BG106110A - Метод за лечение на рефракторни тумори при човекас рецепторни антагонисти на епидермалния растеженфактор - Google Patents

Метод за лечение на рефракторни тумори при човекас рецепторни антагонисти на епидермалния растеженфактор Download PDF

Info

Publication number
BG106110A
BG106110A BG106110A BG10611001A BG106110A BG 106110 A BG106110 A BG 106110A BG 106110 A BG106110 A BG 106110A BG 10611001 A BG10611001 A BG 10611001A BG 106110 A BG106110 A BG 106110A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
antagonist
egfr
radiation
tumors
treatment
Prior art date
Application number
BG106110A
Other languages
English (en)
Inventor
Harlan WAKSAL
Original Assignee
Imclone Systems Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26978320&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG106110(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Imclone Systems Incorporated filed Critical Imclone Systems Incorporated
Publication of BG106110A publication Critical patent/BG106110A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0038—Radiosensitizing, i.e. administration of pharmaceutical agents that enhance the effect of radiotherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Методът се прилага в медицината за инхибиране растежа на рефракторни тумори, които са стимулирани от лиганд на епидермалния растежен фактор. Пациентите се третират с ефективно количество рецепторен антагонист на епидермалния растежен фактор.

Description

*ч/ //Лечение на рефракторни тумори при човека с рецепторни антагонисти на епидермалния растежен фактор
Ниво на изобретението
Ракът е втората водеща причина за смърт след сърдечни удари в Съединените Американски Щати. Направен е важен напредък в развитието на новите методи за лечение на това опустошително заболяване. В по- голяма степен напредъка се дължи на по- доброто разбиране на клетъчната пролиферация както в нормалните, така и в раковите клетки.
Нормалните клетки пролиферират чрез високо контролираната активация на рецепторите на растежния фактор с техните съответни лиганди. Примери на такива рецептори са рецепторните цитозин кинази на растежния фактор.
Раковите клетки пролиферират също чрез активирането на рецепторите на растежния фактор, но загубват контрола на нормалната пролиферация. Загубата на контрол може да бъде причинена от множество фактори, като свръхекспресията на растежните фактори и/или рецептори, и автономната активация на биохимичната обмяна, регулирана от растежните фактори.
Някои примери на рецептори включени в туморогенезата са рецепторите за епидермалния растежен фактор (EGFR), полученият от тромбоцити растежен фактор (PDGFR), инсулиноподобния растежен фактор (IGFR), нервния растежен фактор (NGRF), и фибробластния растежен фактор (FGF).
Членове на рецепторното семейство на епидермалния растежен фактор (EGF) са особено значимите рецепторни тирозин кинази на растежния фактор, свързани с туморогенезата на епидермалните клетки. Първият открит член на EGF рецепторното семейство е гликопротеина, притежаващ молекулно тегло приблизително 165 kD. Този гликопротеин, който е описан от Mendelsohn et al. in US Patent No. 4 943 533, e известен като EGF рецептора (EGFR) и също като човешки EGF рецептор-1 (HER1).
EGFR е свръхекспресиран в много типове от епидермалните туморни клетки. EGF и трансформиращ растежен фактор алфа (TGF-алфа) са два известни лиганди на EGFR. Примери на тумори, които експресират EGF рецептори включват глиобластоми, а така също рак на белия дроб, гърдите, главата и шията и на пикочния мехур. Амплификацията и/или свръхекспресията на EGF рецепторите на мембраните на туморните клетки се свързва с лоша прогноза.
Лечението на рака традиционно включва хемотерапия или радиационна терапия. Някои примери на хемотерапевтични средства включват доксорубицин, цисплатин и таксол.
Радиацията може да бъде както с облъчване от външен източник, така и от източник, поместен вътре в пациента, т.е. брахитерапия.
Друг тип лечение включва антагонисти на растежните фактори или растежно факторни рецептори, включени в пролиферацията на клетките. Такива антагонисти неутрализират активността на растежния фактор или рецептор, и инхибира растежа на туморите, които експресират рецептора.
Например, U.S. Patent 4943533 описва мише моноклонално антитяло, наречено 225, което се свързва към EGF рецептора. Патента е даден на Калифорнийския Университе и лицензиран изключително на ImClone System Incorporated. Антитяло 225 е способно да инхибира растежа накултивирани EGFRекспресиращи туморни линии, както и растежа на тези тумори in vivo когато се развиват като ксенотрансплантанти в голи мишки. Виж Masui et al., Cancer Res. 44, 5592- 5598 (1986).
Недостатък на използването на миши моноклонални антитела при лечението на хора е възможността на отговор на човешко анти- мишо антитяло (НАМА), дължащ се на присъствието на миши 1д последователности. Този недостатък може да бъде минимизиран чрез заместване на пълния константен участък от мишо (или друг бозайник, различен от човека) антитяло с този на човешки константен участък. Заместването на константните участъци на мишо антитяло с човешки последователности обикновено се отнася както химеризация.
Метода на химеризация може да бъде проведен дори поефективно също чрез замесване на рамката на вариабилните участъци на мишото антитяло със съответните човешки последователности. Вариабилните участъци са вариаблините участъци на антитяло различно от хипервариаблините участъци.
Хипервариабилните участъци са известни също определящи комплементарността участъци (CDRs).
Заместването на постоянните участъци и рамковите вариабилни участъци с човешки последователности обикновено се отнася към хуманизацията. Хуманизираното антитяло е помалко имуногенно (т.е. показва по- малък НАМА отговор) тъй като повече миши последователности са заместени с човешки последователности. За съжаление, както стойността, така и усилията се повишават, тъй като повече участъци на мишите антитела са заместени с човешки последователности.
Заместването на не-човешките постоянни участъци с човешки постоянни участъци не се очаква да повлияе активността на дадено антитяло. Например, Prewett et al. докладват инхибирането на туморен растеж на добре изразен ксенотрансплантант на тумор на простата в мишка с химерична форма на анти- EGFR 225 моноклонално антитяло, обсъдено погоре. Химерната форма е наречена с225. Journal of Immunotherapy 19, 419-427 (1997).
Друг подход на редуциране на имуногенността на антителата е използването на антитяло фрагменти. Например, статия от Aboud-Pirak et al., Journal of the National Cancer Institute 80, 16051611 (1988), включва анти- туморния ефект на анти- EGF рецепторно антитяло, наречено 108.4 с фрагменти на антитялото. Туморния модел е основан на КВ клетки като ксенотрансплантанти в гола мишка. КВ клетки са получени от човешки орални епидермоидни карциноми, и експресират повишени нива на EGF рецептори.
Aboud-Pirak et al. са установили, че както антитялото, така и бивалентния F(ab’)2 фрагмент забавят туморния растеж in vivo, макар F(ab’)2 фрагмента да е по- малкоефективен. Моновалентния Fab фрагмент на антитялото, чиято способност да свързва клетъчно асоциирания рецептор е съхранен, но не забавя туморния растеж.
Направени са също и опити да подобрят лечението на тумори чрез кобиниране на някои от техниките, посочени по- горе. Например, Baselga et al. докладват анти- туморни ефекти на хемотерапевтичното средство доксорубицин с анти- EGFR моноклонални антитела в Journal of the National Cancer Institute 85, 1327-1333 (1993).
Други са опитали да повишат чувствителността на раковите клетки спрямо радиация чрез комбиниране на радиацията с аджуванти. Например, Bonnen, U.S. Patent 4846782, докладва повишена чувствителност на рак при човека спрямо радиация когато радиацията е комбинирана с интерферон. Snelling et al. докладват малко подобрение в лечението с радиация на пациенти с астроцистоми с анапластичен фокус, когато радацията е комбинирана с анти- EGFR моноклонално антитялоя радиологично маркирано с йод -125 във фаза II на клиничното изследване. Вюк Hybridoma 14, 111-114 (1995).
По аналогичен начин, Balaban et al. докладват способността на анти- EGFR моноклонални антитела за повишаване чувствителността на човешки сквамозни карциномни ксенотрансплантанти при мишка спрямо радиация, когато радиационното третиране е предшевствано от въвеждане на анти- EGFR антитяло, наречено LA22. Biochemica et Biophysica
Acta 1314, 147- 156 (1996) Saleh et al. също докладват по- добър туморен контрол in vitro и в мишка когато радиационната терапия е подсилена с анти- EGFR моноклонални антитела. Saleh et al. заключават че: “По- нататъшни изследвания ... могат да доведат до нов комбиниран модел на RT/Mab терапия”. Виж абстракт 4197 в съдебни дела на Американската Асоциация за изследване на рака 37, 612 (1996).
Макар по- горе да са описани методи за борба с рака, нито един не е насочен специфично за третиране на тумори, невъзприемчиви (рефракторни) за конвенционална хемотерапия и радиация. Рефракторните тумори водят към остро прогресиране на заболяването, обикновено с лоша прогноза. Понастоящем много малко е това, което може да бъде направено за пациенти с тумори, невъзприемчиви за конвенционално третиране на рака.
На базата на изложеното по- горе, налице е необходимост от подобрен метод за третиране на рефракторни тумори у човека.
ОБЩО ЗА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Така и друга цел, както би било очевидно за специалиста в областта, е постигната чрез предлагането на метод за инхибиране на растежа на рефракторните тумори, които са стимулирани от лиганд на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) при пациенти хора. Метода включва третиране на пациентите с ефективно количество от EGFR/ HER1 антагонист.
В друг вариант на изпълнение, метода от настоящето изобретение включва обработка на пациентите с комбинация от ефективно количество от EGFR/HER1 антагонист и хемотерапевтично средство.
В още един вариант на изпълнение, метода от настоящето изобретение включва третиране на пациентите с комбинация от ефективно количество от EGFR/HER1 антагонист и радиация.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящето изобретение предлага подобрен метод за лечение на рефракторни тумори, по- специално рефракторни малигнени тумори, при пациенти хора, които имат рефракторен рак.
Рефракторни тумори
Рефракторните тумори включват тумори, които не се поддават или са резистентни на лечение само с хемотерапевтични средства само с радиация или комбинация от тях. За целите на това описание, рефракторните тумори включват също тумори, които явно се инхибират при лечение с хемотерапевтични средства и/или радиация, но рецидивират до пет години, понякога до десет години или по- дълго след като лечението е прекъснато.
Типовете рефракторни тумори, които могат да бъдат лекувани в съответствие с изобретението са които и да са рефракторни тумори, които са стимулирани от лиганд на EGFR.
Някои примери на лиганди, които стимулират EGFR включват EGF и TGF- алфа.
EGFR семейството от рецептори включват EGFR, които в литературата са отнесени като HER1. В това описание EGFR се отнася към специфичния член на EGFR семейството рецептори, наречено EGFR/HER1.
Рефракторните тумори, които могат да бъдат третирани съгласно изобретението са ендогенни тумори, нативни за пациенти хора. Тези тумори е по- трудно да бъдат третирани в сравнение с екзогенни човешки туморни ксенотрансплантанти, които са лекувани при животни. Виж, например, Prewett et al., Journal of Immunotherapy 19, 419- 427 (1997).
Някои примери на рефракторни тумори включват карциноми, глиоми, саркоми, аденокарциноми и аденоми. Такива тумори могат да се появят приблизително във всички части на човешкото тяло, включително всеки орган. Туморите могат, например, да се образуват в гърдите, сърцето, белите дробове, тънките черва, дебелото черво, слезката, бъбреците, пикочния мехур, главата и шията, овариума, простата, мозък, панкреас, кожа, кости, костен мозък, кръв, тимус, матка, тестиси, шийката на матката и черния дроб.
Туморите може да експресират EGFR в нормални нива или те могат да свръхекспресират EGFR при нива, например, които са най- малко 10, 100 или 1000 пъти от нормалното ниво. Някои тумори, които свръхекспресират EGFR включват гърди, бял дроб, дебело черво, бъбреци, пикочен мехур, глава и шия, поспециално сквамозна клетъчна карцинома на главата и шията, овариума, простата и мозъка.
EGFR/HER1 антагонисти
Рефракторните тумори от настоящето изобретение могат да бъдат третирани с EGFR/HER1 антагонист. За целите на настоящето описание, един EGFR/HER1 антагонист е което и да е вещество, което инхибира стимулацията на EGFR/HER1 с един EGFR/HER1 лиганд. Такова инхибиране на стимулацията инхибира развитието на клетките, които експресират EGFR/HER1.
Развитието на рефракторните тумори е достатъчно инхибирано в пациента да предотврати или редуцира прогресирането на рака (т.е. растеж, инвазивност, метастазис и/или рецидив). EGFR антагонистите от настоящето изобретение може да бъде цитостатично или да инхибира развитието на рефракторния тумор. За предпочитане, EGFR антагониста е цитолитик или разрушаващ тумора.
Не е приложен конкретен механизъм на инхибиране като оперативен в настоящето изобретение. Независимо от това, EGFR тирозин кинази са общо активирани посредством фосфорилационни действия. Съответно, изпитвания за фосфорилация са приложими за предсказване антагонистите, приложими в настоящето изобретение. Някои полезни изпитвания за EGFR тирозин киназна активност са описани в Panek et al., Journal of Pathology and Experimental Therapeutics 283, 1433-1444 (1997) and in Batley et al., Life Sciences 62, 143- 150 (1998). Описанието на тези изпитвания са включени тук в литературната справка.
EGFR/HER1 антагонисти включват биологични молекули или малки молекули. Биологични молекули включват всички липиди и полимери на монозахариди, амино киселини и нуклеотиди, притежаващи молекулно тегло по- голямо от 450. Така, биологичните молекули включват, например, олигозахариди и полизахариди; олигопептиди, полипептиди, пептиди и протеини; и олигонуклеотиди и полинуклеотиди. Олигонуклеотиди и полинуклеотиди включват, например, ДНК и РНК.
Биологични молекули по- нататък включват производни на която и да е от молекулите, описани тук. Например, производни на биологични молекули включват липидни и гликозилационни производни на олигопептиди, полипептиди, пептиди и протеини. Производни на биологични молекули по- нататък включват липидни производни на олигозахариди и полизахариди, напр. липополизахариди. Най- типично, биологичните молекули са антитела, или функционални еквиваленти на антитела.
Функционалните еквиваленти на антитела притежават свързващи характеристики, сравними с онези на антителата, и инхибират растежа на клетките, които инхибират EGFR. Такива функционални еквиваленти включват, например, химеризирани, хуманизирани и едноверижни антитела, а така също и техни фрагменти.
Функционални еквиваленти на антитела включват също полипептиди с амино киселинни последователности, по същество същите като амино киселинната последователност на вариаблиния или хипервариабилен участъци на антителата от изобретението. Една амино киселинна последователност, която е по същество еднаква като друга последователност, но която се отличава от другата последователност посредством едно или повече замествания, добавки, и/или делеции, се счит за еквивалентна последователност. За предпочитане, по- малко от 50%, още по- предпочитано по- малко от 10%, броя на амино киселинните остатъци в последователността са заместени за, добавени към, или делетирани от протеина.
Функционалния еквивалент на едно антитяло е за предпочитане химеризирано или хуманизирано антитяло. Химеризираното антитяло включва вариабилния участък на нехуманно антитяло и константен участък на човешко антитяло. Хуманизираното антитяло включва хипервариабилния участък (CDRs) на не- хуманно антитяло. Вариабилен участък, различен от хипервариабилния участък, напр. рамковия вариабилен участък и константия участък от хуманизираното антитяло са тези от човешко антитяло.
За целите на настоящето изобретение, подходящ вариабилен и хипервариабилен участъци на не- хуманни антитела могат да бъдат получени от антитела, получени от който и да е бозайник, различен от човека, в който са получени моноклоналните антитела. Подходящи примери на бозайници, различни от хора включват, например, зайци, плъхове, мишка, коне, кози или примати. Предпочитат се мишки.
Функционалните еквиваленти по- нататък включват фрагменти на антитела, които имат свързващи характеристики, които са еднакви с, или сравними на, онези от пълното антитяло. Подходящи фрагменти от антитялото включват който и да е фрагмент, който включва достатъчна част от хипервариабилния (т.е. комплементарно детерминиран) участък за специфично свързване, и с достатъчен афинитет, към EGFR тирозин киназа за
ЙМЙМММ инхибиране развитието на клетките, които експресират такива рецептори.
Такива фаргменти може, например, да съдържат един или двата Fab фрагмента или F(ab’)2 фрагмента. За предпочитане антитяло фрагментите съдържат всички шест определящи комплементарността участъка от пълното антитяло, макар функционални фрагменти съдържащи по- малко от всички такива участъци, като три, четири или пет CDRs, също са включени.
Предпочитаните фрагменти са едноверижни антитела, или Fv фрагменти. Едноверижни антитела са полипептиди, които включват най- малко вариабилния участък от тежката верига на антитялото, присъединено към вариабилния участък на леката верига, с или без вътрешно свързващ линкер. Така, Fv фрагмента включва мястото за комбиниране на пълното антитяло. Тези вериги могат да бъдат продуцирани в бактерия или в еукариотични клетки.
Антителата и функционални еквиваленти могат да бъдат членове от който и да е клас на имуноглобулините, като IgG, IgM, IgA, IgD или IgE и техни субкласове. Предпочитаните антитела са членове на lgG1 субклас. Ффункционалните еквиваленти могат също да бъдат еквиваленти от комбиниране на който и да е от горните класове и субкласове.
Антителата могат да бъдат получени от желан рецептор по методи, които са добре известни в областта. Рецепторите са както търговско достъпни, така и могат да бъдат изолирани по добре известни методи. Например, методи за изолиране и пречистване на EGFR са намерени в Spada, US Patent 5646153 изхождайки от
ΜΗΝ колона 41, линия 55. Метода за изолиране и пречистване на EGFR описан в патента на Spada е включен в приложената литературна справка.
Методите за получаване на моноклонални антитела включват имунологичния метод, описан от Kohler and Milstein in Nature 256, 495- 497 (1975) и от Campbell in “Monoclonal Antibody Technology, The Produktion and Characterization of Rodent and Human Hybridomas” in Burdon et al., Eds, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Volume 13, Elsevier Science Publishers, Amsterdam (1985). Рекомбинантния ДНК метод, описан от Huse et al. in Science 246, 1275-1281 (1989) също е подходящ.
Накратко, за получаване на моноклонални антитела, гостоприемника бозайник се инокулира с рецептор или фрагмент от рецептор, както е описано по- горе, и след това незадължително, повторно инокулиране. За да бъде приложим, рецепторния фрагмент следва да съдържа достатъчно амино киселинни остатъци за определяне епитопа на молекулата. Ако фрагмента е твърди къс за да бъде имуногенен, той може да бъде конюгиран с носеща молекула. Някои подходящи носещи молекули включват ключов плосък хемоцианин и говежди серумен албумин. Конюгацията може да бъде осъществена с методи, известни в областта. Един такъв метод е комбинирането на цистеинов остатък от фрагмента с цистеинов остатък в носещата молекула.
Събират се слезки от инокулирани бозайници няколко дни след финалната имунизация. Клетъчните суспенсии от слезките се сливат с туморна клетка. Получените в резултат хибридомни клетки, които експресират антителата се изолират, развиват се и се поддържат в култура.
Подходящи моноклонални антитела, както и рецепторните тирозин кинази на растежния фактор за получаването им са също достъпни от търговски източници, например, от Upstate Biotechnology, Santa Cruz Biotechnology of Santa Cruz, California, Transduction Laboratories of Lexington, Kentucky, R&D System Inc of Minneapolis, Minesota, and Dako Corporation of Carpinteria, California.
Методи за получаване на химерни и хуманизирани антитела са също известни в областта. Например, методите за получаване на химерни антитела включват тези, описани в US Patents от Boss (Celltech) и от Cabilly (Genentech). Виж US Patents Nos. 4816397 и 4816567, съответно. Методите за получаване на хуманизирани антитела са описани, например, във Winter, US Patent No. 5225539.
Предпочитаният метод за хуманизиране на антитела се нарича CDR- присаждане. При CDR- присаждането, участъците на мишето антитяло, които са директно включени в свързването към антигена, определящия комплементарността участък или CDRs, са присадени към човешки вариабилни участъци за създаване “разтворени човешки” вариабилни участъци. Тези напълно хуманизирани участъци след това са присъединени към човешки постоянни участъци за създаване на завършени “напълно хуманизирани” антитела.
За създаване на напълно хуманизирани антитела, които добре се свързват към даден антиген, предимство е внимателното създаване на разтворени вариаблини участъци. Човешките вариаблини участъци, в които CDRs ще бъдат присадени, следва да бъдат подбрани внимателно и обикновено е необходимо да се направят известни промени в амино киселините в критични точки в рамките на рамковите участъци (FRs) на човешките вариабилни участъци.
Например, разтворените човешки вариабилни участъци може да включват до десет амино киселинни промени в FRs от подбрания човешки леко верижен вариабилен участък, и наймного дванадесет амино киселинни промени в FRs от избрания човешки тежковерижен вариабилен участък. ДНК последователностите, кодиращи гените за тези разтворени човешки тежко или лековерижни вариабилни участъци са прикрепени към ДНК последователностите, кодиращи гените за човешки леко и тежковерижни постоянни участъци, за предпочитане γ1 и к, съответно. Разтвореното хуманизирано антитяло след това се експресира в клетки на бозайник и неговия афинитет към мишената се сравнява с този на съответното мишо антитяло и химерно антитяло.
Методи за подбор на остатъците от хуманизпраното антитяло, които да бъдат заместени или за правене на замествания, са добре известни на специалистите в областта. Виж, например, Co et al., Nature 351, 501- 502 (1992); Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 86, 10029- 10030 (1989) and Rodrigues et al., Int. J. Cancer, Supplement 7, 45- 50 (1992). Метод за хуманизиране и разтваряне на 225 анти- EGFR моноклонално антитяло е описан от Goldstein et al. в РСТ заявка WO 96/40210. този метод може да бъде адаптиран за хуманизиране и разтваряне на антитела срещу други рецепторни тирозин кинази на растежния фактор.
Методи за създаване на едноверижни антитела са също известни в областта. Някои подходящи примери включват тези, описани от Weis et al. в заявка за Европейски патент 502812 и Int. J. Cancer 60, 137- 144 (1995).
Други методи за продуциране на функционални еквиваленти, описани по- горе са разкрити в РСТ заявка WO 93/21319, заявка за Европейски патент 338745, US Pat. 5658570, US Pat. 5693780 и Заявка за Европейски патент ЕР 332424.
Предпочитаните EGFR антитела са химеризираните, хуманизираните и едноверижните антитела, получени от мишо антитяло, наречено 225, което е описано в US Pat No. 4943533. Патента е присъден на Калифорнийския Университет и е лицензиран изключително на ImClone Systems Incorporated.
Антитяялото 225 е способно да инхибира развитието на култивирани EGFR/HER1- експресиращи туморни клетки in vitro, a така също и in vivo при развиването им като ксенотрансплантанти в голи мишки. Виж Masui et al., Cancer Res. 44, 5592- 5598 (1986). Наскоро, лечение комбиниращо 225 плюс доксорубицин или цисплатин проявява терапевтичен синергизъм спрямо няколко добре установени модели на ксенотрансплантанти в мишка. Basalga etal., J. Natl. Cancer Inst. 85, 1327-1333 (1993).
В един вариант от настоящето изобретение, пациенти хора с рефракторна сквамозна клетъчна карцинома на главата и шията, се третират с комбинация от EGFR/HER1 антагонист (химерно анти- EGFR моноклонално антитяло, С225) и цисплатин. Тези пациенти са претърпели неуспех с предходно лечение само с облъчване, само с хемотерапия или комбинация от тях. EGFR/HER1 антагониста инхибира растежа на рефракторните тумори.
Химеризирани, хуманизирани и едноверижни антитела, получени от мишо антитяло 225, може да бъде получено от 225 антитялото, което е достъпно от АТСС. Обратно, различните фрагменти, необходими за получаване на химеризирани, хумаризирани и дноверижни 225 антитела могат да бъдат (В) синтезирани от последователността, предоставена от Weis et al.
in Int. J. Cancer 60, 137- 144 (1995). Химеризираното 225 антитяло (c225) може да бъде получено в съответствие с методите, описани по- горе. Хуманизираното 225 антитяло може да бъде получено в съответствие с метода, описан в Пример IV от РСТ заявка WO 96/40210, който е включен в приложената литературна справка. Едноверижни 225 антитела (Fv225) могат да бъдат получени в съответствие с методите, описани от Weis et al. in Int.
J. Cancer 60, 137- 144 (1995) и в заявка за Европейски патент 502812.
Последователностите на хипервариабилните участъци (CDR) от леката и тежка верига са възпроизведени по- долу. Амино киселинната последователност означава по- долу нуклеотидната последователност.
ТЕЖКО ВЕРИЖНИ ВАРИАБИЛНИ УЧАСТЪЦИ (VH):
CDR1
AACTATGGTGTACAC (SEQ ID 1)
N Y G V Н (SEQ ID 2)
CDR2
GTGATATGGAGTGGTGGAAACACAGACTATAATACACCTTTCACATCC (SEQ ID 3)
V I W S GGNTDYNTP FS (SEQ ID 4)
CDR3
GCCCTCACCTACTATGATTACGAGTTTGCTTAC (SEQ ID 5)
ALTYYDYEFAY (SEQ ID 6)
ЛЕКОВЕРИЖНИ ХИПЕРВАРИАБИЛНИ УЧАСТЪЦИ (vl)
CDR1
AGGGCCAGTCAGAGTATTGGCACAAACATACAC (SEQ ID 7)
RASQSIGT NH (SEQ ID 8)
CDR2
GCTTCTGAGTCTATCTCT (SEQ ID 9)
A S E SIS (SEQ ID 10)
CDR3
CAACAAAATAATAACTGGCCAACCACG (SEQ ID 11)
Q QNNNWPT T (SEQ ID 12)
В допълнение към биологичните молекули, обсъдени погоре, антагонистите приложими в настоящето изобретение може също да бъдат малки молекули. Всяка молекула, която не е биологична молекула, се счита в това описание за малка молекула. Някои примери за малки молекули включват органични съединения, органометални съединения, соли на органични и органометални съединения, захариди, амино киселини и нуклеотиди. Малки молекули по- нататък включват молекули, които в друг случай биха били считани за биологични молекули, с изключение на това, че тяхното молекулно тегло е не по- голямо от 450. Така, малки молекули могат да бъдат липиди, олигозахариди, олигопептиди и олигонуклеотиди и техните производни, притежаващи молекулно тегло от 450 или по- малко.
Подчертава се, че малките молекули може да имат каквото и да е молекулно тегло. Те са наречени малки молекули, тъй като те обикновено имат молекулно тегло по- малко от 450. Малки молекули включват съединения, които са намерени в природата, така също и синтетични съединения. За предпочитане, малките молекули инхибират растежа на рефракторни туморни клетки, които експресират EGFR/HER1 тирозин киназа.
Множество малки молекули са описани като приложими за инхибиране на EGFR. Например, Spada et al., US Patent 5 656 655, описва стириови заместени хетероарилови съединения, които инхибират EGFR. Хетероарилната група е моноциклено ядро с един или два хетероатома, или бициклено ядро с 1 до около 4 хетероатома, като съединението е незадължително заместено или полизаместено. Съединенията описани в US Patent 5 656 655 са включени в приложената литературна справка.
Spada et al., US Patent 5 646 153, описва бис моно и/или бициклен арилов хетероарил, карбоциклени и хетероциклени съединения, които инхибират EGFR. Съединенията описани в US Patent 5 646 153 са включени в приложената литературна справка.
Bridges et al., US Patent 5 679 683 описват трициклени пиримидинови съединения, които инхибират EGFR. Съединенията са фузионни хетероциклени пиримидинови производни, описани в колона 3, ред 35 до колона 5, ред 6. Описанието на тези съединения в колона 3, ред 35 до колона 5, ред 6 е включено в приложената литературна справка.
Barker, USPatent 5 616 582 описва квиназолинови производни, които притежават рецепторна тирозин киназна инхибиторна активност. Съединенията, описани в US Patent 5 616 582 са включени в приложената литературна справка.
Fry et al., Science 265, 1093- 1095 (1994) описват съединение, притежаващо структура, която инхибира EGFR. Съединението, показано на Фигура 1 от статията на Fry et al. е включено в приложената литературна справка.
Osherov et al., описват тирозини, които инхибират EGFR/HER1 и HER2. Съединенията, описани в статията на Osherov et al. И в частност тези, от Таблица I, II, III и IV са включени в приложената литературна справка.
Levitzki et al., US Patent 5 196 446, описва хетероарилетенидилови или хетероарилетенидиларилови съединения, които инхибират EGFR. Съединенията, описани в
US Patent 5 196 446 от колона 2, ред 42 до колона 3, ред 40 са включени тук в литературната справка.
Panek et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 283, 1433- 1444 (1997) описва съединение, идентифицирано като PD166285, което инхибира EGFR, PDGFR и PDGFR рецепторни семейства. PD166285 се идентифицира като
6-(2,6-дихлорофенил)-2-(4-(2-диетиламиноетокси)фениламино)-8метил-8Н-пиридо(2,3-с!)пиримидин-7-он, притежаващ структурата, показана на Фигура 1 на страница 1436. Съединението, описано на фигура 1 на стр. 1436 от статията на Panek et al. е включено в приложената литературна справка.
Въвеждане на EGFR/HER1 антагонисти
Настоящето изобретение включва въвеждане на ефективно количество от EGFR/HER1 антагонисти на пациенти хора. Въвеждането на EGFR/HER1 антагонисти може да бъде осъществено по различни начини, включително системно чрез парентерални и ентерални пътища. Например, EGFR/HER1 антагонистите от настоящето изобретение може лесно да бъдат въведени интравенозно (напр. интравенозно инжектиране), което е предпочитан начин на доставяне. Интравенозното приложение може да бъде осъществено чрез контакт на EGFR/HER1 антагонистите с подходящ фармацевтичен носител (вехикулум) или ексципиент според схащането на специалиста в областта. EGFR/HER1 антагониста може да бъде въведен с аджуванти, като например, BCG, стимулатори на имунната система и хемотерапевтични средства.
EGFR/HER1 антагонисти, които са малко молекулни или биологични лекарства, могат да бъдат въведени както е описано от Spada, US Patent 5 646 153 при колона 57, ред 47 до колона 59, ред 67. Описанието на въвеждане на малки молекули е включено в приложената литературна справка.
EGFR/HER1 антагонистите от настоящето изобретение значително инхибират растежа на клетките на рефракторни тумори при въвеждането им в ефективно количество. Както тук е използвано, ефективно количество е това количество, което е ефективно за достигане на специфичния резултат на инхибиране развитието на рефракторния тумор.
За предпочитане, EGFR/HER1 антагониста се предоставя на тумора в количество, което инхибира развитието му без нарушаване растежа на нормалната тъкан. Повече се предпочита EGFR/HER1 да инхибира развитието на тумора без сериозни странични ефекти. Някои странични ефекти включват костномозъчна супресия, анемия и инфекция.
Оптимални дози от EGFR/HER1 антагонистите, които са антитела и функционални еквиваленти на антитела, могат да бъдат детерминирани от лекаря на основата на множество параметри, включително, например, възраст, пол, тегло, тежест на състоянието, което се третира, антитялото което се въвежда и пътя на въвеждането му. Най- общо, желае се серумна концентрация от полипептиди и антитела, които позволяват насищане на мишенния рецептор. Например, концентрация в излишък от приблизително 0.1 пМ обикновено е достатъчна. Например, доза от 100 mg/m2 С225 предоставя серумна концентрация от приблизително 20 пМ за приблизително 8 дни.
Еквивалентни дози от антитяло фрагменти следва да бъдат използвани при по- чести интервали с оглед поддържане серумно ниво в излишък от концентрацията, която позволява насищане на рецепторите.
Комбинирана терапия
В един предпочитан вариант на изпълнение, рефракторния тумор може да бъде третиран с ефективно количество от EGFR/HER1 антагонист с хемотерапевтични средства, облъчване или комбинации от тях.
Примерите на хемотерапевтични средства или хемотерапия включват алкилиращи средства, например, азотни газове, етилениминови съединения, алкил сулфонати и други съединения с алкилиращо действие като нитрозуреи, цисплатин и дакарбазин, антиметаболити, например, фолиева киселина, алкалоиди и производни на подофилотоксин; цитотоксични антитела и камптотецинови производни.
Камптотециновите производни включват, например камтотецин, 7-етил камтотецин, 10-хидрокси-7-етил-камптотецин (SN38), 9-амино камптотецин, 10,1-метилендиокси-камптотецин, 10,1-метилендиокси-камптотецин (MDCPT) и топотекан. Такива камптотецинови производни включват също лактонови стабилни форми на 7-етил-камптотецин, описан в US patent No 5604233, пълното описание на който е включено в приложената литературна справка.
Настоящето изобретение обхваща високо липофилни камптотецинови производни като, например, 10, 1124 метиленодиокси- камптотецин, 10, 11- етилендиоксикамптотецин, 9- етил- камптотецин, 7- етил- 10- хидроксикамптотецин, 9- метил-камптотецин, 9- хлоро- 10, 11метилендиокси- камптотецин, 9-хлоро- камптотецин, 10- хидроксикамптотецин, 9, 10- дихлоро- камптотецин, 10- бромокамптотецин, 10- хлоро- камптотецин, 9-флуоро- камптотецин, 10метил- камптотецин, 10- флуоро- камптотецин, 9- метоксикамптотецин, 9- хлоро- 7- етил- камптотецин и 11- флуорокамптотецин. Такива високо липофилни производни са описани в US Patent No. 5 880 133, чието пълно описание е включено в приложената литературна справка.
Водно разтворими камптотецинови производни включват, например, водно разтворимия аналог на камптотецина, известен като СРТ-11,11-хидрокси-7-алкокси-камптотецин(11,7-НМСРТ) и 11- хидрокси-7-етил-камптотецин (11,7-НЕСРТ), 7диметиламинометилен-10,11-метиледиокси-20(Р,8)-камптотецин,
7-диметиламинометилен-10,11 -метилендиокси-20(8)камптотецин, 7-диметиламинометилен-10,11-етилендиокси-
20(Р,8)-камптотецин и 7- морфолинометилен-10,11-етилендиокси20(8)-камптотецин. Такива водно разтворими камптотецинови производни са описани в US Patent Nos. 5 559 235 и 5 468 754, пълното описание на които са включени в приложената литературна справка.
Предпочитаните хемотерапевтични средства или хемотерапия включват амифостин (етиол), цисплатин, дакарбазин (DTIC), дактиномицин, мехлоретамин (нитрогенови газове), стрептозоцин, циклофосфамид, кармустин (BCNU), ломустин (CCNU), доксорубицин (адриамицин), доксорубицин липо (доксил), гемцитабин (гемзар), даунорубицин, даунорубицин липо (дауноксом), прокарбазин, митомицин, цитарабин, етопозид, метотрексат, 5- флуороурацил, винбластин, блеомицин, паклитаксел (таксол), доцетаксел (таксотер), алдеслевкин, аспарагиназа, бусулфан, карбоплатин, кладрибин, каптотецин, СРТ-11, 10-хидрокси-7-етил-каптотецин (SN38), дакарбазин, флоксуридин, флударабин, хидроксиуреа, ифдкфамид, идарубицин, месна, интерферон алфа, интерферон бета, иринотекан, митоксантрон, топотекан, леупролид, мегестрол, мелфалан, меркаптопурин, пликамицин, митотан, пегаспаргаза, пентостатин, пипоброман, пликамицин, стрептозоцин, тамоксифен, тенипозид, тестолактон, тиогуанин, тиотепа, урацил иприт, винорелбин, хлорамбуцил и комбинация от тях.
Въвеждането на хемотерапевтични средства може да бъде осъществено по различни начини, включително система чрез парентералните и ентерални пътища. За предпочитане, хемотерапевтичното средство се въвежда интравенозно чрез контакт на хемотерапевтичното средство с подходящ фармацевтичен носител (вехикулум) или ексципиент, според схващането на специалиста в областта. Дозата на хемотерапевтичното средство зависи от множество фактори, както е добре известно за специалистите в областта. Такива фактори включват възраст, пол, тегло, сила на състоянието което се третира, средството за въвеждане и пътя на въвеждане. Например, цисплатин може удобно да бъде въведен в доза от около 100 mg/m2. Следва да се знае, обаче, че изобретението не се ограничава до каквато и да е конкретна доза.
В един следващ вариант на изпълнение, рефракторният тумор може да бъде третиран с ефективно количество от EGFR/HER1 антагонист в комбинация с облъчване. Източника на радиация за облъчването може да бъде както външен, така и вътрешен за пациента, който е лекуван. Когато източника е външен за пациента, терапията е известна като външна лъчетерапия (EBRT). Когато източника на радиация е вътрешна за пациента, лечението се нарича брахитерапия (ВТ).
Радиацията се прилага в съответствие с добре известни стандартни техники със стандартно оборудване, произведено за тази цел, като AECL Theratron and Varian Clinic. Дозата радиация зависи от различни фактори, както е добре известно на специалистите в областта. Такива фактори включват органа, който е третиран, здравите органи и пътя на радиацията, който може неумишлено да повлияе с обратен ефект, толеранса на пациента за радиационна терапия, и областта на тялото, която има нужда от лечение. Дозата ще бъде обикновено между 1 и 100 Gy, и по- специално между 2 и 80 Gy. Някои дози, които са докладвани включват 35 Gy за спинарната корда, 15 Gy за бъбреците, 20 Gy за черния дроб, и 65- 80 Gy за простата. Следва да се разбере, обаче, че изобретението не се ограничава до която и да е определена доза. Дозата ще бъде определена от лекуващия лекар и в съответствие с определени фактори в дадена ситуация, включително посочените по- горе.
Разстоянието между източника на външна радиация и точката на влизане в тялото на пациента, може да бъде всяко разстояние, което представлява приемлив баланс между умъртвяването на мишенните клетки и минимизирането на страничните ефекти. Обикновено източника на външна радиация е между 70 и 100 см от точката на навлизане в пациента.
Брахитерапията се осъществява чрез поставяне на източника на радиацията вътре в пациента. Обикновено, източника на радиацията се поставя приблизително 0-3 см от тъканта, която следва да бъде третирана. Известните техники включват интерстинална, интеркавитална и повърхностна брахитерапия. Радиационните източници могат да бъдат имплантирани постоянно или временно. Някои типични радиоактивни атоми, които са били използвани в постоянните импланти включват йод-125 или радон. Някои типични радиоактивни атоми, които са използвани във временните импланти включват радий, целзий-137 и иридий-192. Някои допълнителни радиоактивни атоми, които са използвани в брахитерапията включват америциум-241 и злато-198.
Дозата на радиацията за брахитерапия може да бъде същата, както е отбелязано по- горе за външна радиационна лъчетерапия. В допълнение към факторите, посочени по- горе за определяне дозата на външната радиационна лъчетерапия, природата на използвания радиоактивен атом също се взема предвид за определяне дозата на брахитерапия.
В предпочитания вариант на изпълнение, налице е синергизъм когато рефракторните тумори при пациенти хора се третират с EGFR/HER1 антагонист и хемотерапевтични средства или радиация или комбинации от тях. С други думи, инхибирането на туморния растеж с помощта на EGFR/HER1 антагонист се подсилва при комбиниране с хемотерапевтични средства или радиация или комбинации от тях. Синергизма може да бъде демонстриран, например, с по- гобямо инхибиране растежа на рефракторния тумор с комбинираното третиране, което би се очаквало от третиране с EGFR/HER1 антагонист, хемотерапевтични средства или радиация самостоятелно. За предпочитане, синергизма се демонстрира с ремисия на рака, когато ремисия не е очаквана от третиране с EGFR/HER1 антагонист, хемотерапевтично средство или радиация самостоятелно.
EGFR/HER1 антагониста се въвежда преди, по време или след началото на лечението с хемотерапевтично средство или радиация, а така също и която и да е комбинация от тях, т.е. преди и по време, преди и след, по време и след, или преди, по време и след началото на лечението с хемотерапевтично средство и/или радиация. Например, когато EGFR/HER1 антагониста е едно антитяло, то обикновено се въвежда между 1 и 30 дни, за предпочитане между 3 и 20 дни, с особено предпочитание между 5 и 12 дни преди началото на лечението с радиация и/или хемотерапевтични средства.
Пример 1. Клинично изследване
В едно клинично изследване, пациенти с рефракторна сквамозна клетъчна карцинома на главата и шията, се третират с комбинация от EGFR/HER1 антагонист (химерно анти EGFR монокпонално антитяло, С225) и цисплатин. Пациентите получават седмични инфузии от С225 при натоварващи/поддържащи дози от 100/100, 400/250, или 500/250 mg/m2 в комбинация със 100 mg/m2 цисплантин на всеки три седмици. Туморни проби се получават като начало 24 часа след началното вливане и 24 часа преди третото вливане за достигане на насищане на тумора с EGFR и функция. Насищане на тумора с EGFR се достига чрез имунохистохимия (IHC) с помощта на М225 (миши двойник на С225) като първично антитяло и натимиши IgG като вторично антитяло за установяване на назаети EGFR. EGFR функцията се изпитва чрез IHC с помощта на антитяло, специфично за активиран EGFR (Transduction Labs) и измерване на EGFR тирозин киназна активност на туморни лизати след осветляване на С225- EGFR комплексите. Зависимото от дозата повишаване на рецепторно насищане се отбелязва с повече от 70% рецепторно насищане през нива на дозата от 500/250 mg/m2. Аналогично, значима редукция на EGFR- тирозин киназна Q активност е отбелязана с активност, която не може да бъде открита в 67% от пациентите при дози 100/100 mg/m2, предполагайки функционално насищане. Неблагоприятни събития са треска, алергични реакции и манифестиране на кожна токсичност като фуликулярни обриви или промени на ноктите, които напълно преустановяват след прекъсване на третирането. В седем изследвани пациента, има минимум един, пет частично и един пълен отговор, както е определно от изследването на лекаря и лабораторните стойности. Пълен отговор е наблюдаван в пет пациента, четири имат предходна хемотерапия, един е претърпял $ радиационно лечение. Минимален отговор е наблюдаван в един пациент с предходно радиационно лечение. Резултатите са показани на таблицата, където CR означава пълен отговор, PR означава частичен отговор и MR означава минимален отговор.
Таблица 1
Клинично изпитване
Пациент Преди лечението Отговор
1 Цисплатин CR
2 Adp53 PR
3 Цисплатин PR
4 Цисплатин PR
5 Радиация самостоятелно PR
6 Хемотерапия PR
7 Радиация самостоятелно MR
Пример 2. Клинично изпитване
В едно клинично изпитване, пациенти с рефректорен рак на дебелото черво се третират с комбинация от EGFR/HER1 антагонист (химерно анти- EGFR моноклонално антитяло, с225) и СРТ-11. Пациента получава седмични вливания с С226 при дози от 400 mg/m2 в комбинация със 125 mg/m2 СРТ-11. Поддържащи дози от 250 mg/2 С225 се въвеждат в комбинация с 69- 125 mg/m2 от СРТ-11 на седмична база. Клинично, пациента има пълен отговор. Схемата на дозиране е обобщена на Таблица 2 по- долу.
Таблица 2
Клинично изпитване
С225/СРТ-11 Седмична доза в mg/m2 С225/СРТ-11 (актуална доза в mg) С225 инфузионно време (минути) СРТ-11 инфузионно време (минути)
400/125 576/180 120 90
250/125 360/180 60 90
250/СРТ-11 Held 360/0 60 N/A
250/94 360/135 50 75
250/69 360/100 60 85
250/69 360/100 60 75

Claims (28)

1. Метод за инхибиране развитието на рефракторни тумори, което е стимулирано от лиганд на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) при пациенти хора, включващ лечение на пациентите с ефективно количество от EGFR/HER1 антагонист.
©
2. Метод съгласно претенция 1, където антагониста е моноклонално антитяло, специфично за EGFR/HER1 или фрагмент, който включва негов хипервариабилен участък.
3. Метод съгласно претенция 2, където моноклоналното антитяло е химеризирано или хуманизирано.
4. Метод съгласно претенция 1, където антагониста е © малка молекула, която се свързва специфично с EGFR/HER1.
5. Метод съгласно ретенция 4, където малката молекула инхибира EGFR/HER1 фосфорилацията
6. Метод съгласно претенция 2, където моноклоналното антитяло инхибира EGFR/HER1 фосфорилацията.
7. Метод съгласно претенция 1, където рефракторния тумор се третира с радиация или хемотерапия и комбинация от тях.
8. Метод съгласно претенция 1, където туморите са тумори на гърда, сърце, бял дроб, тънки черва, дебело черво, слезка, бъбреци, пикочен мехур, глава и шия, овариум, простата, мозък, панкреас, кожа, кости, костен мозък, кръв, тимус, матка, тестиси, шийка на матката и черен дроб.
9. Метод съгласно претенция 1, където туморите са сквамозни клетъчни карциноми.
10. Метод за инхибиране развитието на рефракторни тумори, което се стимулира от лиганд на рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR) при пациенти хора,
включващ третиране на пациентите с ефективно комбинация на EGFR/HER1 антагонист и радиация. количество от 11. Метод съгласно претенция антагониста се въвежда преди радиацията. ю, където 12. Метод съгласно претенция антагониста се въвежда по време на радиацията. 10, където 13. Метод съгласно претенция антагониста се въвежда след радиацията. ю, където 14. Метод съгласно претенция 10, антагониста се въвежда преди и по време на радиацията. където
15. Метод съгласно претенция 10, където антагониста се въвежда по време и след радиацията.
16. Метод съгласно претенция 10, където антагониста се въвежда преди и след радиацията.
17. Метод съгласно претенция 10, където антагониста се въвежда преди, по време и след радиацията.
18. Метод съгласно претенция 10, където източника на радиация е външен за пациента човек.
19. Метод съгласно претенция 10, където източника на радиация е вътрешен за пациента човек.
20. Метод съгласно претенция 10, където антагониста е моноклонално антитяло.
21. Метод съгласно претенция 10, където туморите са тумори на гърда, сърце, бял дроб, тънки черва, дебело черво, слезка, бъбреци, пикочен мехур, глава и шия, овариум, простата, мозък, панкреас, кожа, кости, костен мозък, кръв, тимус, матка, тестиси, шийка на матката и черен дроб.
22. метод за инхибиране развитието на рефракторни тумори, което е стимулирано от рецептор на епидермалния растежен фактор (EGFR) при пациенти хора, включващ третиране на пациентите с ефективно количество от EGFR/HER1 антагонист и хемотерапевтично средство.
23. Метод съгласно претенция 22, където антагониста се въвежда преди третиране с хемотерапевтичното средство.
24. Метод съгласно претенция 22, където антагониста се въвежда по време на третирането с хемотерапевтичното средство.
25. Метод съгласно претенция 22, където антагониста се въвежда след третиране с хемотерапевтичното средство.
26. Метод съгласно претенция 22, където ф антагониста се въвежда преди третиране с хемотерапевтичното средство.
27. Метод съгласно претенция 22, където антагониста се въвежда по време и след третиране с хемотерапевтичното средство.
28. Метод съгласно претенция 22, където антагониста се въвежда преди и след третиране с хемотерапевтичното средство.
29. Метод съгласно претенция 22, където антагониста се въвежда преди, по време и след третиране с хемотерапевтичното средство.
30. Метод съгласно претенция 22, където хемотерапевтичното средство е подбрано от групата, състояща се от амифостин, цисплатин, дакарбазин, дактиномицин, мехлоретамин, стрептозоцин, циклофосфамид, кармустин, ломустин, доксорубицин, доксорубицин липо, гемцитабин, даунорубицин, даунорубицин липо, прокарбазин, митомицин, цитарабин, етопозид, метотрексат, 5- флуороурацил, винбластин, блеомицин, паклитаксел, доцетаксел, алдеслевкин, аспарагиназа, бусулфан, карбоплатин, кладрибин, каптотецин, СРТ-11, 10хидрокси-7-етил-каптотецин (SN38), дакарбазин, флоксуридин, флударабин, хидроксиуреа, ифдкфамид, идарубицин, месна, интерферон алфа, интерферон бета, иринотекан, митоксантрон, топотекан, леупролид, мегестрол, мелфалан, меркаптопурин, пликамицин, митотан, пегаспаргаза, пентостатин, пипоброман, пликамицин, стрептозоцин, тамоксифен, тенипозид, тестолактон, тиогуанин, тиотепа, урацил иприт, винорелбин, хлорамбуцил и комбинация от тях.
31. Метод съгласно претенция 22, където хемотерапевтичното средство е подбрано от групата, състояща се от цисплатин, доксорубицин, паклитаксел, СРТ-11, топотекан и комбинация от тях.
32. Метод съгласно претенция 22, където туморите са тумори на гърда, сърце, бял дроб, тънки черва, дебело черво, слезка, бъбреци, пикочен мехур, глава и шия, овариум, простата, мозък, панкреас, кожа, кости, костен мозък, кръв, тимус, матка, тестиси, шийка на матката и черен дроб.
BG106110A 1999-05-14 2001-11-14 Метод за лечение на рефракторни тумори при човекас рецепторни антагонисти на епидермалния растеженфактор BG106110A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31228499A 1999-05-14 1999-05-14
US37402899A 1999-08-13 1999-08-13
PCT/US2000/011756 WO2000069459A1 (en) 1999-05-14 2000-05-01 Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106110A true BG106110A (bg) 2002-04-30

Family

ID=26978320

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106110A BG106110A (bg) 1999-05-14 2001-11-14 Метод за лечение на рефракторни тумори при човекас рецепторни антагонисти на епидермалния растеженфактор

Country Status (20)

Country Link
US (3) US20020012663A1 (bg)
EP (2) EP2042194A3 (bg)
JP (2) JP2003520195A (bg)
KR (1) KR20020000223A (bg)
CN (1) CN1200734C (bg)
AU (1) AU782994C (bg)
BG (1) BG106110A (bg)
BR (1) BR0010524A (bg)
CA (1) CA2373815A1 (bg)
CZ (1) CZ20014083A3 (bg)
EE (1) EE200100603A (bg)
HK (1) HK1047236A1 (bg)
HU (1) HUP0201480A3 (bg)
IL (1) IL146480A0 (bg)
MX (1) MXPA01011632A (bg)
NO (1) NO20015546L (bg)
PL (1) PL365999A1 (bg)
RU (1) RU2294761C2 (bg)
SK (1) SK16522001A3 (bg)
WO (1) WO2000069459A1 (bg)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7060808B1 (en) * 1995-06-07 2006-06-13 Imclone Systems Incorporated Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody
US20030224001A1 (en) * 1998-03-19 2003-12-04 Goldstein Neil I. Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
ZA200007412B (en) * 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
US20040127470A1 (en) * 1998-12-23 2004-07-01 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the prevention or treatment of neoplasia comprising a Cox-2 inhibitor in combination with an epidermal growth factor receptor antagonist
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ES2377847T3 (es) 1999-01-13 2012-04-02 Bayer Healthcare Llc Difenil ureas sustituidas con omega-carboxi arilo como agentes inhibidores de la cinasa p38
EP2042194A3 (en) * 1999-05-14 2009-04-22 Imclone Systems, Inc. Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists
US7740841B1 (en) 2000-01-28 2010-06-22 Sunnybrook Health Science Center Therapeutic method for reducing angiogenesis
AU2001295002B2 (en) * 2000-08-09 2007-05-31 Imclone Systems Incorporated Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists
US20020151508A1 (en) * 2001-02-09 2002-10-17 Schering Corporation Methods for treating proliferative diseases
EP1236474A1 (en) * 2001-02-26 2002-09-04 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Negative regulation of epidermal growth factor receptor activity by Mig-6
US20080008704A1 (en) * 2001-03-16 2008-01-10 Mark Rubin Methods of treating colorectal cancer with anti-epidermal growth factor antibodies
CA2445898A1 (en) 2001-05-01 2002-12-19 The General Hospital Corporation Photoimmunotherapies for cancer using photosensitizer immunoconjugates and combination therapies
CN1507355A (zh) * 2001-05-08 2004-06-23 Ĭ��ר�����޹�˾ 使用抗egfr抗体和抗激素剂的联合疗法
US7589180B2 (en) 2001-05-11 2009-09-15 Abbott Laboratories Inc. Specific binding proteins and uses thereof
US20100056762A1 (en) 2001-05-11 2010-03-04 Old Lloyd J Specific binding proteins and uses thereof
KR100719624B1 (ko) * 2001-05-18 2007-05-21 석정철 시각장애인을 위한 접착형 점자유도블록 및점자유도블록의 접착방법
US20050271663A1 (en) * 2001-06-28 2005-12-08 Domantis Limited Compositions and methods for treating inflammatory disorders
DK1399484T3 (da) * 2001-06-28 2010-11-08 Domantis Ltd Dobbelt-specifik ligand og anvendelse af denne
SI1478358T1 (sl) 2002-02-11 2013-09-30 Bayer Healthcare Llc Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi
EP2305284A3 (en) * 2002-03-08 2012-11-14 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Use of EGFR transactivation inhibitors in human cancer
EP2135879A3 (en) * 2002-06-28 2010-06-23 Domantis Limited Ligand
US9321832B2 (en) * 2002-06-28 2016-04-26 Domantis Limited Ligand
US7696320B2 (en) 2004-08-24 2010-04-13 Domantis Limited Ligands that have binding specificity for VEGF and/or EGFR and methods of use therefor
US20040147428A1 (en) * 2002-11-15 2004-07-29 Pluenneke John D. Methods of treatment using an inhibitor of epidermal growth factor receptor
US8505468B2 (en) * 2002-11-19 2013-08-13 Sharp Kabushiki Kaisha Substrate accommodating tray
CA2511910A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-15 Domantis Limited Dual specific single domain antibodies specific for a ligand and for the receptor of the ligand
JPWO2004060400A1 (ja) * 2003-01-06 2006-05-11 那波　宏之 上皮成長因子受容体を分子標的とする抗精神病薬
EP1599484A2 (en) * 2003-02-21 2005-11-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for the preparation of hexacyclic camptothecin derivatives
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
DK1626714T3 (da) 2003-05-20 2007-10-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Dirarylurinstoffer mod sygdomme medieret af PDGFR
BRPI0411250A (pt) 2003-06-09 2006-08-29 Samuel Waksal método de inibição de receptor tirosina cinase com um antagonista extracelular e um antagonista intracellular
EP1493445A1 (en) * 2003-07-04 2005-01-05 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Inhibition of stress-induced ligand-dependent EGFR activation
RS52625B (en) 2003-07-23 2013-06-28 Bayer Healthcare Llc FLUORO SUBSTITUTED OMEGA-CARBOXYARYL DIPHENYL UREA FOR TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES AND DISEASES
US20060193772A1 (en) * 2003-09-24 2006-08-31 Atsushi Ochiai Drugs for treating cancer
AU2004282219C1 (en) * 2003-10-15 2009-12-17 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo [1, 5 - a] pyrazine tyrosine kinase inhibitors
CN103007279B (zh) * 2004-03-19 2017-01-11 英克隆有限责任公司 人抗表皮生长因子受体抗体
PT1740591E (pt) * 2004-04-02 2009-09-24 Osi Pharm Inc Inibidores da proteína quinase heterobicíclicos em substituição de anel bicíclico 6,6
CN1964979B (zh) 2004-04-09 2011-07-27 中外制药株式会社 新颖的水溶性前药
WO2005117916A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment with cisplatin and an egfr-inhibitor
BRPI0511800A (pt) * 2004-06-03 2008-01-15 Hoffmann La Roche tratamento com irinotecano (cpt-11) e um inibidor de egfr
EP1755608A1 (en) * 2004-06-03 2007-02-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Treatment with gemcitabine and an egfr-inhibitor
MXPA06013997A (es) * 2004-06-03 2007-02-08 Hoffmann La Roche Tratamiento con oxaliplatino y un inhibidor de la quinasa del receptor del factor de crecimiento epidermal (egfr).
US20060084675A1 (en) * 2004-10-18 2006-04-20 Thomas Efferth Combined treatment with artesunate and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
US20060084666A1 (en) * 2004-10-18 2006-04-20 Harari Paul M Combined treatment with radiation and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
US20060084691A1 (en) * 2004-10-18 2006-04-20 Bilal Piperdi Combined treatment with bortezomib and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor
US20070099856A1 (en) * 2005-05-13 2007-05-03 Gumerlock Paul H Combined treatment with docetaxel and an epidermal growth factor receptor kinase inhibitor using an intermittent dosing regimen
TW200744603A (en) * 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
CA2626330A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preventive or therapeutic agents for pancreatic cancer, ovarian cancer, or liver cancer comprising a novel water-solube prodrug
WO2007049361A1 (ja) * 2005-10-27 2007-05-03 Stelic Corp. 肝線維化抑制剤
EP1957536A2 (en) * 2005-12-01 2008-08-20 Domantis Limited Noncompetitive domain antibody formats that bind interleukin 1 receptor type 1
US8575164B2 (en) * 2005-12-19 2013-11-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy
EP2094268A2 (en) * 2006-05-26 2009-09-02 Bayer HealthCare, LLC Drug combinations with substituted diaryl ureas for the treatment of cancer
KR100723641B1 (ko) * 2006-06-07 2007-06-04 실버레이 주식회사 다중 조리가 가능한 솥
US20070286864A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Buck Elizabeth A Combined treatment with an EGFR kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of EGFR kinase inhibitors
WO2008046107A2 (en) * 2006-10-13 2008-04-17 The Regents Of The University Of California Novel inhibitors of the egfr kinase targeting the asymmetric activating dimer interface
CN104013956B (zh) * 2007-01-25 2018-12-18 达娜-法勃肿瘤研究所公司 抗egfr抗体在治疗egfr突变体介导的疾病中的用途
AU2008227123B2 (en) * 2007-03-15 2014-03-27 Ludwig Institute For Cancer Research Ltd. Treatment method using EGFR antibodies and src inhibitors and related formulations
WO2008149147A2 (en) * 2007-06-06 2008-12-11 Domantis Limited Polypeptides, antibody variable domains and antagonists
CA2696360C (en) 2007-08-14 2018-11-20 Ludwig Institute For Cancer Research Monoclonal antibody targeting the egfr receptor and uses thereof
WO2009067548A1 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of California Novel assay for inhibitors of egfr
EP2250173A1 (en) * 2008-01-18 2010-11-17 OSI Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers
AU2009221164B2 (en) * 2008-03-05 2012-07-26 Novartis Ag Use of pyrimidine derivatives for the treatment of EGFR dependent diseases or diseases that have acquired resistance to agents that target EGFR family members
EP2283020B8 (en) * 2008-05-19 2012-12-12 OSI Pharmaceuticals, LLC Substituted imidazopyr-and imidazotri-azines
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
MX2011009729A (es) * 2009-03-20 2011-10-14 Genentech Inc Anticuerpos anti-her.
JP2012524119A (ja) 2009-04-20 2012-10-11 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｃ−ピラジン−メチルアミンの調製
WO2010129740A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Osi Pharmaceuticals, Inc. Use of osi-906 for treating adrenocortical carcinoma
US20110076232A1 (en) * 2009-09-29 2011-03-31 Ludwig Institute For Cancer Research Specific binding proteins and uses thereof
EP2569434B1 (en) 2010-05-14 2019-09-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating leukemia and related disorders
BR122014024883A2 (pt) 2010-05-14 2019-08-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compostos no tratamento de neoplasia
RU2457546C1 (ru) * 2011-03-09 2012-07-27 Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр реконструктивной и восстановительной хирургии Сибирского отделения РАМН (НЦРВХ СО РАМН) Способ моделирования аденокарциномы толстой кишки человека
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
WO2012143499A2 (de) 2011-04-21 2012-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Neue binder-wirkstoff konjugate (adcs) und ihre verwendung
CA2845179A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Diagnostic markers
AU2012321248A1 (en) 2011-09-30 2014-04-24 Genentech, Inc. Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to EGFR kinase inhibitor in tumours or tumour cells
RU2016122654A (ru) 2013-11-08 2017-12-14 Дана-Фарбер Кэнсер Инститьют, Инк. Комбинированная терапия злокачественной опухоли с использованием ингибиторов бромодоменового и экстратерминального (вет) белка
SG11201607108XA (en) 2014-02-28 2016-09-29 Tensha Therapeutics Inc Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia
MA39776A (fr) 2014-03-24 2017-02-01 Hoffmann La Roche Traitement du cancer avec des antagonistes de c-met et corrélation de ces derniers avec l'expression de hgf
CN116333130A (zh) 2016-05-24 2023-06-27 英斯梅德股份有限公司 抗体及其制备方法
AU2018302647A1 (en) * 2017-07-18 2020-02-06 Kyoto University Anti-human CCR1 monoclonal antibody
AR114473A1 (es) * 2018-04-06 2020-09-09 Seattle Genetics Inc Conjugados péptido-camptotecina

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU22545A1 (es) * 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
FR2388385B1 (fr) * 1977-04-18 1982-01-08 Hitachi Metals Ltd Piece d'ornement fixee par des aimants permanents
US4510924A (en) * 1980-07-10 1985-04-16 Yale-New Haven Hospital, Inc. Brachytherapy devices and methods employing americium-241
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4943533A (en) 1984-03-01 1990-07-24 The Regents Of The University Of California Hybrid cell lines that produce monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US5866363A (en) * 1985-08-28 1999-02-02 Pieczenik; George Method and means for sorting and identifying biological information
US4816401A (en) * 1985-09-09 1989-03-28 University Of Rochester Serum free cell culture medium
CA1275922C (en) * 1985-11-28 1990-11-06 Harunobu Amagase Treatment of cancer
US4846782A (en) 1986-03-14 1989-07-11 Schering Corporation Treatment of cancer with interferon and radiotherapy
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4763642A (en) * 1986-04-07 1988-08-16 Horowitz Bruce S Intracavitational brachytherapy
US5260203A (en) * 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
US4946778A (en) * 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
WO1989006692A1 (en) * 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US5470571A (en) * 1988-01-27 1995-11-28 The Wistar Institute Method of treating human EGF receptor-expressing gliomas using radiolabeled EGF receptor-specific MAB 425
IL89489A0 (en) 1988-03-09 1989-09-10 Hybritech Inc Chimeric antibodies directed against human carcinoembryonic antigen
KR900700134A (ko) 1988-04-15 1990-08-11 원본미기재 Il-2 수용체-특이적 키메릭 항체
WO1989009825A1 (en) 1988-04-16 1989-10-19 Celltech Limited Method for producing recombinant dna proteins
AU4128089A (en) * 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
GB8823869D0 (en) * 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
CA2063431C (en) * 1989-07-06 2002-10-29 Lewis T. Williams Receptors for fibroblast growth factors
US5705157A (en) * 1989-07-27 1998-01-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating cancerous cells with anti-receptor antibodies
US5859205A (en) * 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US5196446A (en) 1990-04-16 1993-03-23 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Certain indole compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
GB9015198D0 (en) * 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
AU662311B2 (en) 1991-02-05 1995-08-31 Novartis Ag Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
ES2204890T3 (es) * 1991-03-06 2004-05-01 Merck Patent Gmbh Anticuerpos monoclonales humanizados.
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
LU91067I2 (fr) * 1991-06-14 2004-04-02 Genentech Inc Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines
IE922437A1 (en) 1991-07-25 1993-01-27 Idec Pharma Corp Recombinant antibodies for human therapy
ES2136092T3 (es) * 1991-09-23 1999-11-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados.
US5559235A (en) 1991-10-29 1996-09-24 Glaxo Wellcome Inc. Water soluble camptothecin derivatives
ES2313867T3 (es) * 1991-12-02 2009-03-16 Medical Research Council Produccion de anticuerpos anti-auto de repertorios de segmentos de anticuerpo expresados en la superficie de fagos.
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1993021319A1 (en) 1992-04-08 1993-10-28 Cetus Oncology Corporation HUMANIZED C-erbB-2 SPECIFIC ANTIBODIES
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
CA2150262C (en) * 1992-12-04 2008-07-08 Kaspar-Philipp Holliger Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use
US5855885A (en) * 1993-01-22 1999-01-05 Smith; Rodger Isolation and production of catalytic antibodies using phage technology
US5550114A (en) * 1993-04-02 1996-08-27 Thomas Jefferson University Epidermal growth factor inhibitor
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
US6448077B1 (en) * 1994-02-10 2002-09-10 Imclone Systems, Inc. Chimeric and humanized monoclonal antibodies specific to VEGF receptors
US5861499A (en) * 1994-02-10 1999-01-19 Imclone Systems Incorporated Nucleic acid molecules encoding the variable or hypervariable region of a monoclonal antibody that binds to an extracellular domain
US5840301A (en) * 1994-02-10 1998-11-24 Imclone Systems Incorporated Methods of use of chimerized, humanized, and single chain antibodies specific to VEGF receptors
JP2890267B2 (ja) * 1994-02-23 1999-05-10 ファイザー インク． ４−ヘテロサイクリル−置換キナゾリン誘導体、その調製法および抗癌剤としてのその使用法
AU2096895A (en) * 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
US5656655A (en) 1994-03-17 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Styryl-substituted heteroaryl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase
UA41929C2 (uk) * 1994-03-17 2001-10-15 Мерк Патент Гмбх Анти-ефрр одноланцюжковий fv,молекула днк,яка його кодує, анти-ефрр антитіло,спосіб одержання анти-ефрр одноланцюжкового fv,спосіб одержання повного анти-ефрр антитіла та фармацевтична композиція (варіанти)
US5869465A (en) * 1994-04-08 1999-02-09 Receptagen Corporation Methods of receptor modulation and uses therefor
US5468754A (en) 1994-04-19 1995-11-21 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. 11,7 substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof
US5604233A (en) 1994-04-28 1997-02-18 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Lactone stable formulation of 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof
US5626862A (en) * 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5663144A (en) * 1995-05-03 1997-09-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compounds that bind to p185 and methods of using the same
US5726181A (en) 1995-06-05 1998-03-10 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives
JPH11507535A (ja) * 1995-06-07 1999-07-06 イムクローン システムズ インコーポレイテッド 腫瘍の成長を抑制する抗体および抗体フラグメント類
US7060808B1 (en) * 1995-06-07 2006-06-13 Imclone Systems Incorporated Humanized anti-EGF receptor monoclonal antibody
US6685940B2 (en) * 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
DE69712745T2 (de) * 1996-01-23 2002-10-31 Novartis Ag, Basel Pyrrolopyrimidinen und verfahren zu deren herstellung
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1997046684A1 (en) * 1996-06-06 1997-12-11 University Of Massachusetts Non-activated receptor complex proteins and uses thereof
US6004967A (en) * 1996-09-13 1999-12-21 Sugen, Inc. Psoriasis treatment with quinazoline compounds
US5942602A (en) * 1997-02-13 1999-08-24 Schering Aktiengessellschaft Growth factor receptor antibodies
US20030105057A1 (en) * 1997-03-19 2003-06-05 Yale University Methods and compositions for stimulating apoptosis and cell death or for inhibiting cell growth and cell attachment
US5914269A (en) * 1997-04-04 1999-06-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide inhibition of epidermal growth factor receptor expression
US20020173629A1 (en) * 1997-05-05 2002-11-21 Aya Jakobovits Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US6235883B1 (en) * 1997-05-05 2001-05-22 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor
US6417168B1 (en) * 1998-03-04 2002-07-09 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods of treating tumors
ZA200007412B (en) * 1998-05-15 2002-03-12 Imclone Systems Inc Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases.
US7396810B1 (en) * 2000-08-14 2008-07-08 Oregon Health Sciences University Compositions and methods for treating cancer by modulating HER-2 and EGF receptors
EP2042194A3 (en) * 1999-05-14 2009-04-22 Imclone Systems, Inc. Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists
PL202369B1 (pl) * 1999-08-27 2009-06-30 Genentech Inc Zastosowanie przeciwciała skierowanego przeciw ErbB2, zastosowanie przeciwciała skierowanego przeciw ErbB oraz zestaw zawierający to przeciwciało
CA2422881A1 (en) * 2000-10-13 2002-04-18 Uab Research Foundation Human anti-epidermal growth factor receptor single-chain antibodies
WO2002045653A2 (en) * 2000-12-08 2002-06-13 Uab Research Foundation Combination radiation therapy and chemotherapy in conjuction with administration of growth factor receptor antibody
WO2002087618A1 (fr) * 2001-04-27 2002-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Methode de prevention et de traitement du cancer
US7595378B2 (en) * 2001-06-13 2009-09-29 Genmab A/S Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor (EGFR)
BRPI0210405B8 (pt) * 2001-06-13 2021-05-25 Genmab As anticorpo monoclonal humano, molécula biespecífica, método in vitro para inibir o crescimento de uma célula expressando egfr, para induzir a citólise de uma célula expressando egfr, e para detectar a presença de antígeno egfr ou uma célula expressando egfr em uma amostra, e, vetor de expressão
DE10163459A1 (de) * 2001-12-21 2003-07-03 Merck Patent Gmbh Lyophilisierte Zubereitung enthaltend Antikörper gegen EGF-Rezeptor
EP2305284A3 (en) * 2002-03-08 2012-11-14 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Use of EGFR transactivation inhibitors in human cancer
AU2003222049B2 (en) * 2002-03-21 2007-05-31 Cayman Chemical Company, Incorporated Prostaglandin F2 alpha analogs in combination with antimicrobials for treating glaucoma
WO2003101491A1 (fr) * 2002-06-03 2003-12-11 Mitsubishi Pharma Corporation Moyens preventifs et/ou therapeutiques destines a des sujets presentant l'expression ou l'activation de her2 et/ou egfr
RU2349340C2 (ru) * 2002-10-10 2009-03-20 Мерк Патент Гмбх Биспецифические антитела к erb-b и их применение для лечения опухолей
EP1493445A1 (en) * 2003-07-04 2005-01-05 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Inhibition of stress-induced ligand-dependent EGFR activation
ES2352697T3 (es) * 2003-11-07 2011-02-22 Ablynx N.V. Anticuerpos de dominio único de camelidae vhh dirigidos contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico y usos de los mismos.
DE10355904A1 (de) * 2003-11-29 2005-06-30 Merck Patent Gmbh Feste Formen von anti-EGFR-Antikörpern
CN1953768B (zh) * 2004-02-12 2010-10-13 默克专利有限公司 抗-egfr抗体的高浓缩液体制剂
TW200533339A (en) * 2004-03-16 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Therapeutic synergy of anti-cancer compounds
CN103007279B (zh) * 2004-03-19 2017-01-11 英克隆有限责任公司 人抗表皮生长因子受体抗体
PE20070207A1 (es) * 2005-07-22 2007-03-09 Genentech Inc Tratamiento combinado de los tumores que expresan el her

Also Published As

Publication number Publication date
BR0010524A (pt) 2002-05-28
CZ20014083A3 (cs) 2002-08-14
PL365999A1 (en) 2005-01-24
AU782994B2 (en) 2005-09-15
NO20015546D0 (no) 2001-11-13
IL146480A0 (en) 2002-07-25
EE200100603A (et) 2003-02-17
HK1047236A1 (zh) 2003-02-14
SK16522001A3 (sk) 2002-10-08
US20030157104A1 (en) 2003-08-21
JP2009120583A (ja) 2009-06-04
CA2373815A1 (en) 2000-11-23
EP2042194A3 (en) 2009-04-22
MXPA01011632A (es) 2002-11-07
KR20020000223A (ko) 2002-01-05
EP1218032A4 (en) 2005-05-25
CN1200734C (zh) 2005-05-11
EP2042194A2 (en) 2009-04-01
JP2003520195A (ja) 2003-07-02
US20050112120A1 (en) 2005-05-26
US20020012663A1 (en) 2002-01-31
AU4687100A (en) 2000-12-05
RU2294761C2 (ru) 2007-03-10
NO20015546L (no) 2002-01-14
HUP0201480A3 (en) 2009-03-30
HUP0201480A2 (en) 2002-08-28
EP1218032A1 (en) 2002-07-03
WO2000069459A1 (en) 2000-11-23
AU782994C (en) 2006-08-24
CN1361700A (zh) 2002-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU782994C (en) Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists
US9522956B2 (en) Combination therapy using anti-EGFR and anti-HER2 antibodies
CA2436326C (en) Combination therapy using receptor tyrosine kinase inhibitors and angiogenesis inhibitors
RU2531758C2 (ru) Моноклональные антитела для лечения опухолей
KR101088661B1 (ko) Ｅｒｂ－ｂ１ 수용체를 표적으로 하는 약학적 조성물
US20090297509A1 (en) Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases
SK17282000A3 (sk) Nerádioaktívne označený inhibítor proteínového tyrozínkynázového receptora
US20030202973A1 (en) Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor and HER1 mitogenic ligand (EGFRML) antagonists
KR20080099290A (ko) 암 치료용 ｉｌ-17 길항 항체
AU2004200705A1 (en) Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases