CN109453149B - 吉马酮在制备防治银屑病的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及吉马酮在制备防治银屑病的药物中的应用。该应用中所述的药物由吉马酮和医学上可接受的辅料组成，其中吉马酮用在药物中的质量百分含量为0.1％～50％。本发明所述的药物具有抗银屑病的作用，可用于防治银屑病。

Description

吉马酮在制备防治银屑病的药物中的应用

技术领域

本发明涉及含有机有效成分的医药制品，具体涉及含倍半萜类化合物的药物。

背景技术

银屑病是一种常见的慢性皮肤性疾病，容易复发，病情顽固且可造成全身系统损害，其主要的组织病理改变为角质形成细胞过度增殖、炎症细胞浸润和真皮组织血管增生。目前，受此疾病影响的人口约占世界总人口2％-3％的，其中欧美国家发病率较高，且呈逐年上升的趋势。银屑病难治易复发，需要长期治疗，占用大量医疗资源，花费巨大。同时，银屑病还容易引发银屑病性关节炎、代谢综合症、恶性肿瘤等多种并发症，给患者带来二次伤害。

根据患者的病情严重程度进行选择，主要包括局部治疗、系统治疗以及光疗。作为局部治疗的一线用药维生素D衍生物虽有确切疗效，但是长期使用容易引起代谢失常，糖皮质激素在治疗银屑病中应用广泛，但停药后往往会出现皮损复发或加重的“反跳”现象。阿维A、甲氨蝶呤以及环孢素是传统上用于银屑病系统治疗的药物，也出现了一些不良反应，长期服用阿维A会导致皮肤黏膜干燥损害，甲氨蝶呤最常见副作用为肝毒性，而环孢素则会引起肝肾损伤、胃肠道反应等副作用。对于银屑病的治疗，目前仍没有特别理想的药物。

现有文献(李福长,李晋奇.莪术醇提物乳膏防治银屑病及其作用机理研究[J].中药药理与临床,2016,32(03):95-98.)和公开号为CN 105079720A专利申请报道了莪术的甲醇提取物具有防治银屑病的作用。众所周知，醇提取物是溶于醇(甲醇或乙醇)的化学成分，其中肯定含有大量非治疗银屑病的有效成分。因此，从莪术醇提物的众多化学成分中选择具有化合物入药治疗银屑病，显然要付出创造性的劳动。

吉马酮(Germacrone)，别名杜鹃酮、牦牛儿酮等，是一种倍半萜类化合物，多存在于牦牛儿苗科、杜鹃花科和姜科植物(如莪术)中，分子式为C₁₅H₂₂O，分子量为218，为白色针状晶体，熔点为56～57℃，在水中的溶解度较低，加热可使其溶解度增大，易溶于甲醇、乙醇、丙酮和二甲基亚砜邓有机统计，难溶于石油醚。吉马酮具有广泛的药理活性，能够消炎抑菌，有效杀灭某些流感病毒，抗血栓作用；能够有效抑制促血栓形成因子，改变红细胞的沉降率；抗癌作用，能够诱导细胞凋亡，抑制其增值作用；具有保肝利胆作用，促进纤维化组织降解。但是，目前文献中仍没有出现吉马酮用于治疗银屑病的报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供吉马酮的新用途，即在制药中的新应用。

上述在制药中的新应用为，吉马酮在制备防治银屑病的药物中的应用，其中，所述的药物不是莪术的醇提取物，所述的吉马酮的化学结构如下式(Ⅰ)所示：

上述应用中，所述的吉马酮可以采用常规的方法从天然植物，如莪术中提取，也可以由合成或其他方法制得。

上述应用中，所述的药物由吉马酮和医学上可接受的辅料组成，其中，吉马酮在药物中的质量百分含量为0.1％～50％。

上述应用中，所述的药物可以是临床上可接受的凝胶剂、软膏剂、胶囊剂或片剂。

本发明采用咪喹莫特诱导银屑病小鼠模型对吉马酮防治银屑病的效果进行研究发现，吉马酮能够保护咪喹莫特诱导银屑病小鼠模型，减轻皮损严重程度，改善组织形态。具体实验方法如下所述。

附图说明

图1为空白对照组、模型对照组、吉马酮低剂量组和吉马酮高剂量组小鼠背部皮损情况照片。

图2为空白对照组、模型对照组、吉马酮低剂量组和吉马酮高剂量组小鼠皮损严重程度指数PASI评分曲线图。

图3为空白对照组、模型对照组、吉马酮低剂量组和吉马酮高剂量组HE染色切片显微照片。

具体实施方式

一、效果实验例

1药物与试剂

受试样品：吉马酮，购于成都瑞芬思生物科技有限公司(批号：J-025-171216)，加入卡波姆和三乙醇胺，配成含有吉马酮0.01％和0.1％两个浓度的凝胶剂。咪喹莫特软膏，购于四川明欣药业有限责任公司；

实验动物：BalB/C小鼠24只，雄性，体重18-22g，购于广东省医学动物实验中心；

2实验方法

2.1实验分组及给药

取BalB/C小鼠24只，雄性，体重18-22g，随机分成4组，每组6只，即空白对照组、模型对照组、吉马酮高剂量组以及吉马酮低剂量组。除空白对照组外，其他组别每天上午涂抹5％咪喹莫特软膏；其中模型对照组每天下午外涂空白凝胶基质，吉马酮高低剂量分别涂吉马酮0.1％和0.01％浓度的凝胶，每次各涂抹0.1g。

2.2咪喹莫特致小鼠银屑病模型：

采用咪喹莫特诱导小鼠银屑病模型，实验前一天剃除小鼠背部毛发，形成2cm×3cm大小面积，采用5％咪喹莫特软膏(62.5mg)均匀涂抹于小鼠背部皮肤，每日一次，连续涂抹6 天，造银屑病小鼠模型。第7天停止造模，脱颈椎处死小鼠后，取背部皮损皮肤0.5cm×0.5cm 大小面积，4％的多聚甲醛固定，石蜡包埋，备用。

2.3小鼠银屑病样皮损面积和疾病严重程度评分：

每天观察小鼠背 部皮损皮肤，并依照银屑病皮损严重程度指数(Psoriasis Areaand Severity Index，PASI)评分标准，给予小鼠皮损处红斑、鳞屑及浸润增厚程度0-4的积分，将三者积分相加得到总积分。PASI评分标准如下：0：无；1：轻度；2：中度；3：重度；4：极重度。

2.4小鼠皮损组织病理组织学观察：

HE染色是在不同染液的作用下将切片中的不同物质染成不同颜色而显示出来，再通过光学显微镜观察组织中的各种结构，它是最为常规的染色，可以有助于对皮损程度做出诊断。

皮损组织中病理组织学操作包括取材固定、脱水透明、浸蜡包埋、切片与贴片、脱蜡染色、HE染色、脱水透明和封固几个步骤。

2.5统计方法：

结果以均数±标准误(Mean±S.E.M.)表示，并采用SPSS 17.0统计软件进行分析，各组间差异比较用单因素方差分析(One-way ANOVA)(不假定方差齐性Dunnett's T3)。P<0.05表示差异具有统计学意义。

3结果：

3.1吉马酮对咪喹莫特诱导小鼠银屑病模型皮损情况的影响

末次给药后，小鼠背部皮损情况如图1所示，PASI评分结果如图2所示。其中空白组小鼠背部光滑，无红斑，表明无鳞屑，且无增厚现象；与空白组相比，模型组PASI评分显著上升，小鼠背部皮损增多，皮肤浸润增厚，皮损颜色呈现鲜红色至紫红色，皮损表明有鳞屑覆盖，鳞屑厚，成层，且有少量脱落现象；与模型组相比，PASI评分有所下降，给药组小鼠皮损仍有鳞屑，但鳞屑与模型相比有减少趋势，皮损增厚情况也有所改善，说明吉马酮对咪喹莫特诱导银屑病小鼠都具有保护作用。

3.2吉马酮对咪喹莫特诱导小鼠皮损组织形态学的影响

HE染色显示结构如图3所示。与空白组比较，模型组角化不全，表皮棘细胞数量增加，棘细胞层增厚，类似银屑病样病理变化，说明本模型造模成功；吉马酮治疗后，表皮皮层较为平整，角化不全细胞明显减少，增厚情况低于模型组，说明吉马酮能够改善咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样作用。

4结论

结果显示，吉马酮能够显著性降低小鼠背部皮损情况及PASI评分，改善皮损组织形态学情况，说明吉马酮对银屑病具有良好的防治作用。

二、药物制备例

例1：(凝胶剂)

取吉马酮1000mg，加大豆油10mL溶解，加入到用500mL水浸泡的卡波姆10g混匀，加蒸馏水至1000g，充分搅拌后加入三乙醇胺调节pH值至10左右，即得0.1％吉马酮凝胶剂。

例2：(软膏剂)

取菊苣酸1000mg，加枸橼酸1000mg，枸橼酸钠500mg，氯化钠1800mg，加1000ml的注射用水，搅拌使溶解，除菌滤过，灌封，经100℃15分钟流通蒸汽灭菌，制成每支2mg/2ml 的注射液供注射使用。

取吉马酮1000mg，加入硬脂酸120g、单硬脂酸甘油酯35g、液状石蜡60g、凡士林10g、羊毛脂50g置于容器内，水浴至75℃，充分搅匀；加入蒸馏水至725g，水浴至75℃，充分搅匀，缓慢倒入硬脂酸等油相中，充分搅拌至乳化完全，放冷，即得0.1％吉马酮软膏剂。

例3：(胶囊剂)

取吉马酮500mg与4000mg微晶纤维素、500mg羧甲基淀粉钠、400mg十二烷基硫酸钠等辅料充分混合，采用辊压法进行干法制粒，再与适量硬脂酸镁混匀，填充入3#空心胶囊，制成规格为10mg/粒的胶囊剂供口服使用。

例4：(片剂)

取吉马酮500mg与4000mg淀粉、200mg交联PVP、300mg羧甲基淀粉钠混合均匀，用5％PVP的75％乙醇溶液作为粘合剂，制软材，以18目筛制粒，60℃干燥后1h，20目整粒后加入适量滑石粉，混匀，压片，制成规格为10mg/片的片剂供口服使用。

Claims (3)

1.吉马酮在制备防治银屑病的药物中的应用，其中，所述的吉马酮的化学结构如下式(Ⅰ)所示：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物由吉马酮和医学上可接受的辅料组成，其中吉马酮用在药物中的质量百分含量为0.1％～50％。

3.根据权利要求 2所述的应用，其特征在于，所述的药物是凝胶剂、软膏剂、胶囊剂或片剂。

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