KR20070086896A - 항­ｉｌ­1ｒ1 단일 도메인 항체 및 치료적 용도 - Google Patents

항­ｉｌ­1ｒ1 단일 도메인 항체 및 치료적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 폐 염증 또는 호흡기병을 치료, 예방 또는 억제하는 약제를 제조하기 위한 인터루킨 1 수용체 유형 1 (IL-1R1)의 길항제의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 기술된 일부 구체예에서, 약제는 폐 조직으로 국소 투여되기 위한 것이다. 또한 폐 염증 또는 호흡기병을 치료하는 방법이 개시된다.

Description

항­ＩＬ­1Ｒ1 단일 도메인 항체 및 치료적 용도 {ANTI-IL-1R1 SINGLE DOMAIN ANTIBODIES AND THERAPEUTIC USES}
치료 또는 진단적 가능성을 지닌 많은 작용제의 생체내 사용이 불가능하다. 치료 또는 진단적 효능을 허용하기에 충분히 긴 생체내 혈청 반감기를 지니는 더 큰 작용제는 종종 조직 또는 기관을 침투하여 요망되는 위치에 요망되는 치료 또는 진단적 효과를 제공할 수 없다. 더 작은 작용제는 조직 및 기관으로 진입하나, 빈번히 짧은 생체내 혈청 반감기를 지니고, 전신 순환으로부터 급속하게 제거된다. 예를 들어, dAb 단량체의 생체내 혈청 반감기는 약 30분이다. (참조, WO 2004/081026 A2의 실시예 9 및 13). 유사하게, 항체의 항원-결합 단편, 특히 Fv 단편의 생체내 혈청 반감기 또한 짧으며, 이는 수많은 생체내 치료 및 진단적 적용에서 이들을 부적합하게 만든다 (Peters 등, Science 286(5439):434(1999)). 추가로, 생체내 혈청 반감기를 증가시키기 위해 이러한 작용제를 변경 또는 개질시키는 것은 작용제의 활성을 감소시킬 수 있다.
인터루킨 1 수용체 유형 1 (IL-1R1)에 결합하여 이의 활성을 중화시키는 특정 작용제가 중간 내지 심한 활성 류마티스 관절염과 같은 특정 염증 질환에 효과적인 치료적 작용제인 것으로 입증되었다. 그러나, IL-1R1에 결합하는 다른 작용제, 예컨대 항-IL-1R1 항체 AMG 108 (Amgen)은 임상적 연구에서 기본적인 종말점을 충족하지 못하였다. IL-1R1에 결합하여 이를 길항시키는 작용제가 만성 폐쇄 폐 질환(COPD)과 같은 폐 염증 또는 호흡기병을 치료하는데 효과적인 것으로 입증된 바 없다.
IL-1R1을 길항시키는 개선된 작용제 및 상기 작용제를 투여하여 폐 염증 및 호흡기병을 치료하는 방법에 대한 요구가 존재한다.
본 발명은 호흡기병을 치료하는 약제를 제조하기 위한 인터루킨-1 수용체 유형 1 (IL-1R1)의 길항제의 용도 및 IL-1R1의 길항제를 투여하는 것을 포함하여 호흡기병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 호흡기병은 예를 들어 폐 염증, 만성 폐쇄 폐 질환, 천식, 폐렴, 과민성 폐렴, 호산구증가에 따른 폐 침윤, 환경적 폐 질환, 폐렴, 기관지확장증, 낭종 섬유증, 사이질 폐 질환, 일차 허파 고혈압, 허파 혈전색전증, 흉막의 질병, 세로칸의 질병, 가로막의 질병, 호흡저하, 과다호흡, 수면 무호흡, 급성 호흡곤란 증후군, 메소세포종, 육종, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질병, 폐암, 알레르기 비염, 알레르기, 석면증, 아스퍼질러스종, 아스퍼질러스증, 기관지확장증, 만성 기관지염, 공기증, 호산성 폐렴, 특발 허파 섬유증, 침습성 폐렴구균 질병, 인플루엔자, 비결핵 마이코박테리아, 가슴막 삼출, 진폐증, 폐렴세포증, 폐렴, 폐 방선균증, 허파꽈리 단백증, 폐 탄저병, 폐 부종, 폐 색전, 폐 염증, 폐 조직구증 X, 폐 고혈압, 폐 노카르디아증, 폐 결핵, 폐 정맥폐쇄병, 류마티스 폐 질환, 사르코이드증, 및 베그너(Wegener's) 육아종증으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
약제는 전신 또는 국소 투여를 위한 것일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 약제는 종아리내 또는 피하 투여를 위한 것이다. 다른 구체예에서, 약제는 폐 조직에 국소 투여하기 위한 것이고, 예를 들어 약제는 흡입 또는 비내 투여를 위한 것일 수 있다.
몇몇 구체예에서, 약제는 종양 괴사 인자 수용체 1 (TNFR1, p55)의 길항체를 추가로 포함하거나, 이것은 종양 괴사 인자 수용체 1 (TNFR1, p55)의 길항제와 함께 투여되기 위한 것이다.
일 측면에서, 상기 방법은 호흡기를 치료하는 약제를 제조하기 위한 IL-1R1의 길항제의 용도에 관한 것이다. 몇몇 구체예에서, IL-1R1의 길항제는 인터루킨-1 수용체 유형 1 (IL-1R1)에 결합 특이성을 지니고 IL-1R1에 대한 인터루킨-1α 및 인터루킨-1β (IL-1β)로 구성된 군으로부터 선택된 리간드의 결합을 억제하는 폴리펩티드 도메인을 포함한다. 예를 들어, IL-1R1에 결합 특이성을 지니는 폴리펩티드 도메인은 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 인터루킨-1 수용체 길항제 (IL-1ra) 또는 IL-1ra의 기능성 변이체로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, IL-1R1에 결합 특이성을 지니는 폴리펩티드 도메인이 ≤1μM의 IC50으로 IL-1R1에 대한 상기 리간드의 결합을 억제한다. 몇몇 구체예에서, IL-1R1에 결합 특이성을 지니는 폴리펩티드 도메인이 시험관내 검정에서 MRC-5 세포 (ATCC 기탁번호 CCL-171)에 의해 인터루킨-8의 IL-1α- 또는 IL-1β-유도된 방출을 ≤1μM, 또는 바람직하게는 ≤1nM의 ND50으로 억제한다. 다른 구체예에서, IL-1R1에 결합 특이성을 지니는 폴리펩티드 도메인이 전혈 검정에서 인터루킨-6의 IL-1α- 또는 IL-1β-유도된 방출을 ≤1μM의 ND50으로 억제한다.
특정 구체예에서, IL-1R1에 결합 특이성을 지니는 폴리펩티드 도메인이 항체의 항원-결합 단편이고, 상기 항원-결합 단편은 면역글로불린 단일 가변 도메인이다. 바람직하게는, 상기 면역글로불린 단일 가변 도메인의 프레임워크 영역(FR) 중 하나 이상이 (a) 사람 프레임워크 영역의 아미노산 서열, (b) 사람 프레임워크 영역의 아미노산 서열의 8개 이상의 연속하는 아미노산, 또는 (c) 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 아미노산 서열을 포함하고, 이 때 프레임워크 영역은 Kabat에 의해 정의된 바와 같다. 면역글로불린 단일 가변 도메인의 하나 이상의 프레임워크 영역의 아미노산 서열은 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 동일할 수 있거나, 상기 프레임워크 영역의 하나 이상의 아미노산 서열은 총괄적으로 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역에 비해 5개 이하의 아미노산 차이를 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서, 면역글로불린 단일 가변 도메인의 FR1, FR2, FR3 및 FR4의 아미노산 서열은 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 동일하거나, FR1, FR2, FR3 및 FR4의 아미노산 서열은 총괄적으로 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역에 비해 10개 이하의 아미노산 차이를 함유한다. 특정 구체예에서, 면역글로불린 단일 가변 도메인은 FR1, FR2 및 FR3 영역을 포함하고, 상기 FR1, FR2 및 FR3의 아미노산 서열은 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 동일하다. 보다 상세한 구체예에서, 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트는 DPK9 및 JK1을 포함한다.
IL-1R1의 길항제는 IL-1R1과의 결합에 대해 하기로 구성된 군으로부터 선택된 dAb와 경쟁하는 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함할 수 있다: DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-130-30 (서열번호 3), DOM4-130-46 (서열번호 4), DOM4-130-51 (서열번호 5), DOM4-130-53 (서열번호 6), DOM4-130-54 (서열번호 7), D0M4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호17), DOM4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), DOM4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), DOM4-49 (서열번호 46), DOM4-50 (서열번호 47), DOM4-74 (서열번호 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(서열번호 349).
특정 구체예에서, IL-1Rl의 길항제는 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함하고, 면역글로불린 단일 가변 도메인은 하기로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 약 90% 이상의 아미노산 서열 동일성을 지니는 아미노산 서열을 포함한다: DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-130-30 (서열번호 3), DOM4-130-46 (서열번호 4), DOM4-130-51 (서열번호 5), DOM4-130-53 (서열번호 6), DOM4-130-54 (서열번호 7), DOM4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), DOM4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), DOM4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), 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바람직하게는, IL-1Rl의 길항제가 표면 플라스몬 공명에 의해 측정된 대로 약 300 nM 내지 약 5 pM의 친화력(KD)으로 사람 IL-1Rl과 결합하는 IL-1Rl에 대해 결합 특이성을 지니는 폴리펩티드 도메인을 포함한다.
몇몇 구체예에서, IL-1Rl의 길항제는 반감기 연장 부분을 추가로 포함한다. 반감기 연장 부분은 예를 들어 폴리알킬렌 글리콜 부분, 혈청 알부민 또는 이의 단편, 트랜스페린 수용체 또는 이의 트랜스페린-결합 부분, 또는 항체 또는 생체내 반감기를 향상시키는 폴리펩티드에 대한 결합 부위를 포함하는 항체 단편일 수 있다. 몇몇 구체예에서, 반감기 연장 부분은 폴리에틸렌 글리콜 부분이다.
다른 구체예에서, 반감기 연장 부분은 알부민 또는 신생아 Fc 수용체에 대한 결합 부위를 포함하는 항체 또는 항체 단편이다. 예를 들어, 반감기 연장 부분은 혈청 알부민 또는 신생아 Fc 수용체와 결합하는 면역글로불린 단일 가변 도메인일 수 있다.
특정 구체예에서, 반감기 연장 부분은 사람 혈청 알부민과의 결합에 대해 하기로 구성된 군으로부터 선택된 dAb와 경쟁하는 면역글로불린 단일 가변 도메인이다: DOM7m-16 (서열번호 723), DOM7m-12 (서열번호 724), DOM7m-26 (서열번호 725), DOM7r-l (서열번호 726), DOM7r-3 (서열번호 727), DOM7r-4 (서열번호 728), DOM7r-5 (서열번호 729), DOM7r-7 (서열번호 730), DOM7r-8 (서열번호 731), DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), DOM7h-l (서열번호 736), DOM7h-7 (서열번호 737), DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), DOM7h-27 (서열번호 745), DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), DOM7r-14 (서열번호 748), DOM7r-15 (서열번호 749), DOM7r-16 (서열번호 750), DOM7r-17 (서열번호 751), DOM7r-18 (서열번호 752), DOM7r-19 (서열번호 753), DOM7r-20 (서열번호 754), DOM7r-21 (서열번호 755), DOM7r-22 (서열번호 756), DOM7r-23 (서열번호 757), DOM7r-24 (서열번호 758), DOM7r-25 (서열번호 759), DOM7r-26 (서열번호 760), DOM7r-27 (서열번호 761), DOM7r-28 (서열번호 762), DOM7r-29 (서열번호 763), DOM7r-30 (서열번호 764), DOM7r-31 (서열번호 765), DOM7r-32 (서열번호 766), DOM7r-33 (서열번호 767), 서열 A (서열번호 768), 서열 B (서열번호 769), 서열 C (서열번호 770), 서열 D (서열번호 771), 서열 E (서열번호 772), 서열 F (서열번호 773), 서열 G (서열번호 774), 서열 H (서열번호 775), 서열 I (서열번호 776), 서열 J (서열번호 777), 서열 K (서열번호 778), 서열 L (서열번호 779), 서열 M (서열번호 780), 서열 N (서열번호 781), 서열 O (서열번호 782), 서열 P (서열번호 783), 및 서열 Q (서열번호 784).
다른 구체예에서, 반감기 연장 부분은 사람 혈청 알부민에 결합하며 하기로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 단일 가변 도메인이다: DOM7m-16 (서열번호 723), DOM7m-12 (서열번호 724), DOM7m-26 (서열번호 725), DOM7r-l (서열번호 726), DOM7r-3 (서열번호 727), DOM7r-4 (서열번호 728), DOM7r-5 (서열번호 729), DOM7r-7 (서열번호 730), DOM7r-8 (서열번호 731), DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), DOM7h-l (서열번호 736), DOM7h-7 (서열번호 737), DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), DOM7h-27 (서열번호 745), DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), DOM7r-14 (서열번호 748), DOM7r-15 (서열번호 749), DOM7r-16 (서열번호 750), DOM7r-17 (서열번호 751), DOM7r-18 (서열번호 752), DOM7r-19 (서열번호 753), DOM7r-20 (서열번호 754), DOM7r-21 (서열번호 755), DOM7r-22 (서열번호 756), DOM7r-23 (서열번호 757), DOM7r-24 (서열번호 758), DOM7r-25 (서열번호 759), DOM7r-26 (서열번호 760), DOM7r-27 (서열번호 761), DOM7r-28 (서열번호 762), DOM7r-29 (서열번호 763), DOM7r-30 (서열번호 764), DOM7r-31 (서열번호 765), DOM7r-32 (서열번호 766), DOM7r-33 (서열번호 767), 서열 A (서열번호 768), 서열 B (서열번호 769), 서열 C (서열번호 770), 서열 D (서열번호 771), 서열 E (서열번호 772), 서열 F (서열번호 773), 서열 G (서열번호 774), 서열 H (서열번호 775), 서열 I (서열번호 776), 서열 J (서열번호 777), 서열 K (서열번호 778), 서열 L (서열번호 779), 서열 M (서열번호 780), 서열 N (서열번호 781), 서열 O (서열번호 782), 서열 P (서열번호 783), 및 서열 Q (서열번호 784).
요망되는 경우, IL-1R1의 길항제가 종양 괴사 인자 수용체 1 (TNFR1, p55)에 대해 결합 특이성을 지녀서 TNFR1에 대한 종양 괴사 인자 알파 (TNFα)의 결합을 억제하는 폴리펩티드 결합 도메인을 추가로 포함한다. 바람직하게는, IL-1R1의 길항제가 표면 플라스몬 공명에 의해 측정된 약 300 nM 내지 약 5 pM의 친화력 (KD)으로 사람 IL-1R1에 결합한다.
보다 상세한 측면에서, 본 발명은 호흡기병을 치료하는 약제를 제조하기 위한 인터루킨-1 수용체 유형 1(IL-1R1)의 길항제의 용도에 관한 것이고, 상기 IL-1R1의 길항제는 IL-1R1의 길항제 부분 및 반감기 연장 부분을 포함하는 융합 단백질 또는 컨주게이트이며, 여기서 상기 IL-1R1의 길항제 부분은 사람 IL-1R1에 결합하여 사람 IL-1R1에 대한 인터루킨-1α(IL-1α) 및 인터루킨-1β(IL-1β)로 구성된 군으로부터 선택된 리간드의 결합을 억제하고, 반감기 연장 부분은 생체내 혈청 반감기를 향상시키는 폴리펩티드에 대해 결합 특이성을 지니는 결합 부위를 함유하는 폴리펩티드 결합 부분이다.
몇몇 구체예에서, IL-1R1의 길항제 부분은 사람 인터루킨 1 수용체 길항체 (IL-1ra) 또는 사람 IL-1ra의 작용성 변이체이다. 다른 구체예에서, IL-1R1의 길항제 부분은 IL-1R1과의 결합에 대해 본원에 기술된 항-IL-1R1 dAb와 경쟁하는 면역글로불린 단일 가변 도메인이거나, IL-1R1의 길항제 부분은 본원에 개시된 dAb의 아미노산 서열과 약 90% 이상의 아미노산 서열 동일성을 지니는 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 단일 가변 도메인이다.
반감기 연장 부분은 혈청 알부민 또는 이의 단편, 트랜스페린 수용체 또는 이의 트랜스페린-결합 부분, 또는 생체내 혈청 반감기를 향상시키는 폴리펩티드에 대한 결합 부위를 포함하는 항체 또는 항체 단편일 수 있다. 상세한 구체예에서, 반감기 연장 부분은 혈청 알부민에 결합하고 본원에 개시된 항-혈청 알부민 dAb와 혈청 알부민과의 결합에 대해 경쟁하는 면역글로불린 단일 가변 도메인이다. 다른 구체예에서, 반감기 연장 부분은 본원에 개시된 항-혈청 알부민의 아미노산 서열을 포함하는 사람 혈청 알부민에 결합하는 면역글로불린 단일 가변 도메인이다.
보다 구체적인 측면에서, 본 발명은 호흡기병을 치료하는 약제를 제조하기 위한 인터루킨-1 수용체 유형 1(IL-1R1)의 길항제의 용도에 관한 것이고, IL-1R1의 길항제는 사람 IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지니고 인터루킨-1α(IL-1α) 및 인터루킨-1β(IL-1β)로 구성된 군으로부터 선택된 리간드의 사람 IL-1R1에 대한 결합을 억제하는 면역글로불린 단일 가변 도메인, 및 폴리에틸렌 글리콜 부분을 포함한다. 일 구체예에서, 면역글로불린 단일 가변 도메인은 사람 IL-1R1에 대해 본원에 개시된 항-IL-1R1 dAb와 경쟁한다. 또 다른 구체예에서, 면역글로불린 단일 가변 도메인은 사람 혈청 알부민에 결합하며 본원에 개시된 항-혈청 알부민 dAb의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 IL-1R1의 길항제 및 생리학적으로 허용되는 비히클 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 몇몇 구체예에서, 약제학적 조성물은 비경구 투여 (예컨대, 정맥내 투여, 피하 투여)를 위해 생리학적으로 허용되는 비히클 또는 담체를 포함한다. 다른 구체예에서, 약제 조성물은 국소 투여 (예컨대 흡입 또는 비내 투여와 같은, 폐 조직으로의 국소 투여)를 위해 생리학적으로 허용되는 비히클 또는 담체를 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 약제 조성물을 포함하는 약물 전달 장치에 관한 것이다. 예를 들어, 약물 전달 장치는 비경구 전달 장치, 정맥내 전달 장치, 근내 전달 장치, 복막내 전달 장치, 경피 전달 장치, 폐 전달 장치, 동맥내 전달 장치, 수막강내 전달 장치, 관절내 전달 장치, 피하 전달 장치, 비내 전달 장치, 질내 전달 장치, 및 직장 전달 장치일 수 있다. 상세한 구체예에서, 약물 전달 장치는 주사기, 경피 전달 장치, 캡슐, 정제, 분무기, 흡입기, 아토마이저(atomizer), 연무기, 미스터(mister), 건조 분말 흡입기, 정량식 흡입기, 정량식 스프레이어, 정량식 미스터, 정량식 아토마이저 및 카테터로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 개시된 IL-1R1의 길항제를 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하여 호흡기병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
도면의 간단한 설명
1A 및 1B는 배양된 MRC-5 세포 (ATCC 가탈로그 CCL-171)로부터 IL-1-유도된 IL-8 방출을 억제하는 능력에 대해 dAb를 시험한 시험관내 검정 결과를 도시하는 그래프이다. 도 1A는 이러한 세포 검정에서 DOM4-130로서 언급되는 항-IL-1R1 dAb에 대한 통상적인 용량-반응 곡선을 도시한다. 상기 검정에서 DOM4-130의 ND50은 약 500 내지 1000 nM이었다. 도 1B는 상기 세포 검정에서 DOM4-122 및 DOM4-129로서 언급되는 항-IL-1R1 dAb에 대한 용량-반응 곡선을 도시한다. 두 dAb의 NH50 값은 약 1 μM이었다.
도 2A 및 2B는 배양된 MRC-5 세포 (ATCC 가탈로그 CCL-171)로부터 IL-1-유도된 IL-8 방출을 억제하는 능력에 대해 친화력 성숙된 dAb를 시험한 시험관내 검정 결과를 도시하는 그래프이다. 도 2A는 DOM4-130의 친화력 성숙된 변이체인 DOM4-130-3에 대한 용량-반응 곡선을 도시한다. 상기 검정에서 DOM4-130-3의 ND50은, 500 내지 1000 nM인 DOM4-130의 ND50과 비교하여, 약 30 nM이었다 (도 1A 참조). 도 2B는 DOM4-130의 친화력 성숙된 변이체인 DOM4-130-46 및 DOM4-130-51, 및 인터루킨 1 수용체 길항제 (IL-1ra)에 대한 용량-반응 곡선을 도시한다. 상기 검정에서 DOM4-130-46의 ND50은 약 1 nM이었고, DOM4-130-51의 ND50은 약 300 pM이었다.
도 3은 배양된 MRC-5 세포 (ATCC 가탈로그 CCL-171)로부터 IL-1-유도된 IL-8 방출을 억제하는 능력에 대해 친화력 성숙된 dAb를 시험한 시험관내 검정 결과를 도시하는 그래프이다. 도 3은 DOM4-122-6, DOM4-129-1, DOM4-122-23, 및 IL-lra에 대한 용량-반응 곡선을 도시한다. D0M4-122-6 및 D0M4-122-23은 D0M4-122의 친화력 성숙된 변이체이며, DOM4-129-1은 DOM4-129의 친화력 성숙된 변이체이다. 두 DOM4-122-6 및 D0M4-129-1 모두는 상기 검정에서 약 10 nM의 ND50을 지니고, D0M4-122-23는 상기 검정에서 약 1 nM의 ND50을 지닌다.
도 4는 사람 전혈에서 IL-1-유도된 IL-6 방출을 억제하는 능력에 대해 dAb를 시험한 시험관내 검정 결과를 도시하는 그래프이다. 이 결과는 IL-1R1 대조군 항체 (a-IL-1 RI Ab igGl), 항-IL-lRl dAb (DOM4-130-54) 및 항-IL-lRl dAb 및 항-혈청 알부민 dAb (DOM4-130-54/7h-8)을 함유하는 이중특이적 구성이 각각 상기 검정에서 IL-6의 방출을 억제하였으나 혈청 알부민에 결합하는 dAb(DOM7h-8)는 그렇지 않았음을 나타낸다.
도 5는 IL-1R1 (IL-1ra, IL-1ra가 마우스 혈청 알부민에 결합하는 면역글로불린 단일 가변 도메인에 융합된 융합 단백질)의 길항제가 C57BL/6 마우스에서 복막내로 투여될 때 (10 mg/kg i.p.) 담배 연기-유도된 (TS) 만성 폐쇄 폐 질환(COPD)의 아-만성 모델에서 유효하였음을 도시하는 도면이다. 도면은 IL-1R1을 TNFR1에 결합하는 dAb와 함께 투여하는 것이 C57BL/6 마우스에서 복막내로 투여될 때 담배 연기-유도된 (TS) 만성 폐쇄 폐 질환(COPD)의 아-만성 모델에서 심지어 보다 더 유효하였음을 나타낸다. 도면은 실시예 2에 기술된 연구의 종료시에 마우스의 세기관지꽈리 세척(BAL)으로 존재하는 세포의 총 수를 나타낸다. 상기 연구에서 각 마우스에 대한 개별적인 데이터 점수 및 그룹 평균 (평균; 수평선)이 도시된다. 이 결과는 IL-1R1의 길항제가 비처리된 그룹 (Veh)에 비해 BAL에서 세포의 수를 58%까지 감소시켰고, IL-1R1의 길항제 및 TNFR1의 길항제의 공동투여가 BAL에서 세포의 수를 88%까지 감소시켰음을 나타낸다. ENBREL® (etanercept; Immunex Corporation)의 대조 투여는 BAL에서 총 세포의 수를 증가시켰으나, 이러한 증가는 통계적으로 유의하지 않았다. TS, 담배 연기-유도된; Veh, 비히클; ns, 통계적으로 유의하지 않음.
도 6은 폐 전달에 의해 단일 가변 도메인을 마우스에게 투여한 후 여러 시점에서 BAL에서 암탉 알 리소자임(HEL-4)에 결합하는 면역글로불린 단일 가변 도메인의 수준을 도시하는 그래프이다. 이 그래프는 HEL-4가 심폐에 효과적으로 전달되었음을 나타낸다. 용량 관련된 효과가 관찰되었다. 투여한 지 2시간 후에, 700 ㎍/ml의 최대 수준이 30 mg/kg의 용량으로 폐에서 검출되었다. BAL의 수준은 연장된 기간 동안 높았고 점차적으로 감소되었다. 그래프는 HEL-4가 주변 조직으로 서서히 방출되었음을 나타낸다.
도 7은 폐 전달에 의해 단일 가변 도메인을 마우스에게 투여한 후 여러 시점에서 혈청 중 HEL-4의 수준을 도시하는 그래프이다. 이 그래프는 HEL-4의 혈청 수준이 3 mg/kg 및 30 mg/kg의 용량 그룹에서 검출되었음을 나타낸다. 혈청 수준은 BAL 수준과 유사한 패턴을 나타내었다. 이것은 투여한 지 2시간 후에 최대 수준이 되며, 이어서 천천히 감소되는 것으로 보인다. 투여한 지 2시간 후에, 3.5 ㎍/ml의 최대 수준이 30 mg/kg의 용량을 이용한 혈청에서 검출되었다.
도 8은 폐 전달에 의해 마우스에게 투여한 후 여러 시점에서 BAL, 폐 조직 및 혈청 중 IL-1ra (KINARET® (anakinra; Amgen))의 수준을 도시하는 그래프이다. BAL의 수준은 투여한 지 1시간 후에 최대였고 ~1l ㎍/ml (0.25 ml의 BAL 유체에서 ~2.75 ㎍)이었다. BAL의 수준은 연장된 기간 동안 높았고, 24시간에 걸쳐 점차적인 감소를 나타낸다 (24시간 후 >10배 감소). 폐 조직에서의 수준은 1시간에 최대였고 ~3.3 ㎍/ml이었다. 폐에서의 수준은 연장된 기간 동안 높았고 24시간에 걸쳐 점차적인 감소를 나타낸다 (24시간 후 >10배 감소). 1시간에 혈청에서의 수준은 BAL 또는 폐 조직에서 보다 낮았다 (~260 ng/ml). 5시간에 혈청에서의 수준은 최대가 되었다 (350 ng/ml). 혈청 수준은 느린 감소를 나타내며, 24시간 후 수준이 단지 5배로 감소된다.
도 9A-9는 사람 IL-1R1에 결합하는 여러 사람 dAb의 아미노산 서열을 나타낸다. 일부 서열에서, CDRl, CDR2 및 CDR3의 아미노산을 밑줄로 표시한다.
도 1OA-1OBBB는 도 9A-9X에 도시된 사람 dAb를 엔코딩하는 핵산의 누클레오티드 서열을 나타낸다. 일부 서열에서, CDRl, CDR2 및 CDR3을 엔코딩하는 누클레오티드를 밑줄로 표시한다.
도 11A는 마우스 혈청 알부민 (MSA)에 결합함에 의해 선택된 3개 VκS의 아미노산 서열의 정렬이다. 정렬된 아미노산 서열은 DOM7m-16 (서열번호 723)으로서도 언급되는 MSA 16, DOM7m 12 (서열번호 724)로서도 언급되는 MSA 12, 및 DOM7m-26 (서열번호 725)으로서도 언급되는 MSA 26으로 지정된 VκS로부터 수득된 것이다.
도 11B는 래트 혈청 알부민 (RSA)에 결합함에 의해 선택된 6개 VκS의 아미노산 서열의 정렬이다. 정렬된 아미노산 서열은 DOM7r-l (서열번호 726), DOM7r-3 (서열번호 727), DOM7r-4 (서열번호 728), DOM7r-5 (서열번호 729), DOM7r-7 (서열번호 730), 및 DOM7r-8 (서열번호 731)로 지정된 VκS로부터 수득된 것이다.
도 11C는 사람 혈청 알부민 (HSA)에 결합함에 의해 선택된 6개 VκS의 아미노산 서열의 정렬이다. 정렬된 아미노산 서열은 DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), DOM7h-l (서열번호 736), 및 DOM7h-7 (서열번호 737)로 지정된 VκS로부터 수득된 것이다.
도 11D는 사람 혈청 알부민 및 컨센서스 서열 (서열번호 738)에 결합함에 의해 선택된 7개의 VHS의 아미노산 서열의 정렬이다. 정렬된 서열은 DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), 및 DOM7H-27 (서열번호 745)로 지정된 VHS로부터 수득된 것이다.
도 11E는 사람 혈청 알부민 및 래트 혈청 알부민에 결합함에 의해 선택된 3개 VκS의 아미노산 서열의 정렬이다. 정렬된 서열은 DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), 및 DOM7r-14 (서열번호 748)로 지정된 VκS로부터 수득된 것이다.
도 12는 래트 혈청 알부민 (RSA)에 결합함에 의해 선택된 VκS의 아미노산 서열을 나타낸다. 제시된 서열은 DOM7r-15 (서열번호 749), DOM7r-16 (서열번호 750), D0M7r-17 (서열번호 751), DOM7r-18 (서열번호 752), DOM7r-19 (서열번호 753)로 지정된 VκS로부터 수득된 것이다.
도 13A-13B는 래트 혈청 알부민 (RSA)에 결합하는 VHS의 아미노산 서열을 나타낸다. 제시된 서열은 DOM7r-20 (서열번호 754), DOM7r-21 (서열번호 755), DOM7r-22 (서열번호 756), DOM7r-23 (서열번호 757), DOM7r-24 (서열번호 758), DOM7r-25 (서열번호 759), DOM7r-26 (서열번호 760), DOM7r-27 (서열번호 761), DOM7r-28 (서열번호 762), DOM7r-29 (서열번호 763), DOM7r-30 (서열번호 764), DOM7r-31 (서열번호 765), DOM7r-32 (서열번호 766), 및 DOM7r-33 (서열번호 767)로 지정된 VHS로부터 수득된 것이다.
도 14A는 젠뱅크에 수탁 번호 NM_173842로 기탁된 사람 인터루킨 1 수용체 길항제 (IL-1ra)를 엔코딩하는 헥산의 누클레오티드 서열 (서열번호 785)을 나타낸다. 핵산은 위치 65에서 시작하는 오픈 리딩 프레임을 지닌다.
도 14B는 도 15A (서열번호 785)에 도시된 핵산에 의해 엔코딩되는 사람 IL-1ra의 아미노산 서열 (서열번호 786)을 나타낸다. 성숙 단백질은 152개의 아미노산 잔기 (서열번호 786의 아미노산 잔기 26-177)로 구성된다.
도 15는 WO 2004/041862에 개시된 마우스 혈청 알부민에 결합하는 수 개의 카멜리드(camelid) VHH의 아미노산 서열을 나타낸다. 서열 A (서열번호 768), 서열 B (서열번호 769), 서열 C (서열번호 770), 서열 D (서열번호 771), 서열 E (서열번호 772), 서열 F (서열번호 773), 서열 G (서열번호 774), 서열 H (서열번호 775), 서열 I (서열번호 776), 서열 J (서열번호 777), 서열 K (서열번호 778), 서열 L (서열번호 779), 서열 M (서열번호 780), 서열 N (서열번호 781), 서열 O (서열번호 782), 서열 P (서열번호 783), 서열 Q (서열번호 784).
발명의 상세한 설명
본원에 사용된 "인터루킨 1 수용체 길항제"(IL-1Rl; CD121a)는 천연 발생이거나 내인성인 포유동물 IL-1ra 단백질 및 천연 발생이거나 내인성인 상응하는 IL-1R1 단백질의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 가지는 단백질(예컨대, 재조합 단백질, 합성 단백질(즉, 합성 유기 화학 방법을 사용하여 생성됨))을 의미한다. 이에 따라, 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어는 IL-1R1의 성숙 단백질, 다형성 또는 대립유전자 변이체, 및 다른 이소형(예를 들어, 대안적인 스플라이싱 또는 다른 세포 가공에 의해 생성), 및 개질되거나 개질되지 않은 형태의 상기 것들(예를 들어 지질화, 글리코실화)을 포함한다. 천연 발생이거나 내인성인 IL-1R1는 성숙 IL-1R1, 다형성 또는 대립유전자 변이체 및 포유동물(예를 들어, 사람, 비사람 영장류)에서 천연 발생인 다른 이소형과 같은 야생형 단백질을 포함한다. 이러한 단백질은 예를 들어 천연적으로 IL-1R1를 생성하는 원료로부터 회수되거나 분리될 수 있다. 이러한 단백질 및 천연 발생이거나 내인성인 상응하는 IL-1R1와 동일한 아미노산 서열을 가지는 IL-1R1 단백질은 대응하는 포유동물의 명칭에 의해 언급된다. 예를 들어 대응하는 포유동물이 사람인 경우에 단백질은 사람 IL-1R1로서 언급된다.
본원에서 사용된 "인터루킨-1 수용체 유형 1 (IL-1R1) 부분의 길항제"는 IL-1R1에 결합하여 IL-1R1의 기능을 억제하는 (예컨대, IL-1R1에 대한 IL-1α 및/또는 IL-1β의 결합 억제, IL-1α 및/또는 IL-1β의 결합시 IL-1R1을 통한 시그널링 억제) 임의의 화합물 (예컨대, 단백질, 폴리펩티드, 펩티드)을 언급한다. "인터루킨-1 수용체 유형 1의 길항제"는 인터루킨-1 수용체 유형 1(IL-1R1)의 길항제를 포함하고, 요망된다면 추가의 부분들을 포함할 수 있다. 인터루킨-1 수용체 유형 1(IL-1R1) 부분의 길항제는 본원에 개시된 다양한 적합한 구조로 구성될 수 있다.
본원에서 사용된 "인터루킨-1 수용체 유형 1 (IL-1R1)의 길항제"는 IL-1R1에 결합하여 개체에서 IL-1R1의 기능을 억제함에 의해 이로운 치료 또는 진단적 효과를 제공하도록 개체에게 투여될 수 있는 임의의 화합물 (예컨대, 폴리펩티드)를 언급한다. 바람직한 "IL-1R1의 길항제"는 IL-1R1에 결합하여 IL-1R1의 기능을 억제하는 펩티드 또는 폴리펩티드, 예컨대 인터루킨-1 수용체 길항제(IL-1ra) 및 이의 작용성 변이체, 및 IL-1R1에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편 (예컨대, dAb)을 포함한다. IL-1R1의 길항제는 "IL-1R1 컨주게이트의 공유 길항제" 및 "IL-1R1 컨주게이트의 비공유 길항제"와 같은 "컨주게이트"를 포함한다. IL-1R1의 길항제는 "IL-1R1 융합 단백질의 길항제"와 같은 융합 단백질도 포함한다.
"컨주게이트"는 생체내 혈청 반감기를 향상시키는 폴리펩티드 (예컨대, 혈청 알부민)에 대해 결합 특이성을 지니는 결합 부위 (예컨대, 항원-결합 부위)를 함유하는 폴리펩티드 결합 부분에 공유적 또는 비공유적으로 결합된 IL-1R1의 길항제 부분 (예컨대, IL-1ra 또는 이의 작용성 변이체, dAb)을 포함한다. IL-1R1의 길항제 부분은 생체내 혈청 반감기를 향상시키는 폴리펩티드에 대해 결합 특이성을 지니는 결합 부위 (예컨대, 항원-결합 부위)를 함유하는 폴리펩티드 결합 부분에 공유적 또는 비공유적으로 결합될 수 있다. IL-1R1의 길항제는 직접 또는 간접적으로 (예컨대, 적합한 링커 및/또는 상보적 결합 파트너(예컨대, 비오틴 및 아비딘)의 비공유 결합을 통해) 폴리펩티드 결합 부분에 공유적 또는 비공유적으로 결합될 수 있다. 상보적 결합 파트너를 적용하는 경우, 결합 파트너 중 하나는 직접적으로 또는 적합한 링커 부분을 통해 IL-1R1의 길항제 부분에 공유적으로 결합될 수 있고, 상보적 결합 파트너는 직접적으로 또는 적합한 링커 부분을 통해 폴리펩티드 결합 부분에 공유적으로 결합될 수 있다.
바람직하게는, 생체내 혈청 반감기를 향상시키는 폴리펩티드에 대해 결합 특이성을 지니는 결합 부위를 갖는 폴리펩티드 결합 부분이 혈청 알부민에 결합하는 항체의 항원-결합 단편이다 (예컨대, VH, VL, VHH). 예를 들어, 컨주게이트는 IL-1R1의 길항제 부분이 혈청 알부민에 직접적으로 또는 적합한 링커 부분을 통해 간접적으로 결합하는 항원-결합 단편에 공유적으로 결합된 컨주게이트를 언급하는 "IL-1R1 컨주게이트의 공유 길항제"일 수 있다. IL-1R1의 길항제 부분은 아미노-말단, 카르복실-말단과 같은 임의의 적합한 위치에서 또는 적합한 아미노산 측쇄 (예컨대, 라이신의 ε 아미노기)를 통해 항원-결합 단편에 결합될 수 있다. IL-1R1의 길항제는 IL-1R1의 길항제 부분 및 혈청 알부민에 결합하는 항체의 항원-결합 단편이 비공유적으로 결합된 "IL-1R1 컨주게이트의 비공유 길항제"일 수도 있다. IL-1R1의 길항제 부분은 직접 (예컨대, 정전 상호작용, 소수성 상호작용) 또는 간접적으로 (예컨대, 상보적 결합 파트너(예컨대, 비오틴 및 아비딘)의 비공유 결합을 통해, 이 때 하나의 파트너는 IL-1R1의 길항제 부분에 공유적으로 결합되고 상보적 결합 파트너는 항원-결합 단편에 공유적으로 결합됨) 항원-결합 단편에 비공유 결합될 수 있다. 상보적 결합 파트너가 사용되는 경우, 결합 파트너 중 하나는 IL-1R1의 길항제 부분에 직접적으로 또는 적합한 링커 부분을 통해 공유적으로 결합될 수 있고, 상보적 결합 파트너는 직접적으로 또는 적합한 링커 파트너를 통해 혈청 알부민과 결합하는 항체의 항원-결합 단편에 공유적으로 결합될 수 있다.
본원에서 사용된 "IL-1R1의 길항제 융합물"은 펩티드 또는 폴리펩티드인 인터루킨-1 수용체 유형 1(IL-1R1) 부분의 길항제, 및 혈청 알부민에 결합하는 항체의 항원-결합 단편을 포함하는 융합 단백질을 언급한다. 인터루킨-1 수용체 유형 1(IL-1R1)의 펩티드 또는 폴리펩티드 길항제, 및 혈청 알부민에 결합하는 항체의 항원-결합 단편은 단일의 연속하는 폴리펩티드 사슬의 별개의 부분(잔기)으로서 존재한다.
본원에서 사용된 "인터루킨 1 수용체 길항제"(IL-1ra)는 천연 발생이거나 내인성인 포유동물 IL-1ra 단백질 및 천연 발생이거나 내인성인 상응하는 IL-1ra 단백질의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 가지는 단백질(예컨대, 재조합 단백질, 합성 단백질(예, 합성 유기 화학 방법을 사용하여 생성됨))을 의미한다. 이에 따라, 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어는 IL-1ra의 성숙 단백질, 다형성 또는 대립유전자 변이체, 및 다른 이소형(예를 들어, 대안적인 스플라이싱 또는 다른 세포 가공에 의해 생성됨), 및 개질되거나 개질되지 않은 형태의 상기 것들(예를 들어 지질화, 글리코실화, PEG화)을 포함한다. 천연 발생이거나 내인성인 IL-1ra는 성숙 IL-1ra, 다형성 또는 대립유전자 변이체 및 포유동물(예를 들어, 사람, 비사람 영장류)에서 천연 발생하는 다른 이소형과 같은 야생형 단백질을 포함한다. 이러한 단백질은 예를 들어 천연적으로 IL-1ra를 생성하는 원료로부터 회수되거나 분리될 수 있다. 이러한 단백질 및 천연 발생이거나 내인성인 상응하는 IL-1ra와 동일한 아미노산 서열을 가지는 IL-1ra 단백질은 대응하는 포유동물의 이름에 의해 언급된다. 예를 들어 대응하는 포유동물이 사람인 경우에 단백질은 사람 IL-1ra로서 지칭된다.
IL-1ra의 "작용성 변이체"는 적합한 방법(예, 돌연변이(예를 들어 화학적 돌연변이, 방사선 돌연변이), 재조합 DNA 기술)을 사용하여 생성될 수 있는 작용성 단편, 작용성 돌연변이 단백질, 및/또는 작용성 융합 단백질을 포함한다. "작용성 변이체"는 IL-1R1을 길항시킨다. 일반적으로, IL-1ra의 단편 또는 부분은 성숙한 IL-1ra(예를 들어 N-말단, C-말단, 또는 내부 결실)에 대하여 아미노산(예를 들어 하나 이상의 아미노산)의 결실 및/또는 첨가(예를 들어 하나 이상의 아미노산 결실 및/또는 첨가)를 가지는 것들을 포함한다. 인접한 아미노산만이 결실되거나 인접하지 않은 아미노산이 성숙 IL-1ra에 대하여 결실된 단편 또는 부분이 또한 고려된다.
사람 IL-1ra의 작용성 변이체는 사람 IL-1ra의 성숙한 152개 아미노산 형태와 약 80% 이상, 또는 약 85% 이상, 또는 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상, 또는 약 96% 이상, 또는 약 97% 이상, 또는 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 지니며 사람 인터루킨-1 유형 1 수용체를 길항시킨다 (참조: Eisenberg 등, Nature 343: 341-346 (1990)). 변이체는 하나 이상의 추가 아미노산을 포함할 수 있다 (예를 들어, 153 또는 154개 또는 그 이상의 아미노산을 포함할 수 있다). 예를 들어, 변이체 IL-1ra는 서열번호 786의 잔기 26번 내지 177번이 뒤따르는 아미노-말단 메티오닌 잔기로 구성된 아미노산 서열을 가질 수 있다(KINERET®(아나킨라), Amgen).
용어 "면역글로불린 단일 가변 도메인"은 기타 V 영역 또는 도메인과는 독립적으로 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는 항체 가변 영역 (VH, VHH, VL)을 의미하나; 상기 용어가 본원에 사용되는 바에 따르면, 면역글로불린 단일 가변 도메인은 다른 영역 또는 도메인이 단일 면역글로불린 가변 도메인에 의한 항원 결합에 필요하지 않는 경우(즉, 면역글로불린 가변 도메인이 추가의 가변 도메인과는 독립적으로 항원에 결합하는 경우)에 다른 가변 영역 또는 가변 도메인을 지닌 구성 (예를 들어, 동종- 또는 이종-다합체)으로 존재할 수 있다. "면역글로불린 가변 도메인"은 분리된 항체 단일 가변 도메인 폴리펩티드를 포함할 뿐만 아니라, 항체 단일 가변 도메인 폴리펩티드 서열의 하나 이상의 단량체를 포함하는 보다 큰 폴리펩티드도 포함한다. "도메인 항체" 또는 "dAb"는 본원에서 사용되는 용어에 따르면 "면역글로불린 단일 가변 도메인" 폴리펩티드와 동일하다. 본원에서 사용되는 면역글로불린 단일 가변 도메인 폴리펩티드는 포유동물, 바람직하게는 사람 면역글로불린 단일 가변 도메인 폴리펩티드를 의미하지만, 설치류 (예를 들어, 전체 내용이 참조로서 본원에 포함된 WO 00/29004에 기술됨) 및 카멜리드 VHH dAb도 포함한다. 카멜리드 dAb는 낙타, 라마, 알파카, 단봉낙타 및 과나코를 포함하는 종으로부터 유래되는 면역글로불린 단일 가변 도메인 폴리펩티드이고, 천연적으로 경쇄가 결여된 중쇄 항체를 포함한다: VHH·VHH 분자는 IgG 분자보다 약 10배 작고, 단일 폴리펩티드와 같이 이들은 극도의 pH 및 온도 조건에 내성으로 매우 안정하다.
"상보적" 두 개의 면역글로불린 도메인은 이들이 동족쌍 또는 그룹을 형성하는 구조의 패밀리에 속하고, 이러한 패밀리로부터 유래되며, 이러한 특징을 보유하는 경우에 "상보적"이다. 예를 들어, 항체의 VH 도메인 및 VL 도메인은 상보적이고; 두 개의 VH 도메인은 상보적이지 않고, 두개의 VL 도메인은 상보적이지 않다. 상보적 도메인은 면역글로불린 슈퍼패밀리의 다른 멤버, 예를 들어 T 세포 수용체의 Vα 및 Vβ (또는 γ 및 δ) 도메인에서 발견될 수 있다. 인공적인 도메인, 예를 들어 에피토프에 결합하도록 고안되지 않는 한 에피토프에 결합하지 않는 단백질 골격에 기초한 도메인은 비-상보적이다. 마찬가지로, (예를 들어) 면역글로불린 도메인 및 피브로넥틴 도메인에 기초한 두 개의 도메인은 상보적이 아니다.
"도메인" 도메인은 단백질의 나머지와는 독립적인 삼차 구조를 보유하는 폴딩된 단백질 구조이다. 일반적으로, 도메인은 단백질의 분비 기능 특성을 담당하고, 많은 경우에 잔여 단백질 및/또는 도메인의 기능의 손실 없이 다른 단백질로 첨가되거나, 제거되거나 이동될 수 있다. 단일 항체 가변 도메인은 항체 가변 도메인의 서열 특성을 포함하는 폴딩된 폴리펩티드 도메인을 의미한다. 따라서, 이는 완전한 항체 가변 도메인, 및 예를 들어 하나 이상의 루프가 항체 가변 도메인의 특성이 아닌 서열로 대체된 개질된 가변 도메인, 또는 N-말단 또는 C-말단이 트렁케이션되거나 N-말단 또는 C-말단 신장을 포함하는 항체 가변 도메인, 뿐만 아니라 전장 도메인의 적어도 일부의 결합 활성 및 특이성을 보유하는 가변 도메인의 폴딩된 단편을 포함한다.
"레퍼토리" 다양한 변이체, 예를 들어 1차 서열이 다른 폴리펩티드 변이체의 집합. 본 발명에 사용된 라이브러리는 1000개 이상의 멤버를 포함하는 폴리펩티드의 레퍼토리를 포함한다.
"라이브러리" 용어 라이브러리는 이종 폴리펩티드 또는 핵산의 혼합물을 의미한다. 라이브러리는 각각이 단일 폴리펩티드 또는 핵산 서열을 지니는 멤버로 구성된다. 이러한 맥락에서, 라이브러리는 레퍼토리와 유의하다. 라이브러리 멤버 사이의 서열 차이는 라이브러리에 존재하는 다양성을 책임진다. 라이브러리는 폴리펩티드 또는 핵산의 단순한 혼합물의 형태를 취하거나, 유기체 또는 세포, 예를 들어 세균, 바이러스, 동물 또는 식물 세포 등의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 각각의 개별적 유기체 또는 세포는 단지 하나 또는 제한된 수의 라이브러리 멤버를 함유한다. 유리하게는, 핵산이 발현 벡터로 통합되어, 핵산에 의해 엔코딩된 폴리펩티드의 발현을 가능케 한다. 따라서, 한 바람직한 양태에서, 라이브러리는 각각의 유기체가 상응하는 폴리펩티드 멤버를 생성시키기 위해 발현될 수 있는 핵산 라이브러리의 단일 멤버를 함유하는 하나 이상의 복사체의 발현 벡터를 함유하는, 숙주 유기체의 개체군의 형태를 취할 수 있다. 따라서, 숙주 유기체의 개체군은 유전적으로 다양한 폴리펩티드 변이체의 광범위한 레퍼토리를 엔코딩하는 잠재성을 지닌다.
"항체" 천연적으로 항체를 생성하는 임의의 종으로부터 유래되거나, 재조합 DNA 기술에 의해 생성되고; 혈청, B 세포, 하이브리도마, 트랜스펙토마(transfectoma), 효모 또는 세균으로부터 분리된, 항체 (예를 들어, IgG, IgM, IgA, IgD 또는 IgE) 또는 단편 (예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv, 이황화 결합된 Fv, scFv, 폐쇄 형태의 다중특이적 항체, 이황화 결합된 scFv, 디아보디(diabody)).
"이중특이적 리간드" 본원에 정의된 제 1 면역글로불린 단일 가변 도메인 및 제 2 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함하는 리간드로서, 상기 가변 영역은 단일특이적 면역글로불린에 의해 일반적으로 결합되지 않는 두 개의 상이한 항원 또는 동일한 항원의 두 개의 에피토프에 결합될 수 있다. 예를 들어, 두개의 에피토프는 동일한 합텐일 수 있으나, 동일한 에피토프가 아니거나 단일특이적 리간드에 의해 결합되기에 충분히 인접하지 않는다. 본 발명에 따른 이중특이적 리간드는 상이한 특이성을 지니는 가변 도메인으로 구성되고, 동일한 특이성을 지니는 서로 상보적인 가변 도메인쌍을 함유하지 않는다. 이중특이적 리간드 및 이중특이적 리간드를 제조하기 위한 방법은 WO 2004/058821, WO 2004/003019 및 WO 03/002609에 기술되어 있고, 이러한 공개된 국제 공개의 전체 교시는 참조로서 본원에 포함되어 있다.
"항원" 본 발명에 따른 리간드에 의해 결합되는 분자. 통상적으로, 항원은 항체 리간드에 의해 결합되고, 생체내에서 항체 반응을 일으킬 수 있다. 이는 폴리펩티드, 단백질, 핵산 또는 기타 분자일 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 이중특이적 리간드는 특정 항원에 대한 특이성을 표적으로 하기 위해 선택된다. 통상적인 항체 및 이의 단편의 경우, 가변 루프 (L1, L2, L3 및 H1, H2, H3)로 규정된 항체 결합 부위가 항원에 결합될 수 있다.
"에피토프" 면역글로불린 VH/VL 쌍에 의해 통상적으로 결합된 구조의 단위. 에피토프는 항체에 대한 최소 결합 부위를 규정하고, 따라서 항체의 특이성 표적을 의미한다. 단일 도메인 항체의 경우, 에피토프는 분리시 가변 도메인에 의해 결합된 구조의 단위를 의미한다.
"유니버셜 프레임워크(universal framework)" : 카바트(Kabat)의 문헌["Sequences of Proteins of Immunological Interest", US Department of Health and Human Services]에 의해 정의된 서열에 보존된 항체의 영역 또는 문헌[Chothia and Lesk, (1987) J. MoI. Biol. 196:910- 917]에 정의된 사람 생식계통 면역글로불린 레퍼토리 또는 구조에 상응하는 단일 항체 프레임워크 서열. 본 발명은 고변이 영역 단독에서의 변이를 통한 실질적으로 임의의 결합 특이성의 유도를 허용하는 것으로 밝혀진, 단일 프레임워크, 또는 상기 프레임워크의 세트의 용도를 제공한다.
"반감기" 예를 들어 천연 메커니즘에 의한 리간드의 분해 및/또는 리간드의 제거 또는 분리로 인해, 생체내에서 리간드의 혈청 농도가 50%로 감소되는데 걸리는 시간. 본 발명의 리간드는 생체내에서 안정적이고, 이들의 반감기는 분해 및/또는 제거 또는 분리에 내성인 분자로의 결합에 의해 증가된다. 통상적으로, 이러한 분자는 스스로 생체내에서 긴 반감기를 지니는 천연 발생 단백질이다. 리간드의 반감기는 기능 활성이 반감기 증가 분자에 대해 특이적이지 않은 유사한 분자보다 긴 기간 동안 생체내에서 지속되는 경우에 증가된다. 따라서, HSA에 특이적인 리간드 및 표적 분자는 HSA에는 결합하지 않지만 다른 분자에는 결합하는 HSA에 대한 특이성이 존재하지 않는 동일한 리간드와 비교된다. 예를 들어, 이는 표적 분자의 제 2의 에피토프에 결합할 수 있다. 통상적으로, 반감기는 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 또는 그 이상 증가된다. 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 2Ox, 30x, 4Ox, 50x 또는 그 이상의 범위의 반감기의 증가가 가능하다. 대안적으로 또는 추가로, 30x, 40x, 50x, 6Ox, 7Ox, 80x, 9Ox, 10Ox, 150x 이하의 범위의 반감기의 증가가 가능하다.
본원에서 사용된 용어 "종양 괴사 인자 수용체 1 (TNFR1)의 길항제"는 TNFR1에 결합하여 TNFR1의 기능 (예를 들어, 하나 이상의 기능)을 억제할 수 있는 작용제 (예를 들어, 분자, 화합물)를 의미한다. 예를 들어, TNFR1의 길항제는 TNFR1에 대한 TNFα의 결합을 억제하고/하거나 TNFR1를 통해 매개되는 시그널 형질도입을 억제할 수 있다. 따라서, TNFR1-매개된 과정 및 세포 반응 (예를 들어, 표준 L929 세포독성 검정에서 TNFα-유도된 세포 치사)이 TNFR1의 길항제로 억제될 수 있다. TNFR1의 길항제는, 예를 들어 소형 유기 분자, 천연 생성물, 단백질, 펩티드 또는 펩티도미메틱(peptidomimetic)일 수 있다. TNFR1의 길항제는, 예를 들어 본원에 기술된 미국국립암센터의 케미컬 레포지토리(Chemical Repository)와 같은 라이브러리 또는 분자의 집합체를 스크리닝하거나 기타 적합한 방법을 이용하여 확인될 수 있다. TNFR1의 바람직한 길항제는 항체 및 항체의 항원-결합 단편 (예컨대, dAb 단량체)이다.
본 발명은 본원에 개시된 것들과 같은 (예컨대, 만성 폐쇄 호흡기 질환(COPD), 천식) 폐 염증 또는 호흡기병을 예방, 치료 또는 완화시키는 약제를 제조하기 위한 IL-1R1의 길항제의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 약제가 폐 전달을 위한 것이다. 본 발명은 치료적 유효량의 IL-1R1의 길항제를 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하여 폐 염증 또는 호흡기병을 예방, 치료 또는 완화시키는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 방법이 IL-1R1의 길항제를 폐 전달을 통해 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 IL-1R1의 길항제를 활성 성분으로서 포함하는 본원에 개시된 것들과 같은 (예컨대, 만성 폐쇄 호흡기 질환(COPD), 천식) 폐 염증 또는 호흡기병을 예방, 치료 또는 완화시키기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 약제학적 조성물이 폐 전달을 위한 것이다.
본원에서 사용된 IL-1Rl의 폴리펩티드 길항제는 폐 염증, 호흡기병 또는 이들의 징후를 예방, 치료 또는 완화시키기 위해 이를 필요로 하는 피검체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 담배 연기에 의해 유도된 COPD의 마우스 아-만성 모델에서 IL-1Rl(IL-R1ra/항-SA)의 길항제의 효능을 평가하는 연구 결과가 본원에 기술되어 있다. 상기 연구 결과, IL-1Rl(IL-1ra/SA)의 길항제가 유효하였고 대조군 동물에 비해 치료된 동물의 폐에서 염증 세포의 수를 현저하게 감소시킨 것으로 나타았다 (세기관지꽈리 세척(BAL)으로 회수된 총 세포, 매크로파지, 다형성 핵 세포, 림프구 및 호산구 수가 감소됨). 상기 결과는 IL-1Rl에 결합하여 IL-1Rl에 대한 리간드 (예컨대, IL-1α, IL-1β)의 결합을 억제하는 면역글로불린 가변 도메인을 포함하는 길항제와 같은, IL-1Rl의 다른 길항제를 투여하여 폐 염증, 호흡기병 또는 이들의 징후를 효과적으로 치료할 수 있음을 나타낸다.
펩티드 및 폴리펩티드 길항제와 같은 IL-1Rl의 길항제가 폐 전달 (예컨대, 흡입)에 의해 이를 필요로 하는 피검체에게 치료적 유효량으로 전달될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제시된 대로, dAb (HEL4)의 흡입에 의한 폐 전달이 심폐로의 dAb의 효과적인 전달을 초래하였고, 이는 dAb가 전달된 지 24시간 이내에 수집된 BAL로 회수된 dAb의 양에 의해 평가된다. 따라서, 본원에 개시된 연구에 의해 제시된 대로, 호흡기병은 IL-1Rl의 길항제를 폐 조직에 국소적으로 투여함에 의해 치료될 수 있다. 이러한 접근법은 KINERET (예컨대, 아나킨라, Amgen)와 같이, IL-1Rl을 길항시키는 작용제의 전신 투여와 관련하여 보고된 전신적 부작용 (예컨대, 감염 빈도 증가)을 최소화하거나 제거하는 등의 여러 가지 이점을 제공한다.
폐 염증 및 호흡기병을 치료, 억제 또는 예방하기 위한 TNFR1의 길항제
본 발명은 유효량의 IL-1R1의 길항제를 이를 필요로 하는 피검체 (예컨대, 포유동물, 사람)에게 투여하는 것을 포함하여 폐 염증 및/또는 호흡기병을 치료, 억제 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 폐 염증 및/또는 호흡기병을 치료, 억제 또는 예방하는 약제를 제조하기 위한 IL-1R1의 길항제의 용도, 및 IL-1R1의 길항제를 활성 성분으로서 포함하는 폐 염증 및/또는 호흡기병을 치료, 억제 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에서 사용하기 적합한 TNFR1의 길항제는 본원에 상세하게 개시되어 있고, 소형 유기 분자, 신규한 화학적 실체, IL-1ra 및 이의 작용성 변이체, dAb 단량체 등을 포함한다.
본 발명은 생체내 치료 및 예방적 적용, 생체내 진단 적용 등을 위해 IL-1R1의 길항제를 투여하는 방법을 포함한다. IL-1R1의 길항제의 치료 및 예방적 용도는 유효량의 IL-1R1의 길항제를 수용 포유동물 또는 피검체, 예컨대 사람에게 투여하는 것을 포함한다.
예를 들어, IL-1R1의 길항제는 폐 염증이 징후이거나 병리학의 일부인 질병, 급성 호흡기병, 만성 호흡기병, 급성 염증 호흡기 질병 및 만성 염증 호흡기 질병과 같은 폐 염증 및/또는 호흡기병을 예방, 억제 또는 치료하는 데에 통상적으로 사용될 것이다. 예를 들어, IL-1R1의 길항제는 폐 염증, 만성 폐쇄 호흡기 질환 (예컨대, 만성 기관지염, 만성 폐쇄 기관지염, 공기증), 천식 (예컨대, 스테로이드 내성 천식), 폐렴 (예컨대, 세균성 폐렴, 예컨대 포도상구균 폐렴), 과민성 폐렴, 호산구증가에 따른 폐 침윤, 환경적 폐 질환, 폐렴, 기관지확장증, 낭종 섬유증, 사이질 폐 질환, 일차 허파 고혈압, 허파 혈전색전증, 흉막의 질병, 세로칸의 질병, 가로막의 질병, 호흡저하, 과다호흡, 수면 무호흡, 급성 호흡곤란 증후군, 메소세포종, 육종, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질병, 폐암, 알레르기 비염, 알레르기, 석면증, 아스퍼질러스종, 아스퍼질러스증, 기관지확장증, 만성 기관지염, 공기증, 호산성 폐렴, 특발 허파 섬유증, 침습성 폐렴구균 질병 (IPD), 인플루엔자, 비결핵 마이코박테리아, 가슴막 삼출, 진폐증, 폐렴세포증, 폐렴, 폐 방선균증, 허파꽈리 단백증, 폐 탄저병, 폐 부종, 폐 색전, 폐 염증, 폐 조직구증 X (호산구 육아종), 폐 고혈압, 폐 노카르디아증, 폐 결핵, 폐 정맥폐쇄병, 류마티스 폐 질환, 사르코이드증, 베그너(Wegener's) 육아종증 및 비소세포 폐 암종을 치료, 억제 또는 예방하기 위해 투여될 수 있다.
본 출원에서, 용어 "예방"은 질병의 도입 전에 보호 조성물을 투여하는 것을 포함한다. "억제"는 유도 사건 후이지만, 질병의 임상적 출현 이전에 조성물을 투여하는 것을 의미한다. "치료"는 질병 징후가 명백해진 후에 보호 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
유리하게는, 이중특이적 또는 다중특이적 리간드는 유기체의 신체에서의 치료 상황에서 IL-1R1 및 다른 분자를 표적하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 둘 이상의 분자(예컨대, IL-1R1 및 사이토카인)에 결합할 수 있는 이중특이적 또는 다중특이적 리간드를 투여하는 것을 포함하여, 둘 이상의 결합 도메인 (예컨대, dAb)의 활성을 상승작용시키는 방법을 제공하고, 여기서 하나의 도메인은 IL-1R1 또는 폐 조직의 다른 표적에 결합하고, 다른 도메인은 사이토카인, 수용체 또는 다른 분자에 결합한다. 예를 들어, 본 발명의 이러한 측면은 VH 도메인 및 VL 도메인의 조합, VH 도메인 단독 및 VL 도메인 단독에 관한 것이다.
치료 맥락에서의 상승작용은 다수의 방법으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 표적 조합물은 둘 모두의 표적이 리간드에 의해 표적화되는 경우에만 치료적으로 활성일 수 있는 반면, 하나의 단독 표적을 표적화하는 것은 치료적으로 효과적이지 않다. 또 다른 구체예에서, 하나의 단독 표적은 다소의 치료 효과를 제공할 수 있으나, 제 2 표적과 함께라면 상기 조합물은 치료 효과의 상승적 증가를 제공한다 (부가 효과보다 큼).
폐 염증 또는 호흡기병을 예방, 억제 또는 치료하는 데에 있어서, IL-1R1의 길항제의 유효성을 스크리닝하기 위해 이용될 수 있는 동물 모델 시스템을 이용할 수 있다. 예를 들어, 호흡기병의 적합한 동물 모델로는 만성 폐쇄 호흡기 질환 (참조, Groneberg, DA 등, Respiratory Research 5:18 (2004)), 및 천식 모델 (참조, Coffman 등, J. Exp. Med. 20/(12):1875-1879 (2001))이 있다. 바람직하게는, IL-1R1의 길항제가 만성 폐쇄 호흡기 질환의 마우스 담배 연기-유도된 모델 (예컨대, 본원에 개시된 아-만성 모델) 또는 천식 또는 만성 폐쇄 호흡기 질환의 적합한 영장류 모델에서 유효하다. 보다 바람직하게는, IL-1R1의 길항제가 만성 폐쇄 호흡기 질환의 마우스 담배 연기-유도된 모델에서 효과적이다 (예컨대, 본원에 개시된 아-만성 모델)(참조, 또한 Wright and Churg, Chest, 122:301-306 (2002)). 예를 들어, 유효량의 리간드를 투여하는 것은 적합한 대조군과 비교하여 상기 모델에서 COPD의 징후의 개시를 감소, 지연 또는 예방할 수 있다. 종래 기술은 상기 모델에서 IL-1R1의 길항제를 이용하는 것 또는 이들이 유효할 것이라는 점을 개시하고 있지 않다.
일반적으로, 본 발명의 IL-1R1의 길항제는 약리학적으로 적합한 담체와 함께 정제된 형태로 사용될 것이다. 통상적으로, 이러한 담체로는 수용액 또는 알코올/수용액, 에멀젼 또는 현탁액, 염수 및/또는 완충된 매질을 포함하는 임의의 것들이 있다. 비경구 비히클로는 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로오스, 덱스트로오스 및 염화나트륨 및 락테이트화된 링거가 있다. 폴리펩티드 복합체를 현탁액으로 유지할 필요가 있는 경우, 적합한 생리학적으로 허용되는 애쥬번트가 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴 및 알기네이트와 같은 증점제로부터 선택될 수 있다.
정맥내 비히클은 유체 및 영양소 보충물 및 전해질 보충물, 예를 들어 링거 덱스트로오스에 기초한 것을 포함한다. 보존제 및 기타 첨가제, 예컨대 항균제, 항산화제, 킬레이트제 및 비활성 가스가 또한 존재할 수 있다 (Mack (1982) Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition). 연장된 방출 제형을 포함하는 다양한 적절한 제형이 사용될 수 있다.
IL-1R1의 길항제는 별개로 투여되는 조성물로서 또는 다른 작용제와 함께 사용될 수 있다. 이들은 포스포다이에스테라제 억제제 (예컨대, 포스포다이에스테라제 4의 억제제), 기관지확장제 (예컨대, 베타2-효능제, 항콜린제, 테오필린), 단기-작용 베타-효능제 (예컨대, 알부테롤, 살부타몰, 밤부테롤, 페노테롤, 이소에테린, 이소프로페레놀, 레발부테롤, 메타프로테레놀, 피르부테롤, 테르부탈린 및 토른레이트), 장기-작용 베타-효능제 (예컨대, 포르모테롤 및 살메테롤), 단기-작용 항콜린제 (예컨대, 이프라트로피움 브로마이드 및 옥시트로피움 브로마이드), 장기-작용 항콜린제 (예컨대, 티오트로피움), 테오필린 (예컨대, 단기 작용 제형, 장기 작용 제형), 흡입 스테로이드 (예컨대, 베클로메타손, 부데소나이드, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트 및 트리암시놀론), 경구 스테로이드 (예컨대, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니솔론 및 프레드니손), 항콜린제와 조합된 단기-작용 베타-효능제 (예컨대, 알부테롤/살부타몰/이프라토피움, 및 페노테롤/이프라토피움), 흡입 스테로이드와 조합된 장기-작용 베타-효능제 (예컨대, 살메테롤/플루티카손, 및 포르모테롤/부데소나이드) 및 점액 용해제 (예컨대, 에르도스테인, 아세틸시스테인, 브롬헤크신, 카르보시스테인, 귀아페네신 및 요오드화된 글리세롤), 시클로스포린, 항생제, 항균제, 메토트렉세이트, 아드리아마이신, 시스플라티넘 및 면역톡신과 같은 다양한 약물을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 IL-1R1의 길항제와 함께 다양한 세포독성제 또는 기타 작용제의 "칵테일(cocktail)", 또는 심지어 투여 전에 푸울링되건 안되건 간에 상이한 표적 에피토프를 이용하여 선택된 IL-1R1의 길항제들 (예컨대, dAb)과 같은 다양한 특이성을 지니는 IL-1R1의 길항제의 조합물을 포함할 수 있다.
IL-1R1의 길항제는 하나 이상의 추가의 치료제 또는 활성제와 함께 투여되고/거나 제형화될 수 있다. IL-1R1의 길항제를 추가 치료제와 함께 투여하는 경우, IL-1R1의 길항제는 추가 작용제의 투여 이전, 동시, 또는 이후에 투여될 수 있다. 일반적으로, IL-1R1의 길항제 및 추가 작용제는 치료 효과의 중복을 제공하는 방식으로 투여된다. 특정 구체예에서, IL-1R1의 길항제는 TNFR1의 길항제와 함께 투여되고/거나 제형화된다.
IL-1R1의 길항제 또는 이의 칵테일을 함유하는 조성물은 예방 및/또는 치료적 처치를 위해 투여될 수 있다. 특정 치료적 적용에서, 선택된 세포의 개체군의 적어도 부분적인 억제, 억압, 조절, 사멸 또는 다소의 다른 측정가능한 파라미터를 달성하기에 충분한 양을 "치료적-유효 용량"으로 정의한다. 예를 들어, 폐 염증 및/또는 호흡기병을 치료하기 위한, St. George's Respiratory Questionnaire (예컨대, 4점의 개선 점수)와 같은 적합한 앙케이트에 의해 정량된, 타액-억제량, 1초에 강제된 호기 부피 (FEV(1)) 증가량, 건강 상태 개선 증가량이 있다.
이러한 효과를 달성하는데 요구되는 양은 질병의 중중도 및 환자의 면역계의 일반 상태에 좌우될 것이나, 일반적으로 체중 ㎏ 당 0.005 내지 10.0 mg의 IL-1R1의 길항제의 범위이고, 용량이 0.05 내지 2.0 mg/kg/용량인 것이 더욱 일반적이다.
예방 적용을 위해, IL-1R1의 길항제 또는 이의 칵테일을 함유하는 조성물이 또한 질병의 개시를 예방하거나, 억제하거나, 지연시키기 위해 (예를 들어, 완화 또는 정지를 지속시키거나 급성 단계를 방지하기 위해) 유사하거나 약간 적은 용량으로 투여될 수 있다. 숙력된 임상의는 질병을 치료하거나, 억제하거나, 예방하기 위한 적절한 복용 간격을 결정할 수 있을 것이다. IL-1R1의 길항제가 폐 염증 또는 호흡기병을 치료하거나, 억제하거나, 예방하기 위해 투여되는 경우, 이는, 예를 들어 약 10 μg/kg 내지 약 80 mg/kg, 약 100 μg/kg 내지 약 80 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 80 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 70 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 μg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 10 μg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 10 μg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg 또는 약 10 mg/kg의 용량으로 하루에 4회 이하, 1주일에 2회, 1주일에 1회, 2주 간격으로 1회, 1개월에 1회 또는 2개월 간격으로 1회로 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, IL-1R1의 길항제는 약 10 μg/kg 내지 약 10 mg/kg (예를 들어, 약 10 μg/kg, 약 100 μg/kg, 약 1 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg 또는 약 10 mg/kg)의 용량으로 매일, 2일 마다, 1주일에 1회, 2주에 1회 또는 1개월에 1회로, 폐 염증 또는 호흡기병을 치료하거나, 억제하거나, 예방하기 위해 투여된다. 또한 IL-1R1의 길항제는 약 10 mg, 약 9 mg, 약 8 mg, 약 7 mg, 약 6 mg, 약 5 mg, 약 4 mg, 약 3 mg, 약 2 mg 또는 약 1 mg의 매일 용량 또는 단위 용량으로 폐 염증 또는 호흡기병을 치료하거나, 억제하거나 예방하기 위해 투여될 수 있다.
본원에 기술된 IL-1R1의 길항제를 이용하여 수행된 치료 또는 요법은 치료 전에 존재하는 증상, 또는 상기 조성물로 치료되지 않은 개체 (사람 또는 모델 동물) 또는 기타 적절한 대조군에서의 징후에 비해, 하나 이상의 징후가 감소 (예를 들어, 10% 이상 또는 임상 평가 척도에서 1점 이상)된 경우 "효과적인" 것으로 간주된다. 징후는 표적으로 하는 질병 또는 질환에 따라 다양할 것이나, 숙련된 임상의 또는 기술자에 의해 측정될 수 있다. 이러한 징후는, 예를 들어 질병 또는 질환의 하나 이상의 물리적 지시자 (예컨대, 폐 조직에서 세포 침윤, 타액 생성, 타액에서 세포 침윤, 호흡곤란, 운동 내성, 폐활량측정 (예컨대, 강제된 페활량(FVC), 1초에 강제 호기 부피 (FEV(1), FEV(1)/FVC), 질병 악화 속도 또는 중증도, 또는 인정된 임상적 평가 척도, 예를 들어 St. George's Respiratory Questionnaire에 의해)를 모니터링함에 의해 측정될 수 있다. 적합한 임상적 평가 척도로는, 예를 들어 FEV(1)에 따른 기류 폐색의 중증도 (Clinical Guideline 12, Chronic Obstructive Respiratory disease, Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Adults in Primary and Secondary Care, National Institute for Clinical Excellence, London (2004)), 피크 호기 흐름 (PEF) (British Guideline on the Management of Asthma, British Thoracic Society, Scottish Intercollegiate Guidelines Network, Revised Edition (2004)), 아메리칸 토라식 소사이어티(ATS) 표준에 따른 COPD 단계 (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 152:S77-S120 (1995)), ATS 표준에 따른 천식 손상 부류 (Am. Rev. Respir. Dis., 147: 1056-1061 (1993)), 또는 당 분야에 공지된 다른 인정된 임상적 평가 척도가 있다. 주어진 임상 척도에 대해 10% 이상 또는 1점 이상의 질병 또는 질환 징후에서의 지속적 (예를 들어, 하루 이상, 바람직하게는 그 이상) 감소는 "효과적인" 치료를 나타낸다. 유사하게, 본원에 기술된 조성물을 이용하여 수행된 예방은 하나 이상의 징후의 개시 또는 중증도가 상기 조성물로 치료되지 않은 유사한 개체 (사람 또는 동물 모델)에서의 징후에 비해 지연되거나, 감소되거나, 제거된 경우 "효과적"이다.
본 발명에 따른 IL-1R1의 길항제를 함유하는 조성물은 포유동물의 선택 표적 세포 개체군의 변화, 비활성화, 사멸 또는 제거를 돕기 위한 예방적 및 치료 환경에 이용될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 폐의 염증 세포의 수준을 감소시키고/거나 폐의 세포 침윤을 억제하는데 사용될 수 있다.
IL-1R1의 길항제는 보관을 위해 동결건조될 수 있고, 사용 전에 적절한 담체에 재구성될 수 있다. 이러한 기술은 통상적인 면역글로불린을 이용하여 효과적인 것으로 밝혀졌고, 당 분야에 공지된 동결건조법 및 재구성 기술이 사용될 수 있다. 당업자는 동결건조법 및 재구성이 다양한 정도의 항체 활성 손실을 야기할 수 있으며 (예를 들어, 통상적인 면역글로불린인 IgM 항체는 IgG 항체보다 더 큰 활성 손실을 지니는 경향이 있음), 이를 보충하기 위해 사용 수준이 상향 조절될 수 있음을 인지할 것이다. IL-1R1의 길항제는 흡입을 위해 건조 분말을 형성하도록 동결건조될 수 있고, 그 형태로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여 경로는 당업자에게 통상적으로 공지된 것중 임의의 것일 수 있다. 투여는 비경구, 정맥내, 근내, 복막내, 경피, 폐 경로를 통해, 또는 카테터를 이용한 직접 주입을 포함하는 임의의 적절한 방식일 수 있다. 투여량 및 빈도는 임상의에 의해 고려되는 환자의 연령, 성별 및 상태, 기타 약물의 동반 투여, 카운터인디케이션(counterindication) 및 기타 파라미터에 의존될 것이다. 투여는 나타낸 바와 같이 국소적 (예를 들어, 폐 투여에 의한 폐로의 국소 전달, 예를 들어 비내 투여)이거나 전신적일 수 있다.
상세한 구체예에서, IL-1R1의 길항제는 흡입 (예컨대, 기관지내, 비내 또는 구강 흡입, 비내 소적)과 같은 폐 전달을 통해 또는 전신적 전달 (예컨대, 비경구, 정맥내, 근내, 복막내, 피하)에 의해 투여된다. 바람직한 구체예에서, IL-1R1의 길항제는 흡입 또는 비내 투여 (예컨대, 기관지내, 비내 또는 구강 흡입, 비내 소적)와 같은 폐 투여를 통해 피검체에게 투여된다. 흡입의 경우, IL-1R1의 길항제는 분무기, 흡입기, 아토마이저, 연무기, 미스터, 건조 분말 흡입기, 정량식 흡입기, 정량식 스프레이어, 정량식 미스터, 정량식 아토마이저, 또는 다른 적합한 전달 장치를 이용하여 투여될 수 있다.
본 발명은 유효량의 IL-1R1의 길항제를 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하여 폐 염증 또는 호흡기병을 치료, 억제 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 구체예에서, 투여되는 유효 용량은 매일 약 10 mg/kg을 초과하지 않으며, 바람직하게는, 폐의 염증 세포의 수준이 처리전 수준에 비해 감소되거나 폐로의 염증 세포의 동원이 처리전 수준에 비해 억제된다. 폐의 염증 세포의 수준 또는 폐로의 염증 세포의 동원은 처리전 수준에 비해 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상 감소되거나 억제될 수 있다.
폐의 염증 세포의 수준 또는 폐로의 염증 세포의 동원은 몇몇 구체예에서 처리전 수준에 비해 p<0.05 또는 p<0.001로 감소되거나 억제될 수 있다. 바람직하게는, 통계적 분석 및 유의성이 본원에 개시된 방법을 이용하여 결정된다.
폐의 세포(예컨대, 염증 세포)의 수준은 BAL, 타액 또는 생검(예컨대, 기관지 생검, 폐 생검)에서 총 세포 또는 미분적 세포 계수 (예컨대, 매크로파지 세포 계수, 호중구 세포 계수, 호산구 세포 계수, 림프구 세포 계수, 상피 세포 계수)와 같은 임의의 적합한 방법을 이용하여 평가될 수 있다.
몇몇 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 만성 폐쇄 호흡기 질환 (예컨대, 만성 기관지염, 만성 폐쇄 기관지염, 공기증), 천식 (예컨대, 스테로이드 내성 천식), 폐렴 (예컨대, 세균성 폐렴, 예컨대 포도상구균 폐렴)을 치료, 억제 또는 예방하는데 적용된다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 폐 염증 또는 호흡기병을 치료하는 약제 또는 제형을 제조하기 위한, 본원에 기술된 IL-1R1의 길항제의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 폐 조직으로의 전신 투여 및/또는 국소 투여를 위한 것일 수 있다.
본 발명은 치료적 유효량의 IL-1R1의 길항제 (예컨대, IL-1ra, dAb, 리간드)를 이를 필요로 하는 피검체에게 전신적으로 투여하여 호흡기병을 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 구체예에서, 상기 방법은 치료적 유효량의 TNFR1의 길항제를 피검체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. TNFR1의 길항제는 폐 투여 또는 전신 투여와 같은 임의의 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다.
IL-1R1의 길항제
본 발명에 사용하기 적합한 IL-1R1의 길항제로는, 예를 들어 IL-1R1에 결합하여 IL-1R1의 기능을 억제하는 (예컨대, IL-1α 및/또는 IL-1β의 결합; IL-1α 및/또는 IL-1β의 결합에 대한 시그널링 억제) 소형 분자, 단백질, 폴리펩티드 (예컨대, 융합 단백질), 펩티드 및 컨주게이트가 있다. 본원에 기술된 대로, 본 발명에 사용하기 적합한 IL-1R1의 길항제는 다양한 적합한 구조로 구성될 수 있는 IL-1R1의 길항제 부분을 포함한다. 예를 들어, IL-1R1의 길항제는 IL-1ra 또는 IL-1ra의 작용성 변이체를 포함하는 단백질 또는 폴리펩티드, 및 IL-1R1에 대해 결합 특이성을 갖는 결합 부위를 지녀서 IL-1R1의 기능을 억제하는 단백질, 폴리펩티드 및 펩티드를 포함한다. 바람직하게는, IL-1R1에 대해 결합 특이성을 갖는 결합 부위를 지녀서 IL-1R1의 기능을 억제하는 도메인이 IL-1R1 또는 이의 항원-결합 단편, 예컨대 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편 (예컨대, 단쇄 Fv(scFv), 이황화 결합된 Fc 단편), 도메인 항체 (dAb; 단일 VH, 단일 Vκ, 단일 Vλ), 카멜리드 VHH 등에 결합하는 항체이다. 결합 도메인은 결합 도메인이 IL-1R1에 대한 결합 특이성을 지니도록, 적합한 형식으로 IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지니는 면역글로불린 단일 가변 도메인의 하나 이상의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함할 수 있다. 예를 들어, CDR은 애피보디(affibody), SpA 골격, LDL 수용체 부류 A 도메인, 또는 EGF 도메인과 같은 적합한 단백질 골격 또는 뼈대로 융합될 수 있다. 결합 도메인은 IL-1R1에 대한 결합 부위를 포함하는 단백질 도메인일 수도 있고, 예컨대, 단백질 도메인은 애피보디, SpA 도메인, LDL 수용체 부류 A 도메인, EGF 도메인, 아비머(avimer)로부터 선택된다 (참조, 예컨대 미국특허출원 공개 제 2005/0053973, 2005/0089932, 2005/0164601).
몇몇 구체예에서, IL-1R1의 길항제는 IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지니며 IL-1R1의 기능을 억제하는 비-면역글로불린 결합 부분을 포함하며, 비-면역글로불린 결합 부분은 IL-1R1에 결합하는 VH, VL 또는 VHH의 CDR 중 하나, 두개 또는 세개 및 적합한 골격을 포함한다. 특정 구체예에서, 비-면역글로불린 결합 부분은 IL-1R1에 결합하는 VH, VL 또는 VHH의 CDR1 또는 CDR2가 아닌 CDR3 및 적합한 골격을 포함한다. 다른 구체예에서, 비-면역글로불린 결합 부분은 IL-1R1에 결합하는 VH, VL 또는 VHH의 CDR3가 아닌 CDR1 및 CDR2 및 적합한 골격을 포함한다. 다른 구체예에서, 비-면역글로불린 결합 부분은 IL-1R1에 결합하는 VH, VL 또는 VHH의 CDR1, CDR2 및 CDR3 및 적합한 골격을 포함한다. 다른 구체예에서, IL-1R1의 길항제는 IL-1R1에 결합하는 VH, VL 또는 VHH의 CDR3만을 포함한다. 바람직하게는, 상기 구체예의 IL-1R1의 길항제의 CDR 또는 CDR들이 본원에 기술된 IL-1R1에 결합하는 VH 또는 VL의 CDR 또는 CDR들이다.
본 발명에 사용하기 적합한 IL-1R1의 길항제는 또는 컨주게이트를 포함하며, 예컨대 본원에 기술된 대로 IL-1R1 컨주게이트의 공유 길항제, 및 IL-1R1 컨주게이트의 비공유 길항제, 및 융합 단백질, 예컨대, IL-1R1의 길항제 융합물이 있다. 예를 들어, IL-1R1의 길항제는 IL-1ra, IL-1ra의 작용성 변이체, IL-1R1에 결합하는 항체, IL-1R1에 결합하는 항체의 항원-결합 단편 (예컨대, dAb), 및/또는 IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지니는 비-면역글로불린 결합 부분을 포함하는 융합 단백질일 수 있다.
IL-1R1의 바람직한 길항제는 IL-1ra 또는 IL-1ra의 작용성 변이체를 포함하는 폴리펩티드, 및 IL-1R1에 결합하여 IL-1R1의 기능을 억제하는 dAb를 포함하는 폴리펩티드이다.
IL-1R1에 결합하는 항체 및 항체 부분
IL-1R1의 길항제는 IL-1R1에 결합하여 IL-1R1의 기능을 억제하는 (즉, 하나 이상) 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함할 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 IL-1R1에 결합하여 수용체에 대한 리간드 (예컨대, IL-1α, IL-1β, IL-lra, 또는 상기의 임의의 조합물)의 결합을 억제하거나, 리간드 (예컨대, IL-1α, IL-1β)의 결합에 대한 IL-1R1 매개된 시그널링을 억제할 수 있다. 항체 또는 항원-결합 단편은 IL-1R1의 길항제가 투여될 동물의 IL-1R1에 대한 결합 특이성을 지닐 수 있다. 바람직하게는, 항체 또는 항원-결합 단편이 사람 IL-1R1에 대한 결합 특이성을 지닌다. 그러나, 수의적 적용이 고려되며 항체 또는 항원-결합 단편은 요망되는 동물로부터의 IL-1R1, 예를 들어 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양, 돼지, 양, 사슴, 밍크 등으로부터의 IL-1R1에 대한 결합 특이성을 지닐 수 있다. 몇몇 구체예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 하나 이상의 종으로부터의 IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지닌다. 이러한 항체 또는 항원-결합 단편은 동일한 IL-1R1의 길항제를 이용하여 임상전 및 임상 연구가 고안되고 수행될 수 있게 하고, 적합한 대용 IL-1R1의 길항제에 대한 임상전 연구를 수행할 필요가 없다는 이점을 제공한다.
요망되는 IL-1R1 (예컨대, 사람 IL-1R1)에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편은 천연 또는 인위적인 항체의 적합한 수집물로부터 선택되거나 적합한 숙주에서 적절한 면역원에 대해 생성될 수 있다. 예를 들어, 항체는 적합한 숙주 (예컨대, 마우스, 사람 항체-유전자도입 마우스, 래트, 토끼, 닭, 염소, 사람이 아닌 영장류(예컨대, 원숭이))를 IL-1R1 (예컨대, 단리되거나 정제된 사람 IL-1R1) 또는 IL-1R1의 펩티드 (예컨대, 적어도 약 8, 9, 10, 11, 12, 15, 20, 25, 30, 33, 35, 37 또는 40개의 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드)로 면역시킴에 의해 생성될 수 있다. IL-1R1에 결합하는 항체 및 항원-결합 단편은 재조합 항체 또는 항원-결합 단편의 라이브러리, 예컨대 파지 디스플레이 라이브러리로부터 선택될 수도 있다. 상기 라이브러리는 천연 또는 인위적인 아미노산 서열을 함유하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 함유할 수 있다. 예를 들어, 라이브러리는 인공 CDR (예컨대, 랜덤 아미노산 서열) 및 사람 프레임워크 영역을 함유하는 Fab 단편을 함유할 수 있다 (참조, 예를 들어, 미국특허 제 6,300,064 (Knappik, 등)). 다른 예에서, 라이브러리는 하나 이상의 CDR에서 서열 다양성을 지니는 scFv 단편 또는 dAb를 함유한다 (참조, 예컨대 WO 99/20749 (Tomlinson and Winter), WO 03/002609 A2 (Winter 등), WO 2004/003019A2 (Winter 등)).
본 발명에 사용하기 적합한 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들어 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편 (단쇄 Fv (scFv) 및 이황화 결합된 Fv 포함), 단일 가변 도메인 (VH, VL, VHH)을 포함한다. 이러한 항원-결합 단편은 필요한 절단 특이성을 지니는 펩신, 파파인 또는 다른 프로테아제를 이용하거나 재조합 기술을 이용하여 항체의 단백분해와 같은 임의의 적합한 방법을 이용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, Fv 단편은 항체를 적합한 프로테아제로 소화시키거나 재조합 DNA 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 2 내지 약 20개의 글리실 잔기의 사슬 또는 (Gly4Ser)n (여기서, n은 1 내지 8, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이다)과 같이, 적합한 펩티드 링커에 의해 연결된 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역을 엔코딩하는 핵산을 제조할 수 있다. 핵산은 임의의 적합한 기술 (예컨대, 트랜스펙션, 형질전환, 감염)을 이용하여 적합한 숙주 (예컨대, 대장균(E. coli))에 도입될 수 있고, 숙주는 단쇄 Fv 단편의 발현에 적합한 조건하에 유지될 수 있다. 항체의 다양한 항원-결합 단편이 항체 유전자를 이용하여 제조될 수 있고, 여기서 하나 이상의 스톱 코돈은 천연 스톱 부위의 업스트림에 도입된다. 예를 들어, 면역글로불린 중쇄의 F(ab')2 부분을 엔코딩하는 발현 구성물은 번역 스톱 코돈을 중쇄의 힌지 영역을 엔코딩하는 서열의 3' 말단에 도입함에 의해 설계될 수 있다. IL-1R1의 길항제는 IL-1R1에 결합하는 항체의 개별적인 중쇄 및 경쇄 또는 IL-1R1에 결합하는 개별적인 사슬의 부분들 (예컨대, 단일 VH, Vκ 또는 Vλ)을 포함할 수 있다.
IL-1R1에 결합하는 적합한 항체 및 이의 항원-결합 단편으로는, 예를 들어 사람 항체 및 이의 항원-결합 단편, 사람화된 항체 및 이의 항원-결합 단편, 키메라 항체 및 이의 항원-결합 단편, 설치류(예컨대, 마우스, 래트) 항체 및 이의 항원-결합 단편, 및 카멜리드 항체 및 이의 항원-결합 단편이 있다. 특정 구체예에서, IL-1R1의 길항제는 IL-1R1에 결합하는 카멜리드 VHH를 포함한다. 카멜리드 VHH는 천연적으로 경쇄가 없는 중쇄 항체로부터 유래된 면역글로불린 단일 가변 도메인 폴리펩티드이다. 이러한 항체는 낙타, 라마, 알파카, 단봉낙타 및 과나코를 포함하는 카멜리드 종에서 발생한다. VHH 분자는 IgG 분자보다 약 10배 작고, 단일 폴리펩티드와 같이 극도의 pH 및 온도 조건에 내성으로 매우 안정하다.
항체가 면역화에 의해 제조되는 경우, 면역화 항원의 제조, 및 폴리클로날 및 모노클로날 항체의 생성은 임의의 적합한 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 다양한 방법이 기술되어 있다. (예를 들어, Kohler 등, Nature, 256: 495-497 (1975) and Eur. J. Immunol. 6: 511- 519 (1976); Milstein 등, Nature 266: 550-552 (1977); Koprowski 등, 미국특허 제 4,172,124; Harlow, E. and D. Lane, 1988, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory: Cold Spring Harbor, NY); Current Protocols In Molecular Biology, Vol. 2 (Supplement 27, Summer '94), Ausubel, F.M. 등, Eds., (John Wiley & Sons: New York, NY), Chapter 11, (1991) 참조). 모노클로날 항체가 요망되는 경우에, 하이브리도마는 항체 생성 세포와 무한증식 세포주(예를 들어, SP2/0, P3X63Ag8.653과 같은 골수종 세포주 또는 헤테로골수종)로부터의 적합한 세포를 융합시킴에 의해 생성된다. 항체 생성 세포는 사람, 사람-항체 유전자도입 동물 또는 다른 적합한 관심 항원으로 면역화된 동물의 말초 혈액 또는 바람직하게는 비장 또는 림프절로부터 수득될 수 있다. 사람 기원의 항체(예를 들어, 사람 항체)를 생성하는 세포는 적합한 방법, 예를 들어 사람 항체 생성 세포와 헤테로골수종 또는 트리오마의 융합, 또는 엡스타인 바 바이러스 감염을 통한 활성화된 사람 B 세포의 무한증식화를 사용하여 생성될 수 있다(참조: 예를 들어, 미국특허 제 6,197,582 (Trakht); Niedbala 등, Hybridoma, 17:299-304 (1998); Zanella 등, J Immunol Methods. 156:205-215 (1992); Gustatsson 등, Hum Antibodies Hybridomas, 2:26-32 (1991)). 융합되거나 무한증식화된 항체 생성 세포(하이브리도마)는 선택적 배양 조건을 사용하여 단리되거나 제한 희석에 의해 클로닝될 수 있다. 요망되는 특이성을 가진 항체를 생성하는 세포는 적합한 검정(예를 들어, ELISA)를 사용하여 동정될 수 있다.
항체는 또한 사람, 사람-항체 유전자도입 동물 또는 관심 항원으로 면역화된 다른 적합한 동물의 단리된 항원 특이적 항체 생성 세포(예를 들어 말초 혈액으로부터의 세포, 또는 바람직하게는 요망되는 특이성을 가진 항체를 생성하도록 결정된 비장 또는 림프절)로부터 직접 제조될 수 있다(예를 들어 합성되거나 클로닝될 수 있다)(참조: 미국특허 5,627,052 (Schrader)).
IL-1R1의 길항제가 사람에게 투여하기 위한 것일 때, IL-1R1의 길항제 (예컨대, IL-1R1(예컨대, 사람 IL-1R1)에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편) 또는 혈청 알부민 (예컨대, 사람 혈청 알부민)의 일부인 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 사람 항체, 사람화된 항체 또는 키메라 항체 또는 이러한 항체의 항원-결합 단편일 수 있다. 이러한 유형의 항체 및 항원-결합 단편은 사람에서 덜 면역원성이거나 비면역원성이며 널리 공지된 이점을 제공한다. 예를 들어, 사람 항체, 사람화된 항체 또는 키메라 항체의 항원-결합 단편을 함유하는 IL-1R1의 길항제는 IL-1R1의 길항제에 결합하는 사람 항체의 생성으로 인한 효능을 덜 손실시키거나 전혀 손실시키지 않으며 (다른 완전히 면역원성인 항체와 비교하여) 사람에게 반복하여 투여될 수 있다. IL-1R1의 길항제가 수의적 적용을 위하여 의도된 경우에, 유사 항체 또는 항원-결합 단편이 사용될 수 있다. 예를 들어 뮤린 또는 사람 항체로부터의 CDR은 말 또는 소와 같이 요망되는 동물로부터의 프레임워크 영역상에 이식될 수 있다.
동일한 것을 엔코딩하는 사람 항체 및 핵산이 예를 들어 사람 또는 사람-항체 유전자도입 동물로부터 수득될 수 있다. 사람-항체 유전자도입 동물(예를 들어 마우스)는 XENOMOUSE (Abgenix, Fremont, CA), HUMAB-MOUSE, KIRIN TC MOUSE 또는 KM-MOUSE (MEDAREX, Princeton, NJ)와 같은 사람 항체의 레퍼토리를 생성할 수 있는 동물이다. 일반적으로 사람-항체 유전자도입 동물의 게놈은 작용성 재배열을 거칠 수 있는 사람 면역글로불린 유전자좌로부터의 DNA를 포함하는 트랜스유전자를 포함하도록 변경되었다. 사람-항체 유전자도입 동물의 내인성 면역글로불린 유전자좌는 파괴되거나 결실되어 내인성 유전자에 의해 엔코딩되는 항체를 생성하는 동물의 능력을 제거한다. 사람-항체 유전자도입 동물을 생성하는 적합한 방법이 당 분야에 널리 공지되어 있다. (참조: 예를 들어 미국특허 제 5,939,598 및 6,075,181 (Kucherlapati 등), 미국특허 제 5,569,825, 5,545,806, 5,625,126, 5,633,425, 5,661,016, and 5,789,650 (Lonberg 등), Jakobovits 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90: 2551 2555 (1993), Jakobovits 등, Nature, 362: 255-258 (1993), Jakobovits 등 WO 98/50433, Jakobovits 등 WO 98/24893, Lonberg 등 WO 98/24884, Lonberg 등 WO 97/13852, Lonberg 등 WO 94/25585, Lonberg 등 EP 0 814 259 A2, Lonberg 등 GB 2 272 440 A, Lonberg 등, Nature 368:856-859 (1994), Lonberg 등, Int Rev Immunol 13(1):65-93 (1995), Kucherlapati 등, WO 96/34096, Kucherlapati 등 EP 0 463 151 B1, Kucherlapati 등 EP 0 710 719 Al, Surani 등 미국특허 제 5,545,807, Bruggemann 등 WO 90/04036, Bruggemann 등 EP 0 438 474 B1, Taylor 등, Int. Immunol. 6(4)579-591 (1994), Taylor 등, Nucleic Acids Research 20(23):6287-6295 (1992), Green 등, Nature Genetics 7: 13-21 (1994), Mendez 등, Nature Genetics 15: 146-156 (1997), Tuaillon 등, Proc Natl Acad Sci USA 90(8):3720-3724 (1993) 및 Fishwild 등, Nat Biotechnol 14(7): 845-851 (1996), 상기 각각의 교시는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다).
사람-항체 유전자도입 동물은 적합한 항원(예를 들어 사람 IL-1R1)으로 면역될 수 있고, 항체 생성 세포는 통상적인 방법으로 단리되고 융합되어 하이브리도마를 형성한다. 요망되는 특성 (예컨대, 특이성, 친화력)을 가지는 사람 항체를 생성하는 하이브리도마는 임의의 적합한 검정(예를 들어, ELISA)을 사용하여 확인될 수 있고, 요망되는 경우에 적합한 배양 기술을 사용하여 선별되고 서브클로닝될 수 있다.
사람화된 항체 및 다른 CDR-이식된 항체는 임의의 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. CDR-이식된 항체의 CDR은 혈청 알부민에 결합하는 적합한 항체(공여체 항체로서 언급)로부터 유래될 수 있다. 적합한 CDR의 다른 공급원은 설치류(예를 들어, 마우스, 래트, 토끼), 닭, 돼지, 염소, 사람이 아닌 영장류(예를 들어, 원숭이)와 같은 사람 또는 비사람 공급원 또는 라이브러리로부터 수득된 천연 및 인공 혈청 알부민-특이적 항체를 포함한다.
사람화된 항체의 프레임워크 영역은 바람직하게는 사람 기원이고, 공여체 항체의 항원-결합 영역의 유사하거나 등가 영역(예를 들어, 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역)에 서열 유사성을 가지는 임의의 사람 항체 가변 영역으로부터 유래될 수 있다. 사람 기원의 프레임워크 영역의 다른 공급원으로는 사람 가변 영역 컨센서스 서열이 있다 (참조: 예를 들어, Kettleborough, C.A. 등, Protein Engineering 4:773-783 (1991); Carter 등, WO 94/04679; Kabat, E.A., 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, U.S. Government Printing Office (1991)). CDR 이식된 항체의 다른 유형은 말, 소, 개, 고양이 등으로부터의 생식 계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 프레임워크 영역과 같은 적합한 기원의 프레임워크 영역을 함유할 수 있다.
사람 기원의 프레임워크 영역은 사람 또는 동물 기원의 프레임워크 영역의 아미노산 잔기를 공여체 항체의 대응하는 위치로부터의 잔기로 교체하는 "복귀 돌연변이"와 같은 아미노산 치환 또는 교체를 포함할 수 있다. 프레임워크 영역에서의 하나 이상의 돌연변이가 하나 이상의 아미노산의 결실, 삽입 및 치환을 포함하여 행해질 수 있다. 변이체는 비사람 공여체 또는 수용체 사람 사슬의 돌연변이를 포함하는 다양한 적합한 방법에 의해 생성될 수 있다(예를 들어, 참조, 미국특허 제 5, 693,762 (Queen 등) and 5,859,205 (Adair 등), 이들의 전체 교시가 본원에 참조로 포함된다).
항체의 불변 영역, 항체 사슬(예를 들어 중쇄, 경쇄) 또는 이들의 단편 또는 부분은 존재하는 경우에 임의의 적합한 공급원으로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 사람 항체, 사람화된 항체 및 특정 키메라 항체의 불변 영역, 항체 사슬(예를 들어 중쇄, 경쇄) 또는 이들의 단편 또는 부분은 존재하는 경우에 임의의 적합한 사람 항체 또는 항체 사슬로부터 유래될 수 있다. 예를 들어 사람 기원의 불변 영역 또는 이의 일부는 대립유전자 변이체를 포함하는, 사람 κ 또는 λ 경쇄 및/또는 사람 γ(예를 들어, γ1, γ2, γ3, γ4), μ, α(예를 들어, α1, α2), δ 또는 ε 중쇄로부터 유래될 수 있다. 특정 구체예에서, 항체 또는 항원-결합 단편(예를 들어 사람 기원의 항체, 사람 항체)은 기능(예를 들어 이펙터 기능)을 변경하거나 재단하는 아미노산 치환 또는 교체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 사람 기원의 불변 영역(예를 들어, γ1 불변 영역, γ2 불변 영역)은 보체 활성화 및/또는 Fc 수용체 결합을 감소시키도록 설계될 수 있다. (예를 들어, 미국특허 제 5,648,260 (Winter 등), 5,624,821 (Winter 등) and 5,834,597 (Tso 등) 참조, 상기의 전체 교시가 참조로 본원에 포함된다). 바람직하게는, 이러한 아미노산 치환 또는 교체를 함유하는 사람 기원의 불변 영역의 아미노산 서열은 사람 기원의 변경되지 않은 불변 영역의 아미노산 서열에 대해 전장에 걸쳐 약 95% 이상 동일하고, 바람직하게는 사람 기원의 변경되지 않은 불변 영역의 아미노산 서열에 대해 전장에 걸쳐 약 99% 이상 동일하다.
사람화된 항체, CDR 이식된 항체, 또는 사람화되거나 CDR 이식된 항체의 항원-결합 단편은 임의의 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 수개의 이러한 방법이 당 분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 미국특허 제 5,225,539 (Winter), 미국특허 제 5,530,101 (Queen 등) 참조.) 사람화되거나 CDR 이식된 항체의 부분(예를 들어 CDR, 프레임워크, 불변 영역)은 적합한 항체(예를 들어, 부분의 드 노보 합성)로부터 수득되거나 직접 유래될 수 있거나, 요망되는 특성(예를 들어, 혈청 알부민에 결합하는 특성)을 가지는 항체 또는 이들의 사슬을 엔코딩하는 핵산이 생성되거나 발현될 수 있다. 사슬의 일부를 제조하기 위하여, 하나 이상의 스톱 코돈이 요망되는 위치에 도입될 수 있다. 예를 들어, 사람화되거나 CDR 이식된 가변 영역을 코딩하는 핵산(예를 들어 DNA) 서열은 PCR 돌연변이 방법을 사용하여 존재하는 DNA 서열을 변경하여 제작될 수 있다(예를 들어, Kamman, M., 등, Nucl. Acids Res. 17:5404 (1989) 참조). 새로운 CDR을 코딩하는 PCR 프라이머는 동일하거나 매우 유사한 사람 가변 영역에 기초하는 이전에 사람화된 가변 영역의 DNA 주형에 하이브리드화될 수 있다 (예를 들어, Sato, K., 등, Cancer Research 53:851-856 (1993) 참조). 유사한 DNA 서열이 주형으로서 사용될 수 없는 경우에, 가변 영역 서열을 엔코딩하는 서열을 포함하는 핵산이 합성 올리고누클레오티로부터 제작될 수 있다(예를 들어, Kolbinger, F., Protein Engineering 8:971-980 (1993)). 시그널 펩티드를 엔코딩하는 서열 또한 핵산에 도입될 수 있다(예를 들어, 합성시 벡터로 삽입시). 수용체 항체로부터의 천연 시그널 펩티드 서열, 또 다른 항체 또는 다른 적합한 서열로부터의 시그널 펩티드 서열이 사용될 수 있다(예를 들어, Kettleborough, C.A., Protein Engineering 4:773-783 (1991) 참조). 이러한 방법 또는 다른 적합한 방법을 사용하여 변이체는 용이하게 생성될 수 있다. 일 구체예에서, 클로닝된 가변 영역이 돌연변이될 수 있고, 요망되는 특이성을 지니는 변이체를 엔코딩하는 서열이 선택될 수 있다(예를 들어 파지 라이브러리로부터, 예를 들어, 미국특허 제 5,514,548 (Krebber 등) 및 WO93/06213 (Hoogenboom 등)).
IL-1R1에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이 키메라 항체 또는 키메라 항체의 항원-결합 단편일 수 있다. 키메라 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하나의 종(예를 들어 마우스)의 가변 영역 및 또 다른 종(예를 들어 사람)으로부터의 불변 영역의 적어도 일부를 포함한다. 키메라 항체 및 키메라 항체의 항원-결합 단편은 임의의 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 수 개의 적합한 방법이 당 분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 미국특허 제 4,816,567 (Cabilly 등), 미국특허 제 5,116,946 (Capon 등) 참조).
IL-1R1에 결합하는 항체의 항원-결합 단편을 수득하기 위한 바람직한 방법은 항원-결합 단편의 레퍼토리로부터 요망되는 IL-1R1에 대해 결합 특이성을 가지는 항원-결합 단편(예를 들어, scFV, dAb)를 선택하는 것을 포함한다. 예를 들어, IL-1R1에 결합하는 dAb는 적합한 파지 디스플레이 라이브러리로부터 선택될 수 있다. 많은 적합한 박테리오파지 디스플레이 라이브러리 및 선택 방법 (예를 들어 1가 디스플레이 및 다가 디스플레이 시스템)이 기술되어 있다 (예컨대, Griffiths 등, 미국특허 제 6,555,313 B1 (본원에 참조로 포함됨); Johnson 등, 미국특허 제 5,733,743 (본원에 참조로 포함됨); McCafferty 등, 미국특허 제 5,969,108 (본원에 참조로 포함됨); Mulligan-Kehoe, 미국특허 제 5,702,892 (본원에 참조로 포함됨); Winter, G. 등, Annu. Rev. Immunol. 12:433-455 (1994); Soumillion, P. 등, Appl. Biochem. Biotechnol. 47(2-3):175-189 (1994); Castagnoli, L. 등, Comb. Chem. High Throughput Screens, 4(2):121-133 (2001); WO 99/20749 (Tomlinson and Winter); WO 03/002609 A2 (Winter 등); WO 2004/003019A2 (Winter 등)). 박테리오파지 라이브러리에 디스플레이된 폴리펩티드는 필라멘트형 파지(예를 들어, fd, M13, F1), 용혈성 파지(예를 들어, T4, T7, 람다), 또는 RNA 파지(예를 들어 MS2)와 같은 임의의 적합한 박테리오파지상에 디스플레이될 수 있고, IL-1R1(예를 들어, 사람 IL-1R1)과의 결합에 대해 선택될 수 있다.
일반적으로, 적합한 파지 코우트(coat) 단백질과의 융합 단백질로서 폴리펩티드 레퍼토리를 디스플레이하는 파지 라이브러리가 사용된다. 이러한 라이브러리는 적합한 숙주 세균으로 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 엔코딩하는 파지 벡터 또는 파지미드 벡터의 라이브러리를 도입하고, 생성된 세균을 배양하여 파지를 생성하는 것(예를 들어, 적합한 헬퍼 파지 또는 요망되는 경우 보조(complementing) 플라스미드를 이용)과 같은 임의의 적합한 방법을 사용하여 생성할 수 있다. 파지 라이브러리는 침전 및 원심분리와 같은 임의의 적합한 방법을 사용하여 이러한 배양물로부터 회수될 수 있다.
라이브러리는 임의의 요망되는 정도의 아미노산 서열 다양성을 함유하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 레퍼토리를 포함할 수 있다. 예를 들어, 레퍼토리는 요망되는 유기체로부터의 천연 발생 항체에 상응하는 아미노산 서열을 가지는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 함유할 수 있고/거나 랜덤 또는 랜덤화된 아미노산 서열의 하나 이상의 영역(예를 들어, CDR 서열)을 함유할 수 있다. 이러한 레퍼토리 또는 라이브러리에서 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 랜덤 또는 랜덤화된 아미노산 서열의 규정된 영역 및 공통 아미노산 서열의 영역을 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 레파토리에서 모든 또는 실질적으로 모든 폴리펩티드는 요망되는 유형의 항체의 항원-결합 단편(예를 들어, 사람 VH 또는 사람 VL)이다. 예를 들어, 레퍼토리에서 각 폴리펩티드는 VH, VL, 또는 Fv(예를 들어, 단쇄 Fv)를 함유할 수 있다.
아미노산 서열 다양성은 임의의 적합한 방법을 사용하여 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 임의의 요망되는 영역에 도입될 수 있다. 예를 들어, 아미노산 서열 다양성은, 임의의 적합한 돌연변이 방법(예를 들어 낮은 충실도의 PCR, 올리고누클레오티드-매개되거나 부위 지정된 돌연변이, NNK 코돈을 이용한 다양화) 또는 임의의 다른 적합한 방법을 사용하여 다양화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 엔코딩하는 핵산의 라이브러리를 제조함에 의해, 항체 가변 도메인의 상보성 결정 영역과 같은 표적 영역으로 도입될 수 있다. 요망되는 경우에, 다양화될 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 영역은 랜덤화될 수 있다.
IL-1R1에 결합하고, IL-1R1 기능을 억제하며 다른 유리한 특성을 지니는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 선택하기 위해 적합한 파지 디스플레이 라이브러리를 사용할 수 있다. 예를 들어, 폴딩되지 않은 경우에 응집을 저지하는 항체 또는 항원-결합 단편이 선택될 수 있다. 응집은 폴리펩티드 농도에 의해 영향을 받고 많은 경우에 부분적으로 폴딩되거나 폴딩되지 않은 중간체로부터 일어나는 것으로 여겨진다. 상승된 온도 및 높은 폴리펩티드 농도와 같은 부분적으로 폴딩된 중간체를 선호하는 인자 및 조건은 비가역적 응집을 촉진시킨다(Fink, A.L., Folding & Design 3:R1-R23 (1998)). 예를 들어, 동결건조된 제조물과 같은 농축된 형태로 정제된 폴리펩티드를 저장하는 것은 종종 적어도 폴리펩티드의 일부의 비가역적 응집을 초래한다. 또한, 대장균(E. coli)과 같은 생물학적 시스템에서의 발현에 의한 폴리펩티드의 생성은 종종 응집된 폴리펩티드를 함유하는 봉입체(inclusion body)의 형성을 초래한다. 봉입체로부터 활성 폴리펩티드를 회수하는 것은 매우 어렵고 재폴딩 단계와 같은 추가의 단계를 생물학적 생성 시스템에 부가할 것을 필요로 할 수 있다.
가열되었을 때 응집 및 비폴딩을 가역적으로 저지하는 항체 및 항원-결합 단편은 적합한 파지 디스플레이 라이브러리로부터 선택될 수 있다. 일반적으로, 디스플레이된 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 레퍼토리를 포함하는 파지 디스플레이 라이브러리는 적어도 일부의 디스플레이된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 비폴딩되는 온도 (Ts)로 가열된 다음, Ts<Tc인 온도 (Tc)까지 냉각됨으로써, 적어도 일부의 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 재폴딩되고 폴리펩티드의 일부가 응집된다. 이후, 가역적으로 비폴딩되고 혈청 알부민에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 온도(Tr)에서 회수한다. 가역적으로 비폴딩된 회수된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 용융 온도(Tm)를 지니며, 바람직하게는 레퍼토리가 Ts로 가열되고, Tc로 냉각되고, 가역적으로 비폴딩된 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 Ts>Tm>Tc, 및 Ts>Tm>Tr이 되도록 하는 Tr에서 단리되었다. 일반적으로 파지 디스플레이 라이브러리는 약 80℃로 가열되고 대략 실온 또는 약 4℃로 선택전에 냉각된다. 가역적으로 비폴딩된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 특정 아미노산 잔기를 가역적으로 비폴딩되는 능력을 제공하는 잔기로 교체시킴에 의해 설계되거나 공학처리될 수도 있다 (예를 들어, 가역적으로 비폴딩된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 선택하고, 설계 또는 가공하는 방법에 대한 상세한 논의는 문헌(WO 2004/101790 (Jespers 등), 및 미국 가특허출원 제 60/470,340 (2003년 5월 14일에 출원) 및 60/554,021 (2004년 3월 17일에 출원))을 참조할 수 있다. WO 2004/101790 및 상기 두개의 미국 가특허출원의 교시는 본원에 참조로 포함된다).
가역적으로 비폴딩된 응집을 저지하는 항체 또는 이들의 항원-결합 단편은 수 개의 이점을 제공한다. 예를 들어, 응집에 대한 이들의 저지능으로 인하여, 가역적으로 비폴딩된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 대장균(E.coli)과 같은 적합한 생물학적 생성 시스템을 사용한 발현에 의해 가용성 단백질로서 고수율로 용이하게 생성될 수 있다. 또한, 가역적으로 비폴딩된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 덜 응집되고 활성의 손실을 줄이면서 통상적인 폴리펩티드 보다 더 높은 농도로 제형화되고/거나 저장될 수 있다. 예를 들어, dAb HEL4는 암탉 알 리소자임에 결합하며 가역적으로 비폴딩된 사람 VH이고, DOM7h-26(서열번호: 743)은 혈청 알부민에 결합하며 가역적으로 비폴딩된 사람 VH이다.
바람직하게는, IL-1R1에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 프레임워크 영역(FR) 중 하나 이상이 (a) 사람 프레임워크 영역의 아미노산 서열, (b) 사람 프레임워크 영역의 아미노산 서열의 8개 이상의 연속하는 아미노산, 또는 (c) 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩되는 아미노산 서열을 포함하고, 여기서 프레임워크 영역은 Kabat에 의해 규정된 바와 같은 가변 도메인(VH, Vκ, Vλ)을 포함한다. 특정 구체예에서, 프레임워크 영역 중 하나 이상의 아미노산 서열은 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩되는 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 동일하거나, 상기 프레임워크 영역 중 하나 이상의 아미노산 서열은 총괄적으로 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열에 대해 5개 이하의 아미노산의 차이를 포함한다.
다른 구체예에서, FR1, FR2, FR3, 및 FR4의 아미노산 서열은 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩되는 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 동일하거나, FR1, FR2, FR3, 및 FR4의 아미노산 서열은 총괄적으로 상기 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩되는 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열에 대해 10개 이하의 아미노산의 차이를 함유한다. 다른 구체예에서, FR1, FR2 및 FR3의 아미노산 서열은 상기 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 동일하다.
특정 구체예에서, IL-1R1에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편은 사람 생식계통 서열에 기초한 면역글로불린 가변 도메인(예를 들어, VH, VL)을 포함하고, 요망되는 경우 상보성 결정 영역과 같은 하나 이상의 다양화된 영역을 가질 수 있다. VH에 대해 적합한 사람 생식계통 서열은 예를 들어 VH 유전자 세그먼트 DP4, DP7, DP8, DP9, DP10, DP31, Dp55, DP45, DP46, DP47, DP49, DP50, DP51, DP53, DP54, DP65, DP66, DP67, DP68 및 DP69, 및 JH 세그먼트 JH1, JH2, JH3, JH4, JH4b, JH5 및 JH6에 의해 엔코딩되는 서열을 포함한다. VL에 대해 적합한 사람 생식계통 서열은 예를 들어, Vκ유전자 세그먼트 DPK1, DPK2, DPK3, DPK4, DPK5, DPK6, DPK7, DPK8, DPK9, DPK10, DPK12, DPK13, DPK15, DPK16, DPK18, DPKl9, DPK20, DPK21, DPK22, DPK23, DPK24, DPK25, DPK26 및 DPK28, 및 Jκ 세그먼트 Jκ 1, Jκ 2, Jκ3, Jκ4 및 Jκ5에 의해 엔코딩되는 서열을 포함한다. 임의의 상기 VL 유전자 세그먼트가 임의의 상기 Jκ 유전자 세그먼트와 페어링될 수 있다.
IL-1R1에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편은 임의의 요망되는 친화력으로 IL-1R1에 결합할 수 있고, 요망되는 친화력을 지니는 항체 및 항원-결합 단편은 임의의 적합한 스크리닝 방법을 이용하여 용이하게 동정될 수 있다. IL-1R1에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편(예컨대, dAb)은, 표면 플라스몬 공명에 의해 측정된 대로, 일반적으로 대략 300 nM 내지 5 pM (즉 3 x 10-7 내지 5 x 10-12M), 바람직하게는 50 nM 내지 20 pM, 보다 바람직하게는 5 nM 내지 200 pM 및 가장 바람직하게는 1 nM 내지 100 pM, 예를 들어 1 x 10-7 M 이하, 바람직하게는 1 x 10-8 M 이하, 보다 바람직하게는 1 x 10-9 M 이하, 유리하게는 1 x 10-10 M 이하 및 가장 바람직하게는 1 x 10-11 M 이하의 KD (KD=Koff(kd)/Kon(ka)); 및/또는 5 x 10-1 s-1 내지 1 x 10-7 s-1, 바람직하게는 1 x 10-2 s-1 내지 1 x 10-6 s-1, 보다 바람직하게는 5 x 10-3 s-1 내지 1 x 10-5 s-1, 예를 들어 5 x 10-1 s-1 이하, 바람직하게는 1 x 10-2 s-1 이하, 유리하게는 1 x 10-3 s-1 이하, 보다 바람직하게는 1 x 10-1 s-1 이하, 여전히 보다 바람직하게는 1 x 10-5 s-1 이하, 및 가장 바람직하게는 1 x 10-1 s-1 이하의 Koff 속도 상수로 결합한다. 특정 항체 또는 항원-결합 단편은 표면 플라스몬 공명에 의해 측정된 50 nM 내지 20 pM의 KD, 및 5 x 10-1 s-1 내지 1 x 10-7 s-1의 Koff 속도 상수로 IL-1R1, 특히 사람 IL-1R1에 결합한다.
바람직하게는, IL-1R1에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이 ≤10μM, ≤1μM, ≤100nM, ≤10nM, ≤1nM, ≤500pM, ≤300pM, ≤100pM 또는 ≤10pM의 억제 농도 50(IC50)으로 IL-1R1에 대한 IL-1α 및/또는 IL-1β의 결합을 억제한다. IC50은 본원에 개시된 검정과 같은 시험관내 수용체 결합 검정을 이용하여 결정되는 것이 바람직하다.
또한 IL-1R1에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편은 ≤10μM, ≤1μM, ≤100nM, ≤10nM, ≤1nM, ≤500pM, ≤300pM, ≤100pM 또는 ≤10pM의 중화 용량 50(ND50)으로 적합한 시험관내 검정에서 IL-1α 및/또는 IL-1β-유도된 기능을 억제하는 것이 바람직하다. 예를 들어, IL-1R1에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편은 본원에 개시된 검정과 같은 시험관내 검정에서 MRC-5 세포 (ATCC 기탁번호 CCL-171)에 의한 IL-1α 및/또는 IL-1β-유도된 인터루킨-8의 방출을 억제할 수 있다. 또 다른 구체예에서, IL-1R1에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편은 본원에 개시된 검정과 같은 전혈 검정에서 IL-1α 및/또는 IL-1β-유도된 인터루킨-6의 방출을 억제할 수 있다.
상세한 구체예에서, IL-1R1의 길항제는 dAb인 IL-1R1의 길항제 부분을 포함한다. 예를 들어, IL-1R1의 길항제는 IL-1R1과의 결합에 대해 dAb와 경쟁하는 dAb를 포함하며, 여기서 dAb는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: D0M4-122-23 (서열번호 1), D0M4-122-24 (서열번호 2), DOM4-130-30 (서열번호 3), DOM4-130-46 (서열번호 4), D0M4-130-51 (서열번호 5), DOM4-130-53 (서열번호 6), DOM4-130-54 (서열번호 7), D0M4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), DOM4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), D0M4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), DOM4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), DOM4-49 (서열번호 46), DOM4-50 (서열번호 47), DOM4-74 (서열번호 48), DOM4-75 (서열번호 49), DOM4-76 (서열번호 50), DOM4-78 (서열번호 51), DOM4-79 (서열번호 52), DOM4-80 (서열번호 53), DOM4-81 (서열번호 54), DOM4-82 (서열번호 55), DOM4-83 (서열번호 56), DOM4-84 (서열번호 57), DOM4-85 (서열번호 58), DOM4-86 (서열번호 59), DOM4-87 (서열번호 60), DOM4-88 (서열번호 61), DOM4-89 (서열번호 62), DOM4-90 (서열번호 63), DOM4-91 (서열번호 64), DOM4-92 (서열번호 65), DOM4-93 (서열번호 66), DOM4-94 (서열번호 67), DOM4-95 (서열번호 68), DOM4-96 (서열번호 69), DOM4-97 (서열번호 70), DOM4-98 (서열번호 71), DOM4-99 (서열번호 72), DOM4-100 (서열번호 73), DOM4-101 (서열번호 74), DOM4-102 (서열번호 75), DOM4-103 (서열번호 76), DOM4-104 (서열번호 77), DOM4-105 (서열번호 78), DOM4-106 (서열번호 79), DOM4-107 (서열번호 80), DOM4-108 (서열번호 81), DOM4-109 (서열번호 82), DOM4-110 (서열번호 83), DOM4-111 (서열번호 84), DOM4-112 (서열번호 85), DOM4-113 (서열번호 86), DOM4-114 (서열번호 87), DOM4-115 (서열번호 88), DOM4-116 (서열번호 89), DOM4-117 (서열번호 90), DOM4-118 (서열번호 91), DOM4-119 (서열번호 92), DOM4-120 (서열번호 93), DOM4-121 (서열번호 94), DOM4-122 (서열번호 95), DOM4-122-1 (서열번호 96), 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347), DOM4-132 (서열번호 348), 및 DOM4-133 (서열번호 349).
다른 구체예에서, IL-1R1의 길항제는 하기와 약 80% 이상, 또는 약 85% 이상, 또는 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상, 또는 약 96% 이상, 또는 약 97% 이상, 또는 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 지니는 dAb를 포함한다: D0M4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-130-30 (서열번호 3), DOM4-130-46 (서열번호 4), DOM4-130-51 (서열번호 5), D0M4-130-53 (서열번호 6), DOM4-130-54 (서열번호 7), D0M4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), D0M4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), D0M4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), D0M4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), DOM4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), DOM4-49 (서열번호 46), DOM4-50 (서열번호 47), DOM4-74 (서열번호 48), DOM4-75 (서열번호 49), DOM4-76 (서열번호 50), DOM4-78 (서열번호 51), DOM4-79 (서열번호 52), DOM4-80 (서열번호 53), D0M4-81 (서열번호 54), DOM4-82 (서열번호 55), DOM4-83 (서열번호 56), DOM4-84 (서열번호 57), DOM4-85 (서열번호 58), DOM4-86 (서열번호 59), DOM4-87 (서열번호 60), DOM4-88 (서열번호 61), DOM4-89 (서열번호 62), DOM4-90 (서열번호 63), DOM4-91 (서열번호 64), DOM4-92 (서열번호 65), DOM4-93 (서열번호 66), DOM4-94 (서열번호 67), DOM4-95 (서열번호 68), DOM4-96 (서열번호 69), DOM4-97 (서열번호 70), DOM4-98 (서열번호 71), DOM4-99 (서열번호 72), DOM4-100 (서열번호 73), DOM4-101 (서열번호 74), DOM4-102 (서열번호 75), DOM4-103 (서열번호 76), DOM4-104 (서열번호 77), DOM4-105 (서열번호 78), DOM4-106 (서열번호 79), DOM4-107 (서열번호 80), DOM4-108 (서열번호 81), DOM4-109 (서열번호 82), DOM4-110 (서열번호 83), DOM4-111 (서열번호 84), DOM4-112 (서열번호 85), DOM4-113 (서열번호 86), DOM4-114 (서열번호 87), DOM4-115 (서열번호 88), DOM4-116 (서열번호 89), DOM4-117 (서열번호 90), DOM4-118 (서열번호 91), DOM4-119 (서열번호 92), DOM4-120 (서열번호 93), DOM4-121 (서열번호 94), DOM4-122 (서열번호 95), DOM4-122-1 (서열번호 96), DOM4-122-2 (서열번호 97), DOM4-122-3 (서열번호 98), DOM4-122-4 (서열번호 99), DOM4-122-5 (서열번호 100), DOM4-122-6 (서열번호 101), DOM4-122-7 (서열번호 102), DOM4-122-8 (서열번호 103), DOM4-122-9 (서열번호 104), DOM4-122-10 (서열번호 105), DOM4-122-11 (서열번호 106), DOM4-122-12 (서열번호 107), DOM4-122-13 (서열번호 108), DOM4-122-14 (서열번호 109), DOM4-122-15 (서열번호 110), DOM4-122-16 (서열번호 111), DOM4-122-17 (서열번호 112), DOM4-122-18 (서열번호 113), DOM4-122-19 (서열번호 114), DOM4-122-20 (서열번호 115), DOM4-122-21 (서열번호 116), DOM4-122-22 (서열번호 117), DOM4-122-25 (서열번호 118), DOM4-122-26 (서열번호 119), DOM4-122-27 (서열번호 120), DOM4-122-28 (서열번호 121), DOM4-122-29 (서열번호 122), DOM4-122-30 (서열번호 123), DOM4-122-31 (서열번호 124), DOM4-122-32 (서열번호 125), DOM4-122-33 (서열번호 126), DOM4-122-34 (서열번호 127), DOM4-122-35 (서열번호 128), DOM4-122-36 (서열번호 129), DOM4-122-37 (서열번호 130), DOM4-122-38 (서열번호 131), DOM4-122-39 (서열번호 132), DOM4-122-40 (서열번호 133), DOM4-122-41 (서열번호 134), DOM4-122-42 (서열번호 135), DOM4-122-43 (서열번호 136), DOM4-122-44 (서열번호 137), DOM4-122-45 (서열번호 138), DOM4-122-46 (서열번호 139), DOM4-122-47 (서열번호 140), DOM4-122-48 (서열번호 141), DOM4-122-49 (서열번호 142), DOM4-122-50 (서열번호 143), DOM4-122-51 (서열번호 144), DOM4-122-52 (서열번호 145), DOM4-122-54 (서열번호 146), DOM4-122-55 (서열번호 147), DOM4-122-56 (서열번호 148), DOM4-122-57 (서열번호 149), DOM4-122-58 (서열번호 150), DOM4-122-59 (서열번호 151), DOM4-122-60 (서열번호 152), DOM4-122-61 (서열번호 153), DOM4-122-62 (서열번호 154), DOM4-122-63 (서열번호 155), DOM4-122-64 (서열번호 156), DOM4-122-65 (서열번호 157), DOM4-122-66 (서열번호 158), DOM4-122-67 (서열번호 159), DOM4-122-68 (서열번호 160), DOM4-122-69 (서열번호 161), DOM4-122-70 (서열번호 162), DOM4-122-71 (서열번호 163), DOM4-122-72 (서열번호 164), DOM4-122-73 (서열번호 165), DOM4-123 (서열번호 166), DOM4-124 (서열번호 167) DOM4-125 (서열번호 168), DOM4-126 (서열번호 169), DOM4-127 (서열번호 170), DOM4-128 (서열번호 171), DOM4-129 (서열번호 172), DOM4-129-1 (서열번호 173.) DOM4-129-2 (서열번호 174), DOM4-129-3 (서열번호 175), DOM4-129-4 (서열번호 176), DOM4-129-5 (서열번호 177), DOM4-129-6 (서열번호 178), DOM4-129-7 (서열번호 179), DOM4-129-8 (서열번호 180), DOM4-129-9 (서열번호 181), DOM4-129-10 (서열번호 182), DOM4-129-11 (서열번호 183), DOM4-129-12 (서열번호 184), DOM4-129-13 (서열번호 185), DOM4-129-14 (서열번호 186), DOM4-129-15 (서열번호 187), DOM4-129-16 (서열번호 188), DOM4-129-17 (서열번호 189), DOM4-129-18 (서열번호 190), DOM4-129-19 (서열번호 191), DOM4-129-20 (서열번호 192), DOM4-129-21 (서열번호 193), DOM4-129-22 (서열번호 194), DOM4-129-23 (서열번호 195), DOM4-129-24 (서열번호 196), DOM4-129-25 (서열번호 197), DOM4-129-26 (서열번호 198), DOM4-129-27 (서열번호 199), DOM4-129-28 (서열번호 200), DOM4-129-29 (서열번호 201), DOM4-129-31 (서열번호 202), DOM4-129-32 (서열번호 203), DOM4-129-33 (서열번호 204), DOM4-129-34 (서열번호 205), DOM4-129-35 (서열번호 206), DOM4-129-37 (서열번호 207), DOM4-129-38 (서열번호 208), DOM4-129-39 (서열번호 209), DOM4-129-40 (서열번호 210), DOM4-129-41 (서열번호 211), DOM4- 129-42 (서열번호 212), DOM4-129-43 (서열번호 213), DOM4-129-44 (서열번호 214), DOM4-130 (서열번호 215), DOM4-130-1 (서열번호 216), DOM4-130-2 (서열번호 217), DOM4-130-3 (서열번호 218), DOM4-130-4 (서열번호 219), DOM4-130-5 (서열번호 220), DOM4-130-6 (서열번호 221), DOM4-130-7 (서열번호 222), DOM4-130-8 (서열번호 223), DOM4-130-9 (서열번호 224), DOM4-130-10 (서열번호 225), DOM4-130-11 (서열번호 226), DOM4-130-12 (서열번호 227), DOM4-130-13 (서열번호 228), DOM4-130-14 (서열번호 229), DOM4-130-15 (서열번호 230), DOM4-130-16 (서열번호 231), DOM4-130-17 (서열번호 232), DOM4-130-18 (서열번호 233), DOM4-130-19 (서열번호 234), DOM4-130-20 (서열번호 235), DOM4-130-21 (서열번호 236), DOM4-130-22 (서열번호 237), DOM4-130-23 (서열번호 238), DOM4-130-24 (서열번호 239), DOM4-130-25 (서열번호 240), DOM4-130-26 (서열번호 241), DOM4- 130-27 (서열번호 242), DOM4-130-28 (서열번호 243), DOM4-130-31 (서열번호 244), DOM4-130-32 (서열번호 245), DOM4-130-33 (서열번호 246), DOM4-130-34 (서열번호 247), DOM4-130-35 (서열번호 248), DOM4-130-36 (서열번호 249), DOM4-130-37 (서열번호 250), DOM4-130-38 (서열번호 251), DOM4-130-39(서열번호 252), DOM4-130-40(서열번호 253), DOM4-130-41(서열번호 254), DOM4-130-42(서열번호 255), DOM4-130-43(서열번호 256), DOM4-130-44(서열번호 257), DOM4-130-45(서열번호 258), DOM4-130-46(서열번호 259), DOM4-130-47 (서열번호 260), DOM4-130-48 (서열번호 261), DOM4-130-49 (서열번호 262), DOM4-130-50 (서열번호 263), DOM4-130-51 (서열번호 264), DOM4-130-52 (서열번호 265), DOM4-130-53 (서열번호 266), DOM4-130-54 (서열번호 267), DOM4-130-55 (서열번호 268), DOM4-130-56 (서열번호 269), DOM4-130-57 (서열번호 270), DOM4-130-58 (서열번호 271), DOM4-130-59 (서열번호 272), DOM4-130-60 (서열번호 273), DOM4-130-61 (서열번호 274), DOM4-130-62 (서열번호 275), DOM4-130-63 (서열번호 276), DOM4-130-64 (서열번호 277), DOM4-130-65 (서열번호 278), DOM4-130-66 (서열번호 279), DOM4-130-67 (서열번호 280), DOM4-130-68 (서열번호 281), DOM4-130-69 (서열번호 282), DOM4-130-70 (서열번호 283), DOM4-130-71 (서열번호 284), DOM4-130-72 (서열번호 285), DOM4-130-73 (서열번호 286), DOM4-130-74 (서열번호 287), DOM4-130-75 (서열번호 288), DOM4-130-76 (서열번호 289), DOM4-130-77 (서열번호 290), DOM4-130-78 (서열번호 291), DOM4-130-79 (서열번호 292), DOM4-130-80 (서열번호 293), DOM4-130-81 (서열번호 294), DOM4-130-82 (서열번호 295), DOM4-130-83 (서열번호 296), DOM4-130-84 (서열번호 297), DOM4-130-85 (서열번호 298), DOM4-130-86 (서열번호 299), DOM4-130-87 (서열번호 300), DOM4-130-88 (서열번호 301), DOM4-130-89 (서열번호 302), DOM4-130-90 (서열번호 303), DOM4-130-91 (서열번호 304), DOM4-130-92 (서열번호 305), DOM4-130-93 (서열번호 306), DOM4-130-94 (서열번호 307), DOM4-130-95 (서열번호 308), DOM4-130-96 (서열번호 309), DOM4-130-97 (서열번호 310), DOM4-130-98 (서열번호 311), DOM4-130-99 (서열번호 312), DOM4-130-100 (서열번호 313), DOM4-130-101 (서열번호 314), DOM4-130-102 (서열번호 315), DOM4-130-103 (서열번호 316), DOM4-130-104 (서열번호 317), DOM4-130-105 (서열번호 318), DOM4-130-106 (서열번호 319), DOM4-130-107 (서열번호 320), DOM4-130-108 (서열번호 321), DOM4-130-109 (서열번호 322), DOM4-130-110 (서열번호 323), DOM4-130-111 (서열번호 324), DOM4-130-112 (서열번호 325), DOM4-130-113 (서열번호 326), DOM4-130-114 (서열번호 327), DOM4-130-115 (서열번호 328), DOM4-130-116 (서열번호 329), DOM4-130-117 (서열번호 330), DOM4-130-118 (서열번호 331), DOM4-130-119 (서열번호 332), DOM4-130-120 (서열번호 333), DOM4-130-121 (서열번호 334), DOM4-130-122 (서열번호 335), DOM4-130-123 (서열번호 336), DOM4-130-124 (서열번호 337), DOM4-130-125 (서열번호 338), DOM4-130-126 (서열번호 339), DOM4-130-127 (서열번호 340), DOM4-130-128 (서열번호 341), DOM4-130-129 (서열번호 342), DOM4-130-130 (서열번호 343), DOM4-130-131 (서열번호 344), DOM4-130-132 (서열번호 345), DOM4-130-133 (서열번호 346), DOM4-131 (서열번호 347), DOM4-132 (서열번호 348), 및 DOM4-133 (서열번호 349).
아미노산 서열 동일성은 BLAST P (Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci USA 87(6):2264-2268 (1990))와 같은 적합한 서열 정렬 알고리듬 및 디폴트 파라미터를 이용하여 결정하는 것이 바람직하다.
다른 구체예에서, IL-1R1의 길항제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 ae를 포함한다: DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-130-30 (서열번호 3), D0M4-130-46 (서열번호 4), DOM4-130-51 (서열번호 5), DOM4-130-53 (서열번호 6), DOM4-130-54 (서열번호 7), D0M4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), DOM4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), DOM4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), DOM4-49 (서열번호 46), DOM4-50 (서열번호 47), DOM4-74 (서열번호 48), DOM4-75 (서열번호 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다른 구체예에서, IL-1R1의 길항제는 IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지니며 상기 임의의 아미노산 서열의 CDR을 포함하는 dAb를 포함한다.
혈청 반감기를 향상시키는 폴리펩티드에 결합하는 항체 및 항체 부분
본원에 개시된 대로, 몇몇 구체예에서, IL-1R1의 길항제는 혈청 반감기를 향상시키는 폴리펩티드 (예컨대, 혈청 알부민, 신생아 Fc 수용체)에 결합하는 부분을 포함한다. 혈청 반감기를 향상시키는 폴리펩티드에 대해 결합 특이성을 지니는 항체 또는 항원-결합 단편은 IL-1R1의 길항제가 투여될 동물로부터의 폴리펩티드에 대해 결합 특이성을 지닌다. 바람직하게는, 항체 또는 항원-결합 단편은 사람 혈청 알부민 또는 사람 신생아 Fc 수용체에 대해 결합 특이성을 지닌다. 그러나, 수의적 적용이 고려되며 항체 또는 항원-결합 단편은 요망되는 동물로부터의 혈청 반감기를 향상시키는 폴리펩티드, 예를 들어 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양, 돼지, 염소, 사슴, 밍크 등으로부터의 혈청 알부민에 대해 결합 특이성을 지닐 수 있다. 일부 구체예에서, 항원-결합 단편은 하나 이상의 종으로부터의 혈청 반감기를 향상시키는 폴리펩티드에 대해 결합 특이성을 가진다. 이러한 항체 또는 항원-결합 단편은 동일한 IL-1R1의 길항제를 사용하여 임상전 및 임상 연구를 가능하게 하는 이점을 제공하며, 적합한 대용 IL-1R1의 길항제를 이용한 임상전 연구를 수행할 필요를 회피하게 한다.
혈청 반감기를 향상시키는 폴리펩티드에 결합하는 적합한 항체 및 항체의 항원-결합 단편은 IL-1R1에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 부분과 관련하여 본원에 상세하게 기술된 특징 및 특성을 지닐 수 있고, 임의의 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 혈청 반감기를 향상시키는 폴리펩티드 (예컨대, 혈청 알부민, 신생아 Fc 수용체)에 결합하는 항체 및 이의 항원-결합 단편은 혈청 반감기를 향상시키는 선택된 폴리펩티드 (예컨대, 혈청 알부민, 신생아 Fc 수용체)를 이용한 면역화 및/또는 스크리닝에 의해 제조될 수 있다.
특정 구체예에서, IL-1R1의 길항제는 혈청 알부민에 결합하는 마우스, 래트 및/또는 토끼 항체 또는 상기 항체의 항원-결합 단편을 함유하지 않는다.
항체 또는 항원-결합 단편은 온 속도(on rate) 및 오프 속도(off rate)로 요망되는 친화력으로 혈청 알부민에 결합할 수 있다. 친화력(KD), 온 속도(Kon 또는 ka) 및 오프 속도(Koff, 또는 kd)는 특정 약물에 대한 요망되는 혈청 반감기를 수득하기 위하여 선택될 수 있다. 예를 들어 만성 염증 또는 만성 염증성 질환을 치료하기 위한 최대 혈청 반감기를 수득하는 것이 바람직하고, 보다 짧은 반감기는 진단적 적용 또는 급성 염증 또는 급성 질병을 치료하는데 바람직할 수 있다. 일반적으로 혈청 알부민에 결합하기 위해 빠른 온 속도 및 빠르거나 중간인 오프 속도가 바람직하다. 이러한 특성을 지니는 혈청 알부민에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 IL-1R1의 길항제가 투여된 후에 혈청 알부민에 빠르게 결합하고 해리되며 신속하게 혈청 알부민에 재결합할 것이다. 이러한 특성은 IL-1R1의 길항제의 빠른 청소율(clearance)을 감소시키지만(예컨대, 신장을 통해) 약물 표적으로 효율적으로 전달되고 접근할 수 있게 할 것이다.
혈청 알부민(예를 들어 dAb)에 결합하는 항원-결합 단편은 일반적으로 약 1nM 내지 약 500μM의 KD로 결합한다. 일부 구체예에서, 항원-결합 단편은 표면 플라스몬 공명(예를 들어 BIACORE 장치를 사용하였을 때)에 의해 측정된 대로 약 10 내지 약 100nM, 또는 약 100nM 내지 약 500nM, 또는 약 500nM 내지 약 5mM의 KD (KD=Koff(kd)/Kon(ka))로 혈청 알부민에 결합한다. 특정 구체예에서, 약물 컨주게이트, 비공유 약물 컨주게이트 또는 약물 융합물은 약 50nM, 또는 약 70nM, 또는 약 100nM, 또는 약 150nM, 또는 약 200nM의 KD로 혈청 알부민(예를 들어 사람 혈청 알부민)에 결합하는 항체(예를 들어, dAb)의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에 기술된 약물 컨주게이트, 비공유 약물 컨주게이트 및 약물 융합물의 개선된 약동학적 특성(예를 들어, 연장된 t1/2β, 증가된 AUC)는 혈청 알부민에 결합하는 항원-결합 단편의 친화력과 상관관계를 지닐 수 있다. 이에 따라, 개선된 약동학적 특성을 가지는 약물 컨주게이트, 비공유 약물 컨주게이트 및 약물 융합물은 일반적으로 높은 친화력 (예를 들어, 약 500nM 이하, 약 250nM 이하, 약 100nM 이하, 약 50nM 이하, 약 10nM 이하, 또는 약 1nM 이하, 또는 약 100pM 이하의 KD)으로 혈청 알부민(예를 들어 사람 혈청 알부민)에 결합하는 항원-결합 단편을 사용하여 제조될 수 있다.
바람직하게는, 혈청 알부민에 결합하는 항원-결합 단편에 컨쥬게이션되거나 융합되는 약물은 표면 플라스몬 공명(예를 들어 BIACORE 장치를 사용하였을 때)에 의해 측정된 대로 혈청 알부민에 대한 항원-결합 단편의 친화력 보다 더 강한 친화력(KD) 및/또는 혈청 알부민에 대한 항원-결합 단편의 Koff 보다 빠른 Koff(kd)로 이의 표적(약물 표적)에 결합한다. 예를 들어, 약물은 SA의 경우 SA에 결합하는 항원-결합 단편의 친화력 보다 약 1 내지 약 100000, 또는 약 100 내지 약 100000, 또는 약 1000 내지 약 100000, 또는 약 10000 내지 약 100000 배 더 강한 친화력으로 이의 표적에 결합할 수 있다. 예를 들어, SA에 결합하는 항체의 항원-결합 단편은 약 10μM의 친화력으로 결합할 수 있는 반면, 약물은 약 100pM의 친화력으로 이의 표적에 결합한다.
특정 구체예에서, 혈청 알부민에 결합하는 항체의 항원-결합 단편은 사람 혈청 알부민에 결합하는 dAb이다. 예를 들어, DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), DOM7h-l (서열번호 736), DOM7h-7 (서열번호 737), DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), 및 DOM7r-14 (서열번호 748)로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 지니는 Vκ dAb, 또는 DOM7h-22 (DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7H-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), 및 DOM7h-27 (서열번호 745)로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 지니는 VH dAb가 있다. 다른 구체예에서, 혈청 알부민에 결합하는 항체의 항원-결합 단편은 사람 혈청 알부민에 결합하고 상기 임의의 아미노산 서열의 CDR을 포함하는 dAb이다.
다른 구체예에서, 혈청 알부민에 결합하는 항체의 항원-결합 단편은 사람 혈청 알부민에 결합하고 하기와 약 80% 이상, 또는 약 85% 이상, 또는 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상, 또는 약 96% 이상, 또는 약 97% 이상, 또는 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 지니는 아미노산 서열을 포함하는 dAb이다: D0M7m-16 (서열번호 723), DOM7m-12 (서열번호 724), DOM7m-26 (서열번호 725), DOM7r-l (서열번호 726), DOM7r-3 (서열번호 727), DOM7r-4 (서열번호 728), DOM7r-5 (서열번호 729), DOM7r-7 (서열번호 730), DOM7r-8 (서열번호 731), DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), DOM7h-l (서열번호 736), DOM7h-7 (서열번호 737), DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), DOM7h- 27 (서열번호 745), DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), DOM7r-14 (서열번호 748), DOM7r-15 (서열번호 749), DOM7r-16 (서열번호 750), DOM7r-17 (서열번호 751), DOM7r-18 (서열번호 752), DOM7r-19 (서열번호 753), DOM7r-20 (서열번호 754), DOM7r-21 (서열번호 755), DOM7r-22 (서열번호 756), DOM7r-23 (서열번호 757), DOM7r-24 (서열번호 758), DOM7r-25 (서열번호 759), DOM7r-26 (서열번호 760), DOM7r-27 (서열번호 761), DOM7r-28 (서열번호 762), DOM7r-29 (서열번호 763), DOM7r-30 (서열번호 764), DOM7r-31 (서열번호 765), DOM7r-32 (서열번호 766), DOM7r-33 (서열번호 767), 서열 A (서열번호 768), 서열 B (서열번호 769), 서열 C (서열번호 770), 서열 D (서열번호 771), 서열 E (서열번호 772), 서열 F (서열번호 773), 서열 G (서열번호 774), 서열 H (서열번호 775), 서열 I (서열번호 776), 서열 J (서열번호 777), 서열 K (서열번호 778),서열 L (서열번호 779), 서열 M (서열번호 780), 서열 N (서열번호 781), 서열 O (서열번호 782), 서열 P (서열번호 783), 및 서열 Q (서열번호 784).
아미노산 서열 동일성은 BLAST P (Karlin and Altschul, Proc. Natl. Acad. Sci. USA S7(6):2264-2268 (1990))와 같은 적합한 서열 정렬 알고리듬 및 디폴트 파라미터를 이용하여 결정되는 것이 바람직하다.
LI-1R1의 길항제의 구성
IL-1R1의 길항제 부분 (예컨대, IL-1ra 또는 이의 작용성 변이체, dAB)은 본 발명에 사용하기 적합한 다양한 구조로 구성될 수 있다. 예를 들어, 본원에 상세하게 기술된 대로, IL-1R1의 길항제 부분 (예컨대, IL-1R1에 결합하여 IL-1R1의 기능을 억제하는 dAb)은 컨주게이트로서 구성될 수 있고, IL-1R1 부분의 단백질, 폴리펩티드 및 펩티드 길항제는 융합 단백질로서 구성될 수 있다. IL-1R1의 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드 길항제 (예컨대, IL-1R1에 결합하여 IL-1R1의 기능을 억제하는 dAb)는 단일특이적 또는 다중특이적 항체 또는 항체 단편, 또는 단일특이적 또는 다중특이적 비-항체 구조로 구성될 수 있다. 적합한 구성은, IL-1ra, IL-1ra의 작용성 변이체, 항체 가변 도메인 또는 이의 CDR 중 하나 이상이 포함되어 구조상에 IL-1R1에 대한 결합 특이성을 부여할 수 있는 임의의 적합한 폴리펩티드 구조를 포함한다. 다양한 적합한 항체 구성, 예를 들어 IgG-유사 구성, 키메라 항체, 사람화된 항체, 사람 항체, 단쇄 항체, 이중특이적 항체, 항체 중쇄, 항체 경쇄, 항체 중쇄 및/또는 경쇄의 동종이합체 및 이종이합체, 상술한 임의의 것의 항원-결합 단편 (예를 들어, Fv 단편 (예컨대, 단쇄 Fv (scFv), 이황화 결합된 Fv), Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편), 단일 가변 도메인 (예를 들어, VH, VL, VHH), dAb, 및 상술한 임의의 것의 개질된 버전 (예를 들어, 폴리알킬렌 글리콜 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리부틸렌 글리콜) 또는 기타 적절한 중합체의 공유적 부착에 의해 개질됨)이 당 분야에 공지되어 있다. PEG화된 단일 가변 도메인 및 dAb, 이를 제조하기에 적합한 방법, 증가된 생체내 반감기의 PEG화된 단일 가변 도메인 및 dAb 단량체 및 다합체, 적합한 PEG, 바람직한 유체역학적 크기의 PEG, 및 바람직한 유체역학적 크기의 PEG화된 단일 가변 도메인 및 dAb 단량체 및 다합체에 관한 미국에서 지정된, 2003년 6월 30일자로 출원된 PCT/GB03/002804 (WO 2004/081026)를 참조한다. 상기에 언급된 부분을 포함하는 PCT/GB03/002804 (WO 2004/081026)의 전체 교시가 본원에 참조로서 포함되어 있다.
IL-1R1의 길항제는, 예를 들어 적절한 링커, 예컨대 (Gly4Ser)n(여기서, n은 1 내지 8, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8임)을 이용하여 IL-1R1에 결합하는 요망되는 dAb 단량체의 이합체, 삼합체 또는 중합체로 구성될 수 있다. 요망시, IL-1R1 부분의 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드 길항제 (dAb 단량체, 이합체 및 삼합체 포함, IL-1ra 및 이의 작용성 변이체)는 항체 Fc 영역에 결합될 수 있다. 예를 들어, 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드 길항제는 CH2 및 CH3 도메인 중 하나 또는 둘 모두와 임의로 힌지 영역을 포함하고, 보체를 고정하고/거나 Fc 수용체를 결합시키는 Fc 영역의 능력을 감소시키는 돌연변이를 임의로 함유하는 사람 IgG (Fc 영역)에 결합될 수 있다. 이러한 돌연변이는 당 분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어, GB 2,209,757 B (Winter 등), WO 89/07142 (Morrison 등), 및 WO 94/29351 (Morgan 등)에 기술되어 있으며, Fc 수용체 결합 및/또는 보체를 고정시키는 능력을 감소시키는 Fc 영역에서의 아미노산 돌연변이와 관련된 이들 문서의 교시는 본원에 참조로서 포함된다.
IL-1R1 부분의 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드 길항제 (예컨대, dAb 단량체, IL-1ra 및 이의 작용성 변이체)는 동일한 IL-1R1의 길항제 부분의 둘 이상의 복사체 또는 IL-1R1 부분의 상이한 둘 이상의 길항제를 포함하고, 양호한 항원항체결합력을 지니는 IL-1R1을 발현시키는 세포에 결합하는 비-항체 다가 복합체로 조합되고/거나 구성될 수도 있다. 예를 들어, 천연 세균 수용체, 예를 들어 SpA는 CDR의 이식을 위한 골격으로서 사용되어 IL-1R1의 하나 이상의 에피토프에 특이적으로 결합하는 비-항체 구성을 생성한다. 이러한 과정의 상세한 설명은 미국특허 제 5,831,012에 기술되어 있다. 기타 적절한 골격은 피브로넥틴 및 애피보디에 기초한 것들을 포함한다. 적절한 과정의 상세한 설명은 WO 98/58965에 기술되어 있다. 기타 적절한 골격은 문헌[van den Beuken 등, J. Mol. Biol. 310, 591-601 (2001)]에 기술된 바와 같은 리포칼린 및 CTLA4, 및 예를 들어 세균 GroEL 또는 기타 샤페론 폴리펩티드의 고리 구조에 기초한 문헌[WO 00/69907 (Medical Research Council)]에 기술된 것과 같은 골격을 포함한다. 단백질 골격은 조합될 수 있고; 예를 들어, CDR은 CTLA4 골격에 이식될 수 있고, 면역글로불린 VH 또는 VL 도메인과 함께 사용되어 본 발명에 사용하기 적합한 IL-1R1의 길항제를 형성할 수 있다. 유사하게, 피브로넥틴, 리포칼린 및 기타 골격이 조합될 수 있다.
임의의 요망되는 구성을 제조하기 위한 다양한 적절한 방법이 당 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 항체 사슬 및 구성 (예를 들어, IgG-유사 구성, 키메라 항체, 사람화된 항체, 사람 항체, 단쇄 항체, 이중특이적 항체, 항체 중쇄, 항체 경쇄, 항체 중쇄 및/또는 경쇄의 동종이합체 및 이종이합체)이 적절한 발현 구성물의 발현 및/또는 적절한 세포 (예를 들어, 하이브리도마, 헤테로하이브리도마, 상기 구성을 엔코딩하는 재조합 구성물을 함유하는 재조합 숙주 세포)의 배양에 의해 제조될 수 있다. 추가로, 구성, 예를 들어 항체 또는 항체 사슬의 항원-결합 단편(예를 들어, Fv 단편 (예를 들어, 단쇄 Fv (scFv), 이황화 결합된 Fv), Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편)이 적절한 발현 구성물의 발현 또는 예를 들어 파파인 또는 펩신을 이용한 항체의 효소적 소화에 의해 제조될 수 있다.
IL-1R1 부분의 단백질, 폴리펩티드 또는 펩티드 길항제는 전체 내용이 참조로서 본원에 포함된 WO 03/002609에 기술된 바와 같은 "이중특이적 리간드" 또는 "다중특이적 리간드"로서 구성될 수 있다. 이중특이적 리간드는 상이한 결합 특이성을 지니는 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함한다. 이러한 이중특이적 리간드는 중쇄 및 경쇄 도메인의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 이중특이적 리간드는 scFv (예를 들어, Gly4Ser와 같은 적절한 링커를 이용함)의 형태로 함께 연결될 수 있는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함할 수 있거나, 이중특이적 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예를 들어, F(ab')2 단편)으로 구성될 수 있다. 이중특이적 리간드는 항원 또는 에피토프에 협동적으로 결합하는 통상적인 두개의 사슬의 항체 항원-결합 부위를 형성하는 상보적인 VH/VL쌍을 포함하지 않는다. 대신, 이중 구성 리간드는 V 도메인이 상이한 결합 특이성을 지니는 VH/VL 상보적 쌍을 포함한다. 이중특이적 리간드는 요망시 하나 이상의 CH 또는 CL 도메인을 포함할 수 있다. 힌지 영역 도메인도 요망되는 경우 포함될 수 있다. 이러한 도메인의 조합은 예를 들어 미믹(mimic) 천연 항체, 예를 들어 IgG 또는 IgM, 또는 이의 단편, 예를 들어 Fv, scFv, Fab 또는 F(ab')2 분자일 수 있다. 기타 구조, 예를 들어 VH, VL, CH1 및 CL 도메인을 포함하는 IgG 분자의 단일 아암이 예상된다. 바람직하게는, 이중특이적 리간드가, 비록 상기 여러 리간드가 동일한 단백질로 혼입될 수 있으나, 단지 두개의 가변 도메인만을 포함하며, 예를 들어 두개의 상기 리간드는 IgG 또는 다합체 면역글로불린, 예를 들어 IgM으로 혼입될 수 있다. 대안적으로, 다수의 이중특이적 리간드가 조합되어 다합체를 형성할 수 있다. 예를 들어, 두 개의 상이한 이중특이적 리간드가 조합되어 사(tetra)-특이적 분자를 생성할 수 있다. 당업자는 이중특이적 리간드의 경쇄 및 중쇄 가변 영역이 동일한 폴리펩티드 사슬에 존재하거나, 대안적으로 상이한 폴리펩티드 사슬에 존재할 수 있음을 이해될 것이다. 가변 영역이 상이한 폴리펩티드 사슬에 존재하는 경우, 이들은 링커, 일반적으로 가요성 링커(예를 들어, 폴리펩티드 사슬), 화학적 결합기, 또는 당 분야에 공지된 임의의 기타 방법을 통해 연결될 수 있다.
다중특이적 리간드는 하나 이상의 에피토프 결합 특이성을 지닌다. 일반적으로, 다중특이적 리간드는 두개 이상의 에피토프 결합 도메인, 예를 들어 에피토프에 대한 결합 부위를 포함하는 dAb 또는 비-항체 단백질 도메인, 예를 들어 애피보디, SpA 도메인, LDL 수용체 부류 A 도메인, EGF 도메인 및 아비머를 포함한다. 다중특이적 리간드는 본원에 기술된 바와 같이 추가로 구성될 수 있다.
몇몇 구체예에서, IL-1R1의 길항제는 IgG-유사 구성이다. 이러한 구성은 하나 이상의 가변 영역 (VH 및/또는 VL)이 IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지니는 dAb 또는 단일 가변 도메인으로 교체된, 통상적으로 4쇄 구조의 IgG 분자 (2개의 중쇄 및 2개의 경쇄)를 지닌다. 바람직하게는, 각각의 가변 영역 (2개의 VH 영역 및 2개의 VL 영역)은 dAb 또는 단일 가변 도메인으로 교체된다. IgG-유사 구성에 포함된 dAb(들) 또는 단일 가변 도메인(들)은 동일한 특이성 또는 상이한 특이성을 지닐 수 있다. 몇몇 구체예에서, IgG-유사 포맷은 4가이고, 1, 2, 3 또는 4개의 특이성을 지닐 수 있다. 예를 들어, IgG-유사 구성은 단일특이적이며, 동일한 특이성을 지니는 4개의 dAb를 포함하거나 (예컨대, IL-1R1상의 동일한 에피토프에 대해); 이중특이적이며, 동일한 특이성을 지니는 3개의 dAb 및 상이한 특이성을 지니는 또 다른 dAb를 포함하거나; 이중특이적이며, 동일한 특이성을 지니는 두개의 dAb 및 공통이지만 상이한 특이성을 지니는 두개의 dAb를 포함하거나; 삼중특이적이며, 동일한 특이성을 지니는 제 1 및 제 2 dAb, 상이한 특이성을 지니는 제 3 dAb, 및 제 1, 제 2 및 제 3 dAb와 다른 특이성을 지니는 제 4 dAb를 포함하거나; 사중특이적이며, 각각 상이한 특이성을 지니는 4개의 dAb를 포함할 수 있다. IgG-유사 구성의 항원-결합 단편 (예를 들어, Fab, F(ab')2, Fab', Fv, scFv)이 제조될 수 있다. 바람직하게는, IgG-유사 구성 또는 이의 항원-결합 단편은 IL-1R1을 가교시키지 않는다.
반감기 연장된 구성
IL-1R1의 길항제 또는 IL-1R1의 길항제 부분 (예컨대, dAb 단량체, 이합체 또는 다합체, 이중특이적 구성, 다중특이적 구성)은 이의 생체내 혈청 반감기를 연장시키도록 구성될 수 있다. 증가된 생체내 반감기는 폴리펩티드, 예컨대 면역글로불린, 특히 항체, 및 가장 특히 소형의 항체 단편, 예를 들어 dAb의 생체내 적용에 유용하다. 이러한 단편 (Fv, 이황화 결합된 Fv, Fab, scFv, dAb)은 신체로부터 신속하게 제거되고, 이는 임상적 적용을 심각하게 제한할 수 있다.
IL-1R1의 길항제 또는 IL-1R1의 길항제 부분은 폴리알킬렌글리콜기(예를 들어, 폴리에틸렌글리콜(PEG)기), 혈청 알부민, 트랜스페린, 트랜스페린 수용체 또는 적어도 이의 트랜스페린 결합 부분, 항체 Fc 영역의 부착, 또는 항체 도메인으로의 컨쥬게이션에 의해 보다 큰 유체역학적 크기를 지니도록 구성될 수 있다. 몇몇 구체예에서, IL-1R1의 길항제 (예컨대, 리간드, dAb 단량체)는 PEG화된다. 바람직하게는, PEG화된 IL-1R1 길항제는 PEG화되지 않은 동일한 길항제와 실질적으로 동일한 친화력으로 IL-1R1에 결합한다. 예를 들어, IL-1R1의 길항제는 IL-1R1에 결합하는 PEG화된 dAb 단량체일 수 있고, 여기서 PEG화된 dAb 단량체는 약 1000배 이하, 바람직하게는 약 100배 이하, 더욱 바람직하게는 약 10배 이하로 PEG화되지 않은 형태의 dAb의 친화력과는 상이한 친화력으로 IL-1R1에 결합하거나, PEG화되지 않은 형태에 비해 실질적으로 변화되지 않은 친화력으로 IL-1R1에 결합한다.
IL-1R1의 길항제에 사용하기 적합한 알부민, 알부민 단편 또는 알부민 변이체의 예는 전체 내용이 참조로서 본원에 포함된 WO 2005/077042A2에 기술되어 있다. 특히, 하기의 알부민, 알부민 단편 또는 알부민 변이체가 본 발명에 사용될 수 있다:
· 서열번호 1 (WO 2005/077042A2에 기술됨, 이 서열은 참조로서 본원에 명백히 포함되어 있음);
· WO 2005/077042A2의 서열번호 1의 아미노산 1-387을 포함하거나 이로 구성된 알부민 단편 또는 변이체;
· 하기의 (a) 내지 (l)로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산을 포함하는 알부민 또는 이의 단편 또는 변이체: (a) WO 2005/077042A2의 서열번호 1의 아미노산 54 내지 61; (b) WO 2005/077042A2의 서열번호 1의 아미노산 76 내지 89; (c) WO 2005/077042A2의 서열번호 1의 아미노산 92 내지 100; (d) WO 2005/077042A2의 서열번호 1의 아미노산 170 내지 176; (e) WO 2005/077042A2의 서열번호 1의 아미노산 247 내지 252; (f) WO 2005/077042A2의 서열번호 1의 아미노산 266 내지 277; (g) WO 2005/077042A2의 서열번호 1의 아미노산 280 내지 288; (h) WO 2005/077042A2의 서열번호 1의 아미노산 362 내지 368; (i) WO 2005/077042A2의 서열번호 1의 아미노산 439 내지 447; (j) WO 2005/077042A2의 서열번호 1의 아미노산 462 내지 475; (k) WO 2005/077042A2의 서열번호 1의 아미노산 478 내지 486; 및 (l) WO 2005/077042A2의 서열번호 1의 아미노산 560 내지 566.
IL-1R1의 길항제에 사용하기에 적합한 알부민, 단편 및 유사체의 추가의 예는 전체 내용이 참조로서 본원에 포함된 WO 03/076567 A2에 기술되어 있다. 특히, 하기의 알부민, 단편 또는 변이체가 본 발명에 사용될 수 있다:
· WO 03/076567A2, 예를 들어 도 3에 기술된 사람 혈청 알부민 (이 서열 정보는 참조로서 본원에 명백히 포함되어 있음);
· 66,500의 화학식 분자량을 지니는 585개의 아미노산의 단일한 글리코실화되지 않은 폴리펩티드 사슬로 구성된 사람 혈청 알부민 (HA) (참조: Meloun, 등, FEBS Letters 58:136 (1975); Behrens, 등, Fed. Proc. 34:591 (1975); Lawn, 등, Nucleic Acids Research 9:6102-6114 (1981); Minghetti, 등, J. Biol Chem. 261:6747 (1986));
· 문헌[Weitkamp, 등, Ann. Hum. Genet. 37:219 (1973)]에 기술된 알부민의 다형성 변이체 또는 유사체 또는 단편;
· EP 322094에 기술된 알부민 단편 또는 변이체, 예를 들어 HA(1-373), HA(1-388), HA(1-389), HA(1-369) 및 HA(1-419) 및 1-369와 1-419 사이의 단편;
· EP 399666에 기술된 알부민 단편 또는 변이체, 예를 들어 HA(1-177) 및 HA(1-200) 및 HA(1-X) 사이의 단편, 여기서 X는 178 내지 199 중 임의의 수임.
(하나 이상의) 반감기 연장 부분 (예를 들어, 알부민, 트랜스페린 및 이들의 단편 및 유사체)이 IL-1R1의 길항제에 사용되는 경우, 이는 임의의 적절한 방법, 예를 들어 IL-1R1의 길항제 부분으로의 직접 융합, 예를 들어 융합 단백질을 엔코딩하는 단일 누클레오티드 구성물을 이용함으로써 컨쥬게이션될 수 있고, 여기서 융합 단백질은 IL-1R1의 길항제 부분의 N-말단 또는 C-말단에 위치한 반감기 연장 부분을 지닌 단일 폴리펩티드 사슬로서 엔코딩된다. 대안적으로, 컨쥬게이션은 부분들 사이의 펩티드 링커, 예를 들어 WO 03/076567 A2 또는 WO 2004/003019에 기술된 펩티드 링커를 이용함으로써 달성될 수 있다 (상기 링커는 본 발명에 사용하기 위한 예를 제공하기 위해 본원에 참조로서 포함되어 있다).
소형 IL-1R1의 길항제 또는 IL-1R1의 길항제 부분, 예를 들어 dAb 단량체는 항체의 보다 큰 항원-결합 단편 또는 항체(예를 들어, Fab, Fab', F(ab)2, F(ab')2, IgG, scFv로 구성된 항체)로 구성될 수 있다. IL-1R1의 길항제(예를 들어, dAb 단량체)의 유체역학적 크기 및 이의 혈청 반감기는 또한 IL-1R1의 길항제를 본원에 기술된 바와 같이 생체내 반감기를 증가시키는 항원 또는 에피토프에 결합하는 결합 도메인(예를 들어, 항체 또는 항체 단편)에 컨쥬게이션시키거나 연결시킴으로써 증가될 수 있다. 예를들어, IL-1R1의 길항제(예를 들어, dAb 단량체)는 항-혈청 알부민 또는 항-신생아 Fc 수용체 항체 또는 항체 단편, 예를 들어 항-SA 또는 항-신생아 Fc 수용체 dAb, Fab, Fab' 또는 scFv, 또는 항-SA 애피보디 또는 항-신생아 Fc 수용체 애피보디에 컨쥬게이션되거나 연결될 수 있다.
통상적으로, 생체내 혈청 반감기를 향상시키는 폴리펩티드는 생체내에서 자연적으로 발생하며 유기체 (예컨대, 사람)로부터 원치 않는 물질을 제거하는 내인성 메커니즘에 의한 분해 또는 제거에 저항하는 폴리펩티드이다. 예를 들어, 생체내 혈청 반감기를 향상시키는 폴리펩티드는 세포외 매트릭스로부터의 단백질, 혈액에서 발견되는 단백질, 혈뇌 장벽 또는 신경 조직에서 발견되는 단백질, 신장, 간, 폐, 심장, 피부 또는 뼈에 국소화된 단백질, 스트레스 단백질, 질병-특이적 단백질, 또는 Fc 운반에 관여하는 단백질로부터 선택될 수 있다.
생체내 혈청 반감기를 향상시키는 적합한 폴리펩티드로는 예를 들어 트랜스페린 수용체 특이적 리간드-신경약리학 작용제 융합 단백질 (참조, 미국특허 제 5,977,307호, 이의 교시가 본원에 참조로서 포함됨), 뇌 모세관 내피 세포 수용체, 트랜스페린, 트랜스페린 수용체 (예컨대, 가용성 트랜스페린 수용체), 인슐린, 인슐린-유사 성장 인자 1(IGF 1) 수용체, 인슐린-유사 성장 인자 2(IGF 2) 수용체, 인슐린 수용체, 혈액 응고 인자 X, α1-항트립신 및 HNF 1α가 있다. 혈청 반감기를 향상시키는 적합한 폴리펩티드로는 알파-1 당단백질 (오로소무코이드; AAG), 알파-1 항키모트립신 (ACT), 알파-1 마이크로글로불린 (단백질 HC; AIM), 항트롬빈 III (AT III), 아포지단백질 A-1 (아포 A-1), 아포지단백질 B (아포 B), 세룰로플라스민 (Cp), 보체 성분 C3 (C3), 보체 성분 C4 (C4), C1 에스테라제 억제제 (C1 INH), C-반응성 단백질 (CRP), 페리틴 (FER), 헤모펙신 (HPX), 지단백질(a) (Lp(a)), 만노오스-결합 단백질 (MBP), 마이오글로빈 (Myo), 프리알부민 (트랜스티레틴; PAL), 레티놀-결합 단백질 (RBP), 및 류마티스 인자 (RF)가 있다.
세포외 매트릭스로부터의 적합한 단백질로는 예를 들어 콜라겐, 라미닌, 인테그린 및 피브로넥틴이 있다. 콜라겐은 세포외 매트릭스의 주요 단백질이다. 약 15개 유형의 콜라겐 분자가 현재 공지되어 있고, 이는 상이한 신체 부분에서 발견되며, 예컨대 유형 I 콜라겐 (신체 콜라겐의 90% 차지)은 뼈, 피부, 힘줄, 인대, 각막, 내부 기관에서 발견되거나 유형 II 콜라겐은 연골, 척추 디스크, 척삭 및 눈의 유리체액에서 발견된다.
혈액으로부터의 적합한 단백질로는 예를 들어 혈장 단백질 (예컨대, 피브린, α-2 매크로글로불린, 혈청 알부민, 피브리노겐 (예컨대, 피브리노겐 A, 피브리노겐 B), 혈청 아밀로이드 단백질 A, 합토글로빈, 프로필린, 유비퀴틴, 유테로글로불린 및 β-2-마이크로글로불린), 효소 및 효소 억제제 (예컨대, 플라스미노겐, 리소자임, 시스타틴 C, 알파-1-항트립신 및 췌장 트립신 억제제), 면역계의 단백질, 예컨대 면역글로불린 단백질 (예컨대, IgA, IgD, IgE, IgG, IgM, 면역글로불린 경쇄 (카파/람다)), 운반 단백질 (예컨대, 레티놀 결합 단백질, α-1-마이크로글로불린), 데펜신 (예컨대, 베타-데펜신 1, 뉴트로필 데펜신 1, 뉴로필 데펜신 2 및 뉴트로필 데펜신 3) 등이 있다.
혈뇌 장벽 또는 신경 조직에서 발견되는 적합한 단백질로는 예를 들어 멜라노코르틴 수용체, 마이엘린, 아스코르베이트 트랜스포터 등이 있다.
생체내 혈청 반감기를 향상시키는 적합한 폴리펩티드로는 신장에 국소화된 단백질 (예컨대, 폴리시스틴, 유형 IV 콜라겐, 유기 음이온 트랜스포터 K1, 헤이만(Heymann's) 항원), 간에 국소화된 단백질 (예컨대, 알코올 데하이드로게나제, G250), 폐에 국소화된 단백질 (예컨대, IgA와 결합하는 분비 성분), 심장에 국소화된 단백질 (예컨대, 팽창된 심근병증과 관련된 HSP 27), 피부에 국소화된 단백질 (예컨대, 케라틴), 뼈발생 활성을 입증하는 단백질의 형질변환 성장 인자 β 수퍼패밀리의 서브세트 (예컨대, BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8)인, 형태발생 단백질(BMP)과 같은 뼈 특이적 단백질, 종양 특이적 단백질 (영양막 항원, 헤르셉틴 수용체, 오에스트로겐 수용체, 카텝신 (예컨대, 간 및 비장에서 발견될 수 있는 카텝신 B))이 있다.
적합한 질병-특이적 단백질의 예로는 예를 들어 LAG-3 (림프구 활성화 유전자)을 포함하는 활성화된 T-세포상에서만 발현되는 항원, 오스테오프로테그린 리간드 (OPGL; 참조 Nature 402, 304-,309(1999)), OX40 (활성화된 T 세포상에서 발현되고 사람 T 세포 백혈병 바이러스 유형-I (HTLV-1)-생성 세포; 참조 Immunol. 165 (1): 263-70 (2000)에서 특이적으로 상향-조절되는 TNF 수용체 패밀리의 멤버)이 있다. 또한 적합한 질병-특이적 단백질로는 CG6512 드로소필라, 사람 파라글레긴, 사람 FtsH, 사람 AFG3L2, 뮤린 ftsH를 포함하는 금속프로테아제 (관절염/암과 관련됨); 및 산성 섬유모세포 성장 인자 (FGF-1), 염기성 섬유모세포 성장 인자 (FGF-2), 혈관 내피 성장 인자/혈관 투과 인자 (VEGF/VPF), 형질변환 성장 인자-α (TGF-α), 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α), 안지오게닌, 인터루킨-3 (IL-3), 인터루킨-8 (IL-8), 혈소판-유래된 내피 성장 인자 (PD-ECGF), 태반 성장 인자 (PIGF), 미드킨 혈소판-유래된 성장 인자-BB (PDGF) 및 프랙탈킨을 포함하는 혈관형성 성장 인자가 있다.
생체내 혈청 반감기를 향상시키는 적합한 폴리펩티드로는 열 쇼크 단백질 (HSP)과 같은 스트레스 단백질이 있다. HSP는 정상적으로 세포내에서 발견된다. 이들이 세포외에서 발견되는 경우, 이것은 세포가 죽었거나 그 내용물이 누출되었다는 지시자이다. 이렇게 프로그래밍되지 않은 세포 치사(괴사)는 외상, 질병 또는 상해의 결과로서, 세포외 HSP가 면역계로부터의 반응을 일으킬 때 발생한다. 세포외 HSP에 대한 결합은 질병 부위에 본 발명의 조성물을 국소화시킬 수 있다
Fc 운반에 관여하는 적합한 단백질로는 예를 들어 브람벨(Brambell) 수용체 (FcRB로서도 공지되어 있음)가 있다. 이러한 Fc 수용체는 두 기능을 지니며, 둘 모두는 전달에 잠재적으로 유용하다. 상기 기능은 (1) IgG를 태반을 가로 질러 모성으로부터 자손에게 운반하고 (2) 분해로부터 IgG를 보호하여 이의 혈청 반감기를 연장시키는 것이다. 수용체는 IgG를 엔도솜으로부터 재순환시키는 것으로 여겨진다 (참조, Holliger 등, Nat Biotechnol 15(7): 632-6 (1997)).
약동학 분석 및 반감기 결정을 위한 방법이 당업자에게 널리 공지되어 있다. 상세한 것은 문헌[Kenneth, A 등: Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists and in Peters 등, Pharmacokinetic analysis: A Practical Approach (1996)]에서 찾아볼 수 있다. 또한 문헌["Pharmacokinetics", M Gibaldi & D Perron, published by Marcel Dekker, 2nd Rev. edition]도 참조하며, 여기에는 t 알파 및 t 베타 반감기 및 곡선하 면적(AUC)과 같은 약동학 파라미터가 기술되어 있다.
반감기 연장된 구성의 상세한 예가 하기에 추가로 기술된다.
IL-1R1의 길항제 융합 단백질
본 발명에 사용하기 적합한 IL-1R1의 길항제 융합 단백질은 연속하는 폴리펩티드 사슬을 포함하는 융합 단백질이며, 상기 사슬은 IL-1R1의 폴리펩티드 길항제인 제2 부분 (IL-1R1의 길항제 부분)에 결합된, 혈청 반감기를 연장시키는 폴리펩티드 (예컨대, 혈청 알부민)에 결합하는 항체의 항원-결합 단편을 제1 부분으로서 포함한다. 제1 및 제2 부분은 펩티드 결합을 통해 서로에 직접 연결될 수 있거나, 적합한 아미노산, 또는 펩티드 또는 폴리펩티드 링커를 통해 연결될 수 있다. 추가 부분 (예컨대, 제3, 제4) 및/또는 링커 서열이 적합하게 존재할 수 있다. 제1 부분은 제2 부분 (즉, IL-1R1의 폴리펩티드 길항제)에 대해 N-말단 위치, C-말단 위치 또는 내부에 존재할 수 있다. 상기 부분들은 임의의 요망되는 순서로 연속하는 폴리펩티드 상에 발생할 수 있다. 특정 구체예에서, 각 부분은 하나 이상의 복사체로 존재할 수 있다. 예를 들어, IL-1R1의 길항제 융합물은 둘 이상의 제1 부분을 포함할 수 있고, 각각은 혈청 반감기를 향상시키는 폴리펩티드에 결합하는 항체의 항원-결합 단편을 포함한다 (예컨대, 사람 혈청 알부민에 결합하는 VH 및 사람 혈청 알부민에 결합하는 VL 또는 사람 혈청 알부민에 결합하는 둘 이상의 VH 또는 VL).
특정 구체예에서, 융합 단백질은 하기 화학식(아미노 말단에서 카르복시 말단)을 가지는 연속하는 폴리펩티트 사슬이다:
a-(P)n2-b-(X)n1-c-(Q)n3-d 또는 a-(Q)n3-b-(X)n1-c-(P)n2-d
상기 식에서, X는 IL-1R1 부분의 폴리펩티드 길항제이고;
P 및 Q는 각각 독립적으로 생체내 혈청 반감기를 향상시키는 폴리펩티드에 대해 결합 특이성을 가지는 결합 부위를 함유하는 폴리펩티드 결합 부분이고;
a, b, c, 및 d는 각각 독립적으로 부재하거나 1 내지 약 100개의 아미노산 잔기이고;
n1, n2, 및 n3는 각각 존재하는 X, P 또는 Q 부분의 수를 나타내고;
n1은 1 내지 약 10이고;
n2는 0 내지 약 10이고;
n3는 0 내지 약 10이고;
단, n2와 n3 둘 모두가 0이 아니다.
일부 구체예에서, n1 및 n2 둘 모두가 1이고 n3이 0일 때, X는 항체 사슬 또는 항체 사슬의 단편을 포함하지 않는다.
몇몇 구체예에서, n2는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, n3는 0이다. 다른 구체예에서, n3는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고, n2는 0이다. 다른 구체예에서, n1, n2, 및 n3는 각각 1이다.
특정 구체예에서, X는 항체 사슬 또는 항체 사슬의 단편을 포함하지 않는다.
바람직한 구체예에서, P 및 Q는 각각 독립적으로 혈청 알부민에 대해 결합 특이성을 가지는 폴리펩티드 결합 부분이다.
일부 구체예에서, IL-1R1의 길항제 융합 단백질은 하기 화학식의 연속하는 폴리펩티드 사슬이다:
a-(X)n1-b-(Y)n2-c-(Z)n3-d 또는 a-(Z)n3-b-(Y)n2-c-(X)n1-d
상기 식에서, X는 IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지니는 폴리펩티드이고;
Y는 혈청 알부민에 대해 결합 특이성을 지니는 항체의 단쇄 항원-결합 단편이며;
Z는 제2 표적에 대해 결합 특이성을 지니는 폴리펩티드 약물이고;
a, b, c, 및 d는 각각 독립적으로 부재하거나 1 내지 약 100개의 아미노산 잔기이고;
n1은 1 내지 약 10이고;
n2는 0 내지 약 10이고;
n3는 0 내지 약 10이다.
일부 구체예에서, n1 및 n2 둘 모두가 1이고 n3가 0일 때, X는 항체 사슬 또는 항체 사슬의 단편을 포함하지 않는다.
일 구체예에서, X와 Z가 항체 사슬 또는 항체 사슬의 단편을 포함하지 않는다. 일 구체예에서, n1이 1이고, n3가 1이며, n2가 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이다. 바람직하게는, Y가 혈청 알부민에 대해 결합 특이성을 지니는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인 (VH, VHH)이거나, 혈청 알부민에 대해 결합 특이성을 지니는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인 (VL)이다. 보다 바람직하게는, Y가 사람 혈청 알부민에 결합하는 dAb (예컨대, VH, VΛ)이다. 특정 구체예에서, X 또는 Z가 사람 IL-1ra이거나 사람 IL-1ra의 작용성 변이체이다.
특정 구체예에서, Y는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다: DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), DOM7h-l (서열번호 736), DOM7h-7 (서열번호 737), DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), 및 DOM7r-14 (서열번호 748). 다른 구체예에서, Y는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다: DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), 및 DOM7h-27 (서열번호 745).
특정 구체예에서, X 및 Z는 독립적으로 IL-1R1에 대해 결합 특이성을 갖는 결합 부위를 지니는 결합 도메인이다. 일부 구체예에서, X 및/또는 Z는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 독립적으로 포함한다: DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-130-30 (서열번호 3), DOM4-130-46 (서열번호 4), DOM4-130-51 (서열번호 5), DOM4-130-53 (서열번호 6), DOM4-130-54 (서열번호 7), DOM4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), D0M4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), D0M4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), DOM4-49 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(서열번호 348), 및 DOM4-133 (서열번호 349).
다른 구체예에서, 약물 융합물은 부분 X' 및 Y'를 포함하고, 여기서 X'는 IL-1R1의 폴리펩티드 길항제이고, 단 X'는 항체 사슬 또는 항체 사슬의 단편을 포함하지 않으며; Y'는 혈청 알부민에 대해 결합 특이성을 지니는 항체의 단쇄 항원-결합 단편이다. 바람직하게는, Y'가 혈청 알부민에 대해 결합 특이성을 지니는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH, VHH)이거나, 혈청 알부민에 대해 결합 특이성을 지니는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL)이다. 보다 바람직하게는, Y'가 사람 혈청 알부민에 결합하는 dAb (예컨대, VH, Vκ 또는 Vλ)이다. X'는 Y'에 대해 아미노 말단에 위치할 수 있거나, Y'는 X'에 대해 아미노 말단에 위치할 수 있다. 일부 구체예에서, X' 및 Y'는 아미노산, 또는 2개 내지 약 100개의 아미노산을 포함하는 펩티드 또는 폴리펩티드 링커에 의해 분리된다. 특정 구체예에서, X'는 사람 IL-1ra 또는 사람 IL- 1ra의 작용성 변이체이다.
다른 구체예에서, X'는 IL-1Rl에 대해 결합 특이성을 갖는 결합 부위를 지니는 결합 도메인이다. 특정 구체예에서, IL-1R1의 길항제 융합물은 혈청 알부민 및 사람 IL-1ra에 결합하는 dAb를 포함한다 (예컨대, 서열번호 786). 바람직하게는, dAb가 사람 혈청 알부민에 결합하고 사람 프레임워크 영역을 포함한다. 일부 구체예에서, X'는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다: DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-130-30 (서열번호 3), DOM4-130-46 (서열번호 4), DOM4-130-51 (서열번호 5), DOM4-130-53 (서열번호 6), DOM4-130-54 (서열번호 7), D0M4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), D0M4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), 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특정 구체예에서, Y'는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다: DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), DOM7h-l (서열번호 736), DOM7h-7 (서열번호 737), DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), 및 DOM7r-14 (서열번호 748). 다른 구체예에서, Y'는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다: DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), 및 DOM7h-27 (서열번호 745).
다른 구체예에서, IL-1R1 길항제 융합물 또는 IL-1R1 컨주게이트는 사람 IL-1ra의 성숙한 152개 아미노산 형태와 약 80% 이상, 또는 약 85% 이상, 또는 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상, 또는 약 96% 이상, 또는 약 97% 이상, 또는 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 지니며 사람 인터루킨-1 유형 1 수용체를 길항시키는 사람 IL-1ra의 작용성 변이체를 포함한다 (참조: Eisenberg 등, Nature 343: 341-346 (1990)). IL-1ra 변이체는 하나 이상의 추가 아미노산을 포함할 수 있다 (예를 들어, 153 또는 154개 또는 그 이상의 아미노산을 포함할 수 있다).
다른 구체예에서, IL-1R1 길항제 융합물 또는 IL-1R1 컨주게이트는 사람 IL-1R1에 결합하여 사람 IL-1R1의 기능을 억제하고, 하기의 아미노산 서열과 약 80% 이상, 또는 약 85% 이상, 또는 약 90% 이상, 또는 약 95% 이상, 또는 약 96% 이상, 또는 약 97% 이상, 또는 약 98% 이상, 또는 약 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 지니는 dAb를 포함한다: D0M4-122-23 (서열번호 1), D0M4- 122-24 (서열번호 2), DOM4-130-30 (서열번호 3), DOM4-130-46 (서열번호 4), DOM4-130-51 (서열번호 5), DOM4-130-53 (서열번호 6),DOM4-130-54 (서열번호 7), D0M4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), D0M4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), D0M4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 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본 발명의 IL-1R1의 길항제 융합물은 임의의 적합한 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예는 적합한 발현 벡터로 IL-1R1의 길항제 융합물을 엔코딩하는 핵산을 삽입합에 의해 생성될 수 있다. 생성된 구성물은 발현을 위해 적합한 숙주 세포로 도입될 수 있다. 발현시에, 융합 단백질은 임의의 적합한 방법을 사용하여 세포 용해물 또는 바람직하게는 배양 배지 또는 원형질막공간(periplasm)으로부터 단리되거나 정제될 수 있다 (참조: 예를 들어 Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel, F.M. 등, eds., Vol. 2, Suppl. 26, pp. 16.4.1-16.7.8 (1991)).
적합한 발현 벡터는 많은 성분 예를 들어, 복제원, 선택적인 마커 유전자, 하나 이상의 발현 조절 엘리먼트, 예를 들어 전사 조절 엘리먼트(예를 들어 프로모터, 인핸서, 종결자) 및/또는 하나 이상의 번역 시그널, 시그널 서열 또는 리더 서열 등을 함유할 수 있다. 발현 조절 엘리먼트 및 시그널 서열이 존재하는 경우 이들은 벡터 또는 다른 공급원에 의해 제공될 수 있다. 예를 들어, 항체 사슬을 엔코딩하는 클로닝된 핵산의 전사 및/또는 번역 조절 서열이 발현을 지시하기 위해 사용될 수 있다.
프로모터는 요망되는 숙주 세포에서의 발현을 위해 제공될 수 있다. 프로모터는 구성적(constitutive) 또는 유도적일 수 있다. 예를 들어, 프로모터는 항체, 항체 사슬 또는 이의 일부를 엔코딩하는 핵산에 작동적으로 연결되어 핵산의 전사를 지시할 수 있다. 원핵(예를 들어, 대장균(E.coli)의 경우 lac, tac, T3, T7 프로모터) 및 진핵(예를 들어, 유인원 바이러스 40 초기 및 후기 프로모터, 로우스 육종 바이러스 긴 말단 반복 프로모터, 사이토메갈로바이러스 프로모터, 아데노바이러스 후기 프로모터) 숙주를 위한 다양한 적합한 프로모터가 이용가능하다.
또한, 발현 벡터는 통상적으로 벡터, 및 복제가능한 발현 벡터의 경우에 기원 또는 레플리게이션을 지니는 숙주 세포의 선택을 위한 선택적인 마커를 포함한다. 항생제 또는 약물 내성을 제공하는 생성물을 엔코딩하는 유전자가 공통의 선택적인 마커이고 원핵 세포(예를 들어, 락타마아제 유전자(암피실린 내성), 테트라사이클린 내성을 위한 Tet 유전자) 및 진핵 세포(예를 들어, 네오마이신(G418 또는 제네티신), gpt(미코페놀산), 암피실린, 또는 하이그로마이신 내성 유전자)에 사용될 수 있다. 디하이드로폴레이트 환원효소 마커 유전자는 다양한 숙주에서 메토트렉세이트를 이용한 선별을 가능하게 한다. 숙주의 영양요구성 마커의 유전자 생성물을 엔코딩하는 유전자(예를 들어, LEU2, URA3, HIS3)는 종종 효모에서 선택적인 마커로서 사용된다. 바이러스(예를 들어 배큘로바이러스) 또는 파지 벡터, 및 숙주 세포의 게놈으로 통합될 수 있는 벡터, 예컨대 레트로바이러스 벡터가 또한 고려된다. 포유동물 세포 및 원핵세포 (대장균(E.coli)), 곤충 세포(드로소필라 슈니에더(Drosophila Schnieder) S2 세포, Sf9) 및 효모(피. 메타놀리카(P. methanolica), 피. 파스토리스(P. pastoris), 에스. 세레비지애(S. cerevisiae))에서 발현을 위해 적합한 발현 벡터가 당 분야에 널리 공지되어 있다.
IL-1R1의 길항제 융합물은 적합한 숙주 세포에서 단백질 (예컨대, 발현 벡터)을 엔코딩하는 재조합 핵산의 발현에 의해, 또는 다른 적합한 방법을 이용하여 생성될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 발현 구성물은 적합한 숙주 세포로 도입될 수 있고, 생성된 세포는 구성물의 발현에 적합한 조건하에서 유지될 수 있다(예를 들어, 배양물에서, 동물에서). IL-1R1 길항제의 융합물은 요망되는 경우 (예컨대, 배양 배지로부터) 단리될 수 있다. 적합한 숙주 세포로는 대장균(E.coli), 비. 서브틸리스(B. Subtilis)와 같은 세균 세포를 포함하는 원핵세포, 또는 다른 적합한 세균, 진핵세포 예를 들어 균류 또는 효모 세포(예를 들어, 피치아 파스토리스(Pichia pastoris), 아스퍼질러스 스피시즈(Aspergillus species), 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae), 스키조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharonyces pombe), 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa)) 또는 다른 하등 진핵세포, 및 고등 진핵세포, 예컨대 곤충 유래의 것들(예를 들어, Sf9 곤충 세포 (WO 94/26087 (O'Connor)) 또는 포유동물 유래의 것(예를 들어, COS 세포, 예를 들어 COS-1 (ATCC 수탁 번호 CRL-1650) 및 COS-7 (ATCC 수탁 번호 CRL-1651), CHO (예를 들어, ATCC 수탁 번호 CRL-9096), 293 (ATCC 수탁 번호 CRL-1573), HeLa (ATCC 수탁 번호 CCL-2), CV1 (ATCC 수탁 번호 CCL-70), WOP (Dailey 등, J. Virol. 54:739-749 (1985)), 3T3, 293T (Pear 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 90:8392-8396 (1993)), NSO 세포, SP2/0, HuT 78 세포 등 (참조: 예를 들어, Ausubel, F.M. 등, eds. Currert Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons Inc., (1993))을 들 수 있다.
IL-1R1의 길항제 컨주게이트
다른 측면에서, 본 발명은 IL-1R1의 길항제에 결합된 혈청 알부민에 결합하는 항체의 항원-결합 단편을 포함하는 컨주게이트를 제공한다. 이러한 컨주게이트는, IL-1R1의 길항제가 공유결합된 혈청 알부민에 결합하는 항체의 항원-결합 단편을 포함하는 "IL-1R1의 길항제 컨주게이트", 및 IL-1R1의 길항제가 비공유결합된 혈청 알부민에 결합하는 항체의 항원-결합 단편을 포함하는 "비공유 IL-1R1의 길항제 컨주게이트"를 포함한다. 바람직하게는, 컨주게이트는 혈청 알부민에 결합하는 항체의 항원-결합 단편 및 IL-1R1의 길항제가 생체내 환경(예를 들어 사람에게 투여되는 경우)하에 서로에게 실질적으로 결합된 채로(공유적으로 또는 비공유적으로) 유지되기에 충분히 안정하다. 바람직하게는, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 10% 이하, 약 9% 이하, 약 8% 이하, 약 7% 이하, 약 6% 이하, 약 5% 이하, 약 4% 이하, 약 3% 이하, 약 2% 이하, 약 1% 이하 또는 실질적으로 0%의 컨주게이트가 해리되거나 분해되어 "생체내" 조건하에서 약물 및 항원-결합 단편을 방출한다. 예를 들어, "생체내" 조건하에서의 안정성은 37℃에서 혈청(예를 들어 사람 혈청)에서 24시간 동안 약물 컨주게이트 또는 비공유 약물 컨주게이트를 인큐베이션함에 의해 편리하게 평가될 수 있다. 이러한 방법의 일 실시예에서, 동일한 양의 약물 컨주게이트 및 컨주게이트되지 않은 약물은 2개의 상이한 혈청 바이알로 희석된다. 각 바이알의 함량의 반은 즉시 -20℃로 냉동되고, 다른 반은 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션된다. 모든 4개의 샘플은 다음에 임의의 적합한 방법, 예를 들어 SDS-PAGE 및/또는 웨스턴 블롯팅을 사용하여 분석될 수 있다. 웨스턴 블롯팅은 약물에 결합하는 항체를 사용하여 프로빙될 수 있다. 약물 컨주게이트 레인 중의 모든 약물은 해리가 없다면 약물 컨주게이트의 크기로 진행될 것이다. 많은 다른 적합한 방법이 상기 기술된 바와 같이 제조된 샘플을 예를 들어 크로마토그래피(예를 들어, 겔 여과, 이온 교환, 역상), ELISA, 질량 분광기 등과 같은 적합한 분석 방법을 사용하여 분석함에 의해 "생체내" 조건하에서의 안정성을 평가하기 위하여 사용될 수 있다.
공유 IL-1R1의 길항제 컨주게이트
또 다른 측면에서, 본 발명은 혈청 알부민에 대해 결합 특이성을 가지는 항체의 항원-결합 단편을 포함하는 IL-1R1의 길항제 컨주게이트, 및 상기 항원-결합 단편에 공유결합된 IL-1R1의 길항제를 포함하고, 다만, IL-1R1의 길항제 컨주게이트가 단일의 연속하는 폴리펩티드 사슬이 아닌 IL-1R1의 길항제 컨주게이트를 제공한다.
일부 구체예에서, IL-1R1의 길항제 컨주게이트는 혈청 알부민에 대해 결합 특이성을 가지는 면역글로불린 중쇄 가변 도메인(VH, VHH), 또는 혈청 알부민에 대해 결합 특이성을 가지는 면역글로불린 경쇄 가변 도메인(VL), 및 상기 VH 또는 VL에 공유결합된 IL-1R1의 길항제 부분을 포함하고, 다만 IL-1R1의 길항제 컨주게이트는 단일의 연속하는 폴리펩티드 사슬이 아니다. 바람직하게는, IL-1R1의 길항제 컨주게이트는 혈청 알부민에 결합하는 단일 VH 또는 혈청 알부민에 결합하는 단일 VL을 포함한다. 특정 구체예에서, IL-1R1의 길항제 컨주게이트는 사람 혈청 알부민에 결합하는 Vκ dAb를 포함하고, DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), DOM7h-l (서열번호 736), DOM7h-7 (서열번호 737), DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), 및 DOM7r-14 (서열번호 748)로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산을 포함한다. 다른 구체예에서, IL-1R1의 길항제 컨주게이트는 사람 혈청 알부민에 결합하는 VH dAb를 포함하고, DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), 및 DOM7h-27 (서열번호 745)로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
IL-1R1의 길항제 컨주게이트는 임의의 요망되는 IL-1R1의 길항제 부분(예컨대, IL-1ra, IL-1ra의 작용성 변이체, dAb)을 포함할 수 있고 임의의 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, IL-1R1의 길항제 부분은 하나 이상의 위치, 예를 들어 아미노 말단, 카르복실 말단에서 적합한 링커 부분을 통해 또는 아미노산 측쇄를 통해 직접 또는 간접적으로 혈청 알부민에 결합하는 항체의 항원-결합 단편에 결합될 수 있다. 일 구체예에서, IL-1R1의 길항제 컨주게이트는 사람 혈청 알부민에 결합하는 dAb 및 IL-1R1의 폴리펩티드 길항제 (예를 들어, 사람 IL-1ra 또는 사람 IL-1ra의 작용성 변이체)를 포함하고, IL-1R1의 폴리펩티드 길항제 (예를 들어, 사람 IL-1ra 또는 사람 IL-1ra의 작용성 변이체)의 아미노 말단은 직접 또는 적합한 링커 부분을 통해 dAb의 카르복실 말단에 결합된다. 다른 구체예에서, 컨주게이트는 사람 혈청 알부민에 결합하는 dAb를 포함하고 둘 이상의 상이한 IL-1R1의 길항제는 dAb에 공유적으로 결합된다. 예를 들어, 제1 IL-1R1의 길항제 부분은 dAb의 카르복실 말단에 (직접 또는 간접적으로) 공유결합될 수 있고, 제2 IL-1R1의 길항제 부분은 아미노 말단에 (직접 또는 간접적으로) 또는 측쇄 아미노기(예를 들어, 라이신의 ε 아미노기)를 통해 공유결합될 수 있다. 이러한 컨주게이트는 선택적 커플링의 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다 (참조: Hermanson, G. T., Biocojugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)).
혈청 알부민에 대해 결합 특이성을 가지는 항체의 항원-결합 단편에 IL-1R1의 길항제를 컨쥬게이션하는 다양한 방법이 사용될 수 있다. 선택된 특정 방법은 컨쥬게이션될 IL-1R1의 길항제에 따라 다르다. 요망되는 경우, 말단 작용기를 함유하는 링커가 항원-결합 단편 및 IL-1R1의 길항제를 연결하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 컨쥬게이션은 반응성 작용기를 함유하는 IL-1R1의 길항제를 (또는 반응성 작용기를 함유하도록 개질됨) 링커와 반응시키거나 혈청 알부민에 결합하는 항체의 항원-결합 단편과 직접 반응시킴에 의해 달성된다(또는 반응성 작용기를 함유하도록 개질된다). 공유결합은 적절한 조건하에서 제2 화학기와 반응하여 공유 결합을 형성할 수 있는 화학적 부분 또는 작용기를 함유하는 (또는 함유하도록 개질된) IL-1R1의 길항제를 반응시킴에 형성된다. 요망되는 경우에, 적합한 반응성 화학기는 임의의 적합한 방법을 사용하여 항원-결합 단편 또는 링커에 가해질 수 있다 (참조: 예를 들어, Hermanson, G. T., Biocorjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)). 많은 적합한 반응성 화학기 조합물이 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 아민기는 토실레이트, 메실레이트, 할로(클로로, 브로모, 플루오로, 요오도), N-디하이드록시숙신이미딜 에스테르(NHS) 등과 같은 친전자성 기와 반응할 수 있다. 티올은 요오도아세틸, 아크릴로일, 피리딜, 디설파이드, 5-티올-2-니트로벤조산 티올(TNB-티올) 등과 반응할 수 있다. 알데하이드 작용기는 아민 또는 히드라지드 함유 분자와 커플링될 수 있고, 아지드기는 포스포르아미데이트 또는 포스포르이미드 결합을 형성하는 삼가 인 기와 반응할 수 있다. 활성화기를 분자에 도입하는 적합한 방법은 당업계에 공지되어 있다(참조: 예를 들어, Hermanson, G. T., Bioconjugate Techniques, Academic Press: San Diego, CA (1996)).
일부 구체예에서, 혈청 알부민에 대해 결합 특이성을 가지는 항체의 항원-결합 단편은 두 티올의 반응에 의해 IL-1R1의 길항제 부분에 결합되어 이황화 결합을 형성한다. 다른 구체예에서, 혈청 알부민에 대해 결합 특이성을 가지는 항체의 항원-결합 단편은 이소티오시아네이트기와 제 1 아민의 반응에 의해 IL-1R1의 길항제 부분에 결합되어 이소티오유레아 결합을 생성한다.
적합한 링커 잔기는 선형이거나 분지형일 수 있고, 예를 들어 테트라에틸렌 글리콜, C2-C12 알킬렌, -NH-(CH2)p-NH- 또는 -(CH2)p-NH(여기서, p는 1 내지 12이다), -CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH-NH-, 1 내지 약 100개(바람직하게는 1 내지 약 12개)의 아미노산을 포함하는 폴리펩티드 사슬 등이 있다.
비공유 IL-1R1의 길항제 컨쥬게이트
일부 비공유결합(예를 들어, 수소결합, 반데르발스 상호작용)은 안정하고, 고도로 특이적인 분자간 연결을 생성할 수 있다. 예를 들어, 상보적 결합 파트너 사이의 여러 비공유결합을 통하여 달성되는 분자 인식 상호작용은 효소와 다른 기질의 결합, 항체에 의한 항원의 인지, 리간드와 이들의 수용체의 결합, 및 단백질 및 펩티드의 3차원 구조의 안정화와 같은 많은 중요한 생물학적 상호작용을 나타낸다. 이에 따라, 이렇게 약한 비공유 상호작용(예를 들어, 수소결합, 반데르발스 상호작용, 정전기 상호작용, 소수성 상호작용 등)을 이용하여 혈청 알부민에 대해 결합 특이성을 가지는 항체의 항원-결합 단편에 IL-1R1의 길항제를 결합시킬 수 있다.
바람직하게는, 항원-결합 단편 및 IL-1R1의 길항제를 연결하는 비공유결합은 항원-결합 단편 및 IL-1R1의 길항제가 생체내 환경(예를 들어, 사람에게 투여된 경우)에서 서로에게 실질적으로 결합된 채로 유지되기에 충분한 강도를 가진다. 일반적으로, 항원-결합 단편 및 IL-1R1의 길항제를 연결하는 비공유 결합은 약 1010M-1 이상의 강도를 가진다. 바람직한 구체예에서, 비공유결합의 강도는 약 1011M-1 이상, 약 1012M-1 이상, 약 1013M-1 이상, 약 1014M-1 이상, 또는 1015M-1 이상이다. 비오틴 및 아비딘, 비오틴 및 스트렙타비딘 사이의 상호작용은 매우 효과적이고 여러 조건하에서 안정한 것으로 공지되어 있고, 본원에 기술된 바와 같이 비오틴 및 아비딘 또는 비오틴 및 스트렙타비딘 사이의 비공유결합은 비공유 IL-1R1의 길항제 컨주게이트를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
비공유결합은 혈청 알부민에 대해 특이성을 가지는 항체의 항원-결합 단편 및 IL-1R1의 길항제 간에 직접 형성될 수 있거나, 적합한 상보적 결합 파트너(예를 들어, 비오틴과 아비딘 또는 스트렙타비딘) 사이에 형성될 수 있고, 여기서 하나의 파트너는 IL-1R1의 길항제에 공유결합되고 상보적 결합 파트너는 항원-결합 단편에 공유결합된다. 상보적 결합 파트너가 사용되는 경우에, 결합 파트너 중 하나는 직접 또는 적합한 링커 부분을 통해 IL-1R1의 길항제에 공유결합될 수 있고, 상보적 결합 파트너는 직접 또는 적합한 링커 잔기를 통해 혈청 알부민에 결합하는 항체의 항원-결합 단편에 공유결합될 수 있다.
상보적 결합 파트너는 서로에게 선택적으로 결합하는 분자쌍이다. 많은 상보적 결합 파트너, 예를 들어, 항체(또는 이들의 항원-결합 단편) 및 이의 동족 항원 또는 에피토프, 효소 및 이들의 기질, 및 수용체 및 이들의 리간드가 당 분야에 공지되어 있다. 바람직한 상보적 결합 파트너는 비오틴과 아비딘, 및 비오틴과 스트렙타비딘이다.
혈청 알부민에 대해 결합 특이성을 가지는 항원-결합 단편 또는 IL-1R1의 길항제에 상보적 결합쌍의 멤버를 직접 또는 간접적으로 공유결합시키는 것은 상기 기술된 바와 같이, 예를 들어 반응성 작용기를 함유하는 (또는 반응성 작용기를 함유하도록 개질된) 상보적 결합 파트너를 혈청 알부민에 결합하는 항체의 항원-결합 단편에 링커를 사용하거나 하지 않고 반응시킴에 의해 수행될 수 있다. 선택된 특정 방법은 컨쥬게이션되는 화합물(예를 들어, IL-1R1의 길항제, 상보적 결합 파트너, 혈청 알부민에 결합하는 항체의 항원-결합 단편)에 따라 다를 것이다. 요망되는 경우에, 말단 반응성 작용기를 함유하는 링커(예를 들어, 호모이작용성 링커, 헤테로이작용성 링커)가 항원-결합 단편 및/또는 IL-1R1의 길항제를 상보적 결합 파트너에 연결하는데 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 두 상이한 반응성 부분을 함유하는 헤테로이작용성 링커가 사용될 수 있다. 헤테로이작용성 링커는 혈청 알부민에 대해 결합 특이성을 가지는 항체의 항원-결합 단편 또는 IL-1R1의 길항제와 반응할 것이고, 다른 반응성 부분은 상보적 결합 파트너와 반응할 것이다. 임의의 적합한 링커(예를 들어, 헤테로이작용성 링커)가 사용될 수 있고 많은 이러한 링커가 당 분야에 공지되어 있고, 판매 공급원(예를 들어 피어스 바이오테크놀로지, 인크., IL)으로부터 입수가능하다.
실시예 1. IL-1R1의 면역글로불린 가변 도메인 길항제
방법
선별 및 스크리닝
일차 선별을 위해, VK dAb의 4G-K2 라이브러리를 IL-1Rl-Fc 융합 단백질에 대해 패닝시켰다 (Axxora, Nottingham, UK). 일차 선별로부터의 도메인 항체를 추가 3 라운드로 선별하였다. 라운드 1은 단백질 G 코팅된 자기 비즈 (Dynal, Norway) 및 100 nM IL-1Rl-Fc를 이용하여 수행되었고; 라운드 2는 항-사람 IgG 비즈 (Novagen, Merck Biosciences, Nottingham, UK) 및 10 nM IL-1Rl-Fc를 이용하여 수행되었으며; 라운드 3은 단백질 G 비즈 및 1 nM IL-1R1-Fc을 이용하여 수행되었다 (Henderikx 등, Selection of antibodies against biotinylated antigens. Antibody Phage Display : Methods and protocols, Ed. O'Brien and Atkin, Humana Press (2002)). 각 단계에서의 용리는 1 mg/ml의 트립신-PBS를 이용하였다. 친화력 성숙 선택을 위해, 상기 방법을 이용하였으나, 하기와 같이 개질하였다: 단백질 G 비즈를 이용하는 2개 라운드의 선택을 수행하였고, 라운드 1에서는 1 nM IL-1R1-Fc를 이용하였고, 라운드 2에서는 100 pM IL-1R1-Fc를 이용하였다. 선택 출력 (라운드 2 및 3)으로부터의 파지 벡터를 플라스미드 프렙 (Qiagen)에 의해 단리시키고, dAb 삽입물을 Sal I 및 Not I를 이용한 제한 소화에 의해 방출시켰다. 상기 삽입물을 파지 발현 벡터 (Sal I/Not I cut pDOM5)에 결찰시키고 이를 이용하여 가용성 발현 및 dAb의 스크리닝을 위해 대장균 (E. coli) 균주 HB2151을 형질변환시켰다.
상청액 수용체 결합 검정 (RBA)
단일 형질변환된 대장균 (E. coli) 콜로니를 100 ㎍/ml의 카르베니실린 및 0.1% (w/v) 글루코오스가 보충된 2xTY를 함유하는 96-웰 플레이트로 골라내고, 37℃에서 ~OD600=0.9까지 성장시키고, 1 mM IPTG와 함께 인큐베이션하였다. 30℃에서 밤새 유도된 것으로부터의 상청액을 ELISA 플레이트상에 포획된 IL-1R1에 대한 IL-1β의 결합을 억제하는 능력에 대해 수용체 결합 검정으로 스크리닝하였다. 간단히 말해, MaxiSorp™ 면역검정 플레이트 (Nunc, Denmark)를 항-IL-lRI 마우스 모노클로날 항체 (R&D Systems, Minneapolis, USA)와 함께 밤새 인큐베이션시켰다. 웰을 0.1% (v/v) 트윈-20을 함유하는 인산염 완충된 염수 (PBS)로 세척한 다음 PBS 중 1% (w/v) BSA로 차단하고 재조합 IL-1R1 (500 ng/ml, R&D Systems)과 함께 인큐베이션시켰다. 스크리닝될 dAb를 함유하는 대장균(E. coli) 배양 상청액을 검정 플레이트의 세척된 웰에 정위시키고, 플레이트를 30분 동안 인큐베이션시킨 다음, IL-1β (4 ng/ml, R&D Systems)를 각 웰에 첨가하고 혼합시켰다. IL-1β 결합을 비오티닐화된 항-IL-1β 항체 (R&D Systems)에 이어, 과산화효소 표지된 항-비오틴 항체 (Stratech, Soham, UK)를 이용하여 검출한 다음, 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘 (TMB) 기질 (KPL, Gaithersburg, USA)과 함께 인큐베이션시켰다. HCl을 첨가하여 반응을 중단시키고, 흡광도를 450 nm에서 판독하였다. 항-IL-lR1 dAb 활성은 IL-1β 결합을 감소시켰고, 따라서 IL-1β만으로 된 대조군과 비교하여 흡광도를 감소시켰다.
세포 검정
배양된 MRC-5 세포 (ATCC 카탈로그 CCL-171)로부터 IL-1-유도된 IL-8 방출을 억제하는 능력에 대해 단리된 dAb를 시험하였다. 간단히 말해, RPMI 배지 중 5000개의 트립신화된 MRC-5 세포를 조직-배양 마이크로역가 플레이트의 웰에 정위시키고 IL-lα 또는 β (R&D Systems, 200 pg/ml 최종 농도) 및 시험되는 dAb의 희석물과 혼합시켰다. 혼합물을 37℃에서 밤새 인큐베이션시키고, 세포에 의해 배양 배지로 방출된 IL-8을 ELISA (DuoSet®, R&D Systems)로 정량하였다. 항-IL-lR1 dAb 활성은 IL-1 결합 및 IL-8 방출의 상응하는 감소를 야기하였다.
사람 전혈 검정
사람 전혈은 시험되는 dAb의 일련의 희석물과 함께 인큐베이션되며, 혼합물을 30분 동안 37℃/5% CO2에서 인큐베이션하였다. 다음으로, 270 또는 900 pM (최종 농도)의 IL-1α 또는 IL-1β를 첨가한 다음, 혼합물을 37℃/5% CO2에서 추가로 20시간 동안 인큐베이션하였다. 이후 혈액을 원심분리하고 (500 x g, 5분), 상청액으로 방출된 IL-6을 ELISA (DuoSet®, R&D Systems)로 정량하였다. 항-IL-1R1 dAb 활성은 IL-1 결합 및 IL-6 방출의 상응하는 감소를 야기하였다.
오프(off)-속도 스크리닝
~600 RU의 IL-1R1에 커플링된 CM5 칩(Biacore)을 이용하여, BIACORE 3000 표면 플라스몬 공명 기구 상에서 실험을 수행하였다 (R&D Systems). 분석물을 HBS-EP 러닝 완충액(Biacore) 중 30 ㎕/분의 유속으로, 블랭크 흐름-세포에 대하여 그때그때 참조하면서, IL-1R1-코팅된 흐름-세포 위로 통과시켰다. 가용성 dAb를 함유하는 10 마이크로역가의 상청액을 러닝 완충액에서 1:1 희석하고, 10 ㎕/분의 유속으로 주입하고 (Kinject), 완충액에서 해리되게 하였다. 어버이 클론에 비해 개선된 오프-속도를 지니는 클론을 가시적으로 또는 BIAevaluation 소프트웨어 v4.1을 이용하여 측정에 의해 동정하였다.
친화력 성숙 파지 라이브러리 구성
두 유형의 라이브러리를 구성하였다: CDR-재-다양화된 라이브러리 및 에러-프론 라이브러리. 전자 유형의 라이브러리에 대해, NNK 또는 NNS 코돈을 함유하는 퇴화한 올리고누클레오티드를 이용한 PCR 반응을 수행하여 친화력 성숙된 dAb에서 요구되는 위치를 다양하게 하였다. 이후 어셈블리 PCR을 이용하여 다양화된 전장 삽입물을 생성하였다. 에러-프론 라이브러리의 경우, 친화력 성숙된 dAb를 엔코딩하는 플라스미드 DNA를 GeneMorph® Il 랜덤 돌연변이유발 키트 (Stratagene)를 이용하여 PCR에 의해 증폭시켰다. 둘 중 어느 하나의 방법에 의해 생성된 삽입물을 Sal I 및 Not I로 소화시키고, 커트(cut) 파지 벡터를 이용한 결찰 반응에 이용하였다. 이러한 결찰은 이후에 일렉트로포레이션에 의해 대장균(E. coli) 균주 TBl을 형질변환하는데 이용되며, 형질변환된 세포를 15 ㎍/ml의 테트라사이클린을 함유하는 2xTY 아가 상에 플래이팅하여 1 x 108개 클론을 초과하는 라이브러리 크기를 수득하였다.
결과
일차 선별 및 스크리닝
4G-K2 라이브러리 및 가용성 발현 벡터로 서브클로닝된 출력물을 이용하여 일차 파지 선별을 수행하였다. IL-1R1에 대한 IL-1의 결합을 억제하는 dAb 클론을 상청액 RBA에 의해 동정한 다음 (결과는 도시되지 않음), 발현시키고, 단백질 L에 의해 정제하고, MRC-5 세포 검정에서 IL-1-유도된 IL-8 방출을 억제하는 이들의 능력에 대해 시험하였다. 도 1A는 이러한 세포 검정에서 DOM4-130으로서 언급되는 항-IL-1 RI dAb에 대한 통상적인 용량-반응 곡선을 도시한다. 상기 검정에서 DOM4-130의 ND50은 약 500 내지 1000 nM이었다. 도 1B는 이러한 세포 검정에서 DOM4-122 및 DOM4-129로서 언급되는 항-IL-1 RI dAb에 대한 용량-반응 곡선을 도시한다. 두 dAb의 ND50은 약 1 μM이었다. DOM4-122 및 DOM4-129는 CDR 1 및 2에서 동일한 아미노산 서열을 지니며, CDR3에서 동일한 5개의 아미노산 잔기 중 둘을 지니므로, IL-1R1 상에서 동일한 에피토프 (동일한 에피토프 특이성을 지님)에 결합할 것으로 예상되었다.
친화력 성숙
DOM4-130
단계 I 성숙
D0M4-130을 주형으로서 이용하여, 위치 30, 34, 93 및 94에서 모두 20개의 아미노산을 엔코딩하는 다양성을 지니는 성숙 라이브러리를 구성하였다. 생성된 파지 라이브러리를 IL-1R1-Fc를 이용한 IL-1R1으로의 결합에 대한 가용성 선택에 이용하였다. 라운드 2 선택 출력물을 파지 발현 벡터 (pDOM5)로 클로닝하고, dAb를 대장균(E. coli)에서 발현시키고, 발현 상청액을 어버이 dAb과 비교하여 개선된 오프-속도에 대해 스크리닝하였다. 개선된 오프-속도를 지니는 클론을 발현시키고, 정제하고, MRC-5/IL-8 검정으로 시험하였다. 도 2A는 ND50이 약 30 nM인, 개선된 변이체 D0M4-130-3에 대한 용량-반응 곡선을 도시한다.
단계 II 성숙
D0M4-130-3을 주형으로서 이용하여, CDR2의 아미노산 잔기 49, 50, 51 및 53에 시간 다양성이 도입된 것을 제외하고는 상기 기술된 대로 성숙 라이브러리를 구성하였다. 생성된 라이브러리를 개선된 오프-속도를 갖는 변이체에 대해 재스크리닝하였고, 이것은 MRC-5/IL-8 세포 검정으로 시험되었다. 도 2B는 추가의 변이체 DOM4-130-51과 함께 개선된 클론 D0M4-130-46 (ND50 약 1 nM)에 대한 용량-반응 곡선을 도시한다. D0M4-130-51은 DOM4-130-46으로부터 유래되었으며, 성숙 S67Y가 가해져 효능을 추가로 개선시킨다 (ND50 약 300 pM). 아미노산 교체 R107K를 도입함에 의해 이러한 dAb 둘 모두의 추가의 변이체가 생성되었으며, 이것은 상기 위치에서 아미노산 서열을 생식계통 서열로 복귀시키는 것이고, D0M4-130-53 및 D0M4- 130-54를 각각 생성한다.
DOM4-122 및 DOM4-129
단계 I 성숙
DOM4-122를 주형으로서 이용하여, 위치 28, 30, 31, 92 및 93에서 모두 20개의 아미노산을 엔코딩하는 다양성을 지니는 성숙 라이브러리를 구성하였다. 동시에, DOM4-129를 에러-프론 PCR 돌연변이유발에 의해 친화력 성숙시켰다. 생성된 파지 라이브러리를 IL-1R1-Fc를 이용한 IL-1R1으로의 결합에 대한 가용성 선택에 이용하였다. 라운드 2 및 3 선택 출력물을 파지 발현 벡터 (pDOM5)로 클로닝하고, dAb를 대장균(E. coli)에서 발현시키고, 발현 상청액을 어버이와 비교하여 개선된 오프-속도에 대해 스크리닝하였다. 개선된 오프-속도를 지니는 클론을 발현시키고, 정제하고, MRC-5/IL-8 검정으로 시험하였다. 도 3은 ND50 값이 둘 모두 약 10 nM인, 개선된 변이체 D0M4-122-6 및 DOM4-129-1에 대한 용량-반응 곡선을 도시한다.
단계 II 성숙
D0M4-129-1 및 DOM4-122-6은 돌연변이 동안 공동으로 아미노산 교체 L46F를 수득하였다. DOM4-129-1은 추가의 아미노산 교체 S56R를 지닌다. 두 변화 모두는 돌연변이 선택으로부터 단리된 클론에서 빈번하게 발견되며, 따라서 S56R 교체는 DOM4-122-6으로 도입되어 DOM4-122-23을 제공하였다. DOM4-122-23은 대략 1 nM의 ND50을 갖는다. D0M4-122 및 DOM4-129 둘 모두에서 획득된 추가의 아미노산 교체 K45M은, DOM4-122-23에서 생식계통 아미노산으로 복귀되어 DOM4-122-24를 제공할 때 필수적이지 않은 것으로 나타났다.
실시예 2. IL-1R1의 길항제는 C57BL/6 마우스의 COPD의 아-만성 모델에서 유효하다.
상기 연구에서, IL-1R1의 길항제 (및 IL-1ra를 포함하는 연장된 반감기의 융합 단백질 및 마우스 혈청 알부민에 결합하는 dAb)를 단독으로 또는 TNFR1의 길항제와 조합하여 담배 연기(TS) 초기 노출의 24시간 전부터 시작하여 복막내 주사로 48시간 마다 투여하였다. 11회의 연속적인 매일의 TS 노출에 의해 유도된 폐 염증 지수에 있어서의 TS-유도된 변화에 대한 효과를 최종 노출의 24시간 이후에 조사하였다. 이 결과는 IL-1R1의 길항제가 마우스 모델에서 유효하였음을 입증한다. TNF에 결합하여 TFNR1을 길항시키는 ENBREL® (etanercept; Immunex Corporation)을 경쟁자로서 포함시켰다.
시험 화합물 1: ENBREL® (etanercept; Immunex Corporation)
시험 화합물 2: IL-1ra/항-SA dAb (DOM7ml6에 융합된 IL-1ra).
시험 화합물 3: PEG DOMIm (항-TNFRl dAb는40 kDa의 분지된 폴리에틸렌 글리콜 부분을 포함한다, TAR2m-21-23) 및 IL-1ra/항-SA dAb의 1:1 혼합물. 모든 시험 물질에 대해, 비히클은 살균 염수였다. 용량 부피는 시험 물질 1-3의 경우 10 ml/kg이었고, 시험 물질 4의 경우 20 ml/kg이었다.
IL-1ra/항-SA dAb의 아미노산 서열은 다음과 같다:
방법
완전 차단으로 양육되고 수령시 특정 미생물이 없음이 확인된 암컷 마우스 ((C57BL/6)(16-2Og) (Charles River)를 개별적으로 환기되는 포플러 토막의 깔짚을 지닌 견고한 바닥의 우리(IVC)에 5마리 이하의 그룹으로 수용하였다. 우리내 환경 (기류, 온도 및 습도)는 IVC 시스템에 의해 조절되었다 (Techniplast).
5개의 처리 그룹이 존재하며, 그룹 1-4는 10마리의 동물을 포함하였고, 그룹 5는 5마리의 동물을 포함하였다. 처리 그룹이 표 1에 개요되어 있다. 모든 처리를 복막내로 투여되었으며, 그룹 1-4에 대한 용량 부피는 10 ml/kg이었고 그룹 5에 대해서는 20 ml/kg이었다. 처리는 48시간 마다 투여되었고, 개시 용량은 초기 TS 또는 공기 노출의 24시간 이전에 투여되었다. 후속하는 처리 용량은 각 TS 또는 공기 노출의 1시간 전에 투여되었다.
표 1
그룹 번호 TS/공기 노출 화합물 번호 용량 mg/kg
1 샴(sham) 비히클 0
2 TS 비히클 0
3 TS 1 10
4 TS 2 10
5 TS 3 20
TS 노출
마우스 (노출 챔버 당 최대 5마리)를 담배에서 생성된 TS에 노출시켰다 (유형 1R1, University of Kentucky에 의해 공급됨). 초기 노출은 1일에 4개피의 담배였고, 6/7일까지 하루에 최대 6개피의 담배로 증가시켰다. 11일 이후의 노출은 일당 6개피의 담배였다. 매일 관찰되는 마우스의 내성과 관련하여 증가 속도를 조절하였다. 대조군 마우스를 각 노출일에 동일한 시간 동안 공기에 노출시켰다. (공기 노출 대조군).
건강 모니터링:
연구 시작 전에, 노출 프로토콜의 6일째에, 그리고 종료 시점에 동물을 칭량하였다. 모든 동물을 각 시험 물질 투여 및 TS 노출 동안 및 그 이후에 모니터링하였다.
종료 절차:
하기와 같은 마취제 과량투여 (펜토바르비톤 Na, 100 mg/kg i.p.)에 의해 동물을 치사시켰다. 모든 동물을 11일째에 최종 TS 노출시킨 지 24시간 후에 치사시켰다. 모든 처리 그룹으로부터의 마우스를 하기와 같이 처리하였다: 혈액 샘플을 쇄골밑 동맥으로부터 채취하고, 마이크로센트리퓨즈 튜브에 놓고 밤새 4℃에서 응고되게 하였다. 응고물을 제거하고, 남아 있는 유체를 마이크로센트리퓨즈에서 2900 rpm으로 6분 동안 원심분리시켰다. 생성된 상청액 혈청을 따라 내고 가능한 PK 분석을 위해 -40℃에서 저장하였다. 세기관지꽈리 세척(BAL)을 0.4 ml의 인산염 완충된 염수(PBS)를 이용하여 수행하였다. BAL로부터 회수된 세포를 총 세포 및 미분적 세포 계수에 의해 정량하였다. 폐를 제거하고, 액체 질소에서 스냅 동결시키고 가능한 PK 분석을 위해 -80℃에서 저장하였다.
데이터 분석
정규성에 대한 시험을 데이터에 대해 수행하였다. 시험이 포지티브인 경우, 분산 시험의 일원 분석 (일원 ANOVA)에 이어 시험후 본페로니(Bonferroni's)의 다중 비교를 이용한 예비 분석을 수행하여 대조군과 처리 그룹을 비교하였다. 데이터가 정상적으로 분포되지 않으면 크루스칼-월리스(Kruskal-Wallis) 시험에 이어 던(Dunn's) 다중 비교 시험을 적용하였다. 데이터는 p<0.05일 때 유의적인 것으로 고려되었다.
결과
IL-lra/SA dAb 처리 그룹은 TX 노출되고 비히클 처리된 대조군과 비교하여 폐에서 세포 침윤물을 현저하게 감소시킨 것으로 나타났다. 폐에서 세포의 수준은 총 세포의 경우 58% (p<0.01), 매크로파지의 경우 56% (p<0.001), 다형성 핵 세포의 경우 59% (p<0.01), 호산구의 경우 70% (p<0.01), 및 림프구의 경우 65% (p<0.01)까지 감소되었다. 상피 세포의 29% 감소가 관찰되었으나, 이러한 변화는 유의하지 않았다.
ILlra/SA dAb 및 PEG화된 항-TNFRl dAb를 이용한 조합 처리 그룹은 폐에서 세포 침윤물을 현저하게 감소시킨 것으로 나타났다. 총 세포의 경우 88% 억제 (p<O.001), 매그로파지의 경우 82% 억제, 상피 세포의 경우 94% 억제, 다형성 핵 세포의 경우 93% 억제, 호산구의 경우 93% 및 림프구의 경우 86% 억제. ELBREL® (etanercept; Immunex Corporation) 처리된 그룹에서는 임의의 세포 개체군에서의 유의한 감소가 관찰되지 않았다. ELBREL® (etanercept; Immunex Corporation)은 심지어 총 세포의 수를 증가시켰으나, 이러한 증가가 통계적으로 유의하지는 않았다 (도 5).
실시예 3. 폐 조직으로 면역글로불린 가변 도메인의 국소 투여
상기 연구에서, 암탉 알 리소자임에 결합하는 도메인 항체 (VH)를 비내 투여에 의해 폐 조직으로 국소 투여하고, 약동학을 측정하였다. 이 결과는 도메인 항체가 폐 조직 모델로 국소적으로 전달될 수 있음을 입증한다.
방법
완전 차단으로 양육되고 수령시 특정 미생물이 없음이 확인된 암컷 마우스 ((C57BL/6)(16-2Og) (Charles River)를 개별적으로 환기되는 포플러 토막의 깔짚을 지닌 견고한 바닥의 우리(IVC)에 5마리 이하의 그룹으로 수용하였다. 우리내 환경 (기류, 온도 및 습도)는 IVC 시스템에 의해 조절되었다 (Techniplast).
도메인 항체 HEL4는 암탉 알 리소자임에 결합하는 VH이다 (참조, Jespers 등 J. MoI. Biol., 337:893-903 (2004)). 검출을 위해 HA 태그를 함유하는 HEL-4 단량체 (12 mg/ml)를 20 mM 시트르산나트륨 pH 6.0, 100 mM NaCl로 희석시켰다. 마우스를 가볍게 마취시키고 (이소플루오란/O2) 50 미세역가의 dAb 용액 또는 비히클 대조군을 콧구멍 위헤 서서히 점적하였다. 동물은 용액을 빨아들이는 동시에 수 초 동안 직립 자세를 유지하며 이후 회복시켜 우리로 돌려보냈다.
처리 그룹
17개의 그룹이 존재하며, HEL-4가 투여되는 그룹에 각각 3마리의 마우스가 포함되었고, 비히클 대조군 그룹은 각각 2마리의 마우스를 함유하였다. 용량 부피는 50 ㎕ (25 ㎕/콧구멍)이며, 모든 마우스는 같은 날에 처리되었다. 마우스를 처리한지 1, 2, 5, 8 또는 24시간 후에 치사시켰다 (비히클 그룹에 대해서는 처리한 지 8시간 및 24시간 후). 연구 프로토콜을 하기 표 2에 개요한다.
표 2
건강 모니터링
연구 시작 전에 동물을 칭량하였다. 모든 동물을 각 투여 동안 및 그 이후에 모니터링하였다. 24시간이 지나면 동물 그룹을 밤새 규칙적인 간격으로 모니터링하였다.
종료 절차
마취제 과량투여 (펜토바르비톤 Na, 100 mg/kg i.p.)에 의해 동물을 치사시켰다. 혈액을 쇄골밑 동맥으로부터 채취하고, 마이크로센트리퓨즈 튜브에 놓고 밤새 4℃에서 응고되게 하였다. 응고물을 서서히 제거하고, 남아 있는 유체를 마이크로센트리퓨즈에서 2900 rpm으로 6분 동안 원심분리시켰다. 생성된 상청액을 따라 내고, 새로운 튜브에 놓고, 동결시키고, 분석 전에 -40℃에서 저장하였다. 세기관지꽈리 세척(BAL)을 3회 주입 및 배수되는 0.4 ml의 인산염 완충된 염수(PBS)를 이용하여 수행하였다. BAL을 마이크로센트리퓨즈에서 2700 rpm으로 6분 동안 원심분리하고, 상청액을 제거하고, 분석 전에 -40℃에서 저장하였다. 세포 펠릿을 적합한 부피의 PBS에 재현탁시키고, 헤모세포측정기를 이용하여 총 세포 수를 측정하였다. 폐를 절제하고, 스냅 동결시키고, 분석 전에 -80℃에서 저장하였다. 절구 및 공이를 이용하여, 폐를 액체 질소하에 분쇄하고 T-PER® 조직 단백질 추출 시약 (Pierce)에 용해시키고, 다운스(dounce) 균질화기로 40 스트로크를 이용하여 균질화시켰다.
HA 태깅된 HEL-4를 검출하기 위한 ELISA
96 웰 (Nunc) 검정 플레이트를 2 ㎍/ml의 카르보네이트 완충액에서 웰 당 100 ㎕의 염소 폴리클로날 항 HA 항체 (Abeam)로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 웰을 0.05%트윈/PBS로 3회 및 PBS로 3회 세척하였다. 웰 당 PBS 중 200 ㎕의 2% BSA를 플레이트를 차단하기 위해 첨가하였다. 차단 후, 웰을 세척한 다음, 100 ㎕의 HA 태깅된 dAb 기준 또는 샘플을 첨가하였다. 웰을 세척한 다음 100 ㎕의 단백질 A-HRP (1:5000 희석; Amersham)를 각 웰에 첨가하였다. 100 ㎕의 슈어블루 1-성분 TMB 마이크로웰 과산화효소 (KPL, Gaithersburg, USA) 용액을 각 웰에 첨가시킴에 의해 플레이트를 전개시키고, 적합한 시그널이 나타날 때까지 플레이트를 실온에 두었다. HCl을 첨가하여 반응을 중단하고 흡광도를 450 nm에서 판독하였다.
결과
총 BAL 세포 수는, HEL-4 도메인 항체를 1, 3 또는 30 mg/kg의 용량으로 투여하는 것이 폐에서 현저한 염증을 야기하지 않았음을 나타내었다. 일부 동물은 세포 침윤물이 증가하였으나, 이것은 비히클만으로 처리된 동물과 현저하게 상이하지 않았다. BAL의 HEL-4 수준은 dAb가 효과적으로 심폐에 전달되었음을 나타낸다 (도 6). 용량 관련된 효과가 관찰되었다. 투여한 지 2시간 후에, 30 mg/kg의 용량을 이용한 700 ㎍/ml의 최대 수준이 폐에서 검출되었다. 따라서, 투여된 물질의 약 48% (전달된 총 600 ㎍ 중 280 ㎍)가 폐에서 회수되었고, 이것은 투여된 물질의 48%가 넘는 양이 폐에 전달되었으나, 폐로 전달된 모든 dAb가 회수될 수는 없거나 주변 조직에 존재함을 의미한다. BAL의 수준은 연장된 기간 동안 높고, 이것은 주변 조직으로 느리게 방출되는 것으로 보인다.
HEL-4 혈청 수준은 3 mg/kg 및 30 mg/kg의 용량 그룹에서 검출되었다 (도 7). 혈청 수준은 BAL 수준과 유사한 패턴을 나타내었다. 이것은 투여한 지 2시간 후에 최대 수준이 되며, 이어서 천천히 감소되는 것으로 보인다. 투여한 지 2시간 후에, 3.5 ㎍/ml의 최대 수준이 30 mg/kg의 용량을 이용한 혈청에서 검출되었다. 이것은 투여된 물질의 약 1% (투여된 600 ㎍ 중 5 ㎍)가 혈청에서 검출되었음을 의미한다.
실시예 4. 폐 조직으로 IL-1R1의 길항제의 국소 투여
상기 연구에서, IL-1R1의 길항제, KINARET® (anakinra; Amgen) 이의 아미노 말단에 추가의 단일 메티오닌 잔기를 지닌다는 점에서 원시 사람 IL-1ra와 상이한 사람 인터루킨-1 수용체 길항제 (IL-1ra)의 재조합, 비글리코실화된 형태를 비내투여에 의해 투여하고, 약동학을 평가하였다.
방법
KINARET® (anakinra; Amgen)을 20 mM의 시트르산 나트륨 (pH 6.0), 100 mM NaCl로 희석하였다. 모든 동물을 같은 날에 가온 용액에서 1 내지 2시간 내로 처리하였다.
완전 차단으로 양육되고 수령시 특정 미생물이 없음이 확인된 암컷 마우스 ((C57BL/6)(16-2Og) (Charles River)를 개별적으로 환기되는 포플러 토막의 깔짚을 지닌 견고한 바닥의 우리(IVC)에 5마리 이하의 그룹으로 수용하였다. 우리내 환경 (기류, 온도 및 습도)는 IVC 시스템에 의해 조절되었다 (Techniplast).
5개의 처리 그룹이 존재하였고, 각 그룹은 3마리의 동물을 포함하였다. 처리 그룹을 표 3에 개요한다. 모든 처리는 비내로 투여되었고, 용량 부피는 50 ㎕이었다 (콧구멍에 대해 25 ㎕). 마우스를 투여한 지 1, 2, 5, 8 또는 24시간 후에 치사시켰다.
표 3
처리 그룸 용량 농도 mg/ml 투여 이후의 치사 시간
1 1 mg/kg 0.4 mg/ml 1
2 1 mg/kg 0.4 mg/ml 2
3 1 mg/kg 0.4 mg/ml 5
4 1 mg/kg 0.4 mg/ml 8
5 1 mg/kg 0.4 mg/ml 24
IL-1ra를 검출하기 위한 ELISA
96 웰 Maxisorp (Nunc) 검정 플레이트를 4 ㎍/ml의 카르보네이트 코팅 완충액(pH 9.4)에서 웰 당 50 ㎕의 마우스 항-사람 IL-1R1 항체 (R&D systems)로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 웰을 0.05%트윈/PBS로 3회 및 PBS로 3회 세척하였다. 웰 당 PBS 중 200 ㎕의 1% BSA를 플레이트를 차단하기 위해 1시간 동안 첨가하였다. 웰을 세척한 다음, 500 ng/ml에서 100 ㎕의 ILI-1R1 (R&D systems)을 0.1%BSA/0.05%트윈/PBS에서 1시간 동안 첨가하였다. 이후 웰을 세척한 다음 100 ㎕의 IL-1ra 표준 또는 샘플을 0.1%BSA/0.05%트윈/PBS로 첨가하였다. IL-1ra 표준 및 샘플을 수용체와 함께 30분 동안 인큐베이션시켰다. 이후, IL-1β를 4 ng/ml의 최종 농도로 첨가하고 (R&D Systems) 플레이트를 추가 시간 동안 인큐베이션시켰다. 웰을 세척하고 결합된 IL-1β를 0.1%BSA/0.05%트윈/PBS 중 0.5 ㎍/ml의 비오티닐화된 항 IL-1β 항체 (R&D systems)로 1시간 동안 검출하였다. 이후 웰을 세척하고 100 ㎕의 항-비오틴-HRP 항체를 1시간 동안 첨가하였다 (Stratech)(0.1%BSA/0.05%트윈/PBS 중 1/5000). 플레이트에 100 ㎕의 슈어블루 1-성분 TMB 마이크로웰 과산화효소 (KPL, Gaithersburg, USA) 용액을 첨가시켜 전개시키고, 적합한 시그널이 나타날 때까지 플레이트를 실온에 두었다 (~15분). HCl을 첨가하여 반응을 중단하고 흡광도를 450 nm에서 판독하였다.
결과
BAL의 수준 (도 8)은 투여한 지 1시간 후에 최대였고 ~1l ㎍/ml (0.25 ml의 BAL 유체에서 ~2.75 ㎍)이었다. 이것은, 투여된 물질의 적어도 14% (총 투여된 20 ㎍ 중 2.75 ㎍)가 폐에 전달됨을 의미한다. 더 많은 물질이 주변 조직에 존재할 것이나, 이것은 회수될 수 없다. BAL의 수준은 연장된 기간 동안 높았고, 24시간에 걸쳐 점차적인 감소를 나타낸다 (24시간 후 >10배 감소).
폐에서의 수준 (도 8)은 1시간에 최대였고 ~3.3 ㎍/ml이었다. 이것은, 투여된 물질의 적어도 16% (총 투여된 20 ㎍ 중 3.3 ㎍)가 폐에 존재함을 의미한다. 폐에서의 수준은 연장된 기간 동안 높았고 24시간에 걸쳐 점차적인 감소를 나타낸다 (24시간 후 >10배 감소).
1시간에 혈청에서의 수준 (도 8)은 ~260 ng/ml이었다. 5시간에 혈청에서의 수준은 최대가 되었다 (350 ng/ml). 이것은, 5시간에 혈청에 존재하는 전달된 총 용량의 비율이 ~2.6%임을 의미한다 (투여된 총 용량은 20 ㎍이고; 혈액 부피는 1.5 ml이다). 혈청 수준은 느린 감소를 나타내며, 24시간 후 수준이 단지 5배로 감소된다.
실시예 5. C57BL6/마우스의 COPD의 아-만성 모델에서 폐 조직으로의 IL-1R1의 길항제의 국소 투여
길항제를 비내 투여에 의해 폐에 국소적으로 투여하기 위한 입증된 능력을 고려하여, 질병 모델에서 이러한 전달 경로를 평가하는 파일롯 연구를 수행하였다. 상기 연구에서, IL-1ra를 비내 경로에 의해 각각 공기 또는 TS 노출 1시간 전에 투여하였다. 연속하는 11일 동안 매일 담배 연기(TS) 노출에 의해 유도된 TS 유도된 폐 염증 지수의 변화에 대한 효과를 최종 노출의 24시간 후에 조사하였다. 항-TNF 화합물 ENBREL® (etanercept; Immunex Corporation)을 포지티브 대조군으로서 이용하였다.
시험 물질 1: ENBREL® (etanercept; Immunex Corporation)
시험 물질 2: KINARET® (anakinra; Amgen)
비히클은 살균 시트르산 나트륨 pH6.0, 10OmM NaCl이었다.
방법
완전 차단으로 양육되고 수령시 특정 미생물이 없음이 확인된 암컷 마우스 ((C57BL/6)(16-2Og) (Charles River)를 개별적으로 환기되는 포플러 토막의 깔짚을 지닌 견고한 바닥의 우리(IVC)에 5마리 이하의 그룹으로 수용하였다. 우리내 환경 (기류, 온도 및 습도)는 IVC 시스템에 의해 조절되었다 (Techniplast).
4개의 처리 그룹이 존재하였고, 각 그룹은 10마리의 동물을 포함하였다. 처리 그룹을 표 4에 개요한다. 모든 처리는 비내로 투여되었고, 용량 부피는 50 ㎕이었다 (콧구멍에 대해 25 ㎕). 마우스를 투여한 지 1, 2, 5, 8 또는 24시간 후에 치사시켰다. 처리는 각 TS 또는 공기 노출의 매 1시간 전마다 투여되었다.
표 4
그룹 번호 TS/공기 노출 화합물 번호 용량 mg/kg
1 공기 비히클 0
2 TS 비히클 0
3 TS 1 1.0
4 TS 2 1.0
TS 노출
마우스 (노출 챔버 당 최대 5마리)를 담배에서 생성된 TS에 노출시켰다 (유형 1R1, University of Kentucky에 의해 공급됨). 초기 노출은 1일에 4개피의 담배였고, 6/7일까지 하루에 최대 6개피의 담배로 증가시켰다. 11일 이후의 노출은 일당 6개피의 담배였다. 매일 관찰되는 마우스의 내성과 관련하여 증가 속도를 조절하였다. 대조군 마우스를 각 노출일에 동일한 시간 동안 공기에 노출시켰다. (공기 노출 대조군).
건강 모니터링:
연구 시작 전에, 노출 프로토콜의 6일째에, 그리고 종료 시점에 동물을 칭량하였다. 모든 동물을 각 시험 물질 투여 및 TS 노출 동안 및 그 이후에 모니터링하였다.
종료 절차:
하기와 같이 마취제 과량투여 (펜토바르비톤 Na, 100 mg/kg i.p.)에 의해 동물을 치사시켰다. 모든 동물을 11일째에 최종 TS 노출시킨 지 24시간 후에 치사시켰다. 모든 처리 그룹으로부터의 마우스를 하기와 같이 처리하였다: 혈액 샘플을 쇄골밑 동맥으로부터 채취하고, 마이크로센트리퓨즈 튜브에 놓고 밤새 4℃에서 응고되게 하였다. 응고물을 제거하고, 남아 있는 유체를 마이크로센트리퓨즈에서 2900 rpm으로 6분 동안 원심분리시켰다. 생성된 상청액 혈청을 따라 내고 가능한 PK 분석을 위해 -40℃에서 저장하였다. 세기관지꽈리 세척(BAL)을 0.4 ml의 인산염 완충된 염수(PBS)를 이용하여 수행하였다. BAL로부터 회수된 세포를 총 세포 및 미분적 세포 계수에 의해 정량하였다. 폐를 제거하고, 액체 질소에서 스냅 동결시키고 가능한 PK 분석을 위해 -80℃에서 저장하였다.
데이터 분석
정규성에 대한 시험을 데이터에 대해 수행하였다. 시험이 포지티브인 경우, 분산 시험의 일원 분석 (일원 ANOVA)에 이어 시험후 본페로니의 다중 비교를 이용한 예비 분석을 수행하여 대조군과 처리 그룹을 비교하였다. 데이터가 정상적으로 분포되지 않으면 크루스칼-월리스 시험에 이어 던 다중 비교 시험을 적용하였다. 데이터는 p<0.05일 때 유의적인 것으로 고려되었다.
결과
호흡기병의 모델에서 IL-1R1의 폐 조직으로의 국소 전달을 평가하는 파일롯 연구를 수행하였다. 이 결과는 KINARET® (anakinra; Amgen)으로 처리된 그룹에서의 총 세포의 수준이 투여된 비히클에 의해 TS에 노출되었던 대조군에 비해 29% 더 낮음을 나타낸다 (ENBREL® (etanercept; Immunex Corporation)로 처리된 그룹에서는 11% 더 낮음). 상기 파일롯 연구에서 관찰된 변화가 통계적 유의성을 달성하지는 못하였으나, 이 결과는 폴리펩티드 길항제가 폐 조직으로 국소 투여될 수 있음을 나타낸다.
본 발명은 이의 바람직한 구체예를 참조로 하여 구체적으로 제시되고 기술되었으나, 당업자는 형태 및 상에에 있어서의 다양한 변화가 첨부된 청구항에 의해 포함된 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으며 그 안에서 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> Domantis Limited Argenta Discovery Limited deWildt, Ruud M. Drew, Philip D. Tomlinson, Ian M. Fitzgerald, Mary Fox, Craig <120> METHODS OF TREATING RESPIRATORY DISEASE USING ANTAGONISTS OF INTERLEUKIN-1 RECEPTOR TYPE 1 <130> 3440.1011001 <140> PCT/GB2005/004601 <141> 2005-12-01 <150> 60/632,361 <151> 2004-12-02 <150> PCT/GB2005/002163 <151> 2005-05-31 <150> GB 0521621.3 <151> 2005-10-24 <160> 786 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Trp Ile Gly Arg Glu 20 25 30 Leu Arg Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Met Phe Leu Ile 35 40 45 Tyr His Ala Ser Arg Leu Gln Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Gly Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 100 105 <210> 2 <211> 108 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser 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60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gaaagcgatg 300 tctatggcgg gttcggcttt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcgagc 360 <210> 412 <211> 360 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 412 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gtctagagtg ggtctcagct attagtggta gtggtggtag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgcgaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgccgaggac accgcggtat attactgtgc gacacagcct 300 agggcgctgg ctggttattt tgactactgg ggccagggga ccctggtcac cgtctcgagc 360 <210> 413 <211> 360 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 413 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgcgtctc 60 tcctgtgcag cctccggatt cacctttagc 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Claims (95)

  1. 호흡기병을 치료하는 약제를 제조하기 위한 인터루킨-1 수용체 유형 1 (IL-1R1)의 길항제의 용도로서, IL-1R1의 길항제가 인터루킨-1 수용체 유형 1 (IL-1R1)에 대해 결합 특이성을 지녀서 IL-1R1에 대한 인터루킨-1 (IL-1)의 결합을 억제하고, IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지니는 폴리펩티드 도메인이 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 인터루킨-1 수용체 길항제 (IL-1ra) 또는 IL-1ra의 작용성 변이체에 의해 제공되는 인터루킨-1 수용체 유형 1 (IL-1R1)의 길항제의 용도.
  2. 제 1항에 있어서, IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지니는 폴리펩티드 도메인이 1 μM 이하의 IC50으로 IL-1R1에 대한 IL-1의 결합을 억제함을 특징으로 하는 용도.
  3. 제 1항에 있어서, IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지니는 폴리펩티드 도메인이 시험관내 검정에서 1 μM 이하의 ND50으로 MRC-5 세포 (ACTT 수탁 번호 CCL-171)에 의해 IL-1-유도된 인터루킨-8의 방출을 억제함을 특징으로 하는 용도.
  4. 제 4항에 있어서, IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지니는 폴리펩티드 도메인이 시험관내 검정에서 1 nM 이하의 ND50으로 MRC-5 세포 (ACTT 수탁 번호 CCL-171)에 의해 IL-1-유도된 인터루킨-8의 방출을 억제함을 특징으로 하는 용도.
  5. 제 1항에 있어서, IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지니는 폴리펩티드 도메인이 전혈 검정에서 1 μM 이하의 ND50으로 IL-1-유도된 인터루킨-6의 방출을 억제함을 특징으로 하는 용도.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지니는 폴리펩티드 도메인이 항체의 항원-결합 단편이고, 항원-결합 단편이 면역글로불린 단일 가변 도메인임을 특징으로 하는 용도.
  7. 제 6항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인의 프레임워크 영역(FR) 중 하나 이상이 (a) 사람 프레임워크 영역의 아미노산 서열, (b) 사람 프레임워크 영역의 아미노산 서열 중 8개 이상의 연속하는 아미노산, 또는 (c) 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 아미노산 서열을 포함하고, 프레임워크 영역이 카바트(Kabat)에 의해 규정된 바와 같음을 특징으로 하는 용도.
  8. 제 6항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인의 하나 이상의 프레임워크 영역의 아미노산 서열이 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 동일하거나, 상기 프레임워크 영역 중 하나 이상의 아미노산 서열이 총괄적으로 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역에 대해 5개 이하의 아미노산 차이를 포함함을 특징으로 하는 용도.
  9. 제 6항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인의 FR1, FR2, FR3 및 FR4의 아미노산 서열이 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 동일하거나, FR1, FR2, FR3 및 FR4의 아미노산 서열이 총괄적으로 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역에 대해 10개 이하의 아미노산 차이를 함유함을 특징으로 하는 용도.
  10. 제 6항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인이 FR1, FR2 및 FR3 영역을 포함하고, FR1, FR2 및 FR3의 아미노산 서열이 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 동일함을 특징으로 하는 용도.
  11. 제 7항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트가 DPK9 및 JK1을 포함함을 특징으로 하는 용도.
  12. 제 6항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인이 DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-130-30 (서열번호 3), D0M4-130-46 (서열번호 4), DOM4-130-51 (서열번호 5), DOM4-130-53 (서열번호 6), DOM4-130-54 (서열번호 7), D0M4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), DOM4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), DOM4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), DOM4-49 (서열번호 46), DOM4-50 (서열번호 47), DOM4-74 (서열번호 48), D0M4-75 (서열번호 49), 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가변 도메인과 IL-1R1과의 결합에 대해 경쟁함을 특징으로 하는 용도.
  13. 제 12항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인이 DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-130-30 (서열번호 3), DOM4-130-46 (서열번호 4), DOM4-130-51 (서열번호 5), DOM4-130-53 (서열번호 6), DOM4-130-54 (서열번호 7), D0M4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), DOM4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), DOM4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), DOM4-49 (서열번호 46), DOM4-50 (서열번호 47), DOM4-74 (서열번호 48), DOM4-75 (서열번호 49), DOM4-76 (서열번호 50), 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서열 동일성을 지니는 아미노산 서열을 포함함을 특징으로 하는 용도.
  14. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지니는 폴리펩티드 도메인이 표면 플라스몬 공명에 의해 측정된 약 300 nM 내지 약 5 pM의 친화력(KD)으로 사람 IL-1R1에 결합함을 특징으로 하는 용도.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, IL-1R1의 길항제가 반감기 연장 부분을 추가로 포함함을 특징으로 하는 용도.
  16. 제 15항에 있어서, 반감기 연장 부분이 폴리알킬렌 글리콜 부분, 혈청 알부민 또는 이의 단편, 트랜스페린 수용체 또는 이의 트랜스페린-결합 부분, 또는 생체내 반감기를 향상시키는 폴리펩티드에 대한 결합 부위를 포함하는 항체 또는 항체 단편임을 특징으로 하는 용도.
  17. 제 16항에 있어서, 반감기 연장 부분이 폴리에틸렌 글리콜 부분임을 특징으로 하는 용도.
  18. 제 16항에 있어서, 반감기 연장 부분이 혈청 알부민 또는 신생아 Fc 수용체에 대한 결합 부위를 포함하는 항체 또는 항체 단편임을 특징으로 하는 용도.
  19. 제 18항에 있어서, 항체 또는 항체 단편이 면역글로불린 단일 가변 도메인인 항체 단편임을 특징으로 하는 용도.
  20. 제 19항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인이 DOM7m-16 (서열번호 723), DOM7m-12 (서열번호 724), DOM7m-26 (서열번호 725), D0M7r-l (서열번호 726), DOM7r-3 (서열번호 727), DOM7r-4 (서열번호 728), DOM7r-5 (서열번호 729), DOM7r-7 (서열번호 730), DOM7r-8 (서열번호 731), DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), D0M7h-l (서열번호 736), DOM7h-7 (서열번호 737), DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), DOM7h-27 (서열번호 745), DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), DOM7r-14 (서열번호 748), DOM7r-15 (서열번호 749), DOM7r-16 (서열번호 750), DOM7r-17 (서열번호 751), DOM7r-18 (서열번호 752), DOM7r-19 (서열번호 753), DOM7r-20 (서열번호 754), DOM7r-21 (서열번호 755), DOM7r-22 (서열번호 756), DOM7r-23 (서열번호 757), DOM7r-24 (서열번호 758), DOM7r-25 (서열번호 759), DOM7r-26 (서열번호 760), DOM7r-27 (서열번호 761), DOM7r-28 (서열번호 762), DOM7r-29 (서열번호 763), DOM7r-30 (서열번호 764), DOM7r-31 (서열번호 765), DOM7r-32 (서열번호 766), DOM7r-33 (서열번호 767), 서열 A (서열번호 768), 서열 B (서열번호 769), 서열 C (서열번호 770), 서열 D (서열번호 771), 서열 E (서열번호 772), 서열 F (서열번호 773), 서열 G (서열번호 774), 서열 H (서열번호 775), 서열 I (서열번호 776), 서열 J (서열번호 777), 서열 K (서열번호 778), 서열 L (서열번호 779), 서열 M (서열번호 780), 서열 N (서열번호 781), 서열 O (서열번호 782), 서열 P (서열번호 783), 및 서열 Q (서열번호 784)로 구성된 군으로부터 선택된 면역글로불린 단일 가변 도메인과 사람 혈청 알부민과의 결합에 대해 경쟁함을 특징으로 하는 용도.
  21. 제 20항에 있어서, 사람 혈청 알부민에 결합하는 면역글로불린 단일 가변 도메인이 DOM7m-16 (서열번호 723), DOM7m-12 (서열번호 724), DOM7m-26 (서열번호 725), D0M7r-l (서열번호 726), DOM7r-3 (서열번호 727), DOM7r-4 (서열번호 728), DOM7r-5 (서열번호 729), DOM7r-7 (서열번호 730), DOM7r-8 (서열번호 731), DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), DOM7h-l (서열번호 736), DOM7h-7 (서열번호 737), DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), DOM7h-27 (서열번호 745), DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), DOM7r-14 (서열번호 748), DOM7r-15 (서열번호 749), DOM7r-16 (서열번호 750), DOM7r-17 (서열번호 751), DOM7r-18 (서열번호 752), DOM7r-19 (서열번호 753), DOM7r-20 (서열번호 754), DOM7r-21 (서열번호 755), DOM7r-22 (서열번호 756), DOM7r-23 (서열번호 757), DOM7r-24 (서열번호 758), DOM7r-25 (서열번호 759), DOM7r-26 (서열번호 760), DOM7r-27 (서열번호 761), DOM7r-28 (서열번호 762), DOM7r-29 (서열번호 763), DOM7r-30 (서열번호 764), DOM7r-31 (서열번호 765), DOM7r-32 (서열번호 766), DOM7r-33 (서열번호 767), 서열 A (서열번호 768), 서열B (서열번호 769), 서열 C (서열번호 770), 서열 D (서열번호 771), 서열 E (서열번호 772), 서열 F (서열번호 773), 서열 G (서열번호 774), 서열 H (서열번호 775), 서열 I (서열번호 776), 서열 J (서열번호 777), 서열 K (서열번호 778), 서열 L (서열번호 779), 서열 M (서열번호 780), 서 열N (서열번호 781), 서열 O (서열번호 782), 서열 P (서열번호 783), 및 서열 Q (서열번호 784)로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함함을 특징으로 하는 용도.
  22. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, IL-1R1의 길항제가 종양 괴사 인자 수용체 1 (TNFR1, p55)에 대해 결합 특이성을 지녀서 TNFR1에 대한 종양 괴사 인자 알파 (TNFα)의 결합을 억제하는 폴리펩티드 결합 도메인을 포함함을 특징으로 하는 용도.
  23. 제 1항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, IL-1R1의 길항제가 표면 플라스몬 공명에 의해 측정된 약 300 nM 내지 약 3 pM의 친화력(KD)으로 사람 IL-1R1에 결합함을 특징으로 하는 용도.
  24. 제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기병이 폐 염증, 만성 폐쇄 폐 질환, 천식, 폐렴, 과민성 폐렴, 호산구증가에 따른 폐 침윤, 환경적 폐 질환, 폐렴, 기관지확장증, 낭종 섬유증, 사이질 폐 질환, 일차 허파 고혈압, 허파 혈전색전증, 흉막의 질병, 세로칸의 질병, 가로막의 질병, 호흡저하, 과다호흡, 수면 무호흡, 급성 호흡곤란 증후군, 메소세포종, 육종, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질병, 폐암, 알레르기 비염, 알레르기, 석면증, 아스퍼질러스종, 아스퍼질러스증, 기관지확장증, 만성 기관지염, 공기증, 호산성 폐렴, 특발 허파 섬유증, 침습성 폐렴구균 질병, 인플루엔자, 비결핵 마이코박테리아, 가슴막 삼출, 진폐증, 폐렴세포증, 폐렴, 폐 방선균증, 허파꽈리 단백증, 폐 탄저병, 폐 부종, 폐 색전, 폐 염증, 폐 조직구증 X, 폐 고혈압, 폐 노카르디아증, 폐 결핵, 폐 정맥폐쇄병, 류마티스 폐 질환, 사르코이드증, 및 베그너(Wegener's) 육아종증으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  25. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 종양 괴사 인자 수용체 1 (TNFR1, p55)의 길항제와 함께 투여되거나, TNFR1의 길항제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 용도.
  26. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 약제의 전신 투여에 의해 호흡기병을 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 용도.
  27. 제 26항에 있어서, 약제가 약제의 전신 투여에 의해 호흡기병을 치료하기 위한 것이고, 전신 투여가 복막내 또는 피하 투여임을 특징으로 하는 용도.
  28. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 폐 조직으로의 약제의 국소 투여에 의해 호흡기병을 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 용도.
  29. 제 28항에 있어서, 약제가 흡입 또는 비내 투여에 의해 폐 조직으로 약제를 국소 투여함에 의해 호흡기병을 치료하기 위한 것임을 특징으로 하는 용도.
  30. 제 1항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, 폐에서의 염증 세포의 수준이 처리전 수준에 비해 감소된 세기관지꽈리 세척, 타액 또는 기관지 생검에서의 총 세포 수에 의해 평가됨을 특징으로 하는 용도.
  31. 제 30항에 있어서, 폐에서의 염증 세포의 수준이 세기관지꽈리 세척, 타액 또는 기관지 생검에서의 매크로파지, 다형성 핵 세포, 림프구 및/또는 호산구 세포 수에 의해 평가됨을 특징으로 하는 용도.
  32. 호흡기병을 치료하는 약제를 제조하기 위한 인터루킨-1 수용체 유형 1 (IL-1R1)의 길항제의 용도로서, IL-1R1의 길항제가 IL-1R1의 길항제 부분 및 반감기 연장 부분을 포함하는 융합 단백질 또는 컨주게이트이고, IL-1R1의 길항제 부분이 사람 IL-1R1에 결합하여 사람 IL-1R1에 대한 인터루킨-1의 결합을 억제하고, 반감기 연장 부분이 생체내 혈청 반감기를 향상시키는 폴리펩티드에 대해 결합 특이성을 갖는 결합 부위를 함유하는 폴리펩티드 결합 부분인 인터루킨-1 수용체 유형 1 (IL-1R1)의 길항제의 용도.
  33. 제 32항에 있어서, IL-1R1의 길항제 부분이 사람 인터루킨 1 수용체 길항제 (IL-1ra) 또는 사람 IL-1ra의 작용성 변이체임을 특징으로 하는 용도.
  34. 제 33항에 있어서, IL-1R1의 길항제 부분이 DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-130-30 (서열번호 3), D0M4-130-46 (서열번호 4), DOM4-130-51 (서열번호 5), DOM4-130-53 (서열번호 6), DOM4-130-54 (서열번호 7), D0M4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), DOM4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), DOM4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), DOM4-49 (서열번호 46), DOM4-50 (서열번호 47), DOM4-74 (서열번호 48), D0M4-75 (서열번호 49), DOM4-76 (서열번호 50), DOM4-78 (서열번호 51), DOM4-79 (서열번호 52), DOM4-80 (서열번호 53), DOM4-81 (서열번호 54), DOM4-82 (서열번호 55), DOM4-83 (서열번호 56), DOM4-84 (서열번호 57), DOM4-85 (서열번호 58), DOM4-86 (서열번호 59), DOM4-87 (서열번호 60), DOM4-88 (서열번호 61), DOM4-89 (서열번호 62), DOM4-90 (서열번호 63), DOM4-91 (서열번호 64), DOM4-92 (서열번호 65), DOM4-93 (서열번호 66), DOM4-94 (서열번호 67), DOM4-95 (서열번호 68), DOM4-96 (서열번호 69), DOM4-97 (서열번호 70), DOM4-98 (서열번호 71), DOM4-99 (서열번호 72), DOM4-100 (서열번호 73), DOM4-101 (서열번호 74), DOM4-102 (서열번호 75), DOM4-103 (서열번호 76), DOM4-104 (서열번호 77), DOM4-105 (서열번호 78), DOM4-106 (서열번호 79), DOM4-107 (서열번호 80), DOM4-108 (서열번호 81), DOM4-109 (서열번호 82), DOM4-110 (서열번호 83), DOM4-111 (서열번호 84), DOM4-112 (서열번호 85), DOM4-113 (서열번호 86), DOM4-114 (서열번호 87), DOM4-115 (서열번호 88), DOM4-116 (서열번호 89), DOM4-117 (서열번호 90), DOM4-118 (서열번호 91), DOM4-119 (서열번호 92), DOM4-120 (서열번호 93), DOM4-121 (서열번호 94), DOM4-122 (서열번호 95), DOM4-122-1 (서열번호 96), DOM4-122-2 (서열번호 97), DOM4-122-3 (서열번호 98), DOM4-122-4 (서열번호 99), DOM4-122-5 (서열번호 100), DOM4-122-6 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경쟁하는 면역글로불린 단일 가변 도메인임을 특징으로 하는 용도.
  35. 제 33항에 있어서, IL-1R1의 길항제 부분이 DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-130-30 (서열번호 3), D0M4-130-46 (서열번호 4), DOM4-130-51 (서열번호 5), DOM4-130-53 (서열번호 6),DOM4-130-54 (서열번호 7), D0M4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), DOM4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), DOM4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), DOM4-49 (서열번호 46), DOM4-50 (서열번호 47), DOM4-74 (서열번호 48), D0M4-75 (서열번호 49), DOM4-76 (서열번호 50), DOM4-78 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101), DOM4-122-7 (서열번호 102), DOM4-122-8 (서열번호 103), DOM4-122-9 (서열번호 104), DOM4-122-10 (서열번호 105), DOM4-122-11 (서열번호 106), DOM4-122-12 (서열번호 107), DOM4-122-13 (서열번호 108), DOM4-122-14 (서열번호 109), DOM4-122-15 (서열번호 110), DOM4-122-16 (서열번호 111), DOM4-122-17 (서열번호 112), DOM4-122-18 (서열번호 113), DOM4-122-19 (서열번호 114), DOM4-122-20 (서열번호 115), DOM4-122-21 (서열번호 116), DOM4-122-22 (서열번호 117), DOM4-122-25 (서열번호 118), DOM4-122-26 (서열번호 119), DOM4-122-27 (서열번호 120), DOM4-122-28 (서열번호 121), DOM4-122-29 (서열번호 122), DOM4-122-30 (서열번호 123), DOM4-122-31 (서열번호 124), DOM4-122-32 (서열번호 125), DOM4-122-33 (서열번호 126), DOM4-122-34 (서열번호 127), DOM4-122-35 (서열번호 128), DOM4-122-36 (서열번호 129), DOM4-122-37 (서열번호 130), DOM4-122-38 (서열번호 131), DOM4-122-39 (서열번호 132), DOM4-122- 40 (서열번호 133), DOM4-122-41 (서열번호 134), DOM4-122-42 (서열번호 135), DOM4-122-43 (서열번호 136), DOM4-122-44 (서열번호 137), DOM4-122-45 (서열번호 138), DOM4-122-46 (서열번호 139), DOM4-122-47 (서열번호 140), DOM4-122-48 (서열번호 141), DOM4-122-49 (서열번호 142), DOM4-122-50 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포함하는 면역글로불린 단일 가변 도메인임을 특징으로 하는 용도.
  36. 제 32항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, 반감기 연장 부분이 혈청 알부민 또는 이의 단편, 트랜스페린 수용체 또는 이의 트랜스페린-결합 부분, 또는 생체내 반감기를 향상시키는 폴리펩티드에 대한 결합 부위를 포함하는 항체 또는 항체 단편임을 특징으로 하는 용도.
  37. 제 36항에 있어서, 반감기 연장 부분이 혈청 알부민 또는 신생아 Fc 수용체에 대한 결합 부위를 포함하는 항체 또는 항체 단편임을 특징으로 하는 용도.
  38. 제 37항에 있어서, 항체 또는 항체 단편이 면역글로불린 단일 가변 도메인인 항체 단편임을 특징으로 하는 용도.
  39. 제 38항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인이 DOM7m-16 (서열번호 723), DOM7m-12 (서열번호 724), DOM7m-26 (서열번호 725), D0M7r-l (서열번호 726), DOM7r-3 (서열번호 727), DOM7r-4 (서열번호 728), DOM7r-5 (서열번호 729), DOM7r-7 (서열번호 730), DOM7r-8 (서열번호 731), DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), D0M7h-l (서열번호 736), DOM7h-7 (서열번호 737), DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), DOM7h-27 (서열번호 745), DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), DOM7r-14 (서열번호 748), DOM7r-15 (서열번호 749), DOM7r-16 (서열번호 750), DOM7r-17 (서열번호 751), DOM7r-18 (서열번호 752), DOM7r-19 (서열번호 753), DOM7r-20 (서열번호 754), DOM7r-21 (서열번호 755), DOM7r-22 (서열번호 756), DOM7r-23 (서열번호 757), DOM7r-24 (서열번호 758), DOM7r-25 (서열번호 759), DOM7r-26 (서열번호 760), DOM7r-27 (서열번호 761), DOM7r-28 (서열번호 762), DOM7r-29 (서열번호 763), DOM7r-30 (서열번호 764), DOM7r-31 (서열번호 765), DOM7r-32 (서열번호 766), DOM7r-33 (서열번호 767), 서열 A (서열번호 768), 서열 B (서열번호 769), 서열 C (서열번호 770), 서열 D (서열번호 771), 서열 E (서열번호 772), 서열 F (서열번호 773), 서열 G (서열번호 774), 서열 H (서열번호 775), 서열 I (서열번호 776), 서열 J (서열번호 777), 서열 K (서열번호 778), 서열 L (서열번호 779), 서열 M (서열번호 780), 서열 N (서열번호 781), 서열 O (서열번호 782), 서열 P (서열번호 783), 및 서열 Q (서열번호 784)로 구성된 군으로부터 선택된 면역글로불린 단일 가변 도메인과 사람 혈청 알부민과의 결합에 대해 경쟁함을 특징으로 하는 용도.
  40. 제 38항에 있어서, 사람 혈청 알부민에 결합하는 면역글로불린 단일 가변 도메인이 DOM7m-16 (서열번호 723), DOM7m-12 (서열번호 724), DOM7m-26 (서열번호 725), D0M7r-l (서열번호 726), DOM7r-3 (서열번호 727), DOM7r-4 (서열번호 728), DOM7r-5 (서열번호 729), DOM7r-7 (서열번호 730), DOM7r-8 (서열번호 731), DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), DOM7h-l (서열번호 736), DOM7h-7 (서열번호 737), DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), DOM7h-27 (서열번호 745), DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), DOM7r-14 (서열번호 748), DOM7r-15 (서열번호 749), DOM7r-16 (서열번호 750), DOM7r-17 (서열번호 751), DOM7r-18 (서열번호 752), DOM7r-19 (서열번호 753), DOM7r-20 (서열번호 754), DOM7r-21 (서열번호 755), DOM7r-22 (서열번호 756), DOM7r-23 (서열번호 757), DOM7r-24 (서열번호 758), DOM7r-25 (서열번호 759), DOM7r-26 (서열번호 760), DOM7r-27 (서열번호 761), DOM7r-28 (서열번호 762), DOM7r-29 (서열번호 763), DOM7r-30 (서열번호 764), DOM7r-31 (서열번호 765), DOM7r-32 (서열번호 766), DOM7r-33 (서열번호 767), 서열 A (서열번호 768), 서열B (서열번호 769), 서열 C (서열번호 770), 서열 D (서열번호 771), 서열 E (서열번호 772), 서열 F (서열번호 773), 서열 G (서열번호 774), 서열 H (서열번호 775), 서열 I (서열번호 776), 서열 J (서열번호 777), 서열 K (서열번호 778), 서열 L (서열번호 779), 서열 M (서열번호 780), 서 열N (서열번호 781), 서열 O (서열번호 782), 서열 P (서열번호 783), 및 서열 Q (서열번호 784)로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함함을 특징으로 하는 용도.
  41. 제 32항 내지 제 40항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기병이 폐 염증, 만성 폐쇄 폐 질환, 천식, 폐렴, 과민성 폐렴, 호산구증가에 따른 폐 침윤, 환경적 폐 질환, 폐렴, 기관지확장증, 낭종 섬유증, 사이질 폐 질환, 일차 허파 고혈압, 허파 혈전색전증, 흉막의 질병, 세로칸의 질병, 가로막의 질병, 호흡저하, 과다호흡, 수면 무호흡, 급성 호흡곤란 증후군, 메소세포종, 육종, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질병, 폐암, 알레르기 비염, 알레르기, 석면증, 아스퍼질러스종, 아스퍼질러스증, 기관지확장증, 만성 기관지염, 공기증, 호산성 폐렴, 특발 허파 섬유증, 침습성 폐렴구균 질병, 인플루엔자, 비결핵 마이코박테리아, 가슴막 삼출, 진폐증, 폐렴세포증, 폐렴, 폐 방선균증, 허파꽈리 단백증, 폐 탄저병, 폐 부종, 폐 색전, 폐 염증, 폐 조직구증 X, 폐 고혈압, 폐 노카르디아증, 폐 결핵, 폐 정맥폐쇄병, 류마티스 폐 질환, 사르코이드증, 및 베그너(Wegener's) 육아종증으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  42. 호흡기병을 치료하는 약제를 제조하기 위한 인터루킨-1 수용체 유형 1 (IL-1R1)의 길항제의 용도로서, IL-1R1의 길항제가 사람 IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지녀서 사람 IL-1R1에 대한 인터루킨-1 (IL-1)의 결합을 억제하는 면역글로불린 단일 가변 도메인, 및 폴리에틸렌 글리콜 부분을 포함하는 인터루킨-1 수용체 유형 1 (IL-1R1)의 길항제의 용도.
  43. 제 42항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인이 DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-130-30 (서열번호 3), D0M4-130-46 (서열번호 4), DOM4-130-51 (서열번호 5), DOM4-130-53 (서열번호 6), DOM4-130-54 (서열번호 7), D0M4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), DOM4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), DOM4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), DOM4-49 (서열번호 46), DOM4-50 (서열번호 47), DOM4-74 (서열번호 48), D0M4-75 (서열번호 49), DOM4-76 (서열번호 50), 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  44. 제 42항에 있어서, 사람 혈청 알부민에 결합하는 면역글로불린 단일 가변 도메인이 DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-130-30 (서열번호 3), D0M4-130-46 (서열번호 4), DOM4-130-51 (서열번호 5), DOM4-130-53 (서열번호 6), DOM4-130-54 (서열번호 7), D0M4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), DOM4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), DOM4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), DOM4-49 (서열번호 46), DOM4-50 (서열번호 47), DOM4-74 (서열번호 48), D0M4-75 (서열번호 49), DOM4-76 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용도.
  45. 제 42항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기병이 폐 염증, 만성 폐쇄 폐 질환, 천식, 폐렴, 과민성 폐렴, 호산구증가에 따른 폐 침윤, 환경적 폐 질환, 폐렴, 기관지확장증, 낭종 섬유증, 사이질 폐 질환, 일차 허파 고혈압, 허파 혈전색전증, 흉막의 질병, 세로칸의 질병, 가로막의 질병, 호흡저하, 과다호흡, 수면 무호흡, 급성 호흡곤란 증후군, 메소세포종, 육종, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질병, 폐암, 알레르기 비염, 알레르기, 석면증, 아스퍼질러스종, 아스퍼질러스증, 기관지확장증, 만성 기관지염, 공기증, 호산성 폐렴, 특발 허파 섬유증, 침습성 폐렴구균 질병, 인플루엔자, 비결핵 마이코박테리아, 가슴막 삼출, 진폐증, 폐렴세포증, 폐렴, 폐 방선균증, 허파꽈리 단백증, 폐 탄저병, 폐 부종, 폐 색전, 폐 염증, 폐 조직구증 X, 폐 고혈압, 폐 노카르디아증, 폐 결핵, 폐 정맥폐쇄병, 류마티스 폐 질환, 사르코이드증, 및 베그너(Wegener's) 육아종증으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  46. 제 1항 내지 제 45항 중 어느 한 항에 있어서, IL-1이 IL-1α 및 IL-1β로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  47. 제 1항 내지 제 46항 중 어느 한 항에 기술된 IL-1R1의 길항제 및 생리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  48. 제 47항의 약제학적 조성물을 포함하는 약물 전달 장치.
  49. 제 48항에 있어서, 약물 전달 장치가 비경구 전달 장치, 정맥내 전달 장치, 근내 전달 장치, 복막내 전달 장치, 경피 전달 장치, 폐 전달 장치, 동맥내 전달 장치, 수막강내 전달 장치, 관절내 전달 장치, 피하 전달 장치, 비내 전달 장치, 질내 전달 장치 및 직장 전달 장치로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  50. 제 49항에 있어서, 상기 장치가 주사기, 경피 전달 장치, 캡슐, 정제, 분무기, 흡입기, 아토마이저(atomizer), 연무기, 미스터(mister), 건조 분말 흡입기, 정량식 흡입기, 정량식 스프레이어, 정량식 미스터, 정량식 아토마이저 및 카테터로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약물 전달 장치.
  51. 치료적 유효량의 인터루킨-1 수용체 유형 1 (IL-1R1)의 길항제를 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하여 호흡기병을 치료하는 방법으로서, IL-1R1의 길항제가 인터루킨-1 수용체 유형 1 (IL-1R1)에 대해 결합 특이성을 지녀서 IL-1R1에 대한 인터루킨-1 (IL-1)의 결합을 억제하고, IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지니는 폴리펩티드 도메인이 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 인터루킨-1 수용체 길항제 (IL-1ra) 또는 IL-1ra의 작용성 변이체로 구성된 군으로부터 선택되는 호흡기병을 치료하는 방법.
  52. 제 51항에 있어서, IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지니는 폴리펩티드 도메인이 1 μM 이하의 IC50으로 IL-1R1에 대한 리간드의 결합을 억제함을 특징으로 하는 방법.
  53. 제 51항에 있어서, IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지니는 폴리펩티드 도메인이 시험관내 검정에서 1 μM 이하의 ND50으로 MRC-5 세포 (ACTT 수탁 번호 CCL-171)에 의해 IL-1-유도된 인터루킨-8의 방출을 억제함을 특징으로 하는 방법.
  54. 제 53항에 있어서, IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지니는 폴리펩티드 도메인이 시험관내 검정에서 1 nM 이하의 ND50으로 MRC-5 세포 (ACTT 수탁 번호 CCL-171)에 의해 IL-1-유도된 인터루킨-8의 방출을 억제함을 특징으로 하는 방법.
  55. 제 51항에 있어서, IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지니는 폴리펩티드 도메인이 전혈 검정에서 1 μM 이하의 ND50으로 IL-1-유도된 인터루킨-6의 방출을 억제함을 특징으로 하는 방법.
  56. 제 51항에 있어서, IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지니는 폴리펩티드 도메인이 항체의 항원-결합 단편이고, 항원-결합 단편이 면역글로불린 단일 가변 도메인임을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 56항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인의 프레임워크 영역(FR) 중 하나 이상이 (a) 사람 프레임워크 영역의 아미노산 서열, (b) 사람 프레임워크 영역의 아미노산 서열 중 8개 이상의 연속하는 아미노산, 또는 (c) 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 아미노산 서열을 포함하고, 프레임워크 영역이 카바트(Kabat)에 의해 규정된 바와 같음을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 56항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인의 하나 이상의 프레임워크 영역의 아미노산 서열이 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 동일하거나, 상기 프레임워크 영역 중 하나 이상의 아미노산 서열이 총괄적으로 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역에 대해 5개 이하의 아미노산 차이를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 56항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인의 FR1, FR2, FR3 및 FR4의 아미노산 서열이 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 동일하거나, FR1, FR2, FR3 및 FR4의 아미노산 서열이 총괄적으로 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역에 대해 10개 이하의 아미노산 차이를 함유함을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 56항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인이 FR1, FR2 및 FR3 영역을 포함하고, FR1, FR2 및 FR3의 아미노산 서열이 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트에 의해 엔코딩된 상응하는 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 동일함을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 57항 내지 제 60항 중 어느 한 항에 있어서, 사람 생식계통 항체 유전자 세그먼트가 DPK9 및 JK1을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 56항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인이 DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-130-30 (서열번호 3), D0M4-130-46 (서열번호 4), DOM4-130-51 (서열번호 5), DOM4-130-53 (서열번호 6), DOM4-130-54 (서열번호 7), D0M4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), DOM4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), DOM4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), DOM4-49 (서열번호 46), DOM4-50 (서열번호 47), DOM4-74 (서열번호 48), D0M4-75 (서열번호 49), DOM4-76 (서열번호 50), 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경쟁함을 특징으로 하는 방법.
  63. 제 56항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인이 DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-130-30 (서열번호 3), D0M4-130-46 (서열번호 4), DOM4-130-51 (서열번호 5), DOM4-130-53 (서열번호 6), DOM4-130-54 (서열번호 7), D0M4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), DOM4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), DOM4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), DOM4-49 (서열번호 46), DOM4-50 (서열번호 47), DOM4-74 (서열번호 48), D0M4-75 (서열번호 49), DOM4-76 (서열번호 50), 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아미노산 서열을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  64. 제 51항에 있어서, IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지니는 폴리펩티드 도메인이 표면 플라스몬 공명에 의해 측정된 약 300 nM 내지 약 5 pM의 친화력(KD)으로 사람 IL-1R1에 결합함을 특징으로 하는 방법.
  65. 제 51항에 있어서, IL-1R1의 길항제가 반감기 연장 부분을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 65항에 있어서, 반감기 연장 부분이 폴리알킬렌 글리콜 부분, 혈청 알부민 또는 이의 단편, 트랜스페린 수용체 또는 이의 트랜스페린-결합 부분, 또는 생체내 반감기를 향상시키는 폴리펩티드에 대한 결합 부위를 포함하는 항체 또는 항체 단편임을 특징으로 하는 방법.
  67. 제 66항에 있어서, 반감기 연장 부분이 폴리에틸렌 글리콜 부분임을 특징으로 하는 방법.
  68. 제 66항에 있어서, 반감기 연장 부분이 혈청 알부민 또는 신생아 Fc 수용체에 대한 결합 부위를 포함하는 항체 또는 항체 단편임을 특징으로 하는 방법.
  69. 제 68항에 있어서, 항체 또는 항체 단편이 면역글로불린 단일 가변 도메인인 항체 단편임을 특징으로 하는 방법.
  70. 제 69항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인이 DOM7m-16 (서열번호 723), DOM7m-12 (서열번호 724), DOM7m-26 (서열번호 725), D0M7r-l (서열번호 726), DOM7r-3 (서열번호 727), DOM7r-4 (서열번호 728), DOM7r-5 (서열번호 729), DOM7r-7 (서열번호 730), DOM7r-8 (서열번호 731), DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), D0M7h-l (서열번호 736), DOM7h-7 (서열번호 737), DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), DOM7h-27 (서열번호 745), DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), DOM7r-14 (서열번호 748), DOM7r-15 (서열번호 749), DOM7r-16 (서열번호 750), DOM7r-17 (서열번호 751), DOM7r-18 (서열번호 752), DOM7r-19 (서열번호 753), DOM7r-20 (서열번호 754), DOM7r-21 (서열번호 755), DOM7r-22 (서열번호 756), DOM7r-23 (서열번호 757), DOM7r-24 (서열번호 758), DOM7r-25 (서열번호 759), DOM7r-26 (서열번호 760), DOM7r-27 (서열번호 761), DOM7r-28 (서열번호 762), DOM7r-29 (서열번호 763), DOM7r-30 (서열번호 764), DOM7r-31 (서열번호 765), DOM7r-32 (서열번호 766), DOM7r-33 (서열번호 767), 서열 A (서열번호 768), 서열 B (서열번호 769), 서열 C (서열번호 770), 서열 D (서열번호 771), 서열 E (서열번호 772), 서열 F (서열번호 773), 서열 G (서열번호 774), 서열 H (서열번호 775), 서열 I (서열번호 776), 서열 J (서열번호 777), 서열 K (서열번호 778), 서열 L (서열번호 779), 서열 M (서열번호 780), 서열 N (서열번호 781), 서열 O (서열번호 782), 서열 P (서열번호 783), 및 서열 Q (서열번호 784)로 구성된 군으로부터 선택된 면역글로불린 단일 가변 도메인과 사람 혈청 알부민과의 결합에 대해 경쟁함을 특징으로 하는 방법.
  71. 제 69항에 있어서, 사람 혈청 알부민에 결합하는 면역글로불린 단일 가변 도메인이 DOM7m-16 (서열번호 723), DOM7m-12 (서열번호 724), DOM7m-26 (서열번호 725), D0M7r-l (서열번호 726), DOM7r-3 (서열번호 727), DOM7r-4 (서열번호 728), DOM7r-5 (서열번호 729), DOM7r-7 (서열번호 730), DOM7r-8 (서열번호 731), DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), DOM7h-l (서열번호 736), DOM7h-7 (서열번호 737), DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), DOM7h-27 (서열번호 745), DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), DOM7r-14 (서열번호 748), DOM7r-15 (서열번호 749), DOM7r-16 (서열번호 750), DOM7r-17 (서열번호 751), DOM7r-18 (서열번호 752), DOM7r-19 (서열번호 753), DOM7r-20 (서열번호 754), DOM7r-21 (서열번호 755), DOM7r-22 (서열번호 756), DOM7r-23 (서열번호 757), DOM7r-24 (서열번호 758), DOM7r-25 (서열번호 759), DOM7r-26 (서열번호 760), DOM7r-27 (서열번호 761), DOM7r-28 (서열번호 762), DOM7r-29 (서열번호 763), DOM7r-30 (서열번호 764), DOM7r-31 (서열번호 765), DOM7r-32 (서열번호 766), DOM7r-33 (서열번호 767), 서열 A (서열번호 768), 서열B (서열번호 769), 서열 C (서열번호 770), 서열 D (서열번호 771), 서열 E (서열번호 772), 서열 F (서열번호 773), 서열 G (서열번호 774), 서열 H (서열번호 775), 서열 I (서열번호 776), 서열 J (서열번호 777), 서열 K (서열번호 778), 서열 L (서열번호 779), 서열 M (서열번호 780), 서 열N (서열번호 781), 서열 O (서열번호 782), 서열 P (서열번호 783), 및 서열 Q (서열번호 784)로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  72. 제 51항에 있어서, IL-1R1의 길항제가 종양 괴사 인자 수용체 1 (TNFR1, p55)에 대해 결합 특이성을 지녀서 TNFR1에 대한 종양 괴사 인자 알파 (TNFα)의 결합을 억제하는 폴리펩티드 결합 도메인을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  73. 제 51항에 있어서, IL-1R1의 길항제가 표면 플라스몬 공명에 의해 측정된 약 300 nM 내지 약 5 pM의 친화력(KD)으로 사람 IL-1R1에 결합함을 특징으로 하는 방법.
  74. 제 51항에 있어서, 호흡기병이 폐 염증, 만성 폐쇄 폐 질환, 천식, 폐렴, 과민성 폐렴, 호산구증가에 따른 폐 침윤, 환경적 폐 질환, 폐렴, 기관지확장증, 낭종 섬유증, 사이질 폐 질환, 일차 허파 고혈압, 허파 혈전색전증, 흉막의 질병, 세로칸의 질병, 가로막의 질병, 호흡저하, 과다호흡, 수면 무호흡, 급성 호흡곤란 증후군, 메소세포종, 육종, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질병, 폐암, 알레르기 비염, 알레르기, 석면증, 아스퍼질러스종, 아스퍼질러스증, 기관지확장증, 만성 기관지염, 공기증, 호산성 폐렴, 특발 허파 섬유증, 침습성 폐렴구균 질병, 인플루엔자, 비결핵 마이코박테리아, 가슴막 삼출, 진폐증, 폐렴세포증, 폐렴, 폐 방선균증, 허파꽈리 단백증, 폐 탄저병, 폐 부종, 폐 색전, 폐 염증, 폐 조직구증 X, 폐 고혈압, 폐 노카르디아증, 폐 결핵, 폐 정맥폐쇄병, 류마티스 폐 질환, 사르코이드증, 및 베그너(Wegener's) 육아종증으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  75. 제 51항에 있어서, 치료적 유효량의 종양 괴사 인자 수용체 1 (TNFR1, p55)의 길항제를 피검체에게 투여하는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  76. 제 51항에 있어서, IL-1R1의 길항제가 전신적으로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  77. 제 76항에 있어서, IL-1R1의 길항제가 복막내 또는 피하로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  78. 제 51항에 있어서, IL-1R1의 길항제가 폐 조직으로 국소적으로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  79. 제 78항에 있어서, IL-1R1의 길항제가 흡입 또는 비내 투여에 의해 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  80. 제 51항에 있어서, 폐에서의 염증 세포의 수준이 처리전 수준에 비해 감소된 세기관지꽈리 세척, 타액 또는 기관지 생검에서의 총 세포 수에 의해 평가됨을 특징으로 하는 방법.
  81. 제 80항에 있어서, 폐에서의 염증 세포의 수준이 세기관지꽈리 세척, 타액 또는 기관지 생검에서의 매크로파지, 다형성 핵 세포, 림프구 및/또는 호산구 세포 수에 의해 평가됨을 특징으로 하는 방법.
  82. 치료적 유효량의 인터루킨-1 수용체 유형 1 (IL-1R1)의 길항제를 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하여 호흡기병을 치료하는 방법으로서, IL-1R1의 길항제가 IL-1R1의 길항제 부분 및 반감기 연장 부분을 포함하는 융합 단백질 또는 컨주게이트이고, IL-1R1의 길항제 부분이 사람 IL-1R1에 결합하여 사람 IL-1R1에 대한 인터루킨-1 (IL-1)의 결합을 억제하고, 반감기 연장 부분이 생체내 혈청 반감기를 향상시키는 폴리펩티드에 대해 결합 특이성을 갖는 결합 부위를 함유하는 폴리펩티드 결합 부분인 호흡기병을 치료하는 방법.
  83. 제 82항에 있어서, IL-1R1의 길항제 부분이 사람 인터루킨 1 수용체 길항제 (IL-1ra) 또는 사람 IL-1ra의 작용성 변이체임을 특징으로 하는 방법.
  84. 제 82항에 있어서, IL-1R1의 길항제 부분이 DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-130-30 (서열번호 3), D0M4-130-46 (서열번호 4), DOM4-130-51 (서열번호 5), DOM4-130-53 (서열번호 6), DOM4-130-54 (서열번호 7), D0M4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), DOM4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), DOM4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), DOM4-49 (서열번호 46), DOM4-50 (서열번호 47), DOM4-74 (서열번호 48), D0M4-75 (서열번호 49), DOM4-76 (서열번호 50), 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가변 도메인임을 특징으로 하는 방법.
  85. 제 82항에 있어서, IL-1R1의 길항제 부분이 DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-130-30 (서열번호 3), D0M4-130-46 (서열번호 4), DOM4-130-51 (서열번호 5), DOM4-130-53 (서열번호 6), DOM4-130-54 (서열번호 7), D0M4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), DOM4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), DOM4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), DOM4-49 (서열번호 46), DOM4-50 (서열번호 47), DOM4-74 (서열번호 48), D0M4-75 (서열번호 49), DOM4-76 (서열번호 50), 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아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 단일 가변 도메인임을 특징으로 하는 방법.
  86. 제 82항에 있어서, 반감기 연장 부분이 혈청 알부민 또는 이의 단편, 트랜스페린 수용체 또는 이의 트랜스페린-결합 부분, 또는 생체내 반감기를 향상시키는 폴리펩티드에 대한 결합 부위를 포함하는 항체 또는 항체 단편임을 특징으로 하는 방법.
  87. 제 82항에 있어서, 반감기 연장 부분이 혈청 알부민 또는 신생아 Fc 수용체에 대한 결합 부위를 포함하는 항체 또는 항체 단편임을 특징으로 하는 방법.
  88. 제 87항에 있어서, 항체 또는 항체 단편이 면역글로불린 단일 가변 도메인인 항체 단편임을 특징으로 하는 방법.
  89. 제 88항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인이 DOM7m-16 (서열번호 723), DOM7m-12 (서열번호 724), DOM7m-26 (서열번호 725), D0M7r-l (서열번호 726), DOM7r-3 (서열번호 727), DOM7r-4 (서열번호 728), DOM7r-5 (서열번호 729), DOM7r-7 (서열번호 730), DOM7r-8 (서열번호 731), DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), D0M7h-l (서열번호 736), DOM7h-7 (서열번호 737), DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), DOM7h-27 (서열번호 745), DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), DOM7r-14 (서열번호 748), DOM7r-15 (서열번호 749), DOM7r-16 (서열번호 750), DOM7r-17 (서열번호 751), DOM7r-18 (서열번호 752), DOM7r-19 (서열번호 753), DOM7r-20 (서열번호 754), DOM7r-21 (서열번호 755), DOM7r-22 (서열번호 756), DOM7r-23 (서열번호 757), DOM7r-24 (서열번호 758), DOM7r-25 (서열번호 759), DOM7r-26 (서열번호 760), DOM7r-27 (서열번호 761), DOM7r-28 (서열번호 762), DOM7r-29 (서열번호 763), DOM7r-30 (서열번호 764), DOM7r-31 (서열번호 765), DOM7r-32 (서열번호 766), DOM7r-33 (서열번호 767), 서열 A (서열번호 768), 서열 B (서열번호 769), 서열 C (서열번호 770), 서열 D (서열번호 771), 서열 E (서열번호 772), 서열 F (서열번호 773), 서열 G (서열번호 774), 서열 H (서열번호 775), 서열 I (서열번호 776), 서열 J (서열번호 777), 서열 K (서열번호 778), 서열 L (서열번호 779), 서열 M (서열번호 780), 서열 N (서열번호 781), 서열 O (서열번호 782), 서열 P (서열번호 783), 및 서열 Q (서열번호 784)로 구성된 군으로부터 선택된 면역글로불린 단일 가변 도메인과 사람 혈청 알부민과의 결합에 대해 경쟁함을 특징으로 하는 방법.
  90. 제 88항에 있어서, 사람 혈청 알부민에 결합하는 면역글로불린 단일 가변 도메인이 DOM7m-16 (서열번호 723), DOM7m-12 (서열번호 724), DOM7m-26 (서열번호 725), D0M7r-l (서열번호 726), DOM7r-3 (서열번호 727), DOM7r-4 (서열번호 728), DOM7r-5 (서열번호 729), DOM7r-7 (서열번호 730), DOM7r-8 (서열번호 731), DOM7h-2 (서열번호 732), DOM7h-3 (서열번호 733), DOM7h-4 (서열번호 734), DOM7h-6 (서열번호 735), DOM7h-l (서열번호 736), DOM7h-7 (서열번호 737), DOM7h-22 (서열번호 739), DOM7h-23 (서열번호 740), DOM7h-24 (서열번호 741), DOM7h-25 (서열번호 742), DOM7h-26 (서열번호 743), DOM7h-21 (서열번호 744), DOM7h-27 (서열번호 745), DOM7h-8 (서열번호 746), DOM7r-13 (서열번호 747), DOM7r-14 (서열번호 748), DOM7r-15 (서열번호 749), DOM7r-16 (서열번호 750), DOM7r-17 (서열번호 751), DOM7r-18 (서열번호 752), DOM7r-19 (서열번호 753), DOM7r-20 (서열번호 754), DOM7r-21 (서열번호 755), DOM7r-22 (서열번호 756), DOM7r-23 (서열번호 757), DOM7r-24 (서열번호 758), DOM7r-25 (서열번호 759), DOM7r-26 (서열번호 760), DOM7r-27 (서열번호 761), DOM7r-28 (서열번호 762), DOM7r-29 (서열번호 763), DOM7r-30 (서열번호 764), DOM7r-31 (서열번호 765), DOM7r-32 (서열번호 766), DOM7r-33 (서열번호 767), 서열 A (서열번호 768), 서열B (서열번호 769), 서열 C (서열번호 770), 서열 D (서열번호 771), 서열 E (서열번호 772), 서열 F (서열번호 773), 서열 G (서열번호 774), 서열 H (서열번호 775), 서열 I (서열번호 776), 서열 J (서열번호 777), 서열 K (서열번호 778), 서열 L (서열번호 779), 서열 M (서열번호 780), 서 열N (서열번호 781), 서열 O (서열번호 782), 서열 P (서열번호 783), 및 서열 Q (서열번호 784)로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  91. 제 82항에 있어서, 호흡기병이 폐 염증, 만성 폐쇄 폐 질환, 천식, 폐렴, 과민성 폐렴, 호산구증가에 따른 폐 침윤, 환경적 폐 질환, 폐렴, 기관지확장증, 낭종 섬유증, 사이질 폐 질환, 일차 허파 고혈압, 허파 혈전색전증, 흉막의 질병, 세로칸의 질병, 가로막의 질병, 호흡저하, 과다호흡, 수면 무호흡, 급성 호흡곤란 증후군, 메소세포종, 육종, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질병, 폐암, 알레르기 비염, 알레르기, 석면증, 아스퍼질러스종, 아스퍼질러스증, 기관지확장증, 만성 기관지염, 공기증, 호산성 폐렴, 특발 허파 섬유증, 침습성 폐렴구균 질병, 인플루엔자, 비결핵 마이코박테리아, 가슴막 삼출, 진폐증, 폐렴세포증, 폐렴, 폐 방선균증, 허파꽈리 단백증, 폐 탄저병, 폐 부종, 폐 색전, 폐 염증, 폐 조직구증 X, 폐 고혈압, 폐 노카르디아증, 폐 결핵, 폐 정맥폐쇄병, 류마티스 폐 질환, 사르코이드증, 및 베그너(Wegener's) 육아종증으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  92. 치료적 유효량의 인터루킨-1 수용체 유형 1 (IL-1R1)의 길항제를 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하여 호흡기병을 치료하는 방법으로서, IL-1R1의 길항제가 사람 IL-1R1에 대해 결합 특이성을 지녀서 사람 IL-1R1에 대한 인터루킨-1 (IL-1)의 결합을 억제하는 면역글로불린 단일 가변 도메인, 및 폴리에틸렌 글리콜 부분을 포함하는 호흡기병을 치료하는 방법.
  93. 제 92항에 있어서, 면역글로불린 단일 가변 도메인이 DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-130-30 (서열번호 3), D0M4-130-46 (서열번호 4), DOM4-130-51 (서열번호 5), DOM4-130-53 (서열번호 6), DOM4-130-54 (서열번호 7), D0M4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), DOM4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), DOM4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), DOM4-49 (서열번호 46), DOM4-50 (서열번호 47), DOM4-74 (서열번호 48), D0M4-75 (서열번호 49), DOM4-76 (서열번호 50), 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하는 방법.
  94. 제 92항에 있어서, 사람 혈청 알부민에 결합하는 면역글로불린 단일 가변 도메인이 DOM4-122-23 (서열번호 1), DOM4-122-24 (서열번호 2), DOM4-130-30 (서열번호 3), D0M4-130-46 (서열번호 4), DOM4-130-51 (서열번호 5), DOM4-130-53 (서열번호 6), DOM4-130-54 (서열번호 7), D0M4-1 (서열번호 8), DOM4-2 (서열번호 9), DOM4-3 (서열번호 10), DOM4-4 (서열번호 11), DOM4-5 (서열번호 12), DOM4-6 (서열번호 13), DOM4-7 (서열번호 14), DOM4-8 (서열번호 15), DOM4-9 (서열번호 16), DOM4-10 (서열번호 17), DOM4-11 (서열번호 18), DOM4-12 (서열번호 19), DOM4-13 (서열번호 20), DOM4-14 (서열번호 21), DOM4-15 (서열번호 22), DOM4-20 (서열번호 23), DOM4-21 (서열번호 24), DOM4-22 (서열번호 25), DOM4-23 (서열번호 26), DOM4-25 (서열번호 27), DOM4-26 (서열번호 28), DOM4-27 (서열번호 29), DOM4-28 (서열번호 30), DOM4-29 (서열번호 31), DOM4-31 (서열번호 32), DOM4-32 (서열번호 33), DOM4-33 (서열번호 34), DOM4-34 (서열번호 35), DOM4-36 (서열번호 36), DOM4-37 (서열번호 37), DOM4-38 (서열번호 38), DOM4-39 (서열번호 39), DOM4-40 (서열번호 40), DOM4-41 (서열번호 41), DOM4-42 (서열번호 42), DOM4-44 (서열번호 43), DOM4-45 (서열번호 44), DOM4-46 (서열번호 45), DOM4-49 (서열번호 46), DOM4-50 (서열번호 47), DOM4-74 (서열번호 48), D0M4-75 (서열번호 49), DOM4-76 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DOM4-130-98 (서열번호 311), DOM4-130-99 (서열번호 312), DOM4-130-100 (서열번호 313), DOM4-130-101 (서열번호 314), DOM4-130-102 (서열번호 315), DOM4-130-103 (서열번호 316), DOM4-130-104 (서열번호 317), DOM4-130-105 (서열번호 318), DOM4-130-106 (서열번호 319), DOM4-130-107 (서열번호 320), DOM4-130-108 (서열번호 321), DOM4-130-109 (서열번호 322), DOM4-130-110 (서열번호 323), DOM4-130-111 (서열번호 324), DOM4-130-112 (서열번호 325), DOM4-130-113 (서열번호 326), DOM4-130-114 (서열번호 327), DOM4-130-115 (서열번호 328), DOM4-130-116 (서열번호 329), DOM4-130-117 (서열번호 330), DOM4-130-118 (서열번호 331), DOM4-130-119 (서열번호 332), DOM4-130-120 (서열번호 333), DOM4-130-121 (서열번호 334), DOM4-130-122 (서열번호 335), DOM4-130-123 (서열번호 336), DOM4-130-124 (서열번호 337), DOM4-130-125 (서열번호 338), DOM4-130-126 (서열번호 339), DOM4-130-127 (서열번호 340), DOM4-130-128 (서열번호 341), DOM4-130-129 (서열번호 342), DOM4-130-130 (서열번호 343), DOM4-130-131 (서열번호 344), DOM4-130-132 (서열번호 345), DOM4-130-133 (서열번호 346), DOM4-131 (서열번호 347), DOM4-132 (서열번호 348), 및 DOM4-133 (서열번호 349)로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  95. 제 92항에 있어서, 호흡기병이 폐 염증, 만성 폐쇄 폐 질환, 천식, 폐렴, 과민성 폐렴, 호산구증가에 따른 폐 침윤, 환경적 폐 질환, 폐렴, 기관지확장증, 낭종 섬유증, 사이질 폐 질환, 일차 허파 고혈압, 허파 혈전색전증, 흉막의 질병, 세로칸의 질병, 가로막의 질병, 호흡저하, 과다호흡, 수면 무호흡, 급성 호흡곤란 증후군, 메소세포종, 육종, 이식 거부, 이식편 대 숙주 질병, 폐암, 알레르기 비염, 알레르기, 석면증, 아스퍼질러스종, 아스퍼질러스증, 기관지확장증, 만성 기관지염, 공기증, 호산성 폐렴, 특발 허파 섬유증, 침습성 폐렴구균 질병, 인플루엔자, 비결핵 마이코박테리아, 가슴막 삼출, 진폐증, 폐렴세포증, 폐렴, 폐 방선균증, 허파꽈리 단백증, 폐 탄저병, 폐 부종, 폐 색전, 폐 염증, 폐 조직구증 X, 폐 고혈압, 폐 노카르디아증, 폐 결핵, 폐 정맥폐쇄병, 류마티스 폐 질환, 사르코이드증, 및 베그너(Wegener's) 육아종증으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
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