KR20130044595A - 신규한 경피흡수촉진제를 포함하는 경피흡수제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 경피흡수촉진효과가 증진된 경피흡수제제에 관한 것이며, 활성성분의 피부에서의 열역학적 활동도를 감소시켜 경피흡수촉진효과를 발휘하므로, 다양한 활성성분의 경피흡수제제에서의 흡수촉진효과를 달성할 수 있다.
본 발명의 경피흡수제제는 C8~20 카르복실산과 이소프로필 알코올의 모노에스테르인 제 1 경피흡수촉진제와, C2~8 알코올과 아디피산의 디에스테르인 제 2 경피흡수촉진제를 포함한다.
본 발명의 경피흡수제제는 C8~20 카르복실산과 이소프로필 알코올의 모노에스테르인 제 1 경피흡수촉진제와, C2~8 알코올과 아디피산의 디에스테르인 제 2 경피흡수촉진제를 포함한다.
Description
본 발명은 활성성분 및 신규한 경피흡수촉진제를 포함하는 경피흡수제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 비스테로이드성 소염진통제를 활성성분으로 포함하는 경피흡수제제에 있어서, 신규한 경피흡수촉진제를 포함하고, 활성성분의 피부투과도가 증가된 경피흡수제제에 관한 것이다. 더 상세하게는, 비스테로이드성 소염진통제를 활성성분으로 포함하는 경피흡수제제에 있어서, C8 ~20 카르복실산과 이소프로필 알콜의 모노에스테르 및 C2 ~8 알코올과 아디피산의 디에스테르를 흡수촉진제로서 포함하여 활성성분의 피부투과도가 증가되며, 피부자극등의 부작용이 경감된 경피흡수제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, C8 ~20 카르복실산과 이소프로필 알콜의 모노에스테르 및 C2 ~8 알코올과 아디피산의 디에스테르를 경피흡수제제에 포함시켜, 경피흡수제제의 경피흡수를 촉진시키는 방법에 관한 것이다.
경피흡수제제는 피부를 통하여 활성성분을 국소 또는 전신으로 투여할 수 있는 제제로서, 경구투여를 비롯한 기타 투여경로와 비교하여, 투여가 편리하고, 간초회통과효과를 피할 수 있으며, 장시간의 연속투여가 가능하고, 필요에 따라 흡수를 용이하게 중단시킬 수 있다는 측면에서 장점을 지닌 제제이다. 구체적으로, 전신투여를 목적으로 한 예로서는 스코폴라민을 비롯해서, 니트로글리세린, 클로니딘, 이소소르비드 디니트레이트등을 활성성분으로 한 경피흡수제제가 개발된 바 있으며, 국소투여를 목적으로 한 제형으로서는, 케토프로펜이나 피록시캄등의 비스테로이드성 소염진통제를 활성성분으로 한 제제가 상업화되어 있다.
한편, 피부를 통하여 활성성분을 전달하여야 하는 경피흡수제제의 특성상, 활성성분이 피부를 잘 투과하도록 제형설계를 하는 것이 본 기술분야에서의 중요한 기술적 과제가 된다. 피부는 본래 외계로부터의 이물의 침입이나 체내로부터의 수분의 증발을 막는 배리어(barrier)로서 작용하며, 일반 생체막에 비해 물질의 투과성이 적기 때문에, 경피흡수제제를 설계함에 있어서 피부투과성을 어떤 방식으로 개선하는지가 극히 중요한 과제가 된다.
현재까지, 경피흡수제제의 피부투과성을 개선하기 위한 방법으로서는, 활성성분의 물성을 고려해서 피부흡수가 촉진되는 기제, 예를들면, 활성성분의 열역학적 활동도가 커지는 기제를 선택하거나, 활성성분의 지용성을 높이기 위해서 프로드럭(prodrug)화 하거나, 사이클로덱스트린등의 포접화합물을 이용하여 복합체를 형성하거나, 또는 이온토포레시스를 이용하는 방법등이 시도되어 왔으나, 가장 일반적인 방법은 경피흡수촉진제를 이용하는 것이었다.
경피흡수제제에 사용되는 경피흡수촉진제로서는, 아존 및 유사화합물 계열, 지방산 및 알코올의 에스테르, 알킬메틸 술폭시드 및 피롤리돈 화합물등이 주로 사용되어 왔는데, 이들은 피부각질층의 배리어기능을 훼손시키는 방식으로 피부투과도를 증가시키므로, 피부자극등과 같은 부작용의 발생을 신중히 고려하면서 사용량등을 결정해야만 하며, 따라서, 피부투과도를 만족할 수준으로 증가시키면서 부작용 발생의 위험을 최소화시킬 수 있는 경피흡수촉진제의 선택에 대한 요구는 여전히 존재한다.
한편, 국소투여를 목적으로 하는 경피흡수제제와 관련하여서, 비스테로이드성 소염진통제를 활성성분으로 포함하는 경피흡수제제가 한국특허 제228514호 및 한국특허 제416305호에 개시되어 있다. 위 한국특허 제 228514호에서는 케토프로펜과 같은 비스테로이드성 소염진통제를 활성성분으로 하는 경피흡수제제에 관한 것으로서, 케토프로펜, 기제를 형성하는 고분자화합물, 지방산 에스테르 또는 지방산 알코올, 가소제, 점착력 증진제, 항산화제등을 포함하는 제제를 개시하고 있는데, 이 문헌에서는 활성성분의 열역학적 활성도를 증가시킬 수 있는 고분자 기제에 초점을 맞추어 흡수를 촉진시키는 방법을 도출한 것으로서, 일반적으로 사용되는 흡수보조제에 대한 언급은 있으나, 바람직한 경피흡수촉진제가 무엇인지에 대해서는 개시하고 있는 바가 없다. 또한, 위 한국특허 제 416305호에서는 케토프로펜을 함유한 수용성 아크릴 에멀젼 점착제로 구성된 경피흡수제제를 개시하고 있는데, 여기에서도, 지방산이나 지방산 에스테르등과 같은 일반적인 경피흡수촉진제를 포함할 수 있다고만 기재되어 있을 뿐, 최적의 경피흡수촉진제가 무엇인지에 대한 기재는 찾아볼 수 없다.
이에, 본 발명에서는, 경피흡수제제에 있어서, 공지의 경피흡수촉진제와 비교해서 피부투과도를 상승시킬 수 있는 신규한 경피흡수촉진제 및/또는 경피흡수촉진제의 신규한 조합을 제공하는 것을 과제로 한다. 본 발명에서 개시하는 경피흡수촉진제의 신규한 조합은, 각각의 경피흡수촉진제를 단독으로 사용할 때와 비교하여 피부투과도의 상승효과(synergistic effect)가 나타나며, 따라서, 각각의 경피흡수촉진제의 사용량을 줄일 수 있으므로, 피부자극등의 부작용을 방지할 수 있다.
나아가, 본 발명에서는, 경피흡수제제에 있어서, 신규한 경피흡수촉진제 및 경피흡수촉진제의 신규한 조합을 사용하여 경피흡수를 촉진시키는 방법을 제공함을 추가의 과제로 한다.
위 과제를 해결하기 위해서, 본 발명에서는, 비스테로이드성 소염진통제를 활성성분으로 포함하는 경피흡수제제에 있어서, 2종 이상의 에스테르 화합물을 경피흡수촉진제로서 포함하는 것을 특징으로 하는 피부투과도가 증가된 경피흡수제제를 제공한다.
또한, 본 발명의 상기 경피흡수제제에 있어서, 상기 2종 이상의 에스테르 화합물은 제 1 경피흡수촉진제 및 제 2 경피흡수촉진제를 포함하며, 제 1 경피흡수촉진제는 C8~20 카르복실산과 이소프로필 알코올의 모노에스테르이며, 제 2 경피흡수촉진제는 C2~8 알코올과 아디피산의 디에스테르인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제를 제공한다.
또한, 본 발명의 상기 경피흡수제제에 있어서, 상기 C8 ~20 카르복실산과 이소프로필 알코올의 모노에스테르는 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 올레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제를 제공한다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 C2 ~8 알코올과 아디피산의 디에스테르는 디에틸 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트, 디프로필 아디페이트, 디옥틸 아디페이트 및 디부틸 아디페이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제를 제공한다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 제 1 경피흡수촉진제는 이소프로필 미리스테이트이며, 상기 제 2 경피흡수촉진제는 디옥틸 아디페이트인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제를 제공한다.
또한, 본 발명은, 경피흡수제제에 있어서, C8 ~20 카르복실산과 이소프로필 알코올의 모노에스테르인 제 1 경피흡수촉진제 및 C2 ~8 알코올과 아디피산의 디에스테르인 제 2 경피흡수촉진제를 포함하여 상기 경피흡수제제의 경피흡수를 촉진하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 상기 경피흡수제제의 경피흡수를 촉진하는 방법에 있어서, 상기 제 1 경피흡수촉진제는 이소프로필 미리스테이트이며, 상기 제 2 경피흡수촉진제는 디옥틸 아디페이트인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제의 경피흡수를 촉진하는 방법을 제공한다.
마지막으로 본 발명은, 디옥틸 아디페이트를 경피흡수촉진제로 포함하며, 비스테로이드성 소염진통제를 활성성분으로 하는 피부투과도가 증가된 경피흡수제제를 제공한다.
본 발명의 경피흡수제제는 신규한 경피흡수촉진제 및/또는 신규한 경피흡수촉진제의 신규한 조합을 포함하고 있으며, 이로 인해서 피부투과도를 상승적으로 증가시키는 상승효과(synergistic effect)를 발휘한다. 이로 인하여, 종래의 경피흡수촉진제보다 적은양 또는 동일한 양을 사용하는 때에도 피부투과도를 증가시킬 수 있으므로, 피부자극등의 부작용을 방지하면서 활성성분의 피부투과량을 높일 수 있다.
도 1은, 본 발명의 경피흡수촉진제를 사용하지 않은 예, 공지의 경피흡수촉진제인 이소프로필 미리스테이트를 사용한 예, 신규한 경피흡수촉진제인 디옥틸 아디페이트를 사용한 예, 및 이소프로필 미리스테이트와 디옥틸 아디페이트를 조합하여 사용한 예에 있어서, 활성성분의 시간에 따른 경피투과양을 측정한 결과를 플롯한 도이다.
본 발명은 활성성분을 포함하는 경피흡수제제에 있어서, 신규한 경피흡수촉진제 및/또는 경피흡수촉진제의 신규한 조합을 사용함으로서 피부를 통한 활성성분의 투과량이 증가된 경피흡수제제 및 경피흡수를 촉진하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 경피흡수제제에 포함되는 활성성분은, 예를들면, 비스테로이드성 소염진통제를 들 수 있다. 비스테로이드성 소염진통제는 NSAIDs로 약칭되며, 해열작용, 진통작용 및 소염작용을 나타내는 약물로서, 스테로이드 계열에 속하지 않는 약물을 통칭한다. 이와 같은 비스테로이드성 약물에는, 아스피린등과 같은 살리실레이트 계열, 이부프로펜, 나프록센, 페로프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 플루비프로펜, 프라노프로펜등과 같은 프로피온산 유도체 계열, 인도메타신, 술린닥, 디클로페낙, 나부메톤등의 아세트산 유도체 계열, 피록시캄, 멜록시캄등의 에놀린산 유도체 계열, 메페남산, 플루페나민산, 톨페나민산등의 페나민산 계열 및 셀레콕시브, 로페콕시브, 피로콕시브등의 선택적 COX-2 억제제 계열등이 포함된다. 본 발명의 경피흡수제제에 포함될 수 있는 활성성분으로서는, 한정하는 것은 아니지만, 케토프로펜, 이부프로펜, 나프록센, 페로프로펜, 록소프로펜, 플루비프로펜, 프라노프로펜등과 같은 프로피온산 유도체 계열의 비스테로이드성 소염진통제를 바람직하게 포함할 수 있다.
한편, 경피흡수제제에 포함되는 활성성분은 고유한 열역학적 활동도를 가지고 있는데, 열역학적 활동도는 물질의 도피경향을 나타내는 것으로서, 경피흡수제제에 있어서 열역학적 활동도와 약물의 피부투과속도에는 다음과 같은 관계가 성립된다.
J=(αv/γs)×(AD/L)
(상기식에서, J는 활성성분의 피부투과속도, αv은 기제중에서의 활성성분의 열역학적 활동도, γs는 피부중에서의 활성성분의 열역학적 활동도, A는 피부면적, D는 활성성분의 확산계수, L은 피부두께)
즉, 경피흡수제제에 있어서 활성성분이 피부를 투과하는 속도는, 활성성분의 기제중에서의 열역학적 활동도(αv)와 비례하며, 활성성분의 피부중에서의 열역학적 활동도(γs)에 반비례한다고 볼 수 있는데, 케토프로펜과 같은 프로피온산 유도체 계열의 비스테로이드성 소염진통제는 경피흡수제제에 점착제로서 통상적으로 사용되는 아크릴계 점착제 기제에서의 열역학적 활동도가 낮고, 따라서, 활성성분의 피부투과능력을 개선해야 할 필요성이 존재한다. 이에, 한국특허 제 228514호등의 선행문헌에서는, 이와 같은 경피흡수제제의 피부투과를 향상시키기 위해서, 기제중에서의 활성성분의 열역학적 활동도를 높이는 방식, 즉, 기제를 변경시킴으로서 αv을 증가시키는 시도를 한 바 있으나, αv은 어디까지나 특정 활성성분과 기제간의 상관관계에서 비롯되는 것이므로, 모든 경피흡수제제에 적용할 수 있는 범용적인 방법으로는 보기 어려운 것이었다.
이에, 본 발명에서는, 피부중에서의 활성성분의 열역학적 활동도를 감소시키는 방식, 즉, γs를 감소시키는 방식으로 활성성분의 피부투과능력을 증가시키는 것을 기술적 특징으로 하며, 구체적으로는, γs를 감소시키기 위해서 신규한 경피흡수촉진제 및/또는 경피흡수촉진제의 신규한 조합을 사용한다. 한편, 위에서 본 바와 같이, γs는 피부중에서의 활성성분의 열역학적 활동도를 나타내는 것으로서, 이를 감소시키는 본 발명의 방법은, 활성성분의 종류 및 기제의 종류에 관계없이 적용가능하다는 점에서 αv를 증가시키는 방식보다 이점이 있음은 명확하다.
한편, 경피흡수촉진제는 피부에 작용하여 그 물리화학적 성질을 바꿈으로서 활성성분의 피부투과속도를 증대시키는 제제첨가물을 일컫는 것으로서, 좋은 경피흡수촉진제가 되기 위해서는 그 자체가 약리작용, 독성, 자극성, 항원성이 없어야 함은 명백하며, 이와 더불어 촉진효과의 발현이 신속하며 신뢰성있게 나타나야 한다.
종래 기술에 있어서는, 이와 같은 경피흡수촉진제로서, 4-디클로옥사졸리돈-2-온과 같은 옥사졸리돈 계열, 사이클릭 우레아와 같은 우레아 계열; N-메틸-2-피롤리돈과 같은 피롤리돈 계열; 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세린트리카프릴레이트와 같은 알코올, 글리콜 및 글리세라이드류; 다양한 지방산 및 그 에스테류 계열 및 알킬메틸술폭시드계열이 주로 이용되어 왔는데, 이들은 주로 피부의 각질층과 상호작용을 하는 것으로 알려져 있다.
한편, 피부의 각질층은 인종, 연령, 성별에 따라 달라지지만 그 두께는 10㎛ 정도이며 각질세포로 구성되어 있는데, 이 각질세포는 세포핵과 세포내 소기관이 모두 죽은 케라틴으로 되어 있으며, 세포간극이 10~30%에 이르는 독특한 구조를 띈다. 또한, 경피흡수에 있어서 가장 큰 배리어능을 갖는 층이다. 한편, 이 각질층은 활성성분의 흡수와 관련해서는 장애요소로 작용하지만, 피부의 기본적인 방어기능을 수행한다는 것을 고려하면, 경피흡수촉진제의 사용은 피부의 방어기능에 손상을 가할 수 있다고 이해되어야 하며, 따라서, 만족할 만한 피부투과능을 발휘하는 동시에 피부손상을 적게하기 위해 그 사용량을 가능한 한 적게 하여야 한다는 두가지 요건을 만족시킬 필요성이 존재한다.
이에, 본 발명자들이 예의 검토한 결과, 흡수촉진제로서, 2가지 이상의 흡수촉진제를 병용해서 사용하는 경우, 활성성분의 흡수촉진효과가 상승작용(synergistic effect)을 나타낸다는 것을 발견하여 본 발명에 이르게 되었다.
즉, 본 발명은, C8 ~20 카르복실산과 이소프로필 알콜의 모노에스테르 및 C2 ~8 알코올과 아디피산의 디에스테르를 조합하여 흡수촉진제로 사용함에 의해서 활성성분의 흡수촉진효과가 상승한다는 신규한 지견에 기초한 것이다.
C8 ~20 카르복실산과 이소프로필 알콜의 모노에스테르는 C8 ~20 카르복실산과 이소프로필 알코올이 친핵성 치환반응을 통하여 물분자가 제거되어 에스테르 화합물을 형성한 것으로서, 구체적인 예로서는, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 올레이트등을 들 수 있다.
C2 ~8 알코올과 아디피산의 디에스테르는, 디카르복실산인 아디피산의 카르복실기와 2분자의 C2 ~8 알코올이 반응하여 생성된 디에스테르 화합물로서, 구체적인 예로서는, 디에틸 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트, 디프로필 아디페이트, 디옥틸 아디페이트, 디부틸 아디페이트등을 들 수 있다. 특히, C2 ~8 알코올과 아디피산의 디에스테르가 비스테로이드성 소염진통제를 포함하는 경피흡수제제에 있어서 해당 활성성분의 흡수촉진효과를 나타낸다는 보고는 현재까지 없으며, 따라서, 본 발명의 기술사상에는 신규한 경피흡수촉진제로서 C2 ~8 알코올과 아디피산의 디에스테르의 신규한 용도가 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
특히, 본 발명자들의 연구에 따르면, 경피흡수촉진제로서 지방산 알콜 에스테르, 구체적으로는 C8 ~20 카르복실산과 이소프로필 알콜의 모노에스테르와 아디피산의 C2 ~ 8알콜 디에스테르를 조합할 때, 각각의 물질을 단독으로 사용할 때와 비교하여 상승효과가 나타남을 확인하였다.
예를들어, C8 ~20 카르복실산과 이소프로필 알콜의 모노에스테르의 일종인 이소프로필 미리스테이트와 아디피산의 C2 ~ 8알콜 디에스테르의 일종인 디옥틸아디페이트를 조합해서, 경피흡수제제에 포함시키는 때에는, 이소프로필 미리스테이트와 디옥틸아디페이트를 단독으로 사용할 때보다, 각각의 양을 절반으로 하여 사용하여도 이들 보다 더 증가된 피부투과량을 나타냄을 확인하였다. 따라서, 각각의 개별 경피흡수촉진제와 비교한다면, 각 사용량을 절반이하로 사용할 수 있으므로, 피부자극등의 부작용의 위험성이 경감될 것으로 예상되며, 이는 본 발명의 또 다른 효과가 된다.
한편, 본 발명의 경피흡수제제에 사용되는 흡수촉진제의 양은, 적의 설정할 수 있으며, 이하에 한정되는 것은 아니지만, C8 ~20 카르복실산과 이소프로필 알콜의 모노에스테르는 경피흡수제제의 점착제 조성물 총 중량에 대해서 0.5 내지 10 중량%로 사용할 수 있으며, 5중량% 이하로 사용하는 것이 바람직하다. 왜냐하면, 0.5중량% 미만으로 사용하는 경우 경피흡수효과가 미미하며, 10중량%를 초과하는 때에는 제품사용시에 피부자극이 있거나 또는 잔류물을 형성할 수 있기 때문이다. 아디피산의 C2 ~ 8알콜의 디에스테르의 경우에는, 경피흡수제제의 점착제 조성물 총 중량에 대해서 1 내지 10중량%로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 5중량%이하에서 사용된다. 이 역시, 1중량% 미만에서는 경피흡수효과가 미미하며, 10중량%를 초과한 경우 제품사용시에 잔류물을 형성하거나 피부자극이 있을 수 있기 때문이다.
또한, C8 ~20 카르복실산과 이소프로필 알콜의 모노에스테르 및 아디피산의 C2~8알콜 디에스테르의 상대적인 사용량에 대해서는, 1:0.5 내지 1:3 범위로 사용할 수 있으며, 이는 상승작용이 나타나는 범주에서 적의 설정이 가능하다.
본 발명의 바람직한 일예로서, 비스테로이드성 소염진통제로서 케토프로펜을 함유하며, 흡수촉진제로서 이소프로필 미리스테이트와 디옥틸 아디페이트를 포함하는 경피흡수제제를 들 수 있다. 위에서 설명한 바와 같이, 케토프로펜은 통상의 아크릴 점착제에서 열역학적 활동도가 낮으므로, 경피흡수를 개선해야 할 필요성이 있다. 또한, 케토프로펜의 피부에서의 열역학적 활동도를 낮추기 위해서, 본 발명에서는 이소프로필 미리스테이트와 디옥틸 아디페이트를 흡수촉진제로서 병용해서 사용한다. 이 경우, 흡수촉진제를 사용하지 않은 때와 비교하여, 12시간 후의 약물 투과량이 약 60% 증가하며, 이소프로필 미리스테이트 및 디옥틸 아디페이트의 양을 각각 1/2씩 감소시켜 병용 사용했을 때(여기서, 이소프로필 미리스테이트 및 디옥틸 아디페이트의 병용 사용량은 각각의 사용량과 동일함)에도, 각각의 흡수촉진제를 사용한 때와 비교하여, 약 36% 및 약 44% 증가하는 것을 알 수 있었다.
즉, 이소프로필 미리스테이트와 디옥틸 아디페이트의 조합에 의하여 케토프로펜의 피부에서의 열역학적 활동도가 감소함으로서, 결국, 경피흡수제제의 흡수능력이 증가한 것이다.
또한, 본 발명에서는, 비스테로이드성 소염진통제로서 케토프로펜을 함유하는 경피흡수제제에 있어서, 흡수촉진제로서 디옥틸 아디페이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제를 제공한다. 위에서 언급한 바와 같이, 아디피산의 C2 ~ 8알콜 디에스테르의 일종인 디옥틸 아디페이트가 비스테로이드성 소염진통제를 활성성분으로 포함하는 경피흡수제제에 있어서 경피흡수촉진제로 사용될 수 있다는 보고는 종래 문헌에서 발견되지 않는다. 디옥틸 아디페이트는 식품포장분야에 사용되는 필름등에 가소제로서 첨가되는 물질이지만, 본 발명에서는, 케토프로펜의 피부에서의 열역학적 활동도를 저하시키는 경피흡수촉진제로서의 용도가 있음을 밝혀내었다.
한편, 본 발명의 경피흡수제제는 점착층, 배면층 및 박리층으로 이루어지는데, 상기 점착제층에는 활성성분 및 흡수촉진제 이외에 고분자 기제를 포함하며, 필요에 따라 다양한 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 경피흡수제제에 포함될 수 있는 기제로서는, 2-에틸헥실아크릴레이트, 부틸아크릴레이트와 같은 아크릴계 고분자 또는 폴리이소부틸렌, 폴리스티렌, 폴리이소프렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌/부틸렌 공중합체, 폴리에틸렌/프로필렌의 공중합체등의 비극성 고분자등을 사용할 수 있으며, 특별히 이에 한정되는 것은 아니다. 특히, 본 발명에서 경피흡수를 촉진하는 기전이, 활성성분의 기제에서의 열역학적 활동도를 조절하는 것이 아닌, 활성성분의 피부에서의 열역학적 활동도에 영향을 주는 것이므로, 기제의 종류에 상관없이 그 효과가 달성되는 것으로 이해되어야 한다.
상기 점착층에는, 그 이외에도, 용해보조제, 산화방지제, 습윤제등을 포함할 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 산화방지제는 토코페롤, 토코페롤아세테이트, BHA, BHT로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 습윤제는 글리세린, 우레아, 솔비톨, 만니톨, 이눌린, 디에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 젖산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 상기 배면층은 폴리에틸렌 필름이나 알루미나화폴리에틸렌 필름, 폴리에스테르 필름이나 알루미나화 폴리에스테르 필름, 부직포, 면포등으로 구성될 수 있으며, 상기 박리층은 실리콘 박리지, 실리콘 또는 플루오르화 고분자물질로 도포된 폴리에스테르 필름으로 구성될 수 있다.
아래에서는 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
케토프로펜 15g을 에탄올에 녹이고 아크릴계 점착제(일본 SOKEN사 제품) 400g 과 유동파라핀 24g, 글리세린 20g, 이소프로필 미리스테이트 5g 을 혼합 후 두 용액을 서로 완전히 혼합될 때까지 저어준다. 완전히 혼화가 되면 이형지에 건조 후 적정두께가 되도록 도포하고 건조로에서 건조하여 활성성분이 함유된 약물층을 만든다. 만들어진 이면지 위의 약물층에 섬유재질 등의 지지체를 덮어 약물층과 지지체를 붙인다. 가로세로를 적당히 절단하여 최종 제품을 얻어 실시예 1로 했다.
케토프로펜 15g을 에탄올에 녹이고 아크릴계 점착제(일본 SOKEN사 제품) 400g 과 유동파라핀 24g, 글리세린 20g, 디이소옥틸 아디페이트 8g 을 혼합 후 두 용액을 서로 완전히 혼합될 때까지 저어준다. 완전히 혼화가 되면 이형지에 건조 후 적정두께가 되도록 도포하고 건조로에서 건조하여 활성성분이 함유된 약물층을 만든다. 만들어진 이면지 위의 약물층에 섬유재질 등의 지지체를 덮어 약물층과 지지체를 붙인다. 가로세로를 적당히 절단하여 최종 제품을 얻어 실시예 2로 했다.
케토프로펜 15g을 에탄올에 녹이고 아크릴계 점착제(일본 SOKEN사 제품) 400g 과 유동파라핀 24g, 글리세린 20g, 이소프로필 미리스테이트 2.5g, 디이소옥틸 아디페이트 4g 을 혼합 후 두 용액을 서로 완전히 혼합될 때까지 저어준다. 완전히 혼화가 되면 이형지에 건조 후 적정두께가 되도록 도포하고 건조로에서 건조하여 활성성분이 함유된 약물층을 만든다. 만들어진 이면지 위의 약물층에 섬유재질 등의 지지체를 덮어 약물층과 지지체를 붙인다. 가로세로를 적당히 절단하여 최종 제품을 얻어 실시예 3으로 했다.
[대조예]
케토프로펜 15g을 에탄올에 녹이고 아크릴계 점착제(일본 SOKEN사 제품) 400g 과 유동파라핀 24g, 글리세린 20g을 혼합 후 두 용액을 서로 완전히 혼합될 때까지 저어준다. 완전히 혼화가 되면 이형지에 건조 후 적정두께가 되도록 도포하고 건조로에서 건조하여 활성성분이 함유된 약물층을 만든다. 만들어진 이면지 위의 약물층에 섬유재질 등의 지지체를 덮어 약물층과 지지체를 붙인다. 가로세로를 적당히 절단하여 최종 제품을 얻어 대조예로 했다.
[실험예]
상기 대조예 및 실시예 1, 2 및 3에서 제조한 패치의 약물 흡수를 평가하기 위하여 무모마우스(약 8~12 주령)의 등을 적출하여 시행하였다. 피부 투과도 실험은 1.77cm2의 확산 영역을 갖는 프란츠타입의 확산 셀 (Franz type diffusion cell)을 사용하여 수행하였다. 상기 셀의 하부인 수용실(receptor) 용액의 부피는 5mL이었다. 대조예 및 실시예 에서 제조한 모든 패치 제형은 적출한 무모마우스의 피부에 패치 제형을 맞대어 압착하고, 피부/패치 적층물은 수용실 용액에 피부면을 맞대어 프란츠 셀의 공급실과 수용실 사이에 클램프를 이용하여 죄어 두었다. 프란츠 셀의 수용실은 인산염 완충용액 (pH 7.4)을 넣고 확산 기구의 온도는 37℃ 를 유지시켰다. 리셉터의 완충용액은 300rpm 의 일정한 속도로 교반시켜 주었으며, 각 시점에서 샘플을 취한 후 0.45um 필터 여과하였다. 여과된 샘플을 고성능 액체크로마토 그래피 장비로 분석하였다. 피부를 통해 투과된 케토프로펜 누적량을 수용실 중의 케토프로펜 농도를 측정하여 계산하여 표 1 및 도 1에 나타내었다.
본 시험예에서 사용한 시험기기 및 시약은 다음과 같다.
(시험기기)
경피장치 : 샘플링 장치 (CombiFlash), 펌프 (ISMATEC), 온열장치 (HAAKE), 플란츠셀 (VARIOMAG)
분석장치 : HPLC-UV (Aigilent), C18-column (Phenomenex)
(시약)
KH2PO4 (DAEJUNG), Na2HPO4 (SAMCHUN), Ketoprofen (제일약품), Acetonitril (J.T. Baker), Ethanol (J.T.Baker)
| Time (hr) | 0 | 4 | 8 | 12 | |
| 대조군 | 평균 | 0.00 | 37.92 | 79.50 | 116.20 |
| 편차 | 0.00 | 1.14 | 4.70 | 10.70 | |
| 실시예1 | 평균 | 0.00 | 43.51 | 91.18 | 136.08 |
| 편차 | 0.00 | 2.52 | 5.68 | 7.21 | |
| 실시예2 | 평균 | 0.00 | 41.29 | 88.77 | 129.23 |
| 편차 | 0.00 | 2.29 | 5.44 | 7.66 | |
| 실시예3 | 평균 | 0.00 | 62.07 | 128.85 | 186.57 |
| 편차 | 0.00 | 3.67 | 2.90 | 8.71 | |
그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
[산업상 이용가능성]
본 발명은 경피흡수촉진효과가 증진된 경피흡수제제에 관한 것이며, 활성성분의 피부에서의 열역학적 활동도를 감소시켜 경피흡수촉진효과를 발휘하므로, 다양한 활성성분의 경피흡수제제에서의 흡수촉진효과를 달성할 수 있다.
Claims (9)
- 비스테로이드성 소염진통제를 활성성분으로 포함하는 경피흡수제제에 있어서, 경피흡수촉진제로서 2종 이상의 에스테르 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 2종 이상의 에스테르 화합물은 제 1 경피흡수촉진제 및 제 2경피흡수촉진제를 포함하며, 제 1경피흡수촉진제는 C8 ~20 카르복실산과 이소프로필 알코올의 모노에스테르이며, 제 2 경피흡수촉진제는 C2~8 알코올과 아디피산의 디에스테르인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
- 제 2항에 있어서, 상기 C8 ~20 카르복실산과 이소프로필 알코올의 모노에스테르는 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 올레이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
- 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 상기 C2~8 알코올과 아디피산의 디에스테르는 디에틸 아디페이트, 디이소프로필 아디페이트, 디프로필 아디페이트, 디옥틸 아디페이트 및 디부틸 아디페이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
- 제 4항에 있어서, 상기 제 1 경피흡수촉진제는 이소프로필 미리스테이트이며, 상기 제 2이 경피흡수촉진제는 디옥틸 아디페이트인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
- 제 5항에 있어서, 상기 비스테로이드성 소염진통제는 케토프로펜, 이부프로펜, 나프록센, 페로프로펜, 록소프로펜, 플루비프로펜, 프라노프로펜으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
- C8 ~20 카르복실산과 이소프로필 알코올의 모노에스테르인 제 1 경피흡수촉진제 및 C2~8 알코올과 아디피산의 디에스테르인 제 2 경피흡수촉진제를 사용해서 경피흡수제제의 경피흡수를 촉진하는 방법.
- 제 7항에 있어서, 상기 제 1 경피흡수촉진제는 이소프로필 미리스테이트이며, 상기 제 2 경피흡수촉진제는 디옥틸 아디페이트인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제의 경피흡수를 촉진하는 방법.
- 비스테로이드성 소염진통제를 활성성분으로 포함하는 경피흡수제제에 있어서, 디옥틸 아디페이트를 경피흡수촉진제로 포함하는 것을 특징으로 하는 피부투과도가 증진된 경피흡수제제.
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|---|---|---|---|
| KR1020110108734A KR20130044595A (ko) | 2011-10-24 | 2011-10-24 | 신규한 경피흡수촉진제를 포함하는 경피흡수제제 |
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|---|---|---|---|---|
| WO2019182343A1 (ko) * | 2018-03-22 | 2019-09-26 | 크리스탈지노믹스(주) | 경피흡수제제 |
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- 2011-10-24 KR KR1020110108734A patent/KR20130044595A/ko not_active Application Discontinuation
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| KR20190111227A (ko) * | 2018-03-22 | 2019-10-02 | 크리스탈지노믹스(주) | 경피흡수제제 |
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