KR102042456B1

KR102042456B1 - 경피흡수제제

Info

Publication number: KR102042456B1
Application number: KR1020180033070A
Authority: KR
Inventors: 조재평; 조중명; 신동현; 송인범; 이인현
Original assignee: 크리스탈지노믹스(주); 대화제약 주식회사
Priority date: 2018-03-22
Filing date: 2018-03-22
Publication date: 2019-11-08
Also published as: KR20190111227A; WO2019182343A1

Abstract

본 발명은 폴마콕시브를 함유하는 경피흡수제제에 관한 것으로서, 폴마콕시브의 약효 및 유효량 등의 특성을 유지시키면서, 동시에 외인성 및 내인성 인자들로부터의 영향을 최소화하고 일정 시간 동안 안정한 혈중 농도를 유지시킬 수 있는 제제에 관한 것이다. 또한, 제제의 투여로 인한 체내 기관의 부작용을 최소화할 수 있고, 투여 횟수를 감소시킬 수 있으므로 환자에 대한 순응도를 증가시킬 수 있다.

Description

경피흡수제제{PREPARATION FOR PERCUTANEOUS ABSORPTION}

본 발명은 유효성분으로서 폴마콕시브를 포함하는 경피흡수제제에 관한 것으로, 구체적으로는 COX-2 저해제의 투여로 인한 부작용 및 불편을 경감시킬 수 있는 경피 흡수용 제제에 관한 것이다.

프로스타글란딘(prostaglandins)은 염증 유발에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 프로스타글란딘은 사이클로옥시지네이즈(cyclooxygenase; 이하 "COX"로 약칭)에 의하여 아라키돈산(arachidonic acid)으로부터 생성되는데, COX를 억제함으로써 프로스타글란딘, 특히, PGE2, PGG2 및 PGH2의 합성을 저해하여 염증을 치료할 수 있다.

COX는 사이클로옥시지네이즈-1(이하 "COX-1"로 약칭) 및 사이클로옥시지네이즈-2(이하 "COX-2"로 약칭)의 2종류가 알려져 있다. COX-1은 본질적으로 위장관 및 신장에 존재하며, 위장관 무결성 및 신장의 기능과 같은 생리적 항상성(homeostasis)을 유지시키는 것으로 추정된다. COX-1의 활성 저해는 위장관에 궤양 및 출혈과 같은 생명을 위협하는 독성을 유발시킬 수 있다. 반면, COX-2는 염증성 자극에 의하여 유도되며, 염증을 진행시키는 것으로 알려져 있다.

COX-2 저해제는 항염증, 진통 및 해열 효능 외에도, 광범위한 치료범위를 가지고 있을 것으로 추측된다. 예를 들어, COX-2의 저해는 암, 특히 대장암의 발생을 억제하는 것으로 알려져 있고[J. Clin. Invest., 99, 2254(1997)], 알츠하이머병(Alzheimer's disease)과 같은 만성적 퇴행성 신경질환의 치료에도 적용될 수 있으며[Neurology, 48, 626 (1997)], 뇌졸중을 수반하는 경색 부위(infarct volume)를 감소시키는데 유용한 것으로 알려져 있다[J. Neuroscience, 17, 2746 (1997)].

인도메타신(indomethacin), 나프록센(naproxen), 케토프로펜(ketoprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 피록시캄(piroxicam), 디클로페낙(diclofenac) 등의 통상적인 비-스테로이드성 항-염증제(non-steroidal anti-inflammatory drugs; NSAIDs)들은, COX-1과 COX-2 모두를 저해하여 항염증 효능뿐만 아니라 위장관 독성을 함께 나타낸다. 게다가, 이들은 COX-1 저해로 인해 발생하는 출혈 및 궤양의 치명적인 위장관 독성을 가지고 있어, 임상적 사용이 제한적이다. 그러므로, COX-2의 선택적 저해제는 통상적인 NSAIDs의 장기간 사용시 빈번히 발생하는 위장관 독성을 유발하지 않으면서 염증 및 염증에 수반되는 질환들의 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.

종래의 COX 저해제로는 경구용 또는 주사용 제제가 있으며, 특히, 주사 제제는 스테로이드제가 주를 이루고, 전신순환을 나타내며(Sustained efficacy of a single intra-articular dose of FX006 in a rat model of repeated localized knee arthritis; Osteoarthritis and Cartilage 23 (2015) 151-160), 약물의 지속 시간과 관련하여 작용 기전보다는 약물의 용해도에 의존하여 지속시간을 조절하고 있다.

또한, 경구 제제는 간 기능 장애 등의 우려로 특정 용량 이상을 사용할 수 없으며, 장기적으로 사용하는 경우 위장 및 심혈 기관에 영향을 줄 수 있다.

따라서, 여러 인자들로부터 영향을 받지 않고 오랜 시간 동안 안정한 혈중 농도를 유지시키기 위한 비스테로이드성 COX-2 저해제에 대한 연구가 필요하다.

본 발명의 목적은 폴마콕시브와 같은 COX-2 억제제를 함유하는 경피흡수제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 경피흡수제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 COX-2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.

일구현예에 따르면, 본 발명은 COX-2 억제제로서 폴마콕시브 또는 셀레콕시브를 포함할 수 있다.

일구현예에 따르면, 본 발명은 지지층, 약물층 및 박리층의 구조를 포함하는 경피흡수제제를 제공할 수 있다.

또한, 상기 약물층은 점착제를 포함할 수 있으며, 상기 점착제는 아크릴계 점착제, 실리콘계 점착제 및 고무계 점착제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.

일구현예에 따르면, 상기 약물층은 투과촉진제를 더 포함할 수 있다.

또한, 구체적으로 상기 투과촉진제는 비이온성 계면활성제, 에테르계 화합물, 폴리올계 화합물 및 지방산계 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.

또한 일구현예에 따르면, 상기 투과촉진제는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 소르비탄 세스퀴올리에이트(sorbitan sesquioleate), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate) 및 알파모노이소스테아릴글리세릴에테르(α-monoisostearyl glyceryl ether)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.

일구현예에 따르면, 본 발명은 투여 6 내지 24시간 동안 피부 투과도가 15 내지 250ug/cm²일 수 있다.

일구현예에 따르면, 본 발명은 투여 6 내지 24시간 동안 혈중 농도가 20 내지 80ng/ml일 수 있다.

본 발명의 다른 구현예에 따르면,

박리층에 COX-2 억제제와 점착제가 혼합된 혼합 용액을 도포 및 건조시켜 약물층을 제조하는 단계 및

지지층을 적층하는 단계를 포함하는 경피흡수제제 제조 방법을 제공한다.

일구현예에 따르면, 상기 약물층 100중량부에 대하여 COX-2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량이 0.0001 내지 80중량부일 수 있으며, 상기 COX-2 억제제는 폴마콕시브 또는 셀레콕시브를 포함할 수 있다.

일구현예에 따르면, 상기 약물층 100중량부에 대하여 점착제의 함량이 30 내지 98중량부일 수 있다.

일구현예에 따르면, 상기 약물층 100중량부에 대하여 투과촉진제의 함량이 1 내지 30중량부일 수 있다.

기타 본 발명의 구현예들의 구체적인 사항은 이하의 상세한 설명에 포함되어 있다.

본 발명에 따르면, 폴마콕시브와 같은 COX-2 억제제의 약효 및 유효량 등의 특성을 유지하면서, 동시에 외인성 및 내인성 인자들로부터 영향을 받지 않고 일정 시간 동안 안정한 혈중 농도를 유지시킬 수 있다. 또한, 투여로 인한 체내 기관의 부작용을 최소화할 수 있고, 투여 횟수를 감소시킬 수 있으므로 환자에 대한 순응도를 증가시킬 수 있다.

도 1은 본 발명에 따른 경피흡수제제의 모식도이다.
도 2는 투과촉진제 종류에 따른 경피 투과 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예에 따른 경피 투과 패턴을 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예에 따른 혈중 농도를 나타낸 그래프이다.

본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예를 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.

본 발명에서 사용되는 용어 '투여 대상'이란, '투여 개체' 및 '투여 유기체'와 혼용하여 기재할 수 있고, 골관절염 또는 관절 질환이 이미 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한 염"은 "약학적 염"과 혼용하여 기재할 수 있고, 투여 대상에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 할 수 있는 염으로서, 상기 염으로부터 기인하는 부작용이 약물의 효능을 저하시키지 않고, 화합물이 투여되는 대상에 심각한 자극을 유발하지 않고, 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 임의의 유기 또는 무기 화합물 제형을 의미할 수 있다.

상기 약학적 염은, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요드화수소산 등과 같은 무기산, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플로로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 말론산, 글리콘산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산, 숙신산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌-2-설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약학적으로 허용되는 카르복실산 염에는, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 금속염 또는 알칼리 토금속 염, 라이신, 아르지닌, 구아니딘 등의 아미노산 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등을 포함할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 용어 "치료학적으로 유효한 양"은 본 발명에 따른 제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대하여, 대상 질환을 치료 또는 예방하는데 유효한 양을 의미할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 용어 '예방'은 조성물의 투여에 의하여 관절염에 대한 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 용어 '치료'는 조성물의 투여에 의하여 관절염에 대한 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변화시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.

본 발명에서 사용되는 용어 '개선'은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미할 수 있다.

이하, 본 발명의 구현예에 따른 COX-2 억제제를 포함하는 경피흡수제제에 대하여 보다 상세하게 설명한다.

본 발명에 따르면, COX-2 억제제 성분, 특히 폴마콕시브의 안정성, 용출률, 함량 균일성 및 약동학적 특성을 유지시키면서 동시에 투여 대상의 신체 내부 기관에 영향을 미치는 부작용을 경감시키고, 경구투여와 관련된 간 초회 통과 대사(first-pass metabolism) 등의 여러 인자들로부터 영향을 받지 않고 순응도를 향상시킬 수 있는 약학적 제제를 제공할 수 있다.

상기와 같은 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 COX-2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경피흡수제제를 제공한다.

일구현예에 따르면, 본 발명은 폴마콕시브, 셀레콕시브, 이들의 조합 또는 이들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 폴마콕시브 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.

폴마콕시브, 셀레콕시브, 이들의 조합 또는 이들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염은 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs: Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs) 중에서 COX-2에 대한 선택적 억제 작용을 하는 항염증제로서 염증 또는 통증의 치료에 유용하게 사용될 수 있음이 알려져 있으며, 구체적으로 예를 들어 골관절염 등에 적응증을 가질 수 있다.

일구현예에 따르면, 상기 경피흡수제제는 지지층(1), 약물층(2) 및 박리층(3)의 구조를 포함할 수 있으며, 예를 들어 도 1과 같은 모식도의 구조를 가질 수 있다.

또한, 구체적으로 예를 들어, 본 발명은 박리층(3)에 폴마콕시브와 점착제가 혼합된 혼합 용액을 도포 및 건조시켜 약물층(2)을 제조하는 단계 및 지지층(1)을 적층하는 단계를 포함하는 경피흡수제제 제조 방법을 제공한다.

일구현예에 따르면, 상기 약물층은 점착제를 포함할 수 있으며, 점착제로는 예를 들어 아크릴계 점착제, 실리콘계 점착제 및 고무계 점착제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 아크릴계 고분자를 포함할 수 있다. 이와 같이 약물층과 점착층이 별도로 구분되어 구성되지 않고, 유효성분인 폴마콕시브가 균일하게 분산된 하나의 매트릭스층을 형성함으로써 제조 공정을 단순화할 수 있으며, 난용성인 폴마콕시브 성분을 피부를 통하여 전달할 수 있다. 점착제의 함량은 상기 약물층 100중량부에 대하여 30 내지 98중량부, 예를 들어 50 내지 98중량부로 포함할 수 있다.

일구현예에 따르면, 상기 약물층은 투과촉진제를 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 투과촉진제는 비이온성 계면활성제, 에테르계 화합물, 폴리올계 화합물 및 지방산계 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다. 구체적인 예로, 상기 투과촉진제는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 소르비탄 세스퀴올리에이트(sorbitan sesquioleate), 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate) 및 알파모노이소스테아릴글리세릴에테르(α-monoisostearyl glyceryl ether)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다. 투과촉진제의 함량은 상기 약물층 100중량부에 대하여 1 내지 30중량부, 예를 들어 1 내지 20중량부, 예를 들어 5 내지 20중량부로 포함할 수 있다.

일구현예에 따르면, 본 발명은 상기 약물층 100중량부에 대하여 폴마콕시브, 셀레콕시브, 이들의 조합 또는 이들 각각의 약학적으로 허용 가능한 염의 함량을 0.0001 내지 80중량부, 예를 들어 0.001 내지 60중량부, 예를 들어 0.01 내지 40중량부, 예를 들어 0.1 내지 30중량부, 예를 들어 1 내지 25중량부로 포함할 수 있으며, 당 업자에 의하여 치료학적으로 유효한 양이 적절하게 선택될 수 있다.

일구현예에 따르면, 본 발명은 투여 6 내지 24시간 동안 피부 투과도가 15 내지 250ug/cm², 예를 들어 15 내지 200ug/cm², 예를 들어 20 내지 190ug/cm²일 수 있으며, 투여대상 등의 상태 조건에 따라 적절하게 조절할 수 있다. 또한, 본 발명은 투여 6 내지 24시간 동안 혈중 농도가 20 내지 80ng/ml, 예를 들어 30 내지 50ng/ml로 유지될 수 있다. 또한, 본 발명의 유효성분인 폴마콕시브 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 반감기는 10 내지 250시간, 예를 들어 15 내지 200시간, 예를 들어 20 내지 155시간일 수 있으며, 외부적, 내부적 요인에 따라 조절될 수 있다.

또한, 본 발명의 투여 시 혈중 최대 농도(Cmax)는 20 내지 150ng/ml, 예를 들어 40 내지 100ng/ml, 예를 들어 50 내지 80ng/ml일 수 있으며, 상기 최대 농도 (Cmax)까지 도달하는 평균 시간(Tmax)은 3 내지 10시간, 예를 들어 5 내지 10시간일 수 있다.

본 발명에 따르는 제제는 유아, 어린이 및 어른 동물을 포함하는 인간에게 적용이 적합한 어떠한 형태여도 무방하고 이 분야의 지식을 가지는 자들에게 알려진 표준 공정에 의하여 제조될 수 있다.

이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.

제조예 1: 투과촉진제 스크리닝

투과촉진제의 선정을 위하여 비이온성 투과촉진제인 소르비탄 세스퀴올리에이트(sorbitan sesquioleate, SPAN83), 에테르(ether)계 투과촉진제인 알파 모노이소스테아릴 글리세릴 에테르(α-monoisostearyl glyceryl ether, GE-IS), 폴리올(polyol)계 투과촉진제인 프로필렌 글리콜(propylene glycol, PG)과 지방산계 투과촉진제인 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate, IPM)에 대하여 폴마콕시브 동량을 용해시켜 과포화 용액을 제조하였다. 구체적으로, 폴마콕시브 50mg과 각각의 투과촉진제 2000mg을 용해시켜 각각의 용액을 제조하였다. 상기 용액의 상층액을 취한 뒤, 고속 액체 크로마토그래피로 상층액의 함량을 분석하여 용해도를 확인하고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

구분	명칭	용해도 (mg/g)
비이온성	소르비탄세스퀴올레에이트(SPAN83)	3.86
Ether	알파모노이소스테아릴글리세릴에텔(GE-IS)	0.41
Polyols	프로필렌글리콜(PG)	20.87
지방산	이소프로필미리스테이트(IPM)	0.56

표 1에 나타난 바와 같이, 폴마콕시브에 대한 용해도는 투과촉진제 PG, SPAN83, IPM 및 GE-IS 순으로 높은 것을 확인할 수 있다.

제조예 2: 투과촉진제 별 경피 투과 패턴 확인

상기 표 1에 따른 용해도 확인 결과를 바탕으로 하기 표 2와 같은 네 가지 투과촉진제 별로 폴마콕시브를 0.41mg/g의 동일한 농도로 용해시킨 용해액을 제조하여 피부 투과도를 확인하였다.

투과촉진제 별 폴마콕시브 용해액 2g을 취하여 무모 마우스(hairless mouse)의 피부에 도포한 뒤 피부 투과도를 측정하였다. 구체적으로는 6주령의 무모 마우스 피부를 시험 직전에 적출하여 각각의 용해액 2g을 피부에 도포한 후 프란쯔셀(Franz cell)에 클램프로 고정하고, 수용 공간(receptor chamber)에는 pH 7.4의 등장 인산염 완충용액을 넣고 32℃로 유지시키며 마그네틱 교반기로 교반하면서 24시간 동안 시료를 채취하였다. 얻어진 시료는 고속액체 크로마토그래피를 이용하여 정량하였다. 그 결과는 도 2 및 표 2에 나타내었다.

구분	누적 약물 방출량 (μg/cm²)
hr	Span83	GE-IS	PG	IPM
0	0	0	0	0
1	0.00 ± 0.00	0.00 ± 0.00	0.00 ± 0.00	0.00 ± 0.00
2	0.00 ± 0.00	0.00 ± 0.00	0.00 ± 0.00	0.04 ± 0.06
3	0.00 ± 0.00	0.00 ± 0.00	0.00 ± 0.00	0.18 ± 0.25
4	0.00 ± 0.00	0.00 ± 0.00	0.00 ± 0.00	0.27 ± 0.38
6	0.00 ± 0.00	0.17 ± 0.24	0.00 ± 0.00	0.55 ± 0.78
8	0.00 ± 0.00	0.61 ± 0.23	0.00 ± 0.00	1.04 ± 0.72
10	0.00 ± 0.00	0.94 ± 0.39	0.00 ± 0.00	1.26 ± 1.03
24	0.60 ± 0.24	5.13 ± 1.01	0.04 ± 0.06	4.41 ± 1.56

표 2 및 도 2에 나타난 바와 같이, 특히, GE-IS와 IPM이 폴마콕시브의 투과를 촉진시키는 것을 확인할 수 있다. 위와 같은 결과를 바탕으로 예를 들어, 투과 촉진제로서 GE-IS 및 IPM으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하여 사용할 수 있다.

실시예

실시예 1 내지 6

경피 투과도를 확인하기 위하여, 하기 표 3의 조성에 따라 경피흡수제제를 제조하였다. 구체적으로, 폴마콕시브와 함께 아크릴계 점착제, 실리콘계 점착제 또는 고무계 점착제 및 선택적으로 사용된 피부투과촉진제를 혼합한 용액을 박리층인 실리콘이 코팅된 이형지에 도포하고 건조시킨 후, 폴리에틸렌 필름을 적층하여 지지층을 형성시켜 제조하였다.

구분	성분	실시예(중량%)
구분	성분	1	2	3	4	5	6
유효성분	폴마콕시브	4	4	4	4	3.74	4.21
아크릴계 점착제	Duro-Tak™ 87-9301	80	88	88	96	-	-
고무계 점착제	스티렌/이소프렌/스티렌 블록공중합체	-	-	-	-	18.69	-
고무계 점착제	수소첨가 C6-20 폴리올레핀	-	-	-	-	50.47	-
실리콘계 점착제	MED1-1356	-	-	-	-	-	78.95
가소제	유동파라핀	-	-	-	-	12.15	-
투과촉진제	알파모노이소스테아릴글리세릴에텔	8	8	-	-	7.48	8.42
투과촉진제	이소프로필미리스테이트	8	-	8	-	7.48	8.42

실시예 7

하기 표 4에 따른 조성으로 경피흡수제제를 제조한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 경피흡수제제를 제조하였다.

구분	성분	실시예(중량%)
구분	성분	7
유효성분	폴마콕시브	22.76
아크릴계 점착제	Duro-Tak™ 87-9301	64.36
투과촉진제	알파모노이소스테아릴글리세릴에텔	6.44
투과촉진제	이소프로필미리스테이트	6.44

실시예 8 내지 10

하기 표 5에 따른 조성으로 경피흡수제제를 제조한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로 경피흡수제제를 제조하였다.

구분	성분	실시예(중량%)
구분	성분	8	9	10
유효성분	셀레콕시브	17.87	15.15	17.54
아크릴계 점착제	Duro-Tak™ 87-9301	60.68	-	-
고무계 점착제	스티렌/이소프렌/스티렌 블록공중합체	-	15.15	-
고무계 점착제	수소첨가 C6-20 폴리올레핀	-	45.45	-
실리콘계 점착제	MED1-1356	-	-	61.40
가소제	유동파라핀	-	6.06	-
투과촉진제	알파모노이소스테아릴글리세릴에텔	10.72	9.09	10.53
투과촉진제	이소프로필미리스테이트	10.72	9.09	10.53

실험예 1: 피부 투과도 평가

실시예 1 내지 4에서 제조된 경피흡수제제를 무모 마우스(hairless mouse) 피부에 적용하여 피부투과도를 측정하였다. 구체적으로는 6주령의 무모 마우스 피부를 시험 직전에 적출하여 각각의 경피흡수제제 면적이 1.7671cm²가 되도록 잘라 피부에 부착시킨 후 프란쯔셀(Franz cell)에 클램프로 고정하고, 수용 공간(receptor chamber)에는 pH 7.4의 등장 인산염 완충용액:에탄올을 1:1의 비율로 하여 혼합액을 넣고 32℃로 유지시키며 마그네틱 교반기로 교반하면서 24시간까지 시료를 채취하였다. 얻어진 시료는 고속 액체 크로마토그래피를 이용하여 분석하였다. 그 결과는 도 3 및 표 6에 나타내었다.

구분	누적 약물 방출량 (μg/cm²)
hr	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4
0	0	0	0	0
1	0.00 ± 0.00	0.00 ± 0.00	0.00 ± 0.00	0.00 ± 0.00
2	0.00 ± 0.00	0.00 ± 0.00	0.00 ± 0.00	0.00 ± 0.00
3	0.00 ± 0.00	10.30 ± 4.29	4.37 ± 7.57	3.51 ± 6.36
4	3.28 ± 6.03	12.85 ± 4.92	6.55 ± 10.66	3.79 ± 6.75
6	41.90 ± 14.27	37.67 ± 2.31	23.59 ± 6.89	13.09 ± 19.91
8	78.24 ± 26.90	61.61 ± 5.69	36.82 ± 4.39	23.05 ± 19.04
10	92.36 ± 31.43	80.05 ± 13.93	49.74 ± 2.31	30.21 ± 16.34
24	183.55 ± 1.40	157.71 ± 19.43	122.36 ± 8.68	78.62 ± 29.36

표 6 및 도 3에 나타난 바와 같이, 실시예 1의 경피투과도가 가장 높고, 다음으로 실시예 2, 실시예 3 및 실시예 4의 순으로 높은 경피투과도를 보임을 확인할 수 있다. 특히, 투여 6 내지 24시간 동안의 경피투과도에 있어서 투과촉진제를 사용하지 않은 경우와 비교하여 GE-IS 및 IPM의 투과촉진제 2종을 혼합하여 사용하는 경우 상당한 차이로 경피투과도가 더 증가하는 것을 확인할 수 있다.

실험예 2: in vivo 혈중 농도 측정

실시예 7에서 제조한 경피흡수제제에 대하여 7주령의 무모 마우스(hairless mouse)를 대상으로 혈중농도를 실험하였다. 실험방법으로는 실시예 7에서 제조한 경피흡수제제 2매를 지름 약 1.5cm의 원형으로 자른 뒤, 각각 실험동물의 등 좌측, 우측 부위에 부착하여 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24시간마다 안와채혈 하였다. 채혈한 혈액을 분석하여 혈중농도를 계산하였으며, 그 결과는 도 4 및 표 7에 나타내었다. 표 7의 결과 값은 실험군 총 3마리 무모 마우스에 대한 값으로, 평균치를 계산하여 나타낸 것이다.

최대농도 도달시간 (Tmax)	최대농도 (Cmax)	혈중 농도 곡선하면적 (AUC 0-1440min)
360 min	66.07 ng/ml	54933.95 ng/ml*min

표 7 및 도 4에 나타난 바와 같이, 혈장 중의 폴마콕시브 농도를 측정한 결과 유의성 있는 방출 양상을 나타냄을 확인할 수 있고, 24시간까지 일정하게 혈중 농도를 유지시킬 수 있을 확인할 수 있다.상기한 바와 같은 결과를 보면, 본 발명에 따른 폴마콕시브 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 경피흡수제제는 폴마콕시브 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 유효성분의 약효 및 유효량 등의 특성을 유지시키면서 경구투여, 주사투여 등으로 인한 위장 및 심혈 기관의 부작용을 경감시킬 수 있다. 구체적으로, 적절한 투과촉진제를 사용하여 경피 투과도를 증가시킬 수 있으며, 필요에 따라 2종 이상의 투과촉진제를 혼합 사용하여 투과도를 더욱 향상시킬 수 있다. 또한, 체내로부터의 배출 시간(transit time), 간 초회통과 대사(first-pass metabolism) 등의 여러 인자들로 인한 영향을 최소화할 수 있다. 또한, 일정하고 지속적으로 약물을 방출시킬 수 있으므로 제제의 투여 횟수를 감소시켜 환자에 대한 순응도를 향상시킬 수 있고, 골관절염 또는 관절 질환에 대한 예방, 치료 또는 개선에 용이하게 적용할 수 있다.

이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술한 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

COX-2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경피흡수제제에 있어서,
상기 경피 흡수제가 약물층을 포함하고,
상기 약물층 총 중량에 대하여, 폴마콕시브 0.0001 내지 60중량%, 점착제 30 내지 98중량% 및 투과촉진제 1 내지 30중량%를 포함하고,
상기 투과촉진제가 알파모노이소스테아릴글리세릴에테르 및 이소프로필미리스테이트를 포함하는 경피흡수제제.
제1항에 있어서,
상기 COX-2 억제제가 셀레콕시브를 더 포함하는 것인 경피흡수제제.
제1항에 있어서,
상기 경피흡수제제가 지지층, 약물층 및 박리층의 구조를 포함하는 것인 경피흡수제제.
삭제
제1항에 있어서,
상기 점착제가 아크릴계 점착제, 실리콘계 점착제 및 고무계 점착제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인 경피흡수제제.
삭제
제1항에 있어서,
상기 투과촉진제가 비이온성 계면활성제, 에테르계 화합물, 폴리올계 화합물 및 지방산계 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 더 포함하는 것인 경피흡수제제.
제1항에 있어서,
상기 투과촉진제가 프로필렌글리콜(propylene glycol) 및 소르비탄 세스퀴올리에이트(sorbitan sesquioleate)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 더 포함하는 것인 경피흡수제제.
박리층에 COX-2 억제제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 점착제가 혼합된 혼합 용액을 도포 및 건조시켜 약물층을 제조하는 단계 및
지지층을 적층하는 단계를 포함하고,
상기 COX-2 억제제가 폴마콕시브를 포함하고,
상기 약물층이 폴마콕시브 0.0001 내지 60중량%, 점착제 30 내지 98중량% 및 투과촉진제 1 내지 30중량%를 포함하고,
상기 투과촉진제가 알파모노이소스테아릴글리세릴에테르 및 이소프로필미리스테이트를 포함하는 경피흡수제제 제조 방법.
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