JP6914287B2 - 肺状態および他の状態の処置 - Google Patents
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Description
本発明は、National Institute of Healthによって与えられた認定番号HL093196の下で政府支援によってなされた。政府は、本発明に対して一定の権利を有する。
腎皮質ステロイドと頻繁に併用して用いられる。しかしながら、患者によっては、副腎皮質ステロイドに応答しない「ステロイド耐性」喘息を呈するものもいる。
X1−L−X2
(式中、Lは、エノンを含む連結部分であり、
X1およびX2はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているN−複素環である)
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
本明細書中に開示するさらなる実施形態は、
Aは、
X1およびX2はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているN−複素環である)、または
Aは、
X1およびX2はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているN−複素環であり、
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、CまたはNである)、または
Aは、
X1およびX2はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているN−複素環であり、
R1は、CまたはNである)、または、
Aは、
R1およびR2はそれぞれ独立して、CまたはNであり、
X1およびX2はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているN−複素環である)
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
用語および方法の下記説明は、本化合物、組成物および方法についてより良好に記載するように、また本開示の実施において当業者を導くように提供される。同様に、本開示で使用される専門用語は、特定の実施形態および実施例のみについて記載する目的であり、限定するとは意図されないことが理解されよう。
を指す。「アルコキシ基」の例は、式−OR(式中、Rは、必要に応じてアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ハロゲン化アルキル、アルコキシまたはヘテロシクロアルキル基で置換されているアルキル基であり得る)により表される。適切なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
ル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。アリールまたはヘテロアリール基は、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、ハロゲン化物、ニトロ、アミノ、エステル、ケトン、アルデヒド、ヒドロキシ、カルボン酸またはアルコキシを含むが、これらに限定されない1つまたは複数の基で置換され得るか、あるいはアリールまたはヘテロアリール基は無置換であり得る。
C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、C1〜6アルコキシ、アリールオキシ、C1〜6アルコキシアリール、ハロ、C1〜6アルキルハロ(CF3およびCHF2など)、C1〜6アルコキシハロ(OCF3およびOCHF2など)、カルボキシル、エステル、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、二置換アミノ、アシル、ケトン、アミド、アミノアシル、置換アミド、二置換アミド、チオール、アルキルチオ、チオキソ、スルフェート、スルホネート、スルフィニル、置換スルフィニル、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルアミド、置換スルホンアミド、二置換スルホンアミド、アリール、アルC1〜6アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択されてもよく、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルならびにそれらを含有する基は、必要に応じてさらに置換されてもよい。また、N−複素環の場合での必要に応じた置換基としては、C1〜6アルキル(即ち、N−C1〜3アルキル)が挙げられ得るが、これに限定されない。
みを呈する対象に、組成物を予防的に投与することを指す。
薬学的に許容されるエステルとしては、アセチル、t−ブチルなどのC1〜C22脂肪酸エステル、あるいはパルモイル、ステロイルなどの長鎖直鎖もしくは分岐状の不飽和またはオメガ−6一不飽和脂肪酸が挙げられる。代替的なアリールまたはヘテロアリールエステルとしては、ベンゾイル、ピリジルメチロイル等が挙げられ、これらのいずれも同様に、上記カルボシクリルで定義されるように置換されてもよい。さらなる薬学的に許容されるエステルとして、ロイシル、イソロイシルおよび特にバリルなどの脂肪族L−アミノ酸エステルが挙げられる。
vo生体内変換生成物が、本明細書中に記載する化合物で定義されるような活性薬物であるように、エステル、アミドおよびリン酸塩などの薬理学的に許容可能な誘導体を意味する。プロドラッグは好ましくは、優れた水溶解度、バイオアベイラビリティーの増加を有し、in vivoで活性阻害剤へ容易に代謝される。本明細書中に記載する化合物のプロドラッグは、日常的な操作により、またはin vivoで、親化合物へと修飾が切断されるような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製され得る。プロドラッグを作製および使用することに関与する適合性および技法は、当業者により周知である。エステルを含むプロドラッグの一般的な論述に関しては、SvenssonおよびTunek、Drug Metabolism Reviews 165巻(1988年)およびBundgaard、Design of Prodrugs、Elsevier(1985年)を参照されたい。
Sons、New York、1999年に開示されている。
& Sons、New York、1999年を参考にして、当業者により選択され得る。アミンが脱保護される場合、得られた塩は容易に中和されて、遊離アミンを生じ得る。同様に、ホスホン酸部分などの酸部分が保護されていない(unveiled)場合、化合物は、酸化合物として、またはその塩として単離され得る。
製剤の吸入が肺への治療剤の送達に関して好ましい方法であるため、この欠点は、肺疾患の治療に特に関連する。吸入による薬物の送達は、喉、気管、気管支および肺胞を含む気道の異なる切片への薬物の堆積を可能にする。概して、吸入される粒子のサイズが小さいほど、それはより長く空気中に懸濁されたままであり、気道よりもはるか下部へ、吸入された薬物が送達され得る。噴霧用の液体の所望の特性は概して、1)低粘度、2)滅菌培地、3)低表面張力、4)噴霧メカニズムに対する安定性、5)中程度のpH(約4〜10)、6)液滴を形成する能力、7)刺激性防腐剤および安定化剤の非存在、および8)適切な張度を含む。操作様式が異なる多種多様なネブライザーが利用可能である。これらは、他のものと一緒に超音波、振動膜、振動メッシュ、振動プレート、振動コーン、マイクロポンプおよびジェットネブライザーを含む。振動メッシュ、振動コーンまたは振動プレートネブライザーは、それらが送達用に空気圧縮機の使用を必要とせず、単位用量の送達後に容器中に最小残留容量を有し、また低用量の吸入可能な溶液を送達するのに使用することができるため、特定に関心がもたれている。肺設置の他の方法を上回るネブライザーの主な利点は、患者の協力を必要としないことであり、また高用量の医薬を送達するのがより容易であることである。
親水性チオールと少なくとも2つのN−複素環を含むエノンとの付加体を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが本明細書に開示される。
X1−L−X2
(式中、Lは、エノンを含む連結部分であり、
X1およびX2はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているN−複素環である)
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
Aは、
X1およびX2はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているN−複素環である)、または
Aは、
X1およびX2はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているN−複素環であり、
R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、CまたはNである)、または
Aは、
X1およびX2はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているN−複素環であり、
R1は、CまたはNである)、または、
Aは、
R1およびR2はそれぞれ独立して、CまたはNであり、
X1およびX2はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているN−複素環である)
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルが開示される。
式中、Z1、Z2およびZ3はそれぞれ独立して、CまたはNであるが、但し、Z1、Z2またはZ3の少なくとも1つはNであり、Y1、Y2、Y3、Y4およびY5はそれぞれ独立して、H、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアミノ、ヒドロキシル、必要に応じて置換されているアルコキシ、必要に応じて置換されているチオール、アシルまたはハロゲンである。
ある特定の実施形態では、本明細書中に記載する化合物は、肺性疾患などの肺疾患を治療するのに有用であり得る。肺は、多種多様な疾患および病理学的状態の部位である。例示的な肺疾患としては、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、嚢胞性線維症、急性肺傷害(ALI)、急性呼吸窮迫症候群、肺高血圧、肺がんおよび嚢胞性線維症の肺症状が挙げられる。
本開示化合物の塩が挙げられる。同様に、塩基性アミノ酸、脂肪族アミン、複素環式アミン、芳香族アミン、ピリジン、グアニジンおよびアミジンを用いて形成される塩を含む、アミン(本明細書中で使用する場合、アミンを指す用語は、文脈が明らかに、遊離アミンが意図されることを示さない限りは、それらの共役酸を含むと理解されるべきである)などの有機塩基との酸性化合物の塩が意図される。脂肪族アミンのうち、非環状脂肪族アミン、ならびに環状および非環状のジおよびトリアルキルアミンが、開示する化合物における使用に特に適している。さらに、第四級アンモニウム対イオンもまた使用することができる。
理食塩水溶液の張度を参照して測定する場合の製剤の張度は、実質的な不可逆的組織損傷が投与部位で誘導されない値に通常調節される。概して、溶液の張度は、約0.5〜約2.0、または約0.8〜約1.7などの約0.3〜約3.0の値に調節される。
サイトカイン、増殖因子、免疫調節薬、プロスタグランジンまたは抗血管過剰増殖化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
PB化合物の一般的な合成
無水エタノール(1ml)中のピラジン−2−カルボアルデヒド(4.62mmol)の溶液を、ゆっくり撹拌しながら10分間かけて室温で、無水エタノールおよびH2O2の混合物(14ml、1:1比)中のNaOH(0.75mmol)およびケトン(アセトン)の溶液に滴下する。溶液の色が黄色になり、10分以内に黄色い沈殿物が形成する。反応物を室温で6時間撹拌した後、黄色固体を濾過により除去して、水で洗浄して、続いて有機相を無水MgSO4で乾燥させて、真空中で濃縮して、PB137を表す淡黄色粉末を97%純度で得る。
アセトンを用いたPB化合物の合成
無水エタノール(1ml)中のピラジン−2−カルボアルデヒド[または3−アミノピラジン−2−カルボアルデヒド;6−アミノ−5−ヒドロキシピラジン−2−カルボアルデヒド;5−ヒドロキシ−6−メトキシピラジン−2−カルボアルデヒド;3−チオシアナトピラジン−2−カルボアルデヒド;5−(クロロメチルチオ)ピラジン−2−カルボアルデヒド;5−アセチルピラジン−2−カルボアルデヒド;6−(トリフルオロメトキシ)ピラジン−2−カルボアルデヒド;5−フルオロピラジン−2−カルボアルデヒド;5−(メチルチオ)ピラジン−2−カルボアルデヒド;5−(クロロメチルチオ)ピラジン−2−カルボアルデヒド;6−tert−ブトキシピラジン−2−カルボアルデヒド;5−アセチルピラジン−2−カルボアルデヒド;6−トリフルオロメトキシピラジン−2−カルボアルデヒド;6−アミノ−5−ヒドロキシピラジン−2−カルボアルデヒド;5−ヒドロキシ−6−メトキシピラジン−2−カルボアルデヒドまたは6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボアルデヒド:(4.62mmol)]の溶液を、ゆっくり撹拌しながら10分間かけて室温で、無水エタノールおよびH2O2の混合物(14ml、1:1比)中のNaOH(0.75mmol)およびアセトンの溶液に滴下する。溶液の色が黄色になり、10分以内に黄色い沈殿物が形成する。続いて、反応物を室温で6時間撹拌した後、黄色固体を濾過により除去して、水で洗浄して、有機相を無水MgSO4で乾燥させて、真空中で濃縮して、所望のPB化合物を表す淡黄色粉末を97%純度で得る。
シクロヘキサノンを用いたPB化合物の合成
無水エタノール(1ml)中のピラジン−2−カルボアルデヒド[または3−アミノピラジン−2−カルボアルデヒド;6−アミノ−5−ヒドロキシピラジン−2−カルボアル
デヒド;5−ヒドロキシ−6−メトキシピラジン−2−カルボアルデヒド;3−チオシアナトピラジン−2−カルボアルデヒド;5−(クロロメチルチオ)ピラジン−2−カルボアルデヒド;5−アセチルピラジン−2−カルボアルデヒド;6−(トリフルオロメトキシ)ピラジン−2−カルボアルデヒド;5−フルオロピラジン−2−カルボアルデヒド;5−(メチルチオ)ピラジン−2−カルボアルデヒド;5−(クロロメチルチオ)ピラジン−2−カルボアルデヒド;6−tert−ブトキシピラジン−2−カルボアルデヒド;5−アセチルピラジン−2−カルボアルデヒド;6−トリフルオロメトキシピラジン−2−カルボアルデヒド;6−アミノ−5−ヒドロキシピラジン−2−カルボアルデヒド;5−ヒドロキシ−6−メトキシピラジン−2−カルボアルデヒドまたは6−(トリフルオロメチル)ピラジン−2−カルボアルデヒド:(4.62mmol)]の溶液を、ゆっくり撹拌しながら10分間かけて室温で、無水エタノールおよびH2O2の混合物(14ml、1:1比)中のNaOH(0.75mmol)およびシクロヘキサノンの溶液に滴下する。溶液の色が黄色になり、10分以内に黄色い沈殿物が形成する。反応物を室温で6時間撹拌した後、黄色固体を濾過により除去して、水で洗浄して、有機相を無水MgSO4で乾燥させて、真空中で濃縮して、所望のPB化合物を表す淡黄色粉末を97%純度で得る。
PB137の精製
94〜97%純度で合成されたPB137は、温度70℃でエタノール中に、透明な溶液が形成するまで、ゆっくり撹拌しながら、添加漏斗を使用してそれをゆっくり添加することにより溶解させる。透明な溶液が形成されたら、炭(charcoal)を添加して、熱い反応混合物を迅速にセライト床に通して濾過する。濾液を一晩4℃に冷却して、PB137を表す淡黄色結晶を99%純度で形成させる。純度および同定は、LC−MS解析により確認した。
チオール結合体の合成
N−アセチル−システイン(NAC)(123mg、0.4mmol)を、50%エタノール水7ml中に溶解して、1N NaOHを使用して、得られた溶液のpHをおよそ7.8に調節する。PB137(36mg、0.2mmol)をエタノール3ml中に溶解した後、上述の溶液に添加する。混合物を周囲温度でN2下において、3時間撹拌する。次に、溶媒を蒸発させて、CH3CN中0.05%TFAの勾配を使用した逆相HPLCにより、粗製生成物を精製する。PB141の収率全体は97%である。
PB141の噴霧
PB141を、水または異なる濃度のPBS中に溶解して、空気10L/分で流動しているマイクロポンプネブライザー(Buxco Research Systems、ウィルミントン、NC)を使用して、エアロゾルを生成した。エアロゾル液滴サイズは、Andersenカスケードインパクターを用いて測定した。30分の噴霧期間中のPB141の濃度は、3つの独立した実験において、噴霧中に試料を収集すること、および分光光度計によりそれらを解析することにより測定した。結果は、最適な1〜2μm範囲の液滴サイズを示した(図1)。噴霧は、2%生理食塩水中のPB141の溶液に関して最適であったが、純水中での形成もまた有効であった。
TRAPアッセイ
PB141またはPB157の抗酸化活性は、これらの化合物の、2,2’−アジノビス−(3−エチルベンゾチアゾリン)−6−スルホン酸の予め形成されたラジカルモノカ
チオン(ABTS+)と反応する能力により決定した。ABTS(1.8mmol)を、暗所において室温で、再蒸留水(double distilled water)中で過硫酸カリウム(0.63mmol)と一晩反応させて、濃青色ABTS+ラジカルカチオンを生成した。このラジカルカチオンは、734nmでの最大吸収を有する。実験の直前に、ABTS+を、734nmでおよそ0.7の吸光度になるように無水エタノール中で希釈した。PB141またはPB157(10μmol)をABTS+(1ml)に添加して、ボルテックスすることにより混合した。反応物を5分間安定させて、吸光度を測定した。これらの化合物の抗酸化活性は、ラジカルカチオンの色を消すそれらの能力により決定した。トロキソール(10μmol)を参照標準物質として使用した。2つの化合物の抗酸化活性は明らかに実証された。PB141に関する結果を図2に示す。
FRAPアッセイ
PB141またはPB157の抗酸化活性は、第二鉄還元/抗酸化力(FRAP)アッセイにより決定し、ここで、化合物を、第二鉄トリピリジルトリアジン錯体と反応させる。第二鉄錯体は、pH3.6の酢酸緩衝液(0.25M)中での塩化第二鉄(16.7mmol)および2,4,6−トリスピリジル−s−トリアジン(8.33mmol)の反応により室温で調製された。FRAP試薬は、調製の直後に使用した。PB141またはPB157(10μmol)をFRAP試薬(1ml)に添加して、ボルテックスすることにより混合した。反応物を5分間安定させて、吸光度を測定した。これらの化合物の抗酸化活性は、593nmでモニタリングされる、第二鉄錯体を紫色の第一鉄錯体へと還元する能力により決定した。トロキソール(10μmol)を参照標準物質として使用した。2つの化合物の抗酸化活性は、極めて著しく、ほぼ同じであった。PB141に関する結果を図2に示す。
PB141は、体循環において短い半減期を示す
PB141を、上述するように水中に溶解して、エアロゾル化によりマウスに送達した。PB141送達の10分、20分、40分、60分、80分、100分、120分、140分、160分、180分、200分、220分および240分後に、浅麻酔下でマウスの後眼窩神経叢から血液試料を収集した。血漿を2000×gで5分間、血液を遠心分離することにより調製して、解析するまで−80±10℃で凍結保管した。血漿200マイクロリットルを、各種濃度のPB141(標準曲線を創出するため)またはβ−エストラジオール(内部標準)で、続いて2倍容量の酢酸エチルでスパイクした。試料をロッカー上で5分間混合して、5,000rpmで10分間、室温で遠心分離した。上清をきれいなガラスチューブに移して、窒素下において40℃で乾燥させた。試料を移動相100μl中に再構成させて、50μlを、Waters 717 UV検出器およびWaters 515ポンプのHPLCシステム(ミルフォード、MA)へ注入した。430nmの可視波長を使用して、PB141を検出して、280nmを使用して、β−エストラジオールを検出した。PB141分離は、定組成HPLC法を使用することにより達成された。試料を、Apollo逆相C18カラム、150mm×3.9mm×5μm粒子サイズ(Alltech Associates、ディアフィールド、IL)へ注入した。カラムを室温で1ml/分の流速で作動させた。移動相は、HPLC等級の水中で、45%水酸化カリウム溶液を使用してpH3.0に調節した1%(wt/vol)クエン酸溶液からなり、これを50:50(vol/vol)比でテトラヒドロフランと混合した。溶液を0.2μmフィルターに通して濾過した。血液からのPB141の迅速な消失が観察された(図4)。
PB141の噴霧送達は、肺および他の組織に無毒性である
PB141(25mg/kgまたは250mg/kg)を、最大30日連続で毎日マウスにエアロゾル化した。有効性研究で使用する標準的な用量は、25mg/kgで1〜10日間である。各実験の終わりに、血液を収集して、肺を切除して、傷害および毒性の痕跡に関して病理組織学的に検査した。クレアチニンおよびアスパラギン酸(AST)およびアラニン(ALT)アミノ基転移酵素の血清レベルを、製造業者の指示書に従って酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)キット(R&D Systems、ミネアポリス、MN)を使用して測定した。30日目の曝露の最後に、他の臓器も切除して、同様に検査した(データは示していない)。傷害または毒性の痕跡はいかなる研究でも見出されなかった(図5A、図5B)。
PB141は、抗酸化剤転写因子Nrf2の活性をアップレギュレートして、気道上皮細胞において炎症誘発性転写因子NF−κBを阻害する
BEAS−2B細胞を、10%熱不活性化ウシ胎児血清、ペニシリンおよびストレプトマイシン(100IU/ml)を含有するダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で培養した。単層培養物を異なる濃度のPB141で24時間処置した。次に、細胞を単離して、抗酸化剤転写因子Nrf2のDNA結合活性を決定した。同様に、Nrf2の核濃度は、ウェスタンブロット法により決定した。PB141は、濃度依存的な様式で、Nf2の核局在化およびDNA結合活性の両方を増加させた(図6A、図6C)。幾つかの実験では、単層培養物を24時間血清が除かれ、異なる濃度のPB141で1時間前処置した後、LPSに6時間曝露させた。核タンパク質を調製して、NF−κBのp65サブユニットのDNA結合活性を定量するのに使用した。PB141は、濃度依存的様式でNF−κB活性を阻害して、ほぼ完全な阻害が、1μMの濃度で観察された(図6B)。他の実験では、細胞障害性は、10μM程度と高い濃度で観察された(データは示していない)。
Systems、ウィルミントン、NC)を使用して、30分間ケージの空気へ送達させた。PBSは対照として同様に送達させた。核タンパク質は、肺試料から調製し、それらの濃度を決定して、炎症誘発性転写因子NF−κBのp65サブユニットのDNA結合活性を定量するのに使用した。PB141は、濃度依存的様式でNF−κBのLPS誘導性のアップレギュレーションを阻害した(図5C)。
PB141およびPB157は、アポトーシスを誘導するが、細胞障害性ではない
細胞生存度、アポトーシスおよび細胞障害性を評価するために、Apo Tox−Glo三重アッセイを、製造業者の指示書に従って使用した(Promega、マディソン、WI)。簡潔に述べると、BEAS−2B細胞を、不透明壁付きの透明底部を有する96ウェルプレートにおいて培地100μl中で2×104個の細胞/ウェルで平板培養した。24時間の培養後、それらを、さらなる指示時間、異なる濃度のPB141またはPB157で処置した。培養期間の最後に、生存度/細胞障害性試薬20μlを各ウェルに添加して、オービタル振とう(300r.p.m.、30秒間)により混合して、37℃で30分間インキュベートした。次に、蛍光は、400nmでの励起および505nmでの発光で測定して、細胞生存度を評価し、485nm励起および520nm発光で細胞障害性を評価した。ともに、相対蛍光単位(RFU)として定量した。続いて、カスパーゼ−Glo 3/7試薬100μlを各ウェルに添加して、オービタル振とう(300r.p
.m.、30秒間)により混合して、室温で30分間インキュベートした。発光を測定して、アポトーシスのマーカーとしてカスパーゼ活性化を評価して、相対発光単位として定量した。PB141およびPB157に関する結果は類似していた。両方の化合物が、細胞障害性を示さずにアポトーシスを誘導した(データは示していない)。
PB141溶液の噴霧は、肺への効率的な送達を提供して、肺線維症を防止する
肺線維症は、関連技術分野の文献ですでに報告されている方法により誘導した。簡潔に述べると、生理食塩水中の硫酸ブレオマイシン50μlまたはNIEHSクロシドライト石綿(長さがN10μm)0.1mgを、麻酔したマウスへ気管内投与した。幾つかの実験では、線維症は、下記の標準的なX線曝露手順により誘導した:10〜12週齢の麻酔したマウスを固定化して、鉛遮蔽体は、胸腔を除く全てを除外した。次に、動物にセリウム供給源(J.L.Shepherd and Associates、サンフェルナンド、CA)から単一線量14.5Gyで、1.65Gy/分の線量率で照射した。C57BL/6Jマウスに関するLD50は14.5Gyである。この線量では、長期間の解析に適性数の動物を可能にするのに、生存が十分である。
PB141溶液の噴霧は、肺への効率的な送達を提供し、肺傷害を防止する
急性肺傷害は、麻酔したマウスへの大腸菌O111:B6(Sigma−Aldrich;セントルイス、MO)から調製されるエンドトキシン(リポ多糖;LPS)の気管内注射により誘導した。他の実験では、全身性敗血症は、エンドトキシンの腹腔内注射により誘導した。30分後に、PB141(25mg/kg)またはビヒクル(生理食塩水)
を、チャンバー入口に装着されたマイクロポンプネブライザー(Buxco Research Systems、ウィルミントン、NC)によって30分間マウスへ送達した。5.5時間後の肺傷害および12時間後の敗血症の程度は、肺組織ミエロペルオキシダーゼ活性、気管支肺胞洗浄液中の多形核好中球(PMN)計数、肺血管透過性、肺水腫およびサイトカイン生成を測定することにより評価した。肺組織学切片は、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)染色後に、炎症および傷害の痕跡に関して顕微鏡的に評価された。
PB141溶液の噴霧は、肺への効率的な送達を提供し、肺がんを防止する
A/Jマウスに、生理食塩水中に溶解した50mg/kgの4−メチルニトロソアミノ−1−(3−ピリジル)−1−ブタノン(NNK;Chemsyn Science Laboratories、レネックサ、KS)を、1日目、3日目および5日目に腹腔内注射した。次に、マウスを8週間保持して、前浸潤性病変:胚胞過形成および腺腫の発症を可能にした。幾つかの実験では、がんは、下記の通りにX線照射により誘導した:マウスをポリカーボネートケージに配置させて、厚紙で分離した。全身性損傷のための全身照射は、6MV光子を生じる線形加速器(MEVATRON PRIMUS(登録商標);SIEMENS Medical Solutions、CA、USA)を使用して実施した。線形加速器は、供給源から皮膚までの距離100cmに置いて、照射は、3.0Gy/分の線量で送達した。PB141(25mg/kg)またはビヒクル(生理食塩水)は、マイクロポンプネブライザー(Buxco Research Systems、ウィルミントン、NC)によって30分間/日で8週間、マウスに送達した。
増殖を有意に(およそ40%)阻害した(図14)。
PB141溶液の噴霧は、肺への効率的な送達を提供し、COPDを防止する
マウスに、曝露間に30分の禁煙間隔で1日につき4回投与される5本のたばこ(フィルターなしの参照たばこ2R4F;ケンタッキー大学)の煙に1週につき5日を4週間曝露した(亜急性曝露)。最適な煙:空気の比1:6を得た。予防的研究では、たばこの煙の曝露は、マイクロポンプネブライザー(Buxco Research Systems、ウィルミントン、NC)によってPB141(25mg/kg)またはビヒクル(生理食塩水)を含有する噴霧された溶液の送達により平行させた。煙の曝露の終わりに、肺炎症の程度を、気管支肺胞洗浄液中の多形核好中球(PMN)を計数すること、および肺血管透過性、浮腫、肺リンパ球凝集ならびに炎症性ケモカインおよびサイトカインの生成を測定することにより評価した。肺気腫は、破壊指数(DI)として定量される肺胞壁の破壊により、および平均線形切片(intercept)により定量される肺胞腔の拡張により評価した。気道リモデリングは、気道壁においてコラーゲンを染色することにより、およびフィブロネクチンの量を測定することにより評価した。肺組織学切片は、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)染色後に、炎症および傷害に関して評価した。リンパ球凝集体は、形態計測解析により定量した。
PB141溶液の噴霧は、肺への効率的な送達を提供し、喘息を防止する
アレルゲン誘導性喘息は、0日目および7日目にOVAの腹腔内注射による初期感作、および14日〜22日の偶数日のOVAの気管内注射による誘発により、マウスにおいて引き起こした。各OVA誘発の30分後に、PB141(25mg/kg)またはビヒクル(生理食塩水)をケージの空気へ30分間噴霧した。最終的な誘発および噴霧の24時間後に、メタコリン誘発に対する気道過敏性は、全身プレチスモグラフィー(WBP;B
uxco Research Systems、ウィルミントン、NC)により非侵襲的に、およびコンピューター制御人工呼吸器(flexiVent;SCIREQ Inc.、モントリオール、カナダ)により侵襲的に測定した。気腔への細胞浸潤は、肺におけるミエロペルオキシダーゼ活性、ならびに気管支肺胞洗浄液(BALF)中の多形核好中球および好酸球の数を測定することにより評価した。肺炎症は、血管透過性、浮腫およびサイトカイン生成により評価した。血清中の抗OVA IgE濃度は、ELISAキット(MD Bioproducts、セントポール、MN)を使用して測定した。肺組織学切片は、ムコ多糖蓄積の検出に使用されるメイグリュンワルドギムザまたは過ヨウ素酸シッフ(PAS)染色、コラーゲン沈着の検出用のシリウスレッドまたはマッソントリクローム染色、ならびに炎症の評価用のヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)染色を用いた形態計測により評価した。肺コラーゲン含有量は、Sircolコラーゲンアッセイキット(Biocolor)を用いて可溶性コラーゲンを定量することにより決定した。
PB141溶液の噴霧は、肺への効率的な送達を提供し、肺高血圧を防止する
肺高血圧は、マウスを慢性低酸素(FiO2 10%)に3週間曝露させることにより、マウスにおいて誘導した。対照マウスは、曝露の最後の10日中に部屋の空気を入れ換えて、PB141(25mg/kg)またはビヒクル(生理食塩水)をネブライザーによって30分間、ケージの空気へ噴霧した。
(項1)
X 1 −L−X 2
(式中、Lは、エノンを含む連結部分であり、
X 1 およびX 2 はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているN−複素環である)
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
(項2)
Lが、ジエノンを含む、上記項1に記載の化合物。
(項3)
Lが、ペンタ−1,4−ジエン−3−オンである、上記項1に記載の化合物。
(項4)
Lが、ペンタ−1,5−チオール−3−オンであり、各チオールが必要に応じて置換されている、上記項1に記載の化合物。
(項5)
X 1 およびX 2 が同じである、上記項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項6)
X 1 およびX 2 が、それぞれ異なる、上記項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項7)
X 1 およびX 2 が、それぞれ必要に応じて置換されているピラジニルである、上記項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項8)
X 1 およびX 2 が、それぞれ必要に応じて置換されているピリミジニルである、上記項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
(項9)
親水性チオールと少なくとも2つのN−複素環を含むエノンとの付加体を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
(項10)
(式中、
は、単結合または二重結合を表し、
Aは、
が二重結合である場合にはCHであり、または
が単結合である場合にはCH(S−R 5 )であり、R 5 は、ペプチド、アミノ酸、アミノ酸誘導体、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、または必要に応じて置換されているシクロアルケニルであり、
X 1 およびX 2 はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているN−複素環である)、または
(式中、
は、単結合または二重結合を表し、
Aは、
が二重結合である場合にはCHであり、または
が単結合である場合にはCH(S−R 5 )であり、R 5 は、ペプチド、アミノ酸、アミノ酸誘導体、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、または必要に応じて置換されているシクロアルケニルであり、
X 1 およびX 2 はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているN−複素環であり、
R 1 、R 2 およびR 3 はそれぞれ独立して、CまたはNである)、または
(式中、
は、単結合または二重結合を表し、
Aは、
が二重結合である場合にはCHであり、または
が単結合である場合にはCH(S−R 5 )であり、R 5 は、ペプチド、アミノ酸、アミノ酸誘導体、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、または必要に応じて置換されているシクロアルケニルであり、
X 1 およびX 2 はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているN−複素環であり、
R 1 は、CまたはNである)、または、
(式中、
は、単結合または二重結合を表し、
Aは、
が二重結合である場合にはCHであり、または
が単結合である場合にはCH(S−R 5 )であり、R 5 は、ペプチド、アミノ酸、アミノ酸誘導体、必要に応じて置換されているアルキル、必要に応じて置換されているアルケニル、必要に応じて置換されているアルキニル、必要に応じて置換されているシクロアルキル、または必要に応じて置換されているシクロアルケニルであり、
R 1 およびR 2 はそれぞれ独立して、CまたはNであり、
X 1 およびX 2 はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているN−複素環である)
の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
(項11)
X 1 が、
の構造を有し、X 2 が、
の構造を有し、
式中、Z 1 、Z 2 およびZ 3 はそれぞれ独立して、CまたはNであるが、但し、Z 1 、Z 2 またはZ 3 の少なくとも1つはNであり、Y 1 、Y 2 、Y 3 、Y 4 およびY 5 はそれぞれ独立して、H、必要に応じて置換されているアルキル、アミノ、ヒドロキシル、必要に応じて置換されているアルコキシ、必要に応じて置換されているチオール、アシルまたはハロゲンである、上記項1から8または10のいずれか一項に記載の化合物。
(項12)
の構造を有する、上記項10または11に記載の化合物。
(項13)
の構造を有する、上記項12に記載の化合物。
(項14)
の構造を有する、上記項10または11に記載の化合物。
(項15)
の構造を有する、上記項14に記載の化合物。
(項16)
X 1 およびX 2 がそれぞれ、必要に応じて置換されているピラジニルまたは必要に応じて置換されているピリミジニルである、上記項10から12または14のいずれか一項に記載の化合物。
(項17)
X 1 およびX 2 が、それぞれ同じである、上記項16に記載の化合物。
(項18)
X 1 およびX 2 が、それぞれ異なる、上記項16に記載の化合物。
(項19)
R 5 が、アシルアミノ置換カルボキシルアルキル、スルホネート置換アルキルまたはアシルアミノ置換アミドである、上記項10から18のいずれか一項に記載の化合物。
(項20)
−S−R 5 が、N−アセチルシステイン、2−メルカプトエタンスルホン酸またはグルタチオンの誘導体である、上記項10から18のいずれか一項に記載の化合物。
(項21)
上記項1から20のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
(項22)
エアロゾルの形態である、上記項21に記載の医薬組成物。
(項23)
乾燥粉末の形態である、上記項21に記載の医薬組成物。
(項24)
対象において肺疾患を治療する方法であって、治療有効量の上記項1から20のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
(項25)
前記化合物が、吸入により前記対象に投与される、上記項24に記載の方法。
(項26)
前記化合物が、直接的な肺送達により投与される、上記項24に記載の方法。
(項27)
対象において肺疾患を治療する方法であって、治療有効量の上記項21から23のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
(項28)
前記肺疾患が、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息、嚢胞性線維症、急性肺傷害(ALI)、急性呼吸窮迫症候群、肺高血圧、肺がんまたは嚢胞性線維症の肺症状である、上記項24から27のいずれか一項に記載の方法。
(項29)
対象において虚血再灌流状態を治療する方法であって、治療有効量の上記項1から20のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
(項30)
対象において虚血再灌流状態を治療する方法であって、治療有効量の上記項21から23のいずれか一項に記載の医薬組成物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
(項31)
前記虚血および再灌流が、前記対象における臓器の移植の結果として生じる、上記項29または30に記載の方法。
(項32)
前記化合物が、前記臓器の取り出し前にドナーに投与される、上記項31に記載の方法。
(項33)
前記化合物が、ドナーからの取り出し時からレシピエントにおける配置の間に、前記移植臓器に供給される、上記項31または32に記載の方法。
(項34)
前記臓器が肺である、上記項31から33のいずれか一項に記載の方法。
(項35)
対象においてNF−κB活性を阻害する方法であって、阻害量の上記項1から20のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
(項36)
対象において肺線維芽細胞増殖を阻害する方法であって、阻害量の上記項1から20のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
(項37)
対象において筋線維芽細胞分化を阻害する方法であって、阻害量の上記項1から20のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
(項38)
対象の肺組織において酸化剤を阻害する方法であって、治療有効量の上記項1から20のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
(項39)
対象において移植臓器の急性または慢性拒絶反応を改善または防止する方法であって、治療有効量の上記項1から20のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
(項40)
前記臓器が肺である、上記項39に記載の方法。
(項41)
転写因子Nrf2の活性のアップレギュレーションによって対象の内因性抗酸化活性を増加させる方法であって、治療有効量の上記項1から20のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
(項42)
対象において肺コラーゲン沈着を阻害する方法であって、治療有効量の上記項1から20のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
(項43)
肺がん細胞において増殖を減少させ、アポトーシスを誘導する方法であって、前記細胞を、有効量の上記項1から20のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
(項44)
肺胞マクロファージの貪食作用能を改善する方法であって、前記マクロファージを、有効量の上記項1から20のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
(項45)
対象においてアレルゲンに対する炎症応答を減少させる方法であって、治療有効量の上記項1から20のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
(項46)
対象において炎症性、刺激性または細胞障害性作用物質に対する炎症応答を減少させる方法であって、治療有効量の上記項1から20のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
(項47)
対象において気管支収縮薬(例えば、メタコリン)に対するアレルゲン誘導性過剰応答を減少させる方法であって、治療有効量の上記項1から20のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
(項48)
対象においてアレルゲン誘導性気道リモデリングを減少させる方法であって、治療有効量の上記項1から20のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
(項49)
対象において肺血管系の低酸素誘導性リモデリングを減少させる方法であって、治療有効量の上記項1から20のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
Claims (11)
- 化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、該組成物は、対象においてNF−κB活性を阻害する、対象において肺線維芽細胞増殖を阻害する、対象の肺組織において酸化剤を阻害する、または転写因子Nrf2の活性のアップレギュレーションによって対象の内因性抗酸化活性を増加させるための組成物であり、ここで、該化合物は、以下:
(式中、
は、単結合を表し、
Aは、CH(S−R5)であり、R5は、アシルアミノ置換カルボキシルアルキル、スルホネート置換アルキルまたはアシルアミノ置換アミドであり、そして
X1およびX2はそれぞれ独立して、必要に応じて置換されているピラジニルであるかまたはX1およびX2はそれぞれ必要に応じて置換されているピリミジニルである)の構造を有する、
組成物。 - X1およびX2が、それぞれ同じである、請求項1に記載の組成物。
- X1およびX2が、それぞれ異なる、請求項1に記載の組成物。
- X1およびX2が、それぞれ必要に応じて置換されているピラジニルである、請求項1に記載の組成物。
- R5が、アシルアミノ置換カルボキシルアルキルである、請求項1に記載の組成物。
- R5が、スルホネート置換アルキルである、請求項1に記載の組成物。
- R5が、アシルアミノ置換アミドである、請求項1に記載の組成物。
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