CN103181899A - 用于抑制血管生成的草胡椒素b组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种草胡椒素B固体分散体，其基本上由1∶4-1∶8重量比的草胡椒素B和水溶性载体材料组成。本发明也提供一种用于抑制血管生成的草胡椒素B组合物，其组分以及重量份含量如下：草胡椒素B固体分散体6-9份，淀粉20-30份，乳糖60-90份和二氧化硅或硬脂酸镁2-5份。本发明也提供所述草胡椒素B固体分散体和所述草胡椒素B组合物的制备方法。

Description

用于抑制血管生成的草胡椒素B组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及用于抑制血管生成的草胡椒素B组合物及其制备方法。

背景技术

在当代，恶性肿瘤成为导致人类死亡的主要疾病，其治疗费用相当昂贵。

肿瘤的生长需要血管提供丰富的血供和营养，因此只有大量的新生血管长入肿瘤实质内部，才能保证肿瘤的持续生长和转移；同时，由于新生血管管壁较薄，肿瘤细胞易于透过，从而进入血液循环进行转移。因此，如能抑制新生血管的生成，也就可以阻断肿瘤血供，达到抑制肿瘤细胞生长和转移的目的。

肿瘤的生长、转移、复发、预后与血管生成有密切的关系。1972年，Folkman提出可通过抑制血管生成来治疗恶性肿瘤，目前抑制血管生成已成为恶性肿瘤治疗的新策略之一。

草胡椒素B(peperomin B，式1)对人脐静脉内皮细胞小管形成有很好的抑制作用，可从草胡椒属多种植物如石蝉草(Peperomia dindygulensis Miq.)中分离得到。

式1

但目前本领域中还没有报道包含草胡椒素B的制剂。

发明内容

本发明的目的是提供制备简单、质量稳定、原辅料易得的治疗恶性肿瘤的药物组合物--草胡椒素B固体分散体以及含有草胡椒素B固体分散体的草胡椒素B组合物。

一方面，本发明提供一种草胡椒素B固体分散体，其基本上由1∶4-1∶8重量比的草胡椒素B和水溶性载体材料组成。

根据本发明一个优选的实施方式，所述的水溶性载体材料为聚乙烯吡咯烷酮、泊罗沙姆(优选泊罗沙姆188(F 68)或聚乙二醇(优选PEG4000)。

根据本发明一个优选的实施方式，所述草胡椒素B和水溶性载体材料的重量比为1∶5-1∶7，更优选1∶6。

另一方面，本发明提供所述草胡椒素B固体分散体的制备方法，包括如下步骤：称取草胡椒素B和水溶性载体材料，加入可同时溶解草胡椒素B和载体材料的溶剂使它们溶解，60-80℃加热，挥干溶剂，于-20～-25℃下迅速冷却固化，隔夜后置于真空烘箱中，干燥8-12h后粉碎，过大于80目筛，即得。

根据本发明一个优选的实施方式，其中所述溶剂为可同时溶解草胡椒素B和载体材料的任何溶剂，例如甲醇，乙醇或丙酮等。从环保角度考虑，优选无水乙醇。

根据本发明一个优选的实施方式，所述真空烘箱的温度小于30℃。

又一方面，本发明提供含有上述草胡椒素B固体分散体的用于抑制血管生成的草胡椒素B组合物，以重量份计，其含有如下组分：草胡椒素B固体分散体6-9份(优选6.7-9份)，淀粉20-30份，乳糖60-90份和二氧化硅或硬脂酸镁2-5份。

根据本发明一个优选的实施方式，所述淀粉为预胶化淀粉。

根据本发明一个优选的实施方式，所述的草胡椒素B组合物可以为片剂、胶囊或其他形式。

最后一方面，本发明提供所述草胡椒素B组合物的制备方法，包括如下步骤：将原辅料分别过大于80目筛，混合草胡椒素B固体分散体、预胶化淀粉和乳糖；用8-10％淀粉浆做润湿剂制软材，16-24目筛制粒，湿粒于40-80℃条件下进行干燥；用18-24目筛整粒，加入二氧化硅混匀，即得。

本发明中，上述的各技术特征的优选条件可以任意组合，得到较佳的技术方案用于制备草胡椒素B组合物。

本发明的积极进步效果在于：本发明通过使用草胡椒素B固体分散体制备用于抑制血管生成的草胡椒素B组合物，该制备方法操作简单，质量稳定，原辅料易得，解决了草胡椒素B水溶性差的缺点，所述草胡椒素B组合物可用于抑制血管生成，防止和控制肿瘤细胞转移，达到治疗恶性肿瘤的目的。可将其开发成小分子抑制血管生成类抗肿瘤一类新药，解决目前该类药物不能口服、不适合对蛋白质或多肽过敏的患者和价格昂贵等不足，将带来巨大的经济和社会效益。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

本发明所用试剂均市售可得，其中：聚乙烯吡咯烷酮购自上海维酮材料科技有限公司；乳糖购自镇江市康富生物工程有限公司；预胶化淀粉购自卡乐康公司；胶囊壳购自江苏力凡胶囊有限公司；淀粉购自海盐六和淀粉化工有限公司；二氧化硅购自国药集团；无水乙醇购自国药集团；泊罗沙姆188(F68)购自南京威尔化工有限公司，聚乙二醇4000购自南京威尔化工有限公司。

草胡椒素B的制备：

将1Kg石蝉草用16倍量的水提取3次，每次1h，合并提取液，减压抽滤1次，合并提取液，水提液的比重为1.005，以1BV/h的流速上样至DM130大孔树脂柱，大孔树脂的用量和草胡椒素B水提液的体积比为1∶25。依次用8BV的蒸馏水、50％乙醇、70％乙醇和95％乙醇洗脱，分部收集，在-0.1MPa、70℃条件下，浓缩干燥70％乙醇部分，得到草胡椒素B粗品，纯度为41％，称重3.2g。

将草胡椒素B粗品3.2g，溶于含水约10％的乙醇中，硅胶拌样，干法上样，其中硅胶的用量为320g，硅胶柱的径长比为1∶8，用体积比为1∶2的丙酮和正己烷的混合溶剂为洗脱剂，以1BV/h的流速等度洗脱，以1/3BV等份收集，合并只含草胡椒素B的组份，浓缩后得到草胡椒素B1.5g，其纯度大于98％。

实施例1

草胡椒素B固体分散体的制备：按1∶6比例称取草胡椒素B和聚乙烯吡咯烷酮(PVP k30)，加入适量无水乙醇，使药物和载体溶解，60℃水浴加热，挥干溶剂，于-20℃下迅速冷却固化，隔夜后置于真空烘箱中，干燥8h后粉碎，过80目筛，得到草胡椒素B固体分散体。

按制备1000片投料计算，称取草胡椒素B固体分散体21g、预胶化淀粉60g、乳糖180g，混合均匀；用10％淀粉浆做润湿剂制软材，20目筛制粒，湿粒于60℃条件下进行干燥。用24目筛整粒，加入二氧化硅6g混匀，压片，即得。(每片含草胡椒素B3mg)

制得的草胡椒素B片外观、装量差异、脆碎度和溶出度等均分别符合2010年版《中国药典》附录IA片剂、附录XG片剂脆碎度检查法以及附录XA溶出度测定法的有关规定。具体是：外观完整光洁，色泽均匀；重量差异均在±7.5％之间；脆碎度减失重量均小于1％；溶出度在40min内达到80％。

将3批本发明制得的草胡椒素B片置于40±2℃，相对湿度75％±5％的恒温恒湿箱中，分别于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样，检测草胡椒素B片的各项指标均符合2010年版《中国药典》的有关规定。

实施例2

草胡椒素B固体分散体的制备同实施例1。

按制备1000片投料计算，称取草胡椒素B固体分散体21g、预胶化淀粉60g、乳糖180g，混合均匀；用10％淀粉浆做润湿剂制软材，20目筛制粒，湿粒于60℃条件下进行干燥。用24目筛整粒，加入二氧化硅6g混匀，装入胶囊壳中，即得。(每粒含草胡椒素B3mg)

制得的草胡椒素B胶囊外观、装量差异和溶出度等均分别符合2010年版《中国药典》附录IE胶囊剂和附录XA溶出度测定法的有关规定。具体是：外观整洁，无黏结、变形、漏液或胶囊壳破裂现象，并无异臭；重量差异均在±10％之间；溶出度在40min内达到80％。

将3批本发明制得的草胡椒素B胶囊置于40±2℃，相对湿度75％±5％的恒温恒湿箱中，分别于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样，检测草胡椒素B胶囊的各项指标均符合2010年版《中国药典》的有关规定。

实施例3

草胡椒素B固体分散体的制备：按1∶6比例称取草胡椒素B和泊罗沙沙姆188(F68)，加入适量无水乙醇，使药物和载体溶解，60℃水浴加热，挥干溶剂，于-20℃下迅速冷却固化，隔夜后置于真空烘箱中，干燥8h后粉碎，过80目筛，得到草胡椒素B固体分散体。

按制备1000片投料计算，称取草胡椒素B固体分散体21g、预胶化淀粉60g、乳糖180g，混合均匀；用10％淀粉浆做润湿剂制软材，20目筛制粒，湿粒于60℃条件下进行干燥。用24目筛整粒，加入二氧化硅6g，混匀，压片，即得。(每片含草胡椒素B3mg)

制得的草胡椒素B片外观、装量差异、脆碎度和溶出度等均分别符合2010年版《中国药典》附录I制剂通则IA、附录XG片剂脆碎度检查法以及附录XA溶出度测定法的有关规定。具体是：外观完整光洁，色泽均匀；重量差异均在±7.5％之间；脆碎度减失重量均小于1％；溶出度在40min内达到80％。

将3批本发明制得的草胡椒素B片置于40±2℃，相对湿度75％±5％的恒温恒湿箱中，分别于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样，检测草胡椒素B片的各项指标均符合2010年版《中国药典》的有关规定。

实施例4

草胡椒素B固体分散体的制备同实施例1。

按制备1000片投料计算，称取草胡椒素B固体分散体21g、预胶化淀粉60g、乳糖180g，混合均匀；用10％淀粉浆做润湿剂制软材，20目筛制粒，湿粒于60℃条件下进行干燥。用24目筛整粒，加入二氧化硅6g混匀，装入胶囊壳中，即得。(每粒含草胡椒素B3mg)

制得的草胡椒素B胶囊外观、装量差异和溶出度等均分别符合2010年版《中国药典》附录IE胶囊剂和附录XA溶出度测定法的有关规定。具体是：外观整洁，无黏结、变形、漏液或胶囊壳破裂现象，并无异臭；重量差异均在±10％之间；溶出度在40min内达到80％。将3批本发明制得的草胡椒素B胶囊置于40±2℃，相对湿度75％±5％的恒温恒湿箱中，分别于第1个月、2个月、3个月、6个月末取样，检测草胡椒素B胶囊的各项指标均符合2010年版《中国药典》的有关规定。

Claims (10)

1.草胡椒素B固体分散体，其基本上由1∶4-1∶8重量比的草胡椒素B和水溶性载体材料组成。

2.根据权利要求1所述的草胡椒素B固体分散体，其中所述的水溶性载体材料为聚乙烯吡咯烷酮、泊罗沙姆或聚乙二醇。

3.根据权利要求1所述的草胡椒素B固体分散体，其中所述草胡椒素B和水溶性载体材料的重量比为1∶5-1∶7，优选1∶6。

4.权利要求1或2所述的草胡椒素B固体分散体的制备方法，包括如下步骤：称取草胡椒素B和水溶性载体材料，加入可同时溶解草胡椒素B和载体材料的溶剂使它们溶解，60-80℃加热，挥干溶剂，于-20～-25℃下迅速冷却固化，隔夜后置于真空烘箱中，干燥8-12h后粉碎，过大于80目筛，即得。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其中所述溶剂为甲醇、乙醇或丙酮，优选无水乙醇。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其中所述真空烘箱的温度小于30℃。

7.用于抑制血管生成的草胡椒素B组合物，以重量份计，该组合含有如下组分：权利要求1-3任一项所述的草胡椒素B固体分散体6-9份，淀粉20-30份，乳糖60-90份和二氧化硅和/或硬脂酸镁2-5份。

8.根据权利要求7所述的草胡椒素B组合物，其中所述淀粉为预交化淀粉。

9.根据权利要求7或8所述的草胡椒素B组合物，其为片剂或胶囊形式。

10.权利要求7-9所述的草胡椒素B组合物的制备方法，包括如下步骤：将原辅料分别过大于80目筛，混合草胡椒素B固体分散体、预胶化淀粉和乳糖；用8-10％淀粉浆做润湿剂制软材，16-24目筛制粒，湿粒于40-80℃条件下进行干燥；用18-24目筛整粒，加入二氧化硅混匀，即得。