JP2017537935A - 皮膚疾患の処置のための3−(ピペリジン−4−イル)イソキサゾール−3(2h)−オン - Google Patents

皮膚疾患の処置のための3−(ピペリジン−4−イル)イソキサゾール−3(2h)−オン Download PDF

Info

Publication number
JP2017537935A
JP2017537935A JP2017530727A JP2017530727A JP2017537935A JP 2017537935 A JP2017537935 A JP 2017537935A JP 2017530727 A JP2017530727 A JP 2017530727A JP 2017530727 A JP2017530727 A JP 2017530727A JP 2017537935 A JP2017537935 A JP 2017537935A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dihydro
oxazol
piperidin
compound
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2017530727A
Other languages
English (en)
Inventor
フェックス、トマス
ダヴィッド グスタフソン、ニルス
ダヴィッド グスタフソン、ニルス
Original Assignee
エメリティー ファルマ エービー
エメリティー ファルマ エービー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by エメリティー ファルマ エービー, エメリティー ファルマ エービー filed Critical エメリティー ファルマ エービー
Publication of JP2017537935A publication Critical patent/JP2017537935A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06Antipsoriatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08Antiseborrheics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10Anti-acne agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61QSPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q1/00Make-up preparations; Body powders; Preparations for removing make-up
    • A61Q1/02Preparations containing skin colorants, e.g. pigments
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

一群のイソキサゾール-3(2H)-オン類似化合物並びに皮膚疾患の処置及び予防のための外用製剤へのそれらの使用について記載されている。

Description

本発明は、皮膚疾患の処置の使用のための化合物に関する。より具体的には、本発明は、皮膚疾患の処置の使用のための特定の5-(ピペリジン-4-イル)イソキサゾール-3(2H)-オン誘導体に関する。
背景
特許出願WO2010117323(A1)には、イソキサゾール-3(2H)-オン類似化合物の群、並びに、例えば遺伝性出血障害、脳卒中、月経過多、及び肝疾患などの線維素溶解に関連する疾患又は症状の治療及び遺伝性血管浮腫(一般的にC1−エステラーゼ欠損を原因とする全身性障害(Longhurst2012年))の治療におけるそれらの使用が記載されている。したがって、特許出願WO2010117323(A1)では、皮膚疾患に関して検討されていない。
イプシロンアミノ−カプロン酸(EACA)、トラネキサム酸(TXA)、及び特許出願WO2010117323(A1)の化合物の作用機序は、血塊中のプラスミノーゲンのフィブリンへの結合を阻害することである。フィブリンへ結合すると、プラスミノーゲンは立体構造の変化を受け、これによってプラスミノーゲンアクチベータのtPA及びuPAによりプラスミンへ活性化することができる。このプラスミンは、血塊中でフィブリンをフィブリン分解産物に分解することができる。初めに、プラスミノーゲンはタンパク質構造であるクリングル1を介してフィブリンのC末端のリシン残基に結合する。EACA及びTXA並びに特許出願WO2010117323(A1)の化合物は、プラスミノーゲンのクリングル1に結合する。EACA及びTXAは、本来リシン類似化合物として開発された(Dunn1999年)。
EACA及びTXAの臨床効果は、線維素溶解の阻害によって出血を低下させることに主に関連しており、このためEACA及びTXAは、一般的に線溶阻害剤と呼ばれている。しかし、プラスミノーゲンは、フィブリンだけでなく他の多くの生体表面に結合し、フィブリン以外の他の多くの基質を持つ。したがって、プラスミノーゲンは、ラミニンのような他の線維タンパク質並びに細胞及び細胞由来微粒子上のプラスミノーゲン受容体への結合が可能である。さらに、こうした表面で産生されたプラスミンは、例えば細胞遊走、走化性、及び炎症誘発性の細胞活性の亢進に繋がる多くの標的に対する作用を有する(参考文献及び詳細に関してはSyrovets2012年及びPlow2012年を参照)。結果として、慢性炎症性疾患又は自己免疫疾患におけるプラスミンの過剰な活性化は、炎症細胞の活性化及び該疾患の病因を増悪させる可能性がある(Syrovets2012年)。実験的研究で実証されているとおり、プラスミノーゲン受容体及びプラスミノーゲン/プラスミンは、腫瘍細胞の増殖及び伸展において重要であるとも考えられている(Madureira2012年及びCeruti2013年による総説を参照)。
皮膚科学におけるTXAの文献には、肝斑の治療に対するトラネキサム酸の使用について主に記載されており、その場合、経口投与は有効となり得るが、外用投与の効果もっとは疑わしいようである(Tse2013年による総説を参照)。TXA及びEACAによる他の皮膚科適応症(dermatological indications)はあまり研究されていない。
しかし、他の皮膚疾患におけるプラスミノーゲン及びプラスミンの役割については検討されている。このような疾患の例は、アトピー性皮膚炎、乾癬、及び酒土性座瘡である。
アトピー性皮膚炎では、皮膚の最外層である角質層の透過性が増大しており、これは水分の損失の増加及び皮膚の乾燥感を招く。さらに、透過性の増大により、炎症に対する感受性が高くなる。近年、乾燥した皮膚症状における角質層のプロテアーゼについて総説されている(Rawlings2013年)。総説の焦点は、正常な皮膚落屑において重要なカリクレインについてであるが、プラスミノーゲンが角質層に認められ、プラスミノーゲンはカリクレインによってプラスミンへの活性化が可能となり、次にプラスミンはカリクレイン前駆体からカリクレインへの活性化を可能とすることが認められた。表皮におけるプラスミノーゲン系は、バリア障害後の角質層バリア機能回復の遅延に関与する主要なプロテアーゼ作用の1つと考えられている(Rawlings2013年を参照)。このため、健常者において実験的に角質層に障害を与えた後、TXAを外用として適用したところ、角質層バリア機能回復の促進が認められた(Kitamura1995年、Denda1997年、Yuan2014年)。
乾癬病巣は、プラスミノーゲン発現の増加又はプラスミン活性の増強を示す(Jensen1988年、Jensen1990年、Spiers1994年)。別の研究では、プラスミノーゲンの濃度が低下しており、そのほとんどが活性プラスミンに変換されていた。同様に、プラスミノーゲンをプラスミンへと活性化するための受容体であるアネキシンIIの濃度は、乾癬における真皮及び表皮の両方で上昇していた。炎症部位におけるプラスミンは、炎症誘発性であった(Li2011年)。
酒土性座瘡では、病変部位において角質層バリア機能が低下していると思われる。我々は、酒土性座瘡患者を対象にTXA又はEACAのいずれかを評価した3件の臨床研究について把握している。Wu2010年(英語の会議抄録)、Sun2013年(中国語の論文)、及びZhong2015年(英語の論文)は同じ研究である。さらに、韓国における研究が1つ(Kim2013年)、米国における研究が1つ(Two2013年)ある。ある研究では、外用TXAによって、角質層バリア機能が改善し(Wu2010年、Sun2013年、Zhong2015年)、EACAを用いた研究では、角質層におけるプロテアーゼ活性の低下が認められた(Two2014年)。3つの研究すべての著者は、臨床的症状の改善傾向を示唆した(Wu2010年、Sun2013年、及びZhong2015年、Kim2012年、Two2014年)。これらの研究では、3%(約0.2M)TXA(Wu2010年、Sun2013年、及びZhong2015年)、20分間濡れガーゼに浸み込ませた10%(約0.6M)TXA(Kim2012年)、及び約13%EACA(1M)クリーム剤(Two2014年)の処方で、薬剤を高濃度で用いた。
ともにプラスミノーゲンからプラスミンへの活性化に関与する2種のタンパク質uPA及びPAI−1は、リンパ節転移陰性乳癌に現在利用できる最も有効な予後バイオマーカーの中にあり、(Duffy2014年)、線維素溶解経路(fibrinolytic pathway)が患者における癌の生成、増殖、及び伸展に関与し得ることを示している。
副作用はTXAに関連する可能性がある。TXA経口投与によって、服用者の1/100未満でアレルギー性皮膚反応が生じたと報告されている(CYCLO−f、EMA2000年)。二重盲検無作為化前向き試験において、外用の(5%(約0.3M)TXA)は、溶媒に比して肝斑に対して効果を示さずに、外用TXAが紅斑を生じた(Ayuthaya2012年)。
発明の概要
一側面は、皮膚疾患の処置の使用のための、その医薬的に適切な塩、水和物、溶媒和物、及びプロドラッグを包含する、5-(ピペリジン-4-イル)イソキサゾール-3(2H)-オン誘導体に関する。
本発明の化合物は、プラスミノーゲンのクリングル1に対し、TXA及びEACAより高い親和性を有するため、皮膚疾患の処置及び予防を改善する可能性がある。
TXA及びEACAより強力でより親油性が高いほど、皮膚で有効濃度に到達する可能性が高く、また局所的副作用の発生をより減少させる可能性がある。
皮膚疾患の処置方法に使用するため、該化合物を外用投与用として製剤化する。
プロピレングリコール(PG)含有又は非含有のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶解した、0.5% 5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンのブタ皮膚膜の受容側(receiver side)における累積量を、時間の関数として示したグラフである。 プロピレングリコール(PG)含有又は非含有のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶解した、5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン0.5%のブタ皮膚膜を透過する定常状態流束(flux)を示すグラフである。 プロピレングリコール(PG)含有又は非含有のEssex creamに溶解した、様々な濃度の5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンのブタ皮膚膜を透過する定常状態流束を示すグラフである。これらの試験で使用されたEssex creamにpH調整剤は含まれていなかった。
発明の詳細な説明
本発明に記載の使用のための化合物は、下記の一般式1によって定義される。
皮膚疾患は、炎症性及び非炎症性として記載され得る。
本発明の化合物を使用し得る炎症性皮膚疾患の例には、以下に限定されないが、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、にきび、酒土性座瘡、及び脂漏性湿疹が包含される。
本発明の化合物を使用し得る非炎症性皮膚疾患の例には、以下に限定されないが、肝斑、日焼け、及び良性又は悪性皮膚腫瘍が包含される。
本発明によって、本発明の化合物は、プラスミノーゲンのクリングル1モチーフに対し、EACA及びTXAより高い親和性を有することが発見された。このことは、EACA及びTXAと比較して皮膚疾患に対する臨床的有効性が増大すると解釈すべきである。
本発明の化合物の多くは、EACA及びTXAより親油性が高く、これにより皮膚透過性が向上され得る。
プラスミノーゲン/プラスミン系のより強力な阻害剤は、皮膚において十分有効な濃度に到達することが可能となり得るので、非常に有益であり、治療効果を向上させることができると思われる。表1にみられるとおり、特許出願WO2010117323(A1)の化合物の親和性は、EACA及びTXAと比較して単離したクリングル1に対し、より高い結合親和性を有す。
また、EACA及びTXAは非常に親水性の高い化合物であり、そのため皮膚透過性が低い。表1には、TXA及びEACAより親油性が高い本発明の化合物の例について、一般的に使用されているフラグメントに基づく方法(fragment based method)であるACD logD(pH7.4)(http://www.acdlabs.com/resources/freeware/chemsketch/logp/)による親油性の理論的計算が包含される。親水性及び双性イオン性の化合物について、実験的に測定した比較用logD値を得ることは困難であり、このため、計算された値は化合物間の相対的親油性を比較するためによく適している。
本発明の化合物は、皮膚での有効濃度がより低くなり得るので、TXA及びEACAと比較して局所的副作用が減少する可能性がある。
ヒトにおける処置のため、本発明の化合物を皮膚科学的に許容される担体と混合し、その後、皮膚に対し外用投与した。適当な、従来の、皮膚科学的に許容されるあらゆる担体を使用してもよい。同様に、本発明の化合物は動物の皮膚疾患の処置に使用してもよい。
本発明の第1の側面によって、皮膚疾患の処置の使用のための、式1の化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、若しくはプロドラッグが提供される。
R1及びR2は独立して水素、重水素、アリール、ヘテロアリール、C1−C8アルキルであり、1つ又は2つ以上の置換基により任意に置換されていてよく、該置換基は独立してR3であり、
R3は、アリール、ヘテロアリール、フッ素(単数又は複数)、1つ又は2つ以上のフッ素を含有しているC1−C6アルキル、1つ又は2つ以上の重水素を含有しているC1−C6アルキル、水酸基を含有しているC1−C6アルキルであり、前記アリール及びヘテロアリールは、1つ又は2つ以上のハロゲン、フッ素化アルコキシ、フッ素化アルキル、スルホニル、1つ又は2つ以上の重水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトリルにより任意に置換されていてよく、
若しくは、R3はC1−C6アルキルであり、1つ又は2つ以上の下記基により任意に置換されていてよい:
COOR4、OCOR4、CONR5R6、NR5COR6、OR4;
式中、R4は、C1−C10アルキルであって1つ又は2つ以上のフッ素、重水素、アルコキシ、アリールカルボキシラート、アルキルカルボキシラートにより任意に置換されていてよい;
R5及びR6は水素、アルキルから独立して選択されるか、又は一緒に4−8員炭素環を生成してよい;
或いはR1及びR2は、一緒に3−10員炭素環を生成してよく、該炭素環はO又はNを任意に含んでいてよく、またC1−C10アルキル若しくは任意にR3により置換されていてよいアリール、ヘテロアリールにより任意に置換されていてよい。
医薬的に許容される塩は、無機及び有機のどちらでもよく、一例はHCl塩である。
本発明の第2の側面によって、皮膚疾患の処置の使用のための、計算された親油性ACD logD(pH7.4)が−2より大きいことを特徴とする、式1の化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物が提供される。
本発明の第3の側面によって、皮膚疾患の処置の使用のための、下記から選択される化合物が提供される。
5-[(2S,4R)-2-ベンジルピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2S,4S)-2-ベンジルピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2S,4S)-2-(2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4R)-2-ベンジルピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-{[3-(トリフルオロメチル)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イルメチル}ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-{[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2S,4S)-2-[(4-tert-ブチルフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[(4-tert-ブチルフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(3-tert-ブチルフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S]-2-[3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S]-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(2-メチル-2H-1,2,3,4-トリアゾロ-5-イル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン
5-[(2R,4S)-2-{[(2S)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(2,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン
5-[(2R,4S)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-[3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2S,4S)-2-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
5-[(2S,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン
及び
5-[(2R,4S)-2-ベンジルピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン。
本発明の一態様において、前記化合物は、皮膚疾患の処置の使用のための、5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン又はその医薬的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物である。

5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン
本発明のさらに別の側面によって、式1の化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物が、皮膚への外用投与が可能である皮膚科学的に許容される担体と混合されている、医薬組成物が提供される。
本発明の別の側面によって、本明細書で定義される化合物は、本明細書で定義される皮膚疾患の処置のための薬剤の製造のために使用される。
さらに、該処置を必要とする哺乳動物、例えばヒトに、治療上有効な量の式1の化合物を外用投与することによる、皮膚疾患の処置方法が提供される。
本発明の化合物は、1つ又は2つ以上の他の治療薬と一緒に任意に製剤化されてもよく、前記薬剤は治療上有効な量で存在する。したがって、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物は、例えば、以下に限定されないが、アゼライン酸、メトロニダゾール、ブリモニジン、オキシメタゾリン、オミガナン、硫黄、ドキソサイクリンのようなテトラサイクリン類、エリスロマイシン及びスルファセタミドのような他の抗生剤、過酸化ベンゾイル及び過酸化水素のようなペルオキシド類、イベルメクチン及び同様の駆虫性化合物類などの、皮膚疾患の処置のために使用又は検討されている他の薬剤と組み合わせてもよい。
式1の化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を組み入れた医薬組成物では、本発明の化合物の量は、前記製剤の約0.1〜5重量%、より好ましくは0.2〜2重量%の範囲である。
本発明の医薬組成物は、以下に限定されないが、液剤、水剤、ローション剤、クリーム剤、ペースト剤、乳剤、ゲル剤、固形石鹸剤、噴霧剤、エアゾール剤、マイクロエマルション剤、イオン性及び/又は非イオン性の微粒子又は小胞分散液剤、又はワックス相/水相分散液剤など、多くの剤形をとることができる。これらの組成物は、定法によって調製される。このような組成物は、手又は様々な適用デバイス(application devices)を用いて適用してもよい。
本発明の医薬組成物は、皮膚科学分野で一般的に使用され、本発明の化合物と適合性のあらゆる添加剤を含んでもよい。このような添加剤は、キレート剤、抗酸化剤、日焼け止め剤、保存剤、充填剤、電解質、湿潤剤、着色剤、常套の塩基又は酸(無機又は有機)、香料、精油、活性化粧品、保湿剤、ビタミン剤、必須脂肪酸、スフィンゴ脂質、皮膚の鎮静及び保護のためのセルフタンニング化合物及びセルフタンニング剤、浸透剤、並びにゲル化剤、又はそれらの混合物であってよい。これらの添加剤及びその濃度は、本発明による前記混合物の有利な特性を損なうことのないものである。該添加剤は、該組成物の総重量に対し0〜30重量%の量で該組成物中に存在してもよい。
保存剤の例には、ここで限定するものではないが、クロロクレゾール、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、ジアゾリジニル尿素、パラベン、及びそれらの混合物が包含される。
湿潤剤の例には、ここで限定するものではないが、グリセロール、ソルビトール、尿素、プロピレングリコール、及びそれらの混合物が包含される。
キレート剤の例には、ここで限定するものではないが、エチレンジアミン−四酢酸(EDTA)及びその誘導体又はその塩、ジヒドロキシエチルグリシン、クエン酸、酒石酸、並びにそれらの混合物が包含される。
浸透剤の例には、ここで限定するものではないが、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジペラルゴン酸プロピレングリコール、lauroglycol、エトキシジグリコール、及びそれらの混合物が包含される。
前記組成物がエマルション剤形である場合、エマルションの油相の割合は、該組成物の総重量に対し、例えば5〜80重量%、好ましくは5〜50重量%の範囲であってよい。エマルション剤形の該組成物に使用されている油剤及び乳化剤は、皮膚科学分野で従来使用されているものから選択される。該乳化剤は、該組成物の総重量に対し、0.3〜30重量%、好ましくは0.5〜20重量%の範囲の割合で該組成物中に概ね存在する。該エマルション剤は、脂質小胞を含んでもよい。
油脂の例には、ここで限定するものではないが、鉱油、植物由来の油、動物由来の油、合成油、シリコン油、及びフッ素化油が包含される。脂肪物質として、セチルアルコール、脂肪酸、ワックス、及びゴムなどの脂肪アルコールも使用され得る。
前記乳化剤は、アニオン性、カチオン性、両性、及び/又は非イオン性であってよい。
本発明の組成物において有用なアニオン性及びカチオン性の乳化剤は、荷電基に加え、約6〜約22個の炭素原子を持つ親油基を持っているべきである。
アニオン性基は、例えばカルボキシル基、スルホン酸基、ホスホン酸基などである。本発明の組成物において有用なカチオン性乳化剤には、アミン塩及び/又は第四級アンモニウム化合物が包含される。両性乳化剤には、塩基性基及び酸性基の両方、例えば、NH 、−−COO−が包含されてよい。
ラウリル、セチル、ステアリル、及び/又はオレイルアルコールのポリエチレングリコールエーテルを基にした非イオン性界面活性剤は、本発明の組成物における乳化剤として有用である。他の有用な非イオン性界面活性剤には、ステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸ソルビタン、及びオキシエチレン化したステアリン酸ソルビタン(例えば、Tween60及びTween20)などの多価アルコールの脂肪酸エステルが包含される。
本発明にとって非常に有用な非イオン性乳化剤は、約0.5〜約5重量%の量の、ポリオキシエチレン−20セチルエーテルの一般名で知られている乳化剤、セトマクロゴール1000である。
本発明の組成物は、増粘剤を含んでもよく、これは天然増粘剤又はその誘導体であってよい。例えば、アルギン酸塩、ペクチン、又はカルボキシメチルセルロース及び他のセルロースエーテル類を使用してもよい。本発明の組成物に包含し得る他の増粘剤は、ポリアクリル及びポリメタクリル化合物、ポリビニル系高分子、ポリカルボン酸類、並びにポリエーテル類などの合成増粘剤である。分散シリカ、ポリケイ酸塩、並びにモンモリロナイト、ゼオライト、及び層状ケイ酸塩などの粘土鉱物など、無機増粘剤を使用してもよい。上記増粘剤は、0〜15%、好ましくは0.1〜5%の範囲の濃度で使用してよい。
本発明の一態様では、Essex Cream(Schering AG、ドイツ)が使用されている。該クリーム剤中の保存剤であるクロロクレゾールは、ベンジルアルコールで代用してよい。任意に、得られた製剤のpHが、6を上回る場合、5〜6の間に調整してよい。
本発明の別の態様では、プロピレングリコール及び/又はグリセロールを加えたEssex Creamが使用され、プロピレングリコール及びグリセロールの合計濃度は、0〜20%、好ましくは5〜15%の範囲である。該クリーム剤中の保存剤であるクロロクレゾールは、ベンジルアルコールで代用してよい。任意に、得られた製剤のpHが、6を上回る場合、5〜6の間に調整してよい。
前記製剤の外用投与は、1〜4回/日、好ましくは1〜2回/日でよい。
下記例は、ここで限定するものではないが、本発明を例証するものである。
(例1)
プラスミノーゲンのクリングル1に対する本発明の化合物の結合親和性を、NMRによって下記のとおり測定した:
NMR実験では、トラネキサム酸を基準化合物として用いた競合アッセイによって、リシン結合ポケットに結合している化合物を同定し、1D T1P実験を用いて検出を行った。組換えクリングル1タンパク質を加えると、このタンパク質に結合するため、遊離したトラネキサム酸のシグナル強度が減弱する。加えた化合物がクリングル1のリシン結合ポケットのトラネキサム酸と置換すると、トラネキサム酸のNMRシグナルの強度が回復する。
該化合物は、15〜300μMの間の濃度で、1つずつ分析した。タンパク質及びトラネキサム酸の濃度は、それぞれ10及び100μMであった。トラネキサム酸の強度を少なくとも10%増強(置換)した試験化合物はクリングル1に結合すると判断した。相対的Kd値は、トラネキサム酸1μMのKd値を用いて計算した。
こうした測定のために、1D T1P実験を用いて293Kで実施した。
スペクトルは、スピンロック時間200ミリ秒、スキャン回数256、及び緩和遅延2sで記録された。
表1は、プラスミノーゲンのクリングル1に対する本発明の化合物の結合親和性を、トラネキサム酸(TXA)及びイプシロンアミノ−カプロン酸(EACA)と比較して示す。また、計算された親油性値も包含される(ACD logD、pH7.4)。


(例2)
ヒト血漿の血塊溶解アッセイにおける線維素溶解の阻害(McCormack2012年)
本例は、トラネキサム酸(TXA)及びイプシロンアミノ−カプロン酸(EACA)と比較して、5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンのより高い力価を例証する。
線維素溶解の阻害は、tPA及びCaCl2を加えることにより、クエン酸加乏血小板血漿を用いたアッセイ系で測定された。このクエン酸加血漿にカルシウムを再添加して、トロンビンの内因性生成が起こると、フィブリンの生成が開始される。次に、tPAによるプラスミノーゲンからプラスミンへの活性化によって、フィブリン粒子の断片化が開始する。線維素溶解の阻害によって、フィブリン塊の残存期間がより長くなる。脂肪断食している(fat−fasting)健常者の血液を0.109Mクエン酸三ナトリウム中に採取し(1に対して9)、該チューブを、室温にて2000×gで20分間遠心分離し、該上澄み(前記乏血小板血漿)をプールし、等分して−85℃で冷凍した。組換えヒトtPA(アルテプラーゼ、Actilyse、Boehringer Ingelheim)を使用した。試験当日、該血漿を解凍し、tPAを除くすべての成分をあらかじめ37℃に加温した。半量マイクロタイタープレートの各ウェルに、化合物溶液又は生理食塩水を9μL、CaCl2を10μL(最終濃度7.5mM)、及び生理食塩水を20μL加えた。氷冷したtPA(最終濃度80ng/mL)5部と血漿45部を混合した後、直ちに該混合液を各ウェルに50μLずつ添加した。SpectraMax(登録商標)リーダーを用い、37℃、405nm、測定間隔2分にて、プレートの読み取りを行った。データ収集は20時間行った。フィブリンの生成及び溶解は、血塊生成(t1)と15%血塊溶解(t2)における半値幅(half amplitude)間の期間として測定された。これらは、いずれも最大吸光度と血漿凝固開始前の吸光度の差から計算された。線維素溶解に対する作用は、下記方程式によって、非阻害率として計算された:
%=100((t2−t1)溶媒/(t2−t1)化合物)。
IC50及びIC90は、溶媒の数値の2倍及び9倍に延長する血塊溶解時間として定義され、ソフトウェアGraFit32によって計算された。
トラネキサム酸(TXA)のIC50が6.66μM及びイプシロンアミノ−カプロン酸(EACA)のIC50が72.7μMであることと比較して、5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンのIC50は0.94μMであった。しかし、出血障害の治療におけるTXAの治療的血漿濃度は、30〜90μMの範囲であり(McCormack2012年)、これは、トラネキサム酸(TXA)に関する血塊溶解測定法における線維素溶解のおおよそ90%阻害(IC90)に相当する。トラネキサム酸(TXA)のIC90が55.4μM及びイプシロンアミノ−カプロン酸(EACA)のIC90が637μMであることと比較して、5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンのIC90は3.26μMであった。
(例3)
50mgの5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンを10gのESSEX creamに配合した。5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンをEssex creamに加えると、pH指示薬スティック(Acilit、Merck、KGaA、Darmstadt、ドイツ)を用いて、最初に蒸留水でスティックを湿らせ、次に指示薬の上に該Essex製剤を薄く塗り延ばすことによって測定したクリーム剤のpHは、おおよそ1pH単位上昇している。pH上昇分を補正するため、(5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンのモル量に対して)1/2モル量の濃リン酸を該Essex creamに加えた。Infinity2カメラを搭載したZeiss Axioskopにて、Infinity Analyze release6.3.0ソフトウェア(Carl Zeiss Microscopy、LLC、米国)を用いて測定したところ、pHの回復によって、該製剤中の長期的な結晶生成が減少した。
60gのEssex cream(Schering AG、ドイツ)には下記のものが含まれる:
白色ワセリン9g
鉱物油3.6g
セトステアリルアルコール4.32g
セトマクロゴール1000 1.35g
クロロクレゾール0.06g
無水リン酸二水素ナトリウム0.18g
濃リン酸(85%)0.0012g
蒸留水41.488g
(例4)
70mgの5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンを、プロピレングリコール(Apotek Produktion&Laboratorier AB(APL))を20%含有する、10gのESSEX B creamに配合した。5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンをEssex B creamに加えると、pH指示薬スティック(Acilit、Merck、KGaA、Darmstadt、ドイツ)を用いて、最初に蒸留水でスティックを湿らせ、次に指示薬の上に該Essex製剤を薄く塗り延ばすことによって測定したクリーム剤のpHは、おおよそ1pH単位上昇している。pH上昇分を補正するため、(5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンのモル量に対して)1/2モル量の濃リン酸を該Essex creamに加えた。Infinity2カメラを搭載したZeiss Axioskopにて、Infinity Analyze release6.3.0ソフトウェア(Carl Zeiss Microscopy、LLC、米国)を用いて評価したところ、pHの回復によって、該製剤中の長期的な結晶生成が減少した。
プロピレングリコール(Apotek Produktion&Laboratorier AB(APL))を20%含有する、100gのEssex B creamには下記のものが含まれる:
プロピレングリコール20g
セトマクロゴール1000
セトステアリルアルコール
鉱物油
白色ワセリン
リン酸二水素ナトリウム二水和物
濃リン酸

ベンジルアルコール1%
(例5)
70mgの5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンを、プロピレングリコールを5%及びグリセロールを5%添加した、10gのESSEX Creamに配合した。5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンをEssex creamに加えると、pH指示薬スティック(Acilit、Merck、KGaA、Darmstadt、ドイツ)を用いて、最初に蒸留水でスティックを湿らせ、次に指示薬の上に該Essex製剤を薄く塗り延ばすことによって測定したクリーム剤のpHは、おおよそ1pH単位上昇している。pH上昇分を補正するため、(5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンのモル量に対して)1/2モル量の濃リン酸を該Essex creamに加えた。Infinity2カメラを搭載したZeiss Axioskopにて、Infinity Analyze release6.3.0ソフトウェア(Carl Zeiss Microscopy、LLC、米国)を用いて評価したところ、pHの回復によって、該製剤中の長期的な結晶生成が減少した。
プロピレングリコール及びグリセロールの添加前、60gのEssex Cream(Schering AG、ドイツ)には下記のものが含まれる:
白色ワセリン9g
鉱物油3.6g
セトステアリルアルコール4.32g
セトマクロゴール1000 1.35g
クロロクレゾール0.06g
無水リン酸二水素ナトリウム0.18g
濃リン酸(85%)0.0012g
蒸留水41.488g
(例6)
in vitroにおけるブタ皮膚膜を介した5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンの透過性。解剖学的構造、脂質組成、透過性、及び電気的特性という観点から、ヒト皮膚に該当するモデルであるため、ブタ耳皮膚が本試験に使用された(Bjorklund2013年)。
プロピレングリコール(PG)を20%含有/非含有のいずれにおいても、5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンのリン酸緩衝生理食塩水溶液(PBS)中及びEssex cream中の濃度を変化させる際のその作用を検討するため、改良したFranzセル装置を用いた。皮膚膜を介した化合物の透過度は、32℃の一定温度に保つためにヒートブロック中に取り付けたフロースルー型拡散セルを用いて確定された。レセプター溶液であるPBS(pH7.4)を、流速1.5mL/hにて該セル中にポンプで持続的に移送し、規定した時間間隔でバイアルに採取した(2h)。無限用量の該試験溶液を適用する前に、該レセプター溶液をレセプターチャンバーを通して1時間流すことによって、該膜を湿らせた。該実験は、約2mLの試験製剤をドナーチャンバー(有効拡散面積0.64cm)に入れたときに開始した。試験中、ドナーチャンバーはパラフィルムで密封した。
ブタ耳は、地元の食肉処理場から新たに入手し、使用するまで−80℃に冷凍した。中間層皮膚膜(厚さ約500μm)は、ダーマトームを用いて外耳内の組織から用意した。円形の膜(直径16mm)を拡散セル(直径9mm)に合わせて切り出した。
皮膚膜に対する定常状態流束の計算において、16〜24hの間の5つの時点が用いられた。
HPLC測定法を用いて、5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンの分析を行った。移動相は、アセトニトリルと10mM酢酸アンモニウムの混合物であった。プレカラムガードフィルターはColumn Saver、2μm、(IT Inc)、カラムはWaters XBridge(商標)C18 3.5μm、3.0x50mmであった。カラム温度は室温、流速は0.65mL/分、波長は220nmであった。注入量は10μL、実行時間は5分であった。
図1〜3に示されるとおり、得られたデータによって、プロピレングリコール(PG)を含有又は非含有のいずれの製剤においても、5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンはブタ耳を透過することが示された。
図1はプロピレングリコール(PG)含有又は非含有のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶解した、5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン0.5%のブタ皮膚膜の受容側における累積量を、時間の関数として示したグラフである。
図2はプロピレングリコール(PG)含有又は非含有のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に溶解した、5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン0.5%のブタ皮膚膜を透過する定常状態流束を示すグラフである。
図3はプロピレングリコール(PG)含有又は非含有のEssex creamに溶解した、様々な濃度の5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンのブタ皮膚膜を透過する定常状態流束を示すグラフである。該試験で使用されたEssex creamにpH調整剤は含まれていなかった。
参考文献、特許出願
WO2010117323(A1)
参考文献、他の出典
Ayuthaya PKN, Niumphradit N, Manosroi A, Nakakes A. Topical 5% tranexamic acid for the treatment of melasma in Asians: A double-blind randomized controlled clinical trial. J Cosmet Laser Therapy 2012;3:150-4.

Bjorklund S. Skin hydration - How water and osmolytes influence biophysical properties of stratum corneum. Thesis 2013, ISBN 978-91-7422-325-5.

Ceruti P, Principe M, Capello M, Capello P, Novelli F. Three are better than one: plasminogen receptors as cancer theranostic targets. Experiment hematol Oncol 2013;2:12., 11 pages.

CYCLO-f, EMA 27 July 2000 (http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Cyklo_f_29/WC500011080.pdf)

Denda M, Kitamura K, Elias PM, Feingold KR. trans-4-(Aminomethyl)cyclohexane carboxylic acid (T-AMCHA), and anti-fibrinolytic agent, accelerates barrier recovery and prevents the epidermal hyperplacia induced by epidermal injury in hairless mice and humans. J Invest Dermatol 1997;109:84-90.

Duffy MJ, McGowan PM, Harbeck N, Thomssen C, Manfred Schmitt M. uPA and PAI-1 as biomarkers in breast cancer: validated for clinical use in level-of-evidence-1 studies. Breast Cancer Research 2014, 16:428

Dunn CJ, Goa KL. Tranexamic acid. A review of its use in surgery and other indications. Drugs 1999;57:1005-32.

Kitamura K, Yamada K, Ito A, Fukuda M. Research on the mechanism by which dry skin occurs and the development of an effective compound for its treatment. J Soc Cosmet Chem 1995;29:133-45.

Jensen PJ, Baird J, Morioka S, Lessin S, Lazarus GS. Epidermal plasminogen activator in abnormal cutaneous lesions. J Invest Dermatol 1988;90:777-82.

Jensen PJ, Baird J, Belin D, Vassalli JD, Busso N, Gubler P, Lazarus GS. Tissue plasminogen activatior in psoriasis. J Invest Dermatol 1990;95:13S-14S.

Kim MS, Chang SU, Haw S, Bak H, Kim YJ, Lee MW. Tranexamic acid solution soakings an excellent approach for rosacea patients: a preliminary observation in six patients. J Dermatol 2012;40:70-1

Li Q, Ke F, Zhang W, Shen X, Xu Q, Wang H, Yu XZ, Leng Q, Wang H. Plasmin Plays an Essential Role in Amplification of Psoriasiform Skin Inflammation in Mice. PLoS ONE 2011;6:e16483. doi:10.1371/journal.pone.0016483

Longhurst H, Cicardi M. Hereditary angio-oedema. Lancet 2012;379:474-81.

Madureira PA, O'Connell PA, Surette AP, Miller VA, Waisman DM. The Biochemistry and Regulation of S100A10: A multifunctional plasminogen receptor involved in oncogenesis. J Biomed Biotechnol 2012; Article ID 353687, 21 pages.

McCormack PL. Tranexamic acid. A review of its use in the treatment of hyperfibrinolysis. Drugs 2012;72:585-617

Plow EF, Doeuvre L, Das R. So many plasminogen receptors: why? J Biomed Biotechnol 2012 Article ID 141806, 6 pages.

Rawlings AV, Voegeli R. Stratum corneum proteases and dry skin conditions. Cell Tissue Res 2013;351:217-35.

Spiers EM, Lazarus GS, Lyons-Giordano B. Expression of plasminogen activator enzymes in psoriatric epidermis. J Invest Dermatol 1994;102:333-8.

Sun N, Niu Y, Chen C, Zhong S, Liu H, Wu Y. The influence of tranexamic acid on skin barrier function and inflammation in rosacea. J Clin Dermatol 2013;42:345-7.

Syrovets T, Lunov O, Simmet T. Plasmin as a proinflammatory cell activator. J Leukocyte Biol 2012;92:509-19

Tse TW, Hui E. Tranexamic acid: an important adjuvant in the treatment of melasma. J Cosmet Dermatol 2013;12, 57-66.

Two Am, Hata TR, Nakatsuji T, Coda AB, Kotol PF, Wu W, Shafiq F, Huang EY, Gallo RL. J investing Dermatol 2013; doi:10.1028/jid.2013.472.

Wu Y, Chen C, Zhong S, Niu Y, Liu H. The influence of skin barrier function and LL-37 in rosacea. J Dermatol 2010;37(Suppl. 1):p76, abstract 90413.

Zhong S, Sun N, Liu H, Niu Y, Chen C, Wu Y*. Topical tranexamic acid improves the permeability barrier in rosacea Dermatologica Sinica Volume 33, Issue 2, June 2015, Pages 112-117

Yuan C, Wang XM, Yang LJ, Wu PL. Tranexamic acid accelerates skin barrier recovery and upregulates occludin in damaged skin. Internat J Dermatol 2014;53:959-65.

Claims (16)

  1. 式1の化合物
    式1.

    式中、
    R1及びR2は独立して水素、重水素、アリール、ヘテロアリール、C1−C8アルキルであり、1つ又は2つ以上の置換基により任意に置換されていてよく、該置換基は独立してR3であり、
    R3は、アリール、ヘテロアリール、フッ素、1つ又は2つ以上のフッ素、1つ又は2つ以上の重水素を含有しているC1−C6アルキル、水酸基を含有しているC1−C6アルキルであり、前記アリール及びヘテロアリールは、1つ又は2つ以上のハロゲン、フッ素化アルコキシ、フッ素化アルキル、スルホニル、1つ又は2つ以上の重水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトリルにより任意に置換されていてよく、
    もしくはR3は、C1−C6アルキルとして1つ又は2つ以上の下記基により任意に置換されていてよい:
    COOR4、OCOR4、CONR5R6、NR5COR6、OR4;
    式中、R4は、C1−C10アルキルであって1つ又は2つ以上のフッ素、重水素、アルコキシ、アリールカルボキシレート、アリルキルカルボキシレートにより任意に置換されていてよい;
    R5及びR6は水素、アルキルから独立して選択されるか、又は一緒に4−8員炭素環を形成してよい;
    あるいはR1及びR2は、一緒に3−10員炭素環を形成してよく、該炭素環はO又はNを任意に含んでいてよく、またC1−C10アルキルもしくは任意にR3により置換されていてよいアリール、ヘテロアリールにより任意に置換されていてよい、
    その医薬的に適切な塩、水和物又は溶媒和物を包含する、皮膚疾患の処置の使用のための、前記化合物。
  2. 計算された親油性ACD logD(pH7.4)が−2より大きい、請求項1に記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
  3. 化合物が下記から選択される、請求項1に記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物又は溶媒和物:
    5-[(2S,4R)-2-ベンジルピペリジン4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2S,4S)-2-ベンジルピペリジン4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2S,4S)-2-(2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-(2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4R)-2-ベンジルピペリジン4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-{[3-(トリフルオロメチル)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル]メチル}ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-{[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-[(3,5-ジ-tert-ブチルフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-[(2,4-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2S,4S)-2-[(4-tert-ブチルフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-[(4-tert-ブチルフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-(3-tert-ブチルフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-[3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-(4-クロロフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-[(シクロヘキシルオキシ)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-[2-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-(2-メチル-2H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-{[(2S)-2-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]メチル}ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-(4-メタンスルホニルフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-(2,4-ジクロロフェニル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-[(4-メタンスルホニルフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-[(3,4,5-トリフルオロフェニル)メチル]ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2S,4S)-2-(2-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、
    5-[(2S,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン、及び
    5-[(2R,4S)-2-ベンジルピペリジン4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オン。
  4. 化合物が5-[(2R,4S)-2-(2,2-ジメチルプロピル)ピペリジン-4-イル]-2,3-ジヒドロ-1,2-オキサゾール-3-オンである、請求項1に記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
  5. 疾患が炎症性皮膚疾患である、請求項1〜4のいずれかに記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
  6. 炎症性皮膚疾患がアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、にきび、酒土性座瘡及び脂漏性湿疹から選択される、請求項5に記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
  7. 疾患が非炎症性皮膚疾患である、請求項1〜4のいずれかに記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
  8. 非炎症性皮膚疾患が肝斑、日焼け、及び良性又は悪性皮膚腫瘍から選択される、請求項7に記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
  9. 皮膚疾患が酒土性座瘡である、請求項1〜4のいずれかに記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
  10. 皮膚疾患が肝斑である、請求項1〜4のいずれかに記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
  11. 皮膚疾患が乾癬である、請求項1〜4のいずれかに記載の使用のための化合物又はその医薬的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
  12. 請求項1〜4のいずれかに記載の化合物が、皮膚科学的に許容される、皮膚への外用投与のための担体に混合されている、医薬組成物。
  13. 水中油型エマルションである請求項12に記載の医薬組成物。
  14. 皮膚科学的に許容される担体が白色ワセリン、鉱物油、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール1000、クロロクレゾール又はベンジルアルコール、無水リン酸二水素ナトリウム、濃リン酸(85%)及び蒸留水から構成されていることを特徴とする請求項12に記載の医薬組成物。
  15. 皮膚科学的に許容される担体がプロピレングリコール及び/又はグリセロール、白色ワセリン、鉱物油、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール1000、クロロクレゾール又はベンジルアルコール、無水リン酸二水素ナトリウム、濃リン酸(85%)及び蒸留水から構成されていることを特徴とする請求項12に記載の医薬組成物。
  16. 下記のものと組み合わせての使用のための、皮膚疾患の処置又は予防のための請求項1〜4のいずれかに記載の化合物:
    アゼライン酸、メトロニダゾール、ブリモニジン、オキシメタゾリン、オミガナン、硫黄、ドキソサイクリンのようなテトラサイクリン類、エリスロマイシン、スルファセタミド、過酸化ベンゾイル及び過酸化水素のようなペルオキシド類、イベルメクチン及び同様な駆虫性化合物類。
JP2017530727A 2014-12-19 2015-12-18 皮膚疾患の処置のための3−(ピペリジン−4−イル)イソキサゾール−3(2h)−オン Pending JP2017537935A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462094278P 2014-12-19 2014-12-19
US62/094,278 2014-12-19
PCT/SE2015/051369 WO2016099397A1 (en) 2014-12-19 2015-12-18 3-(piperidin-4-yl)-isoxazol-3(2h)-ones for treatment of dermatologic disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2017537935A true JP2017537935A (ja) 2017-12-21

Family

ID=55310879

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017530727A Pending JP2017537935A (ja) 2014-12-19 2015-12-18 皮膚疾患の処置のための3−(ピペリジン−4−イル)イソキサゾール−3(2h)−オン

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20170360766A1 (ja)
EP (1) EP3233189A1 (ja)
JP (1) JP2017537935A (ja)
KR (1) KR20170095839A (ja)
CN (1) CN107207484A (ja)
AU (1) AU2015363700A1 (ja)
BR (1) BR112017008835A2 (ja)
CA (1) CA2967268A1 (ja)
MX (1) MX2017007978A (ja)
WO (1) WO2016099397A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2457885A1 (en) * 2001-08-24 2003-03-06 Micrologix Biotech Inc. Antimicrobial and anti-inflammatory peptides
CN109942687B (zh) * 2018-10-16 2020-07-03 哈尔滨医科大学 68Ga标记EACA修饰c-Met分子成像探针及制备与应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5711723B2 (ja) 2009-04-07 2015-05-07 エメリティ・ファーマ・アクチボラグ 治療剤としてのイソオキサゾール−3(2h)−オン類似体
WO2012047156A1 (en) * 2010-10-04 2012-04-12 Astrazeneca Ab Isoxazol-3(2h)-one analogs as plasminogen inhibitors and their use in the treatment of fibrinolysis related diseases

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016099397A1 (en) 2016-06-23
BR112017008835A2 (pt) 2018-03-27
KR20170095839A (ko) 2017-08-23
US20170360766A1 (en) 2017-12-21
MX2017007978A (es) 2017-09-29
CA2967268A1 (en) 2016-06-23
CN107207484A (zh) 2017-09-26
AU2015363700A1 (en) 2017-04-27
US20180338964A1 (en) 2018-11-29
EP3233189A1 (en) 2017-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018347514B2 (en) Methods and compositions for topical delivery
JP6755895B2 (ja) 皮膚の病的状態を治療するための組成物及び方法
JP2020534285A (ja) 投与および処置の方法
JP2014503586A (ja) 油組成物
HUE027395T2 (hu) Eszközök nyálkahártyán keresztül történõ bejuttatására, javított felszívódással
JP2014503587A (ja) 界面活性剤組成物
US20030104976A1 (en) Analgesic methods using endothelin receptor ligands
JP6009791B2 (ja) Hdc活性化阻害剤、hdc活性化阻害剤組成物、鎮痒剤及び鎮痒剤組成物
US20180338964A1 (en) 3-(piperidin-4-yl)-isoxazol-3(oh)-ones for treatment of dermatologic disorders
Jiang et al. Preparation and evaluation of dissolving tofacitinib microneedles for effective management of rheumatoid arthritis
BR112014030285B1 (pt) Uso de 3-metanosulfonilpropionitrila
US20230302020A1 (en) Transpore delivery of steroids and large molecules
WO2022262854A1 (zh) Cly系列化合物及其制备方法和制备药物的用途
KR102682716B1 (ko) 수포성 표피박리증의 치료 및 예방에서 조효소 q10 제형의 용도
BR112021004905A2 (pt) compostos quelantes de ferro para tratamento de condições estéticas da pele
Corazza et al. Patch testing in allergic contact dermatitis from minoxidil
KR20090019748A (ko) 성적 만족감을 향상시키기에 유용한 무수 조성물
US9801848B2 (en) Prevention of rosacea inflammation
KR20090019749A (ko) 무수 조성물을 사용하여 향상된 성적 만족감을 달성하는 방법
KR20160145818A (ko) 아르테미시닌 및 그 유도체를 이용한 지루성 각화증의 치료 또는 예방 방법
JP3568881B2 (ja) 皮膚疾患治療用外用剤
TW201313722A (zh) 用於減少皮膚皺紋之包含pde5抑制劑之組成物
KR20190111227A (ko) 경피흡수제제