JPS62129058A - 生物学的有効剤を脈動経皮投与するための医学的装置 - Google Patents

生物学的有効剤を脈動経皮投与するための医学的装置

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JPS62129058A
JPS62129058A JP61259583A JP25958386A JPS62129058A JP S62129058 A JPS62129058 A JP S62129058A JP 61259583 A JP61259583 A JP 61259583A JP 25958386 A JP25958386 A JP 25958386A JP S62129058 A JPS62129058 A JP S62129058A
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drug
period
skin
release
reservoir
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JP61259583A
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ロバート・エム・ゲール
ランダール・ジー・バーグレン
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    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は生物学的に有効な作用剤（以下では一般に「薬
物」と呼ぶ）を無傷の皮膚を通して身体に投与する医学
的装置、特に詳しくは予定投与期間の各予定部分期間中
に少なくとも２種類の予定速度で行われる薬物の脈動投
与に関する。
発明の背景 皮膚を通して薬物を投与して身体に吸収させる医学的装
置は、以前から知られている。例えば、米国特許第３．
２４９．１０９号は薬物含有水和ゼラチンからの接着剤
基材と布バッキング層とから成る二層式局所包帯を開示
している。このタイプの装置は種々な量の薬物を皮膚に
放出し、吸収速度は貼布時間の関数として低下する装置
からの薬物の放出速度と投与部位の皮膚の透過性によっ
て決定する。比較的狭い治療範［ポを有し、このような
広範囲な変化に耐えることのできない薬物を経皮投与す
るために、主として投与装置によって制御される速度で
経皮的に薬物を放出する「システム制御」投与装置が開
発されて、上記非制御装置に伴う放出速度の変化を減す
るまたは除去している。
例えば、米国特許第３５９８．１２２号はバッキング層
、薬物部り層と接触接着剤層から成り、薬物を皮膚に放
出する速度を計測する手段も含む、全身循環に薬物を投
与する多層式接着剤包帯を開示している。他の代表的な
システム制御経皮薬物投与装置は米国特許第３７９″１
４９４号と第４、３７９．４５４号に述べられており、
後者の特許は薬物の浸透促進剤全皮膚に放出する速度を
制御することによって、皮膚からの薬物吸収速度を制御
することを教えている。（上記米国特許の全ては参考文
献としてここに関係する）。さらに、ブラック（Ｂｌａ
ｃｋ）の「薬物経皮投与系」ニー・ニス・７フー７７．
１．ト（Ｕ−８−Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ）、　１９８２
　＋１１月号、４９〜７８頁は市販の経皮薬物投与系に
関する背景情報をさらに与え、薬物の経皮吸収に関する
要因の適切な要約はアリツツ（Ａｒｉｔｚ）等の［薬物
経皮吸収に関する研究（Ｓｔｕｄｉｅｓ　０ｎＰａｒｃ
ｕｔａｎｅｏｕｓ　Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｄｒ
ｕｇｓ）　Ｊ　、　　ケム・ファール・ズル（Ｃｈｅｍ
、　Ｐｈａｒ、　Ｂｕｌｌ、　　１８巻。
１９７０．１０４５〜１０４９頁）；イドソｙ　（工ａ
ｓｏｎ）。
［経皮吸収（ＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕＳＡｄｓｏｒｐｔ
ｉｏｎ）　Ｊ、ジエイ。
７７　　ｒｖ　・７　ン（Ｊ、Ｐｈａｒ、　Ｓｃｉ、）
、　６４巻、６号。
９１０〜９２２頁；クーニイ（Ｃｏｏｎｅｙ）　、　７
　ドパ部、第６章「皮膚からの薬物吸収（Ｄｒｕｇ　Ｐ
ｅｒｍｅ−ａｔｉｏｎ　Ｔｈｒｏｕｇｈ　５ｋｉｎ）　
：局所的全身療法のための制御投与（Ｃｏｎｔｒｏｌｌ
ｅｄ　Ｄｌｅｌｉｖｅｒｙ　ｆｏｒ　ＴｏｐｉｃａｌＳ
ｙｓｔｅｍｉｃ　Ｔｈｅｒａｐｙ）　Ｊ　、　　？ルセ
／Ｌ、−テッカー社（ＭａｒｃｅＩＤｅｋｋｅｒ　工ｎ
ｃ、）　、　　ニューヨークトｙニーセル、１９８０．
３０５−３１８頁に述べられている。
経皮薬物投与系は広範囲な薬物に対する好ましい投与経
路に迅速になりつ５あるが、経皮投与に問題がないわけ
ではない。例えば、経皮系は一般；て、装置を皮膚に貼
布した時間と血液中で治療レベ・しに達した時間との間
に比較的長い遅延時間を有している。この理由は、装置
から血流中への治療剤の移動が拡散過程であり、装置と
皮膚内面との間に濃度勾配が確立されることが必要であ
るからである。この遅延時間を減する試みが提案されて
おり、このような試みには、皮膚結合部位を最初に飽和
して全身循環への供給が迅速に開始するようにするため
の皮膚と接触する接着剤層中への薬物の「脈動」投与及
び装置を投与する前または薬物投与と同時の浸透促進剤
による皮膚の処理がある。（例えば、参考文献としてこ
こに関係する米国特許第４．０３１．８９４号参照）。
先行技術の速度制御装置または非速度制御装置のざらに
根本的な限界は、これらの装置が投与期間の実質的な部
分を通して実際に定常な速度でまたは一般に投与時間と
ともに低下する速度で全身循環に薬物を供給するように
設計されていることである。多くの場合に、薬物の高血
中濃度に初期に達し、これ全投与期間のかなりの部分の
間維持し、残りの投与期間には低いがまだ定常な皿中濃
度を維持することが特に望ましい。このタイプの投与計
画は。
治療効果の迅速な開始が望ましい場合に、特に適してい
る。迅速な治療効果開始は高い初期血中濃度によって達
成されるが、このような高血中濃度を維持することから
生ずる好ましくない副作用のために、全投与期間を通し
てこのような高血中濃度に耐えることはできない。従っ
て、残シの投与期間は薬物血中濃度を下げて、低いがま
た定常な治療レベルにせざるを得ない。このような投与
計画は、定常な連続速度で薬物を投与する場合に治療効
果に対する耐性を生ずるような薬物の投与にも適してい
る。このような場合には、全投与期間を通して高いまた
は低い血中濃度を維持するよりも、初期の高血中濃度の
次に低い維持濃度全線けるほうが効果的である。例えば
、ニトログリセリンはこのような投与計画で投与するこ
とができる。
このため、投与期間のかなりの部分に対して初期の高い
、実質的に定常な速度で薬物を投与し。
次に残りの投与期間に対して低いが実質的に定常な二次
速度で薬物を投与する。予定の投与期間に対しての薬物
投与に適した経皮薬物投与装置を提供することが、本発
明の主な目的である。このような装置は、浸透促進剤を
用いることなく、適当なサイズの装置から治療量を生ず
るような速度で正常な皮膚を通して浸透することが出来
るような薬物の投与に特に適する。投与部位の皮膚を角
質層の穿孔、はく雌、摩耗または化学的処理によって予
備処理して透過性を高めるならば、低浸透性の薬物の投
与にこの装置ｆ用いることもできると考えられる。
本発明の他の目的は、脈動性経皮薬物投与装置を提供す
ることである。
さらに本発明の他の目的は、予定投与期間の中の連続し
た一定期間の間、実質的に定常な速度で全身循環に薬物
を投与できる経皮薬物投与装置を提供することである。
さらに本発明の能の目的は、薬物の脈動性肘反投与方法
を提供することである。
不発明の上記その他の目的は、添付図面に関連した以下
の説明から容易に理解されると思われる：発明の説明 本発明の理解を容易にし、本発明の要旨と先行技術とを
明確に区別するために、この経皮薬物投与装置のインビ
トロ放出速度プロフィルヲ間単に説明することが役立つ
で）ろう。図１は先行技術の種々な装置による理想的な
放出パターンを本発明による放出パターンと比較する。
大ていの投与系に関して、投与装置の接触面への薬物の
初期負荷から生じ、ヒトの死体皮膚から深部に達する放
出の速度が急激に増加するｔ。−ｔｌの初期の一時的な
放出期間があることが認められる。この初期の一時的な
期間が終了した後に、米国特許第３．２４９，１０９号
に開示されているような非制御放出装置は初期の薬物負
荷量に依存して、典型的に、当、線、）、）関数アあ、
□体的に、、、やゆ向の定常状態放出速度をｔ１〜ｔ３
の間示すか、または薬物の濃度が皮膚による投与速度限
定を可能にするほど充分であり、装置内の薬物農産がｔ
２　において初めて曲線・の関数と同じ、当の関数とし
て滅涙する二次減少傾向定常状態速度が得られるレベル
にまで低下するような、ｔ−ｔ　２の実質的に一定の定
常状態速度を特徴とするパターン（曲、ｋｂ）ｉ示すか
のいずれかである。ｔ１〜ｔ２の時間は初期薬物負荷量
と放出系自体の浸透性によって決定される。
速度制御装置を用いる場合には、曲線Ｃに示すようなパ
ターンが得られる。速度制御装置は平均的な透過性を有
する皮膚からの放出速度よりも低い速度で薬物を放出し
、投与期間のｔ１〜ｔ３の定常状態部分を通して単位活
性（飽和濃度）が維持されるように充分な薬物を含むよ
うに設計てれ、これより低い薬物量が装置内に含まれ、
ｔ２　　で単位活性が中断する場合には、ｔ２〜ｔ３０
期間は曲線すのパターンと実質的に同じパターンを示す
ことになる。
本発明では、曲線ｄが示すような放出速度パターンを得
ること全目的とする。このような・ξターンは鎮痛薬、
純吐桑、抗炎症薬、抗狭心症某、及び鎮痙梨のような、
迅速な治療開始が望ましい薬物に関連して特に有用であ
る、または急性症状の治療のために初期の高面中ａ度が
必要であり、次に再発を防ぐためもしくは初期急性期が
消散した後に治療を維持するために１氏量の持続投与が
望ましい場合に特に有用である。耐性を生ずるような薬
物では、既存の耐性全克服するために初期の高濃度が必
要であり、症状の再発を防ぐためまたは薬物投与を完全
に中断した場合に生ずるような好ましくない副作用の発
生を阻止するためには低い血中濃度が必要である。
本発明によると、全投与時間ｔ。−ｔ３は通常少なくと
も１６時間であり、一般には２４時間〜７日間である。
経皮投与の最大実施時間は投与系が、閉塞または刺激に
よる好ましくない副作用を生ずることなく、皮膚と接触
維持される時間によって通常限定される。接着系を用い
る場合には、ヒトの皮膚表面層がその下の層から補充さ
れる７日間の期間を超えて薬物を経皮投与することは通
常行われない。
投与期［ｕｌの定常状態部分とは、初期の過渡的期間（
１ｏ−１０）の終りから始まって予定投与動向の終りに
まで及ぶ、投与期間のｔ１〜ｔ３によって表される部分
であり、上記したように、投与速度自体が定常状長期間
を通して一定であるとはかぎらない。
本発明によると、定常状態放出速度はこの速度が関係す
る期間巾約±２０％以上変化しないならば実質的に一定
であると見なされる。高い定常状態放出速度または低い
低常状態放出速度を維持すべき時間は当然投与すべき薬
物によって定まる。
この時間はそれぞれ、少なくとも約２〜３時間であり、
好ましくは少なくとも約５時間である。
しかし、放出速度パターンから得られる血中濃度は必ら
ずしも放出速度曲線に平行ではない。この理由は、皮膚
結合のような要素であり、血中への薬物放出速度と、皮
膚または身体中の薬物に対する代謝作用の結果としての
血中からの薬物クリアランス速度との競合でもある。
図２〜５ｖｆ、、全体構造が上記米国時計に開示１往て
いる構造に類似しており、主要な特徴の相違については
以下で詳述するような、本発明による医学的装置の実施
態様である。例えば、図２は損傷していない皮膚１２に
貼布するように設計された自己接着性皮膚パッチ１１を
説明する。装置１１は非透過性の上部バッキング層１３
、薬物／浸透強化創部り層１４、速度制御膜層１５と接
触接着剤層１６の４層から成る積層体である。裏張膜層
１３は層１４の成分に対して実質的に不透過性である物
質またはこのような物質の組合せから製造される。この
層はパッチの保護カバーとして役立ち、溜！ｌ１層１４
の成分が絆＠１］膏から漏出するのを防ぎ、構造的な支
持機能を果している。溜り層１４が液体である本発明の
実施態様では、バッキング層の外縁が溜９層の縁をおお
い、接着または融合によって速度制御膜にシールされて
い・る。
このような構造では、バッキング層と膜層との間に溜り
層が完全に含まれ、露出された面を全く有式ない。バッ
キング層と速度制御膜は本質的に相互にシール可能であ
り、このような実施態様では補助層すなわち接着剤のよ
うなシーリング手段を冨むことができる。
溜り層１４は展張り層１３の直下にある。この層は浸透
促進剤と薬物の両方の供給物を含有する。
装置の次の層である速度制御膜層１５は薬物と浸透促進
＝に対して必要な透過性を有する緻密なまたはミクロ孔
質のポリマーフィルムである。このフィルムは、浸透促
進剤と薬物が皮膚に放出される速度を制御する、装置の
要素である。層１５からの薬物と促進剤のそれぞれの流
量は層の厚さ、薬物と瓢化剤に関する層の拡散係数、及
び溜り層中の浸透促進剤の濃度と負荷量に依存する。特
定の薬物と強化剤に対する層１５の拡散係数は標準的な
方法によって測定することができる。層１５の製造に用
いることのできるポリマーフィルムの種類の例は、ここ
に参考文献として関係する米国特許第３．７９７．４９
４号と、第４．０２１．８９４号に述べられている。
接触接着剤層１６は拡散膜層１５の直下にあるっこの島
１６は装置１１を皮膚の被治療部位に固定するための手
段である。この層の組成と厚さは薬物または促進剤のい
ずれに対しても有意な浸透バリヤーとならないように通
常定められ、この層は通常、層１５よりも薬物浸透強化
剤に対して実質的に透過性である。装置１１の製造から
使用までの時間間隔中、層１６は浸透促進剤と薬物を吸
収するが、吸収量は層１６の組成、層１６の成分の溶解
性、及びこの時間間隔の長さに依存する。この間隔が非
常に長い場合には、層１６は浸透促進剤と薬物をこの両
方によって飽和されるまで吸収する。層１６の製造に用
いることのできる接触接着剤組成物は、上記米国特許第
３．７９７．４９４号と第４．０３１．８９４号に開示
されている。
装置１１は、使用前に、薬物、浸透促進剤、及び層１６
の他の成分に対して実際に不浸透性の材料から製造され
た保〜アンダーコーティング層を含む場合もある。バッ
キング層の製造に用いた同じ材料全シイコーン化（図示
せず）等によってはく雌可能にするならば、アンターコ
ーティング層の製造にも用いることができる。使用直前
に、接着剤層１６からアンダーコーティング層を引き離
して、廃棄する。次に装置１１を、しわ、折り目、ひだ
が実質的にない、皮膚の比較曲毛のない部位１２に貼布
する。わき履、胸または肩のような、胴の種々な部位が
この絆創量の使用に適した場所である。上述したように
、絆創膏をひと度皮膚に貼布したならば、絆ネ１１膏は
着用者に対する薬物と浸透促進剤の同時投与を開示する
。
上記の米国特許第４．３７９．４５４号によって得られ
る実質的に一定の放出パターンの代シに、本発明による
好ましい脈動性薬物放出パターンを得るためには、本発
明による医学的装置が特定の重要な特徴を有することが
重要である。次に図６と７に関連して、薬物皮膚通過流
量と浸透促進剤皮膚通過流量との間の関係全表す典型な
プロットを示す。０〜Ａの範囲内の浸透促進剤流量では
、浸透促進剤流量と薬物流量との間に多かれ少なかれ直
接の関係があり、薬物流量は薬物が未治療皮膚を通って
浸透するレベルＸからレベルＹまで増加する。浸透促進
剤流量がレベルＡから、皮膚内で不可逆的変化が生ずる
レベルＢまでであるときには、多くの場合に浸透剤流量
によって薬物放出速度に有意な変化が生じない。
そのため１本発明による典型的な脈動性薬物投与装置は
、高い定常状態放出速度期間は、例えば図６と７のＺに
示されるような、Ｘよジ大きい速度でＹまでのいずれか
のレベルにおいて薬物を投与するように設計されている
。薬物流量Ｚに達するだめに、速度制御膜１５は薬物ま
たは浸透促進剤のいずれかの放出速度を制御することが
できる。
従って例えば、膜１５が浸透促進剤放出速度を制御する
ためのものである場合にはこの膜の特性値を皮膚通過浸
透促進剤流量が図６と７に示すレベルＣになるように選
択した。他方では、膜１５を薬物流量を制御するように
選択するならば、浸透促集剤を実質的に過剰に供給して
、初期定常状態期間中の皮膚通過促進剤流量がＣより過
剰であるがＢより低いようにする。この場合の膜１５は
皮膚通過薬物量がレベルＺまで低下するように選択する
。低い二次定常状態動の開始時には、浸透剤流量が急速
にレベルＣ以下に低下し、皮膚通過薬物流量はレベルＸ
″！で低下し、この速度で薬物は実質的に未処置の皮膚
を通って浸透する、または連続的に浸透強化剤を放出す
ることなく浸透促進剤で予め処理した皮膚から薬物が浸
透する速度に等しいやや高レベルのレベルＸ′まで低下
する。
レベルＸ′は皮膚の性質が過渡的に非損傷性の小変化を
受けるため、Ｘよりもやや高くなる。
本発明による好ましい脈動性投与を達成するためには、
薬物と浸透促進剤の負荷量が重要である。
薬物の負荷量は少なくとも予定投与期間ｔｏ−ｔ３には
特定放出速度での全用量に等しくなければならず、また
投与期間ｔ。−ｔ３の実質的に全てを通して薬物を単位
活性以上に維持し得るように充分でなければならない。
しかし、浸透促進剤の負荷量は高定常状態放出速度期の
ｔ２　における終了時までのみ、特定の流量範囲の強化
剤を放出するのに要する負荷量以下である。高放出速度
期の終了時に、溜り内の浸透促進剤の活性は強化剤流量
が迅速にしくルＣ以下まで低下するように減少しなけれ
ばならない。
本発明は本発明の性質によって課せられる一定の制約内
で、広範囲な薬剤と浸透強化剤に適用可能である。例え
ば、本発明によって、皮膚の前処置なしに使用可能な薬
物は、流量レベルＸまたはＸ′で投与した場合に治療効
果を生ずるように、正常な皮膚に対する充分な浸透性を
有さなければならない。これと同様に、浸透促進剤はこ
れ全中断したときに迅速に回復しないような、皮膚の性
質の実質的変化をもたらさないタイプのものでなければ
ならない。適切な浸透促進剤は薬物によって異なるが、
例えばエタノール、ｎ−デシルメチルスルホキシド（ｎ
ＤＭｓ）、ジメチルラウラミト９、ホＩＪエチレングリ
コールモノラウレート（ＰＥＧＭＬ　）を含む。不適切
な浸透促進剤は、皮膚に非過渡的変化をもたらすように
思われる、例えばジメチルスルホキシドを含めた、タイ
プのものである。
次に図３に関連して、薬物と促進剤を別々の溜ジに含む
本発明の他の実施態様（全体的に１７で表す）を示す。
装置１７はバッキング層１８、浸透促進創部り層１９、
速度制御膜層２２と薬物溜り一接触接着剤層２３の４層
から構成される。層１８は構造と機能において、実施態
様１１の層１３と同じである。層１９は経皮吸収保進剤
の供給物も含む。図１と同様に、層１９の強化剤負荷量
は望ましい脈動性薬物投与を達成するために必要な、促
進剤投与の速度と期間に依存する。層２２は皮膚への促
進剤放出速度を制御する、装置１７の要素である。この
点で、層２２は構造的、組成的及び機能的に実施態様１
１の膜１５と同じである。薬物は層２２を通過しないの
で、層２２は薬物に対して透過性である必要はない。薬
物溜り層２３からの薬物の上方移動を最小にするために
層２２は薬物に対して実質的に不透過性であることが実
際に望ましい。層２３は接触接着剤と混合した薬物の供
給源を含み、薬物の負荷量は薬物の放出速度と全治療投
与期間の長さに依存する。
層２３は接着剤中の薬物の均一な分散系であるか、また
は層２３を適当なマトリックス物質に含めた薬物供給源
から成る明白な薬物溜り層とこの薬物溜り層の下にある
明白な接触接着剤層とに分離することができる。いずれ
にせよ、薬物負荷量はｔｏ−ｔ３の期間、層２３内の薬
物濃度を飽和以上に惟持し得るほど充分であることが好
ましい。これによって、全投与期間を通して放出に単位
活性源を利用できることになり、雨期の脈動投与に一定
の放出速度を維持できることになる。図２の装置による
と、薬物の放出速度を制御し、強化剤の放出を非制御形
式で行うことも可能である。この場合には、層１９が薬
物溜りであり、層２２が薬物流量をレベルＹに維持し、
層２３はｔ２　後に強化剤流量が迅速にレベルＣ以上に
低下するような負荷量で強化剤を含有する。
薬物と促進剤供給源が分離している装置１７のような実
施態様は、薬物と浸透促進剤の調合または互いに接触し
た貯蔵が実際的でないまたは好ましくない場合に、−１
′たは薬物と浸透促進剤の分離が放出速度制御膜の選択
を容易にするような場合に、有利または必要である。
図４は、薬物と浸透促進剤の供給源が分離している他の
実施態様（全体的に２５で表す）を示す。
装置２５はノでツキング層２６と不均一なマイクロカプ
セル含有基底層２７の２層から成る積層体である。バッ
キング層２６は構造的、組織的及び機能的に実施態様１
１０層１３と同じであり。不均一な基底層２７は浸透促
進剤含有マイクロカプセル２９と薬物３２（図４に点々
によってボす）が分散する連続マトリックス相２８から
成る。連続マトリックス相２８は浸透促進剤と薬物に対
して透過性である固体、半固体またはゲル組成物である
。これは皮膚に粘着するものでめることが好ましい。粘
着しない場合には、実施態様装置２５を皮膚と接触維持
するために接着剤被覆を用いなければならない。実施態
様１１と１７の接触接着剤層の製造に用いる接触接着剤
組成物は通常、連続マトリックス相２８としての使用に
も適している。
マイクロカプセル２９はそれぞれ、速度制御膜によって
包まれた浸透促進剤の内部コアから成る１木この膜は膜
１５と２２と同様に作用し、同じ材料から製造され、膜
１５と２２と同じ基準に基づいて選択される。従って、
各マイクロカプセルの膜は浸透促進剤の放出速度を制御
する。全マイクロカプセルからの促進剤の複合放出が実
施態様２５からの促進剤の放出速度を決定する。他の実
施態様の場合と同様に、マイクロカプセル形の層２７の
中に含まれる浸透促進剤の負荷量は必要な促進剤放出速
度と高放出速度期の長さに依存する。マイクロカプセル
２９は通常のマイクロカプセル製造性を用いて、製造す
ることができる。薬物３２は連続相２８中に溶解または
分散して存在するのが好ましく、層２７中に存在する薬
物負荷量は少なくとも、治療期間を通して単位活性薬物
供給源となるために必要な量であることが好ましい。特
定の場合に存在する特別な量は薬物が層２７から皮膚に
吸収される速度と治療期間とに依存する。
連続層２８の厚さと組成は促進剤と薬物のいずれに対し
ても本質的な浸透バリヤーを形成しないように定めるべ
きである。図２と３の装置と同様に薬物はマイクロカプ
セルに包まれ、浸透促進剤は図２と３に関連して述べた
と同様に制約されて。
層２７に分散する。
図５は本発明の他の実施態様を示す（全体的に３３とし
て表す）。装置３３の要素はバッキング層３４、浸透促
進剤と薬物の供給源を含む溜り層３５、拡散膜層３６と
接触接着剤の周囲環３７から成る。装置３３は次の点を
除いて、構造的、機能的及び組成的に装置１１と同じで
ある。先ず第一に、装置３３の接触接着剤要素は連続基
底層ではなく周囲環の形状である。薬物と強化剤のいず
れも環３７を通過しないため、この環３７はこれらの組
成物に対して透過性である必要がない。第二に、薬物と
促進剤が皮膚に伝達される基底面は速度制御膜３６によ
って限定される。第三に、バッキング層は平らではなく
、溜υ層を保持するためのポケットまたは空隙を形成す
る。最後に、バッキング層の外縁は接触接着剤の周囲環
に対してシールされている。
図２〜５の実施態様は好ましい脈動性薬物投与魔法を達
成するために必要な速度で薬物と促進剤全投与するよう
に設計することができる。特定の薬物−浸透促進剤の組
合せに対する最適速度を決定するためには、薬物と浸透
促進剤とに対する皮膚の透過性及び皮膚からの薬物流量
と浸透促進剤流量との間の関係を訓べることか必要であ
る。
次の考案により、脈動式にニトログリセリンを供給する
経皮薬物投与装置に関連して、本発明による脈動性経皮
投与装置を設計する場合に用いた方法を説明する。約６
時間の初期定常状態期中の約８０μ９／ｃＪ／時の高い
速度と２４時間投与期間の残りの期間中の３５μ９／ｄ
／時の速度を目標として選択し、ニトログリセリンとエ
タノールに対して正常なヒトの皮膚の平均透過性を有す
る正常な皮膚を設計基準として用いた。
経皮投与装置から皮膚を通して放出される薬物または浸
透促進剤のような作用剤の定常状態のインビトロ薬物投
与速度、Ｊｎｅｔが次の関係式によって求められる。
Ｊｎｅｔ　　Ｊｓｋｉ。＋Ｊｄｅｖｉｃｅ　　　　（１
）式中、Ｊｄｅｖｉｃｅは装置から直接不定深部に達す
る作用剤のインビトロ定常状態流量であり、Ｊｓｋｉｎ
は単位活性源から不定深部へ達する皮膚から直接の作用
剤に固有なインビボまたはインビトロ定常状態流量であ
る（全ての単位はμ９／〜／時で表す）。
ニトログリセリン（′ＮＧ）に対する正常なヒトの皮膚
の浸透性は約１０〜５０μ９／ｒ：ｔ！Ｉの範囲内であ
り、平均値は約４０μ９／ｃｒＩ／時である。この実施
態様では、３５μ９／ＣｔＡ／時　の低いＮＧ放出流量
を用いて、浸透促進剤が存在しない場合のＪｄｅｖｉｃ
ｅ　（ＮＧ　）　ｆ確立し、ｓ　ｏ　μ９ｔ／ｃｒｌ／
時の高いＮＧ放出速度によって初期段階の必要な他の特
性値を決定する。皮膚が主として低い定常状態速度を制
御できるようにするためには、Ｊｄｅｖｉｃｅ　（ＮＧ
）がＪｓｋｉｎ（ＮＧ）よりも実質的に高くなければな
らない。例えば、式（１）ヲ用いると、Ｊｄｅｖｉｃｅ
　（ＮＧ　）は少なくとも約２８０μ９／ｃｒ１４＠　
でなければならない。
ここで目的とする初期の高いインビボ薬物流量を実現す
るために、浸透促進剤をＪｎｅｔ　（ＮＧ）が約８０μ
９／−７時に上昇するような流量で初期段階に投与すべ
きである。特定流量範囲内のエタノールは皮膚の透過性
に対して非損楊性の可逆的効果を及ぼすため、本発明の
ＮＧ浸透促進剤として適している。そのため、この実施
例の投与装置は皮膚のＮＧ浸透性を放出速度の高い初期
段階におけるＮ　ＧのＪｎｅｔ以上の好ましくはこのＪ
ｎｅｔより高い値にまで高め得るほどの流量でエタノー
ルを放出するように設計すべきである。
皮膚から放出されるエタノールのＪｎｅｔが少なくとも
約２５０μ９７ｄｌＡｔｆ、好ましくはこれより高く約
５００μｇ／、ｄ／／ｖＦまでの値である場合には、エ
タノールが平均の皮膚に対するＪｓｋｉｎ（ＮＧ）　ｋ
８０μ９／Ｃｄ／時より高いレベルまで可逆的に高める
ことが判明している。約５００μｇ／ｄ／時のレベルで
は、許容できない、一時的に不可逆的な皮膚変化が観察
される、平均的なヒトの皮膚のエタノールに対する透過
性は約１２００〜１５００μ９／−７時の範囲内である
。そのため、本発明によるエタノールのＪｄｅｖｉｃｅ
は、約２５０〜５００μ９／Ｃａ／時の平均的な目標エ
タノールＪｎｅｔ　ｆ得るために、約３００〜７５０μ
ｇ／ｃＪ／時の範囲内であることが好ましい。酢酸ビニ
ル含量が少なくも１１％、好ましくは１２％〜１８％の
範囲内であるエチレン−酢酸ビニル（ＥＶＡ）膜はＮＧ
とエタノールの両方の流量を本発明によって必要な、そ
れぞれの範囲内に維持するために必要な特性値を有する
。
投与装置が２４時間の投与期間中の特定の部分の開時定
速度でＮＧＩ放出し、約１０時間の初期の高放出速度期
間のみ望ましい速度でエタノールを放出するように、特
定の薬物とエタノールの負荷量が最初に装置内に存在す
ることが必要である。
投与系１−あたりのＮＧの初期最低負荷量は、ＮＧのマ
トリックス中への溶解度とインビボ放出速度によって決
定されるので、実質的に２４時間投与期間を通して溜り
内にＮＧの単位熱力学的活性（飽和溶液）を維持し得る
ような充分なニトログリセリンが最初から存在する。初
期ＮＧ負荷量は通常、最小負荷量よりも過剰である。１
　ｃｒＡあたりの最大エタノール負荷量は初期高放出速
度期間に必要なエタノール流量、この期間の長さ、及び
キャリヤへのエタノールの溶解性によって決定する。皮
膚がエタノールに対して高浸透性であるために、活性が
１未満の亜飽和ソースからも望ましい流量が得られる。
エタノールの初期負荷量が初期段階中エタノールの熱力
学的活性を約０．２より大きく維持し、次に低ＮＧ投与
速度期間の開始時のｔ２　において約０．２以下に低下
させるために充分であるならば、特定範囲内のエタノー
ル流量が得られる。
本発明による典型的なＮＧ−エタノール溜り組成物はＮ
Ｇとエタノールに対して約５■／ｇ以下の低い溶解性を
有し１分散したＮＧとエタノールを含む分散系である。
分散を容易にするために、例えばゲイル（Ｇａ１ｅ）等
の同時係属米国特許出願１９８５年５月３日出鎖、第０
６７７３４，７１４号、「高経皮流量でニトログリセリ
ンを投与するための経皮投与系」に述べられているよう
に、Ｎ、Ｇに対してはラクトース、エタノールに対して
は孔質ポリプロピレンまたはコロイド゛状二醒化ケイ素
のような適当なキャリヤにＮＧとエタノールに吸収式せ
ることが行われる。
上記特許と特許出願及び米国特許第４．１４４．３１７
、　　号（参考文献としてここに関係する）はバッキン
グ層、溜り層、速度制御膜及び接着剤層の形成に用いる
ことのできる種々な材料を開示している。
本発明による好ましいＮＧ投与装置では溜り層としてシ
リカによってゲル化するシリコーン医学用液体、エタノ
ール吸収剤として孔質ポリプロピレンまたはコロイド状
シリカ及び典型的に約１〜３ｍ１Ｑの厚さの速度制御膜
として少なくとも１１％、好ましくは１２〜１８％の■
Ａ含量を有するＥＶＡ膜を用いる。ＥＶＡのＶＡ含量が
高くなればなるほど、ＮＧとエタノールの両方に対する
浸透性が大きくなる。エタノールは無水アルコールとし
て用いることができるが、特にコストの点から、安価な
９５％エタノール水溶液（米国薬局方）を用いることが
好ましい。さらに希薄なエタノール溶液も初期の高放出
速度期間中約０２より大きいエタノール活性を維持し、
系の残ジの耐用期間中０．２以下のエタノール活性を維
持するならば、使用することができる。
本発明による代表的な投与装置を一般的に説明してきた
が、次に実施例によってさらに詳しく説明する。
実施例１ 約１００センチストークの粘度を有するシリコーン医学
用液体５　Ｋ９とコロイド状二酸化ケイ素１７５ｇとを
高エネルギー混合容器に入れ、混合してゲル状シリコー
ン液ヲ契造することによって均一に分散したラクトース
上ＮＧと特定キャリヤ中に吸収させたエタノールとを含
む、シリカでゲル化したシリコーン医学用液体キャリヤ
から成るＮＧ／エタノール溜り組成物を製造する。アー
マツク社（ＡＲＭＡＫ　Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手され
るＡｃｃｕｒｅ’ｌ■孔質ポリプロピレ孔質ポリプロピ
レフ２人０ ール）約１１００分に攪拌しながら加えて、−見すると
全てのエタノールを吸収したように見える本質的に無水
の流動性粉末ヲ製造する。ニトログリセリン−ラクトー
ス（１０重量％ニトログリセリン）５Ｋｇとエタノール
負荷孔質ポリプロピレンと全最初の高エネルギー混合容
器に入れ、均質な混合物が得られるまで混合する。フィ
ルムはく離削すなわちノリコーン医学用接着剤から形成
した接着剤層を塗布したポリエステルフィルムから成る
はく離ライナ一層を含む３層積層フィルムの速度制御膜
層に周辺を熱シールした中密度ポリエチレン／アルミニ
ウム化ホリエステル／ホリエチレン酢酸ビニル多層積層
体〔Ｍθｄｐａｒ■１００６，ミネソタ・マイニング・
マニュファクチュアリング社（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ　Ｍ
ｉｎｉｎｇ　Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ　Ｃｏｍｐａ
ｎｙ）から入手〕から成る不浸透性バッキング要素と、
１、　５　ｍ１ｆｉ厚さのＥＶＡ（　１　２％ＶＡ）膜
から成る放出速度制御膜との間に、ポーチング機を用い
て。
上記で製造したＮＧ−エタノールゲルを収容して、それ
ぞれ２．６＃／ｃｒＩと４．８ｍＷＩＣ−のＮＧとエタ
ノール負荷量を用意した。例えば、約５　ｃＡ、１０ｃ
ｍ及び２０ｃｎ’ｒのような種々なサイズのＮＧ／エタ
ノール放出面積を有する系を製造することができる。
正常なヒト対象に５〜系？貼布する場合に得られるイン
ビボ血中濃度を同様な大きさの市販のＴｒａｎｓｄｅｒ
ｍ−Ｎｉｔｒｏ　投与装置からのインビボ血中濃度に比
較し、この結果を図８に示す。
実施例２ エタノール全コロイド状二禦化ケイ素に吸収させる点以
外は、実施例１の方法によって経皮治療装置を製造した
。性能は実施例１の装置と実質的に同じであった。
実施例９ ＥＶＡ　（１２％ＶＡ）フィルム（７）代５にＥＶＡ（
１８％ＶＡ）フィルム’ｉ用い、Ｎ　Ｇ　５　ｍｙ　／
　ｃｒＡとエタノール２０　ｍｇ／　ｔｒｏｔの負荷量
で実施例１の装置と同じ装置を製造した。この装置は、
初期の高い定常状態放出速度がその後約８０％なる点以
外は。
実施例１の装置と同様に作用する。
上述のように本発明とその好ましい特定の実施態様につ
いて説明してきたが、特許請求の範囲のみによって限定
される本発明の範囲から逸脱することなく、種々な変更
及び置換が当業者によってなされ得ることは明らかであ
る。
【図面の簡単な説明】
図１は先行技術と本発明との典型的な経皮投与装置によ
る、死体皮膚から不定深部への理論的インビトロ放出速
度をプロットしたものであり、図２〜５は本発明による
経皮投与装置の実施態様の断面図であり、 図６は皮膚通過浸透促進剤流量の関数としての皮膚通過
インビトロ薬物流量のプロットでアシ；図７は本発明に
よる装置の時間の関数としての死体皮膚から不定深部へ
のインビトロニトログリセリン流量とエタノール流量の
プロットであり；図８は本発明の実施態様による、時間
の関数としてのニトログリセリン血漿レベルのプロット
である。 １１．１７，２５．３３・・・経皮投与装置１３．１８
，２６．３４・・・バッキング層１４・・・薬物／浸透
促進剤層９層 １５・・・放出速度制御膜 １６・・・接触接着剤層 １９・・・浸透促進剤層 ２２・・・放出速度制御膜 ２３・・・薬物溜り一接触接着剤層 ２９・・・浸透促進剤を含むマイクロカプセル３２・・
・薬　物 ３５・・・浸透促進剤／薬物溜９層 ＦＩＧ、　１ ｊｔｉ　　　５（ ｇ８藺（吟）

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一次投与期間中は一次定常状態流量で、二次投与
    期間中は二次定常状態流量で薬物を無傷の皮膚を通して
    脈動投与し、前記一次流量が前記二次流量よりも実質的
    に大きく、前記一次投与期間と前記二次投与期間が予定
    投与期間の実質的な部分を構成する医学的装置において
    、 次の要素： ａ）前記投与期間を通して前記一次定常状態流量と前記
    二次定常状態流量で薬物を投与するために充分な薬物量
    を含む薬物溜り； ｂ）前記一次投与期間中のみ、前記一次定常状態流量で
    の前記薬物の投与を可能にするための前記薬物に対する
    皮膚浸透促進剤を含む皮膚浸透促進溜り；及び ｃ）前記薬剤及び皮膚浸透促進剤を含む医学的装置を皮
    膚上に維持する手段 を含む装置。
  2. （２）前記薬物溜りと前記浸透促進剤溜りがキャリヤ中
    に分散した薬物と浸透促進剤とを含む共通の溜りである
    特許請求の範囲第１項記載の装置。
  3. （３）各々の溜りと皮膚との間に、前記薬物と前記浸透
    促進剤のいずれかの放出速度制御手段をさらに含む特許
    請求の範囲第１項記載の装置。
  4. （４）前記放出制御手段が前記浸透促進剤の放出速度を
    制御するものであり、浸透促進剤溜りと薬物溜りの間の
    、前記浸透促進剤溜りから皮膚への浸透促進剤流路に配
    置されている特許請求の範囲第３項記載の装置。
  5. （５）前記薬物溜りが装置の皮膚接触面を含む特許請求
    の範囲第４項記載の装置。
  6. （６）前記薬物溜りが接着剤中に分散した前記薬物を含
    み、前記薬物溜りが皮膚上に装置を維持するための手段
    を含む特許請求の範囲第５項記載の装置。
  7. （７）共通の溜りと皮膚との間に、前記薬物と前記浸透
    促進剤とのいずれかの放出速度制御手段をさらに含む特
    許請求の範囲第２項記載の装置。
  8. （８）装置を皮膚上に維持するための前記手段が装置の
    皮膚接触面上の接触接着剤を含む特許請求の範囲第７項
    記載の装置。
  9. （９）前記放出速度制御手段が前記一次投与期間中の前
    記薬物の放出速度を制御するものであり、前記薬物溜り
    と前記浸透促進剤溜りとの間の、前記薬物溜りから皮膚
    への薬物流路に配置されている特許請求の範囲第３項記
    載の装置。
  10. （１０）前記放出速度制御手段が前記浸透促進剤の放出
    速度を制御する特許請求の範囲第７項記載の装置。
  11. （１１）前記放出速度制御手段が前記一次投与期間中の
    前記薬物の放出速度を制御する特許請求の範囲第７項記
    載の装置。
  12. （１２）前記薬物が治療流量で正常なヒト皮膚に浸透可
    能である特許請求の範囲第１項記載の装置。
  13. （１３）前記薬物を鎮痛薬、制吐薬、抗炎症薬、抗狭心
    症薬と鎮痙薬から成る群から選択する特許請求の範囲第
    １２項記載の装置。
  14. （１４）前記薬物がニトログリセリンであり、前記浸透
    促進剤がエタノールである特許請求の範囲第１項記載の
    装置。
  15. （１５）前記薬物がニトログリセリンであり、前記浸透
    促進剤がエタノールであり、前記放出速度制御手段がエ
    タノールの放出を制御する特許請求の範囲第３項記載の
    装置であつて、少なくともエタノールの放出速度を制御
    するニトログリセリンに対するＪｄｅｖｉｃｅを有する
    こと；ニトログリセリンに対するＪｄｅｖｉｃｅが少な
    くとも約２８０μｇ／ｃｍ＾２／時であり、エタノール
    に対するＪｄｅｖｉｃｅが少なくとも３００〜７５０μ
    ｇ／ｃｍ＾２／時の範囲内であること；前記エタノール
    溜りが前記投与期間の終了時に溜り内のエタノールの活
    性を約０．２以下に低下させ得るようなエタノール量を
    含有すること；及び前記ニトログリセリン溜りが少なく
    とも予定投与期間の終了時まで、前記一次定常状態流量
    と前記二次定常状態流量でニトログリセリンを充分に供
    給し得るようなニトログリセリンを含有することを特徴
    とする装置。
  16. （１６）前記一次放出期間が少なくとも２時間であり、
    前記二次放出期間が少なくとも２時間であり、前記予定
    投与期間が少なくとも約１６時間である特許請求の範囲
    第１５項記載の装置。
  17. （１７）前記一次放出期間と前記二次放出期間がそれぞ
    れ、少なくとも６時間である特許請求の範囲第１６項記
    載の装置。
  18. （１８）前記投与期間が少なくとも約２４時間である特
    許請求の範囲第１７項記載の装置。
  19. （１９）前記一次放出期間と前記二次放出期間がそれぞ
    れ少なくとも２時間であり、前記投与期間が少なくとも
    約１６時間である特許請求の範囲第１項記載の装置。
  20. （２０）前記一次放出期間と前記二次放出期間がそれぞ
    れ、少なくとも６時間である特許請求の範囲第１９項記
    載の装置。
  21. （２１）前記投与期間が少なくとも約２４時間である特
    許請求の範囲第２０項記載の装置。
  22. （２２）前記ニトログリセリン溜りと前記エタノール溜
    りが、ニトログリセリンとエタノールに対して約５ｍｇ
    ／ｇ以下の溶解性を有するキャリヤに含めたニトログリ
    セリンとエタノールの共通の溜りである特許請求の範囲
    第１５項記載の装置。
  23. （２３）前記放出速度制御手段が酢酸ビニル含量約１１
    〜１８％のエチレン・酢酸ビニルコポリマーから形成さ
    れる特許請求の範囲第１５項記載の装置。
  24. （２４）前記放出速度制御手段が酢酸ビニル含量約１１
    〜１８％のエチレン・酢酸ビニルコポリマーから形成さ
    れる特許請求の範囲第２２項記載の装置。
  25. （２５）投与期間中、皮膚に貼布した医学的装置から薬
    物を脈動経皮投与する方法において、次の段階； （ａ）一次放出期間中、薬物と薬物の浸透促進剤を前記
    医学的装置から同時に放出する （ｂ）次に、二次放出期間中に前記薬物と浸透促進効果
    を有さない量のみの浸透促進剤を前記装置から投与し、
    前記一次放出期間と前記二次放出期間が少なくとも約２
    時間であり、前記一次放出期間と前記二次放出期間とが
    前記投与期間の実質的な部分を成す から成る方法。
  26. （２６）前記投与期間が少なくとも約１６時間である特
    許請求の範囲第２５項記載の方法。
  27. （２７）前記一次放出期間と前記二次放出期間がそれぞ
    れ少なくとも約６時間であり、前記投与期間が少なくと
    も約２４時間である特許請求の範囲第２５項記載の方法
    。
  28. （２８）前記薬物がニトログリセリンであり、前記浸透
    促進剤がエタノールであり、装置内でのエタノールの活
    性が前記一次放出期間中は約０．２より大きく、前記二
    次放出期間中は約０．２以下である特許請求の範囲第２
    ５項記載の方法。
  29. （２９）装置内の前記ニトログリセリンの活性を実質的
    に全前記投与期間を通して、単位活性に維持する特許請
    求の範囲第２８項記載の方法。
  30. （３０）薬物ソースを皮膚に対して薬物供給関係に維持
    し、処置をしない無傷の皮膚を通して前記薬物が浸透す
    る最大速度よりも実質的に大きい一次放出速度で前記ソ
    ースから前記薬物を皮膚を通して投与し、次に前記薬物
    が処置をしない皮膚を通して浸透する速度以下の二次放
    出速度で前記薬物を投与することから成る、薬物の脈動
    経皮投与方法。
  31. （３１）前記一次放出期間と前記二次放出期間が少なく
    とも２時間である特許請求の範囲第３０項記載の方法。
  32. （３２）前記一次放出期間と前記二次放出期間が少なく
    とも６時間である特許請求の範囲第３１項記載の方法。
  33. （３３）前記薬物がニトログリセリンである特許請求の
    範囲第３０項記載の方法。
  34. （３４）前記薬物がニトログリセリンである特許請求の
    範囲第３１項記載の方法。
  35. （３５）前記薬物がニトログリセリンである特許請求の
    範囲第３２項記載の方法。
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