CN101433522A - 一种穿心莲内酯固体分散体的制备方法 - Google Patents
一种穿心莲内酯固体分散体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种穿心莲内酯的固体分散体的制备方法，步骤为：(1)按重量比为1∶5－9∶0.5－1.5的比例将穿心莲内酯、聚乙烯吡咯烷酮k30和吐温80混合，得到混合物1，在混合物1中加入无水乙醇，使混合物1完全溶解，得到混合物2；(2)将步骤(1)所得到的混合物2在40－70℃水浴加热抽真空，得到粘稠物质，干燥至恒重并粉碎，得到穿心莲内酯固体分散体粉末；本发明的制备过程温度低，减少了穿心莲内酯药理活性的损失；通过添加表面活性剂，提高了穿心莲内酯在固体分散体载体中的分散度，从而进一步提高了药物的溶出度；所制备的固体分散体硬度高、热稳定性好，易于进一步制备成分散片、胶囊等剂型。
Description
技术领域
本发明涉及一种穿心莲内酯固体分散体的制备方法，属于口服穿心莲内酯制剂剂型的改进。
背景技术
穿心莲内酯(Andro)为爵床科植物穿心莲中提取得到的二萜内酯类化合物，是中药穿心莲的主要有效成分之一。现代药理研究表明，穿心莲内酯具有清热解毒、凉血消肿、抗炎抗菌、抗病毒与抗肿瘤等作用，有中药消炎药之称。
穿心莲内酯不溶于水及其它水性介质，因而体内药物溶出度低，使得生物利用度也较低。固体分散技术是提高难溶性药物溶出度有效方法之一。固体分散体是指将药物高度分散在无生理活性的载体中，形成的一种以固体形式存在的分散系统。将难溶性药物与亲水性载体制成固体分散体后，药物在其中以微晶状态存在，分散程度大大提高，溶出时药物颗粒尺寸较小，与溶出介质接触的表面积增大，故能极大提高药物在水相环境中的溶解度。
目前穿心莲内酯固体分散体制剂主要有天津天士力制药股份有限公司出品的穿心莲内酯滴丸，其特征在于穿心莲内酯与辅料聚乙二醇(PEG)4000，或者与聚乙二醇6000，或者与聚乙二醇4000和聚乙二醇6000两者混合物为载体，80℃熔融法制得固体分散体滴丸。
通过熔融法制备的聚乙二醇基质固体分散体，对于穿心莲内酯等热敏性药物(80℃以上易失活)在制备过程中其药理活性有一定的损失，且聚乙二醇基质固体分散体的热稳定性较差，此外穿心莲内酯-聚乙二醇基质固体分散体较软，不易于再次研磨加工，制备成的聚乙二醇基质固体分散体粉体也易于聚集成团，另外聚乙二醇基质固体分散体在聚乙二醇溶解时易形成富含药物的表面层，妨碍对基质进一步溶蚀，造成药物的溶出速率下降。
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是一种常用的水溶性载体，具有对热的化学稳定性好、能溶于多种有机溶剂、毒性小以及不干扰药物含量分析等优点。由于聚乙烯吡咯烷酮的熔点高(265℃)、热稳定性好，适用于溶剂法、溶剂沉淀法或喷雾干燥法制备固体分散体。以聚乙烯吡咯烷酮为载体，采用溶剂法制备固体分散体，可大大降低制备温度，适用于热敏性药物固体分散体的制备。此外，固体分散体的研究出现混合载体加表面活性剂的趋势，小分子物质表面活性剂的加入有利于药物快速释放。此外研究表明表面活性剂可以促进药物在肠道的吸收。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种制备温度较低，制备过程简单，体外药物溶出迅速的穿心莲内酯固体分散体的制备方法。
本发明的技术方案概述如下：
一种穿心莲内酯的固体分散体的制备方法，由下列步骤组成：
(1)按重量比为1∶5-9∶0.5-1.5的比例将穿心莲内酯、聚乙烯吡咯烷酮k30和吐温80混合，得到混合物1，在混合物1中加入无水乙醇，使混合物1完全溶解，得到混合物2，所述混合物1与无水乙醇的比为1g:4-8ml；
(2)用下述两种干燥方法之一制备固体分散体：①将步骤(1)所得到的混合物2在40—70℃水浴加热抽真空，得到粘稠物质，干燥至恒重并粉碎，得到穿心莲内酯固体分散体粉末；②将步骤(1)所得到的混合物2在40—80℃喷雾干燥，得到穿心莲内酯固体分散体粉末。
所述穿心莲内酯、聚乙烯吡咯烷酮k30和吐温80的重量比优选为1∶7∶1.5。
所述混合物1与无水乙醇的比优选为1g:6ml。
所述水浴加热的温度最好为45℃。
本发明的方法制备的穿心莲内酯的固体分散体，穿心莲内酯含量为9.5％-15.5％，表面活性剂吐温80含量为5％-13％。
本发明的优点在于制备过程温度低，减少了穿心莲内酯药理活性的损失；通过添加表面活性剂，提高了了穿心莲内酯在固体分散体载体中的分散度，从而进一步提高了药物的溶出度；所制备的固体分散体硬度高、热稳定性好，易于进一步制备成分散片、胶囊等剂型；本发明工艺简单，操作稳定，条件温和，适于规模化生产；本发明采用的固体分散体制备方法，对制备其它疏水性药物固体分散体具有借鉴意义。
附图说明
图1为穿心莲内酯及其固体分散体的X射线衍射曲线图。图1a中：1为固体分散体(Andro:PVPk30:吐温80＝1:7:0)的X射线衍射曲线图；2为PVPk30的X射线衍射曲线图；3为物理混合物(Andro:PVPk30:吐温80＝1:7:1.5)的X射线衍射曲线图；4为固体分散体(Andro:PVPk30:吐温80＝1:7:1.5)的X射线衍射曲线图；图1b中5为Andro原料药的X射线衍射曲线图。
图2为Andro及其固体分散体的扫描电镜照片。图2a为Andro原料药的扫描电镜照片；图2b与图2c分别为不同放大倍数的固体分散体的扫描电镜照片。
图3为Andro及其固体分散体在模拟胃液中的释放曲线图。图中：■为Andro的释放曲线；●为Andro滴丸(Andro:PEG＝1:4)的药物释放曲线；▲为固体分散体(Andro:PVPk30:吐温80＝1:5:1.5)的药物释放曲线；
为固体分散体(Andro:PVPk30:吐温80＝1:7:1.5)的药物释放曲线；◆为固体分散体(Andro:PVPk30:吐温80＝1:9:1.5)的药物释放曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
一种穿心莲内酯的固体分散体的制备方法，由下列步骤组成：
(1)将5g穿心莲内酯、35g聚乙烯吡咯烷酮k30、7.5g吐温80溶于250ml无水乙醇中；
(2)将步骤(1)所得到的混合物45℃水浴加热抽真空，得到粘稠物质，干燥至恒重并粉碎，得到穿心莲内酯固体分散体粉末。
穿心莲内酯(Andro)原料药(过80目)、PVPk30、吐温80、原料药与载体的物理混合物以及Andro固体分散体的X射线衍射曲线图如图1所示。由图1中的曲线5可知，Andro原料药在17°～18°有一个非常强的晶体衍射峰。而载体PVPk30的衍射图谱(曲线2)只有两个非常弱的弥散峰，说明载体PVPk30以微晶或非晶态存在。此外由于药物以较大晶体形式分散于物理混合物中，因曲线3有较强的药物衍射峰存在。如图1中曲线4与1，Andro固体分散体的衍射图谱没有出现Andro的结晶衍射峰，与空白载体的衍射图谱几乎相同，表明药物以无定形态分散于载体中。此外曲线4为固体分散体X射线衍射图谱与曲线1不含有表面活性剂制剂相比，衍射图中的弥散峰更弱，曲线更加平滑，分析原因为，表面活性剂的加入降低了旋转蒸发过程中溶液的表面张力，使得药物在载体中分散均匀，同时还可以防止溶液中颗粒再次聚集。
图2给出了Andro原料药及其固体分散体的扫描电镜照片。比较图2a与图2b，原料药与固体分散体的表面结构完全不同。原料药以大小不一的药物结晶体存在，而固体分散体中已经没有明显晶体的存在，且表面有明显的研磨痕迹，表明固体分散体中药物以无定形的形式均匀的分散在载体中，这是由于PVP在旋转蒸发的过程中，粘度逐渐增大，抑制了穿心莲内酯的晶体的生长，故晶体以无定形形态存在于载体中，这与之前X射线衍射的结果相一致。此外，固体分散体的表面(图2c)有很多直径约为0.15μm的小孔，分析原因为在以溶剂法制备固体分散体的时候，由于乙醇的蒸发造成的。这些微孔的存在，增加了固体分散体的表面积，也有利于药物的溶出。
实施例2
制备三份PVPk30含量不同的穿心莲内酯固体分散体。
第一份：取5gAndro、7.5g吐温80与25g PVPk30；
第二份：取5gAndro、7.5g吐温80与35g PVPk30；
第三份：取5gAndro、7.5g吐温80与45g PVPk30，将上述三份分别溶于三份250ml无水乙醇中，所得到的三份混合物在45℃水浴加热，抽真空，将大部分无水乙醇蒸去，得到粘稠物质，倒入表面皿中，放入干燥箱，干燥数天，再将已经干燥的固体分散体粉碎研细过80目，得到三份PVPk30含量不同的Andro固体分散体粉末。他们与Andro原料药以及PEG载体Andro制剂(Andro滴丸)在模拟胃液(pH＝1盐酸:无水乙醇＝65:35)中的释放曲线如图3。由图3可见，由于Andro原料药粉碎过80目(颗粒小于0.18mm)后颗粒较小，其与市售Andro滴丸(2-2mm)在释药初期(10min)的释药速率相近，但在释药后期由于穿心莲内脂在PEG中以微晶存在，60min药物释放度可达80％，而Andro原料药只有60％。利用本发明制备的Andro固体分散体其初时溶出度皆较高，PVPk30含量达到1:7以上20min固体分散体的溶出度皆可达到100％。由此可见本发明制备的固体分散体适于填充于胶囊内制成胶囊剂或进一步压制成分散片。
实施例3
5gAndro、45g PVPk30、5g吐温80溶于250ml无水乙醇中，将所得到的混合物在60℃喷雾干燥，直接得到白色Andro固体分散体粉末，其在模拟胃液(pH＝1盐酸:无水乙醇＝65:35)中5min累积溶出度达到100％。
实施例4
一种穿心莲内酯的固体分散体的制备方法，由下列步骤组成：
(1)按重量比为1∶5∶0.5的比例将穿心莲内酯、聚乙烯吡咯烷酮k30和吐温80混合，得到混合物1，在混合物1中加入无水乙醇，使混合物1完全溶解，得到混合物2，所述混合物1与无水乙醇的比为1g:8ml；
(2)将步骤(1)所得到的混合物2在40℃水浴加热抽真空，得到粘稠物质，干燥至恒重并粉碎，得到穿心莲内酯固体分散体粉末。
实施例5
一种穿心莲内酯的固体分散体的制备方法，由下列步骤组成：
(1)按重量比为1∶9∶1.5的比例将穿心莲内酯、聚乙烯吡咯烷酮k30和吐温80混合，得到混合物1，在混合物1中加入无水乙醇，使混合物1完全溶解，得到混合物2，所述混合物1与无水乙醇的比为1g:6ml；
(2)将步骤(1)所得到的混合物2在70℃水浴加热抽真空，得到粘稠物质，干燥至恒重并粉碎，得到穿心莲内酯固体分散体粉末。
实施例6
一种穿心莲内酯的固体分散体的制备方法，由下列步骤组成：
(1)按重量比为1∶7∶1的比例将穿心莲内酯、聚乙烯吡咯烷酮k30和吐温80混合，得到混合物1，在混合物1中加入无水乙醇，使混合物1完全溶解，得到混合物2，所述混合物1与无水乙醇的比为1g:4ml；
(2)将步骤(1)所得到的混合物2在80℃喷雾干燥，得到穿心莲内酯固体分散体粉末。
实施例7
一种穿心莲内酯的固体分散体的制备方法，由下列步骤组成：
(1)按重量比为1∶8∶1的比例将穿心莲内酯、聚乙烯吡咯烷酮k30和吐温80混合，得到混合物1，在混合物1中加入无水乙醇，使混合物1完全溶解，得到混合物2，所述混合物1与无水乙醇的比为1g:4ml；
(2)将步骤(1)所得到的混合物2在40℃喷雾干燥，得到穿心莲内酯固体分散体粉末。
实施例8
一种穿心莲内酯的固体分散体的制备方法，由下列步骤组成：
(1)按重量比为1∶7∶1.5的比例将穿心莲内酯、聚乙烯吡咯烷酮k30和吐温80混合，得到混合物1，在混合物1中加入无水乙醇，使混合物1完全溶解，得到混合物2，所述混合物1与无水乙醇的比为1g:5ml；
(2)将步骤(1)所得到的混合物2在60℃喷雾干燥，得到穿心莲内酯固体分散体粉末。
Claims (4)
1.一种穿心莲内酯的固体分散体的制备方法，其特征在于由下列步骤组成：
(1)按重量比为1∶5-9∶0.5-1.5的比例将穿心莲内酯、聚乙烯吡咯烷酮k30和吐温80混合，得到混合物1，在混合物1中加入无水乙醇，使混合物1完全溶解，得到混合物2，所述混合物1与无水乙醇的比为1g:4-8ml；
(2)用下述两种干燥方法之一制备固体分散体：①将步骤(1)所得到的混合物2在40—70℃水浴加热抽真空，得到粘稠物质，干燥至恒重并粉碎，得到穿心莲内酯固体分散体粉末；②将步骤(1)所得到的混合物2在40—80℃喷雾干燥，得到穿心莲内酯固体分散体粉末。
2.根据权利要求1所述的一种穿心莲内酯的固体分散体的制备方法，其特征是所述穿心莲内酯、聚乙烯吡咯烷酮k30和吐温80的重量比为1∶7∶1.5。
3.根据权利要求1所述的一种穿心莲内酯的固体分散体的制备方法，其特征是所述混合物1与无水乙醇的比为1g:6ml。
4.根据权利要求1所述的一种穿心莲内酯的固体分散体的制备方法，其特征是所述水浴加热的温度为45℃。
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