CN108721295A - 肺病症和其他病症的治疗 - Google Patents

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Abstract

Description

肺病症和其他病症的治疗
本申请是2014年5月9日提交的发明名称为“肺病症和其他病症的治疗”的中国专利申请201480033249.0的分案申请。
本申请要求于2013年5月10日提交的美国临时申请号61/822,224的权益，该文献通过引用整体纳入本文。
技术领域
本发明涉及肺病症和其他病症的治疗，特别地涉及化合物在制备用于治疗受试者的慢性阻塞性肺病(COPD)的药物中的用途。
背景技术
肺是依赖精细结构的器官，例如用于重要的气体交换功能的肺泡-毛细管界面，但是肺常常暴露于所吸气体中的毒素和刺激物。其还可因感染所产生的毒素和炎性产物以及身体中其他部位的错位而损伤。因此，肺会经历广泛种类的疾病，许多疾病的发病机理尚未完全知晓。这些疾病和病症中的一些具有可用的有效治疗；这些治疗可包括施用类固醇、其他消炎剂、小分子或治疗性抗体。但是，对于一些疾病和病症以及患有其他病症的患者亚群，所有可用的治疗的功效都是有限的。在许多情况下最经常施用的治疗是皮质类固醇施用，这常常与明显的不良反应相关联。
肺纤维化是一种可由暴露于辐射、感染、炎性过程或自体免疫疾病所导致的肺病。在其他情况下，其被称为特发性肺纤维化(IPF)，起因未知。无论触发损害是什么，结果都是不可控的炎症、免疫活性、肺损伤/修复以及损害肺的纤维化过程。在这些疾病中发生的肺的瘢痕形成降低了肺将氧递送至血液的能力，从而引起血氧不足。治疗肺纤维化的主要目的是减轻炎症和损伤以及增强肺修复，并从而阻挡导致不可逆纤维化的异常过程。目前针对肺纤维化的可用治疗是非常有限的。
慢性阻塞性肺病(COPD)是日渐成为问题。患者存在可与支气管炎或气肿有关的咳嗽、产生过量粘液以及呼吸困难的症状。虽然支气管炎代表气道的炎症，但是气肿是更晚期的疾病，其代表作为炎性过程的部分而释放的氧化剂和蛋白酶对肺实质的破坏。COPD的发展最经常归因于多年的吸烟或暴露于环境毒素，但是该疾病甚至在戒烟后亦会继续进展。COPD中的病理生理学特征还有因HDAC(组蛋白脱乙酰化酶)酶活性降低介导的“抗类固醇性”。因此，最常使用的消炎药物几乎没有效果，并且不能阻挡疾病的进展。对于COPD唯一可用的治疗是施用缓解症状的药物。
具有常常与COPD的症状重叠的症状的肺病是哮喘。哮喘中的气道炎症的特征是多种免疫系统细胞的活化。哮喘的病理学特征是一些细胞因子(主要是与适应性免疫相关的Th2型)的产生升高，以及组织嗜曙红细胞增多和IgE产生升高。哮喘的一个诊断性特征是气道对支气管收缩剂例如乙酰甲胆碱的过度应答。对于哮喘的最有效治疗仍然是皮质激素类，通常通过吸入来施用。还可使用支气管扩张剂，常常与皮质激素类组合使用。然而，一些患者表现出不对皮质激素类应答的“抗类固醇性”哮喘。
囊性纤维化是影响上皮细胞的膜中的氯化物离子通道的遗传性疾病。氯化物离子运输的失效导致产生厚的粘性分泌物。肺中的粘液产生是所影响的许多分泌物之一。囊性纤维化的突出特征是炎症，所述炎症仅部分地归因于也是该疾病的一个特征的经常感染。该富嗜中性粒细胞的炎症是逐渐丧失肺功能从而最终导致死亡的一种因素。涉及减缓肺功能下降的治疗是有限的。
ALI(急性肺损伤)和ARDS(急性呼吸窘迫综合征)是可由宽范围种类的对肺的损伤(无论是内在性的还是外来性的)导致的肺病。在急性期中，存在支气管上皮细胞和肺泡上皮细胞二者的脱落，以及裸露的基底膜上富蛋白透明膜的形成。这导致炎症，伴有嗜中性粒细胞附着于受损的毛细管内皮并通过间质组织迁移至空气空间中。在空气空间中，肺泡巨噬细胞分泌促炎性细胞因子，所述促炎性细胞因子在局部起作用以刺激趋化性并活化释放氧化剂、蛋白酶、白细胞三烯和其他促炎性分子例如血小板活化因子的嗜中性粒细胞。这些氧化剂和蛋白酶产生更多损伤，并继续循环。没有针对ALI/ARDS的批准的药物治疗。
缺血-再灌注损伤发生于当血流返回已经极度缺氧的器官时。缺血接着再灌注是在器官移植中不可避免的，但是也伴随着诸如心肌梗塞和中风之类的病症。所涉及的机理是复杂的，但是常常涉及炎症并且与活性氧的产生有关。活性氧是可损坏许多细胞的组分的强氧化剂。在遭受再灌注的损伤之前器官可仅承受有限时间的缺血。通过移植之前的治疗来延长该时间的尝试所取得的成功仍然有限，并且移植后治疗表现出甚至更低的可用性。用于延长缺血容许时间的最有效的现有方法是通过降低收集与再移植之间的时间期间的器官代谢速率。
肺高血压被定义为特别是在肺血管中的异常高血压。其常常为限制肺血流或氧化的病症的继发病症，但是还可在不存在可辨认的起因下发生。该发病机理的重要特征是血管细胞的异常增殖以及适当凋亡的失效。当前的控制集中于血管扩张剂和症状减轻策略，但正在研究阻断细胞增殖以及其他途径的化合物。
在美国，肺癌是癌症死亡的最大导致因素，被诊断为患有肺癌的患者仅16％能存活长达五年。据估计，所有肺癌的80％至90％是由香烟的烟导致的。和可诱导肺癌的其他环境致癌物一样，香烟的烟中的致癌物引起突变，从而导致所影响的细胞不受控地增殖，并还使它们入侵正常组织。治疗是手术、辐射和化疗，其选择在一定程度上取决于所涉及的特定癌症类型，但是仅手术去除尚未扩散的肿瘤提供了长期存活的任何希望。如不良的长期存活统计指示，需要更好的治疗。
发明内容
本文公开的一个实施方案涉及一种化合物或其药学上可接受的盐或酯，
所述化合物具有以下结构：
X1-L-X2
其中L是包含烯酮的连接部分；并且
X1和X2各自独立地为任选取代的N-杂环。
本文公开的另一个实施方案涉及一种化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物包含亲水性巯基与烯酮的加合物，所述加合物包含至少两个N-杂环。
本文公开的另一实施方案涉及一种化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物具有以下结构：
其中表示单键或双键；
如果是双键则A是CH，或者如果是单键则A是CH(S-R5)，其中R5是肽、氨基酸、氨基酸衍生物、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基或任选取代的环烯基；并且
X1和X2各自独立地为任选取代的N-杂环；或者
其中表示单键或双键；
如果是双键则A是CH，或者如果是单键则A是CH(S-R5)，其中R5是肽、氨基酸、氨基酸衍生物、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基或任选取代的环烯基；
X1和X2各自独立地为任选取代的N-杂环；并且
R1、R2和R3各自独立地是C或N；或
其中表示单键或双键；
如果是双键则A是CH，或者如果是单键则A是CH(S-R5)，其中R5是肽、氨基酸、氨基酸衍生物、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基或任选取代的环烯基；
X1和X2各自独立地为任选取代的N-杂环；并且
R1是C或N；或
其中表示单键或双键；
如果是双键则A是CH，或者如果是单键则A是CH(S-R5)，其中R5是肽、氨基酸、氨基酸衍生物、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基或任选取代的环烯基；
R1和R2各自独立地是C或N；并且
X1和X2各自独立地为任选取代的N-杂环。
本文公开的还有包含本文公开的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
还公开了一种治疗受试者的肺病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或药物组合物。
还公开了一种用于治疗受试者的缺血-再灌注病症的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或药物组合物。
本文还公开了一种抑制受试者的NF-κB活性的方法，包括向有需要的受试者施用抑制量的本文公开的化合物或药物组合物。
本文还公开了一种抑制受试者的肺成纤维细胞增殖的方法，包括向有需要的受试者施用抑制量的本文公开的化合物或药物组合物。
本文还公开了一种抑制受试者的成肌纤维细胞分化的方法，包括向有需要的受试者施用抑制量的本文公开的化合物或药物组合物。
本文还公开了一种抑制受试者的肺组织中的氧化剂的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或药物组合物。
本文还公开了一种缓解或预防受试者的急性或慢性移植器官排斥的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或药物组合物。
本文还公开了一种于通过上调转录因子Nrf2的活性来提高受试者的内源抗氧化活性的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或药物组合物。
本文还公开了一种用于抑制受试者的肺胶原沉积的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或药物组合物。
本文还公开了一种用于降低肺癌细胞的增殖以及诱导肺癌细胞的凋亡的方法，包括使所述细胞与有效量的本文公开的化合物或药物组合物接触。
本文还公开了一种用于增强肺泡巨噬细胞的吞噬能力的方法，包括使所述巨噬细胞与有效量的本文公开的化合物或药物组合物接触。
本文还公开了一种用于降低受试者对变应原的炎性应答的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或药物组合物。
本文还公开了一种用于降低受试者对致炎剂、刺激剂或细胞毒性剂的炎性应答的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或药物组合物。
本文还公开了一种用于降低受试者由变应原诱导的对支气管收缩剂(例如，乙酰甲胆碱)的过度应答的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或药物组合物。
本文还公开了一种用于降低受试者由变应原诱导的气道重构的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或药物组合物。
本文还公开了一种用于降低受试者由缺氧诱导的肺血管重构的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文公开的化合物或药物组合物。
前述内容将从以下通过引用附图的详细描述中变得更加显而易见。
附图说明
图1示出了PB141的雾化。将PB141溶解于水或不同浓度的PBS中，使用微泵雾化器(Buxco Research Systems，Wilmington，NC)以10L空气/分钟的流动来使该溶液气雾剂化。使用安德森多级撞击取样器(Andersen cascade impactor)测量气雾剂液滴尺寸。(A)PB141气雾剂液滴的尺寸分布。(B)通过在两个独立实验中在雾化期间收集样品并由分光光度计分析来测量30分钟雾化时间期间PB141的浓度。
图2示出，PB141表现出抗氧化活性。PB141的抗氧化活性通过该化合物与预先形成的2，2′-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉)-6-磺酸的自由单价阳离子(ABTS+)反应的能力来测定。数据代表两个独立实验中的一个；n＝3；***相对于Troxol而言P＜0.001。
图3示出，PB141表现出抗氧化活性。PB141的抗氧化活性通过铁还原/抗氧化力(FRAP)试验来测定，其中该化合物与铁-三吡啶基三嗪络合物反应。数据代表两个独立实验中的一个；n＝3；***相对于Troxol而言P＜0.001。
图4示出，PB141从体循环快速清除。在肺递送PB141 7天后，从眼眶后血管丛的间隔处收集血液，并分离血浆。通过等度HPLC来测定血浆PB141。
图5示出在长期高剂量的肺递送PB141后不存在肾、肝或肺的毒性。通过雾化以25mg/kg或250mg/kg的剂量将PB141递送至小鼠，持续多至30天。(A)切除肺，切片并进行组织学检测，以显示炎症或损伤。(B)潜在的肾和肝损伤由肌酸酐、AST和ALT的血清水平评估。(C)示出，雾化的PB141以浓度依赖的方式抑制LPS诱导的NF-κB的上调。通过气管内施用LPS来诱导小鼠急性肺损伤。三十分钟后，通过雾化将PBS或多种浓度的PB141递送至笼空气(cage air)中。在处死后，从肺分离核蛋白，并将其用于测定促炎性转录因子NF-KB的p65亚基的DNA结合活性。
图6示出，体外PB141处理上调Nrf2并抑制NF-κB活性。用多种浓度的PB141处理BEAS-2B细胞24小时，然后(A)测量Nrf2活性，或(C)通过蛋白免疫印迹法测定核Nrf2浓度。(B)在另一些实验中，用多种浓度的PB141预处理细胞1小时，然后用LPS(500ng/ml)处理6小时。然后分离细胞，并测量NF-κB的活性。
图7示出，PB141抑制肺成纤维细胞增殖。将IMR-90细胞培养于包含10％热失活的胎牛血清、青霉素和链霉素(100IU/ml)的杜氏改良伊格尔氏培养基(DMEM)中。从单层培养物中除去血清，保持24小时，并且如所指示地用不同浓度的PB141处理不同时间。然后在第24小时、48小时和72小时处进行细胞数量计数。数据代表两个独立实验中的一个；n＝3。
图8示出，PB141抑制TGF-β诱导的成肌纤维细胞分化。将IMR-90细胞培养于包含10％热失活的胎牛血清、青霉素和链霉素(100IU/ml)的杜氏改良伊格尔氏培养基(DMEM)中。从单层培养物中除去血清，保持24小时，用0.5μM PB141或用媒介物(盐水)预处理1小时，然后暴露于2ng/mlTGF-β，保持24小时。(A)对α-平滑肌肌动蛋白的蛋白免疫印迹分析。(B)针对各种病况的量化值。***相对于Veh而言p＜0.001。(C)治疗后针对α-SMA的免疫荧光显微镜。印迹和图像代表两个独立实验。
图9示出，雾化的PB141降低博来霉素诱导的肺纤维化。通过气管内注射硫酸博来霉素(BLM；0.05单位)来诱导肺纤维化，然后雾化PB141(25mg/kg)或媒介物(盐水)，并通过微泵雾化器将其递送至笼空气中。21天后得到肺样品。(A)肺羟基脯氨酸含量。(B)肺纤维蛋白溶解。(C)肺胶原含量。(D)肺TGF-β含量。数据代表两个独立实验中的一个，n＝5至7只小鼠每组；**p＜0.01，***p＜0.001。
图10示出，雾化的PB141降低LPS诱导的肺炎症和氧化性损伤。通过气管内注射LPS(50μg)来诱导ALI，30分钟后雾化PB141(25mg/kg)或媒介物(盐水)，并通过微泵雾化器将其递送至笼空气中。再过5.5小时后，得到BAL流体、血浆和肺样品。BAL流体中的(A)总细胞和(B)嗜中性粒细胞数量；(C)肺组织和(D)BAL流体中的髓过氧化物酶活性；(E)对BAL流体染色后的显微镜检验；(F)H2O2产生；(G)硝酸盐浓度，以及(H)肺中的丙二醛/蛋白比率。(I)MIP-2、(J)IL-6、(K)TNF-α和(L)KC的血浆水平。数据代表两个独立实验中的一个，n＝5至8只小鼠每组；***p＜0.001。
图11示出，雾化的PB141降低LPS诱导的肺损伤。通过气管内注射LPS(50μg)来诱导ALI，30分钟后雾化PB141(25mg/kg)或媒介物(盐水)，并通过微泵雾化器将其递送至笼空气中。再过5.5小时后，得到BAL流体和肺样品。(A)BAL流体中的蛋白浓度。(B)肺的湿重：干重比。(C)在H&E染色后对肺的组织学检查。数据代表两个独立实验中的一个，n＝5至8只小鼠每组；***p＜0.001。
图12示出，PB141逆转由LPS诱导的转录因子Nrf2活性的降低。
通过气管内注射LPS(50μg)来诱导ALI，30分钟后雾化PB141(25mg/kg)或媒介物(盐水)，并通过微泵雾化器将其递送至笼空气中。再过5.5小时后，切除肺，并测定转录因子Nrf2的DNA结合活性。数据代表两个独立实验中的一个，n＝4至6只小鼠每组；***p＜0.001。
图13示出，PB141降低LPS活化的肺泡巨噬细胞中炎性基因的转录并提高抗氧化基因的转录。通过气管内注射LPS(50μg)来诱导ALI，30分钟后雾化PB141(25mg/kg)或媒介物(盐水)，并通过微泵雾化器将其递送至笼空气中。再过5.5小时后，得到BAL流体。从BAL流体分离肺泡巨噬细胞，并涂布于DMEM+10％FBS中。1小时后，分离RNA，并使用实时PCR来测定所指示的基因的表达；将结果归一化为相对于持家基因甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)和9srRNA的值。数据代表两个独立实验中的一个，n＝6至8只小鼠每组；**p＜0.01；***p＜0.001。
图14示出，雾化的PB141降低A/J小鼠中4-甲基亚硝胺-l-(3-吡啶基)-l-丁酮(NNK)诱导的肺肿瘤发生。通过在第1、3和5天经腹膜内(i.p.)注射溶解于盐水中的50mg/kgNNK来诱导肺肿瘤发生，然后雾化PB141(25mg/kg)或媒介物(盐水)，并通过微泵雾化器将其递送至笼空气中。8周后，在H&E染色后对肺进行组织学检查。(A)肺病变的数量。(B)组织学示出肺肿瘤发生和负荷。数据代表两个独立实验中的一个，n＝9至11只小鼠每组。
图15示出，雾化的PB141降低卵白蛋白(OVA)诱导的气道高反应性。通过在第0天和第7天经腹膜内(i.p)注射OVA来进行初始致敏并在第14至22天的偶数编号的天数中经气管内注射OVA来进行激发，从而在小鼠中产生变应原诱导的哮喘。在每次OVA激发后30分钟，雾化PB141(25mg/kg)或媒介物(盐水)，并通过微泵雾化器将其递送至笼空气中。在最后激发和雾化后二十四小时；通过强迫振荡(flexiVent)法测定提高吸入的乙酰甲胆碱的浓度的气道高反应性。(A)气道抗性。(B)气道弹性。数据代表两个独立实验中的一个，n＝6至8只小鼠每组。
图16示出，雾化的PB141降低卵白蛋白(OVA)诱导的肺炎症和氧化性损伤。通过在第0天和第7天经腹膜内(i.p)注射OVA来进行初始致敏并在第14至22天的偶数编号的天数中经气管内注射OVA来进行激发，从而在小鼠中产生变应原诱导的哮喘。在每次OVA激发后30分钟，雾化PB141(25mg/kg)或媒介物(盐水)，并通过微泵雾化器将其递送至笼空气中。在最后一次激发和雾化后二十四小时，得到BAL流体、血浆和肺样品。(A)BAL流体中的总细胞计数和分化细胞计数。(B)对BAL流体染色后的显微镜检查。(C)H2O2产生，(D)BAL流体中的蛋白浓度。数据代表两个独立实验中的一个，n＝7至10只小鼠每组；***p＜0.001。
图17示出，雾化的PB141降低卵白蛋白(OVA)诱导炎性细胞浸润和粘液产生。通过在第0天和第7天经腹膜内(i.p)注射OVA来进行初始致敏并在第14至22天的偶数编号的天数中经气管内注射OVA来进行激发，从而在小鼠中产生变应原诱导的哮喘。在每次OVA激发后30分钟，雾化PB141(25mg/kg)或媒介物(盐水)，并通过微泵雾化器将其递送至笼空气中。在最后一次激发和雾化后二十四小时，得到肺样品。在(A)H&E染色、(B)三色染色和(C)高碘酸希夫氏(PAS)染色后对肺进行组织学检查。数据代表两个独立实验中的一个，n＝7至10只小鼠每组。
图18示出，雾化的PB141降低慢性阻塞性肺病(COPD)的鼠科模型中炎症相关细胞对肺空间的浸润以及炎性介质的产生。通过将小鼠暴露于全体香烟的烟，保持5天来诱导COPD，结束时对小鼠进行安乐死，并通过支气管肺泡灌洗从肺空气空间得到细胞和介质水平。一些小鼠同时接受PB141(25mg/kg)和香烟的烟(A至I)。
图19示出，雾化的PB141降低慢性缺氧(CH)诱导的肺高血压和右心室肥大。通过将小鼠暴露于慢性缺氧(CH；FIo2 10％)或室内空气(N；对照)保持三周来产生小鼠中的CH诱导的肺高血压。在最后10天的暴露期间，雾化PB141(25mg/kg)或媒介物(盐水)，并通过微泵雾化器将其递送至笼空气中。在最后一次雾化后二十四小时，对小鼠进行安乐死，并且通过手术暴露各小鼠的右颈内静脉并插入压力传感器，推进所述压力传感器以记录右心室压，然后进一步推进以测量肺动脉压：(左上)平均肺动脉压；(右上)右心室收缩压(RVSP)；(左下)外周血管阻力；(右下)右心室肥大。数据代表两个独立实验中的一个，n＝4至6只小鼠每组。
图20示出，雾化的PB141降低慢性缺氧(CH)诱导的肺高血压和血管重构。通过将小鼠暴露于CH(FIo2 10％)或室内空气保持三周来产生小鼠中的CH诱导的肺高血压。在最后10天的暴露期间，雾化PB141(25mg/kg)或媒介物(盐水)，并通过微泵雾化器将其递送至笼空气中。在最后一次雾化后二十四小时，得到肺样品。图示出α-SMA-阳性的腺泡血管的内壁厚度，以及未肌化、部分肌化和完全肌化的小血管的百分率。数据代表两个独立实验中的一个，n＝4至6只小鼠每组。
图21示出提出的PB141的作用机制。
具体实施方式
术语
提供了以下对术语和方法的解释，以更好地描述本化合物、组合物和方法，并指导本领域技术人员实施本公开。还应理解，本公开中使用的术语仅仅用于描述特定实施方案和实施例的目的，并非旨在限制。
“酰基”是指具有结构-C(O)R的基团，其中R可为例如任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。“低级酰基”基团是包含一至六个碳原子的酰基。乙酰基是酰基的一个例子。
“酰氧基”是指具有结构-OC(O)R的基团，其中R可为例如任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。“低级酰氧基”基团包含一至六个碳原子。
本文所用的“施用”包括由另一个人向受试者施用或由受试者自己施用。
术语“脂族”被定义成包括烷基、烯基、炔基、卤代烷基和环烷基基团。“低级脂族”基团是具有1至10个碳原子的有支链或非支链的脂族基团。
“烷二基”、“环烷二基”、“芳二基”、“烷芳二基”是指衍生自脂族、环脂族、芳基和烷芳基烃的二价基团。
“烯基”是指仅包含碳和氢并且包含可共轭或可不共轭的一个或多个双键的环状、支链或直链的基团。烯基基团可为未取代的或取代的。“低级烯基”基团包含一至六个碳原子。
术语“烷氧基”是指在连接位点包含一个氧原子的直链、支链或环状的烃构型及其组合，包括1至20个碳原子，优选1至8个碳原子(称为“低级烷氧基”)，更优选1至4个碳原子。“烷氧基基团”的一个实例由式-OR表示，其中R可为烷基基团，任选被烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基、烷氧基或杂环烷基基团取代。合适烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环己氧基等。
“烷氧基羰基”是指烷氧基取代的羰基基团，-C(O)OR，其中R表示任选取代的烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或类似部分。
术语“烷基”是指1至24个碳原子的支链或非支链的饱和烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。“低级烷基”基团是具有1至6个碳原子的饱和支链或非支链的烃。优选的烷基基团具有1至4个碳原子。烷基基团可为“取代的烷基”，其中一个或多个氢原子被取代基例如卤素、环烷基、烷氧基、氨基、羟基、芳基、烯基或羧基取代。例如，低级烷基或(C1-C6)烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基；(C3-C6)环烷基可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基可为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基或2-环己基乙基；(C1-C6)烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基、或己氧基；(C2-C6)烯基可乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基；(C2-C6)炔基可为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基；(C1-C6)酰基可为乙酰基、丙酰基或丁酰基；卤代(C1-C6)烷基可为碘甲基、溴甲基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基或五氟乙基；羟基(C1-C6)烷基可为羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-羟丁基、4-羟丁基、1-羟戊基、5-羟戊基、1-羟己基或6-羟己基；(C1-C6)烷氧基羰基可为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基或己氧基羰基；(C1-C6)烷基硫基可为甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、戊基硫基或己基硫基；(C2-C6)酰氧基可为乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基。
“炔基”是指仅包含碳和氢并且除非另有说明否则通常包含一至十二个碳原子的环状、支链或直链的基团，并且包含一个或多个三键。炔基基团可为未取代的或取代的。“低级炔基”基团是包含一至六个碳原子的那些。
术语“胺”或“氨基”是指式-NRR′基团，其中R和R′可独立地为氢或烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基、酰基或杂环烷基基团。例如，“烷基氨基”或“烷基化氨基”是指-NRR′，其中R或R′中的至少一个是烷基。“酰胺基”是指-N(R)-C(O)-R(其中R是取代的基团例如烷基或H)。合适的酰胺基基团是乙酰胺基。
术语“氨基烷基”是指其中至少一个氢原子被氨基基团取代的如上文定义的烷基基团(例如，-CH2-NH2)。
单独或组合的“氨基羰基”意为氨基取代的羰基(氨基甲酰基)基团，其中氨基基团可任选被例如烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基等单取代的或二取代。说明性的氨基羰基是-CONH2。术语“酰胺”或“酰胺基”由式-C(O)NRR′表示，其中R和R′可独立地为氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基或杂环烷基基团。
“类似物”是化学结构与母化合物不同的分子，例如同系物(因化学结构或质量的增量而不同，例如烷基链长度的差异或包含多种同位素中的一种)、分子片段、因一个或多个官能团而不同的结构或离子化变化。类似物不必由母化合物合成。衍生物是衍生自基础结构的分子。
“动物”是指活的多细胞脊椎生物体，该类生物体包括例如哺乳动物和鸟类。术语哺乳动物包含人和非人哺乳动物二者。
类似地，术语“受试者”包括人受试者和非人受试者二者，非人受试者包括鸟类和非人哺乳动物，例如非人灵长类、宠物(例如狗和猫)、家畜(例如，猪、绵羊和奶牛)，以及非驯养动物，例如大型猫科动物。术语受试者适用于生物体生命循环中的任何阶段。因此，术语受试者适用于子宫内或卵内的生物体，根据生物体而定(即，该生物体是哺乳动物还是鸟类，例如，家禽或野生禽类)。
术语“芳烷基”是指其中芳基基团取代烷基基团的氢的烷基基团。芳烷基基团的一个实例是苄基基团。
“芳基”是指具有单个环(例如苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的一价不饱和芳族碳环基团，所述环可任选地为未取代的或取代的。“杂芳基基团”被定义为具有至少一个包含于芳族基团的环内的杂原子的芳族基团。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫和磷。杂芳基包含但是不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基等。
芳基或杂芳基基团可被一个或多个基团取代，包括但不限于烷基、炔基、烯基、芳基、卤化物、硝基、氨基、酯、酮、醛、羟基、羧酸或烷氧基，或者芳基或杂芳基基团可为未取代的。
“芳氧基”或“杂芳氧基”是指式-OAr的基团，其中，Ar分别是芳基基团或杂芳基基团。
术语“羧酸根”或“羧基”是指基团-COO-或-COOH。羧基基团可形成羧酸。“取代的羧基”是指-COOR，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基或杂环烷基基团。例如，取代的羧基可为羧酸酯或其盐(例如，羧酸盐)。
“羧基烷基”是指其中烷基的一个或多个氢原子被羧基基团取代的烷基(例如，-RCOOH)。
术语“共施用”是指在相同的通常时间内施用本文公开的化合物以及至少一种其他治疗剂或诊断剂，并且不要求在时间上完全相同的时刻施用(尽管共施用包括在时间上完全相同的时刻施用)。因此，共施用可为在同一天或不同的天进行，或在同一周或不同周进行。
术语“环烷基”是指由至少三个碳原子构成的非芳族的碳基环。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“杂环烷基基团”是其中环的至少一个碳原子被杂原子取代的如上文定义的环烷基基团，所述杂原子例如但不限于氮、氧、硫或磷。
术语“酯”是指氢被例如C1-6烷基基团(“羧基C1-6烷基”或“烷基酯”)、芳基或芳烷基基团(“芳基酯”或“芳烷基酯”)等取代的包含羧基基团的部分。CO2C1-3烷基基团优选为例如甲基酯(CO2Me)、乙基酯(CO2Et)和丙基酯(CO2Pr)并且包括其反向酯(例如，-OCOMe、-OCOEt和-OCOPr)。
术语“卤代烷基”或“卤代烷基基团”是指存在于这些基团上的一个或多个氢原子被卤素(F、CI、Br、I)取代的烷基基团。
术语“羟基”由式-OH表示。
术语“羟基烷基”是指至少一个氢原子被羟基基团取代的烷基。术语“烷氧基烷基基团”被定义为至少一个氢原子被上文描述的烷氧基基团取代的烷基基团。
“抑制”是指抑制疾病或病症的完全发展。“抑制”还指相对于对照定量或定性地降低生物学活性或结合。
“N-杂环”是指包含至少一个氮杂原子的单环或双环或环体系。所述环或环体系除杂原子外一般包含1至9个碳原子，并且可为饱和的、不饱和的或芳族的(包括假芳族的)。术语“假芳族”是指不是严格芳族的，但借助电子离域稳定化并以与芳族环相似的方式表现的环体系。芳族包括假芳族环体系，例如吡咯环。
五元单环N-杂环的实例包括吡咯基、H-吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、噁唑基、噁二唑基(包括1，2，3噁二唑基和1，2，4噁二唑基)、异噁唑基、呋咕基(furazanyl)、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基(包括1，2，3三唑基和1，3，4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1，2，3噻二唑基和1，3，4噻二唑基)和二噻唑基。六元单环N-杂环的实例包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基和三嗪基。这些N-杂环可任选地被宽范围的取代基取代，并且优选被以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、氰基或单(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基。N-杂环基团可与碳环例如苯基、萘基、茚基、菊环基(azulenyl)、芴基和蒽基。
八元、九元和十元双环杂环的实例包括1H噻吩并[2，3-c]吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并三嗪基等。这些N-杂环可任选地被例如以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、氰基或单(C1-6烷基)氨基或二(C1-6烷基)氨基。除非另有限定，否则任选取代的N-杂环包括吡啶鎓盐和合适环氮的N-氧化物形式。
术语“受试者”包括人受试者和非人受试者二者，非人受试者包括鸟类和非人哺乳动物，例如非人灵长类、宠物(例如狗和猫)、家畜(例如，猪、绵羊和奶牛)，以及非驯养动物，例如大型猫科动物。术语受试者适用于生物体生命循环中的任何阶段。因此，术语受试者适用于子宫内或卵内的生物体，根据生物体而定(即，该生物体是哺乳动物还是鸟类，例如，家禽或野生禽类)。
“取代”是指对用一个或多个其他R-基团对分子的氢原子或R-基团进行取代。除非另有限定，否则本文所用术语“任选取代的”或“任选的取代基”是指可被1、2、3、4或更多基团、优选被1、2或3个基团、更优选被1或2个基团进一步取代的基团，或者可不被进一步取代的基团。取代基可选自例如C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、羟基、氧代、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷氧基芳基、卤代、C1-6烷基卤代(例如CF3和CHF2)、C1-6烷氧基卤代(例如OCF3和OCHF2)、羧基、酯、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、双取代的氨基、酰基、酮类、酰胺类、氨酰基、取代的酰胺类、双取代的酰胺类、巯基、烷基硫基、硫代(thioxo)、硫酸根、磺酸根、亚磺酰基、取代的亚磺酰基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰胺类、取代的磺酰胺类、双取代的磺酰胺类、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基和杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基以及包含这些的基团各自可任选被进一步取代。在N-杂环的情况下任选的取代基还可包括但不限于C1-6烷基，即，N-C1-3烷基。
“亚磺酰基”是指基团-S(＝O)H。
术语“取代亚磺酰基”或“亚砜”是指氢被例如C1-6烷基基团(“C1-6烷基亚磺酰基”或“C1-6烷基亚砜”)、芳基(“芳基亚磺酰基”)、芳烷基(“芳烷基亚磺酰基”)等取代的亚磺酰基基团。优选C1-3烷基亚磺酰基基团，例如-SO甲基、-SO乙基和-SO丙基。
术语“磺酰基”是指基团-SO2H。
术语“取代的磺酰基”是指氢被例如C1-6烷基基团(“磺酰基C1-6烷基”)、芳基(“芳基磺酰基”)、芳烷基(“芳烷基磺酰基”)等取代的磺酰基基团。优选磺酰基C1-3烷基基团，例如例如、-SO2Me、-SO2Et和-SO2Pr。
术语“磺酰氨基”或“磺酰胺”是指基团-SO2NH2。
“治疗有效量”是指在用指定药剂治疗的受试者中足以达到期望效果的该药剂的量。理想的是，药剂的治疗有效量是在受试者中足以抑制或治疗疾病或病症而在不引起显著毒性作用的量。药剂的治疗有效量将取决于正在治疗的受试者、病痛的严重程度以及该治疗性组合物的施用方式。
“治疗”是指在疾病或病理学状况已经开始发展后改善疾病或病理学状况的征兆或症状的治疗性干预，或者出于降低发展成病理或病症的风险或者降低病理或病症的严重程度的目的向未表现出疾病征兆或仅表现出早期征兆的受试者施用化合物或组合物。如本文所用，相对于疾病或病理学状况的术语“改善”是指治疗的任何可观察到的有益效果。该有益效果可例如由易感受试者中疾病的临床症状的延迟起始、疾病的一些或所有临床症状的严重程度的减轻、疾病进展的减慢、受试者总体健康或幸福的改善证实，或者由本领域公知的具体疾病特定的其他参数证实。短语“治疗疾病”是指例如在有风险患有疾病的受试者中抑制疾病的全面发展。“预防”疾病或病症是指出于降低发展成病理或病症的风险或者降低病理或病症的严重程度的目的向未表现出疾病征兆或仅表现出早期征兆的受试者预防性地施用组合物。
“药物组合物”是包含一定量(例如，单位剂量)的所公开的化合物中的一种或多种以及一种或多种无毒的药学上可接受的添加剂(包括载体、稀释剂和/或佐剂)以及任选地其他生物活性成分的组合物。这样的药物组合物可通过标准药物配制技术来制备，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA(第19版)中公开的技术。
术语“药学上可接受的盐或酯”是指通过常规方式制备的盐或酯，包括例如：无机酸和有机酸的盐，所述无机酸和有机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等。所公开化合物的“药学上可接受的盐”还包括由阳离子形成的盐，所述阳离子为例如以下物质的阳离子：钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌，以及由碱形成的盐，例如氨、乙二胺、N-甲基-谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙基胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷和四甲基氢氧化铵。这些盐可通过标准方法制备，例如通过使游离酸与合适的有机碱或无机碱反应来制备。本说明书中列举的任何化合物都可可选地作为其药学上可接受的盐而施用。“药学上可接受的盐”还包括游离酸、碱和两性离子形式。合适药学上可接受的盐的描述可见于Handbookof Pharmaceutical Salts，Properties，Selection and Use，Wiley VCH(2002)。当本文公开的化合物包含酸性官能团例如羧基基团时，则针对羧基基团的合适的药学上可接受的阳离子是本领域技术人员公知的，并且包括碱金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子、季铵阳离子等。这样的盐是本领域技术人员已知的。“药理学上可接受的盐”的其他例子参见Berge等，J.Pharm.Sci.66：1(1977)。
“药学上可接受的酯”包括衍生自经改性以包含羧基的本文描述的化合物的酯。可体内水解的酯是在人或动物的身体中水解产生母体酸或醇的酯。因此，代表性的酯包括：羧酸酯，其中酯基团的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链的烷基(例如，甲基、正丙基、叔丁基或正丁基)、环烷基、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如，苯基，任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或氨基取代)；磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如，甲烷磺酰基)；或氨基酸酯(例如，L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)。“药学上可接受的酯”还包括无机酸酯，例如单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。在这样的酯中，除非另有说明，否则存在的任何烷基部分都有利地包含1至18个碳原子，特别包含1至6个碳原子，更特别包含1至4个碳原子。存在于这样的酯中的任何环烷基部分都有利地包含3至6个碳原子。存在于这样的酯中的任何芳基部分都有利地包含苯基基团，如上文关于碳环基的定义中所示的，其任选被取代。因此，药学上可接受的酯包括C1-C22脂肪酸酯，例如乙酰基、叔丁基或者长直链或支链的不饱和或ω-6单不饱和脂肪酸，例如棕榈酰基、硬脂酰基等。可选的芳基酯或杂芳基酯包括苯甲酰基、吡啶基甲酰基等，如在以上碳环基中定义的，其中任一项都可被取代。其他药学上可接受的酯包括脂族L-氨基酸酯，例如亮氨酰基、异亮氨酰基以及特别是缬氨酰基。
对于治疗性用途，所述化合物的盐是这样的化合物，在该化合物中抗衡离子是药学上可接受的。但是，还可使用非药学上可接受的酸和碱的盐，例如，用于制备或纯化药学上可接受的化合物。
上文所提及的药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐旨在包括所述化合物能够形成的治疗活性的、无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐可适宜地通过用这些合适的酸处理碱形式而得到。合适的酸包括例如，无机酸，例如氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等；或者有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即，丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即，羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、亚甲基双羟萘酸等。相反地，可通过用合适的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
还可通过用合适的有机碱和无机碱处理来将包含酸性质子的化合物转化成它们的无毒金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括例如，铵盐、碱金属和碱土金属盐(例如，锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等)、与有机碱(例如，苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明(hydrabamine))的盐，以及与氨基酸(例如，精氨酸、赖氨酸等)的盐。
上文所用的术语“加成盐”还包括本文描述的化合物能够形成的溶剂合物。这样的溶剂合物是例如水合物、醇合物等。
前文使用的术语“季胺”定义为季铵盐，该化合物能够通过使化合物的碱性氮与合适的季铵化剂(quatemizing agent)反应而形成，所述季铵化剂例如任选取代的烷基卤化物、芳基卤化物、芳烷基卤化物，例如，甲基碘或苄基碘。还可使用具有良好离去基团的其他反应物，例如三氟甲烷磺酸烷基酯、甲烷磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季胺具有带正电的氮。药学上可接受的抗衡离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。可通过使用离子交换树脂来引入选择的抗衡离子。
本文还涉及了所公开的化合物的前药。前药是一类活性或非活性的化合物，在将前药施用至受试者后，其通过体内生理学作用(例如，水解、代谢等)而被化学改性成活性化合物。本文中通篇使用的术语“前药”意指药学上可接受的衍生物，例如酯、酰胺和磷酸盐，使得所得的该衍生物的体内生物转化产物是如本文描述的化合物中所定义的活性药物。前药优选具有优异的水溶性、升高的生物可利用性并且容易在体内被代谢成活性抑制剂。本文描述的化合物的前药可通过这样的方式改性所述化合物中存在的官能团来制备，使得该改性的官能团通过例行操作或在体内与母化合物分离。在制造和使用前药中涉及的适用性和技术是本领域技术人员公知的。对涉及酯的前药的一般论述参见Svensson和Tunek，DrugMetabolism Reviews 165(1988)，以及Bundgaard，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)。
术语“前药”还旨在包含任何共价结合的载体，当向受试者施用前药受试者时所述载体在体内释放本发明的活性母药物。因为前药常常具有相对于活性剂药物的增强的性能，例如溶解性和生物可利用性，所以本文公开的化合物可以以前药形式来递送。因此，还涉及了本发明所公开的化合物的前药、递送前药的方法以及包含所述前药的组合物。所公开的化合物的前药通常通过这样的方式改性所述化合物中存在的一个或多个官能团来制备，使得该改性的官能团通过例行操作或在体内与母化合物分离。前药包括具有被任何基团——其在体内分离——官能化的膦酸根基团和/或氨基基团的化合物，从而分别得到相应的氨基和膦酸根基团。前药的例子包括但不限于具有酰基化的氨基基团和/或膦酸酯或膦酸酰胺基团的化合物。在一些具体实例中，前药是膦酸低级烷基酯，例如膦酸异丙基酯。
还涉及了所公开的化合物的受保护衍生物。用于所公开的化合物的多种合适的保护性基团在Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis；第3版；JohnWiley&Sons，New York，1999中有公开。
一般而言，保护性基团在不影响该分子的剩余部分的情况下被去除。这些方法是本领域公知的，并且包括酸水解、氢解等。一个优选方法涉及去除酯，例如使用Lewis酸性条件分离膦酸酯，例如通过TMS-Br介导的酯分离，以得到游离的磷酸根。第二种优选方法涉及去除保护性基团，例如在合适的溶剂体系例如醇、乙酸等或其混合物中通过使用钯碳氢解来去除苄基基团。包括叔丁氧基羰基保护性基团在内的基于叔丁氧基的基团可使用合适溶剂体系例如水、二噁烷和/或二氯甲烷中的无机酸或有机酸例(如HC1或三氟乙酸)来去除。适用于保护氨基和羟基官能的氨基的另一种示例性的保护性基团是三苯甲基。其他常规的保护性基团是已知的，并且本领域技术人员可通过查阅以下文件来选择合适的保护性基团，Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis；第3版；John Wiley&Sons，New York，1999。当对胺去保护时，可容易地中和所得的盐从而得到游离胺。类似地，当裸露酸部分例如膦酸部分后，可将该化合物作为酸化合物或其盐来分离。
二芳基烯酮化合物的有用性被有限的水溶性所妨碍。该缺点尤其与对肺病的治疗相关，这是因为雾化的制剂的吸入是用于将治疗剂递送至肺的优选方法。通过吸入递送药物使得能够将该药物沉积于呼吸道的不同部分中，包括喉部、气管、支气管和肺泡。一般而言，所吸入颗粒的尺寸越小，其保持混悬于空气中越久并且可将所吸入的药物顺着呼吸道递送越远。用于雾化的液体的期望的性质一般包括：1)低粘度；2)无菌介质；3)低表面张力；4)对于雾化机理的稳定性；5)适度的pH(约4至10)；6)形成液滴的能力；7)不存在刺激性的防腐剂和稳定剂；以及8)合适的张度。在操作方式上不同的宽种类的雾化器是可用的。这些雾化器包括超声式、振动膜式、振动筛式、振动板式、振动锥式、微泵式和喷射式雾化器等。振动筛式、振动锥式或振动板式雾化器是特别受关注的，因为它们不需要使用空气压缩机来递送，在递送单位剂量后储库中具有最小的残余量并且可用于递送低量的可吸入溶液。雾化器相对于肺施用的其他方法的主要优点是不需要患者的配合，并且更容易递送高剂量的药剂。
由于许多包含巯基的化合物是高亲水性的，它们可与二芳基烯酮化合物形成水溶性加合物。然后所得的水溶性化合物不仅可包含于可雾化制剂中用于通过吸入递送至肺，还可自由进入细胞，其中二芳基烯酮组分可通过与半胱氨酸残基形成加合物伴随着初始巯基残基的置换或通过其他方式来发挥治疗作用。基于这些考虑，本文公开了特定的新的二芳基烯酮的巯基衍生物。还公开了这些化合物适于肺递送的制剂，以及它们用于治疗肺病的用途。
在某些实施方案中，本文公开了具有消炎、抗氧化以及其他治疗性质的新的二芳基烯酮化合物。还描述了这些化合物的雾化气雾剂和干粉制剂，其适于通过吸入递送至肺系统。还描述了这些化合物和制剂用于治疗多种肺疾病的用途。可例如通过形成合适的巯基衍生物使所述治疗可用的化合物具有水溶性。
在一个方面中，可通过将二芳基烯酮化合物与巯基化学组合来制备所述新化合物，使最终化合物可溶于水。这样的水溶性化合物可容易地进入细胞，其中以合成的方式添加的巯基可被细胞内的巯基置换，例如被多种蛋白质中的半胱氨酸残基置换。芳基基团由特有的包含二氮或三氮的部分构成，其中氮原子的诱导效应诱导碳原子上的部分正电荷。由于这些含氮化合物及其衍生物中的低能级的、未占据的π-分子轨道，这些化合物显示出独特的物理化学性质以及作为桥接配位体的能力。
化合物
本文公开了化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物包含亲水性巯基与烯酮加合物，所述加合物包含至少两个N-杂环。
例如，一个实施方案是一种化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物为具有以下结构：
X1-L-X2
其中L是包含烯酮的连接部分；并且
X1和X2各自独立地为任选取代的N-杂环。
例如，L可为烷基-1，4-二烯-3-酮，例如戊-1，4-二烯-3-酮，或烷基-1，5-巯基-3-酮，例如戊-1，5-巯基-3-酮，其中各巯基是任选经取代的。各双键与酮相邻的其他取代的烷基二烯同样是合适的，如具有巯基位于酮的两个碳原子之间的巯基基团芳基酮也是同样合适的。
在某些实施方案中，X1和X2相同，并且各自为例如吡嗪基或嘧啶基。
在另一个实施方案中，公开了一种化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物为具有以下结构：
其中表示单键或双键；
如果是双键则A是CH，或者如果是单键则A是CH(S-R5)，其中R5是肽、氨基酸、氨基酸衍生物、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基或任选取代的环烯基；并且
X1和X2各自独立地为任选取代的N-杂环；或者
其中表示单键或双键；
如果是双键则A是CH，或者如果是单键则A是CH(S-R5)，其中R5是肽、氨基酸、氨基酸衍生物、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基或任选取代的环烯基；
X1和X2各自独立地为任选取代的N-杂环；并且
R1、R2和R3各自独立地是C或N；或
其中表示单键或双键；
如果是双键则A是CH，或者如果是单键则A是CH(S-R5)，其中R5是肽、氨基酸、氨基酸衍生物、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基或任选取代的环烯基；
X1和X2各自独立地为任选取代的N-杂环；并且
R1是C或N；或
其中表示单键或双键；
如果是双键则A是CH，或者如果是单键则A是CH(S-R5)，其中R5是肽、氨基酸、氨基酸衍生物、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基或任选取代的环烯基；
R1和R2各自独立地是C或N；并且
X1和X2各自独立地为任选取代的N-杂环。
在上文描述的化合物中，X1可具有以下结构：
并且X2具有以下结构：
其中Z1、Z2和Z3各自独立地是C或N，条件是Z1、Z2或Z3中的至少一个是N；并且Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是H、任选取代的烷基、任选取代的氨基、羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的巯基、酰基或卤素。
在某些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
在某些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
在某些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
在某些实施方案中，所述化合物具有以下结构：
在某些实施方案中，X1和X2各自是任选取代的吡嗪基或任选取代的嘧啶基。
在某些实施方案中，R5是酰胺基取代的羧基烷基、磺酸酯取代的烷基或酰胺基取代的酰胺基。在某些实施方案中，R5是糖衍生物。
在某些实施方案中，-S-R5部分是N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯或谷胱甘肽的衍生物。
以下示出了示例性的化合物：
PB 137
PB137的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB141(PB137的NAC加合物)
PB142(PB137的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB143(PB137的谷胱甘肽加合物)
PB151
PB151的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB157
PB158
PB159
PB161
B161的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB167
PB168
PB169(PB161的谷胱甘肽加合物)
PB171
PB171的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB177(PB171的NAC加合物)
PB178(PB171的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB179(PB171的谷胱甘肽加合物)
PB200
PB200的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB201(PB200的NAC加合物)
PB202(PB200的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB203(PB200的谷胱甘肽加合物)
PB204
PB204的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB205(PB204的NAC加合物)
PB206(PB204的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB207(PB204的谷胱甘肽加合物)
PB208
PB208的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB209(PB208的NAC加合物)
PB210(PB208的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB211(PB208的谷胱甘肽加合物)
PB212
PB212的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB213(PB212的NAC加合物)
PB214(PB212的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB215(PB212的谷胱甘肽加合物)
PB216
PB216的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB217(PB216的NAC加合物)
PB218(PB216的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB219(PB216的谷胱甘肽加合物)
PB220
PB220的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB221(PB220的NAC加合物)
PB222(PB220的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB223(PB220的谷胱甘肽加合物)
PB224
PB224的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB225(PB224的NAC加合物)
PB226(PB224的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB227(PB224的谷胱甘肽加合物)
PB228
PB228的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB229(PB228的NAC加合物)
PB230(PB228的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB231(PB228的谷胱甘肽加合物)
PB232
PB232的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB233(PB232的NAC加合物)
PB234(PB232的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB235(PB232的谷胱甘肽加合物)
PB236
PB236的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB237(PB236的NAC加合物)
PB238(PB236的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB239(PB236的谷胱甘肽加合物)
PB240
PB240的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB241(PB240的NAC加合物)
PB242(PB240的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB243(PB240的谷胱甘肽加合物)
PB244
PB244的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB245(PB244的NAC加合物)
PB246(PB244的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB247(PB244的谷胱甘肽加合物)
PB248
PB248的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB249(PB248的NAC加合物)
PB250(PB248的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB251(PB248的谷胱甘肽加合物)
PB252
PB252的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB253(PB252的NAC加合物)
PB254(PB252的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB255(PB252的谷胱甘肽加合物)
PB256
PB256的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB257(PB256的NAC加合物)
PB258(PB256的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB259(PB256的谷胱甘肽加合物)
PB260
PB260的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
B261(PB260的NAC加合物)
PB262(PB260的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB263(PB260的谷胱甘肽加合物)
PB264
PB264的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB265(PB264的NAC加合物)
PB266(PB264的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB267(PB264的谷胱甘肽加合物)
PB268
PB268的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB269(PB268的NAC加合物)
PB270(PB268的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB271(PB268的谷胱甘肽加合物)
PB272
PB272的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB273(PB272的NAC加合物)
PB274(PB272的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB275(PB272的谷胱甘肽加合物)
PB276
PB276的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB277(PB276的NAC加合物)
PB278(PB276的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB279(PB276的谷胱甘肽加合物)
PB280
PB280的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB281(PB280的NAC加合物)
PB282(PB280的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB283(PB280的谷胱甘肽加合物)
PB284
PB284的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB285(PB284的NAC加合物)
PB286(PB284的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB287(PB284的谷胱甘肽加合物)
PB288
PB288的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB289(PB288的NAC加合物)
PB290(PB288的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB291(PB288的谷胱甘肽加合物)
PB292
PB292的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB293(PB292的NAC加合物)
PB294(PB292的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB295(PB292的谷胱甘肽加合物)
PB296
PB296的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB297(PB296的NAC加合物)
PB298(PB296的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB299(PB296的谷胱甘肽加合物)
PB300
PB300的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB301(PB300的NAC加合物)
PB302(PB300的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB303(PB300的谷胱甘肽加合物)
PB304
PB304的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB305(PB304的NAC加合物)
PB306(PB304的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB307(PB304的谷胱甘肽加合物)
PB308
PB308的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB309(PB308的NAC加合物)
PB310(PB308的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB311(PB308的谷胱甘肽加合物)
PB312
PB312的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB313(PB312的NAC加合物)
PB314(PB312的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB315(PB312的谷胱甘肽加合物)
PB316
PB316的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB317(PB316的NAC加合物)
PB318(PB316的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB319(PB316的谷胱甘肽加合物)
PB320
PB320的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB321(PB320的NAC加合物)
PB322(PB320的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB323(PB320的谷胱甘肽加合物)
PB324
PB324的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB325(PB324的NAC加合物)
PB326(PB324的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB327(PB324的谷胱甘肽加合物)
PB328
PB328的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB329(PB328的NAC加合物)
PB330(PB328的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB331(PB328的谷胱甘肽加合物)
PB332
PB332的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB333(PB332的NAC加合物)
PB334(PB332的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB335(PB332的谷胱甘肽加合物)
PB336
PB336的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB337(PB336的NAC加合物)
PB338(PB336的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB339(PB336的谷胱甘肽加合物)
PB340
PB340的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB341(PB340的NAC加合物)
PB342(PB340的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB343(PB340的谷胱甘肽加合物)
PB344
PB344的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB345(PB344的NAC加合物)
PB346(PB344的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB347(PB344的谷胱甘肽加合物)
PB348
PB348的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB349(PB348的NAC加合物)
PB350(PB348的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB351(PB348的谷胱甘肽加合物)
PB352
PB352的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB353(PB352的NAC加合物)
PB354(PB352的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB355(PB352的谷胱甘肽加合物)
PB356
PB356的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB357(PB356的NAC加合物)
PB358(PB356的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB359(PB356的谷胱甘肽加合物)
PB360
PB360的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB361(PB360的NAC加合物)
PB362(PB360的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB363(PB360的谷胱甘肽加合物)
PB364
PB364的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB365(PB364的NAC加合物)
PB366(PB364的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB367(PB364的谷胱甘肽加合物)
PB368
PB368的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB369(PB368的NAC加合物)
PB370(PB368的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB371(PB368的谷胱甘肽加合物)
PB372
PB372的巯基加合物，其中-SR可衍生自N-乙酰半胱氨酸、2-巯基乙烷磺酸酯、谷胱甘肽或另一种合适的巯基化合物
PB373(PB372的NAC加合物)
PB374(PB372的巯基乙烷磺酸酯加合物)
PB375(PB372的谷胱甘肽加合物)
药物组合物和使用方法
在某些实施方案中，本文描述的化合物可用于治疗肺病(pulmonary disease)，例如肺病(lung disease)。肺是宽泛种类的疾病和病理学状况的部位。示例性的肺病包括肺纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纤维化、急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合征、肺高血压、肺癌和肺的囊性纤维化表现。
在某些实施方案中，本文公开的化合物是抗氧化剂。例如，所述化合物可氧化对肺组织有害的基团(例如，氧化剂、阳离子等)。
在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗缺血-再灌注损伤。
在某些实施方案中，本文公开的化合物可抑制NF-κB活性。
在某些实施方案中，本文公开的化合物可抑制肺成纤维细胞增殖。
在某些实施方案中，本文公开的化合物可抑制成肌纤维细胞分化。
在某些实施方案中，本文描述的化合物可可用于缓解或预防移植器官特别是移植肺的急性排斥和慢性排斥。
本文还公开了通过能够产生适于吸入的雾化气雾剂或干粉的制剂而有效地将所述化合物直接递送至肺的方法。
本公开的另一个方面包括为向受试者施用而制备的药物组合物，并且所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种本文公开的化合物。所公开的化合物的治疗有效量将取决于施用途径、受试者的物种以及正在治疗的受试者的身体特性。可纳入考虑的具体因素包括疾病的严重程度和阶段、体重、饮食和同时进行的药物。本领域技术人员应理解这些因素与测定所公开的化合物的治疗有效量的关系。
向受试者施用的药物组合物除所选分子以外可包含至少一种其他的药学上可接受的添加剂，例如载体、增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂等。药物组合物还可包含一种或多种其他活性成分，例如抗微生物剂、消炎剂、麻醉剂等。可用于这些制剂的药学上可接受的载体是常规的。E.W.Martin的Remington′s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.，Easton，PA，第19版(1995)描述了适于对本文公开的化合物进行药物递送的组合物和制剂。
一般而言，所述载体的性质将取决于采用的具体施用模式。例如，肠胃外制剂通常包含可注射流体作为媒介物，所述可注射流体包括药学上可接受的流体和生理学上可接受的流体，例如，水、生理盐水、平衡盐溶液、水性右旋糖、丙三醇等。对于固体组合物(例如，粉剂、丸剂、片剂或胶囊剂形式)而言，常规的无毒固体载体可包括例如，药物级的甘露醇、乳糖、淀粉或硬脂酸镁。除了生物中性的载体外，待施用的药物组合物可包含少量的无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂和pH缓冲剂(例如，乙酸钠或单月桂酸脱水山梨糖醇酯)等。
本文公开的药物组合物包括由所公开的化合物的药学上可接受的盐和/或溶剂合物形成的药物组合物。药学上可接受的盐包括衍生自药学上可接受的无机或有机的碱和酸的药学上可接受的盐。具体的所公开的化合物具有至少一个可与酸形成酸-碱盐的碱性基团。碱性基团的实例包括但不限于氨基和亚氨基基团。可与这样的碱性基团形成盐的无机酸的实例包括但不限于矿物酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。碱性基团还可与有机羧酸、磺酸、磺基酸(sulfo acid)或磷酸或N-取代的氨基磺酸形成盐，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡萄糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、帕莫酸、烟酸或异烟酸，并且碱性基团还可与氨基酸形成盐，例如与α-氨基酸形成盐，并且还可与甲烷磺酸、乙烷磺酸、2-羟基甲烷磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯二磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸、葡萄糖-6-磷酸酯或N-环己基氨基磺酸(形成环己基氨基磺酸盐)形成盐，或与其他酸性有机化合物例如抗坏血酸形成盐。
某些化合物包含至少一个可与无机碱或有机碱形成酸-碱盐的酸性基团。由无机碱形成的盐的实例包括所公开的化合物与例如钾和钠的碱金属、包括钙和镁在内的碱土金属等形成的盐。类似地，涉及酸性化合物与有机碱例如胺(除非上下文清楚地表示是指游离胺，否则本文所用的表示胺的术语应当理解为包括它们的共轭酸)的盐，包括与碱性氨基酸、脂族胺、杂环胺、芳族胺、吡啶、胍和脒形成的盐。在脂族胺中，非环状脂族胺以及环状或非环状的二烷基胺和三烷基胺特别适用于所公开的化合物。此外，还可使用季铵抗衡离子。
特别适用于本发明化合物的胺碱的实例包括但不限于吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环壬烷、二氮杂双环十一烯、N-甲基-N-乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、单(2-羟乙基)胺、双(2-羟乙基)胺或三(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁胺、三(羟甲基)甲胺、N，N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺、三-(2-羟乙基)胺和N-甲基-D-葡糖胺。“药理学上可接受的盐”的其他实例参见Berge等，J.Pharm.Sci.66：1(1977)。
本文公开的化合物可进行结晶，并可以以单晶形式或作为不同的多晶型的组合提供。同样地，所述化合物可以以一种或多种物理形式提供，例如不同的晶体形式、晶态形式、液晶态形式或非晶态(无定形)形式。化合物的这些不同的物理形式可使用例如用于重结晶的不同的溶剂或不同的溶剂合物的混合物来制备。作为另一选择或此外，不同的多晶型可例如通过在不同温度下重结晶和/或通过在重结晶期间改变冷却速率来制备。多晶型的存在可通过X-射线结晶学来测定，或者在一些情况下通过另一种谱学技术例如固相NMR谱、IR谱来测定，或者通过示差扫描量热法来测定。
所述药物组合物可通过多种粘膜施用方式向受试者施用，例如经口、直肠、鼻内、肺内或经皮递送，或通过局部递送至其他表面。任选地，所述组合物可通过非粘膜途径施用，例如经肌内、皮下、静脉内、动脉内、关节内、腹膜内、鞘内、脑室内或肠胃外途径。在另一些可选实施方案中，所述化合物可通过直接暴露于来自受试者的细胞、组织或器官来进行体外施用。
为了配制所述药物组合物，可使所述化合物与多种药学上可接受的添加剂以及用于分散所述化合物的基础物质(base)或媒介物组合。期望的添加剂包括但不限于pH控制剂，例如精氨酸、氢氧化钠、甘氨酸、盐酸、柠檬酸等。此外，可包括局部麻醉剂(例如，苯甲醇)、等渗剂(例如，氯化钠、甘露醇、山梨醇)、吸附抑制剂(例如，Tween80或Miglyol 812)、溶解增强剂(例如，环糊精及其衍生物)、稳定剂(例如，血清白蛋白)和还原剂(例如，谷胱甘肽)。所述组合物中可包含佐剂例如氢氧化铝(例如，Amphogel，Wyeth Laboratories，Madison，NJ)、弗氏佐剂、MPLTM(3-O-脱酰基化的单磷酰基脂质A；Corixa，Hamilton，IN)和IL-12(Genetics Institute，Cambridge，MA)等许多本领域已知的合适佐剂。当所述组合物是液体时，如参照0.9％生理盐水溶液的张度作为统一测量的制剂的张度通常调节至在施用部位处不引入实质的不可逆的组织损坏的值。
一般而言，将溶液的张度调节至约0.3至约3.0的值，例如约0.5至约2.0，或约0.8至约1.7。
可将所述化合物分散于基础物质或媒介物中，所述基础物质或媒介物可包含具有分散所述化合物的能力的亲水性化合物以及任何期望的添加剂。所述基础物质可选择宽范围的合适化合物，包括但不限于，多羧酸或其盐的共聚物、羧酸酐(例如，马来酸酐)与其他单体(例如甲基(meth)丙烯酸甲酯、丙烯酸等)的共聚物、亲水性乙烯基聚合物(例如聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮)、纤维素衍生物(例如羟甲基纤维素、羟丙基纤维素等)以及天然聚合物(例如壳聚糖、胶原、藻酸钠、明胶、透明质酸及其无毒金属盐)。常常选择生物可降解聚合物作为基础物质或媒介物，例如，聚乳酸、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物、聚羟基丁酸、聚(羟基丁酸-羟基乙酸)共聚物及其混合物。作为另一选择或此外，可使用合成的脂肪酸例如聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等作为媒介物。亲水性聚合物和其他媒介物可单独使用或组合使用，并且可通过部分结晶、离子键合、交联等将增强的结构完整性赋予所述媒介物。可以以多种形式提供所述媒介物，包括流体或粘性溶液、凝胶、糊剂、粉末、微球和用于直接贴于粘膜表面的膜。
可根据多种方法将所述化合物与基础物质或媒介物组合，并且可通过扩散、降解媒介物或结合水通道来进行所述化合物的释放。在一些环境下，将所述化合物分散于由合适的聚合物(例如，2-氰基丙烯酸异丁酯(参见例如，Michael等，J.PharmacyPharmacol.43：1-5，1991))制备的微胶囊(微球)或纳米胶囊(纳米球)中，以及分散于生物相容性分散介质中，从而得到在延长的时间内的持续递送和具有生物学活性。
本公开的组合物或者可按需要包含如下物质作为药学上可接受的媒介物以接近生理条件：例如pH调节剂和缓冲剂，张度调节剂，润湿剂等，例如乙酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、单月桂酸脱水山梨糖醇酯以及三乙醇胺油酸酯。对于固体组合物，可使用常规的无毒的药学上可接受的媒介物，包括例如，药品级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。
用于施用所述化合物的药物组合物还可被配制成溶液、微乳液或适于高浓度的活性成分的其他有序结构。所述媒介物可为溶剂或分散介质，包括例如，水、乙醇、多元醇(例如、丙三醇、丙二醇、液体聚乙二醇等)，及其合适的混合物。可例如通过使用包衣(例如卵磷脂)，在可分散制剂的情况下通过维持所需的粒径以及通过使用表面活性剂来维持溶液的适当的流动性。在许多情况下，期望在所述组合物中包含等渗剂，例如，糖、多元醇例如甘露醇和山梨醇，或氯化钠。可通过在所述组合物中并入延迟吸收的试剂例如单硬脂酸盐和明胶从而使所述化合物的吸收延长。
在某些实施方案中，可在延时释放制剂中施用所述化合物，例如在包含缓释聚合物的组合物中施用。这些组合物可用防止快速释放的媒介物制备，所述媒介物例如受控释放的媒介物，例如聚合物、微胶囊化递送系统或生物粘附凝胶。可通过在所述组合物中并入延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝水凝胶和明胶从而使本公开的多种组合物的递送延长。当期望受控释放的制剂时，根据本公开适用的受控释放粘合剂包括任何生物相容的受控释放材料，所述材料对所述活性剂是惰性的并且能够包含所述化合物和/或其他生物活性剂。许多这样的材料是本领域已知的。可用的受控释放粘合剂是在递送后于生理条件下(例如，在粘膜表面处或在体液的存在下)缓慢代谢的材料。合适的粘合剂包括但不限于本领域公知的用于缓释制剂的生物相容的聚合物和共聚物。这样的生物相容性化合物对周围组织是无毒和惰性的，并且不触发明显的不利副作用，例如鼻刺激、免疫应答、炎症等。它们被代谢成同样生物相容并且容易排出体外的代谢产物。
用于本公开的示例性聚合材料包括但不限于衍生自具有可水解酯键的共聚物聚酯和均聚物聚酯的聚合物基体。大量这样的聚合物材料在本领域已知为生物可降解的并且导致无毒或低毒的降解产物。示例性的聚合物包括聚羟基乙酸和聚乳酸、聚(DL-乳酸-共-羟基乙酸)、聚(D-乳酸-共-羟基乙酸)和聚(L-乳酸-共-羟基乙酸)。其他可用的生物可降解或生物可蚀的聚合物包括但不限于如下聚合物，例如聚(ε-己内酯)、聚(ε-己内酯-共-乳酸)、聚(ε-己内酯-共-羟基乙酸)、聚(β-羟基丁酸)、聚(烷基-2-氰基丙烯酸酯(cyanoacrilate))、水凝胶，例如聚(羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚酰胺、聚(氨基酸)(例如，L-亮氨酸、谷氨酸、L-天冬氨酸等)、聚(酯脲)、聚(2-羟乙基DL-天冬酰胺)、聚缩醛聚合物、聚原酸酯、聚碳酸酯、聚马来酰胺(polymaleamide)、多糖及其共聚物。用于制备这样的制剂的许多方法是本领域技术人员熟知的(参见例如，Sustained and Controlled Release DrugDelivery Systems，J.R.Robinson，ed.，Marcel Dekker，Inc.，New York(1978))。其他可用的制剂包括受控释放的微胶囊剂(美国专利号4,652,441和4,917,893)、可用于制造微胶囊剂和其他制剂的乳酸-羟基乙酸共聚物(美国专利号4,677,191和4,728,721)以及用于水溶性肽的缓释组合物(美国专利号4,675,189)。
本公开的药物组合物通常是无菌的，并且在制造、储存和使用的无菌条件下是稳定的。根据需要，可通过将所述化合物以需要的量并入具有本文列举的一种成分或成分组合的合适溶剂中来制备无菌溶液剂，然后过滤灭菌。一般而言，通过将所述化合物和/或其他生物活性剂并入包含基础分散介质以及本文列举的所需的其他成分的无菌媒介物中来制备分散剂。在无菌粉末的情况中，制备方法包括真空干燥和冻干，从而从之前的无菌的经过滤的溶液得到所述化合物和任何其他期望成分的粉末。预防微生物作用可由多种抗细菌剂和抗真菌剂来完成，例如，对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞等。
根据本公开的多种治疗方法，所述化合物可与对治疗或预防所针对的疾病的控制相关的常规方法一致的方式递送至受试者。根据本文的公开内容，在足以预防、抑制和/或缓解所选择的疾病或病症或者其一种或多种症状的时间内和条件下，将预防有效量或治疗有效量的所述化合物和/或其他生物活性剂施用至需要该治疗的受试者。
本公开的化合物的施用可用于预防性或治疗性的目的。当以预防的方式提供时，可在出现任何症状之前提供所述化合物。所述化合物的预防性施用是为了预防或缓解任何后续疾病过程。当以治疗的方式提供时，可在疾病或感染的症状开始时(或不久后)提供所述化合物。
对于预防性和治疗性目的，可通过在延长的时间内持续递送(例如，持续经皮、粘膜或静脉内递送)或以反复施用的方案(例如，每小时、每天或每周的反复施用方案)通过经口途径或以单次推注递送来将所述化合物施用至受试者。可在会得到临床显著结果的延长的预防或治疗方案内将治疗有效剂量的所述化合物提供为反复剂量，从而改善与本文所述的靶疾病或病症相关的一种或多种症状或可检测的病症。在上下文中，有效剂量的测定通常基于动物模型研究以及随后的人临床试验，并且通过显著降低受试者中靶疾病症状或病症的发生或严重程度的施用方案来指导有效剂量的测定。与此相关的合适的模型包括例如鼠科模型、大鼠模型、鸟类模型、犬模型、绵羊模型、猪模型、猫科模型、非人灵长类模型以及本领域已知的其他可接受的动物模型。或者，有效剂量可使用体外模型来测定。通过使用这样的模型，仅需要普通的计算和调整即能测定施用治疗有效量的所述化合物的合适的浓度和剂量(例如对减轻靶疾病的一种或多种症状有效的量)。在其他实施方案中，有效量或有效剂量的所述化合物可简单地抑制或增强与本文所述的疾病或病症相关的一种或多种所选生物活性剂，用于治疗性或诊断性的目的。
所述化合物的实际剂量将根据一些因素而变化，例如疾病适应症和受试者的具体状态(例如，受试者的年龄、尺寸、适应度、症状程度、易感性因素等)、施用的时间和途径、共施用的其他药物或治疗，以及所述化合物引起期望活性或受试者的生物应答的具体药理。可调节剂量方案以提供最优的预防性或治疗性的应答。治疗有效量还是这样的量，其中从临床角度来看，治疗有益效果胜过所述化合物和/或其他生物活性剂的任何有毒或有害的副作用。本公开的方法和制剂内的化合物和/或其他生物活性剂的治疗有效量的非限制性范围是约0.25mg/kg体重至约250mg/kg体重，例如1.0mg/kg体重至约100mg/kg体重，或约5mg/kg体重至约50mg/kg体重。
主治医师可改变剂量以维持靶位点(例如，肺或体循环)处的期望浓度。可基于递送模式来选择更高或更低的浓度，所述递送模式例如，经表皮、直肠、经口、肺、骨内或鼻内递送，相对于经静脉内或皮下或肌内递送。还可基于所施用的制剂的释放速率来调节剂量，所述制剂例如，肺内喷雾对粉末、缓释经口对注射颗粒或经皮递送制剂等。
本文公开的化合物还可与其他治疗剂共施用。这样的药剂包括但不限于，消炎剂、抗微生物剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂加氧酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素或抗血管增生化合物。
本公开还包括容纳本文描述的药物组合物、活性成分和/或用于施用所述药物组合物、活性成分的工具的试剂盒、包装和多容器单元，用于预防和治疗哺乳动物受试者中的疾病和其他病症。还提供了用于诊断的试剂盒。在一个实施方案中，这些试剂盒包括包含本文描述的化合物中的一种或多种的容器或制剂。在一个例子中，将该组分配制于用于递送至受试者的药物制备物中。所述化合物任选地包含于大体积分配容器中或包含于单元剂型或多单元剂型中。可提供任选的分配工具，例如肺或鼻内喷雾施用器。包装材料任选包括指示用于何种治疗目的和/或包装于其中的药剂可以以何种方式使用的标签或说明。
实施例
实施例1
PB化合物的一般合成
在室温下经历10分钟，在缓慢的搅拌下，将吡嗪-2-甲醛(4.62mmol)于纯乙醇(1ml)中的溶液逐滴添加至NaOH(0.75mmol)和酮(丙酮)于纯乙醇和H2O2(14ml；1∶1比率)的混合物的溶液中。该溶液将变为黄色，然后在10分钟内形成黄色沉淀。在室温下搅拌反应物6小时，然后通过过滤去除黄色固体并用水洗涤；然后有机相用无水MgSO4干燥，并在真空下浓缩，以得到97％纯度的表示PB137的淡黄色粉末。
实施例2
用丙酮合成PB化合物
在室温下经历10分钟，在缓慢的搅拌下，将吡嗪-2-甲醛[或3-氨基吡嗪-2-甲醛；6-氨基-5-羟基吡嗪-2-甲醛；5-羟基-6-甲氧基吡嗪-2-甲醛；3-硫代氰酰吡嗪-2-甲醛；5-(氯甲硫基)吡嗪-2-甲醛；5-乙酰吡嗪-2-甲醛；6-(三氟甲氧基)吡嗪-2-甲醛；5-氟吡嗪-2-甲醛；5-(甲硫基)吡嗪-2-甲醛；5-(氯甲硫基)吡嗪-2-甲醛；6-叔丁氧基吡嗪-2-甲醛；5-乙酰吡嗪-2-甲醛；6-三氟甲氧基吡嗪-2-甲醛；6-氨基-5-羟基吡嗪-2-甲醛；5-羟基-6-甲氧基吡嗪-2-甲醛；6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲醛：(4.62mmol)]于纯乙醇(1ml)中的溶液逐滴添加至NaOH(0.75mmol)和丙酮于纯乙醇和H2O2(14ml；1∶1比率)的混合物的溶液中。该溶液将变为黄色，然后在10分钟内形成黄色沉淀。然后在室温下搅拌反应物6小时，然后通过过滤去除黄色固体并用水洗涤；有机相用无水MgSO4干燥，并在真空下浓缩，以得到97％纯度的表示期望的PB化合物的淡黄色粉末。
实施例3
用环己酮合成PB化合物
在室温下经历10分钟，在缓慢的搅拌下，将吡嗪-2-甲醛[或3-氨基吡嗪-2-甲醛；6-氨基-5-羟基吡嗪-2-甲醛；5-羟基-6-甲氧基吡嗪-2-甲醛；3-硫代氰酰吡嗪-2-甲醛；5-(氯甲硫基)吡嗪-2-甲醛；5-乙酰吡嗪-2-甲醛；6-(三氟甲氧基)吡嗪-2-甲醛；5-氟吡嗪-2-甲醛；5-(甲硫基)吡嗪-2-甲醛；5-(氯甲硫基)吡嗪-2-甲醛；6-叔丁氧基吡嗪-2-甲醛；5-乙酰吡嗪-2-甲醛；6-三氟甲氧基吡嗪-2-甲醛；6-氨基-5-羟基吡嗪-2-甲醛；5-羟基-6-甲氧基吡嗪-2-甲醛；或6-(三氟甲基)吡嗪-2-甲醛：(4.62mmol)]于纯乙醇(1ml)中的溶液逐滴添加至NaOH(0.75mmol)和环己酮于纯乙醇和H2O2(14ml；1∶1比率)的混合物的溶液中。该溶液将变为黄色，然后在10分钟内形成黄色沉淀。在室温下搅拌反应物6小时，然后通过过滤去除黄色固体并用水洗涤；有机相用无水MgSO4干燥，并在真空下浓缩，以得到97％纯度的表示期望的PB化合物的淡黄色粉末。
实施例4
PB137的纯化
在70℃的温度下通过使用加料漏斗缓慢添加将94％至97％纯度的合成的PB137溶解于乙醇中，同时缓慢搅拌，直至形成澄清的溶液。一旦形成澄清溶液，即添加木炭，并通过硅藻土床快速过滤热的反应混合物。滤液在4℃下冷却过夜，以形成99％纯度的表示PB137的淡黄色晶体。通过LC-MS分析来确认纯度和同一性。
实施例5
巯基缀合物的合成
将N-乙酰-半胱氨酸(NAC)(123mg，0.4mmol)溶解于7ml 50％的乙醇水溶液中，并使用1N NaOH将所得溶液的pH调节至～7.8。将PB137(36mg，0.2mmol)溶解于3rnl乙醇中，然后将其添加至上述溶液中。在N2下于室温下搅拌该混合物3小时。然后蒸发溶剂，并通过反相HPLC(使用梯度的0.05％TFA于CH3CN中的溶液)纯化粗产物。PB141的总收率为97％。
实施例6
PB141的雾化
将PB141溶解于水或不同浓度的PBS中，使用微泵雾化器(Buxco ResearchSystems，Wilmington，NC)以10L空气/分钟的流动来产生气雾剂。使用安德森多级撞击取样器(Andersen cascade impactor)测量气雾剂液滴尺寸。通过在三个独立实验中在雾化期间收集样品并由分光光度计分析来测量30分钟雾化时间期间PB141的浓度。结果显示液滴的尺寸处于最优的1μm至2μm范围内(图1)。雾化对于PB141在2％盐水中的溶液最优，但是纯水中的制剂也有效。
实施例7
TRAP试验
PB141或PB157的抗氧化活性通过这些化合物与预先形成的2，2′-联氮双(3-乙基苯并噻唑啉)-6-磺酸的自由基单价阳离子(ABTS+)反应的能力来测定。在黑暗中于室温下，使ABTS(1.8mmol)与双蒸水中的过硫酸钾(0.63mmol)反应过夜，以生成深蓝色的ABTS+自由基阳离子。该自由基阳离子在734nm处具有最大吸收。在即将开始实验前，用纯乙醇将ABTS+稀释至734nm处的吸光度为约0.7。将PB141或PB157(10μmol)添加至ABTS+(1ml)，并通过涡旋混合。使反应稳定5分钟，并测量吸光度。通过它们淬灭自由基阳离子的颜色的能力来测定这些化合物的抗氧化活性。使用Troxol(10μmol)作为参考标准。清楚显示了这两种化合物的抗氧化活性。PB141的结果在图2中示出。
实施例8
FRAP试验
PB141或PB157的抗氧化活性通过铁还原/抗氧化力(FRAP)试验来测定，其中这些化合物与铁-三吡啶基三嗪络合物反应。在室温下通过使氯化铁(16.7mmol)与2，4，6-三吡啶基-s-三嗪(8.33mmol)在pH 3.6的乙酸盐缓冲剂(0.25M)中反应来制备铁络合物。FRAP试剂在制备后立即使用。将PB141或PB157(10μmol)添加至FRAP试剂(1m1)，并通过涡旋混合。使反应稳定5分钟，并测量吸光度。通过在593nm处监测将铁络合物还原成紫色的亚铁络合物的能力来测定这些化合物的抗氧化活性。使用Troxol(10μmol)作为参考标准。这两种化合物的抗氧化活性是高度显著的，并且近似相等。PB141的结果在图2中示出。
实施例9
PB141在体循环中表现出短半衰期
如上文所述将PB141溶解于水中，并通过气雾剂化递送至小鼠。在PB141递送后第10、20、40、60、80、100、120、140、160、180、200、220和240分钟处，从处于浅麻醉下的小鼠的眼眶后血管丛收集血液样品。通过在2000×g下离心5分钟来制备血浆，并将其储存于-80土10℃直至分析。在200微升血浆中加入多种浓度的PB141(以制作标准曲线)或β-雌二醇(内标)，然后加入两倍体积的乙酸乙酯。在振荡器上混合样品5分钟，并在5,000rpm下于室温离心10分钟。将上清液转移至干净的玻璃管，并在氮气下于40℃干燥。将样品重构于100μl流动相中，并将50μl注射于HPLC系统(Waters 717UV检测器和Waters 515泵(Mslford，MA))上。使用430nm的可见光波长来检测PB141，并使用280mn检测β-雌二醇。PB141分离通过使用等度HPLC法来完成。将样品注射于150-mm×3.9-mm×5-μm粒径的Apollo反相C18柱(AlltechAssociates，Deerfield，IL)上。该柱在1ml/分钟的流速下于室温下运行。流动相由与四氢呋喃以50∶50(vol/vol)比率混合的HPLC级水中的1％(wt/vol)的柠檬酸溶液组成，使用45％的氢氧化钾溶液调节至pH 3.0。通过0.2-μm的过滤器过滤该溶液。观察到PB141从血液中快速消失(图4)。
实施例10
PB141的雾化递送对肺和其他组织无毒
在最高达连续30天的时间内，每天将气雾剂化的PB141(25mg/kg或250mg/kg)施用至小鼠。效力研究中使用的标准剂量是25mg/kg，持续1至10天。在各实验结束时，收集血液，切除肺并用于组织学检测，以显示损伤或毒性。使用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒(R&DSystems，Minneapolis，MN)根据制造商的说明来测量肌酸酐以及天冬氨酸(AST)和丙氨酸(ALT)氨基转移酶的血清水平。在30天的暴露结束时，还切除另一些器官，并进行类似的检查(数据未示出)。未在任何研究中显示出损伤或毒性(图5A、B)。
实施例11
PB141在气道上皮细胞中上调抗氧化剂转录因子Nrf2的活性并且抑制促炎性转录因子NF-κB
将BEAS-2B细胞培养于包含10％热失活的胎牛血清、青霉素和链霉素(100IU/ml)的杜氏改良伊格尔氏培养基(DMEM)中。用不同浓度的PB141处理单层培养物24小时。然后分离细胞，并测定抗氧化剂转录因子Nrf2的DNA结合活性。还通过蛋白免疫印迹法来测定Nrf2的核浓度。PB141以浓度依赖的方式提高Nrf2的核定位和DNA结合活性(图6A、C)。在一些实验中，从单层培养物中除去血清，保持24小时，用不同浓度的PB141预处理1小时，然后暴露于LPS 6小时。制备核蛋白，并用于定量NF-κB的p65亚基的DNA结合活性。PB141以浓度依赖的方式抑制NF-κB活性，在1μM的浓度下观察到几乎完全抑制(图6B)。在其他实验中，在高至10μM的浓度下都未观察到细胞毒性(数据未示出)。
在其他实验中，通过气管内(i.t.)注射从大肠杆菌0111：B6(Sigma-Aldrich；St.Louis，MO)制备的内毒素[脂多糖(LPS)]来诱导急性肺损伤。三十分钟后，将等渗盐水中的不同浓度的PB141雾化，并使用安装于室入口处的微泵雾化器(Buxco ResearchSystems，Wilmington，NC)在10L空气/分钟的流量下将雾化的PB141递送至笼空气中，保持30分钟。类似地递送PBS作为对照。从肺样品制备核蛋白，并且测定其浓度，并将其用于定量促炎性转录因子NF-κB的p65亚基的DNA结合活性。PB141以浓度依赖的方式抑制LPS诱导的NF-κB上调(图5C)。
实施例12
PB141和PB157诱导凋亡但没有细胞毒性
为了评价细胞活力、凋亡和细胞毒性，根据制造商的说明(Promega，Madison，WI)使用Apo Tox-Glo Triplex试验。简略而言，将BEAS-2B细胞以2×104细胞/孔涂布于具有不透明的壁、透明的底的96孔板中的100μl介质上。在24小时培养后，对其进行处理，以进一步指示时间以及不同的PB141或PB157浓度。在培养时间结束时，将20μl活力/细胞毒性试剂添加至各孔，通过圆周振动(300r.p.m.持续30s)混合，并于37℃下孵育30分钟。然后用400nm处的激发和505nm处的发射测量荧光以评估细胞活力，485nm激发和520nm发射评估细胞毒性；这二者都量化为相对荧光单位(RFU)。然后，将100μl半胱天冬酶-Glo 3/7试剂添加至各孔，通过圆周振动(300r.p.m.持续30s)混合，并于室温下孵育30分钟。测量发光以评估半胱天冬酶活化作为凋亡的标志物，并量化为相对发光单元。PB141与PB157的结果相似。这两种化合物都在不表现出细胞毒性的情况下诱导凋亡(数据未示出)。
实施例13
PB141溶液的雾化提供了至肺中的高效递送并预防肺纤维化
通过相关领域以前的文献中报道的方法诱导肺纤维化。简略而言，经气管内施用50μl于盐水中的硫酸博来霉素或0.1mg NIEHS青石棉(N 10μm长)至麻醉的小鼠。在实验中，在标准X-射线暴露法后诱导纤维化：将10至12周龄的麻醉的小鼠固定，用铅罩屏蔽除胸腔以外的所有部分。然后以1.65Gy/分钟的剂量率用来自铯源的14.5Gy的单次剂量(J.L.Shepherd and Associates，San Fernando，CA)辐照动物。用于C57BL/6J小鼠的LD50是14.5Gy。在该剂量下，足以允许足够数量的动物存活用于长期分析。
在使用上文描述的方法诱导肺纤维化后，通过安装于室入口处的微泵雾化器(Buxco Research Systems，Wilmington，NC)来递送溶解于标准盐水中的PB141(25mg/kg)，持续30分钟。在21天后，得到支气管肺泡灌洗流体(BALF)样品，并通过血细胞计和细胞鉴别染色来进行细胞浸润分析。根据制造商说明，使用Sircol Collagen Assay试剂盒(Biocolor)估计总肺胶原含量，并使用羟基脯氨酸试验试剂盒(Bio Vision，MountainView，CA)估计羟基脯氨酸含量，从肺匀浆中评估肺纤维化。通过形态测定法、苏木精和伊红(H&E)染色以及梅森三色染色来评估肺组织切片。雾化的PB141组合物的递送有效地预防炎性细胞浸润、胶原产生和成肌纤维细胞分化，这说明有效剂量的PB141被递送至肺中。反复地对肺进行该溶液(25mg/kg)给药显著降低了肺纤维化(图9示出了仅博来霉素诱导的结果)。该溶液具有良好的耐受性，即使通过气管内施用亦如此。
额外的体外实验使用正常的人胚胎肺成纤维细胞(IMR-90；Institute forMedical Research，Camden，NJ)或生长于组织学正常或通常的间质性肺炎(UIP)患者的通过机械剥离的手术肺活组织检查的成纤维细胞来进行。使细胞血清饥饿24小时，并用2mg/ml的重组TGF-β(R&D Systems，Minneapolis，MN)处理24小时。在一些实验中，在TGF-β处理之前用0.1μM至1μM PB141预处理细胞。制备总细胞蛋白质提取物，并通过免疫蛋白印迹法测定细胞增殖和成肌纤维标志物。
在处理后，对α-SMA进行免疫组化染色。PB141的预处理抑制人肺成纤维细胞包括来自UIP患者的人肺成纤维细胞增殖(图7)和分化为成肌纤维细胞(图8)。
实施例14
PB141溶液的雾化提供了至肺中的高效递送并预防肺损伤
通过将从大肠杆菌0111：B6(Sigma-Aldrich；St.Louis，MO)制备的内毒素(脂多糖；LPS)经气管内注射至麻醉的小鼠来诱导急性肺损伤。在其他实验中，通过腹膜内注射内毒素来诱导系统性败血症。三十分钟后，通过安装于室入口处的微泵雾化器(BuxcoResearch Systems，Wilmington，NC)经30分钟将PB141(25mg/kg)或媒介物(盐水)递送至小鼠。通过测量肺组织髓过氧化物酶活性、支气管肺泡灌洗流体中的多形核嗜中性粒细胞(PMN)计数、肺血管渗透性、肺水肿和细胞因子生成来评估5.5小时后的肺损伤程度和12小时后的系统性败血症程度。在苏木精和伊红(H&E)染色后，通过显微镜评估肺组织切片，以显示炎症和损伤。
如图10所示，如通过BAL流体中降低的PMN计数和降低的肺髓过氧化物酶活性二者所示，通过雾化递送PB141溶液有效地预防了PMN浸润至肺泡空间中。PB141还降低血管渗透性(图11A)、水肿(图11B)、氧化胁迫(图10F至H)和细胞因子生成(图10I至L)。在接受雾化的PB141溶液的小鼠的肺中以组织学的方式观察到降低的肺损伤(图11C)。
对于其他体外研究，在进行上文描述的处理后，从BAL流体分离肺泡巨噬细胞，并涂布于DMEM+10％FBS中。1小时后，分离RNA，并使用实时PCR来测定所不同的基因的表达；将结果归一化为相对于持家基因甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)和9s rRNA的值。用PB141处理的小鼠巨噬细胞示出炎性基因转录降低以及抗氧化基因转录升高(图13)。在其他实验中，通过羟乙基淀粉交换输血来从用内毒素处理的小鼠的外周血分离PMN。用CytoselectLeukocyte-Endothelium Adhesion Assay试剂盒(CBA-210；Cell Biolabs)评估PMN粘附，并用Cytoselect Leukocyte TransmigrationAssay试剂盒(CBA-212；Cell Biolabs)测定跨内皮的PMN迁移。来自用PB141处理的小鼠的细胞示出降低的PMN粘附以及跨内皮迁移。
实施例15
PB141溶液的雾化提供了至肺中的高效递送并预防肺癌
在第1、3和5天对A/J小鼠经腹膜内注射50mg/kg溶解于盐水中的4-甲基亚硝胺-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK；Chemsyn Science Laboratories，Lenexa，KS)。然后维持小鼠8周，使其发展出侵袭性病变：肺泡高血压和腺瘤。在一些实验中，按如下步骤由X-射线诱导癌症：将小鼠放入聚碳酸酯笼中，并用硬纸分隔。使用产生6MV光子的线性加速器(MEVATRONSIEMENS Medical Solutions，CA，USA)进行全体辐照，以得到系统性损害。将该线性加速器放置于100em的源-皮肤距离，并以3.0Gy/分钟的剂量率递送辐照。通过微泵雾化器(Buxco Research Systems，Wilmington，NC)经30分钟/天将PB141(25mg/kg)或媒介物(盐水)递送至小鼠，持续8周。
在8周的治疗时间后，使小鼠安乐死。肺组织切片用苏木精和伊红(H&E)染色。通过对每只小鼠的右肺和左肺进行计数测定肺肋膜表面肿瘤的发生率和患病率来量化肺病变。进行腺瘤评估的研究人员对所使用的治疗是不知情的。肺的增生性病变和肿瘤性病变根据啮齿类肿瘤的国际分类(International Classification ofRodent Tumors)来评分，每个肺6或7张切片。还对切片进行进一步的形态测定和Ki67免疫组织化学评估。PB141的递送显著(～40％)抑制A/J小鼠模型中的肿瘤进展、癌变前肺癌和细胞增殖(图14)。
对于其他体外研究，从American Type Culture Collection得到人肺腺癌细胞系(NCI-H661、NCI-H441和NCIH1299)。用1μM NNK处理细胞1小时。在一些实验中，在用NNK处理前用1μM至5μM的PB141预处理细胞。用BrdU增殖试剂盒(Roche Applied Science)评估细胞增殖。通过TUNEL试验来评估凋亡。在NNK诱导的肺腺癌细胞中，用PB141的处理显著降低细胞增殖并诱导凋亡(数据未示出)。
实施例16
PB141溶液的雾化提供了至肺中的高效递送并预防COPD
将小鼠暴露于每天施用四次每次五支香烟(无滤嘴的参考香烟2R4F；Universityof Kentucky)的烟中，每次暴露之间有30分钟的无烟间隔，每周5天，持续4周(亚急性暴露)。得到1∶6的最优烟∶空气比率。在预防性研究中，烟草烟暴露与包含PB141(25mg/kg)或媒介物(盐水)的雾化溶液经雾化器(Buxco Research Systems，Wilmington，NC)的递送平行进行。在烟暴露结束时，通过计数支气管肺泡灌洗流体中的多形核嗜中性粒细胞(PMN)和测量肺血管渗透性、水肿、肺淋巴聚集以及炎性趋化因子和细胞因子的生成来评估肺炎症程度。通过量化为破坏指数(DI)的肺泡壁的破坏以及通过由平均线性截距量化的肺泡空间的扩大来评估气肿。通过染色气道壁中的胶原以及通过测量纤连蛋白的量来评估气道重构。在苏木精和伊红(H&E)染色后，评估肺组织切片的炎症和损伤。通过形态测定分析来定量淋巴聚集物。
如图18所示，雾化的PB141溶液的递送显著降低了香烟的烟诱导的肺中炎性细胞的升高、肺淋巴聚集物、炎性趋化因子和细胞因子的生成、气道壁重构、肺高血压的发展以及气肿。此外，通过雾化施用PB141还提高了肺泡巨噬细胞的吞噬能力。
对于其他体外研究，将支气管上皮细胞、THP细胞(得自American Type CultureCollection)和肺泡巨噬细胞(分离自人和小鼠的支气管灌洗流体)进行培养，并将其暴露于10％香烟的烟的提取物(CSE)，所述提取物通过根据联邦贸易委员会(Federal TradeCommission，FTC)方案使两支香烟产生的烟进入RPMI介质中来制备。在一些实验中，在用香烟的烟提取物处理前用1μM至5μM的PB141预处理细胞。用PB141的预处理降低上皮细胞的渗透性、炎性趋化因子和细胞因子的产生和ROS的生成。其还提高小鼠和人肺泡巨噬细胞的吞噬能力。
实施例17
PB141溶液的雾化提供了至肺中的高效递送并预防哮喘
通过在第0天和第7天经腹膜内注射OVA来进行初始致敏并在第14至22天的偶数编号的天中经气管内注射OVA来进行激发，从而在小鼠中产生变应原诱导的哮喘。在每次OVA激发后30分钟，将PB141(25mg/kg)或媒介物(盐水)雾化至笼中空气中。在最后一次激发和雾化后二十四小时，非侵略性地通过全体体积描记法(WBP；Buxco Research Systems，Wilmington，NC)以及侵略性地通过计算机控制的呼吸机(flexiVent；SCIREQ Inc.，Montreal，Canada)来测量对乙酰甲胆碱激发的气道高反应性。至空气空间中的细胞浸润通过测量肺中的髓过氧化物酶活性以及支气管肺泡灌洗流体(BALF)中的多形核嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞来评估。肺炎症通过血管渗透性、水肿和细胞因子生成来评估。血清中的抗OVA IgE浓度使用ELISA试剂盒(MD Bioproducts，St.Paul，MN)来测量。肺组织切片通过形态测定以及用于黏多糖积累检测的May-Grunwald-Giemsa或高碘酸-希夫(PAS)染色、用于胶原沉积检测的天狼星红(Sirius Red)或梅森三色染色和用于评估炎症的苏木精和伊红(H&E)染色来评估。肺胶原含量通过用Sircol Collagen Assay试剂盒(Biocolor)定量可溶胶原来测定。
如图15至17所示，雾化的PB141溶液递送显著抑制气道高反应性同时降低气道重构和粘液累积。其抑制炎性细胞向空气空间和肺中的浸润，并降低BALF和血清中细胞因子、趋化因子和IgE的表达。PB141施用还抑制受10ng/ml IFN-γ或IL-4/IL-13刺激6小时的肺上皮细胞(BEAS2B)中的细胞因子生成、iNOS表达和NO产生。
实施例18
PB141溶液的雾化提供了至肺中的高效递送并预防肺高血压
通过将小鼠暴露于慢性缺氧(FiO2 10％)3周来诱导小鼠中的肺高血压。对照小鼠在最后10天的暴露期间在室内空气中呼吸，通过雾化器将PB141(25mg/kg)或媒介物(盐水)雾化至笼空气中，持续30分钟。
PB141的肺递送降低了慢性缺氧诱导的肺高血压的右心室收缩压。在最后一次PB141施用后二十四小时，对小鼠进行安乐死，并且通过手术暴露各小鼠的右颈内静脉并插入用压力传感器，推进所述压力传感器记录在肺高血压中升高的右心室收缩压(RVSP)。PB141处理的小鼠中，压力升高显著更小，肺动脉压和肺血管阻力亦如此。然后切除心脏，将右心室与左心室(包括膈)分离。各心室分开称重。肺高血压引起右心室肥大，但是PB141处理显著降低右心室重量与心室和膈的重量的比率(图19)。
PB141的肺递送降低了慢性缺氧诱导的肺高血压的血管重构。在最后一次PB141施用后二十四小时，得到肺样品。在肺石蜡切片中对肺高血压的关键标志物α-SMA进行免疫染色，并通过显微镜检查切片。定量α-SMA阳性腺泡血管的数量，并测定显示未肌化、部分肌化或完全肌化的数量，以及α-SMA阳性的血管的中间壁厚度。PB141处理降低了构成肺高血压的病理生理学基础的小肺血管中的血管壁重构的所有这些测量值(图20)。
从所公开的发明的原理可应用到的许多可能的实施方案的角度来说，应认识到，所描述的实施方案仅仅是本发明的优选实施例，并且不应作为对本发明范围的限制。

Claims (4)

1.化合物在制备用于治疗受试者的慢性阻塞性肺病(COPD)的药物中的用途，所述化合物具有以下结构：
其中表示单键；
A是CH(S-R5)，其中R5是-N(R)-C(O)-R取代的羧基C1-6烷基，在-N(R)-C(O)-R中R是C1-6烷基或H；并且
X1和X2各自独立地为任选取代的N-杂环，其中所述N-杂环为任选取代的吡嗪基或任选取代的嘧啶基，并且取代基选自C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氨基、-C(O)R和任选被C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氰基取代的巯基，在-C(O)R中R是C1-6烷基。
2.化合物在制备用于治疗受试者的慢性阻塞性肺病(COPD)的药物中的用途，所述化合物具有以下结构：
其中
R5是-N(R)-C(O)-R取代的羧基C1-6烷基，在-N(R)-C(O)-R中R是C1-6烷基或H；并且
Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是H、任选取代的C1-6烷基、氨基、羟基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的巯基、-C(O)R或卤素，并且取代基选自C1-6烷基、卤素、卤代C1-6烷基和氰基，在-C(O)R中R是C1-6烷基。
3.化合物在制备用于治疗受试者的慢性阻塞性肺病(COPD)的药物中的用途，所述化合物的结构为：
4.化合物，其具有以下结构：
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