 2005/077042A2호에 개시되어 있으며, 본원에서 특별히 참고로 통합되고 있음);
· WO 2005/077042A2호 중의 서열번호 1의 아미노산 1 내지 387을 포함하거나 이로 이루어진 알부민 단편 또는 변이체;
· (a) WO 2005/077042A2호 중의 서열번호 1의 아미노산 54 내지 61;
(b) WO 2005/077042A2호 중의 서열번호 1의 아미노산 76 내지 89;
(c) WO 2005/077042A2호 중의 서열번호 1의 아미노산 92 내지 100;
(d) WO 2005/077042A2호 중의 서열번호 1의 아미노산 170 내지 176;
(e) WO 2005/077042A2호 중의 서열번호 1의 아미노산 247 내지 252;
(f) WO 2005/077042A2호 중의 서열번호 1의 아미노산 266 내지 277;
(g) WO 2005/077042A2호 중의 서열번호 1의 아미노산 280 내지 288;
(h) WO 2005/077042A2호 중의 서열번호 1의 아미노산 362 내지 368;
(i) WO 2005/077042A2호 중의 서열번호 1의 아미노산 439 내지 447;
(j) WO 2005/077042A2호 중의 서열번호 1의 아미노산 462 내지 475;
(k) WO 2005/077042A2호 중의 서열번호 1의 아미노산 478 내지 486; 및
(l) WO 2005/077042A2호 중의 서열번호 1의 아미노산 560 내지 566으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 알루민, 또는 이의 단편 또는 변이체.
본 발명에 따른 리간드에 사용하기에 적합한 알부민, 이의 단편 및 유사체의 추가의 예는 WO 03/076567 A2호에 기재되어 있으며, 본원에서는 이의 모든 내용을 참고로 통합한다. 특히, 하기 알부민, 이의 단편 또는 변이체가 본 발명에서 사용될 수 있다:
· WO 03/076567 A2호, 예를 들어 도면 3에 기재된 사람 혈청 알부민(본 서열 정보는 본원에서 특별히 참고로 통합됨);
· 분자량 66,500을 지니는 585개의 아미노산의 단일 비-글리코실화된 폴리펩티드 쇄로 이루어진 사람 혈청 알부민(HA)[참조: Meloun, et al, FEBS Letters 55:136 (1975); Behrens, et al, Fed. Proc. 34:591 (1975); Lawn, et al, Nucleic Acids Research 9:6102-6114 (1981); Minghetti, et al, J. Biol Chem. 261:6747 (1986)];
· 문헌[Weitkamp, et al, Ann. Hum. Genet. 37:219 (1973)]에 기재된 바와 같은 알부민의 다형성 변이체 또는 유사체 또는 단편;
·EP 322094호에 기재된 알부민 단편 또는 변이체, 예를 들어, HA(1-373), HA(1-388), HA(1-389), HA(1-369), 및 HA(1-419) 및 1-369와 1-419 사이의 단편;
·EP 399666호에 기재된 알부민 단편 또는 변이체, 예를 들어, HA(1-177) 및 HA(1-200) 및 X가 178에서 199까지의 어떠한 수인 HA(1-X) 사이의 단편.
하나 (하나 이상)의 반감기 연장 부분(예, 알부민, 트랜스페린 및 이의 단편 및 유사체)가 본 발명의 리간드에 사용되는 경우, 예컨대, IL-IR1-결합 부분에 대한 직접적인 융합에 의한 어떠한 적합한 방법(예, 항-IL-IR1 dAb 또는 항체 단편)을 이용함으로써, 예를 들어, IL-IR1 결합 부분에 대해서 N- 또는 C-말단에 위치한 반감기 연장 부분과 단일 폴리펩티드 쇄로서 엔코딩되는 융합 단백질을 엔코딩하는 단일 누클레오티드 구성물을 사용함으로써 컨주게이션될 수 있다. 다르게는, 컨주게이션은 부분들 사이에 펩티드 링커, 예를 들어, WO 03/076567 A2호 또는 WO 2004/003019호에 기재된 펩티드 링커(이들 링커에 대한 개시사항은 본원에서 참고로 통합되어 본원에서의 사용을 위한 실시예를 제공함)를 사용함으로써 달성될 수 있다.
전형적으로는, 생체내 혈청 반감기를 증강시키는 폴리펩티드는 생체 내에서 자연 발생되는 폴리펩티드로서, 유기체(예, 사람)로부터 원하지 않는 물질을 제거하는 내인적 메카니즘에 의한 분해 또는 제거에 견디는 폴리펩티드이다. 예를 들어, 생체내 혈청 반감기를 증강시키는 폴리펩티드는 세포외 매트릭스로부터의 단백질, 혈중 단백질, 뇌혈관 장벽에서 발견되는 단백질 또는 신경조직 내에서 발견되는 단백질, 신장, 간, 폐, 심장, 피부 또는 뼈에 편재된 단백질, 스트레스 단백질, 질환-특이성 단백질, 또는 Fc 수송에 관련된 단백질로부터 선택될 수 있다.
생체내 혈청 반감기를 향상시키는 적절한 폴리펩티드의 예로는 트랜스페린 수용체 특이적 리간드-신경약제 융합 단백질 (참조: 미국 특허 제 5,977,307호, 이의 교시내용은 본원에 참조로 포함됨), 뇌 모세혈관 내피세포 수용체, 트랜스페린, 트랜스페린 수용체 (예를 들어, 가용성 트랜스페린 수용체), 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자 1 (IGF 1) 수용체, 인슐린 유사 성장 인자 2 (IGF 2) 수용체, 인슐린 수용체, 혈액 응고 인자 X, α1-항트립신 및 HNF 1α가 있다. 혈청 반감기를 향상시키는 적절한 폴리펩티드로는 또한 알파-1 당단백질 (오로소뮤코이드(orosomucoid); AAG), 알파-1 항키모트립신 (ACT), 알파-1 마이크로글로불린 (단백질 HC; AIM), 항트롬빈 III (AT III), 아포리포단백질(apolipoprotein) A-1 (Apo A-1), 아포리포단백질 B (Apo B), 세룰로플라스민(ceruloplasmin) (Cp), 보체 성분 C3 (C3), 보체 성분 C4 (C4), C1 에스테라아제 억제제 (C1 INH), C-반응성 단백질 (CRP), 페리틴(ferritin) (FER), 헤모펙신(hemopexin) (HPX), 지질단백질(a) (Lp(a)), 만노오스 결합성 단백질 (MBP), 미오글로빈 (Myo), 프레알부민(prealbumin) (트랜스티레틴(transthyretin); PAL), 레티놀 결합성 단백질 (RBP), 및 류마티스 인자 (RF)가 있다.
세포외 매트릭스로부터의 적절한 단백질의 예로는 콜라겐, 라미닌, 인테그린 및 피브로넥틴이 있다. 콜라겐은 세포외 매트릭스의 주요 단백질이다. 다양한 신체 부분에서 발견된 약 15가지 유형의 콜라겐 분자가 현재 알려져 있는데, 예를 들어 I형 콜라겐 (신체 콜라겐의 90%를 차지함)은 뼈, 피부, 힘줄, 인대, 각막, 내장에서 발견되거나, II형 콜라겐은 연골, 척추 디스크, 척삭 및 안구의 유리 체액에서 발견된다.
혈액으로부터의 적절한 단백질의 예로는 혈장 단백질 (예를 들어, 피브린, α-2 마크로글로불린, 혈청 알부민, 피브로넥틴 (예를 들어, 피브리노겐 A, 피브리노겐 B), 혈청 아밀로이드 단백질 A, 합토글로빈(haptoglobin), 프로필린(profilin), 유비퀴틴(ubiquitin), 우테로글로불린(uteroglobulin) 및 β-2-마이크로글로불린), 효소 및 효소 억제제 (예를 들어, 플라스미노겐, 리소자임, 시스타틴 C, 알파-1-항트립신 및 췌장 트립신 억제제), 면역계의 단백질, 예를 들어 면역글로불린 단백질 (예를 들어, IgA, IgD, IgE, IgG, IgM, 면역글로불린 경쇄 (카파/람다)), 수송 단백질 (예를 들어, 레티놀 결합성 단백질, α-1 마이크로글로불린), 데펜신(defensin) (예를 들어, 베타-데펜신 1, 호중구 데펜신 1, 호중구 데펜신 2 및 호중구 데펜신 3) 등이 있다.
혈뇌 장벽에서 또는 신경 조직내에서 발견되는 적절한 단백질의 예로는 멜라노코르틴(melanocortin) 수용체, 미엘린, 아스코르베이트 수송체 등이 있다.
생체내 혈청 반감기를 향상시키는 적절한 폴리펩티드로는 또한 신장에 국재화되는 단백질 (예를 들어, 폴리시스텐, IV형 콜라겐, 유기 음이온 수송체 K1, 헤이만(Heymann) 항원), 간에 국재화되는 단백질 (예를 들어, 알코올 탈수소효소, G250), 폐에 국재화되는 단백질 (예를 들어, IgA와 결합하는 분비 성분), 심장에 국재화되는 단백질 (예를 들어, 확장성 심근병증과 관련된 HSP 27), 피부에 국재화되는 단백질 (예를 들어, 케라틴), 골생성 활성을 나타내는 단백질의 전환 성장 인자 β 수퍼패밀리의 서브셋(subset)인 골형성 단백질 (BMP)와 같은 골 특이적 단백질 (예를 들어, BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8), 종양 특이적 단백질 (예를 들어, 트로포블라스트(trophoblast) 항원, 헤르셉틴(herceptin) 수용체, 외스트로겐(oestrogen) 수용체, 카텝신 (예를 들어, 간 및 비장에서 발견될 수 있는 카텝신 B)가 있다.
적절한 질병 특이적 단백질의 예로는 LAG-3 (림프구 활성화 유전자), 오스테오프로테게린(osteoprotegerin) 리간드 (OPGL; 참조: Nature 402, 304-309 (1999)), OX40 (활성화된 T 세포상에서 발현되고 인간 T 세포 백혈병 바이러스 I형 (HTLV-I) 생성 세포에서 특이적으로 상향조절되는, TNF 수용체 과의 멤버; 참 조: Immunol. 165 (l):263-70 (2000))를 포함하는, 활성화된 T-세포상에서만 발현되는 항원이 있다. 적절한 질병 특이적 단백질의 예로는 CG6512 드로소필라(Drosophila), 인간 파라플레긴(paraplegin), 인간 FtsH, 인간 AFG3L2, 뮤린(murine) ftsH를 포함하는 메탈로프로테아제 (관절염/암과 관련됨); 및 산성 섬유모세포 성장 인자 (FGF-I), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (FGF-2), 혈관 내피 성장 인자/혈관 투과 인자 (VEGF/VPF), 전환 성장 인자-α (TGF α), 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α), 안지오게닌(angiogenin), 인터류킨-3 (IL-3), 인터류킨-8 (IL- 8), 혈소판 유래된 내피 성장 인자 (PD-ECGF), 태반 성장 인자 (PlGF), 미드킨(midkine) 혈소판 유래된 성장 인자-BB (PDGF), 및 프랙트알킨(fractalkine)을 포함하는 혈관신생 성장 인자가 있다.
생체내 혈청 반감기를 향상시키는 적절한 폴리펩티드로는 또한 열 충격 단백질 (HSP)과 같은 스트레스 단백질이 있다. HSP는 정상적으로는 세포내에서 발견된다. 이러한 단백질이 세포외에서 발견되는 경우, 이는 세포가 사멸하여 이의 함유물을 유출하였음을 나타낸다. 이러한 프로그래밍되지 않은 세포 사멸 (괴사)은 외상, 질병 또는 상해의 결과로서 세포외 HSP가 면역계로부터의 반응을 촉발시키는 경우 일어난다. 세포외 HSP에 결합하는 것은 본 발명의 조성물을 질병 부위에 국재화시키는 결과를 초래할 수 있다.
Fc 수송에 관여하는 적절한 단백질의 예로는 브람벨(Brambell) 수용체 (또한 FcRB로도 알려져 있음)가 있다. 이러한 Fc 수용체는 2가지 기능을 지니는데, 2가지 기능 모두는 전달을 위해 잠재적으로 유용하다. 이러한 기능은 (1) 모체로부터 태아에게 태반을 가로질러 IgG를 수송하는 것과 (2) IgG가 분해되지 않도록 함으로써 이의 혈청 반감기를 연장시키는 것이다. 상기 수용체는 엔도좀(endosome)으로부터 IgG를 재순환시키는 것으로 생각된다 (참조: Holliger et al, Nat Biotechnol 15(7):632-6 (1997).
리간드 반감기의 약력학적 분석 및 측정 방법은 당업자에게 익숙한 것이다. 상세한 사항은 문헌 [Kenneth, A et al: Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists] 및 [Peters et al, Pharmacokinetc analysis: A Practical Approach (1996)]에서 발견될 수 있다. 또한, t 알파 및 t 베타 반감기 및 곡선하 면적 (AUC)과 같은 약력학적 파라미터가 기재되어 있는 문헌 ["Pharmacokinetics", M Gibaldi & D Perron, published by Marcel Dekker, 2nd Rev. ex edition (1982)]이 참조된다.
핵산 분자, 벡터 및 숙주 세포
또한, 본 발명은 이중 특이적 리간드 (예를 들어, IL-1R1 및 혈청 알부민과 결합하는 리간드; IL-1R1 및 TNFR1과 결합하는 리간드) 및 다중특이적 리간드 (예를 들어, IL-1R1, 혈청 알부민 및 TNFR1과 결합하는 리간드)를 포함하는, 본원에 기재된 항-IL-1R1 리간드 및 dAb 단량체를 엔코딩하는 단리된 핵산 분자 및/또는 재조합 핵산 분자를 제공한다. 또한, 본 발명은 프로테아제 (예를 들어, 펩신, 트립신, 엘라스타제, 키모트립신, 카르복시펩티다제, 카텝신 (예를 들어, 카텝신 G) 및 프로테이나제(proteinase) 3) 내성 dAb 단량체 또는 본원에 기재된 프로테아제 내성 dAb 단량체를 포함하는 리간드를 엔코딩하는 단리된 핵산 분자 및/또는 재조합 핵산 분자를 제공한다.
특정 구체예에서, 단리된 핵산 및/또는 재조합 핵산은 IL-1R에 특이적으로 결합하고, IL-1 (예를 들어, IL-1α 및/또는 IL-1β)과 IL-1ra이 IL-1R1에 결합하는 것을 억제하며, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열 또는 dAb와 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상 또는 약 99% 이상 상동인 아미노산 서열을 포함하는 도메인 항체 (dAb)를 엔코딩하는 누클레오티드 서열을 포함한다: DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-122 (서열번호 95), DOM4-122-1 (서열번호 96), DOM4-122-2 (서열번호 97), DOM4-122-3 (서열번호 98), DOM4-122-4 (서열번호 99), DOM4-122-5 (서열번호 100), DOM4-122-6 (서열번호 101), DOM4-122-7 (서열번호 102), DOM4-122-8 (서열번호 103), DOM4-122-9 (서열번호 104), DOM4-122-10 (서열번호 105), DOM4-122-11 (서열번호 106), DOM4-122-12 (서열번호 107), DOM4-122-13 (서열번호 108), DOM4-122-14 (서열번호 109), DOM4-122-15 (서열번호 110), DOM4-122-16 (서열번호 111), DOM4-122-17 (서열번호 112), DOM4-122-18 (서열번호 113), DOM4-122-19 (서열번호 114), DOM4-122-20 (서열번호 115), DOM4-122-21 (서열번호 116), DOM4-122-22 (서열번호 117), DOM4-122-25 (서열번호 118), DOM4-122-26 (서열번호 119), DOM4-122-27 (서열번호 120), DOM4-122-28 (서열번호 121), DOM4-122-29 (서열번호 122), DOM4-122-30 (서열번호 123), DOM4-122-31 (서열번호 124), DOM4-122-32 (서열번호 125), DOM4-122-33 (서열번호 126), DOM4-122-34 (서열번호 127), DOM4-122-35 (서열번호 128), DOM4-122-36 (서열번호 129), DOM4-122-37 (서열번호 130), DOM4-122-38 (서열번호 131), DOM4-122-39 (서열번호 132), DOM4-122-40 (서열번호 133), DOM4-122-41 (서열번호 134), DOM4-122-42 (서열번호 135), DOM4-122-43 (서열번호 136), DOM4-122-44 (서열번호 137), DOM4-122-45 (서열번호 138), DOM4-122-46 (서열번호 139), DOM4-122-47 (서열번호 140), DOM4-122-48 (서열번호 141), DOM4-122-49 (서열번호 142), DOM4-122-50 (서열번호 143), DOM4-122-51 (서열번호 144), DOM4-122-52 (서열번호 145), DOM4-122-54 (서열번호 146), DOM4-122-55 (서열번호 147), DOM4-122-56 (서열번호 148), DOM4-122-57 (서열번호 149), DOM4-122-58 (서열번호 150), DOM4-122-59 (서열번호 151), DOM4-122-60 (서열번호 152), DOM4-122-61 (서열번호 153), DOM4-122-62 (서열번호 154), DOM4-122-63 (서열번호 155), DOM4-122-64 (서열번호 156), DOM4-122-65 (서열번호 157), DOM4-122-66 (서열번호 158), DOM4-122-67 (서열번호 159), DOM4-122-68 (서열번호 160), DOM4-122-69 (서열번호 161), DOM4-122-70 (서열번호 162), DOM4-122-71 (서열번호 163), DOM4-122-72 (서열번호 164), 및 DOM4-122-73 (서열번호 165).
특정 구체예에서, 단리된 핵산 및/또는 재조합 핵산은 IL-1R1에 특이적으로 결합하고, IL-1이 수용체에 결합하는 것을 억제하는 도메인 항체 (dAb) 단량체를 엔코딩하는 누클레오티드 서열을 포함하며, 이러한 누클레오티드 서열은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 누클레오티드 서열과 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상 또는 약 99% 이상의 누클레오티드 서열 동일성을 지닌다: DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-122 (서열번호 95), DOM4-122-1 (서열번호 96), DOM4-122-2 (서열번호 97), DOM4-122-3 (서열번호 98), DOM4-122-4 (서열번호 99), DOM4-122-5 (서열번호 100), DOM4-122-6 (서열번호 101), DOM4-122-7 (서열번호 102), DOM4-122-8 (서열번호 103), DOM4-122-9 (서열번호 104), DOM4-122-10 (서열번호 105), DOM4-122-11 (서열번호 106), DOM4-122-12 (서열번호 107), DOM4-122-13 (서열번호 108), DOM4-122-14 (서열번호 109), DOM4-122-15 (서열번호 110), DOM4-122-16 (서열번호 111), DOM4-122-17 (서열번호 112), DOM4-122-18 (서열번호 113), DOM4-122-19 (서열번호 114), DOM4-122-20 (서열번호 115), DOM4-122-21 (서열번호 116), DOM4-122-22 (서열번호 117), DOM4-122-25 (서열번호 118), DOM4-122-26 (서열번호 119), DOM4-122-27 (서열번호 120), DOM4-122-28 (서열번호 121), DOM4-122-29 (서열번호 122), DOM4-122-30 (서열번호 123), DOM4-122-31 (서열번호 124), DOM4-122-32 (서열번호 125), DOM4-122-33 (서열번호 126), DOM4-122-34 (서열번호 127), DOM4-122-35 (서열번호 128), DOM4-122-36 (서열번호 129), DOM4-122-37 (서열번호 130), DOM4-122-38 (서열번호 131), DOM4-122-39 (서열번호 132), DOM4-122-40 (서열번호 133), DOM4-122-41 (서열번호 134), DOM4-122-42 (서열번호 135), DOM4-122-43 (서열번호 136), DOM4-122-44 (서열번호 137), DOM4-122-45 (서열번호 138), DOM4-122-46 (서열번호 139), DOM4-122-47 (서열번호 140), DOM4-122-48 (서열번호 141), DOM4-122-49 (서열번호 142), DOM4-122-50 (서열번호 143), DOM4-122-51 (서열번호 144), DOM4-122-52 (서열번호 145), DOM4-122-54 (서열번호 146), DOM4-122-55 (서열번호 147), DOM4-122-56 (서열번호 148), DOM4-122-57 (서열번호 149), DOM4-122-58 (서열번호 150), DOM4-122-59 (서열번호 151), DOM4-122-60 (서열번호 152), DOM4-122-61 (서열번호 153), DOM4-122-62 (서열번호 154), DOM4-122-63 (서열번호 155), DOM4-122-64 (서열번호 156), DOM4-122-65 (서열번호 157), DOM4-122-66 (서열번호 158), DOM4-122-67 (서열번호 159), DOM4-122-68 (서열번호 160), DOM4-122-69 (서열번호 161), DOM4-122-70 (서열번호 162), DOM4-122-71 (서열번호 163), DOM4-122-72 (서열번호 164), 및 DOM4-122-73 (서열번호 165).
다른 구체예에서, 단리된 핵산 및/또는 재조합 핵산은 본원에 기재된 프로테아제 (예를 들어, 펩신, 트립신, 엘라스타제, 키모트립신, 카르복시펩티다제, 카텝신 (예를 들어, 카텝신 G) 및 프로테이나제 3) 내성 dAb를 엔코딩하는 누클레오티드 서열을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 재조합 핵산 분자를 포함하는 벡터를 제공한다. 특정 구체예에서, 벡터는 본 발명의 재조합 핵산에 작동적으로 결합된 하나 이상의 발현 제어 엘리먼트 또는 서열을 포함하는 발현 벡터이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 재조합 핵산 분자 또는 벡터를 포함하는 재조합 숙주 세포를 제공한다. 적절한 벡터 (플라스미드, 파지미드), 발현 제어 엘리먼트, 숙주 세포 및 본 발명의 재조합 숙주 세포를 생성시키는 방법은 당 분야에 널리 공지되어 있고, 실시예가 본원에 추가로 설명되어 있다.
적절한 발현 벡터는 다수의 성분, 예를 들어 복제 원점, 선택성 마커 유전자, 하나 이상의 발현 제어 엘리먼트, 예를 들어 전사 제어 엘리먼트 (예를 들어, 프로모터, 인핸서, 터미네이터) 및/또는 하나 이상의 번역 신호, 신호 서열 또는 리더(leader) 서열 등을 함유할 수 있다. 발현 제어 엘리먼트 및 신호 서열은 존재하는 경우 벡터 또는 다른 공급원에 의해 제공될 수 있다. 예를 들어, 항체 사슬을 엔코딩하는 클로닝된 핵산의 전사 및/또는 번역 제어 서열이 발현을 유도하기 위해 사용될 수 있다.
프로모터는 요망되는 숙주 세포에서의 발현을 위해 제공될 수 있다. 프로모터는 항시성(constitutive) 또는 유도성일 수 있다. 예를 들어, 프로모터는 이것이 핵산의 전사를 유도하도록 항체, 항체 사슬 또는 이의 부분을 엔코딩하는 핵산에 작동적으로 결합될 수 있다. 원핵 (예를 들어, 대장균의 경우 lac, tac, T3, T7 프로모터) 및 진핵 (예를 들어, 시미안(simian) 바이러스 40 초기 또는 후기 프로모터, 라우스(Rous) 육종 바이러스 긴 말단 반복 프로모터, 사이토메갈로바이러스 프로모터, 아데노바이러스 후기 프로모터) 숙주에 대한 다양한 적절한 프로모터가 이용가능하다.
또한, 발현 벡터는 벡터를 함유하는 숙주 세포의 선택을 위한 선택성 마커를 전형적으로 포함하며, 복제가능한 발현 벡터의 경우에는 복제 원점을 전형적으로 포함한다. 항생제 또는 약물 내성을 부여하는 생성물을 엔코딩하는 유전자가 통상적인 선택성 마커이고, 이는 원핵세포 (예를 들어, 락타마아제 유전자 (암피실린 내성), 테트라사이클린 내성에 대한 Tet 유전자) 및 진핵 세포 (예를 들어, 네오마이신 (G418 또는 제네티신(geneticin)), gpt (미코페놀산), 암피실린 또는 히그로마이신 내성 유전자)에서 사용될 수 있다. 디히드로폴레이트 환원효소 마커 유전자는 다양한 숙주에서 메토트렉세이트에 의한 선택을 가능하게 한다. 숙주의 영양요구성(auxotrophic) 마커의 유전자 생성물을 엔코딩하는 유전자 (예를 들어, LEU2, URA3, HIS3)는 효모에서 선택성 마커로서 종종 사용된다. 바이러스 (예를 들어, 바큘로바이러스) 또는 파지 벡터, 및 숙주 세포의 게놈내로 통합될 수 있는 벡터, 예를 들어 레트로바이러스 벡터를 사용하는 것이 또한 고려된다. 포유동물 세포 및 원핵 세포 (대장균), 곤충 세포 (드로소필라 스키니에더 (Drosophila Schnieder) S2 세포, Sf9) 및 효모 (피. 메타놀리카 (P. methanolica), 피. 파스토리스 (P. pastoris), 에스. 세레비시애 (S. cerevisiae))에서 발현되는 적절한 발현 벡터는 당 분야에 널리 공지되어 있다.
적절한 숙주 세포는 대장균, 비. 서브틸리스 (B. subtilis) 및/또는 다른 적절한 세균과 같은 세균 세포를 포함하는 원핵 세포; 진균 또는 효모 세포 (예를 들어, 피치아 파스토리스 (Pichia pastoris), 아스퍼길루스 종 (Aspergillus sp.), 사카로마이세스 세레비시애 (Saccharomyces cerevisiae), 스키조사카로마이세스 폼베 (Schizosaccharomyces pombe), 뉴로스포라 크라사 (Neurospora crassa))와 같은 진핵 세포, 또는 다른 하등 진핵 세포, 및 고등 진핵생물의 세포, 예를 들어 곤충 (예를 들어, 드로소필라 스키니에더 S2 세포, Sf9 곤충 세포 (WO94/26087 (O'Connor)), 포유동물 (예를 들어, COS-1 (ATCC Accession No. CRL-1650) 및 COS-7 (ATCC Accession No. CRL-1651)와 같은 COS 세포, CHO (예를 들어, ATCC Accession No. CRL-9096, CHO DG44 (Urlaub, G. and Chasin, LA., Proc. Natl. Acac. ScL USA, 77(7):4216-4220 (1980))), 293 (ATCC Accession No. CRL-1573), HeLa (ATCC Accession No. CCL-2), CV1 (ATCC Accession No. CCL-70), WOP (Dailey, L., et al, J. Virol, 54:739-749 (1985)), 3T3, 293T (Pear, W. S., et al., Proc. Natl. Acad. Sd. U.S.A., 90:8392-8396 (1993)) NS0 세포, SP2/0, HuT 78 세포 등), 또는 식물 (예를 들어 담배)로부터의 세포일 수 있다 (참조: Ausubel, F.M. et al., eds. Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons Inc. (1993)). 일부 구체예에서, 숙주 세포는 단리된 숙주 세포이며, 다세포 생물 (예를 들어, 식물 또는 동물)의 일부가 아니다. 바람직한 구체예에서, 숙주 세포는 비인간(non-human) 숙주 세포이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 재조합 핵산을 포함하는 재조합 숙주 세포를 재조합 핵산을 발현시키기에 적합한 조건하에서 유지시킴으로써 재조합 핵산이 발현되어 리간드가 생성되게 하는 것을 포함하여 본 발명의 리간드 (예를 들어, dAb 단량체, 이중 특이적 리간드, 다중특이적 리간드)를 생성시키는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 리간드를 단리하는 것을 추가로 포함한다.
면역글로불린 기초 리간드의 제조
본 발명에 따른 리간드 (예를 들어, 이중 특이적 리간드, dAb 단량체)는 scFv, "파지" 항체 및 공학적으로 조작된 다른 항체 분자의 제조를 위해 항체 공학 분야에서 사용되는 이미 확립된 기술에 따라 제조될 수 있다. 항체를 제조하기 위한 기술은 예를 들어 하기 문헌 및 여기에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다: Winter & Milstein, (1991) Nature 349:293-299; Pluckthun (1992) Immunological Reviews 130:151-188; Wright et al, (1992) Crti. Rev. Immunol.12:125-l68; Holliger, P. & Winter, G. (1993) Curr. Op. Biotechn. 4, 446-449; Carter, et al. (1995) J. Hematother. 4, 463-470; Chester, K.A. & Hawkins, R.E. (1995) Trends Biotechn. 13, 294-300; Hoogenboom, H.R. (1997) Nature Biotechnol. 15, 125-126; Fearon, D. (1997) Nature Biotechnol. 15, 618-619; Plueckthun, A. & Pack, P. (1997) Immunotechnology 3, 83-105; Carter, P. & Merchant, A.M. (1997) Curr. Opin. Biotechnol. 8, 449-454; Holliger, P. & Winter, G. (1997) Cancer Immunol. Immunother. 45,128-130.
요망되는 특이성을 지닌 항체 가변 도메인의 선택을 위해 사용되는 적절한 기술은 당 분야에 공지된 라이브러리 및 선택 절차를 사용한다. 인간 B 세포로부터 수득한 재배열된 V 유전자를 사용하는 천연 라이브러리 (Marks et al (1991) J. Mol. Biol, 222: 581; Vaughan et al. (1996) Nature Biotech., 14: 309)는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 합성 라이브러리 (Hoogenboom & Winter (1992) J. Mol. Biol, 227: 381; Barbas et al (1992) Proc. Natl Acad. Sci. USA, 89: 4457; Nissim et al (1994) EMBO J, 13: 692; Griffiths et al. (1994) EMBO J., 13: 3245; De Kruif et al. (1995) J. Mol. Biol, 248: 97)는 통상적으로 PCT을 사용하여 면역글로불린 V 유전자를 클로닝함으로써 제조된다. PCR 과정에서의 오류는 고도의 무작위화를 초래할 수 있다. VH 및/또는 VL 라이브러리는 표적 항원 또는 에피토프에 대해 개별적으로 또는 함께 선택될 수 있고, 개별적으로 선택되는 경우 단일 도메인 결합이 각각에 대해 직접 선택된다.
라이브러리 벡터 시스템
본 발명에서 사용하기에 적합한 다양한 선택 시스템이 당 분야에 공지되어 있다. 이러한 시스템의 예가 하기 기재된다.
박테리오파지 람다 발현 시스템은 박테리오파지 플라크로서 또는 리소겐(lysogen)의 콜로니로서 직접 스크리닝될 수 있는데, 이 둘 모두는 이미 공지되어 있고 (Huse et al (1989; Science, 246: 1275; Caton and Koprowski (1990) Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A., 87; Mullinax et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87: 8095; Persson et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88: 2432), 본 발명에서 사용된다. 이러한 발현 시스템은 라이브러리의 106개 이하의 상이한 멤버를 스크리닝하는 데에 사용될 수 있지만, 보다 많은 수 (106개가 넘는 일원)를 스크리닝하는 데에는 실제로 적합하지 않다. 라이브러리를 구성하는 데에 있어서 특히 사용되는 것은 선택 디스플레이 시스템이며, 이는 핵산을 이러한 핵산이 발현하는 폴리펩티드에 결합될 수 있게 한다. 본원에서 사용된 선택 디스플레이 시스템은 포괄적(generic) 리간드 및/또는 표적 리간드와 결합함으로써 적절한 디스플레이 수단에 의한 라이브러리의 개개의 멤버의 선택을 가능하게 하는 시스템이다.
거대한 라이브러리의 요망되는 멤버를 단리하기 위한 선택 프로토콜은 당 분야에 공지되어 있는데, 대표적으로 파지 디스플레이 기술이 있다. 다양한 펩티드 서열이 섬유상 박테리오파지의 표면상에서 디스플레이되는 이러한 시스템 (Scott and Smith (1990) Science, 249: 386)은 표적 항원과 결합하는 특이적 항체 단편의 시험관내 선택 및 증폭을 위해 항체 단편 (및 이를 엔코딩하는 누클레오티드 서열)의 라이브러리를 생성시키는 데에 유용한 것으로 입증되었다 (McCafferty et al, WO 92/01047). 가변 영역을 엔코딩하는 누클레오티드는 리더(leader) 신호를 엔코딩하는 유전자 단편에 결합되어 있고, 상기 리더 신호는 상기 가변 영역을 대장균의 원형질막주위 공간으로 유도하는데, 그 결과 생성된 항체 단편은 전형적으로 박테리오파지 외피 단백질 (예를 들어, pIII 또는 pVIII)에 융합된 형태로서 박테리오파지의 표면상에서 디스플레이된다. 대안적으로, 항체 단편은 람다 파지 캡시드 (파지바디(phagebody))상에서 외부로 디스플레이된다. 파지 기초 디스플레이 시스템의 잇점은 이러한 시스템이 생물학적 시스템이므로 선택된 라이브러리 멤버가 선택된 라이브러리 멤버를 함유하는 파지를 세균 세포에서 단순히 증식시킴으로써 증폭될 수 있다는 것이다. 또한, 폴리펩티드 라이브러리 멤버를 엔코딩하는 누클레오티드 서열이 파지 또는 파지미드 벡터에 함유되어 있으므로, 발현 및 후속 유전자 조작이 비교적 간단하다.
박테리오파지 항체 디스플레이 라이브러리 및 람다 파지 발현 라이브러리를 구성하는 방법은 당 분야에 널리 공지되어 있다 (McCafferty et al. (1990) Nature, 348: 552; Kang et al. (1991) Proc. Natl. Acad. ScL U.S.A., 88: 4363; Clackson et al. (1991) Nature, 352: 624; Lowman et al. (1991) Biochemistry, 30: 10832; Burton et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sd U.S.A., 88: 10134; Hoogenboom et al. (1991) Nucleic Acids Res., 19: 4133; Chang et al. (1991) J. Immunol, 147: 3610; Breitling et al. (1991) Gene, 104: 147; Marks et al. (1991) supra; Barbas et al. (1992) supra; Hawkins and Winter (1992) J Immunol, 22: 867; Marks et al, 1992, J. Biol. Chem., 267: 16007; Lerner et al (1992) Science, 258: 1313; 이들 문헌은 본원에 참조로 포함됨).
특히 유리한 한 가지 방법은 scFv 파지-라이브러리를 사용하는 것이다 (Huston et al, 1988, Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A., 85: 5879-5883; Chaudhary et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A., 87: 1066-1070; McCafferty et al (1990) supra; Clackson et al (1991) Nature, 352: 624; Marks et al (1991) J. Mol. Biol, 222: 581; Chiswell et al (1992) Trends Biotech., 10: 80; Marks et al (1992) J. Biol. Chem., 267). 박테리오파지 외피 단백질상에서 디스플레이된 scFv의 다양한 구체예가 공지되어 있다. 파지 디스플레이 방법의 정교화된 형태가 또한 알려져 있는데, 예를 들어 본원에 참조로 포함된 WO96/06213과 WO92/01047 (Medical Research Council et al.) 및 WO97/08320 (Morphosys)에 기재되어 있다.
폴리펩티드 라이브러리를 생성하는 기타 시스템은 라이브러리 구성원의 시험관내 합성을 위한 무세포 효소 기작의 사용을 포함한다. 일 방법에서, RNA 분자는 표적 리간드에 대한 선택 및 PCR 증폭을 교대 반복함으로써 선택된다 (Tuerk and Gold (1990) Science, 249:505; Ellington and Szostak (1990) Nature, 346:818). 유사한 기법인 소정의 인간 전사 인자에 결합하는 DNA 서열을 식별하는데 사용될 수 있다 (Thiesen and Bach 91990) Nucleic Acids Res., 18:3203; Beaudry and Joyce (1992) Science, 257: 635; WO92/05258 and WO92/14843). 유사한 방식으로, 실헌관내 번역이 거대 라이브러리를 생성하기 위한 방법으로서 폴리펩티드를 합성하는데 이용될 수 있다. 일반적으로, 안정화된 폴리좀 복합체를 포함하는 이러한 방법이 추가로 WO88/08453, WO90/05785, WO90/07003, WO91/02076, WO91/05058, 및 WO92/02536에 기술되어 있다. WO95/22625 및 WO95/11922 (Affymax)에 기술된 바와 같은, 파지를 기재로 하지 않은 대안적인 디스플레이 시스템은 폴리펩티드를 디스플레이하기 위한 폴리좀을 선택에 이용한다.
추가적인 카테고리 기법은 유전자와 이의 유전자 생성물의 결합을 가능하게 하는 인공 구획에서 레퍼토리의 선택을 포함한다. 예를 들어, 바람직한 유전자 생성물을 엔코딩하는 핵산이 유중수 에멀션에 의해 형성된 마이크로캡슐내에서 선택될 수 있는 선택 시스템이 WO99/02671, WO00/40712 및 문헌 [Tawfik & Griffiths (1998) Nature Biotechnol 16(7), 652-6]에 기술되어 있다. 목적하는 활성을 갖는 유전자 생성물을 엔코딩하는 유전자 요소는 마이크로캡슐내로 구획화되며, 전사되고/거나 번역되어 마이크로캡슐내에서 이들 각각의 유전자 생성물 (RNA 또는 단백질)을 생성한다. 목적하는 활성을 갖는 유전자 생성물을 생성하는 유전자 요소는 후에 분류된다. 이러한 방법은 다양한 수단에 의해 목적하는 활성을 검출함으로써 대상 유전자 생성물을 선택한다.
라이브러리 작제
선택을 위한 라이브러리는 예를 들어, 상기 기술된 바와 같은 당해분야에 공지된 기법을 이용하여 작제될 수 있거나, 시중의 공급원으로부터 구입할 수 있다. 본 발명에 유용한 라이브러리는 예를 들어, WO99/20749에 기술되어 있다. 벡터 시스템이 선택되고, 대상 폴리펩티드를 엔코딩하는 하나 이상의 핵산 서열이 라이브러리 벡터내로 클로닝되면, 발현 전에 돌연변이를 유발시켜 클로닝된 단백질내에서 다양성을 유도시킬 수 있으며; 대안적으로, 엔코딩된 단백질이 돌연변이 유발전에 상기 기술된 바와 같이 발현되고 선택되고, 추가적인 선택 단계가 수행된다. 구조적으로 최적화된 폴리펩티드를 엔코딩하는 핵산 서열의 돌연변이 유발은 표준 분자 방법으로 수행된다. 특히, 중합효소 연쇄 반응 또는 PCR이 이용될 수 있다 (본원에 참고문헌으로 인용된 문헌 [Mullis and Faloona (1987) Methods Enzymol., 155:335]). 대상 표적 서열을 증폭하기 위해 열에 안정한 DNA-의존성 DNA 중합효소에 의해 촉매된 DNA 복제의 반복 사이클을 이용하는 PCR은 당해분야에 널리 공지되어 있다. 다양한 항체 라이브러리의 작제는 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌 [Winter et al. (1994) Ann. Rev. Immunology 12, 433-55]에 기술되어 있다.
PCR은 주형 DNA (적어도 1 fg; 더욱 일반적으로는, 1-1000ng) 및 적어도 25pmol의 올리고누클레오티드 프라이머를 사용하여 수행되며; 프라이머 풀이 매우 이종성인 경우, 각각의 서열이 풀의 분자의 단지 작은 분획만을 나타내고, 양이 후속 증폭 사이클로 제한되기 때문에, 더 많은 양의 프라이머를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 전형적인 반응 혼합물은 2㎕의 DNA, 25pmol의 올리고누클레오티드 프라이머, 2.5㎕의 10X PCR 완충액 1 (Perkin-Elmer, Foster City, CA), 0.4㎕의 1.25μM dNTP, 0.15㎕ (또는 2.5 유닛)의 Taq DNA 중합효소 (Perkin Elmer, Foster City, CA) 및 총 부피가 25㎕가 되게하는 탈이온수를 포함한다. 미네랄 오일이 중첩되고, PCR이 프로그램가능한 열 사이클러를 사용하여 수행된다. PCR 사이클 각각의 단계의 길이 및 온도, 및 사이클 수는 실제의 엄격성 요건에 따라 조절된다. 어닐링 온도 및 타이밍은 프라이머가 주형에 어닐링되는 것으로 예상되는 효능 및 묵인될 수 있는 미스매치의 정도에 의해 결정되며; 명백하게는, 핵산 분자가 동시에 증폭되고 돌연변이 유발되는 경우, 미스매치는 적어도 제 1회차 합성에서 일어나야 한다. 엄격한 프라이머 어닐링 조건을 최적화시키는 능력은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 30℃ 내지 72℃의 어닐링 온도가 이용된다. 주형 분자의 변성 (denaturation)는 일반적으로, 92℃ 내지 99℃에서 4분 동안 발생하며, 이어서 20 내지 40회의 변성 (94-99℃에서 15초 내지 1분), 어닐링 (상기 기술된 바와 같이 결정된 온도; 1-2분) 및 연장 (증폭된 생성물의 길이에 따라 72℃에서 1-5분)으로 이루어진다. 최종 연장은 일반적으로 72℃에서 4분 동안 처리되며, 이어서 4℃에서 무수 단계 (indefinite step) (0-24시간)로 처리될 수 있다.
단일 가변 도메인의 조합
선택된 본 발명에 유용한 면역글로불린 가변 도메인은 공유 및 비공유 방법을 포함한 당해분야에 공지된 다양한 방법에 의해 조합될 수 있다. 바람직한 방법은 예를 들어, scFv 분자와 관련하여 기술된 바와 같이 폴리펩티드 링커의 사용을 포함한다 (Bird et al., (1988) Science 242:423-426). 적합한 링커에 대한 논의는 문헌 [Bird et al., Science 242, 423-426; Hudson et al, Jounal Immunol Methods 231 (1999) 177-189; Hudson et al, Proc Nat Acad Sci USA 85, 5879-5883]에 제공되어 있다. 링커는 바람직하게는, 융통성이 있어서, 두개의 단일 도메인이 상호작용하게 한다. 하나의 링커 예로는 (Gly4 Ser)n 링커 (여기서, n = 1 내지 8, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8)가 있다. 덜 융통성이 있는 디아보디 (diabody)에 사용된 링커가 또한 사용될 수 있다 (Holliger et al., (1993) Proc Nat Acad Sci (USA) 90:6444-6448). 일 구체예에서, 사용된 링커는 면역글로불린 힌지 영역이 아니다.
가변 도메인은 링커 이외의 방법으로 조합될 수 있다. 예를 들어, 자연 발생 또는 조작된 시스테인 잔기를 통해 제공된 이황화물 브릿지의 사용은 VH-VH, VL-VL 또는 VH-VL 이량체를 안정화시키거나 (Reiter et al., (1994) Protein Eng. 7:697-704), 가변성 도메인간의 계면을 리모델링시켜 "맞춤성 (fit)"을 개선시켜 상호작용의 안정성을 증대시키는데 활용될 수 있 (Ridgeway et al., (1996) Protein Eng. 7:617-621; Zhu et al., (1997) Protein Science 6:781-788). 면역글로불린의 가변 도메인, 및 특히, 항체 VH 도메인을 결합시키거나 안정화시키기 위한 기타 기법은 적당하게 사용될 수 있다.
리간드의 특징
리간드 (예를 들어, dAb 단량체, 이중특이적 리간드)의 이의 특이적 항원(들) 또는 에피토프(들)로의 결합은 ELISA를 포함한 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 시험될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 결합은 모노클로날 파지 ELISA를 사용하여 시험된다. 파지 ELISA는 임의의 적합한 공정에 따라 수행될 수 있다: 한 예시적 프로토콜이 하기에 제시되어 있다.
각 횟수차에 선택시 생성된 파지 군집을 선택된 항원 또는 에피토프로의 결합에 대해 ELISA에 의해 스크리닝하여 "폴리클로날" 파지 항체를 동정할 수 있다. 이들 군집으로부터의 단일 감염된 박테리아 콜로니로부터의 파지를 ELISA에 의해 스크리닝하여 "모노클로날" 파지 항체를 동정할 수 있다. 또한, 항원 또는 에피토프로 결합하는 가용성 항체 단편을 스크리닝하는 것이 바람직하며, 이는 시약 예를 들어, C- 또는 N-말단 tag를 사용하여 ELISA에 의해 수행될 수 있다 (예를 들어, 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌 [Winter et al. (1994) Ann. Rev. Immunology 12, 433-55] 참조).
선택된 파지 모노클로날 항체의 다양성은 또한, PCR 생성물의 겔 전기영도 (Marks et al. 1991, supra; Nissim et al. 1994 supra), 프로빙 (Tomlinson et al., 1992, J.Mol. Biol. 227, 776) 또는 벡터 DNA의 시퀀싱에 의해 평가될 수 있다.
리간드의 구조
면역글로불린 가변 도메인이 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이 파지 디스플레이 기법에 의해 V-유전자 레퍼토리로부터 선택되는 경우, 이들 가변 도메인은 유니버셜 프레임워크 영역을 포함하여 본원에 정의된 바와 같이 특이적 유전자 리간드에 의해 인지될 수 있다. 유니버셜 프레임워크, 유전자 리간드 등의 사용은 WO99/20749에 기술되어 있다.
V-유전자 레퍼토리가 사용되는 경우, 폴리펩티드 서열에서의 변이부는 바람직하게는, 가변 도메인의 구조 루프내에 위치한다. 가변 도메인의 폴리펩티드 서열은 각각의 가변 도메인과 이의 상보적 쌍과의 상호작용을 증대시키기 위해 DNA 셔플링 (shuffling) 또는 변이에 의해 변경될 수 있다. DNA 셔플링은 당해분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌 [Stemmer, 1994, Nature 370: 389-391 and U.S. Patent No. 6,297,053]에 교시되어 있다. 돌연변이 유발을 위한 기타 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
일반적으로, 리간드를 선택하고, 제조하고 배열하는데 요구되는 핵산 분자 및 벡터 작제물은 표준 실험 설명서 예컨대, 문헌 [Sambrook et al. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, USA]에 기술된 바와 같이 작제되고 조작될 수 있다.
본 발명에 유용한 핵산의 조작은 전형적으로, 재조합 벡터에서 수행된다. 본원에 사용된 바와 같이, 벡터는 이종성 DNA의 발현 및/또는 복제를 위해 세포에 이러한 이종성 DNA를 유입시키는데 사용되는 분리된 요소를 나타낸다. 이러한 벡터를 선택하거나 작제하고, 이어서 이를 사용하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 박테리아 플라스미드, 박테리오파지, 인공 크로모좀 및 에피솜 벡터를 포함하는 많은 벡터가 입수가능하다. 이러한 벡터는 단순한 클로닝 및 돌연변이유발에 사용될 수 있으며; 대안적으로, 유전자 발현 벡터가 사용된다. 본 발명에 따른 용도의 벡터는 바람직한 크기 전형적으로, 0.25 킬로베이스 (kb) 내지 40kb 이상의 길이의 폴리펩티드 코딩 서열을 수용하도록 선택될 수 있다. 적합한 숙주 세포는 시험관내 클로닝 조작 후 벡터로 형질전환된다. 각각의 벡터는 다양한 작용 성분을 함유하며, 이들은 일반적으로 클로닝 (또는 "폴리링커") 부위, 복제 오리진 및 하나 이상의 선택가능한 마커 유전자를 포함한다. 제공된 벡터가 발현 벡터인 경우, 이는 추가적으로 하기중 하나 이상을 갖는다: 인핸서 요소, 프로모터, 클로닝 부위의 부근에 각각 위치한 전사 말단 및 시그널 서열. 이들은 본 발명에 따른 리간드를 엔코딩하는 유전자에 작동적으로 연결된다.
클로닝 및 발현 벡터는 일반적으로, 하나 이상의 선택된 숙주 세포에서 벡터가 복제가능하게 하는 핵산 서열을 함유한다. 전형적으로, 클로닝 벡터에서, 이러한 서열은 벡터가 독립적으로 숙주 크로모좀 DNA의 복제를 가능하게 하는 서열이며, 복제 오리진 또는 자발적 복제 서열을 포함한다. 이러한 서열은 다양한 박테리아, 효모 및 바이러스에 대해 널리 공지되어 있다. 플라스미드 pBR322로부터의 복제 오리진은 대부분의 그람-네거티브 박테리아에 적합하며, 2 마이크론 플라스미드 오리진은 효모에 적합하며, 다양한 바이러스 오리진 (예를 들어, SV40, 아데노바이러스)은 포유동물 세포의 클로닝 벡터에 유용하다. 일반적으로, 복제 오리진은 높은 수준의 DNA를 복제할 수 있는 포유동물 세포 예컨대, COS 세포에 사용되지 않는 한 포유동물 발현 벡터에 필요하지 않는다.
유리하게는, 클로닝 또는 발현 벡터는 선택가능 마커로서 불리는 선택 유전자를 함유할 수 있다. 이러한 유전자는 선택 배양 배지에서 성장된 형질전환된 숙주 세포의 생존 또는 성장에 필요한 단백질을 엔코딩한다. 따라서, 선택 유전자를 함유하는 벡터로 형질전환되지 않은 숙주 세포는 배양 배지에서 생존하지 못할 것이다. 전형적인 선택 유전자는 항생제 및 기타 독소 예를 들어, 암피실린, 네오마이신, 메토트렉세이트 또는 테트라시클린에 대해 내성을 부여하거나, 영양요구성 결핍을 보완하거나, 성장 배지에서는 이용불가능한 중요 영양분을 공급하는 단백질을 엔코딩한다.
본 발명에 따른 리간드를 엔코딩하는 벡터의 복제가 가장 편리하게는, 대장균(E. coli)에서 수행되기 때문에, 대장균(E. coli)-선택성 마커 예를 들어, 항생제 암피실린에 내성을 부여하는 β-락타마아제 유전자가 사용된다. 이는 대장균(E. coli) 플라스미드 예컨대, pBR322 또는 pUC 플라스미드 예컨대, pUC18 또는 pUC19로부터 수득될 수 있다.
발현 벡터는 일반적으로, 숙주 유기체에 의해 인식되고, 대상 코딩 서열에 작동적으로 연결된 프로모터를 함유한다. 이러한 프로모터는 유도가능하거나 구성원일 수 있다. 용어 "작동적으로 연결된"은 기술된 성분이 이의 의도된 방식으로 작용하게 하는 관계로 병렬 위치함을 나타낸다. 코딩 서열에 "작동적으로 연결된" 조절 서열은 코딩 서열의 발현이 조절 서열과 양립가능한 조건하에 달성되는 방식으로 결찰된다.
원핵 숙주에 사용하기에 적합한 프로모터는 예를 들어, β-락타마아제 및 락토오스 프로모터 시스템, 알칼리성 포스파타제, 트립토판 (trp) 프로모터 시스템 및 하이브리드 프로모터 예컨대, tac 프로모터를 포함한다. 박테리아 시스템에 사용하기 위한 프로모터는 일반적으로, 코딩 서열에 작동적으로 연결된 샤인-델가노 (Shine-Delgarno) 서열을 함유할 것이다.
바람직한 벡터는 폴리펩티드 라이브러리 구성원에 상응하는 누클레오티드 서열의 발현을 가능하게 하는 발현 벡터이다. 이와 같이, 제 1 및/또는 제 2 항원 또는 에피토프로의 선택은, 폴리펩티드 라이브러리 구성원을 발현하는 단일 클론의 별도의 증식 및 발현에 의해 또는 임의의 선택 디스플레이 시스템을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 기술된 바와 같이, 바람직한 선택 디스플레이 시스템은 박테리오파지 디스플레이이다. 이와 같이, 파지 또는 파지미드 벡터 예를 들어, pIT1 또는 pIT2가 사용될 수 있다. 본 발명에 유용한 리더 서열은 pelB, stII, ompA, phoA, bla 및 pelA를 포함한다. 한 예로는, 대장균(E. coli) 복제 오리진 (이중 가닥 복제용) 및 파지 복제 오리진 (단일 가닥 DNA의 생성용)을 갖는 파지미드 벡터가 있다. 이러한 벡터의 조작 및 발현은 당해분야에 널리 공지되어 있다 (Hoogenboom and Winter (1992) supra; Nissim et al. (1994) supra). 간단하게는, 벡터는 파지미드에 선택성을 부여하기 위한 β-락타마아제 유전자, 및 pelB 리더 서열 (이는 발현된 폴리펩티드를 세포내 간극으로 유도), 다중 클로닝 부위 (라이브러리 구성원의 누클레오티드 버젼을 클로닝하기 위한), 선택적으로 하나 이상의 펩티드 tag (검출용), 선택적으로, 하나 이상의 TAG 정지 코돈 및 파지 단백질 pIII로 이루어진 (N 내지 C 말단) 발현 카세트의 lac 프로모터 업스트림을 함유한다. 이와 같이, 대장균(E. coli)의 다양한 억제인자 및 비억제 인자 균주와 글루코오스, 이소프로필 티오-β-D-갈락토시드 (IPTG) 또는 헬퍼 파지 예컨대, VCS M13를 사용함으로써, 벡터는 발현되지 않는 플라스미드로서 복제되거나, 단지 폴리펩티드 라이브러리 구성원을 대량 생성하거나, 파지중 일부의 표면에 폴리펩티드-pIII 융합물의 하나 이상의 복사체를 함유하는 파지를 생성할 수 있다.
본 발명에 따른 리간드를 엔코딩하는 벡터의 작제는 통상적인 결찰 기법을 이용한다. 분리된 벡터 또는 DNA 단편은 목적하는 벡터를 생성하는데 요구되는 형태로 절단되고, 테일링되고 재결찰된다. 필요에 따라, 정확한 서열이 작제된 벡터내에 존재하는지의 여부를 확인하기 위한 분석이 공지된 방식으로 수행될 수 있다. 발현 벡터를 작제하고, 시험관내 전사를 준비하고, DNA를 숙주 세포로 유입하고, 발현 및 작용을 평가하기 위한 분석을 수행하는데 적합한 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 샘플중의 유전자 서열의 존재가 검출되거나, 통상적인 방법 예컨대, 서던 또는 노던 분석, 웨스턴 블롯팅, DNA, RNA 또는 단백질의 돗 블롯팅, 원위 하이브리디제이션, 면역세포화학 또는 핵산 또는 단백질 분자의 서열 분석에 의해 이의 증폭 및/또는 발현이 정량화된다. 당업자는 이들 방법을 필요에 따라 어떻게 변형시킬 지를 용이하게 구상할 것이다.
골격
골격은 면역글로불린 분자를 기재로 하거나, 상기 언급된 오리진의 비면역글로불린일 수 있다. 본원에 정의된 바와 같은 바람직한 면역글로불린 골격은 하기로부터 선택된 하나 이상을 포함한다: 적어도 (i) 항체의 CL (카파 또는 람다 서브클래스) 도메인; 또는 (ii) 항체 중쇄의 CH1 도메인을 포함하는 면역글로불린 분자; 항체 중쇄의 CH1 및 CH2 도메인을 포함하는 면역글로불린 분자; 항체 중쇄의 CH1, CH2 및 CH3; 또는 상기 (ii)와 항체의 CL (카파 또는 람다 서브클래스) 도메인을 포함하는 면역글로불린. 힌지 영역 도메인이 또한 포함될 수 있다. 이러한 도메인의 조합은 예를 들어, 모방 천연 항체 예컨대, IgG 또는 IgM, 또는 이의 단편 예컨대, Fv, scFv, Fab 또는 F(ab')2 분자일 수 있다. 당업자는 상기 리스트에 기재된 것만이 포함되는 것이 아님을 알고 있을 것이다.
단백질 골격
각각의 에피토프 결합 도메인은 단백질 골격 및 하나 이상의 CDR을 포함하며, 이들은 하나 이상의 에피토프와 도메인의 특이적 상호작용에 관여한다. 유리하게는, 본 발명에 따른 에피토프 결합 도메인은 세개의 CDR을 포함한다. 적합한 단백질 골격은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 것을 포함한다: 면역글로불린 도메인을 기재로하는 단백질, 피브로넥틴을 기재로 하는 단백질, 애피보디(affibody)를 기재로 하는 단백질, CTLA4를 기재로하는 단백질, 차페론 예컨대, GroEL을 기재로하는 단백질, 리포칼린을 기재로하는 단백질 및 박테리아 Fc 수용체 SpA 및 SpD를 기재로하는 단백질. 당업자는 상기 리스트에 기재된 것만이 포함되는 것이 아님을 알고 있을 것이다.
리간드 작제에 사용하기 위한 골격
주쇄 형태 선택
면역글로불린 상과의 구성원 모두는 이들의 폴리펩티드 사슬에 대해 유사한 폴드를 공유한다. 예를 들어, 항체는 이들의 일차 서열에 있어서 매우 다양하지만, 서열 및 결정학적 구조를 비교하면 예상과 달리, 항체의 6개 항원 결합 루프중 5개 (H1, H2, L1, L2, L3)가 제한된 수의 주쇄 형태 또는 표준 구조를 채택하는 것으로 밝혀졌다 (Chothia and Lesk (1987) J.Mol. Biol., 196:901; Chothia et al. (1989) Nature, 342:877). 따라서, 루프 길이 및 주요 잔기의 분석에 의해 대부분의 인간 항체에서 발견된 H1, H2, L1, L2 및 L3의 주쇄 형태를 예측가능하다 (Chothia et al. (1992) J.Mol.Biol., 227:799; Tomlinson et al. (1995) EMBO J., 14:4628; Williams et al. (1996) J.Mol. Biol., 264:220). H3 영역이 서열, 길이 및 구조에 있어서 더욱 다양성을 띠지만 (D 세그먼트의 사용으로 인해), 이는 또한, 루프 및 항체 프레임워크의 주요 위치에서 특정 잔기의 길이 및 존재 여부, 또는 잔기의 종류에 따라 짧은 루프 길이에 대해 제한된 수의 주쇄 형태를 형성한다 (Martin et al. (1996) J.Mol. Biol., 263:800; Shirai et al. (1996) FEBS Letters, 399:1).
성분의 주쇄 입체형태가 알려지도록 특정 루프 길이 및 주요 잔기가 선택된 리간드 및/또는 도메인의 라이브러리가 설계될 수 있다. 유리하게는, 이들은 이들이 상기 논의된 바와 같이 비작용성이 되는 기회를 최소화시키기 위해 실제적으로 확인된 면역글로불린 수퍼패밀리 분자의 실제 입체형태로 되어 있다. 생식세포 V 유전자 부분은 항체 또는 T-세포 수용체 라이브러리를 작제하기 위한 하나의 적합한 기본 프레임워크로 작용한다; 다른 서열이 또한 사용되기도 한다. 적은 수의 작용 성분이 이의 기능 성분에는 영향을 미치지 않으면서 변경된 주쇄 입체형태를 가질 수 있도록, 적은 빈도로 변형이 일어날 수 있다.
리간드 서열을 토대로 주쇄 입체형태를 예측하고 정규 구조에 영향을 미치지 않는 변형을 위한 잔기를 선택하기 위해, 정규 구조 이론이 또한 리간드로 엔코딩된 다양한 주쇄 입체형태의 수를 평가하는데 사용된다. 사람 Vκ 도메인에서, L1 루프는 4개의 정규 구조 중 1개를 이용할 수 있고, L2 루프는 하나의 정규 구조를 가지며 사람 Vκ 도메인의 90%는 L3 루프에 대한 4개 또는 5개의 정규 구조 중 하나를 이용하는 것으로 알려져 있다 [참조: Tomlinson et al. (1995) 상기됨]; 따라서, Vκ 도메인 단독에서, 다양한 정규 구조가 조합되어 일정 범위의 다양한 주쇄 입체형태를 형성할 수 있다. Vλ 도메인이 L1, L2 및 L3 루프에 대한 다양한 범위의 정규 구조를 엔코딩하고 Vκ 및 Vλ 도메인이 H1 및 H2 루프에 대해 다수개의 정규 구조를 엔코딩할 수 있는 임의의 VH 도메인과 짝을 이룰 수 있는 경우에, 이들 5개의 루프에 대해 확인된 정규 구조 조합의 수는 매우 크다. 이것은, 주쇄 입체형태에서의 변형 발생이 광범위한 결합 특이성을 생성시키는데 필수적일 수 있음을 암시한다. 그러나, 단일의 공지된 주쇄 입체형태를 토대로 항체 라이브러리를 작제함으로써, 예상과는 반대로, 실질적으로 모든 항원을 표적화하기에 충분한 변형을 생성시키는데 주쇄 입체형태에서의 변형이 요구되지 않음이 밝혀졌다. 더욱 더 놀랍게는, 단일의 주쇄 입체형태는 일치된 구조 (conseusus structure)일 필요는 없다 - 단일의 천연 입체형태는 전체 라이브러리를 위한 토대로 사용될 수 있다. 따라서, 바람직한 양태에서, 본 발명의 이중 특이적인 리간드는 단일의 공지된 주쇄 입체형태를 보유한다.
선택되는 단일의 주쇄 입체형태는 당해 면역글로불린 수퍼패밀리 타입의 분자들 중에 일반적으로 존재하는 것이 바람직하다. 상당수의 천연 분자가 입체형태를 이용하는 것으로 확인되는 경우에 입체형태는 일반적이게 된다. 따라서, 본 발명의 바람직한 일 양태에서, 면역글로불린 도메인의 각 결합 루프에 대한, 천연 발생되는 다양한 주쇄 입체형태는 별개로 간주되며, 이후 다양한 루프에 대해 요망되는 조합의 주쇄 입체형태를 갖는 천연의 변형가능한 도메인이 선택된다. 어느 것도 이용가능하지 않는 경우, 가장 근접한 등가물이 선택될 수 있다. 다양한 루프에 대한 주쇄 입체형태의 요망되는 조합은, 요망되는 주쇄 입체형태를 엔코딩하는 생식세포 유전자 부분을 선택함으로써 형성되는 것이 바람직하다. 선택된 생식세포 유전자 부분이 실제로 빈번하게 발현되는 것이 더욱 바람직하며, 모든 천연 생식세포 유전자 부분이 가장 빈번하게 발현되는 것이 가장 바람직하다.
리간드 (예를 들어, dAbs) 또는 이의 라이브러리를 설계함에 있어서, 6개의 항원 결합 루프 각각에 대한 다양한 주쇄 입체형태의 발생은 개별적인 것으로 간주될 수 있다. H1, H2, L1, L2 및 L3에 대해서는, 천연 분자의 20 내지 100%의 항원 결합 루프에 의해 이용되는 소정 입체형태가 선택된다. 전형적으로, 이의 확인된 발생율은 35% 초과 (즉, 35% 내지 100%)이며, 50% 초과 또는 심지어 65% 초과가 이상적이다. H3 루프의 많은 부분은 정규 구조를 갖기 때문에, 정규 구조를 나타내지 않는 그러한 루프 중에 일반적으로 존재하는 주쇄 입체형태를 선택하는 것이 바람직하다. 따라서, 각각의 루프에 대해, 천연 레퍼토리에서 가장 빈번하게 확인되는 입체형태가 선택된다. 사람 항체에서, 각각의 루프에 대한 가장 일반적인 정규 구조 (CS)는 다음과 같다: H1-CS 1 (발현된 레퍼토리의 79%), H2-CS 3 (46%), Vκ의 L1-CS 2 (39%), L2-CS 1 (100%), Vκ의 L3-CS 1 (36%) (상기 계산은 κ:λ 비를 70:30로 추정함, Hood et al. (1967) Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol., 48:133). 정규 구조를 갖는 H3 루프에 대해서, 잔기 94 내지 잔기 101의 염-브릿지가 있는 7개 잔기의 CDR3 길이 (Kabat et al. (1991) Sequences of proteins of immunological interest, U.S. Department of Health and Human Services)가 가장 일반적인 것으로 여겨진다. 이 입체형태를 형성시키고 항체 모델링 (2cgr 및 1tet)을 위한 토대로 사용될 수 있는 단백질 데이터 뱅크에서 적어도 2개의 결정그래프 구조 (crystallographic structures)을 형성시키는데 필요한 H3 길이 및 주요 잔기를 갖는 EMBL 데이터 라이브러리에는 적어도 16개의 사람 항체 서열이 존재한다. 가장 빈번하게 발현된 생식세포 유전자 부분은, 정규 구조의 이러한 조합이 VH 부분 3-23 (DP-47), JH 부분 JH4b, Vκ 부분 O2/O12 (DPK9) 및 Jκ 부분 Jκ1인 것이다. VH 부분 DP45 및 DP38이 또한 적합하다. 따라서, 이들 부분은 요구된 단일 주쇄 입체형태를 갖는 라이브러리를 작제하기 위한 토대로 조합되어 사용될 수 있다.
다르게는, 고립된 결합 루프의 각각에 대해 천연 발생되는 다양한 주쇄 입체형태를 기초로 단일의 주쇄 입체형태를 선택하는 것 대신에, 천연 발생되는 주쇄 입체형태의 조합은 단일의 주쇄 입체형태를 선택하기 위한 토대로 이용된다. 항체의 경우에, 예를 들어, 항원 결합 루프 중 임의의 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개 전부에 대한 천연 발생되는 정규 구조 조합이 측정될 수 있다. 여기서, 선택된 입체형태가 천연 발생하는 항체에서 일반적으로 존재하는 것이 바람직하고, 이 입체형태가 천연 레퍼토리에서 가장 흔하게 확인되는 것이 가장 바람직하다. 따라서, 사람 항체에서, 예를 들어 5개의 항원 결합 루프, H1, H2, L1, L2 및 L3의 천연 조합이 고찰되는 경우, 정규 구조의 가장 빈번한 조합이 측정된 다음, 이는, 단일의 주쇄 입체형태를 선택하기 위한 토대로 H3 루프에 대한 가장 일반적인 입체형태와 조합된다.
정규 서열의 변형
본 발명에 사용하기 위한 선택된 다수의 공지된 주쇄 입체형태, 또는 바람직하게는 단일의 공지된 주쇄 입체형태, 리간드 (예를 들어, dAbs) 또는 라이브러리는 구조적으로 및/또는 기능적으로 변형된 레퍼토리를 발생시키도록 분자의 결합 부위를 변경시킴으로써 작제될 수 있다. 이는, 변이체가, 이들의 구조 및/또는 기능에서 충분히 변형되어 일정 범위의 활성을 제공할 수 있도록 생성됨을 의미한다.
요망되는 변형은 전형적으로, 선택된 분자를 하나 이상의 위치에서 변형시킴으로써 생성된다. 변형될 위치는 무작위적으로 선택될 수 있거나 바람직하게 선택된다. 이후, 변형은, 그 동안 상주 아미노산이 임의의 아미노산, 또는 천연 또는 합성의 이의 유사체로 대체되어 매우 다수의 변이체를 생성시키는 무작위화에 의해서, 또는 상주 아미노산이 하나 이상의 한정된 서브셋의 아미노산으로 대체되어 더욱 한정된 수의 변이체를 생성시킴으로써 수행될 수 있다.
상기한 변형을 도입시키기 위한 다양한 방법이 보고되었다. 에러 유발 (error-prone) PCR (Hawkins et al. (1992) J. Mol . Biol., 226: 889), 화학적 돌연변이 형성 (Deng et al. (1994) J. Biol. Chem., 269: 9533) 또는 세균성 돌연변이 유발 균주 (Low et al. (1996) J. Mol. Biol., 260: 359)가 분자를 엔코딩하는 유전자 내로 무작위적인 돌연변이를 도입시키는데 사용될 수 있다. 선택된 위치를 돌연변이화하는 방법 또한 당업계에 익히 공지되어 있고, 여기에는 PCR을 사용하거나 사용하지 않고 불일치된 올리고누클레오티드 또는 변성된 올리고누클레오티드를 사용하는 것이 포함된다. 예를 들어, 돌연변이를 항원 결합 루프로 표적화함으로써 다수의 합성 항체 라이브러리가 형성되었다. 사람 파상풍 변성독소-결합하는 Fab의 H3 부위를 일정 범위의 신규 결합 특이성을 발생시키도록 무작위화 하였다 [참조: Barbas et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 4457]. 돌연변이화하지 않은 프레임워크 부위를 갖는 큰 라이브러리를 생성시키기 위해 랜덤하거나 반 랜덤한 H3 및 L3 부위가 생식세포 V 유전자 부분에 첨가되었다 [참조: Hoogenboom & Winter (1992) J. Mol. Biol., 227: 381; Barbas et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89: 4457; Nissim et al. (1994) EMBO J., 13: 692; Griffiths et al. (1994) EMBO J., 13: 3245; De Kruif et al. (1995) J. Mol. Biol., 248: 97]. 상기한 변형은 다른 항원 결합 루프의 일부 또는 전부를 포함하도록 확대되었다 [참조: Crameri et al. (1996) Nature Med., 2: 100; Riechmann et al. (1995) Bio/Technology, 13: 475; Morphosys, WO 97/08320호, 상기됨].
루프 무작위화가 H3 단독에 대해서는 대략 1015 초과의 구조를 형성시키고 다른 5개의 루프에 대해서는 유사한 다수의 변이체를 형성시킬 잠재력을 지니고 있기 때문에, 현재의 전환 기술을 사용하거나 심지어는 세포 비함유 시스템을 이용함으로써 모든 가능한 조합을 나타내는 라이브러리를 생성시키는 것은 실행불가능하다. 예를 들어, 현재까지 작제된 최대 라이브러리 중 하나에서, 이러한 설계의 라이브러리에 대한 잠재적인 변형을 나타내는 단 하나의 분획인 6 ×1010의 다양한 항체가 생성되었다 [참조: Griffiths et al. (1994) 상기됨].
바람직하게는, 분자의 요망되는 기능을 생성시키거나 변형시키는 것에 직접적으로 관련되는 유일한 잔기가 변형된다. 대부분의 분자에 대해, 상기 기능은 표적을 결합시키는 것일 것이며, 이에 따라 변형은 표적 결합 부위에 집중되는 동시에, 분자의 전반적인 패킹에 또는 선택된 주쇄 입체형태를 유지하는데 중요한 잔기를 변형시키지 않아야 한다.
항체 도메인에 적용되는 정규 서열의 변형
항체 기초한 리간드 (예를 들어, dAbs)의 경우에, 표적에 대한 결합 부위는 가장 흔하게는 항원 결합 부위이다. 따라서, 바람직하게는 항원 결합 부위에서의 단지 그러한 잔기가 변형된다. 이들 잔기는 사람 항체 레퍼토리에서 매우 다양하며, 고해상도의 항체/항원 착물에서 접촉하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, L2에서, 위치 50 및 53은 천연 항체에서 다양하며 항원과 접촉하는 것으로 확인됨이 공지되어 있다. 반대로, 종래의 방법은, 카바트 등 (Kabat et al. (1191, 상기됨))에 의해 규정된 상응하는 상보성 결정 부위 (CDR1)에서의 모든 잔기, 즉 본 발명에 따라 사용하기 위한 라이브러리에서 변형된 2개에 비교되는 일부 7개의 잔기를 변형시켰을 것이다. 이는 일정 범위의 항원 결합 특이성을 생성시키는데 필요한 기능적 다양성의 측면에서 현저한 개선을 나타낸다.
사실상, 항체 변형은 2가지 과정의 결과이다: 순수한 주요 레퍼토리 (이는 생식세포 및 접합 변형으로 불리기도 함)를 형성시키기 위한 생식세포 V, D 및 J 유전자 부분의 신체 재조합, 및 생성되는 재배열된 V 유전자의 신체 과돌연변이. 사람 항체 서열의 분석으로부터, 주요 레퍼토리에서의 변형이 항원 결합 부위의 중심에 집중되는 반면, 신체 과돌연변이는 변형을 주요 레퍼토리에서 고도로 보존되는 항원 결합 부위의 주변에 있는 부위로 확산시키는 것으로 밝혀졌다 [참조: Tomlinson et al. (1996) J. Mol. Biol., 256: 813]. 이러한 상보성은 아마도 서열 공간을 탐색하기 위한 효율적인 전략으로 발전되었고, 항체에 대해서는 완전히 독특한 것은 아니지만 상기 상보성은 다른 폴리펩티드 레퍼토리에 용이하게 적용될 수 있다. 변형되는 잔기는 표적에 대한 결합 부위를 형성하는 잔기의 서브셋이다. 표적 결합 부위에서의 잔기의 다양한 (겹침을 포함하여) 서브셋은 필요한 경우 선택 동안의 다양한 단계에서 변형된다.
항체 레퍼토리의 경우에, 항원 결합 부위에 있는 잔기의 전부가 아닌 일부가 변형되는 처음의 "순수한(naive)" 레퍼토리가 생성될 수 있다. 이 문맥에서 본원에 사용된 용어 "순수한"은 소정 표적을 갖지 않는 항체 분자를 지칭한다. 이들 분자는 면역 변형되지 않는 개체의 면역글로불린 유전자에 의해 엔코딩되는 분자와 유사한데, 상기한 면역 변형되지 않는 개체는 면역계가 광범위한 항원성 자극에 의해 공격받지 않는 태아 및 신생 개체의 경우에 해당한다. 이후, 이 레퍼토리는 일정 범위의 항원 또는 에피토프에 대항하여 선택된다. 필요한 경우, 이후 추가 변형이 처음 레퍼토리에서 변형된 부위 외측에 도입될 수 있다. 이렇게 성숙된 레퍼토리는 변형된 기능, 특이성 또는 친화도를 위해 선택될 수 있다.
항원 결합 부위에서의 일부 또는 전부의 잔기가 변형되는 리간드의 작제를 위한 결합 도메인의 순수 레퍼토리가 당업계에 공지되어 있다 [참조: WO 2004/058821호, WO 2004/003019호 및 WO 03/002609호]. "주요" 라이브러리는, 변형이 생식세포 V 유전자 부분 (생식세포 변형)에서 변형되는 항원 결합 부위의 중심에 있는 잔기에 제한되거나 재조합 과정 동안에 변형되는 (접합 변형) 천연 주요 레퍼토리를 모방한다. 변형되는 그러한 잔기는 이들로 제한되는 것은 아니나 H50, H52, H52a, H53, H55, H56, H58, H95, H96, H97, H98, L50, L53, L91, L92, L93, L94 및 L96을 포함한다. "신체" 라이브러리에서, 변형은 재조합 과정 동안 변형 (접합 변형)되거나 고도로 신체적으로 돌연변이화되는 잔기에 제한된다. 변형되는 그러한 잔기는 이들로 제한되는 것은 아니나 H31, H33, H35, H95, H96, H97, H98, L30, L31, L32, L34 및 L96을 포함한다. 이들 라이브러리에서 변형에 적합한 것으로 상기 나열된 모든 잔기는 하나 이상의 항체-항원 착물에서 접촉하는 것으로 알려져 있다. 둘 모두의 라이브러리에서, 항원 결합 부위에 있는 모든 잔기가 변형되는 것이 아니며, 부가적인 변형이, 필요한 경우 남아있는 잔기를 변형시킴에 의해 선택 동안 도입된다. 이들 잔기 (또는 항원 결합 부위를 포함하는 부가적인 잔기)의 임의의 것의 임의 서브셋이 항원 결합 부위의 처음 및/또는 후속하는 변형을 위해 사용될 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이다.
본 발명에 사용하기 위한 라이브러리의 작제에서, 선택된 위치의 변형은 전형적으로 가능한 아미노산의 수 (모두 20 또는 이의 서브셋)가 그 위치에서 도입될 수 있도록 폴리펩티드의 서열을 특정하는 코딩 서열을 변형시킴으로써 핵산 수준에서 이루어진다. IUPAC 명명법을 이용하여, 가장 다재다능한 코돈은 NNK이며, 이 코돈은 모든 아미노산 및 TAG 정지 코돈을 엔코딩한다. 상기 NKK 코돈은 바람직하게는 요구된 변형을 도입시키기 위해 사용된다. 부가적인 정지 코돈 TGA 및 TAA의 생성을 유도하는 NNN 코돈을 포함하는, 동일한 말단을 형성시키는 다른 코돈이 또한 사용된다.
사람 항체의 항원 결합 부위에서 측쇄 변형의 특징은, 특정 아미노산 잔기를 지지하는 뚜렷한 치우침 (a pronounced bias)이 존재한다는 것이다. VH, Vκ 및 Vλ부위 각각에서 가장 변형된 10개 위치의 아미노산 조성이 합해지는 경우, 측쇄 변형의 76% 초과는 단지 7개의 다양한 잔기로부터 비롯되는데, 이들 잔기는 세린 (24%), 티로신 (14%), 아스파라긴 (11%), 글리신 (9%), 알라닌 (7%), 아스파르테이트 (6%) 및 트레오닌 (6%)이다. 주쇄 가요성을 제공할 수 있는 친수성 잔기 및 작은 잔기로의 이러한 치우침은 아마도 광범위한 항원 또는 에피토프를 결합시키기 위해 사전 조치되는 (predisposed) 표면의 진화를 반영할 것이며, 주요 레퍼토리에서 항체의 요망되는 뒤섞임을 설명하는데 도움줄 수 있다.
아미노산의 이러한 분포를 모방하는 것이 바람직하기 때문에, 변형되는 위치에서 아미노산의 분포는 항체의 항원 결합 부위에서 확인되는 것을 모방하는 것이 바람직하다. 일정 범위의 표적 항원에 대해 특정 폴리펩티드 (단지 항체 폴리펩티드는 아님)의 선택을 허용하는 아미노산의 치환에서 상기 치우침은 임의의 폴리펩티드 레퍼토리에도 용이하게 적용된다. 변형되는 위치에서 아미노산 분포를 치우치게 하는 다양한 방법 (트리누클레오티드 돌연변이형성을 이용하는 것을 포함함, 참조 WO 97/08320호)이 존재하는데, 합성의 용이함 때문에 상기 방법의 바람직한 방법은 통상적인 변성 코돈을 사용한다. (각 위치에서 동일한 비율로 1개, 2개, 3개 및 4개의 변성을 갖는) 변성된 코돈의 모든 조합에 의해 엔코딩된 아미노산 프로파일을 천연 아미노산 사용과 비교함으로써, 가장 대표적인 코돈을 계산할 수 있게 된다. 코돈 (AGT)(AGC)T, (AGT)(AGC)C 및 (AGT)(AGC)(CT) - 즉, 각각 IUPAC 명명법을 이용하여 DVT, DVC 및 DVY는 요망되는 아미노산 프로파일에 가장 근접한 것들이다: 이들은 22%의 세린 및 11%의 티로신, 아스파라긴, 글리신, 알라닌, 아스파르테이트, 트레오닌 및 시스테인을 엔코딩한다. 그러므로, 바람직하게는 변형된 각각의 위치에서 DVT, DVC 또는 DVY 코돈을 이용하여 라이브러리가 작제된다.
치료 및 진단 조성물, 및 용도
본 발명은 본 발명의 리간드 (예를 들어, 이중 특이적인 리간드, 다중 특이적인 리간드, dAb 단량체), 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물, 및 본 발명의 리간드 또는 조성물을 사용하는 치료 및 진단 방법을 제공한다. 본 발명의 방법에 따른 리간드 (예를 들어, 이중 특이적인 리간드, 다중 특이적인 리간드, 및 dAb 단량체)는 생체내에서의 치료 및 예방적 응용, 생체 내에서의 진단적 응용 등에 이용될 수 있다.
본 발명의 리간드 (예를 들어, 이중 특이적인 리간드, 다중 특이적인 리간드, dAb 단량체)의 치료 및 예방적 용도는 본 발명에 따른 리간드를 수용체 포유동물, 예컨대 사람으로 투여하는 것을 포함한다. 이중 특이적인 및 다중 특이적인 리간드 (예를 들어, 이중 특이적 항체 포맷)는 큰 친화력(avidity)으로 다량체 항원에 결합한다. 이중- 또는 다중-특이적인 리간드는 예를 들어, 종양 세포주의 치사를 매개하는 세포독성 T 세포를 보충하는데 있어서 2개 항원의 가교를 허용할 수 있다.
실질적으로 순수한 리간드, 예를 들어 적어도 90 내지 95% 상동성의 dAb 단량체는 포유동물에 투여하기에 바람직하며, 98 내지 99% 또는 초과의 상동성의 dAb 단량체는 특히 포유동물이 인간인 경우 약제학적 용도로 가장 바람직하다. 부분적으로 또는 요망되는 상동성으로 정제한 후에, 리간드는 진단학적으로 또는 치료학적으로(체외적으로 사용됨을 포함) 사용되거나 검정 절차, 면역형광 염색 등을 개발하고 수행하는데 사용될 수 있다[Lefkovite and Pernis, (1979 and 1981) Immunological Methods, Volumes I and Il, Academic Press, NY].
예를 들어, 본 발명의 리간드 (예를 들어, dAb 단량체)는 염증 또는 급성 염증 질환 및/또는 만성 염증 질환을 포함하는 염증 상태를 예방하거나, 억제하거나, 치료시에 통상적인 사용을 발견할 것이다. 본 발명의 리간드 (예를 들어, dAb 단량체)는 또한 IL-1R1에 IL-1 (예를 들어, IL-1α 및/또는 IL-1β)을 결합시키므로써 유도된 생물학적 공정을 억제하기 위해 투여될 수 있다.
본 출원에서, 용어 "예방"은 질환의 유발 전에 보호 조성물(protective composition)을 투여함을 포함한다. "억제"는 유발(inductive event) 후, 질환의 임상적 출현 전에 조성물을 투여함을 칭한다. "치료"는 질환 증상이 나타난 후 보호 조성물을 투여함을 포함한다.
dAb 단량체를 포함한 본 발명의 리간드는 만성 염증 질환, 알레르기성 과민증, 암, 박테리아 또는 바이러스 감염증, 자가면역 질환(제 1형 당뇨병, 천식, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루프스, 염증성 장질환 (예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염), 중증 근무력증 및 베체트 증후군을 포함하지만, 이에 제한되지 않음), 건선, 자궁내막증, 및 복부 유착 (예를 들어, 복부 수술후)을 예방하거나, 억제하거나, 치료하기 위해 투여될 수 있다.
dAb 단량체를 포함한 본 발명의 리간드는 폐 염증, 만성 폐쇄성 호흡기 질환 (예를 들어, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 기관지염, 폐기종), 천식 (예를 들어, 스테로이드 내성 천식), 폐렴 (예를 들어, 박테리아성 폐렴, 예를 들어 포도상구균성 폐렴), 과민성 폐렴, 호산구 폐 침윤, 환경적 폐 질환, 기관지 확장증, 낭포성 섬유증, 간질성 폐질환, 원발성 폐 고혈압, 폐색전증, 늑막 질환, 종격막 질환, 횡경막 질환, 저환기, 과환기, 수면 무호흡증, 급성 호흡곤란 증후군, 중피종, 육종, 이식 거부, 이식편대숙주병, 폐암, 알레르기 비염, 알레르기, 석면증, 폐진균종, 아스퍼질러스병, 만성 기관지염, 폐기종, 호산구 폐렴, 특발성 폐 섬유증, 침습성 폐렴연쇄구균 질환 (IPD), 인플루엔자, 비결핵 항산균, 흉막삼출, 진폐증, 뉴우모시스티스(pneumocytosis), 폐 방선균증, 폐포단백증, 폐탄저, 폐부종, 폐색전, 폐 염증, 폐 조직구증 X (호산구성 육아종), 폐 고혈압, 폐 노카르디아증, 폐 결핵, 폐의 정맥폐쇄성 질환, 류마토이드 폐질환, 유육종증, 베게너육아종증, 및 비소세포성 폐 종양을 예방하거나, 억제하거나, 치료하기 위해 투여될 수 있다.
dAb 단량체를 포함한 본 발명의 리간드는 인플루엔자, RSV-관련 호흡기 질환 및 바이러스 폐 (호흡기) 질환을 예방하거나, 억제하거나, 치료하기 위해 투여될 수 있다.
dAb 단량체를 포함한 본 발명의 리간드는 골관절염 또는 염증성 관절염을 예방하거나, 억제하거나, 치료하기 위해 투여될 수 있다. "염증성 관절염"은 면역계가 조인트에서 염증을 야기하거나 악화시키는 조인트의 질환을 칭하는 것으로, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 및 척추관절증, 예를 들어, 강직성 척추염, 반응성 관절염, 레이터 증후군, 건선성 관절염, 건선성 척추골염, 장병증성 관절염, 장병증성 척추염, 소아-개시 척추관절증 및 미분화된 척추관절증을 포함한다. 염증성 관절염은 대개 활액 조직 및/또는 백혈구에 의한 활액 유체의 침윤에 의해 특징된다.
내포 작용에 수반되는 세포외 표적(예를 들어, 클라트린)에 결합하는 본 발명에 따른 리간드 (예를 들어, 이중특이적 리간드, 다중특이적 리간드, dAb 단량체)는 내포화되어, 세포내 표적으로 입수될 수 있도록 할 수 있다. 또한, 이중 또는 다중 특이적 리간드는 세포내 표적에 결합시킬 수 있는 결합 도메인(예를 들어, dAb 단량체)가 세포내 환경으로 전달될 수 있는 수단을 제공한다. 이러한 전략은, 예를 들어 세포 내부에 기능성을 잔류시킬 수 있는 물리학적 성질을 지닌 이중특이적 리간드를 요구한다. 대안적으로는, 최종 목적 세포내 구획이 산화되는 경우, 웰 폴딩 리간드는 디술피드 부재이지 않아도 될 수 있다.
유리하게는, 이중- 또는 다중-특이적 리간드는 유기체의 몸체의 치료 상황에서 상승적으로 협력하는 다른 분자 및 시토킨 수용체를 표적화하기 위해 사용될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 두개 이상의 분자(예를 들어 시토킨 수용체)에 결합시킬 수 있는 이중- 또는 다중-특이적 리간드를 투여함을 포함하여, 시토킨 수용체 또는 다른 분자를 결합시키는 두개 이상의 결합 도메인(예를 들어, dAb)의 활성을 시너지화하기 위한 방법을 제공한다. 이러한 본 발명의 양태에서, 이중- 또는 다중-특이적 리간드는 임의의 이중- 또는 다중-특이적 리간드일 수 있으며, 예를 들어, 이러한 본 발명의 양태는 VH 도메인과 VL 도메인의 조합, VH 도메인 단독 및 VL 도메인 단독과 관련된다.
치료학적 문맥에서 상승효과(Synergy)는 여러 방법으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 표적 조합은 둘 모두의 표적이 리간드에 의해 표적화되는 경우에만 치료학적으로 활성적일 수 있는 반면 하나의 표적을 단독으로 표적화하는 것은 치료학적으로 효과적이지 않다. 다른 구체예에서, 하나의 표적 단독은 약간의 치료학적 효과를 제공할 수 있지만, 제 2 표적을 함께 지닌 조합물은 치료학적 효과에 있어 상승적 증가를 제공한다(첨가 효과를 초과함).
질환에 대해 보호하거나 이를 치료하는데 있어서 본 발명의 리간드의 효능을 스크리닝하기 위해 사용될 수 있는 동물 모델이 이용될 수 있다. 감수성 마우스에서 전신 홍반성 루푸스 (SLE)를 시험하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다[Knight et al. (1978) J. Exp. Med., 147: 1653; Reinersten et al. (1978) New Eng. J. Med., 299: 515]. 중증 근무력증 (MG)은 다른 종으로부터의 가용성 AchR 단백질로 질환을 유발시키므로써 SJL/J 암컷 마우스에서 시험된다[Lindstrom et al. (1988) Adv. Immunol., 42: 233]. 관절염은 제 2형 콜라겐의 주사에 의해 마우스의 감수성 균주에서 유발된다[Stuart et al. (1984) Ann. Rev.Immunol., 42: 233]. 어쥬번트 관절염이 마이코박테리아 열 쇼크 단백질에 의해 감수성 랫트에서 유발되는 모델이 기재되어 있다[Van Eden et al. (1988) Nature, 331: 171]. 갑상선염은 기술된 바와 같이 티로글로불린의 투여에 의해 마우스에서 유발된다[Maron et al. (1980) J. Exp. Med., 152: 1115]. 인슐린 의존성 당뇨병 (IDDM)은 자연적으로 발생하거나 문헌[Kanasawa et al. (1984) Diabetologia, 27: 113]에 기술된 바와 같이 마우스의 특정 균주에서 유발될 수 있다. 마우스 및 랫트에서 EAE는 인간의 MS에 대한 모델로서 제공된다. 이러한 모델에서, 탈수초성 질환은 마이엘린(myelin) 염기성 단백질의 투여에 의해 유발된다[Paterson (1986) Textbook of Immunopathology, Mischer et al., eds., Grune and Stratton, New York, pp. 179-213; McFarlin et al. (1973) Science, 179: 478: and Satoh et al. (1987) J. Immunol., 138: 179]. 다른 적합한 모델은 본원에 기술되어 있다.
일반적으로, 리간드는 약리학적으로 적절한 담체와 함께 정제된 형태로 사용될 것이다. 통상적으로, 이러한 담체는 염수 및/또는 완충 매질을 포함한, 수성 또는 알코올성/수용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함한다. 비경구 비히클은 나트륨 클로라이드 용액, 링커 덱스트로즈, 덱스트로즈 및 나트륨 클로라이드 및 락테이트화된 링거를 포함한다. 적절한 생리학적으로 허용되는 어쥬번트는, 현탁액에서 폴리펩티드 착물을 유지시킬 필요가 있는 경우, 증점제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴 및 알기네이트로부터 선택될 수 있다.
정맥내 비히클은 유체 및 영양소 공급제 및 전해질 공급제, 예를 들어 링거 덱스트로즈를 기재로 한 것을 포함한다. 보존제 및 다른 첨가제, 예를 들어, 항미생물제, 항산화제, 킬레이트제 및 불활성 가스가 또한 존재할 수 있다. 제형은 투여 경로에 따를 것이며, 연장된 방출 제형을 포함한 여러 적합한 제형이 사용될 수 있다[참조, 예를 들어, Mack (1982). Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition].
리간드 (예를 들어, dAb 단량체)는 하나 이상의 추가적인 치료학적 또는 활성 제제와 함께 투여되고/거나 제형화될 수 있다. 리간드가 추가 치료제와 함께 투여되는 경우, 리간드는 추가 제제의 투여 전, 이와 동시에, 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 일반적으로, 리간드 (예를 들어, dAb 단량체) 및 추가 제제는 치료 효과의 중복을 제공하는 방식으로 투여된다. 본 발명의 리간드와 함께 투여되거나 제형화될 수 있는 추가 제제로는 예를 들어, 다양한 면역치료 약물, 예를 들어 실코스포린, 메토트렉세이트, 아드리마이신 또는 시스플라틴, 항생제, 항진균제, 항바이러스제 및 면역독성제를 포함한다. 예를 들어, 길항제가 폐 염증 또는 호흡기 질환을 예방하거나, 억제하거나, 치료하기 위해 투여되는 경우, 이는 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어, 포스포디에스테라제 4의 억제제), 기관지 확장제 (예를 들어, 베타2-작용제, 콜린 억제제, 테오필린), 속효성 베타-작용제 (예를 들어, 알부테롤, 살부타몰, 밤부테롤, 페노테롤, 이소에테린, 이소프로테레놀, 레발부테롤, 메타프로테레놀, 피르부테롤, 테르부탈린 및 토른레이트), 장효성 베타-작용제(예를 들어, 포르모테롤 및 살메테롤), 속효성 콜린 억제제(예를 들어, 이프라트로퓸 브로마이드 및 옥시트로퓸 브로마이드), 장효성 콜린 억제제(예를 들어 티오프로퓸), 테오필린(예를 들어, 속효성 제형, 장효성 제형), 흡입형 스테로이드(예를 들어, 베클로메타손, 베클로메타손 부데소니드, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트 및 트리암시놀론), 경구 스테로이드 (예를 들어, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 및 프레드니손), 콜린 억제제를 지닌 조합된 속효성 베타-작용제)예를 들어, 알부테롤/살부타몰/이프라토퓸, 및 페노테롤/이프라토퓸), 흡입형 스테로이드를 지닌 조합된 장효성 베타-작용제(예를 들어, 살메테롤/플루티카손, 및 포르모테롤/부데소니드) 및 점액 용해제(예를 들어, 에르도스테인, 아세틸시스테인, 브롬헥신, 카르보시스테인, 구이아페네신 및 요오드화된 글리세롤)과 함께 투여될 수 있다.
길항제가 관절염(예를 들어, 염증성 관절염(예를 들어, 류마티스 관절염))을 예방하거나, 억제하거나, 치료하기 위해 투여되는 경우, 이는 질환 개질 항-류마티스 제제(예를 들어, 메토트렉세이트, 히드록시클로로퀸, 술파살라진, 레플루노미드, 아자티오프린, D-페니실라민, 금(경구 또는 근육내), 미노시클린, 시클로스포린, 포도상구균성 단백질 A), 비스테로이드성 항-염증제(예를 들어, COX-2 선택적 NSAID, 예를 들어 로페콕시브), 살리실레이트, 글루코코르이코이드(예를 들어, 프레디손), 및 진통제와 함께 투여될 수 있다.
약제 조성물은 투여 전에 이들이 풀링(pooled)되는지의 여부에 따라 본 발명의 리간드, 또는 심지어 다른 특이성을 지닌 본 발명의 리간드, 예를 들어 상이한 표적 항원 또는 에피토프를 이용하여 선택된 리간드의 조합과 함께 다양한 세포독성 또는 다른 제제의 "칵테일"을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물의 투여 경로는 당업자에게 통상적으로 공지된 임의의 투여 경로일 수 있다. 면역 치료를 포함한 비제한적인 치료를 위해, 본 발명의 선택된 리간드는 표준 기술에 따라 임의의 환자에게 투여될 수 있다. 투여는 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내, 복막내, 동맥내, 척수강내), 피하로, 폐 경로를 통해, 또는 적절하게는 카테터로의 직접 흡입에 의한 것을 포함한 임의의 적합한 모드에 의한 것일 수 있다. 투여 용량 및 횟수는 환자의 나이, 성별 및 증상, 다른 약물의 동시 투여, 임상의에 의해 고려되는 반대징후 및 다른 파라미터에 따를 것이다. 지시된 바와 같이 국소적(예를 들어, 폐 투여에 의한 폐로의 국소적 전달, 예를 들어 비강내 투여) 또는 전신으로 투여될 수 있다.
본 발명의 리간드는 저장을 위해 동결건조되고 사용전에 적절한 담체에 재구성될 수 있다. 이러한 기술은 통상적인 면역글로불린으로 효과적인 것으로 나타났으며, 당해 분야에 공지된 동결건조 및 재구성 기술이 사용될 수 있다. 동결건조 및 재구성은 항체 활성 손실의 정도를 변경시킬 수 있으며(예를 들어 통상적인 면역글로불린과 함께, IgM 항체는 IgG 항체 보다 큰 활성 손실을 초래한다), 사용 수준이 보상되도록 상향으로 조절될 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다.
본 발명의 길항제(예를 들어, 리간드) 또는 이의 칵테일을 함유한 조성물은 예방적 및/또는 치료학적 처리를 위해 투여될 수 있다. 특정한 치료 분야에서, 선택된 세포 집단의 적어도 부분적 억제, 저해, 조절, 사멸 또는 일부 다른 측정가능한 파라미터를 달성하기 위한 적절한 양은 "치료학적-유효량"으로서 규정된다. 예를 들어, 세인트 조지의 호흡기 측정법(St. George's Respiratory Questionnaire) (예를 들어, 4점의 개선 스코어)과 같은 적합한 측정법으로 정량화한, 폐 염증 및/또는 호흡기 질환을 치료하기 위해, 타액-억제 양, 기관지 생체 검사 염증-억제 양, 호흡곤란-억제 양, 1초간 노력성 호기량 (FEY (1)) 증가양, 건강상태 개선 증가양이 투여될 수 있다. 다른 예에서, 관절염(예를 들어, 염증성 관절염(예를 들어, 류마티스 관절염))을 치료하기 위하여, 적어도 3개의 미국류마티스 연구소 코어 세트 측정에서 20% 이상의 개선을 달성하기에 충분한 양이 투여될 수 있다.[Felson et al., Arthritis and Rheumatism, 38:727-735 (1995)].
이러한 용량을 달성하기 위해 필요한 양은 환자 나이, 성별, 체중, 일반적인 건강(예를 들어, 환자 면역계의 상태)를 포함하는 환자의 일반적인 상태 및 질환의 중증도에 따를 것이다. 이러한 적절한 기준 및 다른 적절한 기준을 기초로 하여, 당업계의 임상의는 투여될 리간드의 적절한 양을 결정할 수 있다. 일반적으로, 이러한 양은 체중 1kg 당 0.005 내지 5.0 mg의 리간드일 수 있으며, 더욱 일반적으로 0.05 내지 2.0 mg/kg/용량으로 사용된다. 예방 분야에 대해, 본 발명의 리간드 또는 이의 칵테일을 함유한 조성물은 또한 질환의 개시를 예방하거나, 억제하거나, 지연시키기 위하여(예를 들어 지속적 경감 또는 정지를 위해, 또는 급성 시기를 예방하기 위해), 유사하거나 보다 조금 낮은 용량으로 투여될 수 있다. 당해 분야의 임상의는 질환을 치료하거나, 억제하거나, 예방하기 위해 적절한 투약 간격을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명의 리간드는 하루에 4회 이하, 1주일에 두번, 1주일에 한번, 2주일에 한번, 한달에 한번 또는 두달에 한번, 예를 들어, 약 10 μg/kg 내지 약 80 mg/kg, 약 100 4g/kg 내지 약 80 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 80 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 70 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg , 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 μg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 g/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 10 11g/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg 또는 약 10 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 리간드는 만성 염증 질환을 치료하거나, 억제하거나, 예방하기 위하여 2주일에 한번씩, 약 10 μg/kg 내지 약 10 mg/kg (예를 들어, 약 10 μg/kg, 약 100 μg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg 또는 약 10 mg/kg)의 용량으로 투여된다.
본원에 기술된 조성물을 사용항 수행된 치료 또는 치료법은 하나 이상의 증상이 치료 전에 존재하는 이러한 증상과 비교하여, 또는 이러한 조성물 또는 다른 적절한 대조군으로 처리되지 않은 개개(인간 또는 모델 동물)에서의 이러한 증상과 비교하여 (예를 들어 적어도 10% 또는 임상적인 평가 스케일에서 적어도 한 포인트 정도로) 감소되는 경우 "효과적인" 것으로 여겨진다. 증상은 표적화된 질환 또는 질병에 따라 명확하게 변경될 것이지만, 당해 분야의 임상의 또는 기술자에 의해 측정될 수 있다. 이러한 증상은 에를 들어 질환 또는 질병의 하나 이상의 생화학적 지표의 수준(예를 들어 질환된 관련된 효소 또는 대사산물, 감염된 세포의 수의 수준 등)을 모니터링하거나, 물리학적 징후(예를 들어, 염증, 종양 크기 등)를 모니터링하거나, 허용된 임상적 평가 스케일, 예를 들어 확장장애상태척도 (다발성 경화증에 대해), 얼바인(Irvine) 염증성 장질환 측정(32포인트 평가는 장기능, 전신 증상, 사회적 기능 및 감정 상태와 관련된 삶의 질을 32 내지 224의 스코어 범위로 평가하며, 높은 스코어는 삶의 질이 보다 양호함을 지시함), 라이프 류마티스 관절염 스케일의 질, 미국류마티스 연구소 코어 세트 측정, 또는 당해 분야에 공지된 다른 허용되는 임상적 평가 스케일에 의해 측정될 수 있다. 제공된 임상적 스케일에 대해 10% 이상 또는 하나 이상의 포인트로의 질환 또는 질병 증상의 지속된 (예를 들어, 하루 이상, 바람직하게는 보다 길게) 감소는 "효과적인" 치료로 지시된다. 유사하게는, 본원에 기술된 조성물을 사용하여 수행된 예방은 하나 이상의 증상의 개시 또는 중증도가 조성물로 처리되지 않은 유사한 개개(인간 또는 동물 모델)에서의 증상과 비교하여 지연되거나, 감소되거나, 파괴되는 경우 "효과적"인 것이다.
본 발명에 따른 리간드 또는 이의 칵테일을 함유하는 조성물은 포유동물의 선택 표적 세포 집단의 변경, 비활성화, 사멸 또는 제거를 돕기 위한 예방적 환경(settings) 및 치료적 환경에 사용될 수 있다. 또한, 본원에 기술된 폴리펩티드의 선택된 레퍼토리는 세포의 이종 수집물로부터 표적 세포 집단을 사멸시키거나, 고갈시키거나, 달리 효과적으로 제거하기 위해 체외에서 또는 시험관내에서 선택적으로 이용될 수 있다. 포유동물로부터의 혈액은 리간드, 예를들어 항체, 세포 표면 수용체 또는 이의 결합 단백질과 체외적으로 조합됨으로써, 표준 기술에 따라 포유동물로 복귀시키기 위한 혈액으로부터 요망되지 않는 세포가 사멸되거나 달리 제거될 수 있다.
본 발명에 따른 길항제 (예를들어, 리간드)를 함유하는 조성물은 포유동물의 선택 표적 세포 집단의 변경, 비활성화, 사멸 또는 제거를 돕기 위해 예방적 환경 및 치료적 환경에 이용될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 치료학적 유효 투여량 또는 유효량의 본 발명의 리간드를 만성 염증 질병을 치료하거나, 억제하거나, 예방할 필요가 있는 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, 만성 염증 질병을 치료하거나, 억제하거나, 예방하는 방법에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 치료학적 유효 투여량 또는 유효량의 본 발명의 리간드를 관절염 (예를들어, 염증성 관절염 (예를들어, 류마티스 관절염, 연소성 류마티스 관절염, 및 척추관절병증, 예를들어 강직성 척추염, 반응성 관절염, 라이터 증후군, 건선성 관절염, 건선성 척추염, 장병성 관절염, 장병성 척추염, 연소기 발병 척추관절병증 및 미분화 척추관절병증))을 치료하거나, 억제하거나, 예방할 필요가 있는 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, 관절염을 치료하거나, 억제하거나, 예방하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 치료학적 유효 투여량 또는 유효량의 본 발명의 리간드를 염증성 장질병 (예를들어, 크론병, 궤양성 대장염)을 치료할 필요가 있는 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, 염증성 장질병을 치료하거나, 억제하거나, 예방하는 방법에 관한 것이다.
실시예 1
방법
선택 및 스크리닝
일차 선택을 위해, Vκ dAb의 4G-K2 라이브러리를 IL-1R1-Fc 융합 단백질 (Axxora, Nottingham, UK)에 대해 패닝(panning)시켰다. 일차 선택으로부터의 도메인 항체를 3회의 추가 라운드의 선택에 적용시켰다. 라운드 1을 단백질 G 코팅된 자기 비드 (Dynal, Norway) 및 100 nM IL-1R1-Fc를 이용하여 수행하였고; 라운드 2를 항-인간 IgG 비드 (Novagen, Merck Biosciences, Nottingham, UK) 및 10 nM IL-1R1-Fc를 이용하여 수행하였고; 라운드 3을 단백질 G 비드 및 1 nM IL-1R1-Fc를 이용하여 수행하였다 (Henderikx et al, Selection of antibodies against biotinylated antigens. Antibody Phage Display : Methods and protocols, Ed. O'Brien and Atkin, Humana Press (2002)). 각각의 단계의 용리에서 1 mg/ml의 트립신-포스페이트 완충 염수 (PBS)를 이용하였다. 친화성 성숙 선택을 위해, 상기 방법이 사용되나, 다음과 같은 변형이 적용된다: 단백질 G 비드를 이용하여 두개 라운드의 선택을 수행하였고, 라운드 1은 1 nM IL-1R1-Fc를 이용하였고, 라운드 2는 100 pM IL-1R1-Fc를 이용하였다. 선택 생성물 (라운드 2 및 3)으로부터의 파지 벡터를 플라스미드 프렙 (preps (Qiagen))에 의해 분리시키고, dAb 삽입물을 SalⅠ 및 NotⅠ을 이용한 제한효소 절단으로 방출시켰다. 이러한 삽입물을 파지 발현 벡터 (SalⅠ/NotⅠ 절단 pDOM5)에 라이게이션시키고, 이를 dAb의 가용성 발현 및 스크리닝을 위한 대장균(E. coli) 균주 HB2151을 형질전환시키기 위해 사용하였다.
상층액 수용체 결합 분석 (RBA)
하나의 형질전환된 대장균 콜로니를 100 μg/ml 카르베니실린 및 0.1% (w/v) 글루코오스로 보충된 2xTY를 함유하는 96-웰 플레이트로 채집하고, OD600이 0.9가 될때까지 37℃에서 성장시키고, 1 mM IPTG로 유도하였다. 30℃에서의 밤새의 유도물로부터의 상층액을 ELISA 플레이트 상에 포획된 IL-1R1에 대한 IL-1β의 결합을 억제하는 능력에 대해 수용체 결합 분석으로 스크리닝하였다. 간단히, 맥시소프 (MaxiSorp™) 면역분석 플레이트 (Nunc, Denmark)를 밤새 항-IL-1R1 마우스 모노클로날 항체 (R&D Systems, Minneapolis, USA)와 함께 인큐베이팅시켰다. 웰을 0.1% (v/v) Tween-20을 함유하는 인산 완충 염수 (PBS)로 세척한 후, PBS 중의 1% (w/v) BSA로 블로킹시키고, 재조합 IL-1R1 (500 ng/ml, R&D Systems)과 함께 인큐베이팅시켰다. 스크리닝되는 dAb를 함유하는 대장균 배양 상층액을 분석 플레이트의 세척된 웰에 배치시키고, 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이팅시킨 후, IL-1β (4 ng/ml, R&D Systems)를 각각의 웰에 첨가하고, 혼합시켰다. IL-1β 결합을 비오티닐화된 항-IL-1β 항체 (R&D Systems) 및 이후 과산화효소 표지된 항-비오틴 항체 (Stratech, Soham, UK)를 이용하여 검출한 후, 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB) 기질 (KPL, Gaithersburg, USA)과 함께 인큐베이팅시켰다. HCl을 첨가하여 반응을 중지시키고, 450 nm에서 흡광도를 판독하였다. 항-IL-1R1 dAb 활성은 IL-1β 결합을 감소시켰고, 이에 따라 IL-1β 단독 대조군에 비해 흡광도를 감소시켰다.
세포 분석
분리된 dAb를 배양된 MRC-5 세포 (ATCC catalogue no. CCL-171)로부터의 IL-1에 의해 유발된 IL-8 방출을 억제하는 능력에 대해 시험하였다. 간단히, RPMI 배지 중의 5000개의 트립신처리된 MRC-5 세포를 조직-배양 미세역가 플레이트의 웰에 두고, IL-1α 또는 β (R&D Systems, 200 pg/ml의 최종 농도)와 혼합시키고, dAb의 희석액을 시험하였다. 혼합물을 37℃에서 밤새 인큐베이팅시키고, 세포에 의해 배양 배지로 방출된 IL-8을 ELISA (DuoSet®, R&D Systems)로 정량하였다. 항-IL-1R1 dAb 활성은 IL-1 결합을 감소시켰고, 상응하여 IL-8 방출을 감소시켰다.
인간 전체 혈액 분석
전체 인간 혈액을 시험되는 dAb의 연속 희석물과 함께 인큐베이팅시켰고, 혼합물을 37℃/5% CO2에서 30분 동안 인큐베이팅시켰다. 다음으로, 270 또는 900 pM (최종 농도)의 IL-1α 또는 IL-1β를 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 추가 20시간 동안 37℃/5% CO2에서 인큐베이팅시켰다. 이후, 혈액을 원심분리시키고 (500 x g, 5 분), 상층액으로 방출된 IL-6을 ELISA (DuoSet®, R&D Systems)로 정량하였다. 항-IL-1R1 dAb 활성은 IL-1 결합을 감소시켰고, 상응하여 IL-6 방출을 감소시켰다.
분리 속도(Off-rate) 스크리닝
본 실험을 ~600 RU의 IL-1R1 (R&D Systems)이 커플링된 CM5 칩 (Biacore)을 이용하는 BIACORE 3000 표면 플라스몬 공명 기기에서 수행하였다. 분석물을 HBS-EP 런닝 완충용액 (Biacore) 중에서 30 μl/분의 유속으로 블랭크(blank) 플로우-셀(flow-cell)에 대한 인-라인 (in-line) 참조를 지니는 IL-1R1이 코팅된 플로우-셀 상을 통과시켰다. 가용성 dAb를 함유하는 10 마이크로리터의 상층액을 런닝 완충용액과 1:1로 희석시키고, 10 μl/분의 유속으로 주입(Kinject)하고, 완충용액 중에서 해리되도록 하였다. 모(parental) 클론에 비해 개선된 분리 속도를 지니는 클론을 육안 또는 비아이밸류에이션 소프트웨어 (BIAevaluation software) v4.1을 이용한 측정에 의해 확인하였다.
표면 플라스몬 공명에 의한 IL-1ra 경쟁
본 연구를 ~600 RU의 IL-1R1 (R&D Systems)이 커플링된 CM5 칩 (Biacore)을 이용하는 BIACORE 3000 표면 플라스몬 공명 기기에서 수행하였다. 분석물을 HBS-EP 런닝 완충용액 (Biacore) 중에서 30 μl/분의 유속으로 블랭크 플로우-셀에 대한 인-라인 참조를 지니는 항원이 코팅된 플로우-셀 상을 통과시켰다. IL-1ra (100 nM, R&D Systems)를 60초 동안 주입한 후, 즉시 공동-주입 설비를 이용하여 200 nM의 DOM4-130-3 dAb 또는 100 nM의 IL-1α를 60초 동안 주입하였다.
IL-1ra 경쟁 ELISA
맥시소프™ 면역분석 플레이트 (Nunc, Denmark)를 밤새 1 μg/ml IL-1R1-Fc와 함께 코팅시킨 후, PBS로 3회 세척하고, PBS 중의 1% (v/v) Tween 20로 블로킹시켰다. 플레이트를 다시 세척하고, DOM4-130-3 또는 IL-1α의 일련의 희석물과 혼합된 500 pM의 IL-1ra를 첨가하였다. 수용체에 대한 IL-1ra의 결합을 비오티닐화된 항-IL-1ra 항체 (DuoSet®, R&D Systems) 및 이후 스트렙타비딘-HRP를 이용하여 검출하고, 상기 기술된 바와 같이 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB) 기질 (KPL, Gaithersburg, USA)을 이용하여 발달시켰다. IL-IR1으로의 결합에 대한 IL-1ra와의 경쟁은 IL-1ra를 함유하지 않는 대조 웰에 비한 A450에서의 감소로 나타났다.
친화성 성숙 파지 라이브러리 작제물
친화성 성숙되는 dAb 내의 요망되는 위치를 다양화시키기 위해, NNK 또는 NNS 코돈을 함유하는 축퇴성(degenerate) 올리고누클레오티드를 이용하여 PCR 반응을 수행하였다. 이후, 전장이 다양한 삽입물을 생성시키기 위해 어셈블리 PCR을 이용하였다. 생성된 삽입물을 SalⅠ 및 NotⅠ으로 절단시키고, 절단 파지 벡터 (pDOM4)와의 라이게이션 반응에 사용하였다. 이후, 이러한 라이게이션을 전기천공에 의한 대장균 균주 TB1을 형질전환시키기 위해 사용하고, 형질전환된 세포를 15 μg/ml 테트라사이클린을 함유하는 2xTY 아가에 플레이팅시켜, > 1x108 클론의 라이브러리 크기를 생성시켰다.
결과
일차 선택 및 스크리닝
4G-K2 라이브러리를 이용하여 일차 파지 선택을 수행하고, 생성물을 가용성 발현 벡터 (pDOM5)로 서브클로닝시켰다. IL-1R1으로의 IL-1의 결합을 억제하는 dAb 클론을 상층액 RBA로 확인한 후, 발현시키고, 단백질 L에 의해 정제시키고, MRC-5 세포 분석으로 IL-1에 의해 유발된 IL-8의 방출을 억제하는 능력을 시험하였다. 도 1은 이러한 세포 분석에서 항-IL-1R1 dAb DOM4-122 및 D0M4-129에 대한 용량-반응 곡선을 도시한다. 상기 분석에서 각 dAb에 대한 중화 용량 50(ND50)은 약 1 μM였다. DOM4-122 및 D0M4-129는 CDR 1 및 2에 동일한 아미노산 서열을 지니고, CDR 3에서 5개의 아미노산 잔기 중 2개의 동일한 잔기를 지니므로, 수용체 상 에서 동일한 에피토프에 결합할 것으로 예상되었다.
친화성 성숙
단계 Ⅰ 성숙
주형으로 DOM4-122을 이용하여, 위치 28, 30, 31, 92 및 93에서 모든 20개의 아미노산을 엔코딩하는 다양성을 지니는 성숙 라이브러리를 작제하였다. 동시에, DOM4-129를 에러 유발 (error-prone) PCR 돌연변이유발에 의해 친화성 성숙시켰다. 생성된 파지 라이브러리를 IL-1R1-Fc에 대한 가용성 선택물로 사용하였다. 라운드 2 및 3 선택 생성물을 파지 발현 벡터 (pDOM5)로 클로닝시키고, dAb를 대장균에서 발현시키고, 발현 상층액 중의 dAb를 모 dAb에 비해 개선된 분리속도에 대해 스크리닝하였다. 개선된 분리속도를 지니는 클론을 발현시키고, 정제시키고, MRC-5/IL-8 분석으로 시험하였다. 도 2는 ~10 nM의 ND50을 지니는 개선된 변이체 DOM4-122-6 및 DOM4-129-1에 대한 용량-반응 곡선을 도시한다.
단계 Ⅱ 성숙
CDR 1 및 3의 재-다양화(re-diversification)에 의한 항-IL-1R1 dAb DOM4-122(ND50 ~1μM)의 단계 I 친화성 성숙으로 DOM4-122-6(~10 nM)을 생성시켰다. 에러-유발 PCR에 의한 DOM4-129(~1μM)의 성숙은 DOM4-129-1(~10 nM)을 생성시켰다. DOM4-129-1 및 DOM4-122-6은 성숙 동안 공통으로 돌연변이 L46F를 획득한 한편, DOM4-129-1은 추가의 돌연변이 S56R을 지녔다. 두 변화 모두는 성숙 선택으로부터 단리된 클론에서 빈번하게 발견되는 것이므로, S56R 돌연변이는 DOM4-122-6으로 도 입되어 DOM4-122-23을 생성시켰다. 이러한 조합 돌연변이체 dAb는 약 1 nM의 ND50을 지녔다(도 2). DOM4-122 및 DOM4-129 둘 모두에서 획득한 추가의 점 돌연변이 K45M는 DOM-122-23에서 생식계통으로 복귀될 때 DOM4-122-24를 생성하는데 비필수적인 것으로 나타났다.
dAb의 에피토프 특이성
항-IL-1R1 dAb의 에피토프 특이성을 결정하기 위해, 경쟁 결합 분석을 수행하였다. BIOCORE 표면 플라스몬 공명 기기를 이용하는 연구에서, IL-1ra를 IL-IR1과 커플링된 칩 상에 주입하고, DOM4-122-23 또는 IL-1a를 직후에 주입하였다. 결과를 도 3A 및 3B에 나타내었다. 도 3A는 DOM4-122-23이 IL-1ra에 이미 결합된 IL-1R1에 결합하는 것을 나타낸다. 수용체로의 결합에 대해 경쟁하는 것으로 공지된 두 개의 분자인 IL-1ra를 주입한 후 IL-1α를 주입하는 경우, IL-1α가 또한 수용체에 결합할 수 없었다 (도 3B). DOM4-122-23 또는 IL-1a (일련의 농도)의 존재하에서의 IL-1R1으로의 IL-1ra의 결합이 결정되는 경쟁 ELISA를 이용하여 상기 결과를 확증하였다. ELISA 결과는 DOM4-122-23이 1 μM 이하의 농도로 존재할 때조차 IL-1R1에 대한 IL-1ra (500 pM)의 결합을 억제하지 않았음을 나타내고, 이 때 IL-1a는 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합을 억제하지 않았다(도 4). 상기 결과는 DOM-122-23이 IL-1R1에 대한 IL-1의 결합을 억제하나, IL-1R1와의 결합에 대해 IL-1ra와 경쟁하지 않음을 확증한다.
실시예 2. 프로테아제 안정성
프로테아제 안정성
dAb 및 dAb를 포함하는 리간드는 다양한 질환, 예를들어 염증성 질환을 치료하는데 유용하다. 또한, 본원에 기술된 바와 같이, dAb 및 리간드의 반감기는 예를들어 페길화에 의해 맞춤화될 수 있다. 따라서, dAb 및 리간드는 예를들어 전신적 (예를들어, 관절염을 치료하기 위해 페길화된 dAb) 또는 국소적 (예를들어, COPD를 치료하기 위한 dAb 단량체)으로 투여될 수 있다.
엘라스타제 또는 트립신의 작용에 대한 IL-1R1에 결합하는 두개의 dAb의 안정성을 연구하였다. 상기 두 프로테아제 모두는 자연적으로는 폐 내에서 낮은 수준으로 발견되나, COPD와 같은 조건에서는 엘라스타제와 같은 프로테아제의 수준은 상승될 수 있다. dAb 단량체인 DOM4-130-54, 및 PEG의 특이적 부착을 위한 시스테인 잔기를 제공하는 점 돌연변이를 함유하는 DOM4-130-54의 변이체를 본 연구에 사용하였다.
1 mg/ml의 PBS 중의 DOM4-130-54 용액을 0.04% w/w 트립신 또는 엘라스타제 (인간 타액 백혈구 엘라스타제를 엘라스틴 프로덕츠 컴퍼니 인크 (the Elastin Products Company Inc)사로부터 구입함)와 함께 인큐베이팅시켰다. 이후, dAb/프로테아제 혼합물을 30℃에서 인큐베이팅시키고, SDS-PAGE 분석을 위해 소정의 시간 간격 (0, 1, 3 및 24시간)으로 샘플을 수집하였다. 주어진 시점에서, SDS-PAGE 로딩 완충용액 (x10 농축 모 용액)을 첨가하여 반응을 중지시킨 후, 샘플을 액체 질소에서 가볍게 동결시켰다. 샘플을 SDS-PAGE로 분석하고, 단백질 밴드를 시각화시켜, dAb의 프로테아제 분해에 대한 시간 경과를 나타내었다.
결과
대장균 발현된 단량체 및 피. 파스토리스 (P. pastoris)로부터 발현된 시스테인 공학처리된 변이체 P80C의 DOM4-130-54의 두 형태를 엘라스타제의 작용에 대한 이들의 안정성에 대해 시험하였다. DOM4-130-54의 P80C 점 돌연변이는 PEG의 특이적 부착을 위한 시스테인 잔기를 제공한다.
엘라스타제 분해에 대한 시간 경과는 24시간 뒤에도 DOM4-130-54가 분해의 징후를 나타내지 않는 것을 보여주었다. 상기 결과는 또한 P80C 돌연변이의 도입이 D0M4-130-54와 비교하는 경우 단백질의 안정성에 영향을 미치지 않는 것을 나타내었다. 이러한 결과는 P80C 변이체의 삼차 구조가 DOM4-130-54의 삼차 구조와 실질적으로 상이하지 않음을 나타낸다.
트립신의 존재하에서의 단일 dAb DOM4-130-54의 안정성을 또한 시험하였다. 트립신 분해에 대한 시간 경과는 D0M4-130-54가 적어도 3시간 동안 안정적이며, 분해가 24시간의 시점에서만 관찰되는 것을 나타내었다.
이러한 연구의 결과는 dAb가 엘라스타제 또는 트립신 매개 분해에 대해 안정적이며 내정이 있음을 나타내었다. 프로테아제 분해에 대한 dAb의 입증된 안정성은 dAb가 생체내로 투여될 수 있으며, 유의한 생물학적 효과를 생성하기에 충분한 시간 동안 작용성인 채로 유지되는 것을 나타낸다. 예를들어, 상기 결과는 dAb가 폐에 투여되는 경우, 이들이 프로테아제 분해에 대해 내성이 있으며, 따라서 유의한 생물학적 효과 (예를들어, IL-1R1과 같은 표적 단백질에 결합하여 이의 활성을 억제)를 생성시키기에 충분한 시간 동안 작용할 것이라는 것을 나타낸다.
본 발명은 특히 이의 바람직한 구체예를 참조로 하여 나타내고 기술하였으나, 첨부된 청구의 범위에 의해 포함되는 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 형태 및 세부사항에 있어서 다양한 변화가 이루어질 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> Domantis Limited Drew, Philip D. de Wildt, Rudolf M.T. Tomlinson, Ian M. Basran, Amrik <120> NONCOMPETITIVE DOMAIN ANTIBODY FORMATS THAT BIND INTERLEUKIN 1 RECEPTOR TYPE 1 <130> 3440.1004002 <150> 60/742,062 <151> 2005-01-12 <160> 997 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Arg Glu 20 25 30 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Met Phe Leu Ile 35 40 45 Tyr His Ala Ser Arg Leu Gln Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Gly Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 2 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Arg Glu 20 25 30 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala 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Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Arg His Ser Ser Glu Ala Arg Gln Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 115 <210> 983 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 983 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile Gly Val Ala 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Gly Ser Tyr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Tyr Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Gly Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asp Trp Arg Tyr Pro Gly 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 984 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 984 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Ile His Thr Ser 20 25 30 Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ser Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn His His Ser Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 985 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 985 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Lys Tyr 20 25 30 Asp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Pro Ser Gly Arg Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Glu Asn Leu Asp Gln Val Leu Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 986 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 986 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Tyr 20 25 30 Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Asp Asn Gly Gly His Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Arg Ser Ser Gly Leu Pro Phe Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 987 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 987 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Asp Ser Tyr Gly Arg Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ile Ser Gln Phe Gly Ser Asn Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 988 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 988 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Tyr Ile His Ser Ser 20 25 30 Leu Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ser Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Pro Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn His Phe Arg Pro His 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 989 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 989 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Arg Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Asp Ser Tyr Gly Arg Gly Thr Tyr Tyr Glu Asp Pro Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ile Ser Gln Phe Gly Ser Asn Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 990 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 990 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Cys 20 25 30 Ser Met Gly Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Asp Ser Tyr Gly Arg Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ile Ser Lys Phe Gly Ser Asn Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 991 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 991 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Asp Ser Tyr Gly Arg Gly Thr Tyr Asp Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ile Ser Gln Phe Gly Ser Asn Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 992 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 992 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Asp Ser Tyr Gly Arg Gly Thr Tyr Asp Thr Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Arg Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ile Ser Gln Phe Gly Ser Asn Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 993 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 993 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Asp Ser Tyr Gly Arg Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ile Ser Gln Phe Gly Ser Asn Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 994 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 994 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Asp Ser Tyr Gly Arg Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ile Ser Gln Phe Gly Ser Asn Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 995 <211> 120 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 995 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Ser Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Asp Ser Tyr Gly Arg Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ile Ser Gln Phe Gly Ser Asn Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Val Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 996 <211> 182 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 996 Leu Val Pro His Leu Gly Asp Arg Glu Lys Arg Asp Ser Val Cys Pro 1 5 10 15 Gln Gly Lys Tyr Ile His Pro Gln Asn Asn Ser Ile Cys Cys Thr Lys 20 25 30 Cys His Lys Gly Thr Tyr Leu Tyr Asn Asp Cys Pro Gly Pro Gly Gln 35 40 45 Asp Thr Asp Cys Arg Glu Cys Glu Ser Gly Ser Phe Thr Ala Ser Glu 50 55 60 Asn His Leu Arg His Cys Leu Ser Cys Ser Lys Cys Arg Lys Glu Met 65 70 75 80 Gly Gln Val Glu Ile Ser Ser Cys Thr Val Asp Arg Asp Thr Val Cys 85 90 95 Gly Cys Arg Lys Asn Gln Tyr Arg His Tyr Trp Ser Glu Asn Leu Phe 100 105 110 Gln Cys Phe Asn Cys Ser Leu Cys Leu Asn Gly Thr Val His Leu Ser 115 120 125 Cys Gln Glu Lys Gln Asn Thr Val Cys Thr Cys His Ala Gly Phe Phe 130 135 140 Leu Arg Glu Asn Glu Cys Val Ser Cys Ser Asn Cys Lys Lys Ser Leu 145 150 155 160 Glu Cys Thr Lys Leu Cys Leu Pro Gln Ile Glu Asn Val Lys Gly Thr 165 170 175 Glu Asp Ser Gly Thr Thr 180 <210> 997 <211> 183 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 997 Leu Val Pro Ser Leu Gly Asp Arg Glu Lys Arg Asp Ser Leu Cys Pro 1 5 10 15 Gln Gly Lys Tyr Val His Ser Lys Asn Asn Ser Ile Cys Cys Thr Lys 20 25 30 Cys His Lys Gly Thr Tyr Leu Val Ser Asp Cys Pro Ser Pro Gly Arg 35 40 45 Asp Thr Val Cys Arg Glu Cys Glu Lys Gly Thr Phe Thr Ala Ser Gln 50 55 60 Asn Tyr Leu Arg Gln Cys Leu Ser Cys Lys Thr Cys Arg Lys Glu Met 65 70 75 80 Ser Gln Val Glu Ile Ser Pro Cys Gln Ala Asp Lys Asp Thr Val Cys 85 90 95 Gly Cys Lys Glu Asn Gln Phe Gln Arg Tyr Leu Ser Glu Thr His Phe 100 105 110 Gln Cys Val Asp Cys Ser Pro Cys Phe Asn Gly Thr Val Thr Ile Pro 115 120 125 Cys Lys Glu Thr Gln Asn Thr Val Cys Asn Cys His Ala Gly Phe Phe 130 135 140 Leu Arg Glu Ser Glu Cys Val Pro Cys Ser His Cys Lys Lys Asn Glu 145 150 155 160 Glu Cys Met Lys Leu Cys Leu Pro Pro Pro Leu Ala Asn Val Thr Asn 165 170 175 Pro Gln Asp Ser Gly Thr Ala 180

Claims (67)

  1. 인터루킨-1 수용체 타입 1(IL-1R1)에 대해 결합 특이성을 지니고 수용체에 대한 인터루킨-1(IL-1)의 결합은 억제하나 IL-1R1에 대한 인터루킨-1 수용체 길항제(IL-1ra)의 결합은 억제하지 않는 도메인 항체(dAb) 단량체.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 IL-1이 인터루킨-1α(IL-1α) 및 인터루킨-1β(IL-1β)로 구성된 군으로부터 선택된 dAb 단량체.
  3. 제 1항에 있어서, dAb 단량체가 약 1μM 이하의 IC50으로 IL-1R1에 대한 IL-1의 결합을 억제하는 dAb 단량체.
  4. 제 1항에 있어서, dAb 단량체가 시험관내 검정에서 MRC-5 세포(ATCC 기탁 번호. CCL-171)에 의해 IL-1-유도된 인터루킨-8의 방출을 ≤1 μM의 ND50으로 억제하는 dAb 단량체.
  5. 제 4항에 있어서, dAb 단량체가 시험관내 검정에서 MRC-5 세포(ATCC 기탁 번호. CCL-171)에 의해 IL-1-유도된 인터루킨-8의 방출을 ≤1 nM의 ND50으로 억제하는 dAb 단량체.
  6. 제 1항에 있어서, dAb 단량체가 전혈(whole blood) 검정에서 IL-1-유도된 인터루킨-6의 방출을 ≤1 μM의 ND50으로 억제하는 dAb 단량체.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서, dAb 단량체의 프레임워크 영역(FR) 중 하나 이상이 (a) 사람 프레임워크 영역의 아미노산 서열, (b) 사람 프레임워크 영역의 아미노산 서열의 8개 이상의 연속하는 아미노산, 또는 (c) 사람 생식계통(germline) 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 아미노산 서열을 포함하고, 이 때 프레임워크 영역은 카바트(Kabat)에 의해 정의된 바와 같은 dAb 단량체.
  8. 제 7항에 있어서, dAb 단량체의 하나 이상의 프레임워크 영역의 아미노산 서열이 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 동일하거나, 상기 프레임워크 영역의 하나 이상의 아미노산 서열이 총괄적으로 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역에 비해 5개 이하의 아미노산 차이를 포함하는 dAb 단량체.
  9. 제 7항에 있어서, 상기 dAb 단량체의 FR1, FR2, FR3 및 FR4의 아미노산 서열이 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 동일하거나, FR1, FR2, FR3 및 FR4의 아미노산 서열이 총괄적으로 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역에 비해 10개 이하의 아미노산 차이를 함유하는 dAb 단량체.
  10. 제 7항에 있어서, dAb 단량체가 FR1, FR2 및 FR3 영역을 포함하고, 상기 FR1, FR2 및 FR3의 아미노산 서열이 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 동일한 dAb 단량체.
  11. 제 7항 내지 제 10항 중의 어느 한 항에 있어서, 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트가 DPK9 및 JK1인 dAb 단량체.
  12. 제 1항에 있어서, dAb 단량체가 IL-1R1과의 결합에 대해 DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-122 (서열번호 95), DOM4-122-1 (서열번호 96), DOM4-122-2 (서열번호 97), DOM4-122-3 (서열번호 98), DOM4-122-4 (서열번호 99), DOM4-122-5 (서열번호 100), DOM4-122-6 (서열번호 101), DOM4-122-7 (서열번호 102), DOM4-122-8 (서열번호 103), DOM4-122-9 (서열번호 104), DOM4-122-10 (서열번호 105), DOM4-122-11 (서열번호 106), DOM4-122-12 (서열번호 107), DOM4-122-13 (서열번호 108), DOM4-122-14 (서열번호 109), DOM4-122-15 (서열번호 110), DOM4-122-16 (서열번호 111), DOM4-122-17 (서열번호 112), DOM4-122-18 (서열번호 113), DOM4-122-19 (서열번호 114), DOM4-122-20 (서열번호 115), DOM4-122-21 (서열번호 116), DOM4-122-22 (서열번호 117), DOM4-122-25 (서열번호 118), DOM4-122-26 (서열번호 119), DOM4-122-27 (서열번호 120), DOM4-122-28 (서열번호 121), DOM4-122-29 (서열번호 122), DOM4-122-30 (서열번호 123), DOM4-122-31 (서열번호 124), DOM4-122-32 (서열번호 125), DOM4-122-33 (서열번호 126), DOM4-122-34 (서열번호 127), DOM4-122-35 (서열번호 128), DOM4-122-36 (서열번호 129), DOM4-122-37 (서열번호 130), DOM4-122-38 (서열번호 131), DOM4-122-39 (서열번호 132), DOM4-122-40 (서열번호 133), DOM4-122-41 (서열번호 134), DOM4-122-42 (서열번호 135), DOM4-122-43 (서열번호 136), DOM4-122-44 (서열번호 137), DOM4-122-45 (서열번호 138), DOM4-122-46 (서열번호 139), DOM4-122-47 (서열번호 140), DOM4-122-48 (서열번호 141), DOM4-122-49 (서열번호 142), DOM4-122-50 (서열번호 143), DOM4-122-51 (서열번호 144), DOM4-122-52 (서열번호 145), DOM4-122-54 (서열번호 146), DOM4-122-55 (서열번호 147), DOM4-122-56 (서열번호 148), DOM4-122-57 (서열번호 149), DOM4-122-58 (서열번호 150), DOM4-122-59 (서열번호 151), DOM4-122-60 (서열번호 152), DOM4-122-61 (서열번호 153), DOM4-122-62 (서열번호 154), DOM4-122-63 (서열번호 155), DOM4-122-64 (서열번호 156), DOM4-122-65 (서열번호 157), DOM4-122-66 (서열번호 158), DOM4-122-67 (서열번호 159), DOM4-122-68 (서열번호 160), DOM4-122-69 (서열번호 161), DOM4-122-70 (서열번호 162), DOM4-122-71 (서열번호 163), DOM4-122-72 (서열번호 164), DOM4-122-73 (서열번호 165), DOM4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), DOM4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), DOM4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), DOM4-49 (서열번호 46), DOM4-50 (서열번호 47), DOM4-74 (서열번호 48), DOM4-75 (서열번호 49), DOM4-76 (서열번호 50), DOM4-78 (서열번호 51), DOM4-79 (서열번호 52), DOM4-80 (서열번호 53), DOM4-81 (서열번호 54), DOM4-82 (서열번호 55), DOM4-83 (서열번호 56), DOM4-84 (서열번호 57), DOM4-85 (서열번호 58), DOM4-86 (서열번호 59), DOM4-87 (서열번호 60), DOM4-88 (서열번호 61), DOM4-89 (서열번호 62), DOM4-90 (서열번호 63), DOM4-91 (서열번호 64), DOM4-92 (서열번호 65), DOM4-93 (서열번호 66), DOM4-94 (서열번호 67), DOM4-95 (서열번호 68), DOM4-96 (서열번호 69), DOM4-97 (서열번호 70), DOM4-98 (서열번호 71), DOM4-99 (서열번호 72), DOM4-100 (서열번호 73), DOM4-101 (서열번호 74), DOM4-102 (서열번호 75), DOM4-103 (서열번호 76), DOM4-104 (서열번호 77), DOM4-105 (서열번호 78), DOM4-106 (서열번호 79), DOM4-107 (서열번호 80), DOM4-108 (서열번호 81), DOM4-109 (서열번호 82), DOM4-110 (서열번호 83), DOM4-111 (서열번호 84), DOM4-112 (서열번호 85), DOM4-113 (서열번호 86), DOM4-114 (서열번호 87), DOM4-115 (서열번호 88), DOM4-116 (서열번호 89), DOM4-117 (서열번호 90), DOM4-118 (서열번호 91), DOM4-119 (서열번호 92), DOM4-120 (서열번호 93), DOM4-121 (서열번호 94), DOM4-123 (서열번호 166), DOM4-124 (서열번호 167) DOM4-125 (서열번호 168), DOM4-126 (서열번호 169), DOM4-127 (서열번호 170), DOM4-128 (서열번호 171), DOM4-129 (서열번호 172), DOM4-129-1 (서열번호 173) DOM4-129-2 (서열번호 174), DOM4-129-3 (서열번호 175), DOM4-129-4 (서열번호 176), DOM4-129-5 (서열번호 177), DOM4-129-6 (서열번호 178), DOM4-129-7 (서열번호 179), DOM4-129-8 (서열번호 180), DOM4-129-9 (서열번호 181), DOM4-129-10 (서열번호 182), DOM4-129-11 (서열번호 183), DOM4-129-12 (서열번호 184), DOM4-129-13 (서열번호 185), DOM4-129-14 (서열번호 186), DOM4-129-15 (서열번호 187), DOM4-129-16 (서열번호 188), DOM4-129-17 (서열번호 189), DOM4-129-18 (서열번호 190), DOM4-129-19 (서열번호 191), DOM4-129-20 (서열번호 192), DOM4-129-21 (서열번호 193), DOM4-129-22 (서열번호 194), DOM4-129-23 (서열번호 195), DOM4-129-24 (서열번호 196), DOM4-129-25 (서열번호 197), DOM4-129-26 (서열번호 198), DOM4-129-27 (서열번호 199), DOM4-129-28 (서열번호 200), DOM4-129-29 (서열번호 201), DOM4-129-31 (서열번호 202), DOM4-129-32 (서열번호 203), DOM4-129-33 (서열번호 204), DOM4-129-34 (서열번호 205), DOM4-129-35 (서열번호 206), DOM4-129-37 (서열번호 207), DOM4-129-38 (서열번호 208), DOM4-129-39 (서열번호 209), DOM4-129-40 (서열번호 210), DOM4-129-41 (서열번호 211), DOM4-129-42 (서열번호 212), DOM4-129-43 (서열번호 213), DOM4-129-44 (서열번호 214), DOM4-131 (서열번호 347), DOM4-132 (서열번호 348), 및 DOM4-133 (서열번호 349)로 구성된 군으로부터 선택된 dAb와 경쟁하는 dAb 단량체.
  13. 제 12항에 있어서, dAb 단량체가 DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-122 (서열번호 95), DOM4-122-1 (서열번호 96), DOM4-122-2 (서열번호 97), DOM4-122-3 (서열번호 98), DOM4-122-4 (서열번호 99), DOM4-122-5 (서열번호 100), DOM4-122-6 (서열번호 101), DOM4-122-7 (서열번호 102), DOM4-122-8 (서열번호 103), DOM4-122-9 (서열번호 104), DOM4-122-10 (서열번호 105), DOM4-122-11 (서열번호 106), DOM4-122-12 (서열번호 107), DOM4-122-13 (서열번호 108), DOM4-122-14 (서열번호 109), DOM4-122-15 (서열번호 110), DOM4-122-16 (서열번호 111), DOM4-122-17 (서열번호 112), DOM4-122-18 (서열번호 113), DOM4-122-19 (서열번호 114), DOM4-122-20 (서열번호 115), DOM4-122-21 (서열번호 116), DOM4-122-22 (서열번호 117), DOM4-122-25 (서열번호 118), DOM4-122-26 (서열번호 119), DOM4-122-27 (서열번호 120), DOM4-122-28 (서열번호 121), DOM4-122-29 (서열번호 122), DOM4-122-30 (서열번호 123), DOM4-122-31 (서열번호 124), DOM4-122-32 (서열번호 125), DOM4-122-33 (서열번호 126), DOM4-122-34 (서열번호 127), DOM4-122-35 (서열번호 128), DOM4-122-36 (서열번호 129), DOM4-122-37 (서열번호 130), DOM4-122-38 (서열번호 131), DOM4-122-39 (서열번호 132), DOM4-122-40 (서열번호 133), DOM4-122-41 (서열번호 134), DOM4-122-42 (서열번호 135), DOM4-122-43 (서열번호 136), DOM4-122-44 (서열번호 137), DOM4- 122-45 (서열번호 138), DOM4-122-46 (서열번호 139), DOM4-122-47 (서열번호 140), DOM4-122-48 (서열번호 141), DOM4-122-49 (서열번호 142), DOM4-122-50 (서열번호 143), DOM4-122-51 (서열번호 144), DOM4-122-52 (서열번호 145), DOM4-122-54 (서열번호 146), DOM4-122-55 (서열번호 147), DOM4-122-56 (서열번호 148), DOM4-122-57 (서열번호 149), DOM4-122-58 (서열번호 150), DOM4-122-59 (서열번호 151), DOM4-122-60 (서열번호 152), DOM4-122-61 (서열번호 153), DOM4-122-62 (서열번호 154), DOM4-122-63 (서열번호 155), DOM4-122-64 (서열번호 156), DOM4-122-65 (서열번호 157), DOM4-122-66 (서열번호 158), DOM4-122-67 (서열번호 159), DOM4-122-68 (서열번호 160), DOM4-122-69 (서열번호 161), DOM4-122-70 (서열번호 162), DOM4-122-71 (서열번호 163), DOM4-122-72 (서열번호 164), DOM4-122-73 (서열번호 165), DOM4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), DOM4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), DOM4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), DOM4-49 (서열번호 46), DOM4-50 (서열번호 47), DOM4-74 (서열번호 48), DOM4-75 (서열번호 49), DOM4-76 (서열번호 50), DOM4-78 (서열번호 51), DOM4-79 (서열번호 52), DOM4-80 (서열번호 53), DOM4-81 (서열번호 54), DOM4-82 (서열번호 55), DOM4-83 (서열번호 56), DOM4-84 (서열번호 57), DOM4-85 (서열번호 58), DOM4-86 (서열번호 59), DOM4-87 (서열번호 60), DOM4-88 (서열번호 61), DOM4-89 (서열번호 62), DOM4-90 (서열번호 63), DOM4-91 (서열번호 64), DOM4-92 (서열번호 65), DOM4-93 (서열번호 66), DOM4-94 (서열번호 67), DOM4-95 (서열번호 68), DOM4-96 (서열번호 69), DOM4-97 (서열번호 70), DOM4-98 (서열번호 71), DOM4-99 (서열번호 72), DOM4-100 (서열번호 73), DOM4-101 (서열번호 74), DOM4-102 (서열번호 75), DOM4-103 (서열번호 76), DOM4-104 (서열번호 77), DOM4-105 (서열번호 78), DOM4-106 (서열번호 79), DOM4-107 (서열번호 80), DOM4-108 (서열번호 81), DOM4-109 (서열번호 82), DOM4-110 (서열번호 83), DOM4-111 (서열번호 84), DOM4-112 (서열번호 85), DOM4-113 (서열번호 86), DOM4-114 (서열번호 87), DOM4-115 (서열번호 88), DOM4-116 (서열번호 89), DOM4-117 (서열번호 90), DOM4-118 (서열번호 91), DOM4-119 (서열번호 92), DOM4-120 (서열번호 93), DOM4-121 (서열번호 94), DOM4-123 (서열번호 166), DOM4-124 (서열번호 167) DOM4-125 (서열번호 168), DOM4-126 (서열번호 169), DOM4-127 (서열번호 170), DOM4-128 (서열번호 171), DOM4-129 (서열번호 172), DOM4-129-1 (서열번호 173) DOM4-129-2 (서열번호 174), DOM4-129-3 (서열번호 175), DOM4-129-4 (서열번호 176), DOM4-129-5 (서열번호 177), DOM4-129-6 (서열번호 178), DOM4-129-7 (서열번호 179), DOM4-129-8 (서열번호 180), DOM4-129-9 (서열번호 181), DOM4-129-10 (서열번호 182), DOM4-129-11 (서열번호 183), DOM4-129-12 (서열번호 184), DOM4-129-13 (서열번호 185), DOM4-129-14 (서열번호 186), DOM4-129-15 (서열번호 187), DOM4-129-16 (서열번호 188), DOM4-129-17 (서열번호 189), DOM4-129-18 (서열번호 190), DOM4-129-19 (서열번호 191), DOM4-129-20 (서열번호 192), DOM4-129-21 (서열번호 193), DOM4-129-22 (서열번호 194), DOM4-129-23 (서열번호 195), DOM4-129-24 (서열번호 196), DOM4-129-25 (서열번호 197), DOM4-129-26 (서열번호 198), DOM4-129-27 (서열번호 199), DOM4-129-28 (서열번호 200), DOM4-129-29 (서열번호 201), DOM4-129-31 (서열번호 202), DOM4-129-32 (서열번호 203), DOM4-129-33 (서열번호 204), DOM4-129-34 (서열번호 205), DOM4-129-35 (서열번호 206), DOM4-129-37 (서열번호 207), DOM4-129-38 (서열번호 208), DOM4-129-39 (서열번호 209), DOM4-129-40 (서열번호 210), DOM4-129-41 (서열번호 211), DOM4-129-42 (서열번호 212), DOM4-129-43 (서열번호 213), DOM4-129-44 (서열번호 214), DOM4-131 (서열번호 347), DOM4-132 (서열번호 348), 및 DOM4-133 (서열번호 349)으로 구성된 군으로부터 선택된 dAb의 아미노산 서열과 약 90% 이상의 아미노산 서열 동일성을 지니는 아미노산 서열을 포함하는 dAb 단량체.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 dAb가 표면 플라스몬 공명에 의해 측정된 약 300 nM 내지 약 5 pM의 친화력(KD)으로 사람 IL-1R1에 결합하는 dAb 단량체.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중의 어느 한 항에 따른 dAb 단량체, 및 반감기 연장 부분을 포함하는 리간드.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 반감기 연장 부분이 폴리알킬렌 글리콜 부분, 혈청 알부민 또는 이의 단편, 트랜스페린 수용체 또는 이의 트랜스페린-결합 부분, 또는 생체내 반감기를 향상시키는 폴리펩티드에 대한 결합 부위를 포함하는 항체 또는 항체 단편인 리간드.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 반감기 연장 부분이 폴리에틸렌 글리콜 부분인 리간드.
  18. 제 16항에 있어서, 상기 반감기 연장 부분이 혈청 알부민 또는 신생아 Fc 수용체에 대한 결합 부위를 포함하는 항체 또는 항체 단편인 리간드.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 항체 또는 항체 단편이 항체 단편이고, 항체 단편이 면역글로불린 단일 가변 도메인인 리간드.
  20. 제 19항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인이 사람 혈청 알부민과의 결합에 대해 DOM7m-16 (서열번호 723), DOM7m-12 (서열번호 724), DOM7m-26 (서열번호 725), DOM7r-1 (서열번호 726), DOM7r-3 (서열번호 727), DOM7r-4 (서열번호 728), DOM7r-5 (서열번호 729), DOM7r-7 (서열번호 730), DOM7r-8 (서열번호 731), DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), DOM7h-1 (서열번호 736), DOM7h-7 (서열번호 737), DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), DOM7r-14 (서열번호 748), DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), DOM7h-27 (서열번호 745), DOM7r-15 (서열번호 749), DOM7r-16 (서열번호 750), DOM7r-17 (서열번호 751), DOM7r-18 (서열번호 752), DOM7r-19 (서열번호 753), DOM7r-20 (서열번호 754), DOM7r-21 (서열번호 755), DOM7r-22 (서열번호 756), DOM7r-23 (서열번호 757), DOM7r-24 (서열번호 758), DOM7r-25 (서열번호 759), DOM7r-26 (서열번호 760), DOM7r-27 (서열번호 761), DOM7r-28 (서열번호 762), DOM7r-29 (서열번호 763), DOM7r-30 (서열번호 764), DOM7r-31 (서열번호 765), DOM7r-32 (서열번호 766), 및 DOM7r-33 (서열번호 767)로 구성된 군으로부터 선택된 dAb와 경쟁하는 리간드.
  21. 제 20항에 있어서, 사람 혈청 알부민에 결합하는 면역글로불린 단일 가변 도메인이 DOM7m-16 (서열번호 723), DOM7m-12 (서열번호 724), DOM7m-26 (서열번호 725), DOM7r-1 (서열번호 726), DOM7r-3 (서열번호 727), DOM7r-4 (서열번호 728), DOM7r-5 (서열번호 729), DOM7r-7 (서열번호 730), DOM7r-8 (서열번호 731), DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), DOM7h-1 (서열번호 736), DOM7h-7 (서열번호 737), DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), DOM7r-14 (서열번호 748), DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), DOM7h-27 (서열번호 745), DOM7r-15 (서열번호 749), DOM7r-16 (서열번호 750), DOM7r-17 (서열번호 751), DOM7r-18 (서열번호 752), DOM7r-19 (서열번호 753), DOM7r-20 (서열번호 754), DOM7r-21 (서열번호 755), DOM7r-22 (서열번호 756), DOM7r-23 (서열번호 757), DOM7r-24 (서열번호 758), DOM7r-25 (서열번호 759), DOM7r-26 (서열번호 760), DOM7r-27 (서열번호 761), DOM7r-28 (서열번호 762), DOM7r-29 (서열번호 763), DOM7r-30 (서열번호 764), DOM7r-31 (서열번호 765), DOM7r-32 (서열번호 766), 및 DOM7r-33 (서열번호 767)로 구성된 군으로부터 선택된 dAb의 아미노산 서열과 90% 이상의 아미노산 서열 동일성을 지니는 아미노산을 포함하는 리간드.
  22. IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지녀서 수용체에 대한 IL-1의 결합은 억제하나 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합은 억제하지 않는 dAb 단량체로서, DOM4-122-23 (서열번호 1) 및 DOM4-122-24 (서열번호 2)로 구성된 군으로부터 선택된 dAb 단량체를 포함하는 리간드.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 리간드가 dAb 단량체인 리간드.
  24. 제 22항에 있어서, 상기 리간드가 상기 dAb 단량체의 동종이량체, 동종삼량체 또는 동종올리고머인 리간드.
  25. 제 22항에 있어서, 상기 리간드가 이종이량체, 이종삼량체 또는 이종올리고머이고 DOM4-122-23 (서열번호 1) 및 DOM4-122-24 (서열번호 2)를 포함하는 리간드.
  26. 제 22항에 있어서, 혈청 알부민에 결합하는 dAb 단량체를 추가로 포함하는 리간드.
  27. 제 26항에 있어서, 혈청 알부민에 결합하는 dAb 단량체가 DOM7h-8 (서열번호 746)인 리간드.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 리간드가 DOM4-122-23 (서열번호 1) 및 DOM7h-8 (서열번호 746)을 포함하거나, DOM4-122-24 (서열번호 2) 및 DOM7h-8 (서열번호 746)을 포함하는 리간드.
  29. IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지녀서 수용체에 대한 IL-1의 결합은 억제하나 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합은 억제하지 않으며, TNFR1에 대해 결합 특이성을 지니는 dAb 단량체를 포함하는 리간드.
  30. 제 29항에 있어서, IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지녀서 IL-1R1에 대한 IL-1 및 IL-1ra의 결합을 억제하는 dAb 단량체가 IL-1R1와의 결합에 대해 DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-122 (서열번호 95), DOM4-122-1 (서열번호 96), DOM4-122-2 (서열번호 97), DOM4-122-3 (서열번호 98), DOM4-122-4 (서열번호 99), DOM4-122-5 (서열번호 100), DOM4-122-6 (서열번호 101), DOM4-122-7 (서열번호 102), DOM4-122-8 (서열번호 103), DOM4-122-9 (서열번호 104), DOM4-122-10 (서열번호 105), DOM4-122-11 (서열번호 106), DOM4-122-12 (서열번호 107), DOM4-122-13 (서열번호 108), DOM4-122-14 (서열번호 109), DOM4-122-15 (서열번호 110), DOM4-122-16 (서열번호 111), DOM4-122-17 (서열번호 112), DOM4-122-18 (서열번호 113), DOM4-122-19 (서열번호 114), DOM4-122-20 (서열번호 115), DOM4-122-21 (서열번호 116), DOM4-122-22 (서열번호 117), DOM4-122-25 (서열번호 118), DOM4-122-26 (서열번호 119), DOM4-122-27 (서열번호 120), DOM4-122-28 (서열번호 121), DOM4-122-29 (서열번호 122), DOM4-122-30 (서열번호 123), DOM4-122-31 (서열번호 124), DOM4-122-32 (서열번호 125), DOM4-122-33 (서열번호 126), DOM4-122-34 (서열번호 127), DOM4-122-35 (서열번호 128), DOM4-122-36 (서열번호 129), DOM4-122-37 (서열번호 130), DOM4-122-38 (서열번호 131), DOM4-122-39 (서열번호 132), DOM4-122-40 (서열번호 133), DOM4-122-41 (서열번호 134), DOM4-122-42 (서열번호 135), DOM4-122-43 (서열번호 136), DOM4-122-44 (서열번호 137), DOM4-122-45 (서열번호 138), DOM4-122-46 (서열번호 139), DOM4-122-47 (서열번호 140), DOM4-122-48 (서열번호 141), DOM4-122-49 (서열번호 142), DOM4-122-50 (서열번호 143), DOM4-122-51 (서열번호 144), DOM4-122-52 (서열번호 145), DOM4-122-54 (서열번호 146), DOM4-122-55 (서열번호 147), DOM4-122-56 (서열번호 148), DOM4-122-57 (서열번호 149), DOM4-122-58 (서열번호 150), DOM4-122-59 (서열번호 151), DOM4-122-60 (서열번호 152), DOM4-122-61 (서열번호 153), DOM4-122-62 (서열번호 154), DOM4-122-63 (서열번호 155), DOM4-122-64 (서열번호 156), DOM4-122-65 (서열번호 157), DOM4-122-66 (서열번호 158), DOM4-122-67 (서열번호 159), DOM4-122-68 (서열번호 160), DOM4-122-69 (서열번호 161), DOM4-122-70 (서열번호 162), DOM4-122-71 (서열번호 163), DOM4-122-72 (서열번호 164), DOM4-122-73 (서열번호 165), DOM4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), DOM4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), DOM4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), DOM4-49 (서열번호 46), DOM4-50 (서열번호 47), DOM4-74 (서열번호 48), DOM4-75 (서열번호 49), DOM4-76 (서열번호 50), DOM4-78 (서열번호 51), DOM4-79 (서열번호 52), DOM4-80 (서열번호 53), DOM4-81 (서열번호 54), DOM4-82 (서열번호 55), DOM4-83 (서열번호 56), DOM4-84 (서열번호 57), DOM4-85 (서열번호 58), DOM4-86 (서열번호 59), DOM4-87 (서열번호 60), DOM4-88 (서열번호 61), DOM4-89 (서열번호 62), DOM4-90 (서열번호 63), DOM4-91 (서열번호 64), DOM4-92 (서열번호 65), DOM4-93 (서열번호 66), DOM4-94 (서열번호 67), DOM4-95 (서열번호 68), DOM4-96 (서열번호 69), DOM4-97 (서열번호 70), DOM4-98 (서열번호 71), DOM4-99 (서열번호 72), DOM4-100 (서열번호 73), DOM4-101 (서열번호 74), DOM4-102 (서열번호 75), DOM4-103 (서열번호 76), DOM4-104 (서열번호 77), DOM4-105 (서열번호 78), DOM4-106 (서열번호 79), DOM4-107 (서열번호 80), DOM4-108 (서열번호 81), DOM4-109 (서열번호 82), DOM4-110 (서열번호 83), DOM4-111 (서열번호 84), DOM4-112 (서열번호 85), DOM4-113 (서열번호 86), DOM4-114 (서열번호 87), DOM4-115 (서열번호 88), DOM4-116 (서열번호 89), DOM4-117 (서열번호 90), DOM4-118 (서열번호 91), DOM4-119 (서열번호 92), DOM4-120 (서열번호 93), DOM4-121 (서열번호 94), DOM4-123 (서열번호 166), DOM4-124 (서열번호 167) DOM4-125 (서열번호 168), DOM4-126 (서열번호 169), DOM4-127 (서열번호 170), DOM4-128 (서열번호 171), DOM4-129 (서열번호 172), DOM4-129-1 (서열번호 173) DOM4-129-2 (서열번호 174), DOM4-129-3 (서열번호 175), DOM4-129-4 (서열번호 176), DOM4-129-5 (서열번호 177), DOM4-129-6 (서열번호 178), DOM4-129-7 (서열번호 179), DOM4-129-8 (서열번호 180), DOM4-129-9 (서열번호 181), DOM4-129-10 (서열번호 182), DOM4-129-11 (서열번호 183), DOM4-129-12 (서열번호 184), DOM4-129-13 (서열번호 185), DOM4-129-14 (서열번호 186), DOM4-129-15 (서열번호 187), DOM4-129-16 (서열번호 188), DOM4-129-17 (서열번호 189), DOM4-129-18 (서열번호 190), DOM4-129-19 (서열번호 191), DOM4-129-20 (서열번호 192), DOM4-129-21 (서열번호 193), DOM4-129-22 (서열번호 194), DOM4-129-23 (서열번호 195), DOM4-129-24 (서열번호 196), DOM4-129-25 (서열번호 197), DOM4-129-26 (서열번호 198), DOM4-129-27 (서열번호 199), DOM4-129-28 (서열번호 200), DOM4-129-29 (서열번호 201), DOM4-129-31 (서열번호 202), DOM4-129-32 (서열번호 203), DOM4-129-33 (서열번호 204), DOM4-129-34 (서열번호 205), DOM4-129-35 (서열번호 206), DOM4-129-37 (서열번호 207), DOM4-129-38 (서열번호 208), DOM4-129-39 (서열번호 209), DOM4-129-40 (서열번호 210), DOM4-129-41 (서열번호 211), DOM4-129-42 (서열번호 212), DOM4-129-43 (서열번호 213), DOM4-129-44 (서열번호 214), DOM4-131 (서열번호 347), DOM4-132 (서열번호 348), 및 DOM4-133 (서열번호 349)로 구성된 군으로부터 선택된 dAb와 경쟁하는 리간드.
  31. 제 30항에 있어서, IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지녀서 IL-1R1에 대한 IL-1 및 IL-1ra의 결합을 억제하는 dAb 단량체가 DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-122 (서열번호 95), DOM4-122-1 (서열번호 96), DOM4-122-2 (서열번호 97), DOM4-122-3 (서열번호 98), DOM4-122-4 (서열번호 99), DOM4-122-5 (서열번호 100), DOM4-122-6 (서열번호 101), DOM4-122-7 (서열번호 102), DOM4-122-8 (서열번호 103), DOM4-122-9 (서열번호 104), DOM4-122-10 (서열번호 105), DOM4-122-11 (서열번호 106), DOM4-122-12 (서열번호 107), DOM4-122-13 (서열번호 108), DOM4-122-14 (서열번호 109), DOM4-122-15 (서열번호 110), DOM4-122-16 (서열번호 111), DOM4-122-17 (서열번호 112), DOM4-122-18 (서열번호 113), DOM4-122-19 (서열번호 114), DOM4-122-20 (서열번호 115), DOM4-122-21 (서열번호 116), DOM4-122-22 (서열번호 117), DOM4-122-25 (서열번호 118), DOM4-122-26 (서열번호 119), DOM4-122-27 (서열번호 120), DOM4-122-28 (서열번호 121), DOM4-122-29 (서열번호 122), DOM4-122-30 (서열번호 123), DOM4-122-31 (서열번호 124), DOM4-122-32 (서열번호 125), DOM4-122-33 (서열번호 126), DOM4-122-34 (서열번호 127), DOM4-122-35 (서열번호 128), DOM4-122-36 (서열번호 129), DOM4-122-37 (서열번호 130), DOM4-122-38 (서열번호 131), DOM4-122-39 (서열번호 132), DOM4-122-40 (서열번호 133), DOM4-122-41 (서열번호 134), DOM4-122-42 (서열번호 135), DOM4-122-43 (서열번호 136), DOM4-122-44 (서열번호 137), DOM4-122-45 (서열번호 138), DOM4-122-46 (서열번호 139), DOM4-122-47 (서열번호 140), DOM4-122-48 (서열번호 141), DOM4-122-49 (서열번호 142), DOM4-122-50 (서 열번호 143), DOM4-122-51 (서열번호 144), DOM4-122-52 (서열번호 145), DOM4-122-54 (서열번호 146), DOM4-122-55 (서열번호 147), DOM4-122-56 (서열번호 148), DOM4-122-57 (서열번호 149), DOM4-122-58 (서열번호 150), DOM4-122-59 (서열번호 151), DOM4-122-60 (서열번호 152), DOM4-122-61 (서열번호 153), DOM4-122-62 (서열번호 154), DOM4-122-63 (서열번호 155), DOM4-122-64 (서열번호 156), DOM4-122-65 (서열번호 157), DOM4-122-66 (서열번호 158), DOM4-122-67 (서열번호 159), DOM4-122-68 (서열번호 160), DOM4-122-69 (서열번호 161), DOM4-122-70 (서열번호 162), DOM4-122-71 (서열번호 163), DOM4-122-72 (서열번호 164), DOM4-122-73 (서열번호 165), DOM4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), DOM4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), DOM4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), DOM4-49 (서열번호 46), DOM4-50 (서열번호 47), DOM4-74 (서열번호 48), DOM4-75 (서열번호 49), DOM4-76 (서열번호 50), DOM4-78 (서열번호 51), DOM4-79 (서열번호 52), DOM4-80 (서열번호 53), DOM4-81 (서열번호 54), DOM4-82 (서열번호 55), DOM4-83 (서열번호 56), DOM4-84 (서열번호 57), DOM4-85 (서열번호 58), DOM4-86 (서열번호 59), DOM4-87 (서열번호 60), DOM4-88 (서열번호 61), DOM4-89 (서열번호 62), DOM4-90 (서열번호 63), DOM4-91 (서열번호 64), DOM4-92 (서열번호 65), DOM4-93 (서열번호 66), DOM4-94 (서열번호 67), DOM4-95 (서열번호 68), DOM4-96 (서열번호 69), DOM4-97 (서열번호 70), DOM4-98 (서열번호 71), DOM4-99 (서열번호 72), DOM4-100 (서열번호 73), DOM4-101 (서열번호 74), DOM4-102 (서열번호 75), DOM4-103 (서열번호 76), DOM4-104 (서열번호 77), DOM4-105 (서열번호 78), DOM4-106 (서열번호 79), DOM4-107 (서열번호 80), DOM4-108 (서열번호 81), DOM4-109 (서열번호 82), DOM4-110 (서열번호 83), DOM4-111 (서열번호 84), DOM4-112 (서열번호 85), DOM4-113 (서열번호 86), DOM4-114 (서열번호 87), DOM4-115 (서열번호 88), DOM4-116 (서열번호 89), DOM4-117 (서열번호 90), DOM4-118 (서열번호 91), DOM4-119 (서열번호 92), DOM4-120 (서열번호 93), DOM4-121 (서열번호 94), DOM4-123 (서열번호 166), DOM4-124 (서열번호 167) DOM4-125 (서열번호 168), DOM4-126 (서열번호 169), DOM4-127 (서열번호 170), DOM4-128 (서열번호 171), DOM4-129 (서열번호 172), DOM4-129-1 (서열번호 173) DOM4-129-2 (서열번호 174), DOM4-129-3 (서열번호 175), DOM4-129-4 (서열번호 176), DOM4-129-5 (서열번호 177), DOM4-129-6 (서열번호 178), DOM4-129-7 (서열번호 179), DOM4-129-8 (서열번호 180), DOM4-129-9 (서열번호 181), DOM4-129-10 (서열번호 182), DOM4-129-11 (서열번호 183), DOM4-129-12 (서열번호 184), DOM4-129-13 (서열번호 185), DOM4-129-14 (서열번호 186), DOM4-129-15 (서열번호 187), DOM4-129-16 (서열번호 188), DOM4-129-17 (서열번호 189), DOM4-129-18 (서열번호 190), DOM4-129-19 (서열번호 191), DOM4-129-20 (서열번호 192), DOM4-129-21 (서열번호 193), DOM4-129-22 (서열번호 194), DOM4-129-23 (서열번호 195), DOM4-129-24 (서열번호 196), DOM4-129-25 (서열번호 197), DOM4-129-26 (서열번호 198), DOM4-129-27 (서열번호 199), DOM4-129-28 (서열번호 200), DOM4-129-29 (서열번호 201), DOM4-129-31 (서열번호 202), DOM4-129-32 (서열번호 203), DOM4-129-33 (서열번호 204), DOM4-129-34 (서열번호 205), DOM4-129-35 (서열번호 206), DOM4-129-37 (서열번호 207), DOM4-129-38 (서열번호 208), DOM4-129-39 (서열번호 209), DOM4-129-40 (서열번호 210), DOM4-129-41 (서열번호 211), DOM4-129-42 (서열번호 212), DOM4-129-43 (서열번호 213), DOM4-129-44 (서열번호 214), DOM4-131 (서열번호 347), DOM4-132 (서열번호 348), 및 DOM4-133 (서열번호 349)로 구성된 군으로부터 선택된 dAb의 아미노산 서열과 약 90% 이상의 아미노산 서열 동일성을 지니는 아미노산 서열을 포함하는 리간드.
  32. 제 29항 내지 제 31항 중의 어느 한 항에 있어서, TNFR1에 대해 결합 특이성을 지니는 dAb 단량체가 TNFR1과의 결합에 대해 TAR2h-12 (서열번호 785), TAR2h-13 (서열번호 786), TAR2h-14 (서열번호 787), TAR2h-16 (서열번호 788), TAR2h-17 (서열번호 789), TAR2h-18 (서열번호 790), TAR2h-19 (서열번호 791), TAR2h-20 (서열번호 792), TAR2h-21 (서열번호 793), TAR2h-22 (서열번호 794), TAR2h-23 (서열번호 795), TAR2h-24 (서열번호 796), TAR2h-25 (서열번호 797), TAR2h-26 (서열번호 798), TAR2h-27 (서열번호 799), TAR2h-29 (서열번호 800), TAR2h-30 (서열번호 801), TAR2h-32 (서열번호 802), TAR2h-33 (서열번호 803), TAR2h-10-1 (서열번호 804), TAR2h-10-2 (서열번호 805), TAR2h-10-3 (서열번호 806), TAR2h-10-4 (서열번호 807), TAR2h-10-5 (서열번호 808), TAR2h-10-6 (서열번호 809), TAR2h-10-7 (서열번호 810), TAR2h-10-8 (서열번호 811), TAR2h-10-9 (서열번호 812), TAR2h-10-10 (서열번호 813), TAR2h-10-1l (서열번호 814), TAR2h-10-12 (서열번호 815), TAR2h-10-13 (서열번호 816), TAR2h-10-14 (서열번호 817), TAR2h-10-15 (서열번호 818), TAR2h-10-16 (서열번호 819), TAR2h-10-17 (서열번호 820), TAR2h-10-18 (서열번호 821), TAR2h-10-19 (서열번호 822), TAR2h-10-20 (서열번호 823), TAR2h-10-21 (서열번호 824), TAR2h-10-22 (서열번호 825), TAR2h-10-27 (서열번호 826), TAR2h-10-29 (서열번호 827), TAR2h-10-31 (서열번호 828), TAR2h-10-35 (서열번호 829), TAR2h-10-36 (서열번호 830), TAR2h-10-37 (서열번호 831), TAR2h-10-38 (서열번호 832), TAR2h-10-45 (서열번호 833), TAR2h-10-47 (서열번호 834), TAR2h-10-48 (서열번호 835), TAR2h-10-57 (서열번호 836), TAR2h-10-56 (서열번호 837), TAR2h-10-58 (서열번호 838), TAR2h-10-66 (서열번호 839), TAR2h-10-64 (서열번호 840), TAR2h-10-65 (서열번호 841), TAR2h-10-68 (서열번호 842), TAR2h-10-69 (서열번호 843), TAR2h-10-67 (서열번호 844), TAR2h-10-61 (서열번호 845), TAR2h-10-62 (서열번호 846), TAR2h-10-63 (서열번호 847), TAR2h-10-60 (서열번호 848), TAR2h-10-55 (서열번호 849), TAR2h-10-59 (서열번호 850), TAR2h-10-70 (서열번호 851), TAR2h-34 (서열번호 852), TAR2h-35(서열번호 853), TAR2h-36 (서열번호 854), TAR2h-37 (서열번호 855), TAR2h-38 (서열번호 856), TAR2h-39 (서열번호 857), TAR2h-40 (서열번호 858), TAR2h-41 (서열번호 859), TAR2h-42 (서열번호 860), TAR2h-43 (서열번호 861), TAR2h-44 (서열번호 862), TAR2h-45 (서열번호 863), TAR2h-47 (서열번호 864), TAR2h-48 (서열번호 865), TAR2h-50 (서열번호 866), TAR2h-51 (서열번호 867), TAR2h-66 (서열번호 868), TAR2h-67 (서열번호 869), TAR2h-68 (서열번호 870), TAR2h-70 (서열번호 871), TAR2h-71 (서열번호 872), TAR2h-72 (서열번호 873), TAR2h-73 (서열번호 874), TAR2h-74 (서열번호 875), TAR2h-75 (서열번호 876), TAR2h-76 (서열번호 877), TAR2h-77 (서열번호 878), TAR2h-78 (서열번호 879), TAR2h-79 (서열번호 880), TAR2h-15 (서열번호 881), TAR2h-131-8 (서열번호 882), TAR2h-131-24 (서열번호 883), TAR2h-15-8 (서열번호 884), TAR2h-15-8-1 (서열번호 885), TAR2h-15-8-2 (서열번호 886), TAR2h-185-23 (서열번호 887), TAR2h-154-10-5 (서열번호 888), TAR2h-14-2 (서열번호 889), TAR2h-151-8 (서열번호 890), TAR2h-152-7 (서열번호 891), TAR2h-35-4 (서열번호 892), TAR2h-154-7 (서열번호 893), TAR2h-80 (서열번호 894), TAR2h-81 (서열번호 895), TAR2h-82 (서열번호 896), TAR2h-83 (서열번호 897), TAR2h-84 (서열번호 898), TAR2h-85 (서열번호 899), TAR2h-86 (서열번호 900), TAR2h-87 (서열번호 901), TAR2h-88 (서열번호 902), TAR2h-89 (서열번호 903), TAR2h-90 (서열번호 904), TAR2h-91 (서열번호 905), TAR2h-92 (서열번호 906), TAR2h-93 (서열번호 907), TAR2h-94 (서열번호 908), TAR2h-95 (서열번호 909), TAR2h-96 (서열번호 910), TAR2h-97 (서열번호 911), TAR2h-99 (서열번호 912), TAR2h-100 (서열번호 913), TAR2h-101 (서열번호 914), TAR2h-102 (서열번호 915), TAR2h-103 (서열번호 916), TAR2h-104 (서열번호 917), TAR2h-105 (서열번호 918), TAR2h-106 (서열번호 919), TAR2h-107 (서열번호 920), TAR2h-108 (서열번호 921), TAR2h-109 (서열번호 922), TAR2h-110 (서열번호 923), TAR2h-111 (서열번호 924), TAR2h-112 (서열번호 925), TAR2h-113 (서열번호 926), TAR2h-114 (서열번호 927), TAR2h-115 (서열번호 928), TAR2h-116 (서열번호 929), TAR2h-117 (서열번호 930), TAR2h-118 (서열번호 931), TAR2h-119 (서열번호 932), TAR2h-120 (서열번호 933), TAR2h-121 (서열번호 934), TAR2h-122 (서열번호 935), TAR2h-123 (서열번호 936), TAR2h-124 (서열번호 937), TAR2h-125 (서열번호 938), TAR2h-126 (서열번호 939), TAR2h-127 (서열번호 940), TAR2h-128 (서열번호 941), TAR2h-129 (서열번호 942), TAR2h-130 (서열번호 943), TAR2h-131 (서열번호 944), TAR2h-132 (서열번호 945), TAR2h-133 (서열번호 946), TAR2h-151 (서열번호 947), TAR2h-152 (서열번호 948), TAR2h-153 (서열번호 949), TAR2h-154 (서열번호 950), TAR2h-159 (서열번호 951), TAR2h-165 (서열번호 952), TAR2h-166 (서열번호 953), TAR2h-168 (서열번호 954), TAR2h-171 (서열번호 955), TAR2h-172 (서열번호 956), TAR2h-173 (서열번호 957), TAR2h-174 (서열번호 958), TAR2h-176 (서열번호 959), TAR2h-178 (서열번호 960), TAR2h-201 (서열번호 961), TAR2h-202 (서열번호 962), TAR2h-203 (서열번호 963), TAR2h-204 (서열번호 964), TAR2h-185-25 (서열번호 965), TAR2h-154-10 (서열번호 966), TAR2h-205 (서열번호 967), TAR2h-10 (서열번호 968), TAR2h-5 (서열번호 969), TAR2h-5dl (서열번호 970), TAR2h-5d2 (서열번호 971), TAR2h-5d3 (서열번호 972), TAR2h-5d4 (서열번호 973), TAR2h-5d5 (서열번호 974), TAR2h-5d6 (서열번호 975), TAR2h-5d7 (서열번호 976), TAR2h-5d8 (서열번호 977), TAR2h-5d9 (서열번호 978), TAR2h-5dlO (서열번호 979), TAR2h-5dll (서열번호 980), TAR2h-5dl2 (서열번호 981), 및 TAR2h-5dl3 (서열번호 982)로 구성된 군으로부터 선택된 dAb와 경쟁하는 리간드.
  33. 제 32항에 있어서, TNFR1에 대해 결합 특이성을 지니는 dAb 단량체가 TAR2h-12 (서열번호 785), TAR2h-13 (서열번호 786), TAR2h-14 (서열번호 787), TAR2h-16 (서열번호 788), TAR2h-17 (서열번호 789), TAR2h-18 (서열번호 790), TAR2h-19 (서열번호 791), TAR2h-20 (서열번호 792), TAR2h-21 (서열번호 793), TAR2h-22 (서열번호 794), TAR2h-23 (서열번호 795), TAR2h-24 (서열번호 796), TAR2h-25 (서열번호 797), TAR2h-26 (서열번호 798), TAR2h-27 (서열번호 799), TAR2h-29 (서열번호 800), TAR2h-30 (서열번호 801), TAR2h-32 (서열번호 802), TAR2h-33 (서열번호 803), TAR2h-10-1 (서열번호 804), TAR2h-10-2 (서열번호 805), TAR2h-10-3 (서열번호 806), TAR2h-10-4 (서열번호 807), TAR2h-10-5 (서열번호 808), TAR2h-10-6 (서열번호 809), TAR2h-10-7 (서열번호 810), TAR2h-10-8 (서열번호 811), TAR2h-10-9 (서열번호 812), TAR2h-10-10 (서열번호 813), TAR2h-10-11 (서 열번호 814), TAR2h-10-12 (서열번호 815), TAR2h-10-13 (서열번호 816), TAR2h-10-14 (서열번호 817), TAR2h-10-15 (서열번호 818), TAR2h-10-16 (서열번호 819), TAR2h-10-17 (서열번호 820), TAR2h-10-18 (서열번호 821), TAR2h-10-19 (서열번호 822), TAR2h-10-20 (서열번호 823), TAR2h-10-21 (서열번호 824), TAR2h-10-22 (서열번호 825), TAR2h-10-27 (서열번호 826), TAR2h-10-29 (서열번호 827), TAR2h-10-31 (서열번호 828), TAR2h-10-35 (서열번호 829), TAR2h-10-36 (서열번호 830), TAR2h-10-37 (서열번호 831), TAR2h-10-38 (서열번호 832), TAR2h-10-45 (서열번호 833), TAR2h-10-47 (서열번호 834), TAR2h-10-48 (서열번호 835), TAR2h-10-57 (서열번호 836), TAR2h-10-56 (서열번호 837), TAR2h-10-58 (서열번호 838), TAR2h-10-66 (서열번호 839), TAR2h-10-64 (서열번호 840), TAR2h-10-65 (서열번호 841), TAR2h-10-68 (서열번호 842), TAR2h-10-69 (서열번호 843), TAR2h-10-67 (서열번호 844), TAR2h-10-61 (서열번호 845), TAR2h-10-62 (서열번호 846), TAR2h-10-63 (서열번호 847), TAR2h-10-60 (서열번호 848), TAR2h-10-55 (서열번호 849), TAR2h-10-59 (서열번호 850), TAR2h-10-70 (서열번호 851), TAR2h-34 (서열번호 852), TAR2h-35 (서열번호 853), TAR2h-36 (서열번호 854), TAR2h-37 (서열번호 855), TAR2h-38 (서열번호 856), TAR2h-39 (서열번호 857), TAR2h-40 (서열번호 858), TAR2h-41 (서열번호 859), TAR2h-42 (서열번호 860), TAR2h-43 (서열번호 861), TAR2h-44 (서열번호 862), TAR2h-45 (서열번호 863), TAR2h-47 (서열번호 864), TAR2h-48 (서열번호 865), TAR2h-50 (서열번호 866), TAR2h-51 (서열번호 867), TAR2h-66 (서열번호 868), TAR2h-67 (서열번호 869), TAR2h-68 (서열번호 870), TAR2h-70 (서열번호 871), TAR2h-71 (서열번호 872), TAR2h-72 (서열번호 873), TAR2h-73 (서열번호 874), TAR2h-74 (서열번호 875), TAR2h-75 (서열번호 876), TAR2h-76 (서열번호 877), TAR2h-77 (서열번호 878), TAR2h-78 (서열번호 879), TAR2h-79 (서열번호 880), TAR2h-15 (서열번호 881), TAR2h-131-8 (서열번호 882), TAR2h-131-24 (서열번호 883), TAR2h-15-8 (서열번호 884), TAR2h-15-8-1 (서열번호 885), TAR2h-15-8-2 (서열번호 886), TAR2h-185-23 (서열번호 887), TAR2h-154-10-5 (서열번호 888), TAR2h-14-2 (서열번호 889), TAR2h-151-8 (서열번호 890), TAR2h-152-7 (서열번호 891), TAR2h-35-4 (서열번호 892), TAR2h-154-7 (서열번호 893), TAR2h-80 (서열번호 894), TAR2h-81 (서열번호 895), TAR2h-82 (서열번호 896), TAR2h-83 (서열번호 897), TAR2h-84 (서열번호 898), TAR2h-85 (서열번호 899), TAR2h-86 (서열번호 900), TAR2h-87 (서열번호 901), TAR2h-88 (서열번호 902), TAR2h-89 (서열번호 903), TAR2h-90 (서열번호 904), TAR2h-91 (서열번호 905), TAR2h-92 (서열번호 906), TAR2h-93 (서열번호 907), TAR2h-94 (서열번호 908), TAR2h-95 (서열번호 909), TAR2h-96 (서열번호 910), TAR2h-97 (서열번호 911), TAR2h-99 (서열번호 912), TAR2h-100 (서열번호 913), TAR2h-101 (서열번호 914), TAR2h-102 (서열번호 915), TAR2h-103 (서열번호 916), TAR2h-104 (서열번호 917), TAR2h-105 (서열번호 918), TAR2h-106 (서열번호 919), TAR2h-107 (서열번호 920), TAR2h-108 (서열번호 921), TAR2h-109 (서열번호 922), TAR2h-110 (서열번호 923), TAR2h-111 (서열번호 924), TAR2h-112 (서열번호 925), TAR2h-113 (서열번호 926), TAR2h-114 (서열번호 927), TAR2h-115 (서열번호 928), TAR2h-116 (서열번호 929), TAR2h-117 (서열번호 930), TAR2h-118 (서열번호 931), TAR2h-119 (서열번호 932), TAR2h-120 (서열번호 933), TAR2h-121 (서열번호 934), TAR2h-122 (서열번호 935), TAR2h-123 (서열번호 936), TAR2h-124 (서열번호 937), TAR2h-125 (서열번호 938), TAR2h-126 (서열번호 939), TAR2h-127 (서열번호 940), TAR2h-128 (서열번호 941), TAR2h-129 (서열번호 942), TAR2h-130 (서열번호 943), TAR2h-131 (서열번호 944), TAR2h-132 (서열번호 945), TAR2h-133 (서열번호 946), TAR2h-151 (서열번호 947), TAR2h-152 (서열번호 948), TAR2h-153 (서열번호 949), TAR2h-154 (서열번호 950), TAR2h-159 (서열번호 951), TAR2h-165 (서열번호 952), TAR2h-166 (서열번호 953), TAR2h-168 (서열번호 954), TAR2h-171 (서열번호 955), TAR2h-172 (서열번호 956), TAR2h-173 (서열번호 957), TAR2h-174 (서열번호 958), TAR2h-176 (서열번호 959), TAR2h-178 (서열번호 960), TAR2h-201 (서열번호 961), TAR2h-202 (서열번호 962), TAR2h-203 (서열번호 963), TAR2h-204 (서열번호 964), TAR2h-185-25 (서열번호 965), TAR2h-154-10 (서열번호 966), TAR2h-205 (서열번호 967), TAR2h-10 (서열번호 968), TAR2h-5 (서열번호 969), TAR2h-5d1 (서열번호 970), TAR2h-5d2 (서열번호 971), TAR2h-5d3 (서열번호 972), TAR2h-5d4 (서열번호 973), TAR2h-5d5 (서열번호 974), TAR2h-5d6 (서열번호 975), TAR2h-5d7 (서열번호 976), TAR2h-5d8 (서열번호 977), TAR2h-5d9 (서열번호 978), TAR2h-5dlO (서열번호 979), TAR2h-5d11 (서열번호 980), TAR2h-5dl2 (서열번호 981), 및 TAR2h-5dl3 (서열번호 982)로 구성된 군으로부터 선택된 dAb의 아미노산 서열과 약 90% 이상의 아미노산 서열 동일성을 지니는 아미노산 서열을 포함하는 리간드.
  34. 제 29항 내지 제 33항 중의 어느 한 항에 있어서, 반감기 연장 부분을 추가로 포함하는 리간드.
  35. 제 34항에 있어서, 상기 반감기 연장 부분이 폴리알킬렌 글리콜 부분, 혈청 알부민 또는 이의 단편, 트랜스페린 수용체 또는 이의 트랜스페린-결합 부분, 또는 생체내 반감기를 향상시키는 폴리펩티드에 대한 결합 부위를 포함하는 항체 또는 항체 단편인 리간드.
  36. 제 35항에 있어서, 상기 반감기 연장 부분이 폴리에틸렌 글리콜 부분인 리간드.
  37. 제 35항에 있어서, 상기 반감기 연장 부분이 혈청 알부민 또는 신생아 Fc 수용체에 대한 결합 부위를 포함하는 항체 또는 항체 단편인 리간드.
  38. 제 37항에 있어서, 상기 항체 또는 항체 단편이 항체 단편이고, 항체 단편이 면역글로불린 단일 가변 도메인인 리간드.
  39. 제 38항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인이 사람 혈청 알부민과의 결합에 대해 DOM7m-16 (서열번호 723), DOM7m-12 (서열번호 724), DOM7m-26 (서열 번호 725), DOM7r-1 (서열번호 726), DOM7r-3 (서열번호 727), DOM7r-4 (서열번호 728), DOM7r-5 (서열번호 729), DOM7r-7 (서열번호 730), DOM7r-8 (서열번호 731), DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), DOM7h-1 (서열번호 736), DOM7h-7 (서열번호 737), DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), DOM7r-14 (서열번호 748), DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), DOM7h-27 (서열번호 745), DOM7r-15 (서열번호 749), DOM7r-16 (서열번호 750), DOM7r-17 (서열번호 751), DOM7r-18 (서열번호 752), DOM7r-19 (서열번호 753), DOM7r-20 (서열번호 754), DOM7r-21 (서열번호 755), DOM7r-22 (서열번호 756), DOM7r-23 (서열번호 757), DOM7r-24 (서열번호 758), DOM7r-25 (서열번호 759), DOM7r-26 (서열번호 760), DOM7r-27 (서열번호 761), DOM7r-28 (서열번호 762), DOM7r-29 (서열번호 763), DOM7r-30 (서열번호 764), DOM7r-31 (서열번호 765), DOM7r-32 (서열번호 766), 및 DOM7r-33 (서열번호 767)로 구성된 군으로부터 선택된 dAb와 경쟁하는 리간드.
  40. 제 39항에 있어서, 사람 혈청 알부민에 결합하는 면역글로불린 단일 가변 도메인이 DOM7m-16 (서열번호 723), DOM7m-12 (서열번호 724), DOM7m-26 (서열번호 725), DOM7r-1 (서열번호 726), DOM7r-3 (서열번호 727), DOM7r-4 (서열번호 728), DOM7r-5 (서열번호 729), DOM7r-7 (서열번호 730), DOM7r-8 (서열번호 731), DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), DOM7h-1 (서열번호 736), DOM7h-7 (서열번호 737), DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), DOM7r-14 (서열번호 748), DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), DOM7h-27 (서열번호 745), DOM7r-15 (서열번호 749), DOM7r-16 (서열번호 750), DOM7r-17 (서열번호 751), DOM7r-18 (서열번호 752), DOM7r-19 (서열번호 753), DOM7r-20 (서열번호 754), DOM7r-21 (서열번호 755), DOM7r-22 (서열번호 756), DOM7r-23 (서열번호 757), DOM7r-24 (서열번호 758), DOM7r-25 (서열번호 759), DOM7r-26 (서열번호 760), DOM7r-27 (서열번호 761), DOM7r-28 (서열번호 762), DOM7r-29 (서열번호 763), DOM7r-30 (서열번호 764), DOM7r-31 (서열번호 765), DOM7r-32 (서열번호 766), 및 DOM7r-33 (서열번호 767)로 구성된 군으로부터 선택된 dAb의 아미노산 서열과 90% 이상의 아미노산 서열 동일성을 지니는 아미노산을 포함하는 리간드.
  41. 제 1항 내지 제 40항 중의 어느 한 항의 dAb 단량체 또는 리간드를 엔코딩하는 단리된 핵산.
  42. 제 1항 내지 제 40항 중의 어느 한 항의 dAb 단량체 또는 리간드를 엔코딩하는 재조합 핵산.
  43. 제 1항 내지 제 40항 중의 어느 한 항의 dAb 단량체 또는 리간드를 엔코딩하는 핵산을 포함하는 벡터.
  44. 제 43항에 있어서, 발현 벡터인 벡터.
  45. 제 42항의 재조합 핵산을 포함하는 숙주 세포.
  46. 제 43항 또는 제 44항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  47. 제 45항의 숙주 세포를 상기 재조합 핵산의 발현에 적합한 조건하에 유지시키는 것을 포함하여, IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지녀서 수용체에 대한 IL-1의 결합은 억제하나 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합은 억제하지 않는 리간드의 dAb 단량체를 제조하는 방법.
  48. 제 46항의 숙주 세포를 상기 벡터의 발현에 적합한 조건하에 유지시키는 것을 포함하여, IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지녀서 수용체에 대한 IL-1의 결합은 억제하나 IL-1R1에 대한 IL-1ra의 결합은 억제하지 않는 리간드의 dAb 단량체를 제조하는 방법.
  49. 제 1항 내지 제 40항 중의 어느 한 항의 dAb 단량체 또는 리간드 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  50. 제 49항에 있어서, 상기 조성물이 정맥내, 근내, 복막내, 동맥내, 경막내 전달 장치, 관절내 또는 피하 투여용인 약제학적 조성물.
  51. 제 49항에 있어서, 상기 조성물이 폐, 비내 전달 장치, 질 또는 직장 투여용인 약제학적 조성물.
  52. 제 49항의 약제학적 조성물을 포함하는 약물 전달 장치.
  53. 제 52항에 있어서, 약물 전달 장치가 비경구 전달 장치, 정맥내 전달 장치, 근내 전달 장치, 복막내 전달 장치, 경피 전달 장치, 폐 전달 장치, 동맥내 전달 장치, 경막내 전달 장치, 관절내 전달 장치, 피하 전달 장치, 비내 전달 장치, 질내 전달 장치, 및 직장 전달 장치로 구성된 군으로부터 선택되는 약물 전달 장치.
  54. 제 52항에 있어서, 상기 장치가 주사기, 경피 전달 장치, 캡슐, 정제, 분무기, 흡입기, 아토마이저(atomizer), 연무기, 미스터(mister), 건조 분말 흡입기, 정량식 흡입기, 정량식 스프레이어, 정량식 미스터, 정량식 아토마이저 및 카테터로 구성된 군으로부터 선택되는 약물 전달 장치.
  55. 치료적 유효량의 제 1항 내지 제 40항 중의 어느 한 항의 dAb 단량체 또는 리간드를 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하여, 염증 질병을 치료하는 방법.
  56. 제 55항에 있어서, 염증 질병이 관절염인 방법.
  57. 치료, 진단 및/또는 예방용의 프로테아제 분해에 내성이 있는 도메인 항체(dAb) 단량체.
  58. 염증 질병, 관절염 또는 호흡기병의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 프로테아제 분해에 내성이 있는 도메인 항체(dAb) 단량체의 용도.
  59. 폐 투여용의 약제를 제조하기 위한 프로테아제 분해에 내성이 있는 도메인 항체(dAb) 단량체의 용도.
  60. 치료적 유효량의 프로테아제 분해에 내성이 있는 도메인 항체(dAb) 단량체를 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하여, 염증 질병, 관절염 또는 호흡기병을 치료하는 방법.
  61. 제 60항에 있어서, dAb가 폐 투여를 통해 투여되는 방법.
  62. 제 57항 내지 제 61항 중의 어느 한 항에 있어서, dAb 단량체가 엘라스타제에 내성이 있는 dAb 단량체, 용도 또는 방법.
  63. 제 57항 내지 제 62항 중의 어느 한 항에 있어서, dAb 단량체가 면역글로불린 경쇄 가변 도메인인 dAb 단량체, 용도 또는 방법.
  64. 제 63항에 있어서, dAb 단량체가 Vκ인 dAb 단량체, 용도 또는 방법.
  65. 제 57항 내지 제 64항 중의 어느 한 항에 있어서, dAb가 인터루킨-1 수용체 타입 1(IL-1R1)에 대해 결합 특이성을 지니는 dAb 단량체, 용도 또는 방법.
  66. 제 65항에 있어서, dAb 단량체가 IL-1R1과의 결합에 대해 항-IL-1R1 dAb와 경쟁하고, 이 때 상기 항-IL-1R1 dAb는 서열번호 1 내지 서열번호 349로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열로 구성되는 dAb 단량체, 용도 또는 방법.
  67. 제 66항에 있어서, dAb 단량체가 IL-1R1과의 결합에 대해 서열번호 1 또는 서열번호 2로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산으로 구성된 항-IL-1R1 dAb와 경쟁하는 dAb 단량체, 용도 또는 방법.
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