JPS63501289A - リポソ−ム経皮薬剤供給系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 リポソームよ”薬　ヰ！Ａ工 ２、光１塚２ｊＬ最 全身的な効果を生ずる皮膚を通しての薬剤供給は、多くの理由から魅力的である 。経皮薬剤投与の部位に依存して、肝臓での第１次的代謝が避けられ得る。しば しばこの薬剤は作用部位の近くに投与され得、薬剤作用をより局在化させ得る。

作用部位での安定した。持続性のある薬剤濃度を維持できるので、投与頻度およ び投与量を減少させ得、副作用を少なくし、そして患者を楽にする。

種々の経皮薬剤供給デバイスについてここで提示する。経皮デバイスの１つの一 般型は、遊離型薬剤を含むマトリックスリザーバー、および薬剤のマトリックス 外への拡散速度を制限する１つまたはそれ以上の微細孔壁から成る。例えば。

米国特許第４．３３６．２４３号には、ニトログリセリンパッチ（絆創膏）が記 述されている。このバッチ中には、微細孔のある架橋した壁で形成された架橋シ リコンマトリックス中に薬剤が含まれる。米国特許第４．２８６．５９２号、第 ４，０６０，０８４号、第３．３７１．６８３号および第３．５９６．１２２号 に開示される経皮デバイスでは、このマトリックスからの薬剤放出速度が、マト リックスと皮膚との間に置いた薬剤放出障壁により制御される。

ここで述べた型の経皮デバイスは数が限られている。微細孔のある壁を通しての 薬剤拡散速度は、薬剤の大きさおよび溶解度に依存して広範囲に変えられ得る。

従って、かなりの計画的研究が、与えられた薬剤に対し、所望の透過特性を有す る拡散障壁を作成するために必要であろう。また、拡散障壁が単一膜である場合 、この膜の異なる小さな欠陥が薬剤放出速度に著しい変動を与え得る。このデバ イスは、水和したマトリックスを通して高濃度で拡散できる水溶性薬剤に最適で ある。

既知の経皮薬剤供給デバイスの他の型では、薬剤マトリックス全体に分布するマ イクロカプセルに薬剤がカプセル化される。このマイクロカプセル壁は薬剤の通 過に対し透過性であり、そしてこのデバイスからの薬剤放出速度を制御するよう に作用する。この型のデバイスは、米国特許第３，５９８．１２３号、第３．７ ９７，４９４号、および第３，４６４．４１３号に開示されている。典型的には 、この薬剤は、ポリマーで囲まれたマイクロカプセルにカプセル化された水溶性 薬剤である。

上述の拡散障壁デバイスでは、ある薬剤に対し所望の透過特性をもつマイクロカ プセルを生成するような適切な材料および架橋条件を見出すために、かなりの計 画的研究が必要とされ得る。さらに、薬剤カプセル化および拡散障壁制御は親３ 、オ虜已ト要晃絢 従来技術での上述の制約を克服する改良された経皮薬剤放出デバイスを提供する ことが２本発明の一般的な目的である。

本発明の特定の目的は、少なくとも約２４時間にわたり１選択され実質的に一定 の放出速度で親油性薬剤を放出するようなデバイスを提供することである。

本発明の他の目的は、薬剤の経皮的な取込みを促進する条件下で、水溶性薬剤を 供給する経皮デバイスを提供することである。

本発明のさらに他の目的は、経皮デバイスにおいて、親油性薬剤の選択された実 質的に一定の放出速度を達成する方法を提供することである。

本発明のリポソーム薬剤放出デバイス、またはバッチは。

皮膚表面に配置するに適当な表面を有する水相マトリックスを含む。このマトリ ックスに埋め込まれ、そして封入された親油性薬剤を含むリポソームは、少なく とも約２４時間にわたり２選択され実質的に一定の薬剤放出速度を生ずるように 処方される。このマトリックス中のリポソーム濃度は、５容量％と２５容量％と の間が好ましく、そしてこのマトリックス中の大部分の薬剤は、まずリポソーム ２重層に分配される。

一実施態様では、このマトリックスは水溶性の薬剤を遊離型で含み、そして封入 された親油性薬剤は水溶性薬剤の経皮的な取込みを促進するのに効果的な薬剤輸 送剤である。このデバイスは、水溶性薬剤および取込み剤の両者をこのデバイス から比較的一定の選択された放出速度で供給するように。

マトリックスからの水溶性薬剤の放出速度を制御する拡散障壁を含み得る。

他の局面では２本発明は、少なくとも約２４時間にわたり。

水相マトリックスからの選択された実質的に一定の親油性薬剤の放出速度を達成 する方法を含む。この方法は、リポソームから水性媒体へのこのような薬剤放出 速度を生ずるべく選択されたリン脂質成分を含むリポソーム中に薬剤を封入する こと、およびこのリポソームをマトリックスに包埋すること。

を含む。

本発明のこれら目的および他の目的および特徴は、添付の図面と関連づけて読む と、以下の本発明の詳細な説明からより完全に明確になるだろう。

皿皿■皿単久双肌 第１回は２本発明の一実施態様に従って作成された経皮薬剤供給パッチの図式的 な断面図である；第２図は２本発明の他の実施態様に従って作成された経皮薬剤 供給パッチの断面図である； 第３図Ａおよび第３図Ｂは、それぞれ、２４時間にわたる遊離プロゲストロン（ ＰＧ）を含む経皮パッチでの１時間当りのＰＧ放出％、および同じ期間にわたる パッチから放出されるＰＧの累積％のグラフである； 第４図Ａおよび第４図Ｂは、　ＰＧが卵ホスファチジルコリン（ＰＣ）リポソー ムに封入されている経皮バッチについて、それぞれ、１時間当りの放出されたＰ Ｇ、および放出された累積ＰＧを示すグラフである； 第５図Ａおよび第５図Ｂは、　ＰＧがジパルミトイル　ホスファチジルコリン（ ＤＰＰＣ）リポソームに封入されている経皮パッチについて、それぞれ、１時間 当りの放出されたＰＧ、および放出された累積ＰＧを示すグラフである；第６図 Ａおよび第６図Ｂは、　ＰＧが油エマルジヨン粒子に含まれている経皮パッチに ついて、それぞれ、１時間当りの放出されたＰＧ、および放出された累積ＰＧを 示すグラフである；第７図は、卵ＰＣリポソーム経皮パッチについて、放出され たＰＧ％と放出時間の平方根との間の関係のプロットである；第８図Ａおよび第 ８図Ｂは、それぞれ、　ＰＧが遊離型で含まれている経皮パッチについて、１時 間当りのＰＧの用量％、および完全な厚さの皮膚を通して供給された累積ＰＧを 示すグラフである； 第９図Ａおよび第９図Ｂは、それぞれ、　ＰＧが卵ＰＣリポソームに封入される 経皮バッチについて、１時間当りのＰＧの用量％、および完全な厚さの皮膚を通 して供給された累積ＰＧを示すグラフである；そして 第１０図Ａおよび第１０図Ｂは、それぞれ、　ＰＧがＤＰＰＣリポソームに封入 されるパッチについて、第９図Ａおよび第９図Ｂと同様の図である。

Ｈの舌６な苦゛日 １、リポソーム経皮パッチ 本発明の経皮薬剤放出デバイスまたはパッチは、水相マトリックス、およびこの マトリックスに埋め込まれた。封入型の親油性薬剤を含むリポソームを包含する 。このリポソームは脂質成分および好ましくはリン脂質成分から構成される。

このリン脂質成分は、このマトリックスから所望の薬剤放出速度を生じるべく選 択される。本発明の重要な局面によれば。

この薬剤放出速度は、そのリポソームの組成に依存して、少なくとも約２４時間 、そして２週間またはそれ以上まで、実質的に一定である。

この親油性薬剤は、長期間にわたり供給される場合、比較的低い血中レベルで効 果的な２体系的に活性のある薬剤とされ得る。このような薬剤には、メストラノ ール、ノルエチノドレル、エタニールエストラジオール、ノルゲストレル、エス トラジオール、プロゲステロン、およびノルエチンドロンのような産児制限ステ ロイド；テストステロンのような他のステロイド；コーチシンおよびトリアムシ ノロンのような抗グリセリンおよびイソソルビドジナイトレートのような硝酸塩 ；フロナミド。クロロチアジド、ミノキシジルおよびプロプラノールのような抗 高血圧剤；プロトリブチリンのような抗鎮静剤；キニジン、シソビラミドおよび クロニジンのような心臓血管剤；ビタミンＡおよびＤのような油溶性ビタミン； プロスタグランジン；プロスタサイクリン；およびニフェジピンのようなカルシ ウムチャンネル阻害剤がある。

他方、この薬剤は、主要な作用部位が局所投与の部位である薬剤であってもよい 。この型の薬剤には、抗炎症剤、抗生物質、鎮痛剤、および局所麻酔剤（例えば 、ノバカイン、およびリドカイン）がある。

以下に示され得る本発明のもう１つの一般的な実施態様では、この親油性薬剤は 、水溶性薬剤の経皮吸収を促進するべく設計された薬剤輸送剤である。この水溶 性薬剤は、マトリックス中に遊離型で存在し、そしてこの薬剤輸送剤と共にマト リックスから供給される。代表的な輸送剤には、米国特許第３，７９７．４９４ 号に挙げられているような種々の脂肪族化合物。

環状脂肪族化合物および芳香族化合物が含まれる。薬剤輸送剤の１つの好ましい 型は、米国特許第４，３１６．８９３号および第３．９８９，８１６号に開示さ れているようなアザシクロペンタン−オンおよびヘプタン−オンのクラスから選 択される。

本発明の重要な特徴によれば、このマトリックスからの薬剤放出速度は、リポソ ームと周囲の水系媒質との間の薬剤交換速度により制御される。特に２本発明を 支持して行われる研究、および以下の第■章で報告される研究は、以下のことを 示す。つまり、リポソームは、リポソーム薬剤濃度に関係なく比較的一定速度で 薬剤を放出（交換）する能力があり。

そして、薬剤放出速度または交換の速度は、このリポソームの脂質組成を変化さ せることにより、広範囲で制御され得ることを示す。

薬剤放出のリポソームの制御を達成するために、このマトリックス内の薬剤の大 部分は、包埋されたリポソームの脂質相にまず分配されることが必要である。こ の脂質（リポソーム２重層）と水相（非リポソームバルク水相）との間の薬剤の 分配は、薬剤の脂質／水分配係数およびマトリックス中のリポソームの容量％に より決定される。例えば、このリポソームが全マトリックス容量の１０％を構成 するデバイスでは。

リポソーム／水相分配係数が１０の薬剤は、リポソームとマトリックス中のバル ク水相との間で、はぼ等量に分配されるだろう。薬剤分配係数が１０００では、 約９９％の薬剤が封入されるだろう。薬剤の分配係数およびマトリックス中のリ ポソームの容量％は、少なくとも約５０％、より好ましくは８０％またはそれ以 上の薬剤が、最初の薬剤放出条件にてリポソームに含まれることを保証するよう に選択することが好ましい。このリポソームが、最大で、マトリックス容量の約 ２５％を占めると仮定すると１本発明で用いられる親油性薬剤は、従って。

少なくとも約４の分配係数を持たねばならない。

多くの薬剤の分配係数が、オクタツール／水混合物（例えば、　Ｙａｌｋｏｗｓ ｋｙ、　Ｓ、Ｈ，、ｅｔ　ａｌ、　Ｐｈａｒｍａ、　Ｓｃｉ、　７２　：　８６ ６　（１９８３）参照）などの２相の油−水溶媒混合物について決定されている 。簡単な油／水混合物を用いて決定された薬剤分配係数は。

異なった薬剤の相対的な親油特性を比較する隙に有用である。

しかし、リポソーム中の薬剤の実際の分配係数は、リポソーム２重層領域の疎水 性およびリポソーム２重層内に包まれる脂質の度合に影響を与えるいくつかの要 因に依存する。選択されたリポソームに対する実際のリポソーム／水分配係数は 測定され得るものの１選択された薬剤の薬剤放出速度を、異なった脂質組成を有 するりポソームについて、そして異なったリポソーム濃度で直接測定することは １通常より容易である。そして、これらの測定から、（ａ）もしこの薬剤がリポ ソームで制御された薬剤放出を示すのに十分に親油性であるなら。

そして（ｂ）もしそうであれば、所望の薬剤放出をそのデバイスで行えるリポソ ーム組成と濃度を決定することは１通常より容易である。

適切なリポソーム成分の選択に関しては、　１９８５年３月２５日に出願された 出願番号７３７，２２１の共有の米国特許出願“ＬｉｐｏｓｏｍｅＩｎｈａｌａ ｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍ　ａｎｄ　Ｍｅｔｈｏｄ　”に、リポソーム脂質組成の 関数として、リポソーム封入薬剤の放出速度を決定するためのインビ１−ロ系が 記述されている。この系は、アシル鎖長の効果、飽和度、極性頭部基の荷電、お よびリポソームからの硫酸メタプロテラノール（ＭＰＳ）の放出におけるコレス テロールの存在を決定するために、４０の異なったホスファチジルコリン（ｐｃ ）脂質および脂質混合物を調べるべく用いられた。

ＭＰＳは比較的水溶性の薬剤であ乞が、今回の発明を支持して行われた研究、お よび以下の実施例■で報告された研究は。

ＭＰＳに対する一般的な知見がまた。プロゲステロン（ＰＧ）のような親油性の 高い薬剤にも適用されることを示す。簡単に述べると、薬剤放出速度に対する最 も重要な構造因子はリン脂質のアシル鎖長および飽和度であることが１両薬剤型 で見出されている。より流動的なアシル鎖（より短いおよび／またはより不飽和 のアシル鎖）の場合は、より高い放出速度を与える。それゆえ、実施例■では、 卵ＰＣで形成されたリポソーム（これは比較的短鎖で不飽和性の脂質の混合物を 含む）が、比較的長鎖の飽和脂質であるジパルミトイルホスファチジルコリン（ ＤＰＰＣ）で形成されたリポソームの薬剤放出速度の約６倍の薬剤放出速度を有 することが示されている。純粋なリン脂質、および種々のアシル鎖部分を有する リン脂質の混合物が市販されており、あるいは公知方法により単離または合成さ れ得る。

卵ＰＣリポソームの薬剤放出速度に関するコレステロールの効果もまた試験され ている（実施例■）。ＰＣおよびコレステロールを２：１のモル比で含むリポソ ームは、純粋な卵ＰＣリポソームと同じＰＧ放出速度を実質的に示した（１時間 当り総薬剤の約１％放出）。これらの結果は、リポソームからのＭＰＳ放出につ いての初期の研究と一致する。この研究では、コレステロールが卵ＰＣリポソー ムの薬剤放出を掻くねすかしか上昇させないことが示されている。しかし、この ＭＰＳの研究では、コレステロールが、リポソーム（そのリン脂質成分は長鎖の 飽和アシル基を含む）の薬剤放出を有意に上昇させ得ることが示された。

このリポソームを形成する脂質は、もちろん、上述の研究および実施例に使用さ れた典型的な脂質以外のリン脂質およびステロールを含んでいてもよい。そして この脂質はまた。

リポソーム形成に適合する糖脂質およびスフィンゴ脂質などの他の型の脂質を含 んでいてもよい。リポソーム形成に通常用いられる脂質のリストは、５ｚｏｋａ 、　Ｆ−＋　Ｊｒ−＋　ｅｔ　ａｌ＋　Ａｎｎ。

Ｒｅｖ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｂｉｏｅｎｇ、　９　：　４６７　（１９８０） の４７１ページにある。

このリポソームはまた。抗酸化剤、α−トコフェロールのような、薬剤保護剤ま たは脂質保護剤の種々の型を含むべく処方され得る。この薬剤保護剤または脂質 保護剤は、実施例で記述されるリポソームでは０．６モル％で含まれる。

このリポソームは、上述の５ｚｏｋａらの文献で詳述されているような種々の技 術により調製され得る。多重膜小胞（！Ｉ　Ｌ　Ｖ　）を生ずるための簡単な脂 質−水和手順が一般的に適当である。

この手順では、小胞形成脂質と薬剤との混合物が適当な有機溶媒または溶媒混合 物に溶解され１次いで薄膜を形成するように容器内で蒸発される。少なくとも約 １時間にわたって。

この薄膜を水性の溶液で水和させることにより、典型的には。

約０．１ミクロンと１０ミクロンとの間のサイズをもつ多重膜小胞（ＭＬＶ）が 生成する。

上述のように、この薬剤は、好ましくは小胞を形成する脂質に最初に取り入れら れるものの、あらかじめ形成されたリポソーム内に拡散されてもよい。もし必要 ならば、この薬剤の拡散段階は、リポソームとの薬剤交換を促進させるため。

デオキシコール酸塩のような温和な洗浄剤の存在下で実行されｉｉＩる。この洗 浄剤は、リボン・−ムへの取込み後、透析ｔにより除去さねｊｌ）る。

脂ＦｊＫを形成する小胞に含まれる薬剤のｈｉは、経皮デノ箇ス中で′ＪＸ択さ れた総薬剤濃度を生づ゛るべく計算された量である。

経皮デバイスに取り入れられ得る薬剤量は、リポソームに安定に取り入れられ得 る薬剤量により制限され、その最大値はマトリックス中のリポソーム濃度および バッチのサイズで決まる。典型的には、小胞形成脂質は、１〜５モル％の間の薬 剤存在下にて、安定なリポソームを形成し得る。ある薬剤（例えば１種々のステ ロ・−ル）においては、薬剤濃度は、著しい膜不安定性を生ずることなく、４０ 〜５０モル％程度に高められ得る。−ｍ６こ、脂質に対する薬剤の比は、このリ ポソーム中で薬剤放出速度の上井が観察されるまで、安全に上げるこ２爆（でき る。薬剤放出速度のｊ二昇は、このリポソームの薬剤飽和および膜不安定性のシ グナルである。

マトリックス内に包埋され得るリポソームの最大濃度は。

マトリックスを形成する材料の性質、およびマトリックス形成の方法に依存し得 る。−ＦＩＩＱに、このマトリックス中のリポソームの濃度は、全マトリックス 容量当りの全リポソーム容量基準で約５％と２５％との間である。

この°マトリックスは、皮膚学的に受入れられるゲルまたは架橋されたポリマー 材料のいずれによっても形成され得る。

このポリマー材料は水系媒質と適合可能である。そして、このマドリンク又はリ ポソームを破壊しない特定の温度条件下にてゲル化し得るかまたは架橋を形成し 得る。適当な種々のポリマーおよびポリマー混合物が米国特許第３，７９７．４ ９４号。

１４欄および１５欄に表にされている。また、このマトリックス形成に有用な多 数のゲル形成ポリマー　（例えばセルロース誘導体）がこの特許で開示されてい る。実施例■〜■で記述されているデバイスに用いられる１つの好ましい７１− リックス材料は、多糖類のアガロースである。

マトリックスを形成するために、７１−リソクス形成材料の水性懸濁液または溶 液にリポソームが加えられる。この混合物は１次いで完全に包埋された固定化リ ポソームを有する強固なまたはやや強固なマトリックス構造を生じるべく、架橋 またはゲル化される。ポリマー型のマトリックス材料の場合には、架橋段階は、 化学触媒の添加、および／または光誘導架橋を含み得る。例えば、アクリルアミ ドポリマー　マトリックスは、過硫酸アンモ、−ラムのような遊離ラジカル発生 側の添加により、またはりボフラビンのような光増感剤の存在下での光誘導架橋 により得られる架橋アクリルアミドにより形成され得る。適当な温度条件下での 架橋ポリマーの形成法は公知である。この材料は適当な鋳型の中で架橋される。

ゲルマトリックスは、典型的には、ゲル材料を水系媒質中でその溶解温度まで加 熱し、この溶液をそのゲル化温度の少し上まで冷却し１次いでリポソームの懸濁 液の選択された容量をその材料に混合することにより、形成される。このゲル化 材料の濃度は、リポソーム懸濁液で稀釈した後、比較的強固であり形状を保持す る構造を与えるように選択される。典型的には、この最終ゲル濃度は、約１％〜 ５％Ｗ／νの間である。このリポソーム／ゲル材料は鋳型に流し込まれ、そして マトリックスを形成するべく冷却される。以下の実施例■は。

４％アガロース溶液を等容量のリポソーム懸濁液と６７°Ｃにて混合し、そして この混合物をゆっくり冷却してゲル化させることによるリポソームバッチの調製 を記述している。

使用中の屹燥を防ぐために、このマトリックスは、好ましくは金属箔などの不透 過性被覆体で一面が覆われる。この被覆体は、マトリックス形成後、粘着剤また はその類似物で接着され得る。あるいは、この被覆体は、まだ液状のマトリック ス材料を型中の被覆体上に注ぐことにより、成形段階にてマトリックスに結合さ れ得る。

第１図は本発明に従って調製されたリポソーム薬剤供給デバイス１０の模式的断 面図である。１２で示される水相マトリックスは、１４で示されるようなリポソ ーム（これは完全に包埋されている）を含む。このリポソームは親油性薬剤の貯 槽として働き、その一部は、１８で示されるように遊離型で利用される。この図 中のマトリックスの下面は、経皮薬剤供給のために皮膚表面に対し配設されるべ く適用された薬剤放出表面２０である。この」こ面は不透過性被覆体２２で密閉 される。図示されてはいないが、この被覆体はマトリックスの端を越えて広がっ ており、そしてこのデバイスを皮膚表面に粘性をもって付着させるために、その 端の部分で粘着的に裏打ちされている。

水溶性薬剤を供給する際に利用するために９本発明の他の実施態様は第２図の２ ４に例示される。使用に際して、このデバイスは、マトリックスに遊離型で含ま れる水溶性薬剤、および水溶性分子の経皮吸収を上げるべく作用する上述の型の 親油性薬剤輸送剤の両方を放出する。この輸送剤は、リポソーム（例えば２６の もの）に含まれている。これらは、上のデバイス１０と同様に、水相マトリック ス２８に包埋されている。

このデバイスは、２９で示される水溶性薬剤がマトリックス形成に用いられるポ リマーまたはゲル材料に含まれる以外は。

上と同様に形成される。典型的な水溶性薬剤には、シメンヒドリネート、ジフェ ンヒドラミン、クロルフェニラミン、およびエフイドリンのような抗ヒスタミン 剤；スコポラミンのような乗物酔薬；ペニシリンのような抗生物質：およびドー パのようなトランキライザーおよび他の神経撹乱剤が含まれる。

デバイス２４は、脱水に対してその上面を保護する被覆体３０を有し、そしてま たその下方の薬剤放出面を覆う拡散障壁膜３２を有する。膜３２はマトリックス からの水溶性薬剤の放出速度を、好ましくは親油性薬剤輸送剤の放出速度に一致 する放出レベルに、制限するように機能する。水溶性膜の通過速度を制限する際 に用いる拡散制限膜（これは米国特許第４，２８６，５９２号および第３．５９ ８．１２３号に記述されている）が一般的に適切である。

ｍ、１　とＵ　。

本節ではリポソーム経皮デバイスの薬剤放出特性と皮膚による薬剤吸収を調節す る該デバイスの能力とを調べる。薬剤放出速度は以下の実施例■に詳細に述べら れた方法により測定された。簡単に述べると、第１節で調製されたＰＧ−リポソ ームパッチ（絆創膏）を２槽拡散セルの一方の槽に入れた。

対面する第２の槽を適当なりセプター液で満たし、放出される薬剤の貯槽とした 。リセプター液を適当な速度で貯槽を通して流し、そして、放出された放射性Ｐ Ｇを測定するために毎時間貯槽からサンプルを取った。３つの異なるリポソーム 処方で、そして遊離型とエマルジョン型でＰＧを含む経皮パッチを比較した。１ つのリポソーム処方は、卵ＰＣを含み、その脂肪のアシル組成が１６：０（４２ ％）　、　１８：　１　（２８％）、そして１８：２（１６％）で、つまり２両 者とも比較的短＜（１６：Ｏ）。

そして不飽和（１８：１および１８：２）のアシル鎖である。第２のリポソーム 処方は卵ＰＣ／コレステロールを２：１のモル比で含む。第３の処方は純粋のＤ ＰＰＣを含み、そのバルミトイル鎖（１８：０）は比較的長く、不飽和である。

第３図Ａは２４時間にわたり１時間毎に測定した遊離薬剤パッチからの薬剤放出 のレベルを示し、ここで各時間に測定した放射能活性を該パッチの全放射能活性 の％で示す。図で示されるように、全遊離薬剤の約２０％が最初の１時間に放出 され、そして薬剤放出レベルは初めの１５時間以降に顕著に低下した。データを 累積％量でプロットすると、第３図Ｂに示される曲線が得られる。図に見られる ように、遊離薬剤のほぼ９０％が最初の２４時間で放出されている。

卵ｐｃ脂質で調製したリポソームパッチの薬剤放出特性を第４図Ａおよび第４図 Ｂに示す。第４図Ａによれば、このリポソームパッチは、プロゲステロンを、２ ４時間のテスト期間にわたり１時間当り全薬剤の約１％という実質的に一定の放 出速度で放出した。２４時間の間に放出された累積量のプロット（第４図Ｂ）は 、放出されたＰＧ量が２４時間にわたり、全薬剤の約２５％まで、実質上直線的 に増加することを示す。卵ＰＣ／コレステロールバッチでの薬剤放出測定（４８ 時間の実験期間の間、毎時間測定した）は、卵ＰＣリポソームで得られたものと 類似していた。薬剤放出速度は、実験期間の間、１時間当り１％であり、そして 、約半分の薬剤が４８時間の間に放出された。

ＤＰＰＣリポソームパッチの薬剤放出特性をもまた。４８時間にわたり測定した 。その結果を第５図Ａと第５図Ｂとに示す。

第４図Ａにプロットした毎時間の放出量（％）は、全実験期間の間、総薬剤の約 ０．１５および０．２％の間で実質的に一定に保たれた。第５図Ｂにプロットし た累積薬剤量は、（ａ）薬剤が直線的に蓄積すること、および（ｂ）蓄積速度は 各２４時間で総ＰＧの約４％であること、を示す。この薬剤蓄積速度は、卵ｐｃ および卵ＰＣ／コレステロール　リポソームバッチの両方で見られる。

脂質エマルジョンバンチの薬剤放出および蓄積特性を第６図Ａおよび第６図Ｂに それぞれ示す。第６図Ａを参照すると。

薬剤放出速度は最初の８〜１０時間の間は、１時間当り約２．５％と実質的に一 定であり１次いで、２４時間後には、１時間当り約１％に低下した。第６図Ｂに 見られるように、放出薬剤は最初の１２時間の直線的薬剤放出期間に総薬剤の約 ３０％の蓄積レベルとなり、そして２４時間後には、薬剤蓄積の最終的なレベル は約５０％となった。第３図〜第６図Ａでは、誤差を示すバーは５〜６回の各試 験での標準偏差である。

第３図〜第６図のデータを次の表１に要約する。試験したパッチの脂質組成をこ の表の左側に示す。中央の２つの欄は。

時間当りのおおよその薬剤放出速度（総薬剤の％で表す）を示し、これは薬剤放 出が実質的に直線的である期間のものを示す。最後の欄は２４時間後の累積薬剤 レベルを示す。

（以下余白） 八 第３図Ｂ〜第６図Ｂの薬剤放出曲線を、　Ｆｉｓｋの拡散の第２法則により適当 な境界条件を用いて、数学的モデルから予測される理論的薬剤放出曲線と比較し た。直線累積％量対時間は、リポソーム薬剤放出バッチで観察されたように、そ の系での薬剤放出が、マトリックスを通しての拡散によるものより脂質２重層か らの水性のりセブクー相へのゆっくりした界面移動により調節されているとする モデルと一致する。このモデルによれば、リポソームはこのマトリックス内で薬 剤の貯槽として働き、この貯槽からの薬剤放出は７総薬剤濃度によるよりむしろ マトリックス中での薬剤の分配により制御される。これに対して、マトリックス 拡散を含む古典的放出挙動は、総薬剤放出％は時間の平方根に直接比例する。つ まり。

この系はマトリックス中の薬剤濃度低下については強い時間依存性を示す。この 放出量（％）対時間平方根を、ＥＰＣリポソームバッチについて、第７図にプロ ットする。マトリックス拡散プロセスで期待された直線関係は観察されなかった 。

完全な厚みの皮膚を通しての経皮薬剤吸収を調節する為の上述のリポソーム経皮 バッチの性能をも調べた。皮膚を通しての薬剤の吸収を、完全な厚みのマウスの 皮膚の一片を２槽拡散セルの検量に配置し、そして、上記のように薬剤（ＰＧ） の流通貯槽への放出を測ることにより、測定した。この研究では、遊離ＰＧ、卵 ＰＣリポソーム内のＰＧ、またはＤＰＰＣリポソーム内のＰＧを含むバッチから の皮膚による薬剤吸収を比較した。

この方法の詳細は実施例■に示される。

第８図Ａは遊離薬剤バッチから低貯槽への経皮的に供給されたＰＧのレベルを、 ４８時間にわたり１時間間隔で測定したものについて示す。各時間に測定した放 射能活性をバッチ内の総放射能活性の％で示す。図に見られるように、皮膚障壁 を透過する薬剤の量は、６〜８時間以内に約、０．４％〜０．５％という最大に 達し、そして、このレベルを実験期間（実験期間の最初の４０時間のみを示す） を通して維持した。薬剤放出速度の皮膚標品間の変動は１図中の標準偏差のバー により示される。薬剤放出データを累積％量としてプロットすると、第８図Ｂの 曲線が得られる。この図は総薬剤の約２５％が試験期間の４８時間の間に皮膚障 壁を透過したことを示す。

薬剤が卵ＰＣリポソームバッチから放出される場合の経皮ＰＧ吸収の速度を第９ 図Ａに示す。皮膚を通しての薬剤輸送速度は、約１６時間以内に時間当り約０． ２％のレベルに達し、その後火の４０時間にわたり実質的に一定であった。時間 による蓄積薬剤のプロット（第９図Ｂ）は、４８時間後を推定すると。

２日間で総薬剤の約１０％が供給されたことを示した。このリポソームバッチは 、拡散制限（遊離薬剤）経皮デバイスと比較すると、このように、２〜３の因子 により経皮薬剤吸収速度を調節する。

経皮吸収は個体間で大きく変動することが知られており。

そしてこの変動は、遊離薬剤バッチで供給されるプロゲステロンについての第８ 図Ａの４検体皮膚試料の間で観察された比較的大きな標準偏差の理由となるであ ろう。第８図Ａおよび第９図Ａの比較は、リポソーム薬剤供給パンチ（プロゲス テロンを、制御された。実質的一定速度で供給する）がこの変動を存意に減少さ せることを示す。

リポソーム経皮デバイスの、経皮吸収を調節しそして薬剤吸収の個々の特異的変 動を減じる能力は、さ八に著しく第１０図Ａおよび第１０図Ｂに認められる。こ れらの図においては。

ＤＰＰＣリポソームバッチで観察された経皮吸収特性をプロットした。第１０図 Ａにおいては、経皮吸収は最初の８〜１６時間に上昇し２次の２４時間にわたり 時間あたり０．０３％と一定であり。

このときの標準偏差は総量の約０．０１％であることが示される。

全薬剤吸収は４８時間後で約１．３５％であった。

経皮吸収実験の結果を下記の表■に要約する。薬剤輸送速度は、数時間後に見ら れる定常状態レベルであり、そして。

標準偏差は定常状態期間で見られる標準偏差の大体の平均値である。卵ＰＣおよ びＤＰＰＣパンチ間の薬剤輸送速度におけるほぼ５倍の相違は、２つのパンチ間 の薬剤放出速度（表Ｉ）の差と一致する。

（以下余白） リポソーム経皮バッチのインビボでの薬剤の生物学的利用性（バイオアベイラビ リティ）を制御する能力は、アカゲザルを用いた試験で確認された。この試験は エストラジオール投与後の薬剤排出の累積量によりエストラジオール経皮生物学 的利用性を決定するために計画された。薬剤／リポソームバッチを２４または４ ８時間にわたり適用した。生物学的利用性は２４時間の適用では総薬剤の約１％ であり、そして、４８時間の通用ではほぼその２倍であった。いずれの場合にお いても。

薬剤レベルはバッチを除去後２４時間にわたり一定に保たれた。

遊離型で局所的に〔局所溶液として〕投与された同一量の薬剤は、２４時間後に は約１０％薬剤レベルとなり、そして該薬剤レベルは２４〜４８時間の期間に急 速に低下した。これらの結果により、（ａ）リポソーム薬剤供給デバイスは制御 された速度で薬剤を経皮的に供給するように機能すること、そして、（ｂ）供給 された薬剤の総量は、適用時間と共に直線的に上昇すること、が確認される。

上記から２本発明にいかに多くの目的に適合するかが理解され得る。リポソーム バッチは容易に調製され、そして脂質とマトリックス成分は、適切な保存条件下 において数ケ月またはそれ以上の期間安定である。

リポソーム系は、比較的安定で脂質と適合する親油性のいかなる薬剤の供給にも 容易に通用され得、そして薬剤供給速度は、リポソーム脂質成分およびリポソー ム濃度を適切に選択することにより、容易に調整され得る。さらに、薬剤が荷電 されている場合、水性溶媒の塩濃度もまた。マトリックス内の薬剤の分配を変え るために調整され得る。

薬剤放出速度は、リポソーム内の薬剤濃度よりむしろ、リポソーム／水界面を通 しての薬剤分配に大きく依存しているので、このデバイスは、制御された。実質 的一定速度で長期間薬剤放出を行うように設計され得る。ＤＰＰＣリポソームデ バイスの実験により、２週間まで一定の薬剤放出が可能であることが示される。

さらに２選択された薬剤放出速度での全放出薬剤量は、リポソーム中の薬剤濃度 またはバッチの容量を変えることにより、容易に変化する。

このデバイスは皮膚を通しての薬剤輸送の速度を調節する能力を有し、そして１ 表■のデータは、その調節の程度が、リポソーム組成を選択して変えることによ り、少なくとも５倍の範囲で制御され得ることを示す。

以下の実験においては、数種のリポソーム経皮薬剤供給デバイスとその薬剤放出 特性を述べる。この実施例は本発明を例示するものであり、制限するものではな い。

林料 リン脂質（純度が９９％を越える）はＳｉｇｍａ　Ｃｈｅｍ　Ｃｏ　（Ｓｔ。

Ｌｏｕｉｓ、　ＭＯ）から、コレステロールはＳｉｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　 Ｃｏ、　（Ｓｔ。

Ｌｏｕｉｓ＋　ＭＯ）から得、そしてｃ　′４−　ｇ　識プロゲステロン（ＰＧ ）を得た。ＩＮＴＲＡＬＩＰＩＤはＣｕｔｔｅｒ　Ｌａｂｓ　（Ｂｅｒｋｅｌｅ ｙ、　ＣＡ）から得。

ＧＥＬＢＯＮＤ裏打ち、非透過性膜、およびアガロースはＦＭＣＣｏｒｐｏ−ｒ ａｔｉｏｎ　（Ｒｏｃｋｌａｎｄ、　ＭＥ）から得た。

実画ｌ［−１ 皇月ン’ＪＪＩＲ町Ｗ覚 （ａ）純粋卵ｐｃ、　（ｂ）卵ＰＣ：コレステロール（モル比２：１）。

または（Ｃ）純粋ＤＰＰＣ，のいずれかを含む脂質溶液を、約１００ｍｇ／ｉの 最終脂質濃度となるようにクロロホルム中で調製した。

各溶液（２，５ｄ）を０．４μＣｉ　Ｃ”　ＰＧと丸底フラスコ内で合わせ、そ してこの混合物を真空下で膜状に乾燥させた。

各フラスコにクエン酸で緩衝化した生理食塩水、　ｐＨ４，５を加え、最終脂質 濃度を約６３ｍｇ脂質／　ｍｌ　、そして最終Ｃｌ４ＰＧ濃度を約０．１μＣｉ 　／　ｍｌとした。この脂質膜を３７℃で１時間ゆっくりと撹拌しながら水和さ せ、多重層小胞（ＭＬＶ）の懸濁液を調製した。この懸濁液を、その脂質組成に より、卵ｐｃ、卵ＰＣ／コレステロール、および叶ＰＣと名付けた。

ＩＮＴＲＡＬＩＰＩＤ、生理食塩水中の大豆油のエマルジョンを２２■脂質／ｄ に濃縮した。Ｃ１“ＰＧを濃縮エマルジョンに最終濃度的０．５μＣｉ／ｍとな るように加えた。

災嵐桝−■ °　ｌ差立７　ｆ　（７）　Ｍｍｍ ツクエン酸緩衝化生理食塩水　ｐＨ４，５中にアガロースを含む懸濁液を加熱に より可溶化し、６７°Ｃに冷却した。

経皮リポソームバッチを２等量の６７°Ｃの４％アガロースと実施例■の選択さ れたＭＬＶ懸濁液とを混合し、そしてこの温かい混合物的１ｍβを５ｃｍ平方の 鋳型に流し込んで、調製した。

各鋳型の底を１６ｃｍ平方のＧＥＬＢＯＮＤ膜片で、膜の親水性面を上に向けて 覆った。このアガロース−脂質混合物を室温に冷やすことによりゲルとした。各 バッチは最終的に厚み、約１．５ｍを有し、そして合計約４０μＣｉのＣ”−Ｐ Ｇを含んでいた。

ＩＮＴＲＡＬＩＰＩＤバ・ンチを０，９滅のアガロースと０．１２蔵のＴ　Ｎ　 Ｔ　ＲへＬＩＰＩＤを最終アガロース濃度が約２％となるように混合し、同様に 調製した。このパンチは３８〜４０μモルの脂質と０．０５μＣｉのＣ１４−Ｐ Ｇとを含んでいた。

遊離のＰＧのみを含む経皮バッチ（非脂質バッチ）を、上述の温かい４％アガロ ースと等容量のクエン酸緩衝化生理食塩水中のＰＧ　（０，１ｐｃｉ／戚）とを 混合することにより調製した。

この混合物を上のように鋳型に注ぎ、冷却した。

１衡［ 直　薬１方１　゛東Ｐ′：Ｕヒ　・　ヒ　バッチ実施例■で調製された脂質およ び非脂質パンチからの薬剤放出速度を１分離可能な、対面した槽をもつ型の標準 ガラス拡散セルで測定した。試験される経皮パッチを、その何もついていない面 を内に向けて、上の槽の中に載置した。パンチから放出される薬剤を受ける液体 貯槽として働く下の槽には。

該下の槽を通してリセプター液が流通するように１反対側に穴が設けられている 。操作に際し、下のセルを、クエン酸緩南北生理食塩水でバッチの何もついてい ない（内に向いている）側が貯槽液で完全ｔこ覆われるまで満した。新しい貯槽 液を下の貯槽を通して２４−４８時間の間、約ＬＭ／時で流１〜た。

放射性ＰＧの放出速度ヲ、２４時間にわたり毎時集めた１０吋画分の放射能活性 を測定することにより決定し７た。これらのサンプル（は標準シジヂ１／−ジョ ンカウント法で測定しムコ。

放出１）Ｇｉ（１時間当たりの総放出ＰＧを％で示す）を上で議論した第３図Ａ 〜第６図Ａにプロットし、そして、試験期間の２，４〜４８時間の累積放出ＰＧ を第３１ｇ］Ｂ〜第６図ＢにブロンＩ・した。第３図Ａ−第６図Ａの誤差のバー は、５〜６回の測定間の標準偏差を示す。

尖將付−■ Ｒ１架−剤−紋、出−速ｊｊＦ、−ｒＬメームニフリ頌スフリナ非−ナーボツ− ７１（ベル山り完全な厚みのマウス皮膚を通しての薬剤の経皮供給速度を実施例 Ｈの非脂質および卵ＰＣリポソーム経皮バンチについてエバＩべた。　５ＸＨ− ＨＲＩヌードマウスはＴｅｍｐｌｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　）ＩｅａｔｈＳｃ ｉｅｎｃｅ　Ｃｅｎｔｅｒ　（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、　ＰＡ）から得た。

少なくとも６ｃｍ平方の完全な厚みの皮膚の広がりをこの動物の腹部から採り、 上述のガラス拡散槽の上と下の槽の間に配置し、該皮膚を上槽に配置された薬剤 放出バッチの何もついていない面と全面的に接触させた。下の槽を上ｊ’Ｍのク エン酸緩衝化生理食塩水で、皮膚の全露出面が液に接するまで、満した。操作中 、リセブター液を約１０ｄ／時で槽を通して流した。各１時間後乙こ１０雁の両 分を集め、上記のように放射能活性を測定した。

皮膚を通してのｐｃｔ送のレベル（１時間当りの全薬剤の％で示す）を、遊離Ｐ Ｇ、卯ｐｃリポソーム、およびＤＰＰＣリポソームバッチについて、それぞれ第 ８図Ａ−第、１０図八にグラフで示す。誤差のバーは４つの個体の皮膚標品間の 標準偏差を示す。第８図Ｂ〜第１０図Ｂは試験した３種のバッチについて。

皮膚゛を通して輸送された累積薬剤量を示す。

本発明の好ましい具体例を述べ２図で示したが７本発明から離れることなく種々 の変更および修飾がなされ得るこ七は明らかであろう。

ＦＩＧ、　８Ａ　”　鳴　ＦＩＧ、　８Ｂ　晴　囁ＦＩＧ、　３Ａ　“１関　Ｆ ＩＧ、　３８　時間ＦＩＧ、　５Ａ　”間　ＦｉＧ、　５Ｂ　”幌国際調査報告

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．少なくとも２４時間にわたり，選択された実質的に一定の放出速度で，生理 学的に活性で親油性の薬剤を皮膚表面に放出する経皮薬剤放出デバイスであって ，該デバイスが，皮膚表面に設置するのに適した表面を有する水相マトリックス ，および 該マトリックスに包埋され，封入型で薬剤を含むリポソームを含有し， 該リポソームは，該薬剤の大部分が該リポソームに含まれていることを保証する ようなリポソーム容量濃度で放出速度を生ずるように選択された脂質成分で構成 される。
2. ２．前記マトリックス内のりポソームの濃度が約５〜２５容量％の間にあり，そ して，該マトリックス内の前記薬剤の少なくとも約８０％が該リポソームに含ま れる，請求の範囲第１項に記載のデバイス。
3. ３．前記薬剤がニトログリセリン，プロスタグランジン，プロスタサイクリンお よびステロイドでなる群から選択される，請求の範囲第２項に記載のデバイス。
4. ４．前記リポソーム脂質成分が不飽和アシル鎖成分を有するリン脂質を含むよう に選択される，比較的高い放出速度で薬剤を放出するのに効果的な，請求の範囲 第２項に記載のデバイス。
5. ５．前記リポソームリン脂質成分が卵ホスファチジルコリンを含む請求の範囲第 ４項に記載のデバイス。
6. ６．前記リポソーム脂質成分が主として飽和アシル鎖成分を有するリン脂質を含 むように選択される，比較的低い放出速度で薬剤を供給するのに効果的な，請求 の範囲第２項に記載のデバイス。
7. ７．前記マトリックスが多糖ゲルである，請求の範囲第１項に記載のデバイス。
8. ８．さらに前記マトリックスの水相に含まれる親水性薬剤を含み，そして前記親 油性薬剤が該親水性薬剤の経皮吸収を増大させるように適用される，請求の範囲 第１項に記載のデバイス。
9. ９．前記親水性薬剤が，ペプチドホルモン，水溶性抗生物質，および抗乗物酔薬 でなる群から選択される，請求の範囲第８項に記載のデバイス。
10. １０．さらに前記マトリックスと前記皮膚表面間に挿入される拡散制限膜を包含 し，該デバイスが，経皮薬剤供給に効果のあるように配置される，請求の範囲第 ８項に記載のデバイス。
11. １１．生理学的に活性な親油性薬剤が水相マトリックスから皮膚表面へ放出され る経皮薬剤供給システムにおいて，少なくとも２４時間の間，選択された実質的 に一定の速度で該マトリックスから薬剤の放出を達成する方法であって，該方法 が，リポソームから水性溶媒への薬剤放出が選択された速度となるように，選択 された脂質成分を含むリポソームへ該薬剤を封入すること，および 該リポソームをそのような放出速度を達成するのに有効な濃度でマトリックスへ 包埋すること，を包含する方法。
12. １２．前記脂質成分が，そのアシル鎖成分が主として不飽和および／または短鎖 であるリン脂質を含むように選択される，比較的高い薬剤放出速度を達成するた めの請求の範囲第１１項に記載の方法。
13. １３．前記脂質成分が，そのアシル鎖成分が主として飽和および／または長鎖で あるリン脂質を含むように選択される，比較的低い薬剤放出速度を達成するため の請求の範囲第１１項に記載の方法。
14. １４．前記マトリックス中に親水性薬剤を含む薬剤供給系に用いるための請求の 範囲第１１項に記載の方法であり，前記親油性薬剤が，該親水性薬剤の経皮吸収 を促進するのに有効な薬剤輸送剤である，方法。