CN1977885A - 一种抗肝炎药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种药物组合物及其制备方法，以及含有该药物组合物的制剂。组成该药物组合物的原料药的重量配比为黄芪500～8000份、灵芝50～2000份、甘草酸或其药学上可接受的盐0.4～100份。该药物组合物还可以黄芪多糖或黄芪总皂苷、灵芝多糖和甘草酸或其药学上可接受的盐制成，其重量配比为黄芪多糖5～120份、灵芝多糖1～32份、甘草酸或其药学上可接受的盐0.4～100份；或者为：黄芪总皂苷5～95份、灵芝多糖1～32份、甘草酸或其药学上可接受的盐0.4～100份。该药物组合物可制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。该药物组合物可用于制备治疗乙肝、慢性肝炎和活动性肝硬化、肝纤维化等各种类型的肝炎的药物。
Description
【技术领域】
本发明属于医药技术领域，涉及一种由黄芪或其提取物、灵芝或其提取物和甘草酸或其药学上可接受的盐制成的用于治疗肝炎类疾病的药物组合物，及其制备方法和制剂。
【背景技术】
肝炎是一种常见病和多发病，据不完全统计，我国肝炎患者和病毒携带者占总人口的10％。其中以病毒性肝炎为主，病毒性肝炎又可分为：急性肝炎、慢性肝炎、重症肝炎和胆型肝炎。慢性肝炎又可分为迁延性肝炎和活动性肝炎。肝炎是一种传染性疾病，由于其流行性广、危害性大、发病率高，是目前国内外公认的疑难病症之一，以乙型肝炎为例，治愈率仅为10％，绝大部分转为慢性肝炎，严重的转化为肝腹水、肝癌。其中肝纤维化的形成和发展是影响预后和病情转危的关键病理变化之一，也是临床慢性肝病治疗中最为复杂的疑难问题。目前治疗慢性乙型肝炎的疗法主要有：抗病毒药物疗法、免疫调控药物疗法、改善肝微循环疗法、保护疗法、中医辨证论治等。国内外近年来治疗肝炎的药物虽然有许多，但大多没有十分公认的疗效，并且疗效并不理想，另外治疗后病情易反复，且价格又十分昂贵。至今，市场上仍缺少抗肝炎疗效确切又副作用较小的药物。
黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)的干燥根。甘，温，归肺、脾经，具有补气固表、利尿脱毒、排脓、敛疮生肌之功效，主要用于气虚乏力，食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，气虚水肿，痈疽难溃，久溃不敛，血虚痿黄，内热消渴；慢性肾炎蛋白病，糖尿病。主要含有黄芪多糖、黄芪总皂苷、黄酮类、生物碱、葡萄糖醛酸及微量元素硒等成分。现代药理实验表明黄芪多糖有抗病毒、抗菌、增强机体免疫、促生长作用；黄芪总皂苷有治疗心脑血管疾病、增强免疫、抑制肝癌细胞繁殖等作用。
灵芝为多孔菌科真菌赤芝Ganoderma lucidum(Ley-ss.ex Fr.)Karst.或紫芝Ganodermasinense Zhao，Xu et Zhang的干燥子实体。性甘，平，归心、肺、肝、肾经。具有补气安神，止咳平喘之功效，主要用于眩晕不眠，心悸气短，虚劳咳嗽。灵芝是家喻户晓的中药，俗称“仙草”。始载于《神农本草经》，被认为能“益心气”“安精魂”“补肝益气”“坚筋骨”，列为上品。灵芝的化学成分复杂，目前已知含有多糖(肽)类、三萜类、核苷类、生物碱、氨基酸及微量元素等，多糖类化合物是灵芝所含主要化学成分之一。灵芝的应用非常广泛。其根本原因就在于灵芝具有扶正固本，增强免疫功能，提高机体免疫力的巨大作用。在整体上双向调节人体机能平衡，调节机体内部活力，调节人体新陈代谢机能，提高自身免疫力，促进内脏或器官机能正常化。
甘草酸为豆科植物甘草、光果甘草、胀果甘草的根及根茎的精制提取物。由于甘草精制提取的甘草酸有皮质激素样作用，能提高肝炎病人血清氢化可的松的浓度，降低慢性肝炎患者血清及外周单个核细胞中白介素-6和肿瘤坏死因子，减轻免疫病理反应，促进肝功能恢复，清除症状，缩小肝脾肿大，降酶快，退黄疸显著。甘草酸单铵和甘草酸二铵分别为甘草酸的单铵盐和二铵盐，甘草酸单铵对各型急慢性肝炎、肝纤维化，中毒性肝炎、外伤性肝炎以及癌症有一定的辅助治疗作用。甘草酸二铵为20β-羧基-11氧代正齐墩果烷-12-烯-3β基-2-β-D-葡萄吡喃糖苷醛酸基-α-D-葡萄吡喃糖苷醛酸二铵盐，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用，可阻碍可的松与醛固酮的灭活，从而发挥类固醇样作用，但无皮质激素的不良反应。
目前利用黄芪或其提取物、灵芝或其提取物和甘草酸或其药学上可接受的盐的相互作用，配伍组方，用于制备治疗肝炎的药物还未见报道。
【发明内容】
为了满足临床需要，本发明提供了一种新的用于治疗肝脏疾病的药物组合物，并提供了其制备方法。
本发明药物组合物主要由黄芪、灵芝和甘草酸或其药学上可接受的盐制成，其重量份数为：黄芪500～8000份、灵芝50～2000份、甘草酸或其药学上可接受的盐0.4～100份；
优选份数为：黄芪1000～4000份、灵芝200～1000份、甘草酸或其药学上可接受的盐1～40份；
最佳份数为：黄芪2000份、灵芝400份、甘草酸或其药学上可接受的盐2～20份(甘草酸单铵2～20份或甘草酸二铵15份)。
上述药物组合物，甘草酸药学上可接受的盐可以为金属盐或有机氮盐，金属盐可以是钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐、铝盐、铋盐；有机氮盐优选单铵盐、二铵盐，优选甘草酸单铵和甘草酸二铵。
制成本发明药物组合物的原料药的制备方法为：上述药物组合物中黄芪、灵芝可以用适宜的溶剂单独或混合经过提取加工得到其提取物，总提取物再与甘草酸或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料混合制成任一临床上或药学上可接受的剂型。总提取物中所含的主要有效成分为多糖或者多糖和总皂苷，总提取物中有效成分的总含量不低于30％。
上述药物组合物的制备方法中适宜的溶剂是指中药提取常用的溶剂，优选水或醇，尤其是水或乙醇。提取方法可以采用中药提取的一般方法，如浸渍法、渗漉法、煎煮法、回流提取法或连续提取法。
各原料药的具体提取方法如下：
黄芪的提取制备
因为黄芪多糖和黄芪总皂苷均有治疗肝脏疾病的作用，所以黄芪因其活性成分的不同可采用不同的提取方法，分别如下：
以总皂苷为主要有效成分的黄芪提取物(简称黄芪总皂苷)的制备工艺如下：
取黄芪，加水煎煮三次，每次1.5小时，第一次加水10倍量，第二、三次均为8倍量，合并煎液，滤过滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)，用乙醇沉淀处理二次，第一次溶液中含醇量为75％，第二次为85％，每次均冷藏放置，回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原药材10g，加于已处理好的大孔吸附树脂柱上，先用2倍体积的水冲柱，再用4倍体积的70％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩、真空干燥，即得。
通过本工艺制备的黄芪提取物得率为0.5～2％，总皂苷含量不低于50％，其中黄芪甲苷含量不低于2.0％。
除采用上述方法外，也可通过以下方法获得，但不仅限于下述方法：
方法一：取黄芪，加水煎煮三次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)，用乙醇沉淀处理二次，第一次溶液中含乙醇量为60％，第二次为85％，每次均冷藏放置，回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原药材10g，减压浓缩、真空干燥，即得。通过本工艺制备的黄芪提取物得率为2～4％，总皂苷含量为不低于40％，其中黄芪甲苷含量不低于1％。
方法二：取黄芪，加水煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)，用乙醇沉淀处理一次使含乙醇量为60％，冷藏放置，回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原药材10g，并减压浓缩、真空干燥，即得。通过本工艺制备的黄芪提取物得率为3～5％，总皂苷含量不低于30％，其中黄芪甲苷含量不低于1％。
以多糖为主要有效成分的黄芪提取物(简称黄芪多糖)的制备工艺如下：
取黄芪药材，加7倍量70％乙醇提取二次，每次2小时，提取液弃去，取药渣加水提取二次，提取液合并，浓缩至提取液体积与生药材的比例为1.05∶1，加入乙醇沉淀使含醇量达到70％，过滤，得沉淀，沉淀用70％乙醇洗涤，再用适量水溶解，过滤，滤液过大孔树脂，用水洗脱，收集水洗液，将水洗液浓缩至药液体积与药材比例为1∶2.5，加入乙醇使含醇量达到70％，得沉淀，将沉淀用95％乙醇和丙酮洗涤脱水，减压干燥(60℃)，即得。
通过本工艺制备的黄芪提取物得率为0.5～2％，黄芪多糖的含量不低于50％。
除采用上述方法外，也可通过以下方法获得，但不仅限于下述方法：
方法一：取黄芪药材，加水回流提取三次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.23，加乙醇使含醇量达80％，静置24小时，滤过，沉淀加水溶解，滤过，再加乙醇使含醇量达85％，静置24小时，滤过，收集沉淀，真空干燥即得。通过本工艺制备的黄芪提取物得率为2～4％，黄芪多糖含量不低于40％。
方法二：取黄芪药材，加10倍量80％乙醇提取4小时，提取液弃去，取药渣加水提取二次，每次2小时，每次加水10倍量，提取液合并，过滤，滤液加乙醇使含醇量达85％，过滤，滤液减压浓缩至稠膏状，喷雾干燥即得。通过本工艺制备的黄芪提取物得率为3～4％，黄芪多糖含量不低于35％。
灵芝的提取制备
以多糖为主要有效成分的灵芝提取物(简称灵芝多糖)的制备工艺如下：
取灵芝药材，粉碎成粗粒，加水4倍量润湿过夜，静置24小时，煎煮三次，第一次加12倍量水煎煮3小时，第二次加10倍量水煎煮2小时，第三次加10倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15，滤过，滤液用Sevage法除蛋白，滤过，滤液加乙醇至含醇量为60％，搅匀，冷藏静置24小时，滤过，收集滤饼，加适量的水搅拌溶解，滤过，滤液加乙醇至含醇量为85％，搅匀，冷藏静置24小时，滤过，收集滤饼，加入适量丙酮、乙醇洗涤反复洗涤多次，抽滤，沉淀加适量水使溶解，超滤，收集分子量大于50000道尔顿的部分，浓缩，真空干燥，即得。
通过本工艺制备的灵芝多糖的得率为0.5～3％，灵芝多糖中多糖的含量不低于80％。
除采用上述方法外，灵芝还可通过以下方法制备，但不仅限于下述方法：
方法一：取灵芝药材，粉碎成粗粒，加水3倍量润湿过夜，静置24小时，加水煎煮三次，第一次加12倍量水提取3小时，第二、三次加10倍量水提取2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.03～1.08，滤过，滤液用Sevage法除蛋白，滤过，滤液加乙醇使含醇量为70％，搅匀，冷藏放置24小时，滤过，收集滤饼，加适量的水搅拌溶解，滤过，滤液加乙醇使含醇量为85％，搅匀，冷藏放置24小时，滤过，收集滤饼，加入适量丙酮、乙醇洗涤反复洗涤多次，抽滤，沉淀加适量水使溶解，冷藏放置24小时，滤过收集滤液，浓缩，真空干燥，即得。
通过本工艺制备的灵芝多糖的得率为2～4％，灵芝多糖的含量不低于60％。
方法二：取灵芝药材，粉碎成粗粒，加水3倍量润湿过夜，静置24小时，煎煮二次，第一次3小时加水12倍量，第二次2小时加水10倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.02～1.06，滤过，滤液用Sevage法除蛋白，滤过，滤液加乙醇使含醇量为65％，搅匀，冷藏放置24小时，滤过，收集滤饼，加适量水使溶解，滤过，滤液加乙醇使含醇量为80％，搅匀，冷藏放置24小时，滤过，收集滤饼，加适量水使溶解，冷藏放置48小时，滤过，滤液浓缩，真空干燥，即得。
通过本工艺制备的灵芝多糖的得率为3～5％，灵芝多糖的含量不低于50％。
上述药物组合物的原料药中，可用黄芪提取物和灵芝提取物分别代替黄芪和灵芝投料制得，按照黄芪多糖相对于药材的得率1.51％，黄芪总皂苷相对于药材的得率1.19％，灵芝多糖相对于药材的得率1.67％计算，可以有以下两种不同配比，其重量份数分别为：
配比1：黄芪多糖5～120份、灵芝多糖1～32份、甘草酸或其药学上可接受的盐0.4～100份；优选份数为：黄芪多糖15～60份、灵芝多糖4～16份、甘草酸或其药学上可接受的盐1～40份；最佳份数为：黄芪多糖30份、灵芝多糖8份、甘草酸或其药学上可接受的盐2～20份(甘草酸单铵2～20份或甘草酸二铵15份)。
配比2：黄芪总皂苷5～95份、灵芝多糖1～32份、甘草酸或其药学上可接受的盐0.4～100份；优选份数为：黄芪总皂苷10～50份、灵芝多糖4～16份、甘草酸或其药学上可接受的盐1～40份；最佳份数为：黄芪总皂苷25份、灵芝多糖8份、甘草酸或其药学上可接受的盐2～20份(甘草酸单铵2～20份或甘草酸二铵15份)。
上述配比中，黄芪多糖中多糖的含量不低于35％，最好不低于50％；黄芪总皂苷中总皂苷的含量不低于30％，最好不低于50％，其中的黄芪甲苷含量不低于1％，最好不低于2％；灵芝多糖中多糖的含量不低于50％，最好不低于80％。黄芪总皂苷、黄芪多糖和灵芝多糖均可参照前述方法自制。
以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间重量配比的比例不变。
以上组成，若以克为单位，可以制成10～1000次用量的制剂，如作为注射剂，可制成10～1000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可制成10～1000片，每次服用1～10片。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
本发明进一步要求保护本发明药物组合物在制备治疗肝脏疾病的药物中的应用。本发明药物组合物具有保肝、抗乙肝病毒、治疗慢性肝炎和活动性肝硬化、防治肝纤维化、提高免疫力、抗炎等作用。药理实验证明，本发明药物组合物对小鼠免疫性肝损伤、化学性肝损伤具有显著保护作用，可显著降低谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)活性；对鸭乙肝病毒具有显著抑制作用，且停药后无明显反跳，效果稳定；可抗CCl4所致大鼠肝纤维化，使血清TGFβ1水平极显著减少，肝组织胶原面积明显减少，Smad3表达阳性率明显减少；还可抗大鼠免疫性肝纤维化，显著降低透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)的含量，降低丙二醛(MDA)活性、升高超氧化物歧化酶(SOD)活性；可保护大鼠肝脏缺血—再灌注损伤，显著降低肝组织髓过氧化物酶(M PO)活性。
本发明药物组合物可以制成任何一种临床上或药学上可接受的制剂，优选口服制剂或注射剂，以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。
用于肠胃外给药时，可将其制成注射剂，注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，包括注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，其标示装量可以为0.5ml、1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，一般不小于100ml的供静脉滴注用的大体积注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，无菌粉末可以用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
用于口服给药时，可将其制成常规的固体制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂和口服溶液剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂；片剂以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂；胶囊剂依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂；颗粒剂可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂；丸剂包括滴丸、糖丸、小丸等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。
本发明药物组合物的制剂可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。
本发明药物组合物在制成注射剂时，所用溶剂可以是水性溶剂和非水性溶剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。水性溶剂最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；非水性溶剂常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸+醋酸钠、乳酸、枸橼酸+枸橼酸钠、碳酸氢钠+碳酸钠等；常用的增容剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的抗氧剂包括亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂包括苯酚、甲酚、三氯叔丁醇、苯甲醇等。
本发明药物组合物在制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明的优点在于：
1、本发明提供了一种新的治疗肝脏疾病的中西复方，满足了临床急需。
2、通过本发明药物组合物不同配比对小鼠免疫性肝损伤、化学性肝损伤保护作用的研究，筛选出了具有具有显著疗效的重量份范围。
3、对本发明药物组合物进行了药效学研究，结果表明本发明药物组合物对小鼠免疫性、化学性肝损伤具有显著的保护作用，可以抑制鸭乙肝病毒的繁殖，可抗大鼠四氯化碳所致肝纤维化和免疫性肝纤维化，并且对大鼠肝脏缺血—再灌注损伤具有显著的保护作用，且其效果极明显优于黄芪、灵芝和甘草酸二铵或单铵单独给药，提示三者有协同增效的作用，其结果是本技术领域的普通技术人员所意想不到的。
4、本发明组合物既可由原料药投料制得，也可由提取物直接投料，并提供了其制备方法，满足了大生产的需要。
5、本发明药物组合物合并用药疗效确切，毒性小，安全范围大，稳定性好，制备简单且质量可控，合并用药后用药剂量相对减少，具有广阔的应用前景。
通过以下实验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。以下实验例中的黄芪多糖取自实施例1，黄芪总皂苷取自实施例2，灵芝多糖取自实施例3。黄芪多糖、灵芝多糖和甘草酸单铵或甘草酸二铵的组合物简称HLG1组，黄芪总皂苷、灵芝多糖和甘草酸单铵或甘草酸二铵的组合物简称HLG2组。
实验例1 组合物对小鼠免疫性肝损伤的保护作用
受试动物 昆明种雄性小鼠240只，体重16～20g，每组10只。
试剂 卡介苗(BCG)，卫生部制品研究所；脂多糖(LPS)，Sigma公司。
供试品 对照组：氯化钠注射液(山东长富洁晶药业有限公司)；黄芪总皂苷组：黄芪总皂苷注射液，自制；黄芪多糖组：黄芪多糖注射液，自制；灵芝多糖组：灵芝多糖注射液，自制；甘草酸二铵组：甘草酸二铵注射液10ml∶150mg，自制；组合物HLG1组(黄芪多糖+灵芝多糖+甘草酸二铵)：自制(制备方法参见实施例5)。组合物HLG2组(黄芪总皂苷+灵芝多糖+甘草酸二铵)：自制(制备方法参见实施例5)。
表1 组合物对免疫性肝损伤小鼠血清ALT和AST的影响(
，n＝10)
| 组别 | 相当于原药材重量配比 | 给药剂量(mg/kg) | ALT(nmol/s·L) | AST(nmol/s·L) |
| 生理盐水对照组 模型组黄芪总皂苷组 黄芪多糖组灵芝多糖组甘草酸二铵组 | ------ | --50050050030 | 80.57±8.93301.41±50.21ΔΔ 238.79±49.28**235.32±47.87**216.54±40.18**196.74±34.86** | 191.67±29.64 519.32±145.47ΔΔ 467.97±125.81**470.15±126.57**401.49±116.31**384.37±110.18** |
| HLG1组 | 1000+200+11500+400+151500+1000+402000+200+12000+400+152000+1000+403000+200+13000+400+154000+1000+40 | 300300300300300300300300300 | 156.32±27.21**acd140.09±23.18**acd134.45±20.65**acd124.36±21.32**acd110.53±18.24**acd118.46±15.37**acd124.22±31.39*acd119.13±29.96**acd112.37±25.58**acd | 321.76±110.32**acd 318.94±109.78**acd301.49±104.27**acd287.54±94.03**acd226.94±80.20**acd230.04±82.47**acd266.85±92.48**acd258.72±89.82**acd232.15±85.43**acd |
| HLG2组 | 1000+200+11500+400+151500+1000+402000+200+12000+400+152000+1000+403000+200+13000+400+154000+1000+40 | 300300300300300300300300300 | 157.41±26.25**bcd143.31±24.35**bcd131.52±20.12**bcd121.17±21.21**bcd107.88±18.13**bcd115.10±15.26**bcd123.29±31.04**bcd117.54±29.35**bcd113.25±25.57**bcd | 323.65±110.34**bcd317.86±109.61**bcd302.65±104.28**bcd284.74±94.12**bcd217.85±80.19**bcd226.20±82.54**bcd254.86±92.52**bcd261.63±89.78**bcd253.18±86.30**bcd |
注：与生理盐水对照组比，ΔΔp＜0.01；与模型组比，**p＜0.01；与黄芪多糖组比，ap＜0.05；与黄芪总皂苷组比，bp＜0.05；与灵芝多糖组比，cp＜0.05；与甘草酸二铵组比，dp＜0.05。
实验方法 将小鼠随机分为生理盐水对照组、模型组、黄芪总皂苷组、黄芪多糖组、灵芝多糖组、甘草酸二铵组、组合物18个剂量组，每组10只。除对照组小鼠尾静脉注射生理盐水0.2ml外，其余各组小鼠尾静脉注射0.2ml卡介苗(含5×107活菌)。次日起开始治疗，对照组每鼠每天腹腔注射生理盐水0.5ml，黄芪总皂苷组、黄芪多糖组、灵芝多糖组、甘草酸二铵组、组合物组按照表1剂量给药。12天后，除对照组尾静脉注射生理盐水0.2ml/只外，其余各鼠均由尾静脉注射脂多糖0.2ml/7.5μg/只。12小时后，眼眶取血，常规分离血清，应用IFCC推荐法测定谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)活性。
实验结果与结论 由表1结果可以看出，与生理盐水对照组相比模型组小鼠血清ALT和AST活性显著增高(p＜0.01)，说明造模成功。与模型组相比，各给药组均能显著降低免疫性肝损伤小鼠血清的ALT和AST活性(p＜0.01)；HLG1各剂量组与黄芪多糖组、灵芝多糖组和甘草酸二铵组相比，效果显著(p＜0.05)；HLG2各剂量组与黄芪总皂苷组、灵芝多糖组、甘草酸二铵组相比，效果显著(p＜0.05)。说明黄芪、灵芝与甘草酸二铵三药配伍有协同增效的作用。当黄芪为1000～4000份、灵芝为200～1000份、甘草酸二铵为1～40份时组合物效果显著，当黄芪为2000份、灵芝为400g份、甘草酸二铵为15份时效果最好。
实验例2 组合物对小鼠化学性肝损伤的保护作用
受试动物 昆明种雄性小鼠320只，体重16～20g，每组10只。
试剂 谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)测试试剂盒(南京建成生物工程研究所)。
供试品 生理盐水对照组：生理盐水，自制；黄芪总皂苷组：黄芪总皂苷片剂，自制；黄芪多糖组：黄芪多糖片剂，自制；灵芝多糖组：灵芝多糖片剂，自制；甘草酸二铵组：甘草酸二铵片剂，自制；组合物HLG1组(黄芪多糖+灵芝多糖+甘草酸二铵)：自制(制备方法参见实施例8)。组合物HLG2组(黄芪总皂苷+灵芝多糖+甘草酸二铵)：自制(制备方法参见实施例8)。
实验方法 将小鼠随机分为生理盐水对照组、模型组、黄芪总皂苷组、黄芪多糖组、灵芝多糖组、甘草酸二铵组、组合物13个剂量组，每组10只。生理盐水对照组灌胃相同剂量的生理盐水，模型组不给药，其余各组分别灌胃受试药物30天后，用1％CC14(植物油配制并用超声波处理均匀)造模，剂量为5ml/kg。造模前禁食16h，造模后继续禁食4h，然后添加饲料，处死前再继续禁食12h左右。AST、ALT测定均按照试剂盒中说明的比色法进行操作。
实验结果与结论 实验结果见表2。与生理盐水对照组相比模型组小鼠血清ALT和AST活性显著增高(p＜0.01)，说明造模成功。与模型组相比，各给药组均能显著降低化学性肝损伤小鼠血清的ALT和AST活性(p＜0.01)；HLG1各剂量组与黄芪多糖组、灵芝多糖组和甘草酸二铵组相比，效果显著(p＜0.05)；HLG2各剂量组与黄芪总皂苷组、灵芝多糖组、甘草酸二铵组相比，效果显著(p＜0.05)。说明黄芪、灵芝与甘草酸二铵三药配伍有协同增效的作用。当黄芪为1000～4000份、灵芝为200～1000份、甘草酸二铵为1～40份时组合物效果显著。
表2 组合物合并用药对化学性肝损伤小鼠血清ALT和AST的影响(
，n＝10)
| 组别 | 相当于原药材重量配比 | 给药剂量(mg/kg) | ALT(U/ml) | AST(U/ml) |
| 生理盐水对照组模型组黄芪总皂苷组黄芪多糖组灵芝多糖组甘草酸二铵组 | ------ | --50050050030 | 48.28±2.42605.26±56.67ΔΔ352.56±42.35**336.32±36.19**316.85±31.03**294.36±9.83** | 57.23±6.82578.22±62.17ΔΔ345.66±13.85**320.52±12.64**305.36±11.35**288.11±10.32** |
| HLG1组 | 500+50+0.4500+400+201000+200+11500+400+151500+1000+402000+200+12000+400+152000+1000+403000+200+13000+400+154000+1000+408000+2000+208000+2000+100 | 300300300300300300300300300300300300300 | 198.33±11.15**acd192.68±10.21**acd188.32±9.53**acd173.09±9.76**acd168.45±9.64**acd165.36±9.12**acd145.53±8.79**acd158.46±8.54**acd174.22±9.36*acd169.13±9.47**acd142.37±9.32**acd197.36±9.45**acd192.84±10.69**acd | 224.17±10.57**acd218.26±9.84**acd205.76±9.78**acd202.27±9.54**acd213.36±9.65**acd203.19±9.43**acd162.47±8.76**acd188.65±8.88**acd198.33±9.28**acd195.78±9.42**acd169.35±8.53**acd210.32±10.38**acd214.83±11.05**acd |
| HLG2组 | 500+50+0.4500+400+201000+200+11500+400+151500+1000+402000+200+12000+400+152000+1000+403000+200+13000+400+154000+1000+408000+2000+208000+2000+100 | 300300300300300300300300300300300300300 | 203.21±11.02**bcd194.54±10.32**bcd192.32±10.43**bcd176.10±9.79**bcd170.37±9.75**bcd168.41±9.68**bcd147.37±9.47**bcd161.43±8.85**bcd178.29±9.54*bcd168.15±9.55**bcd145.37±9.06**bcd198.75±9.23**bcd194.11±11.12**bcd | 221.23±10.38**bcd219.36±9.59**bcd217.54±9.53**bcd207.21±9.77**bcd217.38±9.43**bcd206.22±9.65**bcd165.36±8.65**bcd187.74±8.73**bcd199.67±9.42**bcd196.75±9.75**bcd171.02±8.78**bcd213.43±10.49**bcd216.32±10.24**bcd |
注：与生理盐水对照组比，ΔΔp＜0.01；与模型组比，**p＜0.01；与黄芪多糖组比，ap＜0.05；与黄芪总皂苷组比，bp＜0.05；与灵芝多糖组比，cp＜0.05；与甘草酸二铵组比，dp＜0.05。
实验例3 组合物抗乙肝病毒实验研究
受试动物 一日龄麻鸭，常规饲养。
供试品 空白对照组：氯化钠注射液(山东长富洁晶药业有限公司)；阳性对照组：拉米夫定(3TC)；黄芪总皂苷组：黄芪总皂苷注射液，自制；黄芪多糖组：黄芪多糖注射液，自制；灵芝多糖组：灵芝多糖注射液，自制；甘草酸单铵组：甘草酸单铵注射液20ml∶20mg，自制；组合物HLG1组(黄芪多糖+灵芝多糖+甘草酸单铵)：自制(制备方法参见实施例5，处方1)，分为低、中、高三个剂量组；组合物HLG2组(黄芪总皂苷+灵芝多糖+甘草酸单铵)：自制(制备方法参见实施例5，处方6)，分为低、中、高三个剂量组。
实验方法 一日龄麻鸭购回当天于胫静脉取血，分离血清后，用斑点杂交的方法检测DHBV，选出先天感染的鸭子进行实验。给药剂量见表3，每天一次；另设空白对照组，静脉注射生理盐水；阳性药选用拉米夫定(3TC)20mg/kg，口服1ml/只，每天1次；均为10天一疗程。于给药当天(T0)、用药第5天(T5)、第10天(T10)及停药后第3天(P3)，自鸭胫静脉取血，分离血清，-70℃冻存待检。
DHBV-DNA检测方法：取上述鸭血清，每批同时点膜，测定鸭血清中DHBV-DNA水平的变化，按缺口翻译试剂盒说明方法，用32P标记DHBV-DNA探针，并作鸭血清斑点杂交，放射白显影膜片斑点，在酶标检测仪上测定OD值(滤光片波长约490nm)，计算血清DHBV-DNA密度。
表3 组合物对鸭体内DHBV-DNA的抑制作用(X±SD)
| 组别 | 鸭数(只) | 给药剂量(mg/kg) | OD490值 | |||
| T0 | T5 | T10 | P3 | |||
| 空白对照组阳性对照组黄芪总皂苷组黄芪多糖组灵芝多糖组甘草酸单铵组HLG1低剂量组HLG1中剂量组HLG1高剂量组HLG2低剂量组HLG2中剂量组HLG2高剂量组 | 555578666777 | -20500500500105010020050100200 | 2.28±0.571.02±0.25**2.06±0.52*#2.10±0.55*#2.07±0.47*#1.96±0.41*#1.45±0.33**#bcd1.38±0.34**#bcd1.27±0.28**#bcd1.44±0.34**#acd1.37±0.3**#acd1.26±0.27**#acd | 2.07±0.460.35±0.22**1.43±0.42*#1.41±0.44*#1.38±0.40*#1.19±0.36*#0.55±0.30**#bcd0.46±0.29**#bcd0.41±0.2**#bcd0.56±0.32**#acd0.47±0.25**#acd0.42±0.19**#acd | 1.94±0.480.12±0.21**1.23±0.4*#1.18±0.36*#1.16±0.39*#1.07±0.31*#0.44±0.27**#bcd0.36±0.26**#bcd0.27±0.21**#bcd0.45±0.27**#acd0.34±0.29**#acd0.26±0.23**#acd | 1.85±0.460.23±0.27**1.43±0.45*#1.42±0.43*#1.36±0.4*#1.31±0.34*#0.58±0.32**#bcd0.51±0.27**#bcd0.45±0.25**#bcd0.56±0.29**#acd0.50±0.32**#acd0.46±0.28**#acd |
注：与空白对照组比，*p＜0.05，**p＜0.01；与阳性对照组比，#p＜0.05；与黄芪总皂苷组比，ap＜0.05；与黄芪多糖组比，bp＜0.05；与灵芝多糖组比，cp＜0.05；与甘草酸单铵组比，dp＜0.05。
实验结果与结论 实验结果见表3。与空白对照组相比较，各给药组10天疗程内对鸭乙肝性肝炎病毒均有明显的抑制作用(p＜0.05，p＜0.01)。与阳性对照组相比，各组的抗鸭乙肝性肝炎病毒效果均不如拉米夫定的效果好，差异显著(p＜0.05)。HLG1各剂量组与黄芪多糖组、灵芝多糖组和甘草酸单铵组相比效果好，差异显著(p＜0.05)；HLG2各剂量组与黄芪总皂苷组、灵芝多糖组、甘草酸单铵组相比效果好，差异显著(p＜0.05)。说明黄芪、灵芝和甘草酸单铵合并用药后抗鸭乙肝性肝炎病毒的作用比单用黄芪、灵芝和甘草酸单铵效果好，且与给药剂量有关，高剂量时作用最好。
实验例4 组合物抗大鼠肝纤维化作用
受试动物 健康雄性SD大鼠，120只，体重140～160g，随机分为12组，每组10只。
供试品 对照组：氯化钠注射液(山东长富洁晶药业有限公司)；模型组：CCl4注射液，自制；黄芪总皂苷组：黄芪总皂苷注射液，自制；黄芪多糖组：黄芪多糖注射液，自制；灵芝多糖组：灵芝多糖注射液，自制；甘草酸二铵组：甘草酸二铵注射液10ml∶150mg，自制；组合物：HLG1组(黄芪多糖+灵芝多糖+甘草酸二铵)：自制(制备方法参见实施例5，处方2)，分为低、中、高三个剂量组；组合物：HLG2组(黄芪多糖+灵芝多糖+甘草酸二铵)：自制(制备方法参见实施例5，处方4)，分为低、中、高三个剂量组。
实验方法 120只大鼠随机分为12组，每组10只。用CCl4皮下注射法诱导大鼠肝纤维化模型，即用300ml/LCCl4石蜡油溶液，以3ml/kg做皮下注射，每周2次，共8周。黄芪总皂苷组、黄芪多糖组、灵芝多糖组、甘草酸二铵组与HLG1、HLG2组合物组在造模的同时腹腔注射给药，给药剂量见表4，CCl4模型组造模同时给予生理盐水腹腔注射，空白对照组给予等量石蜡油皮下注射和生理盐水腹腔注射处理。各组动物在最后一次CCl4注射后48h处死，取血清和肝组织标本待验。
检测方法 血清按照试剂说明书以酶联免疫吸附法(ELISA)监测TGFβ1水平，肝组织标本以中性福尔马林溶液固定、石蜡包埋，以多聚赖氨酸涂布的载玻片制作5μm组织切片，进行HE染色和Massion三重胶原染色作组织病理学检查；免疫组织化学(immunohistochemistry，IH)方法检测Smad 3蛋白表达水平，光学显微镜下观察结果。
表4组合物大鼠肝组织检查结果(
，n＝10)
| 组别 | 给药剂量(mg/kg) | TGFβ1(mg/ml | 组织学积分 | 胶原面积(μm2) | Smad 3阳性率(％) |
| 空白对照组模型组黄芪总皂苷组黄芪多糖组灵芝多糖组甘草酸二铵组HLG1低剂量组HLG1中剂量组HLG1高剂量组HLG2低剂量组HLG2中剂量组HLG2高剂量组 | --50050050030100200300100200300 | 14.91±6.35b96.38±16.5442.14±9.25a41.87±8.96a40.12±8.56a36.64±8.73a27.15±7.58befg25.22±6.76befg22.13±6.52befg26.94±7.76bdfg25.03±6.82bdfg21.84±6.53bdfg | 0b3.7±0.8**2.3±0.9a2.5±0.7a2.3±0.7a1.8±0.8a1.3±0.8befg1.1±0.7befg0.8±0.5befg1.2±0.9bdfg1.1±0.8bdfg0.7±0.6bdfg | 56.32±21.43b693.84±1 88.72**126.81±103.56a125.92±108.32a110.30±63.22a99.38±37.24a87.74±24.43befg73.21±21.56befg64.23±22.52befg86.46±25.53bdfg72.84±23.12bdfg62.89±21.24bdfg | 0.87±0.04b9.54±1.32**6.14±1.65a6.06±1.23a5.52±1.14a4.31±1.63a2.23±1.12befg1.72±1.04befg1.01±0.86befg2.18±1.21bdfg1.64±1.14bdfg1.05±1.06bdfg |
注：与空白对照组比，**p＜0.01；与模型组比，ap＜0.05，bp＜0.01；与黄芪总皂苷组比，dp＜0.05；与黄芪多糖组比，ep＜0.05；与灵芝多糖组比，fp＜0.05；与甘草酸二铵组比，gp＜0.05。
实验结果与结论 实验结果见表4。
(1)ELISA检测表明，四氯化碳诱导的肝纤维化大鼠血清TGFβ1水平显著升高，由正常组织的14.91±6.35mg/ml增加至96.38±16.54mg/ml(p＜0.01)，说明肝纤维化的形成过程伴随有TGFβ1合成的显著增加，从而促进肝脏胶原纤维的合成与沉积；与空白对照组相比，HE染色光镜下可见模型组大鼠肝细胞广泛脂肪变性、坏死(p＜0.01)，Masson染色见蓝色胶原纤维明显增加(p＜0.01)；免疫组织化检测表明，空白对照组大鼠肝脏仅有少数间质细胞显示Smad3蛋白阳性，四氯化碳皮下注射使大鼠肝组织Smad3蛋白表达明显增强(p＜0.01)；说明以上结构均造模成功。
(2)与模型组相比，经各给药组预防性治疗的大鼠血清TGFβ1水平显著减少(p＜0.05，p＜0.01)，大鼠肝组织胶原面积明显减少(p＜0.05，p＜0.01)，Smad3表达阳性率明显减少(p＜0.05，p＜0.01)；HLG1各剂量组与黄芪多糖组、灵芝多糖组和甘草酸单铵组相比效果好，差异显著(p＜0.05)；HLG2各剂量组与黄芪总皂苷组、灵芝多糖组、甘草酸单铵组相比效果好，差异显著(p＜0.05)。且与组合物的给药剂量有关，高剂量时作用最好。
实验例5 组合物抗大鼠免疫性肝纤维化作用研究
动物 SD雌性大鼠，140～160g，共120只，每组10只。
试剂 小牛血清，购于北京鼎国生物技术有限责任公司；丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)试剂盒购于南京建成生物研究工程所。透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)放射免疫试剂盒由上海生物技术有限公司提供。
供试品 对照组：生理盐水，自制；模型组：CCl4注射液，自制；黄芪总皂苷组：黄芪总皂苷胶囊，自制；黄芪多糖组：黄芪多糖胶囊，自制；灵芝多糖组：灵芝多糖胶囊，自制；甘草酸二铵组：甘草酸二铵胶囊，自制；组合物：HLG1组(黄芪多糖+灵芝多糖+甘草酸二铵)：自制(制备方法参见实施例9，处方3)，分为低、中、高三个剂量组；组合物：HLG2组(黄芪多糖+灵芝多糖+甘草酸二铵)：自制(制备方法参见实施例9，处方5)，分为低、中、高三个剂量组。
实验方法 大鼠随机分为空白对照组、模型组、黄芪总皂苷组、黄芪多糖组、灵芝多糖组和甘草酸二铵组与HLG1、HLG2组，每组10只。除空白对照组外，其余各组大鼠均腹腔注射小牛血清，0.5mL/次/只，每周2次，共12周，复制大鼠免疫性肝纤维化模型。各给药组在造模的同时灌胃给药，给药剂量见表5，每日1次，连续12周。正常对照组每日灌等量生理盐水，同时腹腔注射生理盐水，0.5mL/次/只，每周2次，共12周。给药12周末，所有动物禁食，不禁水，24h后以水合氯醛1ml腹腔注射麻醉，自前正中线暴露腹腔及胸腔，先用无菌注射器自心脏每只采血4ml，8000r/min离心收取血清，按照试剂盒说明书操作检测透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)。
表5 组合物对大鼠血清肝纤维化指标的影响(
，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | HA(ng/ml) | LN(ng/ml) |
| 空白对照组模型组黄芪总皂苷组黄芪多糖组灵芝多糖组甘草酸二铵组HLG1低剂量组HLG1中剂量组HLG1高剂量组HLG2低剂量组HLG2中剂量组HLG2高剂量组 | --50050050030100200300100200300 | 42.4±21.2158.4 ±57.6##98.4±27.7*92.1±27.3*85.6±26.4*82.7±25.4*63.4±23.5**$ab58.5±22.2**$ab55.6±21.4**$ab64.6±22.6**&ab60.2±21.6**&ab56.8±21.5**&ab | 35.8±18.795.4±20.1##75.4±20.3*72.3±20.8*65.2±19.5*60.4±20.5*50.1±20.1**$ab44.6±19.2**$ab41.5±19.0**$ab51.2±19.6**&ab45.4±19.2**&ab42.3±18.6**&ab |
注：与空白对照组比，##p＜0.01；与模型组比，*p＜0.05，**p＜0.01；与黄芪总皂苷组比，&p＜0.05，与黄芪多糖组比，$p＜0.05；与灵芝多糖组比，ap＜0.05；与甘草酸二铵组比，bp＜0.05。
表6 组合物对大鼠脂质氧化的影响(
，n＝10)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | MDA(μmol/L) | SOD(mmol/L) |
| 空白对照组模型组黄芪总皂苷组黄芪多糖组灵芝多糖组甘草酸二铵组HLG1低剂量组HLG1中剂量组HLG1高剂量组HLG2低剂量组HLG2中剂量组HLG2高剂量组 | --50050050030100200300100200300 | 8.2±1.718.6±1.5##15.6±2.7*15.2±2.3*14.8±2.4*14.1±2.0*11.4±2.3**$ab10.2±2.2**$ab9.6±2.1**$ab11.7±2.1**&ab10.6±2.2**&ab9.8±1.9**&ab | 506.4±39.8340.2±30.4##375.5±31.3*372.6±29.8*385.3±28.3*392.8±27.8*454.2±28.7**$ab435.6±29.4**$ab421.5±28.5**$ab458.2±26.4**&ab440.4±29.6**&ab431.6±26.9**&ab |
注：与空白对照组比，##p＜0.01；与模型组比，*p＜0.05，**p＜0.01；与黄芪总皂苷组比，&p＜0.05，与黄芪多糖组比，$p＜0.05；与灵芝多糖组比，ap＜0.05；与甘草酸二铵组比，bp＜0.05。
实验结果与结论 结果见表6。
(1)对血清肝纤维化指标的影响：模型组的HA、LN含量均较空白对照组显著升高(p＜0.01)，说明造模成功。各给药组的HA、LN含量均较模型组显著降低(p＜0.05，p＜0.01)，说明各组药物均能降低血清肝纤维化指标，有抗大鼠免疫性肝纤维化作用。HLG1各组的HA、LN均较黄芪多糖组、灵芝多糖组和甘草酸二铵组显著降低(p＜0.05)，HLG2各组的HA、LN均较黄芪总皂苷组、灵芝多糖组和甘草酸二铵组显著降低(p＜0.05)，说明HLG1、HLG2各组的抗大鼠免疫性肝纤维化作用较好。
(2)对脂质氧化的影响：与空白对照组比较，模型组的MDA显著升高(p＜0.01)，SOD显著降低，说明造模成功。各给药组较模型的MDA显著降低，SOD显著升高(p＜0.05，p＜0.01)，说明各组药物都具有抗脂质氧化的作用。HLG1各组较黄芪多糖组、灵芝多糖组和甘草酸二铵组的MDA显著降低，SOD显著升高(p＜0.05)；HLG2各组较黄芪总皂苷组、灵芝多糖组和甘草酸二铵组的MDA显著降低，SOD显著升高(p＜0.05)，说明HLG1、HLG2各组的抗大鼠免疫性肝纤维化脂质氧化的作用较好。
结果表明，黄芪多糖或黄芪总皂苷与灵芝多糖、甘草酸二铵合并用药具有协同抗大鼠免疫性肝纤维化的作用，且高剂量组作用显著。
实验例6 组合物对大鼠肝脏缺血—再灌注损伤的保护作用
动物 SD雌性大鼠，140～160g，共180只，每组10只。
试剂 髓过氧化物酶测试盒购于南京建成生物工程研究所。
供试品 正常对照组：生理盐水，自制；黄芪总皂苷组：黄芪总皂苷胶囊，自制；黄芪多糖组：黄芪多糖胶囊，自制；组合物：HLG1组(黄芪多糖+灵芝多糖+甘草酸单铵)：自制(制备方法参见实施例9，处方1)，分为低、中、高三个剂量组；组合物：HLG2组(黄芪多糖+灵芝多糖+甘草酸单铵)：自制(制备方法参见实施例9，处方4)，分为低、中、高三个剂量组。
实验方法大鼠术前夜禁食，饮水不限。3％戊巴比妥30mg/kg腹腔注射麻醉。取上腹部正中切口入腹显露肝左叶肝蒂。解剖左肝门分离左肝管，以无损伤血管夹阻断供应大鼠肝左叶的门静脉和肝动脉分支30min后松夹恢复左肝灌流。
实验动物随机分成10大组，每大组又按照再灌注时间点分为3小组，每小组6只。10大组分别为正常对照组、模型组、黄芪多糖组、黄芪总皂苷组、HLG1和HLG2高、中、低剂量组，各组又分为3小组，每小组6只。正常对照组：术中只分离肝周围韧带，分离左肝管，不做肝血流阻断及再灌注。断流前30min给药组灌胃给药，正常对照组给予等量生理盐水，模型组不给药。按时间点分为再灌注30min、60min、120min 3个时点，每个时点6只大鼠，麻醉后开腹取材。按照时点取下腔静脉血，测定肝组织髓过氧化物酶(MPO)活性测定。
实验结果与讨论结果见表7。与正常对照组比较，模型组的肝组织MPO活性显著增强(p＜0.01)，说明造模成功。与模型组比较，各给药组的MPO活性显著降低(p＜0.05，p＜0.01)。HLG1各组与黄芪多糖组、灵芝多糖组、甘草酸单铵组比较MPO活性显著降低(p＜0.05)，HLG2各组与黄芪总皂苷组、灵芝多糖组、甘草酸单铵组比较MPO活性显著降低(p＜0.05，p＜0.01)。说明HLG1和HLG2各剂量组对大鼠肝脏缺血—再灌注损伤肝组织MPO活性的抑制作用优于单用黄芪多糖、灵芝多糖、甘草酸单铵或黄芪总皂苷、灵芝多糖、甘草酸单铵。且与剂量有关，高剂量组作用最好。
表7 组合物对大鼠肝脏缺血—再灌注损伤肝组织MPO活性的影响(
，n＝6)
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 再灌注30min | 再灌注60min | 再灌注120min |
| 正常对照组模型组黄芪总皂苷组黄芪多糖组灵芝多糖甘草酸单铵HLG1低剂量组HLG1中剂量组HLG1高剂量组HLG2低剂量组HLG2中剂量组HLG2高剂量组 | --50050050030100200300100200300 | 0.97±0.223.71±0.68**1.88±0.37#1.75±0.38#1.93±0.39#1.62±0.33#1.41±0.32##$ab1.32±0.28##$ab1.23±0.25##$ab1.47±0.31##&ab1.36±0.25##&ab1.28±0.29##&ab | 1.00±0.213.97±0.75**2.23±0.42#2.17±0.41#2.51±0.43#2.05±0.40#1.65±0.38##$ab1.54±0.39##$ab1.48±0.35##$ab1.69±0.41##&ab1.66±0.35##&ab1.52±0.39##&ab | 1.01±0.215.29±0.96**3.34±0.56#3.22±0.54#3.49±0.55#3.16±0.52#2.35±0.48##$ab2.24±0.49##$ab2.18±0.45##$ab2.41±0.51##&ab2.38±0.45##&ab2.29±0.49##&ab |
注：与正常对照组比，**p＜0.01；与模型组比，#p＜0.05，##p＜0.01；与黄芪总皂苷组比，&p＜0.05；与黄芪多糖组比，$p＜0.05，与灵芝多糖组比，ap＜0.05；与甘草酸单铵组比，bp＜0.05。
实验例7 小鼠注射给药急性毒性实验
(1)实验方法
供试品：HLG1、HLG2注射液，来源于实施例5水针剂处方1、处方2、处方3、处方4的制备，规格5ml。
受试动物：小鼠，每组雌雄各60只，雄性体重25～28g，雌性体重21～24g。
给药途径：静脉注射、腹腔注射。
观察专案：死亡数、一般状态、体重、剖检、半数致死剂量。
(2)实验结果
按照急性毒性实验要求进行预试，腹腔注射及静脉注射两给药途径皆无法测出药物的半数致死量，也未见明显的毒性反应，故进行日最大给药量实验。给药剂量：尾静脉注射0.1ml/10g，腹腔注射0.1ml/10g，一日2次。
死亡数：未出现死亡。
一般状态：未见异常变化。
体重：于给药前1天，给药日，给药后2、4、6、8、10、12、14天测量；未见异常变化。
剖检：心、肝、肺、肾等组织未见异常变化。
(3)结论
实验中未出现死亡，推测HLG1、HLG2注射液对雌雄小鼠静脉和腹腔注射给药的最大耐受量为0.2ml/10g，相当于60kg体重人日最大用量10ml的120倍。表明本品低毒，安全性高。
实验例8 组合物注射液稳定性实验
供试品：HLG1、HLG2注射液，来源于实施例5水针剂处方1、处方2、处方3、处方4、的制备，规格5ml。
考察项目：性状、pH值、澄明度。
长期稳定性实验方法及结果：将本品各组合物置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月、12个月，各项指标均无明显变化，实验结果表明本品组合物注射液长期放置基本稳定。
【具体实施方式】
以下通过实施例来进一步阐述本发明药物组合物的制备方法，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。以下实施例4～10中的黄芪多糖取自实施例1，黄芪总皂苷取自实施例2，灵芝多糖取自实施例3。
实施例1 以多糖为主要有效成分的黄芪提取物即黄芪多糖的制备
黄芪多糖制备工艺：
取黄芪药材，加7倍量70％乙醇提取二次，每次2小时，提取液弃去，取药渣加水提取二次，提取液合并，浓缩至提取液体积与生药材的比例为1.05∶1，加入乙醇沉淀使含醇量达到70％，过滤，得沉淀，沉淀用70％乙醇洗涤，再用适量水溶解，过滤，滤液过大孔树脂，用水洗脱，收集水洗液，将水洗液浓缩至药液体积与药材比例为1∶2.5，加入乙醇使含醇量达到70％，得沉淀，将沉淀用95％乙醇和丙酮洗涤脱水，减压干燥(60℃)，即得。
黄芪多糖的含量测定
标准溶液的制备 取经105℃干燥至恒重的葡萄糖100mg，精密称定，置100ml量瓶中，加水溶解，并稀释至刻度，摇匀。精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，备用。
标准曲线绘制精密量取标准溶液0.1ml～0.6ml共6份，分别置25ml量瓶中，加水至2.0ml，并加苯酚溶液(取苯酚300g，铝片0.3g，碳酸氢钠0.15g，混合蒸馏，收集182℃馏分，配制成5％水溶液)1.0ml，摇匀，迅速滴加浓硫酸5.0ml，摇匀，放置5min，置水浴中加热15min，取出，迅速冷却至室温，另以2.0ml水同上平行操作作为空白对照，在490nm波长处测定吸收值，计算回归方程。
测定方法 取黄芪提取物0.5g置25ml量瓶中，照标准曲线绘制项下的方法自“加水至2.0ml”起，依法测定吸收值，依回归方程计算多糖的含量。
黄芪多糖的鉴别
(1)取本品约0.2g，加水5ml溶解后，加碱性酒石酸铜试液5滴，加热即产生红色沉淀，冷却，滤过，取滤液加盐酸1滴使成酸性，水浴加热10分钟，放冷，调节PH值至中性，加碱性酒石酸铜试液0.5ml，水浴加热即产生红色的氧化亚铜沉淀。
(2)取本品约0.2g，加水2ml溶解后，加5％a-萘酚乙醇溶液0.5ml摇匀，缓缓加入硫酸3ml，两液面交界处显紫红色环。
根据上述工艺，制得黄芪提取物三批样品，提取物含量和得率见表8。
表8 黄芪多糖的含量和得率
| 批号 | 黄芪多糖含量(％) | 得率(％) |
| 123平均 | 80.4089.5691.1387.03 | 1.021.581.921.51 |
实施例 2以总皂苷为主要有效成分的黄芪提取物即黄芪总皂苷的制备
黄芪总皂苷制备工艺：
取黄芪，加水煎煮三次，每次1.5小时，第一次加水10倍量，二、三次均为8倍量，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20～1.25(60℃)，用乙醇沉淀处理2次，第一次溶液中含醇量为75％，第二次为85％，每次均冷藏放置，回收乙醇并浓缩至每1ml相当于原药材10g，加于已处理好的大孔吸附树脂柱上，先用2倍体积的水冲柱，再用4倍体积的70％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压浓缩、真空干燥，即得。
黄芪总皂苷鉴别实验
鉴别实验一 取本品0.01g，加甲醇20ml，加热回流1小时，滤过，滤液加于中性氧化铝柱(100～120目，5g，内径10～15mm)上，用40％甲醇100ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加水30ml使溶解，用水饱和的正丁醇振摇提取2次，每次20ml，合并正丁醇液；用水洗涤2次，每次20ml；弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷—甲醇—水(13∶7∶2)的下层溶液为展开剂，展开，取出，凉干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，日光下显相同的棕褐色斑点；紫外光灯(365nm)下显相同的橙黄色荧光斑点。
鉴别实验二取本品0.01g，加乙醇30ml，加热回流20分钟，滤过，滤液加0.3％氢氧化钠溶液15ml使溶解，滤过，滤液用稀盐酸调节pH值至5～6，用乙酸乙酯15ml振摇提取，分取乙酸乙酯液，用铺有无水硫酸钠的滤纸滤过，滤液蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芪对照药材2g，同法制成对照药材溶液。吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷—甲醇(10∶1)作为展开剂，展开，取出，凉干，置氨蒸气中熏后置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光主斑点。
黄芪总皂苷含量测定
总皂苷的含量测定
对照品溶液的制备 精密称取于105℃干燥至恒重的黄芪甲苷对照品约10mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml含黄芪甲苷0.1mg)。
供试品溶液的制备 取本品0.1g，精密称定，加水25ml使溶解，移至分液漏斗中，用水饱和的正丁醇振摇提取4次，每次20ml，合并正丁醇液，用正丁醇饱和的水洗涤两次，每次10ml，弃去水液，正丁醇至水浴上蒸干，残渣加甲醇溶解，移至25ml量瓶中，并加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法精密量取对照品溶液、供试品溶液各1ml，置25ml钠氏比色管，置水浴中蒸干，放冷，加新鲜配制的5％香草醛—冰醋酸溶液0.4ml，高氯酸1.6ml，摇匀，放置5分钟，置沸水浴中显色15分钟，取出，立即置冰浴中冷却至室温，加入8ml冰醋酸，摇匀，在538nm波长处测定吸光度，计算，即得。
黄芪甲苷的含量测定
色谱条件与系统适用性实验 以十八烷基键合硅胶为填充剂；以乙睛—水(32∶68)为流动相；蒸发光散射检测器。理论板数以黄芪甲苷峰计算不低于4000。
对照品溶液的制备 精密称取黄芪甲苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 精密称取本品0.04g，精密称定，置索氏提取器中，加甲醇40ml，冷浸过夜，再加甲醇适量，加热回流4小时，提取液回收溶剂并浓缩至干，残渣加水10ml，微热使溶解，用水饱和的正丁醇振摇提取4次，每次40ml，合并正丁醇液，用氨试液充分洗涤2次，每次40ml，弃去氨液，正丁醇液蒸干，残渣加水5ml使溶解，放冷，通过D101型大孔吸附树脂柱(内径1.5cm，长12cm)，以水50ml洗脱，弃去水液，再用40％乙醇30ml洗脱，弃去洗脱液，继用70％乙醇80ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，用甲醇溶解并转移至5ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液10μl、20μl与供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，测定，以外标两点对数方程计算，即得。
根据上述工艺，制得黄芪提取物三批样品，提取物含量和得率见表9。
表9 黄芪总皂苷和黄芪甲苷的含量及得率
| 批号 | 黄芪总皂苷含量(％) | 黄芪甲苷含量(％) | 得率(％) |
| 123平均 | 55.6458.9463.5759.38 | 2.152.383.052.53 | 0.851.001.721.19 |
实施例3 以多糖为主要有效成分的灵芝提取物即灵芝多糖的制备
灵芝多糖制备工艺
取灵芝药材，粉碎成粗粒，加水4倍量润湿过夜，次日煎煮三次，第一次加12倍量水煎煮3小时，第二次加10倍量水煎煮2小时，第三次加10倍量水煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15，滤过，滤液用Sevage法除蛋白，滤过，滤液加乙醇至含醇量为60％，搅匀，冷藏静置24小时，滤过，收集滤饼，加适量的水搅拌溶解，滤过，滤液加乙醇至含醇量为85％，搅匀，冷藏静置24小时，滤过，收集滤饼，加入适量丙酮、乙醇洗涤反复洗涤多次，抽滤，沉淀加适量水使溶解，超滤，收集分子量大于50000道尔顿的部分，浓缩，真空干燥，即得。
灵芝多糖的鉴别
取本品50mg，加乙醇25ml，加热回流30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取灵芝对照药材2g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法实验，吸取上述两种溶液各5ul，分别点于同一硅胶G板上，以石油醚(60～90℃)—甲酸乙酯—甲酸(15∶5∶1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
灵芝多糖的含量测定
对照品溶液的制备 精密称取105℃干燥至恒重的葡萄糖对照品适量，加水制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。
标准曲线的制备 分别精密吸取对照品溶液0.2ml、0.4ml、0.6ml、0.8ml、1.0ml、1.2ml，置10ml具塞试管中，加水至2.0ml，精密加入硫酸蒽酮溶液(精密称取蒽酮0.1g，加80％硫酸溶液100ml使溶解，摇匀)6ml，摇匀，置水浴中加热15分钟，取出，放入水浴中冷却15分钟，以相应的溶剂为空白，在625nm下测定吸光度，以吸光度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。
供试品溶液的制备 取本品20mg，置50ml量瓶中，加水溶解，稀释至刻度，摇匀即得。
测定法 精密吸取供试品溶液2ml，10ml具试管中，照标准曲线下测定方法，依法测定吸光度，从标准曲线上读出供试品溶液的葡萄糖的重量，计算，即得。
根据上述工艺，制得灵芝提取物三批样品，提取物得率和含量见表10。
表10 灵芝提取物得率和含量测定结果
| 批号 | 多糖含量(％) | 得率(％) |
| 123平均 | 80.6481.1387.8183.19 | 1.541.691.781.67 |
实施例4 本发明药物组合物粉针剂的制备
处方：
处方1
黄芪多糖 302g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸单铵 200g
甘氨酸 400g
盐酸半胱氨酸 20g
聚山梨酯80 20g
甘露醇 400g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
处方2
黄芪多糖 302g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸二铵 150g
聚山梨酯80 20g
甘露醇 400g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
处方3
黄芪多糖 151g(相当于原药材10kg)
灵芝多糖 33g(相当于原药材2kg)
甘草酸单铵 400g
聚山梨酯80 20g
甘露醇 400g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
处方4
黄芪总皂苷 238g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸单铵 20g
甘氨酸 400g
盐酸半胱氨酸 20g
聚山梨酯80 20g
甘露醇 400g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
处方5
黄芪总皂苷 238g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸二铵 150g
聚山梨酯80 20g
甘露醇 400g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
处方6
黄芪总皂苷 119g(相当于原药材10kg)
灵芝多糖 165g(相当于原药材10kg)
甘草酸单铵 20g
甘氨酸 400g
盐酸半胱氨酸 20g
聚山梨酯80 20g
甘露醇 400g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
制备工艺：原辅料用无菌注射用水配液，经活性炭吸附处理后过滤、定容、精虑、半成品检验、灌装、冻干、压塞、轧盖、包装制成成品。
实施例5 本发明药物组合物水针剂的制备
处方：
处方1
黄芪多糖 302g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸单铵 150g
甘氨酸 400g
盐酸半胱氨酸 20g
聚山梨酯80 50g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方2
黄芪多糖 302g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸二铵 150g
聚山梨酯80 50g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方3
黄芪多糖 151g(相当于原药材10kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸单铵 200g
聚山梨酯80 50g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方4
黄芪总皂苷 238g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸二铵 150g
甘氨酸 400g
盐酸半胱氨酸 20g
聚山梨酯80 50g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方5
黄芪总皂苷 119g(相当于原药材10kg)
灵芝多糖 165g(相当于原药材10kg)
甘草酸二铵 10g
聚山梨酯80 50g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
处方6
黄芪总皂苷 238g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸单铵 150g
聚山梨酯80 50g
注射用水 加至5000ml
共制备 1000支
制备工艺：原辅料用注射用水溶解配液，经活性炭吸附处理后过滤、定容、精虑、半成品检验、灌封、灭菌、检漏、灯检、包装制成成品。
实施例6 本发明药物组合物氯化钠输液的制备
处方：
处方1
黄芪多糖 302g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸单铵 20g
甘氨酸 400g
盐酸半胱氨酸 20g
聚山梨酯80 20g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2
黄芪多糖 302g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸二铵 200g
聚山梨酯80 20g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方3
黄芪总皂苷 238g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸单铵 20g
甘氨酸 400g
盐酸半胱氨酸 20g
聚山梨酯80 20g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方4
黄芪总皂苷 238g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸二铵 10g
聚山梨酯80 20g
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
制备工艺：制备工艺：原辅料用注射用水溶解配液，经活性炭吸附处理后过滤、定容、精虑、半成品检验、灌封、灭菌、检漏、灯检、包装制成成品。
实施例7 本发明药物组合物葡萄糖输液的制备
处方：
处方1
黄芪多糖 302g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸单铵 20g
甘氨酸 400g
盐酸半胱氨酸 20g
聚山梨酯80 20g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2
黄芪多糖 302g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸二铵 150g
聚山梨酯80 20g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方3
黄芪总皂苷 238g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 33g(相当于原药材2kg)
甘草酸单铵 200g
甘氨酸 400g
盐酸半胱氨酸 20g
聚山梨酯80 20g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方4
黄芪总皂苷 238g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸二铵 150g
聚山梨酯80 20g
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
制备工艺：原辅料用注射用水溶解配液，经活性炭吸附处理后过滤、定容、精虑、半成品检验、灌装、加塞、轧盖、灭菌、检漏、灯检、包装制成成品。
实施例8 本发明药物组合物片剂的制备
处方：
处方1
黄芪多糖 302g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸单铵 200g
蛋氨酸 40g
甘氨酸 40g
淀粉 40g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 5.0g
羧甲淀粉钠 10.0g
共制备 1000片
处方2
黄芪多糖 302g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸二铵 150g
淀粉 40g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 5.0g
羧甲淀粉钠 10.0g
共制备 1000片
处方3
黄芪多糖 302g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 33g(相当于原药材2kg)
甘草酸二铵 200g
淀粉 40g
微晶纤维素 40g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 5.0g
羧甲淀粉钠 10.0g
共制备 1000片
处方4
黄芪总皂苷 238g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸单铵 20g
蛋氨酸 40g
甘氨酸 40g
淀粉 40.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 5.0g
羧甲淀粉钠 10.0g
共制备 1000片
处方5
黄芪总皂苷 238g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 33g(相当于原药材2kg)
甘草酸二铵 20g
淀粉 40.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 5.0g
羧甲淀粉钠 10.0g
共制备 1000片
处方6
黄芪总皂苷 119g(相当于原药材10kg)
灵芝多糖 165g(相当于原药材10kg)
甘草酸二铵 150g
淀粉 40.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 5.0g
羧甲淀粉钠 10.0g
共制备 1000片
制备工艺：原料和淀粉、微晶纤维素加2％HPMC水溶液制软材，然后制粒、干燥，加入硬脂酸镁、羧甲淀粉钠整粒，半产品检验后确定片重，压片、包装得成品。
实施例9 本发明药物组合物胶囊剂的制备
处方：
处方1
黄芪多糖 302g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸单铵 150g
蛋氨酸 40g
甘氨酸 40g
淀粉 20.0g
微晶纤维素 60.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 5.0g
共制备 1000粒
处方2
黄芪多糖 302g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 33g(相当于原药材2kg)
甘草酸二铵 20g
淀粉 20.0g
微晶纤维素 60.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 5.0g
共制备 1000粒
处方3
黄芪多糖 302g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸二铵 150g
淀粉 20.0g
微晶纤维素 60.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 5.0g
共制备 1000粒
处方4
黄芪总皂苷 238g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸单铵 150g
蛋氨酸 40g
甘氨酸 40g
淀粉 20.0g
微晶纤维素 60.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 5.0g
共制备 1000粒
处方5
黄芪总皂苷 238g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸二铵 150g
淀粉 20.0g
微晶纤维素 60.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 5.0g
共制备 1000粒
处方6
黄芪总皂苷 119g(相当于原药材10kg)
灵芝多糖 33g(相当于原药材2kg)
甘草酸二铵 400g
淀粉 20.0g
微晶纤维素 60.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 5.0g
共制备 1000粒
制备工艺：原料和淀粉、微晶纤维素加2％HPMC水溶液制软材，然后制粒、干燥，加入硬脂酸镁整粒，半产品检验后确定装量，装胶囊、包装得成品。
实施例10 本发明药物组合物颗粒剂的制备
处方：
处方1
黄芪多糖 302g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸单铵 20g
蛋氨酸 40g
甘氨酸 40g
糖粉 2000.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方2
黄芪多糖 302g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 165g(相当于原药材10kg)
甘草酸二铵 10g
糖粉 2000.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方3
黄芪多糖 75.5g(相当于原药材5kg)
灵芝多糖 330g(相当于原药材20kg)
甘草酸二铵 4g
糖粉 2000.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方4
黄芪总皂苷 476g(相当于原药材40kg)
灵芝多糖 8.25g(相当于原药材0.5kg)
甘草酸单铵 10g
蛋氨酸 40g
甘氨酸 40g
糖粉 2000.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方5
黄芪总皂苷 238g(相当于原药材20kg)
灵芝多糖 66g(相当于原药材4kg)
甘草酸二铵 20g
糖粉 2000.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方6
黄芪总皂苷 119g(相当于原药材10kg)
灵芝多糖 165g(相当于原药材10kg)
甘草酸二铵 200g
糖粉 2000.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
制备工艺：原辅料用注射用水溶解配液，经活性炭吸附处理后过滤、定容、精虑、半成品检验、灌封、灭菌、检漏、灯检、包装制成成品。
Claims (10)
1.一种用于肝炎的药物组合物，其特征在于，按照重量组份计算，制成它所含药效组份的原料药的组成为：黄芪500～8000份、灵芝50～2000份、甘草酸或其药学上可接受的盐0.4～100份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，按照重量组份计算，制成它所含药效组份的原料药的组成为：黄芪1000～4000份、灵芝200～1000份、甘草酸或其药学上可接受的盐1～40份。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，按照重量组份计算，制成它所含药效组份的原料药的组成为：黄芪2000份、灵芝400份、甘草酸或其药学上可接受的盐2～20份(甘草酸单铵2～20份或甘草酸二铵15份)。
4.如权利要求1～3所述的任一药物组合物的制备方法，其特征在于，所述黄芪、灵芝可以用适宜的溶剂分别或混合经过提取加工得到其提取物，总提取物再和甘草酸或其药学上可接受的盐、药用辅料混合加工制成各种制剂。
5.如权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，总提取物中所含的主要有效成分为：多糖或多糖与总皂苷，总提取物中有效成分的总含量不低于30％。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，按照重量组份计算，制成该药物组合物所含药效成分的原料药的组成还可以为：黄芪多糖5～120份、灵芝多糖1～32份、甘草酸或其药学上可接受的盐0.4～100份；或者为：黄芪总皂苷5～95份、灵芝多糖1～32份、甘草酸或其药学上可接受的盐0.4～100份。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，按照重量组份计算，制成该药物组合物所含药效成分的原料药的组成还可以为：黄芪多糖15～60份、灵芝多糖4～16份、甘草酸或其药学上可接受的盐1～40份；或者为黄芪总皂苷10～50份、灵芝多糖4～16份、甘草酸或其药学上可接受的盐1～40份。
8.如权利要求6、7所述的任一药物组合物，其特征在于，灵芝多糖中多糖的含量不低于50％；黄芪多糖中多糖的含量不低于35％；黄芪总皂苷中总皂苷的含量不低于30％，其中的黄芪甲苷含量不低于1％。
9.如权利要求1、2、3、6、7所述的任一药物组合物，其特征在于，其中的甘草酸药学上可接受的盐为甘草酸单铵或甘草酸二铵。
10.如权利要求1、2、3、6、7所述的任一药物组合物，其特征在于，所述的临床上或药学上可接受的剂型为注射剂或口服制剂。
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