KR20050018633A

KR20050018633A - 옥시 기함유 방향족 알데히드를 함유하는 약학 및화장품 조성물

Info

Publication number: KR20050018633A
Application number: KR10-2004-7007429A
Authority: KR
Inventors: 엥글스찰스알.; 훌러브라이언; 필쳐브라이언케이스
Original assignee: 큐태닉스 코포레이션
Priority date: 2001-11-16
Filing date: 2002-08-16
Publication date: 2005-02-23
Also published as: ZA200403282B; DE60212683T2; IL161545A0; JP2010059203A; AU2002326363A1; EA200400689A1; WO2003043621A1; DK1443915T3; PT1443915E; CN1589136A; ATE330591T1; CN102973417A; DE60212683D1; EP1443915A1; KR100887601B1; ES2266554T3; CA2464867C; MXPA04004673A; CA2464867A1; EA009281B1

Abstract

옥시 기-함유 방향족 알데히드 화합물 또는 그들의 아세탈 유도체를 함유하는 약학 및 화장품 조성물이 개시된다. 개시된 조성물의 일부는 염증 피부병 상태를 치료하기 위한 국소 치료법으로 유용하다. 조성물의 일부는 표유류에서 다른 염증 상태를 치료하기 위한 경피 및 다른 전신 용량 형태로 유용하다.

Description

옥시 기함유 방향족 알데히드를 함유하는 약학 및 화장품 조성물{PHARMACEUTICAL AND COSMETIC COMPOSITIONS CONTAINING OXY GROUP-BEARING AROMATIC ALDEHYDES}

본 발명은 옥시 기를 갖는 방향족 알데히드와, 화장품 및 약제에서의 활성 성분으로서 그들의 사용에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 그것은 그러한 알데히드 및 화장품과 국소, 경피성 또는 전신성 약제으로서의 그들의 사용에 관한 것이다.

본 발명은 방향족 알데히드의 사용을 포함한다. 많은 방향족 알데히드는 통상적으로 화학 중간체로서 사용되는 공지된 물질이다. 일부 방향족 알데히드는 또한 천연 제품의 성분이다.

여기서 정의된 바와 같이, "옥시 기를 갖는 방향족 알데히드"는 그것의 방향족 고리위에 적어도 하나의 R³-O-R²-옥시 치환기를 갖는 방향족 알데히드이고, 상기식에서 R²는 탄소-산소 단일 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고 R³는 수소, 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시클로알킬, 알크시클로알킬, 알케닐 또는 아릴 또는 알랄킬이다.

본 발명은 약제와 화장품 중의 활성 성분으로서 이들 알데히드를 사용한다. 본 발명은 경피 또는 경구로 또는 주사에 의해 송달될 때 염증 상태에 대한 전신성 약제로서 응용을 찾을 수 있다고 생각하지만, 이 시점에서 그들의 바람직한 사용은 피부염 및 U.V.-유발 염증에서부터 건선 및 여드름에 이르는 넓은 범위의 피부병 상태를 치료하는데 사용되는 국소 화장품 및 약학적 조성물의 성분들로서이다.

습진과 건선과 같은 상태를 치료하는데 과거에 사용된 치료법은 간단한 피부 연화제의 사용을 포함하였다. 하이드로코르티손(1%)과 같은 부드러운 약제에서부터 클로베타솔 프로피오네이트(0.05%)와 같은 보다 강력한 물질에 이르는 국소 스테로이드는 통상적인 염증 피부질환에 사용할 것으로 지시되었다. 게다가, 코르티코스테로이드와 면역억제제는 피부 상태를 치료하는데 사용되어 왔다. 비타민 D와 칼시포트리올 및 타콜시톨과 같은 그것의 유도체 그리고 비타민 A와 다른 레티노이드는 피부병 문제를 치료하는데 사용되어 왔다. 비타민 D 물질은 여드름을 치료하는데 사용된다.

그러한 직접적으로 국소 치료법에 더하여, 많은 물질이 피부에 놓여질때 피부를 통해 지나가고 체순환으로 들어가는 것으로 잘 알려져있다. 약물의 "국소"와 이러한 소위 "경피" 투여 사이의 선은 불분명하고 지금까지 많은 치료법이 국소와 경피 양상 모두를 가졌다.

이들 치료법은 그들의 제한이 있다. 피부 연화제는 매우 일시적이고 반복적으로 새롭게되어야 한다. 국소 스테로이드 사용은 Cushing 증후군의 발전과 같은 심각한 전신 부작용은 물론이고 여윈 피부, 멍, 및 발진과 관련된다.

비타민 D 물질은 종종 경피로 지나가고 사용자의 전신 칼슘 대사에 대해 예상치 않은 영향을 가질 수 있다. 레티노이드는 일부 경우에 여드름을 일으키고 만일 임신중에 피부를 통해 흡수되면 기형 발생 영향을 만들어내는 것으로 보고되어 있다.

피부병 상태를 효과적으로 치료할 수 있는 추가적인 국소 조성물에 대한 필요성이 존재하는 것은 분명하다. 만일 이들 조성물이 또한 선택적으로 경피적으로 또는 다르게는 전신적으로 치료가능한 염증성 상태를 치료하고 지금 사용되는 치료법과 관련된 문제점들의 일부 또는 모두를 피할 수 있다면 매우 바람직할 것이다.

도 1: 피부에서의 염증 과정을 도해하고 다양한 단백질의 방출에 대한 염증의 관계를 보여주는 개략도.

도 2: 본 발명의 사용하여 효과적으로 치료되는 그러한 염증 과정을 도해하는 도 1의 반복.

도 3A및 3B 와 도 4A, 4B 및 4C: 피부 섬유모세포에서 인터류킨 1" 1L-1"-유발 프로스타글란딘 E2 "PGE₂" 발현에 대한 본 발명의 조성물에서 사용된 알데히드의 효과를 보여주는 막대 그래프.

도 5: 각질형성세포에서 테트라데카노일 포르볼 아세테이트 "TPA"-유발 "PGE₂" 발현에 대한 본 발명의 조성물에서 사용된 알데히드의 효과를 보여주는 막대 그래프.

도 6: 1L-1 또는 UV광으로 자극된 섬유아 세포에서 다양한 단백질의 발현 수준에 대한 본 발명의 조성물에서 사용된 알데히드 및 다른 관련 화합물의 효과를 보여주는 표.

도 7: TPA 또는 UV광으로 자극된 각질형성세포에서 다양한 단백질의 발현 수준에 대한 본 발명의 조성물에서 사용된 알데히드 및 다른 관련 화합물의 효과를 보여주는 표.

도 8A, 8B, 9A, 9B, 10A, 10B, 11A 및 11B :도 6에서 표로 작성된 데이타의 막대 그래프.

도 12A, 12B, 13A, 13B, 14A 및 14B : 도 7에서 표로 작성된 데이타의 막대 그래프.

도 15A 및 15B: 실시예 8의 로션 조제물의 생체내 시험에서 얻어진 데이타의 막대 그래프.

정의

본 발명의 화장품 및 약학적 조성물과 방법에서 사용된 방향족 옥시 기 함유 알데히드 화합물은 물론이고 그 조성물과 방법 자체를 기술할 때, 하기의 용어는 하기의 의미를 가진다:

"방향족 알데히드"는 아릴 고리와 알데히드 기 또는 고리로부터 펜던트된 아세탈 또는 헤미아세탈로서 보호된 알데히드 기를 함유하는 화합물을 말한다.

"아실"은 R이 수소, 알킬 또는 아릴인 기-C(O)R을 말한다. R이 수소일 때 이것은 "포르밀"이고, R이 CH₃ 일 때 이것은 "아세틸"이다.

"아실옥시"은 기-O-아실을 말한다.

"알킬"은 바람직하게는 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 12, 더욱 보다 바람직하게는 1 내지 8 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 탄화수소기를 말한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-헥실, n-옥틸, tert-옥틸 등과 같은 기에 의해 예증된다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6 탄소 원자 및 특히 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 말한다.

"치환된 알킬"은 알콕시, 시클로알킬, 시클로알콕시, 아실, 아미노아실, 아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 할로겐, 히드록실, 카르복실, 케토, 티오케토, 알콕시카르보닐, 티올, 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 니트로, -OSO₃H 및 약학적으로 허용가능한 그들의 염, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO-아릴, -SO₂-알킬, -SO₂-치환된 알킬, -SO₂-아릴, 및 모노-및 디-알킬아미노, 모노-및 디-아릴아미노, 그리고 알킬, 치환된 알킬 및 아릴로부터 선택된 다른 치환기를 갖는 비대칭 디-치환된 아민으로 구성되는 군으로부터 선택된, 1 내지 5 치환기, 바람직하게는 1 내지 3 치환기를 갖는, 바람직하게는 1 내지 약 20 탄소 원자의 알킬 기를 말한다.

"알케닐"은 1 내지 20 탄소 원자 및 바람직하게 1 내지 6 탄소 원자 및 1 내지 2 및 특히 1 올레핀 불포화를 갖는 1가 불포화 지방족 탄화수소 기를 말한다.

"알킬렌"은 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 1 내지 20 탄소 원자 및 보다 바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 2가 포화 지방족 탄화수소 기를 말한다. 이 용어는 메틸렌(-CH₂-), 에틸렌(-CH₂CH₂-), 프로필렌 이성질체(예를 들어,-CH₂CH₂CH₂- 및 -CH(CH₃)CH₂-) 등과 같은 기에 의해 예증된다.

"알크시클로알킬"은 바람직하게는 알킬렌 부분에서 1 내지 20 탄소 원자 그리고 시클로알킬 부분에서 3 내지 8 탄소 원자를 갖는 -알킬렌-시클로알킬기를 말한다. 그러한 알크시클로알킬 기는 -CH₂-시클로프로필,-CH₂-시클로펜틸,-CH₂CH₂-시클로헥실 등에 의해 예증된다.

"알크시클로알콕시"는 바람직하게는 알킬렌 부분에서 1 내지 20 탄소 원자와 시클로알킬 부분에서 3 내지 8 탄소 원자를 갖는 -O-알킬렌-시클로알킬 기를 말한다. 그러한 알크시클로알콕시 기는 -OCH₂-시클로프로필, -OCH₂-시클로펜틸,-OCH₂CH₂-시클로헥실 등에 의해 예증된다.

"알콕시"는 기 "알킬-O-"를 말한다. 바람직한 알콕시기는 예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, 1, 2-디메틸부톡시 등을 포함한다.

"알콕시카르보닐"는 R이 알킬인 기-C(O)OR를 말한다.

"아미노카르보닐"은 각각의 R이 독립적으로 수소 또는 알킬인 기-C(O)NRR을 말한다.

"아미노아실"은 각각의 R이 독립적으로 수소 또는 알킬인 기-NRC(O)R이다.

"아릴"은 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6 내지 14 탄소 원자의 불포화 방향족 탄소고리 기를 말한다. 바람직한 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함한다. 달리 개별적인 치환기에 대한 정의에 의해 구속되지 않으면, 그러한 아릴 기는 선택적으로 알킬, 알콕시, 알크아릴옥시, 알케닐, 알키닐, 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴, 카르복실, 시클로알콕시, 시아노, 할로, 히드록시, 니트로, 트리할로메틸, 티오알콕시 등으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 3 치환기로부터 치환될 수 있다.

"아랄킬"은 기 "알킬렌-아릴"을 말하고 가장 전형적으로는 벤질이다.

"아릴옥시"은 "아릴"은 위에서 정의된 바와 같은 -O-아릴 기를 말한다.

"카르복실"은 기-C(O)OH를 말한다.

"시아노"는 기 -CN를 말한다.

"시클로알킬"은 1 내지 3 알킬 기로 선택적으로 치환될 수 있는, 접합 및 다리걸친 고리 시스템을 포함하여, 단일 시클릭 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 3 내지 20 탄소 원자의 시클릭 알킬 기를 말한다. 그러한 시클로알킬 기는 예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸, 1-메틸시클로프로필, 2-메틸시클로펜틸, 2-메틸시클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조, 또는 아다만타닐과 같은 다중 고리 구조를 포함한다.

"시클로알콕시"은 -O-시클로알킬 기를 말한다. 그러한 시클로알콕시 기는, 예로서, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 포함한다.

"헤테로시클로알킬"은 2 내지 10 탄소 원자 및 예를 들어 질소, 황, 또는 인, 특히 산소로부터 선택된 1,2 또는 3 헤테로원자의 고리 기를 말한다. 고리는 선택적으로 1 내지 3 알킬 기로 치환될 수 있다. 그러한 헤테로시클로알킬 기는 예로서, 테트라히드로푸란, 1,4 디옥사시클로펜타닐, 디옥산, 피롤리딘, 테트라히드로티오펜 등과 같은 단일 고리 구조를 포함한다.

"이온화 방사선"은 물질의 원자 또는 분자를 이온화하는 어떠한 방사선을 말한다. 그것은 입자들(전자와 같은)로 구성될 수 있거나 또는 그것은 전자기(자외선 방사;X-선;감마 방사)가 될 수 있다. 이온화 방사는 예를 들어 일광의 성분으로서 자연적으로 일어나고, 방사능 물질에 의해 방사된다. 그것은 또한 X-선 기계, 입자 가속장치, 원자로 등에서 인위적으로 생산된다.

"분리된"은 본 발명의 실행에서 사용된 방향족 알데히드 화합물의 순도의 상태를 정의하는데 사용될 때, 방향족 알데히드가 실질적으로 제거되었거나(즉, 적어도 약 90% 및 특히 적어도 약 95% 제거됨) 또는 관련된 공급원료, 공-생산물, 또는 자연적으로 생긴 혼합물의 경우, 알데히드가 사실상 나타나는 관련 물질로부터 분리되었다는 것을 의미한다.

"약학적으로 허용가능한 국소 담체" 및 동의어는 방향족 알데히드를 현탁 또는 용해시킬 수 있고 피부에 도포될 때 비독성 비염증성의 성질을 갖는 불활성 액체 또는 크림 부형제를 말한다. 이 용어는 명확하게는 국소 화장품에 사용하도록 승인된 담체 물질을 포함하도록 의도된다. 대표적인 담체는 물, 오일, 야채와 미네랄 모두, 크림 베이스, 로션 베이스, 연고 베이스 등을 포함한다. 이들 베이스는 현탁제, 증점제, 침투 증강제 등을 포함한다. 그들의 조제는 화장품과 국소 제약의 당업자들에게 잘 알려져있다. 담체에 관한 추가적인 정보는 참고문헌으로 여기에 포함되는 Remington's Pharmaceutical Sciences의 Part 8, 17판, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania에서 찾아볼 수 있다.

"치료에 효과적인 용량"은 피부병 또는 다른 미용 또는 의학적 상태로 고통받는 환자의 피부에 국소 도포될 때, 또는 또다른 경로에 의해 투여될 때, 환자의 상태에서의 눈에 띄는 개선을 초래하는 본 발명의 조성물의 용량을 의미한다.

투여의 모드를 정의하는데 사용될 때의 "국소"는 물질을 피부에 도포함으로써 투여되는 것을 의미한다.

"국소에 효과적인"은 피부에 도포될 때, 물질중의 활성 성분의 경피 통과의 결과로서 도포의 위치에서 국부적으로 또는 전신적으로 원하는 약리학적 결과를 생산하는 물질을 의미한다.

옥시 기-함유 방향족 알데히드

옥시 기-함유 방향족 알데히드는 화학식 I 및 IA의 화합물은 물론이고 화학식 II, IIA, III 및 IIIA에 나타낸 그들의 아세탈 및 헤미아세탈 등가물을 포함한다.

R³가 수소일 때, 알데히드는 화학식 IA, IIA 및 IIIA에 나타낸 구조를 가진다. 이때, 화학식 I 및 IA의 베이스 알데히드가 바람직하다.

바람직하게는, 상기 화학식 I의 방향족 알데히드 화합물에서, R¹은 탄소-탄소 단일 결합, 메틸렌 및 에틸렌으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R¹은 탄소-탄소 단일 결합이다.

바람직하게는, R²은 탄소-산소 단일 결합, 메틸렌 및 에틸렌으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R²은 탄소-산소 단일 결합이다.

바람직하게는, R³은 수소 또는 알킬이다. 보다 바람직하게는, R³은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이다.

R³은 수소 이외의 것일때, 4개의 R⁴은 가장 통상적으로는 수소, 알킬 또는 알콕시이다. 이 경우에, 일반적으로는 R⁴중 적어도 약 2개는 수소이다. R³가 수소일때, 그러면 4개의 R⁴은 가장 통상적으로는 수소, 히드록시, 알킬 및 알콕시이고, 이때 적어도 2개의 R⁴은 대부분의 경우에 수소이다.

바람직하게는, 각각의 R⁵는 독립적으로 알킬이고, 또는 화학식 II의 아세탈의 경우에는, 두개의 R⁵는 그들이 부착되는 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성한다. 보다 바람직하게는 R⁵의 각각은 그들이 부착되는 원자와 함께 1,4-디옥사시클로펜타닐 또는 치환된 1,4-디옥사시클로펜타닐을 형성한다.

R³가 수소이외인 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 기는 R¹은 탄소-탄소 단일 결합이고; R²는 알데히드 작용기에 대해 방향족 고리위에 4 위치에 위치한 탄소-산소 단일 결합이고, R³는 메틸 또는 에틸이고 적어도 2개의 R⁴는 각각 수소인 것들이다. R³가 수소일 때, 화학식 IA의 화합물의 특히 바람직한 기는 R¹이탄소-탄소 단일 결합인 것들이다. R²는 탄소-산소 단일 결합이고 적어도 R⁴는 수소이고 적어도 하나의 R⁴는 알킬, 수소 또는 알콕실이다.

그것의 또다른 조성물 관점에서, 본 발명은 적절한 담체를 포함하고 R³가 수소 이외인 하기의 옥시 기-함유 방향족 알데히드 화합물의 하나 이상을 함유하는 화장품 및 약학적 조성물을 지시한다:

2-메톡시벤즈알데히드,

2-에톡시벤즈알데히드,

2-프로폭시벤즈알데히드,

2-이소프로폭시벤즈알데히드,

3-메톡시벤즈알데히드,

3-에톡시벤즈알데히드,

3-프로폭시벤즈알데히드,

3-이소프로폭시벤즈알데히드,

4-(2-프로페닐옥시)-벤즈알데히드,

4-에톡시벤즈알데히드,

4-프로폭시벤즈알데히드,

4-이소프로폭시벤즈알데히드,

2-메톡시-3-메틸벤즈알데히드,

2-에톡시-3-메틸벤즈알데히드,

2-프로폭시-3-메틸벤즈알데히드,

2-이소프로폭시-3-메틸벤즈알데히드,

3-메톡시-4-메틸벤즈알데히드,

3-에톡시-4-메틸벤즈알데히드,

3-프로폭시-4-메틸벤즈알데히드,

3-이소프로폭시-4-메틸벤즈알데히드,

2-부톡시벤즈알데히드,

4-부톡시벤즈알데히드,

4-펜틸옥시벤즈알데히드,

4-헥실옥시벤즈알데히드,

4-헵틸옥시벤즈알데히드,

3-에톡시-4-메톡시벤즈알데히드,

4-에톡시-3-메톡시벤즈알데히드,

3,4-디에톡시벤즈알데히드,

3-에톡시-4-헥실옥시벤즈알데히드,

2-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드,

2-플루오로-4-에톡시벤즈알데히드,

2-플루오로-4-헵틸옥시벤즈알데히드,

2-플루오로-4-옥틸옥시벤즈알데히드,

4-(메톡시메틸)-벤즈알데히드,

4-(에톡시메틸)-벤즈알데히드,

3-(도데실옥시)-벤즈알데히드,

3,5 디메톡실-4-아세톡시벤즈알데히드,

3-벤질옥시-4, 5 디메톡시-벤즈알데히드,

4-벤질옥시-벤즈알데히드,

4-알릴옥시-벤즈알데히드,

3,4-디메톡시벤즈알데히드,

2-카르복실-3-4-메톡시벤즈알데히드,

3,4-디에톡시벤즈알데히드,

2,4,5-트리메톡시벤즈알데히드,

3-클로로-4-메톡시벤즈알데히드,

3-부틸옥시-4-메톡시벤즈알데히드,

3,5-디메톡시-4-벤즈옥시벤즈알데히드,

2-아세톡시-3-메톡시벤즈알데히드,

3,5-디클로로-4-메톡시벤즈알데히드,

2-메틸-3,5-디메톡시벤즈알데히드,

2,3,4,5-테트라메톡시벤즈알데히드,

2-포르밀-3,6-디메톡시-4, 5-디메틸벤즈알데히드,

2-아세틸옥시-3-메톡시-6-브로모벤즈알데히드,

2-메톡시-6-(8-펜타데세닐)-벤즈알데히드,

2-메톡시-5-아세틸벤즈알데히드,

2, 3-디메톡시벤즈알데히드,

2,5-디메톡시-4-포르밀벤즈알데히드,

4-옥틸옥시벤즈알데히드,

2-프로폭시-5-카르복시벤즈알데히드,

2-부톡시-5-카르복시벤즈알데히드,

2-펜톡시-5-카르복시벤즈알데히드,

2-헥속시-5-카르복시벤즈알데히드,

3-(4-메톡시페녹시)-벤즈알데히드,

3-(4-tert부틸페녹시)-벤즈알데히드, 및 활성 성분으로서.

이러한 그룹의 바람직한 알데히드는 2-에톡시벤즈알데히드, 2-아세톡시-3-메톡시벤즈알데히드, 4-알릴옥시-벤즈알데히드, 4-에톡시벤즈알데히드, 4-프로폭시벤즈알데히드, 4-부톡시벤즈알데히드, 4-펜틸옥시벤즈알데히드, 및 4-헥실옥시벤즈알데히드를 포함한다.

그것의 조성물의 또다른 관점에서, 본 발명은 적절한 담체를 포함하고 R³가 수소인 하나 이상의 하기 옥시 기-함유 방향족 알데히드 화합물을 함유하는 화장품 및 약학 조성물을 지시한다:

2-히드록시벤즈알데히드,

3-메틸-2-히드록시벤즈알데히드,

3-에틸-2-히드록시벤즈알데히드,

3-n-프로필-2-히드록시벤즈알데히드,

3-이소프로필-2-히드록시벤즈알데히드,

3-n-부틸-2-히드록시벤즈알데히드,

3-sec-부틸-2-히드록시벤즈알데히드,

3-tert-부틸-2-히드록시벤즈알데히드,

3-아밀-2-히드록시벤즈알데히드,

4-메틸-2-히드록시벤즈알데히드,

4-에틸-2-히드록시벤즈알데히드,

4-n-프로필-2-히드록시벤즈알데히드,

4-이소프로필-2-히드록시벤즈알데히드,

4-n-부틸-2-히드록시벤즈알데히드,

4-sec-부틸-2-히드록시벤즈알데히드,

4-tert-부틸-2-히드록시벤즈알데히드,

4-아밀-2-히드록시벤즈알데히드,

5-메틸-2-히드록시벤즈알데히드,

5-에틸-2-히드록시벤즈알데히드,

5-n-프로필-2-히드록시벤즈알데히드,

5-이소프로필-2-히드록시벤즈알데히드,

5-n-부틸-2-히드록시벤즈알데히드,

5-sec-부틸-2-히드록시벤즈알데히드,

5-tert-부틸-2-히드록시벤즈알데히드,

5-아밀-2-히드록시벤즈알데히드,

6-메틸-2-히드록시벤즈알데히드,

6-에틸-2-히드록시벤즈알데히드,

6-n-프로필-2-히드록시벤즈알데히드,

6-이소프로필-2-히드록시벤즈알데히드,

6-n-부틸-2-히드록시벤즈알데히드,

6-sec-부틸-2-히드록시벤즈알데히드,

6-tert-부틸-2-히드록시벤즈알데히드,

6-아밀-2-히드록시벤즈알데히드,

3,5-디니트로-2-히드록시벤즈알데히드,

3,5-디플루오로-2-히드록시벤즈알데히드,

3,4-디이소부틸-2-히드록시벤즈알데히드,

3,4-디-tert-부틸-2-히드록시벤즈알데히드,

3,6-디-tert-부틸-2-히드록시벤즈알데히드,

3-히드록시벤즈알데히드,

2-메틸-3-히드록시벤즈알데히드,

2-에틸-3-히드록시벤즈알데히드,

2-n-프로필-3-히드록시벤즈알데히드,

2-이소프로필-3-히드록시벤즈알데히드,

2-n-부틸-3-히드록시벤즈알데히드,

2-sec-부틸-3-히드록시벤즈알데히드,

2-tert-부틸-3-히드록시벤즈알데히드,

2-아밀-3-히드록시벤즈알데히드,

4-메틸-3-히드록시벤즈알데히드,

4-에틸-3-히드록시벤즈알데히드,

4-n-프로필-3-히드록시벤즈알데히드,

4-이소프로필-3-히드록시벤즈알데히드,

4-n-부틸-3-히드록시벤즈알데히드,

4-sec-부틸-3-히드록시벤즈알데히드,

4-tert-부틸-3-히드록시벤즈알데히드,

4-아밀-3-히드록시벤즈알데히드,

5-메틸-3-히드록시벤즈알데히드,

5-에틸-3-히드록시벤즈알데히드,

5-n-프로필-3-히드록시벤즈알데히드,

5-이소프로필-3-히드록시벤즈알데히드,

5-n-부틸-3-히드록시벤즈알데히드,

5-sec-부틸-3-히드록시벤즈알데히드,

5-tert-부틸-3-히드록시벤즈알데히드,

5-아밀-3-히드록시벤즈알데히드,

6-메틸-3-히드록시벤즈알데히드,

6-에틸-3-히드록시벤즈알데히드,

6-n-프로필-3-히드록시벤즈알데히드,

6-이소프로필-3-히드록시벤즈알데히드,

6-n-부틸-3-히드록시벤즈알데히드,

6-sec-부틸-3-히드록시벤즈알데히드,

6-tert-부틸-3-히드록시벤즈알데히드,

6-아밀-3-히드록시벤즈알데히드,

2,4-디플루오로-3-히드록시벤즈알데히드,

2,4-디시아노-3-히드록시벤즈알데히드,

2,4-디-tert-부틸-3-히드록시벤즈알데히드,

2,4-디이소프로필-3-히드록시벤즈알데히드,

2,5-디-tert-부틸-3-히드록시벤즈알데히드,

4-히드록시벤즈알데히드,

2-메틸-4-히드록시벤즈알데히드,

2-에틸-4-히드록시벤즈알데히드,

2-n-프로필-4-히드록시벤즈알데히드,

2-이소프로필-4-히드록시벤즈알데히드,

2-n-부틸-4-히드록시벤즈알데히드,

2-sec-부틸-4-히드록시벤즈알데히드,

2-tert-부틸-4-히드록시벤즈알데히드,

2-아밀-4-히드록시벤즈알데히드,

3-메틸-4-히드록시벤즈알데히드,

3-에틸-4-히드록시벤즈알데히드,

3-n-프로필-4-히드록시벤즈알데히드,

3-이소프로필-4-히드록시벤즈알데히드,

3-n-부틸-4-히드록시벤즈알데히드,

3-sec-부틸-4-히드록시벤즈알데히드,

3-tert-부틸-4-히드록시벤즈알데히드,

3-아밀-4-히드록시벤즈알데히드,

3,5 디이소프로필-4-히드록시벤즈알데히드,

2,6-디플루오로-4-히드록시벤즈알데히드,

3,5-디플루오로-4-히드록시벤즈알데히드,

3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤즈알데히드,

3-에톡시-4-히드록시벤즈알데히드,

4-히드록시-3,5-디메톡시벤즈알데히드,

3,5-디히드록시벤즈알데히드,

2-히드록시-3,5-디클로로벤즈알데히드,

2,6-디히드록시벤즈알데히드,

2,4-디히드록시-6-메틸벤즈알데히드,

2,4,6-트리히드록시벤즈알데히드,

5-클로로-2-히드록시벤즈알데히드,

2-히드록시-5-브로모벤즈알데히드,

3-클로로-4-히드록시벤즈알데히드,

2-히드록시-3,5-디요오도벤즈알데히드,

3-브로모-4-히드록시-5-메톡시벤즈알데히드,

2,4-디히드록시-3-메틸벤즈알데히드,

2-히드록시-3-메톡시-6-브로모벤즈알데히드,

2,4-디히드록시-5-프로필벤즈알데히드,

2,4-디히드록시-5-헥실벤즈알데히드,

3-히드록시-4-카르복시벤즈알데히드,

2-포르밀-3,6-디히드록시-4, 5-디메틸벤즈알데히드,

클로로-4-히드록시-3-메톡시벤즈알데히드,

2,3,6-트리히드록시벤즈알데히드,

2,4-디히드록시-5-아세틸벤즈알데히드,

2-포르밀-3,6-디히드록시-4, 5-디프로필벤즈알데히드,

2-포르밀-3-메톡시-4,5-디메틸-6-히드록시벤즈알데히드,

2,3,5-트리히드록시벤즈알데히드,

2-히드록시-6-(옥시-4-메틸펜탄산)-벤즈알데히드,

3-포르밀-4,5-디히드록시벤즈알데히드,

2-에틸-6-히드록시벤즈알데히드,

3-클로로-5-(3,7-디메틸-2,6-옥타디에닐)-4,6-디히드록시-2-메틸벤즈알데히드,

2-히드록시-6-(8-펜타데세닐)-벤즈알데히드,

2, 4-디히드록시-3-에틸-6-(1-메틸펜틸)-벤즈알데히드,

3-클로로-5-(3,7-디메틸-5-옥소-2,6-옥타디에닐)-4,6-디히드록시-2-메틸벤즈알데히드,

2-펜탄산-3-포르밀-4,5-디히드록시 벤즈알데히드,

2-프로판산-3-포르밀-4,5-디히드록시 벤즈알데히드,

2,3,4-트리히드록시-5-메틸-6-히드록시메틸벤즈알데히드,

2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드,

2-히드록시-5-카르복시벤즈알데히드,

3-카르복시-4-히드록시벤즈알데히드,

2,3-디히드록시-4-메톡시벤즈알데히드,

2-히드록시-6-메톡시벤즈알데히드,

2,5-디히드록시벤즈알데히드,

2,3,4-트리히드록시-6-히드록시메틸벤즈알데히드,

3,5-디메틸-4-히드록시벤즈알데히드,

3,4, 5-트리히드록시벤즈알데히드,

2,3-디히드록시벤즈알데히드,

2-히드록시-5-아세틸벤즈알데히드,

2-히드록시-5-카르복시에틸벤즈알데히드,

2-히드록시-5-카르복시프로필벤즈알데히드,

2-히드록시-5-카르복시부틸벤즈알데히드,

3-카르복시-4-히드록시벤즈알데히드,

2-카르복시메틸-3-히드록시벤즈알데히드,

2-카르복시에틸-3-히드록시벤즈알데히드,

2-히드록시-3-요오도-5-카르복시메틸벤즈알데히드,

2-포르밀-3,4, 5-트리히드록시벤즈알데히드,

벤즈알데히드 디메틸 아세탈,

벤즈알데히드 글리세릴 아세탈,

벤즈알데히드 프로필렌 글리콜 아세탈 등.

바람직한 알데히드는 3,5-디히드록시벤즈알데히드, 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤즈알데히드, 3-에톡시-4-히드록시벤즈알데히드 및 4-히드록시-3,5-디메톡시벤즈알데히드를 포함한다.

방향족 알데히드는 적절한 담체와 혼합된 분리된 화합물로서 일반적으로 사용된다.

벤즈알데히드 디메틸 아세탈, 벤즈알데히드 글리세릴 아세탈, 벤즈알데히드 프로필렌 글리콜 아세탈, 및 커민알데히드는 식용에 사용하기 위해 식품 의약품국(FDA)에 의해 승인된 합성 항료 물질이다. 그들의 사용에 대한 세부사항은 21 C. F. R.§ 172.515 (2000)에 논의되어 있다.

일반 합성 과정

본 발명의 조성물 및 방법에 사용된 방향족 알데히드는 공지된 화합물이거나 또는 하기의 일반 방법 및 과정을 사용하여 쉽게 이용가능한 출발 재료로부터 제조할 수 있는 화합물이다. 전형적 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어질때, 달리 언급되지 않으면 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물이나 용매에 따라 변할 수 있지만, 그러한 조건은 경로 최적화 과정에 의해 당업자들에 의해 결정될 수 있다.

예를 들어, 그러한 화합물은 Friedel-Crafts 아실화 반응 조건 하에서 적절한 아실 할라이드와 대응하는 아릴 화합물의 아실화에 의해 쉽게 제조된다. 추가적으로, 포르밀 화합물 즉, R⁴가 수소인 화합물은 예를 들어 N-메틸-N-페닐포름아미드, 및 옥시염화인(Vilsmeier-Haack 반응)과 같은 2치환된 포름아미드를 사용하여, 또는 Zn(CN)₂를 사용하고 이어서 물을 사용하여(Gatterman 반응) 대응하는 아릴 화합물의 조제화에 의해 제조될 수 있다. 그러한 아릴 카르보닐 화합물을 제조하기 위해 다수의 다른 방법들이 당업계에 공지되어 있다. 그러한 방법들은 예를 들어 1. T. Harrison 및 S. Harrison, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley, New York, 1971과 거기에 인용된 참고문헌에 기술되어 있다.

화학식 I과 IA의 특정 방향족 알데히드 화합물은 또한 대응하는 아릴 히드록시 화합물(예를 들어, 4-히드록시벤즈알데히드 등)의 알킬화에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 에탄올, DMF 등과 같은 비활성 용매중에서, 알칼리 또는 알칼리 토 금속 히드록시드, 플루오라이드 또는 카보네이트와 같은 적절한 염기와 아릴 히드록시 화합물을 접촉시켜, 히드록실 기를 탈프로톤화함으로써 수행된다. 이 반응은 일반적으로 약 0.25 내지 2 시간동안 약 0℃ 내지 약 50℃에서 수행된다. 결과의 중간체는 그후 약 25℃ 내지 약 100℃의 온도에서 약 0.25 내지 약 3일동안 알킬 할로겐화물, 바람직하게는 알킬 브롬화물 또는 요오드화물의 약 0.1 내지 약 2.0 당량과 인시투 반응시킨다.

추가적으로, 화학식 I과 IA의 다양한 방향족 알데히드는 대응하는 아릴 니트릴의 환원에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 약 1 내지 6 시간동안 약 -78℃ 내지 약 25℃의 범위의 온도에서, 디에틸 에테르와 같은 비활성 용매중에서, 아릴 니트릴을 약 1.0 내지 1.5 당량의 LiAlH(OEt)₃과 같은 수소화물 환원제와 접촉시킴으로써 수행된다. 수성 산을 사용하는 표준 작업 조건은 그후 대응하는 아릴 알데히드를 제공한다.

조성물과 방법에서 사용된 화학식 II와 III 및 IIA와 IIIA의 방향족 알데히드는 공지된 화합물 또는 종래의 과정에 의해 공지된 화합물로부터 제조될 수 있는 화합물이다. 헤미아세탈은 대응하는 알데히드의 알코올과의 산 또는 염기 촉매작용된 반응에 의해 형성될 수 있다. 만일 단일 당량의 알코올이 카르보닐에 첨가되면, 헤미아세탈이 형성된다. 카르보닐에 단일 2 당량의 알코올의 첨가는 아세탈을 생산한다. 아세탈 형성은 산 촉매작용되고 전형적으로 1몰의 알데히드와 0.1몰의 CaCl₂를 1.9몰의 에탄올에 첨가함으로써 수행된다. 반응 혼합물은 1 내지 2일동안 실온에서 유지된다. 표준 작업 조건은 아세탈 보호된 방향족 알데히드를 제공한다.

약학 및 화장품 조성물 및 그들의 사용

옥시 기-함유 방향족 알데히드는 약학 또는 화장품 조성물의 형태로 투여된다. 그러한 조성물은 약학 및 화장품 업계에 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있고 적어도 하나의 활성 화합물을 포함한다.

일반적으로, 본 발명의 조성물은 화장품 양 또는 치료에 효과적인 용량으로 투여된다. 치료법 설정에서 실제로 투여된 화합물의 양은 전형적으로는 치료되는 상태, 투여의 선택된 경로, 투여된 실제 화합물, 나이, 체중 및 개별적인 환자의 반응, 환자의 증상의 심각도 등을 포함하여, 관련 상황들에 비추어, 의사에 의해 결정될 수 있다. 화장품 설정에서 도포되는 양은 원하는 미용 효과를 얻기 위해 선택된다.

본 발명의 화장품 조성물은 국소 투여될 것이다. 본 발명의 약학 조성물은 국소, 경피로 또는 경구 또는 주사와 같이 전신 투여될 것이다.

그러한 조성물에서, 방향족 알데히드 화합물은 보통 소량 성분(약 0.001 내지 약 20중량% 또는 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10중량%)이고, 잔부는 다양한 부형제 또는 담체 그리고 원하는 투여 형태를 형성하는데 도움이 되는 가공 보조제이다.

국소 화장품 형태 및 국소 약제 투여 형태는 로션, 삼푸, 침액, 겔, 크림, 연고 및 페이스트를 포함할 수 있다. 로션은 통상적으로 물이나 알코올 베이스를 사용한다. 겔은 반-고체 에멀젼 또는 현탁액이다. 크림은 일반적으로 그들의 베이스에서 상당한 양의 물을 함유하는 반면, 연고와 크림은 통상적으로 보다 유성이다.

국소 투여에 적합한 또는 화장품 응용에 적합한 로션과 같은 액체 형태는 완충제, 현탁 및 분배제, 증점제, 침투 증강제 등과 함께 적절한 수성 또는 비수성 부형제를 포함할 수 있다. 크림이나 페이스트 등과 같은 고체 형태는 예를 들어, 물, 오일, 계면활성제를 갖는 기질로서 알코올 또는 그리스, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리머, 증점제, 고체 등의 하기의 성분중 어떤 것을 포함할 수 있다. 액체 또는 고체 조제물은 리포솜, 마이크로솜, 마이크로스폰지 등과 같은 강화된 송달 기술을 포함할 수 있다.

액체, 반고체 및 고체 국소 조성물에 대해 위에서 기술한 성분들은 단지 대표물일 뿐이다. 가공 기술 등은 물론이고 다른 재료들은 여기에 참고문헌으로 포함되는, Remington's Pharmaceutical Sciences의 Part 8, 17판, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania에 설명되어 있다.

약학 조성물이 경피로 투여될 때, 그들은 전형적으로 액체 용액이나 겔로서 선택된다. 이러한 설정에서 활성 알데히드의 농도는 조성물의 약 0.1% 내지 약 20%의 범위이고, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 5%이고 잔부는 수성 혼합되거나 또는 알코올 등과 같은 비수성 부형제, 현탁제, 겔화제, 계면활성제 등이다. 적절한 그러한 재료의 예는 아래에 기술된다.

본 발명의 알데히드-함유 조성물은 또한 지속된 방출 경피 형태로 또는 경피 지속된 방출 약물 송달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적인 지속된 방출 재료의 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences에 포함된 재료에서 찾을 수 있다.

전신 투여용 조성물은 액체와 고체인 경구 투여용 조성물, 그리고 주사용 조성물을 포함한다.

경구 투여용 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나 보다 통상적으로, 조성물은 정확한 투여를 용이하게 하는 단위 투약 형태로 나타낸다. 용어 "단위 투약 형태"는 사람 피험자와 다른 포유동물을 위한 단일 투약으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하고, 각각의 단위는 적절한 약학 점유자와 연합하여, 원하는 치료 효과를 생산하도록 계산된 미리정해진 양의 활성 물질을 함유한다. 전형적인 단위 투약 형태는 분석되고, 미리측정된 액체 조성물의 앰플 또는 주사기 또는 고체 조성물의 경우에는 알약, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 그러한 조성물에서, 방향족 알데히드는 보통 소량 성분(약 0. 01 내지 약 20중량% 또는 바람직하게는 약 0.1 내지 약 15 중량%)이고 잔부는 다양한 부형제 또는 담체와 원하는 투약 형태를 형성하는데 도움이 되는 가공 보조제이다.

경구 투여에 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁 및 분배제, 착색제, 향미제 등과 함께 적절한 수성 또는 비수성 부형제를 포함할 수 있다. 고체 형태는 예를 들어 하기 성분들 중 어떤 것, 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토오스와 같은 점유제, 알긴산, Primogel, 옥수수 전분과 같은 붕괴제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 콜로이달 이산화규소와 같은 활택제; 수크로스나 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향미와 같은 향미제.

주사가능 조성물은 전형적으로 주사가능 무균 염수 또는 포스페이트-완충 염수 또는 당업계에 공지된 다른 주사가능 담체에 기반한다. 전과 같이, 그러한 조성물 중의 방향족 알데히드는 전형적으로 소량 성분이고, 종종 약 0.005 내지 5중량% 이고 잔부는 주사가능 담체 등이다.

경구 투여가능하거나 주사가능한 조성물을 위한 상기한 성분들은 단지 대표물일 뿐이다. 가공 기술 등은 물론이고 다른 물질들은 위에서 언급한 Remington's Pharmaceutical Sciences의 일부에 설명되어 있다.

하기의 조제물 예는 본 발명의 대표적인 화장품 및 약학적 조성물을 예증한다. 그러나, 본 발명은 하기의 약학 조성물에 제한되지 않는다.

조제물 1-액체

화학식 I, II, III, IA, IIA 또는 IIIA (125 mg)의 화합물과 크산 검(4 mg)을 혼합하고, No.10 메시 U.S 체를 통과시키고, 그다음 물/이소프로판올(75: 25) 혼합물중에 미세결정 셀룰로스와 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스(11:89, 50 mg)의 이전에 만든 용액과 혼합하였다. 충분한 물/이소프로판올을 그후 첨가하여 총 5mL의 부피를 생산한다.

조제물 2-크림

시중의 미네랄 오일-워터 콜드 크림 베이스를 입수한다. 100 그램의 이 베이스에, 화학식 I, II, III, IA, IIA 또는 IIIA의 0.75 그램의 화합물을 미세 분말 또는 액체로서 계속적인 혼합 및 교반과 함께 첨가하여 베이스 중에 분말을 현탁시켜 화장품 또는 약학 조성물을 수득한다.

이 조성물은 다음을 포함한다: 탈이온수 (57.6중량%); 니아신아미드 (2. 0%) ; 글리세린 (4. 0%) ; 페노닙 (1. 0%) ; 프로필렌 글리콜 (5. 0%) ; 트랜스큐톨 (3. 2%) ; 호호바 오일 (3. 5%) ; 이소세틸 알코올 (2. 0%) ; 이소세틸 스테아레이트 (3. 5%) ; 미네랄 오일 (3. 0%) ; 4-에톡시벤즈알데히드 (1. 0%) ; 이소스테아릴 팔미트산염 (3. 0%) ; PEG-7 글리세릴 코코에이트 (2. 0%) ; Glycereth-7 (2. 0%) ; POLYSORBATE-20^TM (0. 2%) ; 리시놀산 세틸 (1. 0%) ; 글리세릴 스테아레이트/PEG-100 스테아레이트 (4. 0%) ; 및 SEPIGEL^TM (2. 0%).

조제물 3- 정제

화학식 I, II, III, IA, IIA 또는 IIIA의 화합물을 건조 젤라틴 결합제 및 전분 희석제와 0.1:1:1 중량비로 혼합시킨다. 윤활 양의 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 혼합물을 10mg의 활성 방향족 알데히드를 함유하는 210mg 정제로 만든다.

조제물 4-주사

화학식 I, II, III, IA, IIA 또는 IIIA의 화합물을 1 mg/ml의 농도에서 주사가능 수성 염수 매질에 용해시킨다.

효용 및 투약

본 발명의 조성물과 방법은 전형적으로

광선각화증,

여드름,

알레르기 접촉 피부염,

아토피 습진,

접촉 피부염,

습진,

홍반,

손 습진,

가려움,

자극 접촉 피부염,

건선,

지루성 습진,

장미여드름,

원형탈모증,

UV 방사, IR 방사 및 어떠한 다른 이온화 방사를 포함하는 방사로 인한 손상 등과 같은 피부병 상태를 치료하기 위해 국소적으로 사용될 수 있다.

조성물은 화장품과 약제 모두, 일광화상을 치료하고 예방하며 다른 형태의 UV-유발 염증 및 손상, 그리고 이온화 반응의 다른 형태로부터의 손상을 치료하고 예방하기 위해 또한 사용될 수 있다.

이들 용도에서 화장품 및 약학 조성물은 원하는 미용 효과 또는 국소 치료 효과를 얻기 위해 국소 투여된다.

이들 사용에서 용량 수준 또는 도포 수준은 피부에 송달되는 활성 방향족 알데히드의 양의 관점에서 표현될 수 있다. 예를 들어, 하루에, 각각 약 0.001 g 내지 약 1 g의 활성 알데히드를 함유하는 1 내지 약 5 용량 또는 도포가 사용될 수 있다.

양자택일로, 용량 수준은 투여되는 조제된 조성물의 부피의 관점에서 표현될 수 있다. 예를 들어, 하루에, 각각 약 0.01중량% 내지 약 10중량% 및 특히 0.02중량% 내지 약 8 중량%의 활성 알데히드를 함유하는 조성물의 약 1 내지 약 30 그램을 함유하는, 1 내지 약 5 용량 또는 도포이다.

썬 케어 로션과 같은 썬 케어 제품에 사용될 때, 알데히드의 농도는 위에서 설명된 바와 같을 수 있고 제품은 일광 노출 강도 및 지속시간에 근거하여 필요할 때 도포될 수 있다.

추가적으로, 방향족 알데히드는 IL-lα과 같은 시토카인의 방출을 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌기 때문에, 그러한 화합물은 시토카인, 특히 IL-lα의 과잉 생산 또는 조절불량 생산이 특징인 질환을 치료하는데 유용하다. 상승된 수준의 IL-l 및 다른 시토카인은 류마티스관절염, 패혈 쇼크, 나병 결절홍반, 패혈증, 성인 호흡곤란증후군(ARDS), 염증장병(IBD), 포도막염, 이온화 방사선으로부터의 손상 등을 포함하여, 광범위한 염증 상태와 연관이 있다.

이들 시토카인과 관련 물질 사이의 관계 및 염증 프로세스는 하기 "Biology and Testing"에서 보다 상세하게 기술된다.

그러한 염증 상태를 치료하기 위한 경피 투여의 경우에, 피부의 표면적에 약 0.5 내지 약 1000 마이크로몰 특히 약 1 내지 약 500 마이크로몰의 전신 혈류중 활성 알데히드 농도를 얻기 위해 적합한 양의 조성물을 투여할 수 있다.

염증 상태를 치료하기 위한 주사 용량 수준은 모두 약 1 내지 약 120 시간 및 특히 24 내지 96 시간 동안, 약 0.01 mg/kg/시간 내지 적어도 1 mg/kg/시간의 범위이다. 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 이상의 장진전(preloading) 약덩이는 또한 적절한 정상 상태 수준을 달성하기 위해 투여될 수 있다.

경구 투여로, 하루에 1 내지 5 및 특히 2 내지 4 그리고 전형적으로는 3 경구 용량은 대표적인 요법이다. 이들 투여 패턴을 사용하여, 각각의 용량은 약 0.01 내지 약 10 mg/kg의 방향족 알데히드를 제공하고, 바람직한 용량은 각각 약 0.01 내지 약 5 mg/kg을 제공한다.

방향족 알데히드는 단독의 활성 약제로서 투여될 수 있고 또는 그들은 다른 약제와 조합하여 투여될 수 있다.

생물학 및 시험

실시예는 이들 알데히드가 피부에서 다양한 염증 과정을 차단하는 능력을 연구하기 위한 다수의 시험관내 연구를 포함한다. 이들 연구를 위해 THP-1 단핵세포와 Jurkat T-세포 유도 세포 라인은 물론 일차 사람 각질형성세포 및 피부 섬유모세포가 사용되었다. 알데히드의 항-염증 활성을 평가하는데 사용된 시험관내 실험은 피부 염증 과정에 관한 현 지식에 근거하여 선택되었다. 도 1은 피부 염증에 수반된 사건을 나타낸다.

피부의 염증은 가려움, 통증, 발적, 부기 그리고 자주 거칠고 벗겨진 피부가 특징이다. 이들 증상은 염증의 부위로의 혈류의 변화, 증가된 혈관 투과성, 순환으로부터 조직으로의 세포의 이동 및 시토카인, 프로스타글란딘 및 케모킨을 포함하는 가용성 매개체의 방출로부터 기인한다. 피부 염증은 1)박테리아, 기생충, 진균류 또는 바이러스에 의한 감염, 2)화상, UV 및 이온화 방사선을 포함하는 물리적인 외상으로부터 기인하는 상해, 3)화학적 자극제와의 접촉, 및 4)면역 반응을 유발하는 알레르기항원과 같은 외체에 노출에 의해 유발될 수 있다.

염증은 급성 또는 만성으로서 특징지어질 수 있다. 급성 피부 염증은 UV 방사선(UVR), 이온화 방사선에 노출 또는 화학 자극제와 알레르기항원과의 접촉으로부터 기인할 수 있다. 대조적으로, 만성 염증은 지속적인 면역 세포 매개된 염증 반응으로부터 기인한다. 급성 염증 반응은 전형적으로 작은 조직 파괴를 수반하면서 1 내지 2 주안에 자연치유된다. 그러나, 만성 염증 반응은 반응을 일으킨 항원이 피부에 남아있기 때문에 오래 지속된다. 이것은 조직, 특히 T 림프구로 면역 세포의 계속된 보충을 유발하고, 이는 그후 높은 수준의 많은 염증 매개체를 생산하고 분비한다. 만성 염증은 현저하고 심각한 조직 파괴를 일으킨다.

급성 또는 만성 피부 염증 반응을 유발하는 자극에 상관없이, 초기 사건들은 유사하고 도 1과 2에서 보여준다. UV 방사선와 같은 유발 자극은 피부의 각질형성세포가 주요 염증 시토카인, 인터류킨-1(IL-1)을 포함하는 다양한 시토카인을 생산하도록 유도한다. 이들 세포는 또한 종양 괴사 인자(TNF-α)와 프로스타글란딘 E2 (PGE-2)를 생산한다. PGE-2는 상해 부위 근처의 혈관 확장을 유발하고 또한 가려움과 통증의 감각을 초래하는 감각 신경 종말의 민감도를 증가시킨다. TNF-α의 주요 작용은 혈관 안쪽의 내피 세포의 표면위에 부착 분자의 생산을 증가시키는 것이다. 이들 부착 분자는 혈관 내에서 순환을 통해 움직이는 면역 세포를 내피에 부착하도록 허용하는 고정물로서 작용하고, 사건은 순환으로부터의 이들 세포의 조직으로의 누출(움직임)을 유발할 수 있다. 각질형성세포에 의해 생산된 IL-1은 진피내에서 섬유모세포 위의 특정 수용체에 결합하고 COX-2, IL-8 및 IL-6에 대한 것들과 같은, 많은 전-염증 유전자의 유도를 이끄는 신호전달 경로를 활성화한다. IL-1은 또한 히스타민(또한 신경 종말 민감도를 증가시킨다), 시토카인 및 다른 염증 매개체의 생산과 분비를 초래하는 비만 세포 위의 특이적 수용체에 결합한다. 각질형성세포-유도된 IL-1에 대한 반응에 더하여, 섬유모세포는 또한 직접적으로 유발 자극(예를 들어, UVR)에 의해 활성화될 수 있고 이는 콜라게나아제-1(MMP-1)는 물론이고 PGE-2, 케모킨 IL-8의 생산을 초래하는 전-염증 유전자의 발현을 더욱 자극한다. IL-8은 TNF-α의 결과로서 그들이 부착되는 내피 세포로부터 호중성백혈구, 단핵세포 및 궁극적으로 림프구의 혈구누출(화학쏠림성, 이동)은 부착 분자의 증가를 유도하였다. 일단 조직에서, 호중성백혈구와 단핵세포가 추가의 시토카인(IL-1, IL-12), 및 단핵세포 화학쏠림 단백질(MCP-1)을 포함하는 케모킨을 생산하면, 효력있는 케모킨은 단핵세포의 조직안으로의 이동을 가속시키고 그들을 대식세포로 형질전환하는 것을 돕는다. 성숙한 대식세포는 차례로, 세포외 기질 단백질을 질저하시키고 따라서 피부의 강도, 탄력성 및 두께를 저하시키는 다양한 기질 금속단백분해효소(MMPs)를 생산한다.

만일 건선과 아토피 피부염과 같은 만성 및 파괴성 질환의 경우에서와 같이 염증 반응이 피부에서의 항원의 계속적인 존재에 의해 유지된다면, 항원의 지속성은 T-림프구가 조직 부위로 들어가서 활성화되도록 한다. 이러한 활성화는 TNF-α, 단핵세포 화학쏠림 단백질-1(MCP-1), IL-8, IL-12, 및 인터페론-γ(INF-γ)과 같은 시토카인의 생산을 초래한다. 방출된 IL-12는 T-림프구를 빠르게 증식시키고 다양한 범위의 시토카인, 성장 인자 및 다른 염증 매개체를 생산하도록 만든다. 이들 방출된 생산물은 대식세포를 더욱 활성화하고, 단핵세포를 동원하고, 조직 파괴를 증가시키고 피부 세포, 특히 각질형성세포의 가속화되고 비제어된 성장을 초래한다. 결과는 각질형성세포가 빠르게 표면으로 이동하고 "엷은 조각으로 벗겨짐"에 따라 발적, 통증, 가려움 및 피부의 낙설을 갖는 명백한 피부 염증이다. 더욱이, 표면에서 각질형성세포의 빠른 흘림은 층 피부각질층의 장벽 기능을 떨어뜨려 수분 손실과 건조한 피부를 가져온다.

염증에서 통상적인 발견은 두개의 세포내-신호전달 경로 중 어느 하나(또는 어떤 경우에는 두 경로 모두)를 활성화시킴으로써 피부의 세포가 염증 자극에 반응한다는 것이다. 이들 경로는 통상적으로 Stress Activated Kinase (SAK) 경로 및 NF-kB 경로라 부른다. SAK 경로는 AP-1 전사 인자의 활성화를 초래하고, 이는 그후 COX-2, IL-6 및 MCP-1을 포함하는 몇가지 염증 유전자에 결합하고 활성화한다. NF-kB 경로의 활성화는 핵으로의 NF-kB 단백질 전위 그리고 IL-8, MMP-1, TNF-α 와 같은 NF-kB-유도된 염증 유전자 및 부착 분자, VCAM-1의 활성화를 초래한다. 흥비롭게, IL-1을 포함하는 많은 염증 유전자는 AP-1 및 NF-kB 전사 인자 모두에 결합하고 따라서 양쪽 신호전달 경로에 의해 어느 정도까지 조절되는 촉진자 요소를 가진다. Cutanix 스크리닝 검정법은 경로가 조사중인 화합물에 의해 차단되는지 또는 만일 두가지 경로가 효과적으로 억제되는지 여부를 결정하도록 설계된다. 각각의 이들 경로에 의해 조절된 염증 유전자의 전사를 차단하는 능력을 갖는 화합물은 아마 국소 도포될 때 상당항 항-염증 효과를 제공할 것이다. 고려중인 각각의 추정되는 항-염증 화합물에 대해 초기 스크리닝 프로그램은 조정을 위해 하기의 타겟 부위에 집중한다.

1.UVR 또는 테트라데카노일 포르볼 아세테이트-처리된 각질형성세포 중에 IL-1 및 PGE-2 의 생산을 억제.

2. UVR 처리된 피부 섬유모세포에서 PGE-2의 생산을 억제.

3. IL-1 처리된 섬유모세포에서 PGE-2의 생산을 억제.

피부 염증의 가장 통상적인 활성제 중 하나가 일광, 특히 UVB 방사선이기 때문에, 각질형성세포와 섬유모세포 모두에서 UVR에 의한 전-화합물 PGE-2의 유도를 차단하는 화합물의 능력의 결정은 스크리닝 프로세스에서 논리적 제 1 단계를 나타낸다. 게다가, 피부 염증은 종종 화학 자극제나 알레르기항원과의 접촉에 의해 일어나기 때문에, 피부에서 염증 반응을 일으키는 것으로 알려진 TPA의 사용은 시험 화합물의 항-염증 활성의 분석을 위한 추가 모델을 제공한다. 마지막으로, IL-1은 염증의 가장 중요한 매개체 및 증식자 중 하나이고 UVR과 같은 염증 자극에 의해 빠르게 유발되기 때문에, IL-1의 생산 또는 작용을 차단하는 잠재적인 항-염증 화합물의 능력을 결정하는 것은 비판적으로 중요한 초기 스크리닝 연구이다. 도 1과 2에서 보여준 바와 같이, 각질형성세포로부터 IL-1의 생산을 차단함으로써 섬유모세포의 활성화가 억제되는 것은 물론이고 비만 세포의 활성화가 또한 차단되어 따라서 히스타민과 다른 염증 매개체의 방출을 방지한다. 더욱이, 피부에서 IL-1 생산의 억제는 IL-1에 의해 단독으로 자극되는 많은 수의 염증 유전자의 활성화를 방해할 것이다. 이들은 COX-2, MMP-1 및 다양한 시토카인과 케모킨 유전자를 포함한다.

여기서 기술된 초기 스크리닝 연구의 모두에 대해서, 배양중 세포는 적절한 작용제(즉, UVR, TPA 또는 IL-1)에 노출되고 그후 조사중인 화합물의 존재 또는 부재하에서 24 또는 48 시간동안 배지에서 배양된다. 24 내지 48 시간 지점에서, 세포로부터 배지를 제거하고 ELISA에 의해 많은 염증 매개체에 대해 분석한다.

스크리닝 연구를 위해 불후의 세포 라인이 아닌, 오직 일차 각질형성세포와 섬유모세포 균주가 사용되었다. 피부로부터의 정상 세포의 사용은 시험관내 연구로부터의 결과가 국소 도포될 때 주어진 화합물의 효과의 전조가 될 확률을 증가시킨다.

100 마이크로몰 이하의 농도에서 PGE-2 유도를 완전히(100%) 억제하는 것으로 밝혀진 알데히드는 그후 하기의 순서의 실험을 포함하여 보다 큰 노력을 요하는 용량-반응 연구를 실시했다.

1. IL-6, TNF-α, IL-8, 및 MMP-1을 포함하는 각질형성세포와 섬유모세포에서 다양한 UVR, TPA, 또는 IL-1 유도된 염증 매개체를 차단하는 화합물의 능력을 ELISA에 의해 평가.

2. 지질다당질(LPS)에 의해 자극된 단핵세포(THP-1 단핵세포 라인)에 의한 그리고 세포를 활성화하는 항체 리간드로 자극된 T 림프구(Jurkat 세포)에 의한 염증 매개체의 생산 및 분비를 차단하는 화합물의 능력을 ELISA에 의해 평가.

3. 화합물이 유전자 수준에서 UVR, IL-1, TPA, 또는 LPS(지질다당질)을 포함하는 다양한 작용제에 세포의 노출에 의해 자극된 특이성 염증 유전자의 활성을 억제하도록 작용하는지 여부를 결정하기 위한 RPA(리보핵산분해효소 보호 분석)의 사용. Cutanix는 조사중인 화합물의 부재 또는 존재하에서 UVR, IL-1, TPA 또는 LPS로 자극된 세포에서 세포-타입 특이성 염증 유전자의 발현을 동시에 측정하는 각질형성세포, 섬유모세포, T-세포, 및 단핵세포에 대해 맞춰진 RPA "칵테일"을 개발하였다.

4. 피부에 존재하는 세포에 대해 특이성인 5,500 이상의 유전자의 발현에 대한 어떠한 화합물의 효과를 동시에 검사하는 마이크로어레이 유전자 분석의 사용. 사용된 유전자 어레이는 Research Genetics로부터 구입하였고 피부에서 발현되는것으로 알려진 유전자에서의 판독을 제공한다.

알데히드는 많은 전-염증 매개체를 억제할 수 있고 도 2는 생체내에서 알데히드에 의해 억제될 것으로 보이는 일부의 사건을 확인한다(선회된 X에 의해 나타남).

발명의 개요

이제 옥시 기 갖는 방향족 알데히드의 기가 염증-관련 피부병 상태에 대해 효과적인 국소 약제라는 것이 밝혀졌다. 이들 알데히드는 또한 측정가능한 범위까지 경피로 송달되고 따라서 체내에서 잠재적으로 전신 및/또는 국부적인 항-염증 효과를 달성하는 것으로 보인다. 이러한 발견의 관점에서, 이들 알데히드는 다른 전신 경로에 의해 투여될 때 다른 염증 상태에 대해 효과적일 수 있는 것으로 더욱 보인다.

그것의 조성물 관점중 하나에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 국소 담체 및 하나 이상의 방향족 알데히드 화합물을 함유하는 국소 약학적 및 화장품 조성물에 관한 것이다. 이들 방향족 알데히드는 화학식 I의 재료는 물론이고, 보호된 변형체 즉, 화학식 II에서의 아세탈, 및 화학식 III에서의 헤미아세탈을 포함한다.

상기식에서

R¹은 탄소-탄소 단일 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;

R²은 탄소-산소 단일 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;

R³은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시클로알킬, 알크시클로알킬, 알케닐, 아릴 또는 아랄킬이고;

각각의 R⁴은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알크시클로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알크시클로알콕시, 시클로알콕시, 아실, 아실옥시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R⁵은 독립적으로 알킬이거나, 또는 화학식 II의 아세탈의 경우에는, 두개의 R⁵은 그들이 부착되는 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하고; 단, 화학식 I의 화합물은 2,4-디에톡시벤즈알데히드, 혹은 2,4,5-트리에톡시벤즈알데히드도 아니다.

그것의 조성물 중 하나에서, 옥시 기-함유 알데히드는 히드록시 또는 히드록시알킬 알데히드이고, 이때 R³은 수소가 될 것이고 알데히드는 하기와 같은 화학식 IA, IIA 및 IIIA로 표시될 것이다:

상기식에서 R¹,R²,R⁴ 및 R⁵는 앞에서 정의된다.

그것의 또다른 조성물 관점에서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 및 화학식 I, II 또는 III의 하나 이상의 방향족 알데히드를 함유하는(화학식 I의 화합물이 4-메톡시벤즈알데히드인 전신 투여 사용을 위한 조제물을 제외한다) 국소, 경피 또는 다른 전신 투여용 약학적 조성물에 관한 것이다.

그것의 방법 관점 중 하나에서, 본 발명은 피부 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 방법은 약학적으로 허용가능한 국소 담체와 효과적인 피부 질환 치료량의 상기 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을, 상기 환자에게 국소 투여하는 것을 포함한다.

그것의 방법 관점 중 하나에서, 본 발명은 피부병 상태를 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 약학적으로 허용가능한 국소 담체와 유효량의 상기 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 포함하는 화장품 조성물을 사람에게 국소적으로 도포하는 것을 포함한다.

여전히 또다른 방법 관점에서, 본 발명은 염증 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 방법은 약학적으로 허용가능한 담체 및 (화합물 4-메톡시벤즈알데히드를 제외하고), 효과적인 염증 질환-치료량의 상기 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 상기 환자에게 전신 투여하는 것을 포함한다.

하기의 실시예는 본 발명을 더욱 기술하기 위해 제공되고 첨부된 청구항에 의해 한정되는 본 발명의 범위에 대한 제한으로서 의도되지 않는다.

실시예 1

국소 투여된 약제로서 방향족 알데히드, 4-에톡시벤즈알데히드,("4-EB")의 활성을 증명하기 위해 초기 시험관내 실험을 수행하였다.

이 실험을 위하여, 사람 피부 섬유모세포를 조직 배양 배지에 80,000 세포/웰의 밀도에서 12웰 배양 접시안으로 접종하고 밤새 방치하여 접시에 부착시켰다. 다음날, 배지를 제거하고 희석 대조군으로서 1 % 에탄올, 500 피코그램/ml의 농도에서 IL-1, 또는 250μM 또는 500μM에서 IL-1 플러스 4-EB를 함유하는 신선한 배지로 교체하였다. 세포를 추가의 24시간동안 배양하고 이 시점에, 배지를 제거하고 배양 배지에서 PGE-2의 존재에 대해 ELISA에 의해 분석하였다. 결과는 IL-1이 PGE-2의 17.8 배 증가의 원인이 되었다는 것을 보여준다(대조군=727 pg/10⁶ 세포 : IL-1 = 12,976 pg/10⁶ 세포). 그러나, 4-EB의 농도로 처리된 세포는 PGE-2의 IL-1 유도의 완전한 억제를 보여주었다.

실시예 2

국소 투여된 약제로서 3,5 디-tert-부틸,4-히드록시벤즈알데히드,("DTHB")의 활성을 증명하기 위해 시험관내 실험을 수행하였다.

이 실험을 위해, 사람 피부 섬유모세포를 조직 배양 배지중에 80,000 세포/웰의 밀도에서 12웰 배양 접시안으로 접종하고 밤새 방치하여 접시에 부착시켰다. 다음날, 배지를 제거하고 희석 대조군으로서 1 % 에탄올, 500 피코그램/ml의 농도에서 IL-1, 또는 1, 10, 50 또는 100 μM의 농도에서 IL-1 플러스 조사중인 화합물 중 하나를 함유하는 신선한 배지로 대체하였다. 세포를 추가의 24시간 동안 배양하고 이 시점에서, 배지를 제거하고 배양 배지에서 PGE-2의 존재에 대해 ELISA에 의해 분석하였다. 결과는 IL-1이 PGE-2의 4 내지 22배 증가를 유발하였다는 것을 보여준다.

4-에톡시벤즈알데히드("4-EB")에 대해 DTHB의 활성을 비교하는 연구의 상세한 결과는 도 3B에 나와있고 퍼센트 억제는 하기와 같다: 4-EB, 50μM, lOμM 및 1μM에서 100%, 6% 및 10% ; 50μM, 10μM 및 1μM에서 DTHB 100%, 44.4% 및 3.3 %.

실시예 3

4-EB에 대한 사람 피부 섬유모세포의 용량-반응을 결정하기 위해 이어지는 연구를 수행하였다. 4-EB는 100μM에서 PGE-2의 IL-1 유도를 완전히 차단하고, 50μM에서는 PGE-2 유도의 82%를 차단하고, 10μM만큼 낮은 농도에서는 35%를 차단하였다. 연구의 결과는 도 3A에 그래프로 제공된다.

실시예 4

실시예 2에서 기술된 것들과 유사한 시험관내 연구가 사람 피부 각질형성세포를 사용하여 수행되었다. 실험 설정은 실시예 2에서 기술된 것과 동일한 것이었지만, 작용제로서 32nM의 농도에서 IL-1을 테트라데카노일 포르볼 아세테이트(TPA)로 대체하였다. 10, 50 또는 100μM 중 하나의 농도에서 3,5-디-tert-부틸, 4-히드록시벤즈알데히드(DTHB)의 샘플을 시험하였다. 결과는 TPA가 PGE-2에서의 3.5 배 증가를 초래했다는 것을 보여준다. 그러나, DTHB으로의 처리는 PGE-2 생산을 적어도 50%까지 차단하였다. DTHB를 4-EB에 비교하는 연구의 자세한 결과는 도4C에 나타낸다. 퍼센트 억제는 하기와 같다: DTHB, 10μM에서 87.9%; 4-EB, 100μM과 50μM에서 94.9% 및 79.9%.

실시예 5

이어지는 시험관내 실험을 수행하여 국소 투여된 약제로서 4-에톡시벤즈알데히드, ("4-EB")에 비해 다른 방향족 알데히드의 활성을 증명하였다. 시험된 화합물은 2-에톡시벤즈알데히드(2-EB), 3-에톡시벤즈알데히드(3-EB) 및 4-메톡시벤즈알데히드(4MB)였다.

이 실험을 위해서, 사람 피부 섬유모세포를 조직 배양 배지에서 80,000 세포/웰의 밀도에서 12웰 배양 접시안으로 접종하고 밤새 방치하여 접시에 부착시켰다. 다음날, 배지를 제거하고 희석 대조군으로서 1 % 에탄올, 500 피코그램/ml의 농도에서 IL-1, 또는 1, 10, 50 또는 100 μM의 농도에서 IL-1 플러스 조사중인 화합물 중 하나를 함유하는 신선한 배지로 대체하였다. 세포를 추가의 24시간 동안 배양하고 이 시점에서, 배지를 제거하고 배양 배지에서 PGE-2의 존재에 대해 ELISA에 의해 분석하였다. 결과는 IL-1이 PGE-2의 4 내지 22 배 증가를 유발하였다는 것을 보여준다.

도 4A)의 상세한 결과에서 보여주는 바와 같은 퍼센트 억제는 하기와 같다:2-EB, 100μM 및 50μM에서 82.9% 및 58.9%; 3-EB, 100μM 및 50μM에서 41.2% 및 42.6%; 4-EB, 100μM에서 81.5%.

10 또는 50μM 4MB의 농도는 섬유모세포에서 PGE-2의 IL-1 유도된 생산을 억제하는 것으로 보이지 않았다. 도 4B)의 상세한 결과에서 나타낸 바와 같이 퍼센트 억제는 다음과 같다:4-MB, 50μM 및 10μM에서 13.6% 및 16.2%.

실시예 6

시험관내 실험은 국소 투여된 약제로서 방향족 알데히드 DTHB의 활성을 증명하기 위해 수행되었다.

이 실험을 위해, 사람 피부 섬유모세포를 조직 배양 배지에서 80,000 세포/웰의 밀도에서 12웰 배양 접시안으로 접종하고 밤새 방치하여 접시에 부착시켰다. 다음날, 배지를 제거하고 희석 대조군으로서 1 % 에탄올, 500 피코그램/ml의 농도에서 IL-1, 또는 250 또는 500 μM의 농도에서 IL-1 플러스 DTHB 를 함유하는 신선한 배지로 대체하였다. 추가 24시간동안 세포를 배양하고 그후, 배지를 제거하고 배양 배지에서 PGE-2의 존재에 대해 ELISA에 의해 분석한다.

실시예 7

실시예 5에서 기술된 것들과 유사한 시험관내 연구가 사람 피부 각질형성세포를 사용하여 수행되었다. 실험 설정은 실시예 5와 동일한 것이었지만, 작용제로서 32 nM의 농도에서 IL-1을 테트라데카노일 포르볼 아세테이트(TPA)로 대체하였다. 시험된 화합물은 10, 50, 또는 100μM 중 하나의 농도에서 2-에톡시벤즈알데히드 (2-EB), 및 3-에톡시벤즈알데히드 (3-EB)와 4-에톡시벤즈알데히드 (4-EB)이었다. 결과는 TPA가 PGE-2에서의 3.5 배 증가를 초래했다는 것을 보여준다. 그러나, 이들 화합물 중 어떤 것으로 처리하면 PGE-2 생산을 적어도 50%까지 차단하였다.

도 5에서 상세한 결과로 나타낸 바와 같은 퍼센트 억제는 다음과 같다: 2-EB, 100μM, 50μM, 및 10μM에서 83%, 76.6%, 및 55.2% 억제; 3-EB, 10OμM 및 50μM 에서 76.7% 및 57.7%; 4-EB, 100μM 및 50μM에서 94.9% 및 79.9%.

실시예 8

사람 피부 섬유모세포의 DTHB에 대한 용량-반응을 결정하게 위해, 상기한 바와 같은 실험을 수행할 수 있다. IL-1 투여 후에 세포에 첨가되는 DTHB의 양은 약 250 μM 내지 1 μM 에서 변해야 한다.

실시예 9

국소 투여된 약제로서 일련의 방향족 알데히드의 활성을 증명하기 위해 실험관내 실험을 수행하였다. 시험된 화합물과 측정된 결과가 도 6에 표로 나와있고, 도 8-11에 그래프로 나타낸다. 이들 데이타는 화학식 I의 알데히드에 대한 결과를 포함하고 또한 다른 관련된 화합물에 대한 결과를 포함한다.

이 실험을 위해, 사람 피부 섬유모세포를 조직 배양 배지에서 80,000 세포/웰의 밀도에서 12웰 배양 접시안으로 접종하고 밤새 방치하여 접시에 부착시켰다. 배지를 그후 UV-광 또는 IL-1로의 자극시험을 위해 PBS로 대체하였다. IL-1의 조사 또는 도입 후에, PBS를 제거하고 적절한 화합물(또는 대조군으로 DMSO)을 함유하는 배양 배지를 그후 첨가하고 세포를 추가 24시간동안 배양하였다. 그 때, 배지를 제거하고 배양 배지에서 PGE-2, IL-1, IL-6, IL-8, 또는 MMP-1의 존재에 대해 ELISA에 의해 분석하였다. 조절된 배지중의 단백질의 수준을 측정하고 희석 대조군에 대해 퍼센트 억제로서 보고하였다.

IL-1 자극시험

둘째 날에, 배지를 제거하고 희석 대조군으로서 1% 에탄올, 500 피코그램/ml의 농도에서 IL-1, 또는 100, 10, 또는 1μM의 농도에서 IL-1 플러스 조사중의 화합물 중 하나를 함유하는 신선한 배지로 대체하였다.

UV-광 자극시험

둘째 날에, 배지를 제거하고 조사를 위해 신선한 PBS로 대체하였다. 섬유모세포를 그후 50 mJ의 UVB로 조사하였다. UVB 조사는 UVC 방사선을 여과하여 제거하기 위해 다중-웰 플레이트의 뚜껑을 통해 FS-20 썬램프로 샘플을 조명함으로써 얻어졌다. 조사 후에 PBS 용액을 제거하고 희석 대조군으로서 1% 에탄올, 또는 100, 10, 또는 1μM의 농도에서 알데히드 화합물 중 하나를 함유하는 용액으로 대체하였다. 세포를 또다른 24시간동안 배양하고 그후 ELISA 검정을 위해 배지를 제거하고 세포를 카운트하였다.

실시예 10

사람 피부 각질형성세포를 사용하여 실시예 9에 기술된 것과 유사한 시험관내 연구를 수행하였다. 실험 설정은 실시예 9에서 기술된 것과 동일하였다. 배양 배지에서 PGE-2, IL-1, IL-6, IL-8, MMP-1, 또는 TNF-α의 존재에 대해 ELISA에 의해 생성물을 검정하였다.

생화학 작용제에 의해 자극된 세포에 대해, 32nM의 농도에서 IL-1를 테트라데카노일 포르볼 아세테이트 (TPA)로 대체하였다. UV-광을 사용하여 세포를 자극했을때, 그들은 UVC 방사선을 여과하여 제거하기 위해 다중-웰 플레이트의 뚜껑을 통해 FS-20 썬램프로 샘플을 조명함으로써 얻어진 75 mj의 UVB에 노출되었다.

시험된 화합물은 100, 10 또는 1μM의 농도에 있었고, 단백질 발현 수준은 대조군 처리된 세포에 대한 퍼센트 억제로 보고된다. 측정된 퍼센트 억제는 도 7에 표로 나와있고 도 12-14에서 그래프로 보여준다.

실시예 11

4-EB가 사람 섬유모세포 세포 배양 모델에 사용될 때 보여진 마크된 항-염증 효과 때문에, 국소 도포된 4-EB가 사람에서 염증 반응을 차단할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 생체내 연구를 수행하였다. 여기서 제공된 세부사항은 특이성 화합물에 대한 것인 반면, 동일한 시험은 본 발명의 방향족 알데히드의 어떤 것에 사용될 수 있다.

하기로 구성되는 4-EB을 위해 국소 로션을 개발하였다:

수성상

탈이온수 57. 6% (중량%)

니아신아미드 2. 0%

글리세린 4. 0%

페노닙 1. 0%

유상

프로필렌 글리콜 5. 0%

트랜스큐톨 3. 2%

호호바 오일 3. 5%

이소세틸 알코올 2. 0%

이소세틸 스테아레이트 3. 5%

미네랄 오일 3. 0%

4-에톡시벤즈알데히드 1. 0%

이소스테아릴 팔미트산염 3. 0%

PEG-7 글리세릴 코코에이트 2. 0%

Glycereth-7 2. 0%

POLYSORBATE-20^TM 0. 2 %

세틸 Ricinoleate 1. 0%

글리세릴 스테아레이트/

PEG-100 스테아레이트 4.0%

증점제

SEPIGEL^TM 2. 0 %

그후 얼마나 많은 4-EB가 24 시간에 걸쳐 사람 피부를 침투할 수 있는지를 결정하기 위해 이 로션을 Franz 세포 경피 흡수 분석에 의해 시험하였다. 상기 로션 조제물은 30-50 마이크로그램/시간의 사람 피부를 통한 4-EB의 유속을 제공하였다.

이 로션은 그후 사람 피부에 국소 도포될 때 염증 반응을 방지할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 시험하였다. 이 연구를 위해 랩 지원자는 안쪽 전완 위에 4분의 1 크기의 스팟위에 60-80 mJ의 UVB 광(썬램프)을 조사하였다. 이 용량은 매우 잘보이는 적색 홍반 반응을 유발하기에 충분하였다. 양쪽 팔 위에 조사한 직후에, 한쪽 팔은 상기 4-EB 로션으로 처리되었고 나머지 팔은 동일하지만 4-EB가 없는 로션 조제물로 처리되었다. 조사후 2-6 시간내에 부형제-처리된 팔은 조사 부위에서 뚜렷한 적색 홍반 반응이 생긴 반면에, 4-EB 로션으로 처리된 지점은 그렇지 않았다. 다음 날에도, 조사 14 시간 후에, 4-EB로 처리된 지점은 전혀 발적이 나타나지 않았다. 이러한 연구는 국소 도포된 4-EB가 항-염증 활성을 표시한다는 것을 증명한다.

그것의 항-염증 활성에 더하여, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 에틸 바닐린과 같은 다른 화합물과 조합하여, 안티-에이징 성질을 가질 수 있다. 피부 노화의 전통적인 증상 중 하나는 콜라겐을 파괴하는 피부 섬유모세포에서 콜라게나아제 활성의 증가이고 그로인해 축처진 피부와 주름을 초래한다.

발견 안티-에이징의 잠재적 사용의 관점에서 결과의 암시

본 발명의 방향족 알데히드가 배양된 피부 세포에서 염증 유전자의 활성을 억제한다는 것과 그들이 생체내에서 국소 도포될 때 염증 반응을 차단할 수 있다는 발견은 화장품, 피부병학 및 경구 약물 시장에서 이들 화합물에 대한 넓은 유용성을 암시한다. 화장품 시장에서, 국소 사용을 위해 조제화될 때 이들 화합물은 만성 일광-유발된 염증을 낮출 것으로 기대될 수 있고, 이는 피부 기질을 파괴하는 피부 세포중의 유전자의 활성화를 유발한다. MMP-1(콜라게나제), 젤라틴분해효소 및 시토카인 IL-1, IL-12 등과 같은 일광-유발된 유전자를 억제함으로써, 2-EB, 3-EB 및 4-EB은 피부의 더 나아간 고장을 방지하고 따라서 선과 주름의 생산, 축 처진 피부 그리고 피부의 야윔을 줄인다. 이들 방향족 알데히드는 콜라겐과 같은 피부 기질을 지지하는 유전자를 자극할 것이다(연구가 진행중). 따라서, 이 생성물은 일광에 손상된 피부를 위해 "피부 회복" 제품으로서 사용될 수 있다. 그것은 화학선 각질섬유의 형성을 예방하고 실제로 존재하는 각질섬유의 크기와 수를 줄임으로써 화학선 각질섬유를 치료하는데 그것의 유용성을 가진다.

일광 케어 제품

국소 도포된 4-EB, 또는 본 발명의 다른 어떠한 화합물이 UVB 노출에 의한 일광화상의 개시를 완전히 방지할 수 있다는 발견은 전-일광, 썬탠 로션 및 일광후 제품을 포함하는 썬케어 제품에서 방향족 알데히드의 사용을 제안한다. 분자가 일광-차단 성질을 가지지만(그들은 아마도 어느 정도까지 그러하다) 그들은 피부가 이미 태양의 UV 선에 노출된 후에 실제로 일광화상의 진행을 저지할 수 있다고 암시되지는 않는다. 비록 UVB 노출 직후에 제품의 국소 도포는 일광화상의 개시를 예방할 것으로 나타났지만, 또한 제품을 도포하면 일광화상이 나타난 후에라도 1)일광의 계속된 진행을 예방하고 2)이미 존재하는 발적을 되돌릴 수 있을 것이 가능하다.

실시예 12

장미여드름 임상 연구

가벼운 것에서 중간 정도의 장미여드름을 갖는 30명의 피험자는 1% w 4-EB를 함유하는 로션으로(20 피험자) 또는 활성 물질이 제거된 대조 로션으로 처리하였다. 연구는 무작위화하고 이중 블라인드 되었다. 그들의 첫번째 방문 동안에, 환자들은 질병의 4가지 측정을 사용하여 평가되었다: 1)홍반, 2)벗겨짐(필링), 3)울퉁불퉁한 피부톤 및 4)피부염. 임상의는 또한 6이 전체적인 질병의 가장 심한 수준인 1-6의 범위의 "전체적인 심각도" 점수를 제공하였다. 환자는 사진촬영하여 질병의 심각도를 기록하였다. 평가 후에 환자는 시험 로션 또는 대조 로션을 갖고 집으로 보내졌고 2주 동안 아침과 저녁에 그것을 도포할것을 지시받았다. 그들은 그후 2주 동안의 평가를 위해 병원으로 돌아왔고 그때 추가의 2주를 위한 제품을 추가로 더 받았다. 4 주째에, 임상의와 피험자 모두 그들의 질병의 심각도를 평가하였다. 처리된 영역의 디지탈 사진을 또한 찍었다.

연구를 시작한 30명의 장미여드름 환자 중에서, 28명은 4 주 기간을 완료하였다. 탈락된 사람들을 포함하여, 피험자중 아무도 제품으로부터 어떠한 자극 또는 부작용을 경험하지 않았다. 도 15A의 막대 그래프는 4주째에 시험 로션 처리된 그룹에 대한 "전체적인 심각도"에서의 퍼센트 개선을 요약하고 있다. 볼 수 있는 바와 같이, 장미여드름의 심각도는 13/18 피험자에서 감소하였다(72%). 이들 반응 중에 평균적인 개선은 68%였다(모든 환자에 대해서는 49%). 이것은 통계적으로 유의한 결과이다.

도 15B의 막대 그래프는 4주에서 대조 로션 처리된 그룹에 대해 "전체적인 심각도"에서의 퍼센트 개선을 요약하고 있다. 볼 수 있는 바와 같이, 장미여드름의 심각도는 6/10 피험자(60%)에서 감소하였지만 3/10(30%)에서는 증가하였다. 평균적인 전체 개선은 15% 였고 이것은 상당히 유의한 결과는 아니다.

시험 로션은 또한 장미여드름 연구에 있어서 또다른 중요한 통계적인 발단을 달성하였다. 시험 로션 처리된 그룹에서의 개선의 정도는 Wilcoxon 및 Analysis의 Variance 통계학 둘다를 사용하여, 대조군 처리된 그룹(p=0.05)에서의 개선의 정도보다 상당히 더 양호하였다. 이들 결과는 약물 효능에 대한 규정 표준을 만족시키는 충분한 품질이고 사람의 피부 염증을 가라앉히는 4-에톡시벤즈알데히드의 능력을 명확히 입증한다.

장미여드름은 피부 염증의 심각성과 혈관 확장 때문에 치료하기 어려운 질병이다. 4-EB의 2% 조제물은 이러한 임상 연구에서 사용된 1% 조제물보다 UV-유발 홍반을 차단하는데 보다 효과적인 것으로 나타났고, 더 높은 강도 버전의 시험 로션은 장미여드름을 치료하는데 훨씬 더 큰 효과를 제공할 수 있다.

Claims

약학적으로 허용가능한 국소 담체 및 하기 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 포함하는 조성물.

(화학식 I)

(화학식 II)

(화학식 III)

상기식에서

R¹은 탄소-탄소 단일 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;

R²은 탄소-산소 단일 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;

R³은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알크시클로알킬, 아릴 또는 아랄킬이고;

각각의 R⁴은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알크시클로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알크시클로알콕시, 시클로알콕시, 아실, 아실옥시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R⁵은 독립적으로 알킬이거나, 또는 화학식 II의 아세탈의 경우에는, 두개의 R⁵은 그들이 부착되는 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하고; 단, 화학식 I의 화합물은 2,4-디에톡시벤즈알데히드, 혹은 2,4,5-트리에톡시벤즈알데히드도 아니다.
제 1항에 있어서, R³은 H 이외인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, R¹은 탄소-탄소 단일 결합인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, R³은 H이고 R¹은 탄소-탄소 단일 결합인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, R¹은 직쇄 알킬렌인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, R³은 H이고 R¹은 직쇄 알킬렌인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, R²은 탄소-산소 단일 결합인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, R²은 직쇄 알킬렌인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, R³은 H이고 R²은 탄소-산소 단일 결합인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, R³은 H이고 R²은 직쇄 알킬렌인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 3항에 있어서, R²은 탄소-산소 단일 결합인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 3항에 있어서, R²은 직쇄 알킬렌인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 4항에 있어서, R²은 탄소-산소 단일 결합인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 4항에 있어서, R²은 직쇄 알킬렌인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, R³은 직쇄 알킬인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 11항에 있어서, R³은 직쇄 알킬인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 12항에 있어서, R³은 직쇄 알킬인 것을 특징으로 하는 조성물.
약학적으로 허용가능한 담체 및 하기로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 약학적 조성물.

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2,6-디히드록시벤즈알데히드,

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2-펜탄산-3-포르밀-4,5-디히드록시 벤즈알데히드,

2-프로판산-3-포르밀-4,5-디히드록시 벤즈알데히드,

2,3,4-트리히드록시-5-메틸-6-히드록시메틸벤즈알데히드,

2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드,

2-히드록시-5-카르복시벤즈알데히드,

3-카르복시-4-히드록시벤즈알데히드,

2,3-디히드록시-4-메톡시벤즈알데히드,

2-히드록시-6-메톡시벤즈알데히드,

2,5-디히드록시벤즈알데히드,

2,3,4-트리히드록시-6-히드록시메틸벤즈알데히드,

3,5-디메틸-4-히드록시벤즈알데히드,

3,4, 5-트리히드록시벤즈알데히드,

2,3-디히드록시벤즈알데히드,

2-히드록시-5-아세틸벤즈알데히드,

2-히드록시-5-카르복시에틸벤즈알데히드,

2-히드록시-5-카르복시프로필벤즈알데히드,

2-히드록시-5-카르복시부틸벤즈알데히드,

3-카르복시-4-히드록시벤즈알데히드,

2-카르복시메틸-3-히드록시벤즈알데히드,

2-카르복시에틸-3-히드록시벤즈알데히드,

2-히드록시-3-요오도-5-카르복시메틸벤즈알데히드,

2-포르밀-3,4, 5-트리히드록시벤즈알데히드,

벤즈알데히드 디메틸 아세탈,

벤즈알데히드 글리세릴 아세탈, 및

벤즈알데히드 프로필렌 글리콜 아세탈.
제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 2-에톡시벤즈알데히드, 2-아세톡시-3-메톡시벤즈알데히드, 4-알릴옥시벤즈알데히드, 4-에톡시벤즈알데히드, 4-프로폭시벤즈알데히드, 4-부톡시벤즈알데히드, 4-펜틸옥시벤즈알데히드 및 4-헥실옥시벤즈알데히드로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 2-에톡시벤즈알데히드인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 2-아세톡시-3-메톡시벤즈알데히드인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 4-알릴옥시벤즈알데히드인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 4-에톡시벤즈알데히드인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 4-프로폭시벤즈알데히드인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 4-부톡시벤즈알데히드인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 4-펜틸옥시벤즈알데히드인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 4-헥실옥시벤즈알데히드인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 3,5-디히드록시벤즈알데히드, 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤즈알데히드, 3-에톡시-4-히드록시벤즈알데히드 및 4-히드록시-3,5-디메톡시벤즈알데히드로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 화학식 IA의 화합물은 3,5-디히드록시벤즈알데히드인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 화학식 IA의 화합물은 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시벤즈알데히드인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 화학식 IA의 화합물은 3-에톡시-4-히드록시벤즈알데히드인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 화학식 IA의 화합물은 4-히드록시-3,5-디메톡시벤즈알데히드인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 조성물은 화장품 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 2항에 있어서, 조성물은 화장품 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 33항 또는 제 34항에 있어서, 담체가 액체 담체인 것을 특징으로 하는 화장품 조성물.
제 33항 또는 제 34항에 있어서, 담체가 크림 담체인 것을 특징으로 하는 화장품 조성물.
제 1항에 있어서, 조성물은 약학 조성물이고 화합물은 약학적으로 유효량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 37항에 있어서, 담체는 액체 또는 크림 담체인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 조성물은 경피 약학 조성물이고 화합물은 경피성으로 유효한 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 2항에 있어서, 조성물은 경피 약학 조성물이고 화합물은 경피성으로 유효한 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 39항 또는 제 40항에 있어서, 담체가 액체 담체인 것을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 39항 또는 제 40항에 있어서, 담체는 크림 담체인 것을 특징으로 하는 경피 조성물.
제 39항 또는 제 40항에 있어서, 지속적인 방출 투약 형태인 것을 특징으로 하는 경피 조성물.
전신적으로 적합한 담체 및 약학적으로 유효량의 화학식 I, II, 또는 III의 화합물을 포함하는 전신 약학 조성물.

(화학식 I)

(화학식 II)

(화학식 III)

상기식에서

R¹은 탄소-탄소 단일 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;

R²은 탄소-산소 단일 결합 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고;

R³은 수소, 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알크시클로알킬, 아릴 또는 아랄킬이고;

각각의 R⁴은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알크시클로알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알크시클로알콕시, 시클로알콕시, 아실, 아실옥시 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

각각의 R⁵은 독립적으로 알킬이거나, 또는 화학식 II의 아세탈의 경우에는, 두개의 R⁵은 그들이 부착되는 원자와 함께 헤테로시클로알킬을 형성하고; 단, 화학식 I의 화합물은 2,4-디에톡시벤즈알데히드, 2,4,5-트리에톡시벤즈알데히드, 혹은 4-메톡시벤즈알데히드의 어떤것도 아니다.
제 44항에 있어서, R³은 H 이외인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 44항에 있어서, 담체는 주사가능한 담체인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 44항에 있어서, 담체는 경구 담체인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 44항에 있어서, 담체는 경구 고체 담체인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 48항에 있어서, 단위 투약 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 49항에 있어서, 단위 투약 형태가 캡슐인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 49항에 있어서, 단위 투약 형태가 알약인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 33항 또는 제 34항의 화장품 조성물의 유효량을 사람에게 국소 도포하는 것을 포함하는 피부병 상태의 치료 방법.
제 52항에 있어서, 질환은 염증 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
피부병 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 치료에 유효한 양의 제 1항 또는 제 2항의 국소 약학 조성물을 상기 환자에게 국소 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 54항에 있어서, 질환은 염증 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
염증 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 치료에 유효한 양의 제 39항 또는 제 40항의 경피 약학 조성물을 상기 환자에게 경피 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
염증 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 치료에 유효한 양의 제 46항의 주사가능한 약학 조성물을 상기 환자에게 주사에 의해 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
염증 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 치료에 유효한 양의 제 47항의 경구 액체 약학 조성물을 상기 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
염증 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법으로서, 치료에 유효한 양의 제 48항의 경구 고체 약학 조성물을 상기 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
환자의 피부 외양을 개선하기 위한 방법으로서, 피부 외양을 효과적으로 개선하는 양의 제 1항의 국소 약학 조성물을 환자에게 국소 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
사람의 피부 외양을 개선하기 위한 방법으로서, 피부 외양을 효과적으로 개선하는 양의 제 33항 또는 제 34항의 국소 화장품 조성물을 상기 사람에게 국소 도포하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.