CN102188492B

CN102188492B - 一种复方银翘氨敏胶囊的制备方法

Info

Publication number: CN102188492B
Application number: CN 201110103651
Authority: CN
Inventors: 王海峰; 滕亮; 温晋雄; 霍泽君; 王峄; 石柳; 杨文强
Original assignee: XINJIANG QUANAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: Xinjiang Quanan Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2011-04-25
Filing date: 2011-04-25
Publication date: 2013-04-17
Anticipated expiration: 2031-04-25
Also published as: CN102188492A

Abstract

本发明属于制药技术领域，具体提供了一种新型的复方银翘氨敏胶囊的制备方法，所述方法包括使薄荷油、连翘挥发油、荆芥挥发油和环糊精包合形成包合物的步骤。本发明提供的制备方法使得制得的复方银翘氨敏胶囊中的挥发油成分长期保持稳定，因此保证了制剂配方的准确和该药品的疗效。此外，本发明还提供了采用该方法制得的复方银翘氨敏胶囊。

Description

一种复方银翘氨敏胶囊的制备方法

技术领域

本发明属于制药技术领域。具体而言，本发明涉及一种成分稳定、安全有效的复方银翘氨敏胶囊。

背景技术

复方银翘氨敏胶囊已在市场销售使用多年，疗效明确，自2002年上市至今未见不良反应的报道。该胶囊处方一般由对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、连翘挥发油、薄荷油、维生素C、银翘浸膏、荆芥挥发油和辅料组成。具体地，每1000粒复方银翘氨敏胶囊由下列组分组成：对乙酰氨基酚113g、马来酸氯苯那敏1.13g、连翘挥发油0.32ml、薄荷油1.16ml、维生素C53.23g、银翘浸膏161.3g、荆芥挥发油0.24ml和适量辅料。但该制剂在生产工艺中采用传统的胶囊剂生产路线制备，即在对乙酰氨基酚，维生素C及马来酸氯苯那敏混匀后，将处方中的另外三种挥发油成分(连翘挥发油、薄荷油、荆芥挥发油)采用乙醇溶解喷入颗粒的方法加入，因此在生产过程中油类成分极易挥发损失，导致药品稳定性差，无法保证挥发油成分的长期稳定存在。

近年来包合技术在药学中的应用日益广泛，特别是中西药制剂的研究和开发。药物制成包合物后再制成微丸或微囊，显著地改善了药物的理化性质。促进药物稳定化，增加难溶性药物溶解度和生物利用度，减少药物副作用和刺激性，改变液态药物粉末化，掩盖臭味，防止挥发或制成较纯的浓缩制剂，达到提高疗效目的。

实验证明，当环糊精与药物以适当处理后，可将药物包含于其环状结构中形成超微囊状包含物，供口服或注射，在体内以酶水解释放出药物，因其超微结构呈分子状，故分散效果较好，易于吸收，且因其剂型类似微型胶囊，释药缓慢，副反应低。

因此，为了解决复方银翘氨敏胶囊药物制剂中挥发油成分稳定性的问题，可以考虑采用环糊精将挥发性成分包合后再加入制剂，既能保证药物的安全有效，又能增加挥发性成分的稳定性。

发明内容

针对上述问题，本申请采用现代制剂新技术将复方银翘氨敏胶囊中的挥发油包合后再加入制剂，这样既能保证药物的安全有效，又能增加挥发性成分的稳定性。

因此，本发明的目的在于提供一种复方银翘氨酚胶囊及其制备方法。

用于实现上述目的的技术方案如下：

一方面，本发明提供一种复方银翘氨敏胶囊，所述胶囊包含对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、维生素C、银翘浸膏、薄荷油、连翘挥发油、荆芥挥发油和环糊精。

在复方银翘氨敏胶囊中，所述环糊精优选为β-环糊精。

进一步优选地，该复方银翘氨敏胶囊中的薄荷油、连翘挥发油、荆芥挥发油和β-环糊精形成包合物。

并且，该环糊精在复方氨敏银翘胶囊中的含量优选为每1000粒中含15.5～18.9克的β-环糊精(β-CD)。

即，每1000粒复方氨敏银翘胶囊包含：对乙酰氨基酚113g、马来酸氯苯那敏1.13g、连翘挥发油0.32ml、薄荷油1.16ml、维生素C53.23g、银翘浸膏161.3g、荆芥挥发油0.24ml、β-环糊精15.5～18.9克。其中β-环糊精的量进一步优选为18.9克。

此外，上述复方银翘氨敏胶囊中还包含药学上可接受的辅料；优选地，所述辅料为淀粉，淀粉含量为每1000粒复方氨敏银翘胶囊包含11.1g-14.5g。

另一方面，本发明提供上述复方银翘氨敏胶囊的制备方法，所述方法包括使薄荷油、连翘挥发油、荆芥挥发油和环糊精包合形成包合物的步骤。

其中，所述环糊精优选为β-环糊精。

简单来说，所述方法包括以下步骤：

1)从连翘、荆芥分别提取连翘挥发油和荆芥挥发油；

2)采用步骤1)中连翘、荆芥提取挥发油后的剩余药渣与处方量的金银花、淡豆豉、淡竹叶、芦根、桔梗、甘草、牛蒡子制备银翘浸膏；

3)按处方量取薄荷油和步骤1)中制备的连翘挥发油、荆芥挥发油，与β-环糊精包合形成包合物；

4)取处方量的对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、维生素C、步骤2)中制备的银翘干浸膏和步骤3)中制备的包合物以及任选地药学上可接受的辅料混合，润湿，制粒。

其中，优选地，所述步骤1)中连翘挥发油和荆芥挥发油分别采用下述操作提取：

按处方比例称取药材，置挥发油提取器，加水至规定量，缓缓加热至沸，在规定时间内保持微沸，提取挥发油，油液密封保存。

所述步骤2)优选包括：

将步骤1)中连翘、荆芥提取挥发油后的剩余药渣与处方量的金银花、淡豆豉、淡竹叶、芦根、桔梗、甘草加水煎煮2次，加水量分别为7倍量、5倍量，每次2小时，合并煎液，滤过备用；牛蒡子破碎后，用60％乙醇加热提取2次，加乙醇量分别为6倍量、4倍量，每次2小时，滤液合并，回收乙醇，浓缩液备用；将上述备用液合并，浓缩至相对密度1.25～1.30(65～70℃)的浸膏，真空干燥(-0.07Mpa--0.08Mpa)至干浸膏，即银翘浸膏。

所述步骤3)优选包括：

按处方量量取连翘挥发油、薄荷油、荆芥挥发油，混匀成挥发油混合液，加适量乙醇，配制成40％-60％(体积比)的挥发油乙醇溶液，摇匀，密封，备用；称取一定量的β-环糊精制成水溶液，56-60℃下，以240-250转/分钟的搅拌速度与所述挥发油乙醇溶液混合、包合1-3小时，然后将制得的混悬液置2～6℃下24～36小时，抽滤，沉淀物在40～50℃烘箱中放置2-6小时。

进一步优选地，所述步骤3)中以11克β-环糊精∶1ml挥发油混合液的比例称取β-环糊精与所述挥发油乙醇溶液混合。

优选地，所述步骤3)包括：

按处方量量取连翘挥发油、薄荷油、荆芥挥发油，混匀成挥发油混合液，加适量乙醇，配制成50％的挥发油乙醇溶液，摇匀，密封，备用；以11克β-环糊精∶1ml挥发油混合液的比例称取一定量的β-环糊精，在60℃下制成饱和水溶液，然后与所述挥发油乙醇溶液以240-250转/分钟的搅拌速度混合、包合2小时，然后将制得的混悬液置4℃下36小时，抽滤，沉淀物在45℃烘箱中放置4小时。

所述步骤4)优选包括：

称取处方量的对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、维生素C、银翘浸膏、挥发油包合物与适量药学上可接受的辅料，混匀，以80％-85％乙醇为润湿剂，制软材，过14目筛制湿颗粒，40℃真空干燥1小时，过14目筛整粒，分装，即得。其中，所述辅料为淀粉。

以下是本发明的详细描述：

复方银翘氨敏胶囊已在市场销售使用多年，疗效明确，自2002年上市至今未见不良反应的报道。该药品的处方为：

其中银翘浸膏采用下列处方和制法：

金银花 200g 连翘 200g 芦根 120g

桔梗 120g 淡竹叶 80g 荆芥 80g

淡豆豉 100g 甘草 100g 牛蒡子 120g

【制法】连翘、荆芥分别提取挥发油，油液另器收集备用。药渣与金银花、淡豆豉、淡竹叶、芦根、桔梗、甘草加水煎煮2次，加水量分别为7倍量、5倍量，每次2小时，合并煎液，滤过备用。牛蒡子破碎后，用60％乙醇加热提取2次，加乙醇量分别为6倍量、4倍量，每次2小时，滤液合并，回收乙醇，浓缩液备用。将上述备用液合并，浓缩至相对密度1.25～1.30(65～70℃)的浸膏360g。浸膏测定水分(按中国药典2000年版二部附录VIII L)后，折算成干浸膏投料。

将银翘浸膏加入适量淀粉(通常为每1000粒30克)作为辅料，干燥、粉碎、过筛，加入对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏混匀、过重筛，然后喷入连翘挥发油、荆芥挥发油和薄荷油，混匀、分装即得。在这一生产和储存过程中，连翘挥发油、荆芥挥发油和薄荷油极容易挥发损失。

针对上述这一问题，本发明提供了一种新型的复方银翘氨敏胶囊，根据本发明的一个具体实施方式，本发明的制备工艺包括以下步骤：

1)连翘、荆芥分别提取挥发油，油液另器收集备用。这一提取过程参考《中国药典》2005版一部附录XD挥发油测定法甲法(附录57页)，主要包括以下操作：

2)将步骤1)的剩余药渣与金银花、淡豆豉、淡竹叶、芦根、桔梗、甘草加水煎煮2次，加水量分别为7倍量、5倍量，每次2小时，合并煎液，滤过备用。牛蒡子破碎后，用60％乙醇加热提取2次，加乙醇量分别为6倍量、4倍量，每次2小时，滤液合并，回收乙醇，浓缩液备用。将上述备用液合并，浓缩至相对密度1.25～1.30(65～70℃)的浸膏，真空干燥(-0.07Mpa--0.08Mpa)至干浸膏，即银翘浸膏。

3)按处方量量取步骤1)的连翘挥发油、荆芥挥发油和薄荷油，混匀，成挥发油混合液加适量乙醇，配制成50％挥发油乙醇溶液，摇匀，密封，备用。称取一定量的β-CD(β-CD∶挥发油混合液＝11g∶1ml)于适量水中，60℃加热溶解成饱和溶液，在240～250r/min的搅拌速度下加入一定量的50％挥发油乙醇溶液，包合2小时，混悬液置4℃静置36小时，抽滤，沉淀物在45℃烘箱中放置4小时，即得包合物。

4)称取处方量的对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、维生素C、步骤2)的银翘浸膏与步骤3)的挥发油包合物及适量淀粉混匀，以80％乙醇为润湿剂，制软材，过14目筛制湿颗粒，40℃真空干燥1小时，过14目筛整粒，混匀，分装，即得。

现有复方银翘氨敏胶囊在生产工艺中采用传统的胶囊剂生产路线制备，包括将处方中的有效成分-挥发油采用乙醇溶解喷入颗粒的方法加入。由于挥发油强烈的挥发性，导致这类药品稳定性极差，在生产与储存过程中，由于物理因素的影响而无法保证挥发油成分的长期稳定存在，在药品到达患者手中时，起解表作用的挥发油几乎丧失贻尽。相比之下，本发明利用现代制剂新技术-微囊技术在该药品生产上加以应用，将药品处方中的挥发油制成包合物(微囊)再加入制剂，因此，与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下技术效果：

第一、挥发油(荆芥挥发油、连翘挥发油、薄荷油)水溶性差，在空气中不稳定，易挥发和氧化。将挥发油与β-环糊精进行包合，可改善挥发油的水溶性，又能防止挥发油挥发和氧化，增强了挥发性成分的稳定性，从而在制剂中保证配方的准确，保证该药品的疗效；

第二、β-环糊精的包合作用将液体药物成分粉末化，因此极大地方便了制剂过程，并且显著提高药品的稳定性；

第三、含包合物的复方银翘氨敏胶囊与传统复方银翘氨敏胶囊相比，其生产工艺环节并未有太大变化，通过对现有生产车间进行相应的调整及增加部分设备与辅料即可满足生产需要。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施例：

图1为本发明的复方银翘氨敏胶囊剂的工艺流程图，其中：代表物料，代表工序。

图2为混合油、物理混合物和包合物的紫外色谱法(UV)验证。

图3为混合油、物理混合物和包合物的薄层色谱法(TLC)验证，其中1为混合油，2为物理混合物，3为包合物。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。其中实施例中采用的部分仪器和试药情况为：

仪器：

DZF-6090真空干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司)；

DHG-9070A型电热鼓风干燥箱(上海一恒科学仪器有限公司)；

电子分析天平(BS110S，北京赛多利斯有限公司)；

UV2550紫外可见分光光度计(日本岛津)；

挥发油提取器，配液罐(型号PYG，南京华星制药设备有限公司)；

低温真空干燥烘箱(型号ZDF-15、南京飞龙制药机械设备厂)；

热风循环烘箱(型号GT-G-II、南京飞龙制药机械设备厂)；

真空泵(2XZ-0.5，浙江黄岩黎明实有限公司)；

槽形混合机(CH-150，南京飞龙制药机械设备厂)；

摇摆式颗粒机(YK-160，南京飞龙制药机械设备厂)；

三维摆动混合机(SBH-600，南京飞龙制药机械设备厂)；

全自动胶囊填充机(GM2，南京飞龙制药机械设备厂)；

胶囊抛光机(JPJ-1，瑞安市富昌制药机械有限公司)；

铝塑包装机(DPT130A，锦州万通包装机厂)。

试药：

β-CD(广州省郁南县环状糊精厂；纯度＞98％)；无水乙醇、氯化钠为分析纯，连翘挥发油(自提)，薄荷油(黄山天目药业有限公司)，荆芥挥发油(自提)。

实施例1：连翘挥发油和荆芥挥发油的提取

采用以下操作分别提取连翘挥发油和荆芥挥发油：

将提取的连翘挥发油和荆芥挥发油与薄荷油混合形成混合挥发油。

1、混合挥发油的密度测定

精密量取混合挥发油10ml各3份，再精密测定重量，并按下式计算在室温下挥发油的密度，测定结果见表1。

表1挥发油密度测定结果

2、回收率测定

精密吸取5ml混合挥发油于烧瓶中，加200ml蒸馏水，连接挥发油提取器，按《中国药典》2005版一部附录XD挥发油测定法甲法(附录57页)提取挥发油4小时，至油量不再增加时停止加热，放置1小时后读取挥发油量，计算方法见下式，结果见表2。

表2回收率测定结果

实施例2：挥发油混合液与β-环糊精的包合

本实施例中的50％挥发油乙醇溶液采用以下方法制备：精密吸取实施例1中制备的处方量的连翘挥发油和荆芥挥发油以及处方量的薄荷油制成挥发油混合液，将一定量的挥发油混合液置于容量瓶，加适量无水乙醇，定容，配制成50％挥发油乙醇溶液，摇匀，密封，备用。

挥发油混合液与β-环糊精的包合采取以下方法制备：采用饱和水溶液法，称取一定量的β-CD于适量水中，加热溶解，在水浴中冷却到相应的温度，制成饱和溶液；在一定的搅拌速度下向该饱和溶液中加入一定量的50％挥发油乙醇溶液，在一定温度下包合，冰箱中放置24小时，抽滤，滤渣用石油醚(30-60℃)约20ml洗涤数次，至45℃烘箱中放置4小时，即得。其中β-CD∶挥发油混合液的比例、搅拌速度和包合温度按照下表3中提供的数据进行。

对包合物中的挥发油进行油利用测定：将干燥包合物物精密称重，置于放有沸石的烧瓶中，加200ml蒸馏水，连接挥发油提取器，按《中国药典》2005版一部附录XD挥发油测定法甲法(附录57页)提取挥发油4小时，至油量不再增加时停止加热，放置1小时后读取挥发油量。

以包封率、包合物收率为指标结合综合评分法对不同包合参数下获得的包合物进行考察，其中包封率占80分，包合物收率占20分，总分为100分，计算方法如下：

综合评分(分)＝包封率×80+包合物收率×20

表3均匀试验因素水平表

注：X₁(g/ml)为β-CD∶挥发油混合液，X₂为温度(℃)，X₃为搅拌速度(r/min)。

根据因素水平表选用U₆(6³)制定试验方案，并测定包合物的包封率和包合物收率，结果见表4。

表4U₆(6³)均匀试验设计方案(n＝6)

将获得的试验结果采用沈阳药科大学均匀设计程序进行逐步回归，得如下方程：

Y(总分)＝0.4066+2.5032X₂-0.0211X₂ ²+0.00001X₃ ²+0.0024X₁X₃

复相关系数R²＝0.9992，S＝0.9817，F＝147.6354，方程显著(P＜0.1)。

经程序分析拟合得优化条件为：X₁(比例)＝10.9(g/ml)；X₂(温度)＝59.3(℃)；X₃(搅拌速度)＝999.9(r/min)；总分的理论预测区间为104.4-108.1。

从而确定复方银翘氨敏胶囊剂中挥发油与β-CD包合的优选工艺为：β-CD与挥发油混合液的包合比例为11g∶1ml，包合温度为60℃，包合搅拌速度为1000r/min，搅拌时间为1小时。

验证试验：

取本实施例中制备的挥发油混合液三份各1ml，按优化制备工艺条件制备包合物，测定各指标并进行评价，结果见表5。

表5包合物验证试验结果

三份挥发油包合物的总分的平均值为：95.79±1.90，RSD(％)＝1.97。

实施例3：挥发油混合液与羟丙基β-环糊精(HP-β-环糊精)的包合

采用实施例2的方法配制50％挥发油乙醇溶液，备用。

挥发油混合液与HP-β-环糊精的包合采用以下方法制备：采用水溶液法，按试验设计方案称取一定量的HP-β-CD于适量水中，加热溶解，在一定的搅拌速度下加入一定量的50％挥发油乙醇溶液，在一定温度下包合。减压蒸发，至45℃烘箱中放置4小时，即得到固体的包合物。其中HP-β-CD∶挥发油混合液的比例、搅拌速度和包合温度按照下表6中提供的数据进行。

采用实施例2的方法对包合物中的挥发油进行油利用测定。

和实施例2相同，对获得的包合物进行包封率、包合物收率等的考察。

表6均匀试验因素水平表

注：X₁(g/ml)为HP-β-CD∶挥发油混合液，X₂为温度(℃)，X₃为搅拌速度(r/min)。

根据因素水平表选用U₆(6³)制定试验方案，并测定包合物的包封率和包合物收率，结果见表7。

表7U₆(6³)均匀试验设计方案(n＝6)

Y(总分)＝0.5138+2.2517X₂-0.0268X₂ ²+0.000006X₃ ²+0.00235X₁X₃

复相关系数R²＝0.8993，S＝0.8087，F＝161.72，方程显著(P＜0.1)。

经程序分析拟合得优化条件为：X₁(比例)＝24.8(g/ml)；X₂(温度)＝47.6(℃)；X₃(搅拌速度)＝958.6(r/min)；总分的理论预测区间为95.8-102.4。

确定优选工艺为：HP-β-CD加入量是挥发油量的25倍，温度为50℃，搅拌速度为1000r/min，搅拌时间为1小时。

验证试验：

取本实施例中制备的挥发油混合液三份各1ml，按优化制备工艺条件制备包合物，测定各指标并进行评价，结果见表8。

表8包合物验证试验结果

三份挥发油包合物的总分的平均值为：95.9±1.52，RSD(％)＝1.59。

β-CD与HP-β-CD包合物的比较与选择：

(1)两种材料都可以包合目标产品的挥发油混合液，根据实验，β-CD的最佳用量为11倍，HP-β-CD的最佳用量为25倍，二者相差2.27倍，可见HP-β-CD用量较大。

(2)β-CD可用饱和水溶液法，根据温度的变化可以采用冷藏析出包合物，抽滤干燥即得，工艺和仪器设备较为简单；而HP-β-CD的水溶性强，不会随着温度的降低而析出固体，不能用饱和水溶液法制备HP-β-CD包合物，需用冷冻干燥、减压蒸发或喷雾干燥等方法除去溶剂，才能得到固体的包合物，工艺和仪器设备较为复杂。

(3)β-CD是成熟的、最常用的包合材料，而HP-β-CD的应用目前多用于实验室的应用，用于批量产品的还少见。

(4)β-CD是国家药典上的药用辅料，而HP-β-CD到本实验为止，还没有被列入国家药典目录。

(5)从技术经济上对比，β-CD的价格远低于HP-β-CD的价格，产品生产成本更低。

综上所述，就本目标产品来说，根据以上实验，确定选择β-CD作为本产品的包合材料。

实施例4：本发明的挥发油与β-环糊精形成的包合物验证

1、紫外色谱法(UV)

分别取适量挥发油混合液(连翘挥发油、荆芥挥发油和薄荷油的混合液，即图2中的“混合油”)、物理混合物(挥发油混合液和β-环糊精的物理混合物)、包合物(采用本发明方法制备的挥发油混合液和β-环糊精的包合物)，加石油醚适量，密塞，振摇数分钟，放置30分钟，滤过，滤液作为供试品溶液(挥发油浓度均为0.25μl/ml)。于波长为200-350nm进行紫外吸收扫描，结果见图2。

由图2可见，物理混合物中挥发油与混合油的紫外吸收特征一致，而包合物样品则无挥发油紫外吸收特征，说明包合成功。

2、薄层色谱法(TLC)

分别取挥发油混合液(即图3中的“混合油”)0.08ml、0.8g物理混合物、0.08g包合物，各自加100ml石油醚，密塞，振摇数分钟，放置30分钟，滤过，滤液作为供试品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005版一部附录VIB)试验，吸取上述供试品溶液10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-乙酸乙酯(19∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以香草醛硫酸试液-乙醇(1∶4)的混合液，在100℃加热至斑点显色清晰。

由图3可见，物理混合物中挥发油与混合油的相应位置上显相同颜色的斑点，而包合物样品则无该颜色斑点，说明包合成功。

实施例5：本发明的包合物的放大生产工艺研究

在GMP车间中进行中试放大生产，具体操作为：

按处方量量取连翘挥发油32ml、薄荷油116ml、荆芥挥发油24ml，混匀，加适量无水乙醇，配制成50％挥发油乙醇溶液，摇匀，密封，备用。称取1.9Kgβ-CD于21L水中，在配液罐中60℃加热溶解成饱和溶液(β-CD60℃水中溶解度为9g/100ml)，按表8条件进行包合，4℃静置沉淀，抽滤，滤渣在45℃烘箱中放置5小时，即得包合物。放大生产研究结果见表9。

实施例6：本发明的新型复方银翘氨敏胶囊与传统复方银翘氨敏胶囊的稳定性比较试验

1、包合物的稳定性考察

取实施例5中批号为20100902、20100903、20100904的三批包合物，进行稳定性考察。

条件：温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％；

检测结果见下表10。

表10包合物稳定性测定结果

由上表数据可见在经过高温实验后，样品挥发油含量未发生显著变化，说明采用包合工艺可提高挥发油稳定性，延长了挥发油保留时间。

2、本发明胶囊的稳定性

根据图1，制备本发明的新型银翘复方氨敏胶囊模拟样品：

按处方比例称取连翘和荆芥，置挥发油提取器，加水至规定量，缓缓加热至沸，在规定时间内保持微沸，提取挥发油，油液密封保存。

取连翘、荆芥提取挥发油后的剩余药渣与处方量的金银花、淡豆豉、淡竹叶、芦根、桔梗、甘草加水煎煮2次，加水量分别为7倍量、5倍量，每次2小时，合并煎液，滤过备用；牛蒡子破碎后，用60％乙醇加热提取2次，加乙醇量分别为6倍量、4倍量，每次2小时，滤液合并，回收乙醇，浓缩液备用；将上述备用液合并，浓缩至相对密度1.25～1.30(65～70℃)的浸膏，真空干燥(-0.07Mpa--0.08Mpa)至干浸膏，即银翘浸膏；

按处方量量取连翘挥发油、薄荷油、荆芥挥发油，混匀成挥发油混合液，加适量乙醇，配制成50％的挥发油乙醇溶液，摇匀，密封，备用；以11克β-环糊精∶1ml挥发油混合液的比例称取一定量的β-环糊精，在60℃下制成饱和水溶液，然后与所述挥发油乙醇溶液以240-250转/分钟的搅拌速度混合、包合2小时，然后将制得的混悬液置4℃下36小时，抽滤，沉淀物在45℃烘箱中放置4小时；

称取处方量的对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、维生素C、银翘浸膏、挥发油包合物与适量药学上可接受的辅料混匀，以80％乙醇为润湿剂，制软材，过14目筛制湿颗粒，于40℃干燥1小时，过14目筛整粒，即得。

参照新药审批要求，考察高温对模拟样品稳定性的影响。

取模拟样品，模拟上市包装，在温度(25±2℃)、相对湿度(60±10％)的条件下放置，分别于40℃、60℃恒温箱放置10天，间隔不同时间取样，按《中国药典》2005版一部附录XD挥发油测定法甲法(附录57页)测定挥发油，测定结果见表11。

表11包合物对挥发油稳定性的影响(ml/100g样品)

由表11可见在模拟包装条件下经过高温实验，样品挥发油含量未发生显著变化。

取现上市包装样品，在室温的温度条件下放置，分别于0个月、1个月、3个月取样，按《中国药典》2005版一部附录XD挥发油测定法甲法(附录57页)测定挥发油，测定结果见表12。

表12现上市包装复方银翘氨敏胶囊中挥发油稳定性的测定(ml/100g样品)

由表12可见现上市包装样品，在室温条件下放置一定时间后，样品挥发油含量发生显著变化。

据表11与表12的结果对比，可看出现上市包装的胶囊中挥发油稳定性差，本发明的胶囊稳定性好，说明采用包合工艺可提高挥发油稳定性，延长了挥发油保留时间。

Claims

1.一种复方银翘氨敏组合物胶囊的制备方法，其特征在于，每1000粒所述复方氨敏银翘组合物胶囊包含：对乙酰氨基酚113g、马来酸氯苯那敏1.13g、连翘挥发油0.32ml、薄荷油1.16ml、维生素C53.23g、银翘浸膏161.3g、荆芥挥发油0.24ml、β-环糊精18.9克，所述方法包括以下步骤：

1）从连翘、荆芥分别提取连翘挥发油和荆芥挥发油；

2）采用步骤1）中连翘、荆芥提取挥发油后的剩余药渣与处方量的金银花、淡豆豉、淡竹叶、芦根、桔梗、甘草、牛蒡子制备银翘浸膏161.3g；

3）按处方量量取连翘挥发油、薄荷油、荆芥挥发油，混匀成挥发油混合液，加适量乙醇，配制成40-60%的挥发油乙醇溶液，摇匀，密封，备用；称取一定量的β-环糊精制成水溶液，56-60℃下，以240-250转/分钟的搅拌速度与所述挥发油乙醇溶液混合、包合1-3小时，然后将制得的混悬液置2～6℃下24～36小时，抽滤，沉淀物在40～50℃烘箱中放置2-6小时；

4）取处方量的对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、维生素C、步骤2）中制备的银翘干浸膏和步骤3）中制备的包合物以及任选地药学上可接受的辅料混合，润湿，制粒。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中连翘挥发油和荆芥挥发油分别采用下述操作提取：

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2）包括：

将步骤1）中连翘、荆芥提取挥发油后的剩余药渣与处方量的金银花、淡豆豉、淡竹叶、芦根、桔梗、甘草加水煎煮2次，加水量分别为7倍量、5倍量，每次2小时，合并煎液，滤过备用；牛蒡子破碎后，用60%乙醇加热提取2次，加乙醇量分别为6倍量、4倍量，每次2小时，滤液合并，回收乙醇，浓缩液备用；将上述备用液合并，浓缩至65～70℃下、相对密度1.25～1.30的浸膏，在-0.07Mpa--0.08Mpa下，真空干燥至干浸膏，即银翘浸膏。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中以11克β-环糊精：1ml挥发油混合液的比例称取β-环糊精与所述挥发油乙醇溶液混合。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3）包括：

按处方量量取连翘挥发油、薄荷油、荆芥挥发油，混匀成挥发油混合液，加适量乙醇，配制成50%的挥发油乙醇溶液，摇匀，密封，备用；以11克β-环糊精：1ml挥发油混合液的比例称取一定量的β-环糊精，在60℃下制成饱和水溶液，然后与所述挥发油乙醇溶液以240-250转/分钟的搅拌速度混合、包合2小时，然后将制得的混悬液置4℃下36小时，抽滤，沉淀物在45℃烘箱中放置4小时。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4）包括：

称取处方量的对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、维生素C、银翘浸膏、挥发油包合物与适量药学上可接受的辅料，混匀，以80%～85%乙醇为润湿剂，制软材，过14目筛制湿颗粒，40℃真空干燥1小时，过14目筛整粒，分装，即得。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的制备方法制得的复方银翘氨敏组合物胶囊。