CN103610695A - 一种人工牛黄包合物及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种人工牛黄包合物及其制备方法，通过首先将人工牛黄分散于加热融化的固体聚乙二醇中，使得所述固体聚乙二醇与所述人工牛黄形成稳定的分散体以提升人工牛黄药物组分的稳定性，之后采用所述环糊精对上述分散体进行包合以形成人工牛黄的包合物，从而本发明所述的人工牛黄包合物在有效提升口感的同时还具有较好的稳定性和水溶性。

Description

一种人工牛黄包合物及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及一种人工牛黄包合物及其制备方法与应用，属于药物组合物的技术领域。

背景技术

牛黄，为牛科动物牛（Bos taurus domesticus Gmelin）干燥的胆结石。中医学认为牛黄气清香，味微苦而后甜，性凉。可用于解热、解毒、定惊。内服治高热神志昏迷、癫狂、小儿惊风、抽搐等症。外用治咽喉肿痛、口疮痈肿、疗毒症。由于天然牛黄很珍贵，国际上的价格要高于黄金，现在大部分使用的是人工牛黄。人工牛黄通常由牛胆粉、胆酸、猪去氧胆酸、牛磺酸、胆红素、胆固醇、微量组分等混合后加工制成。药理学研究证明，人工牛黄的药理作用与天然牛黄相似，同样具有清心、豁痰、开窍、凉肝、息风、解毒作用，临床上用于热病神昏、中风痰迷、惊痫抽搐、癫痫发狂、咽喉肿痛、口舌生疮、痈肿疔疮等。

然而，由于上述用于制备人工牛黄的组分中大多数均属于难溶性物质，不仅加工过程中会存在耗时、耗力的情况，更在一定程度上限制了药物的生物利用度；再者，上述人工牛黄中含有的牛胆粉由于具有膻、腥臭和苦味，因而使得消费者在服用含有牛胆粉的人工牛黄制成的制剂时，常会导致出现恶心、呕吐等不良反应，儿童和婴幼儿更难以忍受。此外，药典中规定人工牛黄的性能优劣性是以其中含有的胆红素为评价的重要指标，2010版的中国药典中规定人工牛黄中胆红素含量不得少于0.63%。但是鉴于胆红素是从胆汁中提取制得的一种胆色素，为橙色至红棕色的结晶性粉末，其在光、湿、热的环境中均呈现不稳定，这也很大程度上影响人工牛黄的稳定性和药效。由此可见，如何提高人工牛黄的水溶性、服用口感及其稳定性具有重要的现实意义。

现有技术中已公开的对人工牛黄进行β-环糊精包合的方法，在一定程度上对人工牛黄的不良嗅味进行了改善，从而使得服用口感得以改良。然而，上述方法通常会导致人工牛黄中主要药效组分胆红素在包合过程中损失严重，数据表明最终制得的人工牛黄包合物中的胆红素仅为原料样品中胆红素含量的一半左右，进而在严重影响人工牛黄的药效的同时也造成物料的极大浪费。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是人工牛黄水溶性、稳定性及服用口感较差的问题，进而提供一种口感好、稳定性强、且药效稳定的人工牛黄包合物，并进一步公开了其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明提供一种人工牛黄包合物,由质量比为1:1-4:1-4的人工牛黄、固体聚乙二醇以及环糊精制备而成。

所述人工牛黄、固体聚乙二醇以及环糊精的质量比为1:2:2。

所述固体聚乙二醇为聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000。

所述环糊精为α-环糊精、羟丙级-β-环糊精或γ-环糊精中的一种或几种的混合物。

所述人工牛黄的粒径为0.1-100nm。

进一步，提供一种所述人工牛黄包合物的制备方法，其包括如下步骤：

（1）取选定重量的固体聚乙二醇加热使其融化，之后加入选定量的人工牛黄混合均匀，经冷却、粉碎形成80-100目的细粉；

（2）向步骤（1）得到的所述细粉中加入选定量的环糊精，混合均匀并进行研磨1-3小时，之后经粉碎制得所述人工牛黄包合物。

所述步骤（1）中还包括在所述人工牛黄加入前进行粉碎至粒径为0.1-100nm的步骤。

所述步骤（1）中，将所述固体聚乙二醇的加热温度为60-70℃。

所述人工牛黄包合物代替人工牛黄用于制备药物的用途。

本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：

（1）本发明所述的人工牛黄包合物的制备方法，通过首先将人工牛黄分散于加热融化的固体聚乙二醇中，使得所述固体聚乙二醇与所述人工牛黄形成稳定的分散体以提升人工牛黄药物组分的稳定性，之后采用所述环糊精对上述分散体进行包合以形成人工牛黄的包合物，从而在有效掩盖所述人工牛黄固有的腥臭味同时也使其水溶性得以提升；较之现有技术中采用“水饱和溶液法”对人工牛黄进行β-环糊精包合时，将会导致人工牛黄中主要药效组分胆红素在包合过程中损失严重，进而大幅度降低了人工牛黄的药效，本发明方法通过先采用所述聚乙二醇与人工牛黄形成稳定的分散体，再采用所述环糊精对上述分散体进行包合，从而在保持人工牛黄原始药物组分稳定性的基础上对其进行环糊精的包合，不仅提升其服用口感，而且大幅度增加了其水溶性和稳定性。

（2）本发明所述的人工牛黄包合物的制备方法，所述固体聚乙二醇优选为聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000，这是因为对于固体聚乙二醇而言，随着分子量增加，其熔点也会升高，需要在较高温度加热才能使其融化，从而在加入人工牛黄之后在包合的过程中容易造成人工牛黄药物组分的破坏和损失。

（3）本发明所述的人工牛黄包合物的制备方法，所述环糊精优选羟丙级-β-环糊精，其原因在于：羟丙级-β-环糊精溶解度非常大，并且其相对表面活性和溶血活性比较低，对肌肉没有刺激性，从而在对所述人工牛黄进行包合后能有效提升所述人工牛黄包合物的水溶性和生物利用度。

实验例

下述实验例证明本发明所述的技术效果

将本发明下述实施例1-4所述方法制得的人工牛黄包合物样品依次编号为A、B、C、D，下述对比例1-3所示现有技术或其他方法制得的人工牛黄包合物样品依次编号为E、F、G，之后将样品A-G依次进行以下几个方面的实验比较。

实验例1药物成分含量变化比较

分别测定样品A-G中胆红素和胆酸含量，并且由于已知配制样品时胆红素和胆酸各自的用量，从而计算上述两种药物成分的损失率。

1.1高效液相色谱法测定胆红素：

(1)色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积分数比80:10:10的甲醇-四氢呋喃-0.5%醋酸溶液为流动相；检测波长为450nm。理论板数按胆红素峰计算应不低于2000。

(2)配制对照品溶液：精密称取胆红素对照品适量，加二氯甲烷制成每毫升含10μg胆红素对照品的溶液，待用；

（3）配制供试品溶液：取样品粉末80mg，精密称定，置具塞的锥形瓶中，精密加入二甲基亚砜50ml，密塞，称定重量，超声5min，放冷，再称定重量，用二甲基亚砜补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

（4）测定：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。

1.2高效液相色谱法测定胆酸

(1)色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-1%冰醋酸75：25为流动相；用蒸发光散射检测器检测。理论板数按胆酸峰计算应不低于5000；

（2）对照品溶液的制备：精密称取胆酸对照品适量，加甲醇制成每毫升含0.2mg胆酸对照品的溶液，即得；

（3）供试品溶液的制备：本品研细后，取粉末0.1g，精密称定，置具塞的锥形瓶中，精密加入二甲基亚砜50ml，密塞，称定重量，超声5min，放冷，用二甲基亚砜补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；

（4）测定：分别精密吸取对照品溶液10μl、20μl，供试品溶液10μl，分别注入液相色谱仪，测定，以外标两点法对数方程计算，即得。

上述两种药物成分的损失率采用下面公式计算。

结果如下表1所示：

表1-样品中胆红素和胆酸含量的损失率

样品	胆红素损失率（%）	胆酸损失率（%）
			人工牛黄	0	0
A	1.84	0.79
			B	1.79	0.81
C	1.76	0.75
			D	1.83	0.89
E	1.75	0.71
			F	50.26	10.38
G	11.42	5.28

结果显示：本发明所述样品A-D，胆红素和胆酸损失都较小,其中的胆红素损失率仅为1.8%左右，胆酸的损失率仅为0.8%左右,从而说明本发明所述对人工牛黄的进行包合的方法能够有效保持人工牛黄主药组分胆红素和胆酸的稳定性，进而保持其具有较强的药效；采用现有技术制备的样品E、F，胆红素和胆酸损失较大，尤其是采用“水饱和溶液法”制备得到的样品F，其中胆红素损失率高达50.26%，从而严重影响其药效；对于样品G，其制备过程中，由于在进行混合时先将所述人工牛黄主药混合物与所述β-环糊精混合，再加入所述融化后的聚乙二醇6000中，从而将β-环糊精包合的人工牛黄与聚乙二醇混合后，在进行研磨时极易产生结块，因此，虽然人工牛黄中的胆红素成分含量损失也比较小，但是难以制备得到分散性较好的人工牛黄包合物。

实验例2水溶性实验比较

分别取样品A-G并加入5倍体积的水配成溶液，3000r/min离心15分钟，观察上清液及沉淀情况，上清液滤过，并分别测定上清液滤液中的胆红素及胆酸含量，并计算上述两种成分的溶解转移率，计算公式如下：

结果如下表2所示。

表2-样品的水溶性测试

结果显示，本发明方法制备所述样品A-D，其通过首先采用固体聚乙二醇与所述人工牛黄形成稳定的分散体，再采用环糊精对上述分散体进行包合形成人工牛黄的包合物，从而能将所述人工牛黄中的不溶性组分也包合在环糊精内部，加之环糊精本身具有极好的水溶性，从而本发明方法制备得到的人工牛黄包合物其水溶性得以大幅度提升；而现有技术中“水饱和溶液法”对人工牛黄进行β-环糊精包合制成样品E和F，由于形成的人工牛黄包合物的外面将会附着大量上述不溶于性辅料且难以除去，从而使得该人工牛黄包合物的水溶性较低；对于样品G，由于采用先将人工牛黄进行β-环糊精包合再与聚乙二醇混合，从而进行研磨时极易产生结块，同时也极大影响其包合物的水溶性。

实验例3腥臭味实验

在样品A-G中分别称取1g加入100ml水，搅拌均匀，对样品气味和口感进行评价。

结果如下表3所示：

表3-样品气味和口感的评价结果

样品	气味	口感
			人工牛黄	++	++
A	++++	+++++
			B	++++	+++++

C	++++	+++++
			D	++++	+++++
E	++++	+++++
			F	+++	+++
G	++++	+++

注：“+++++”极好；“++++”好；“+++”一般，“++”，很差

结果表明：本发明样品A-D中，由于首先采用固体聚乙二醇与所述人工牛黄形成稳定的分散体，再采用环糊精对上述分散体进行包合形成人工牛黄的包合物，从而能够有效掩盖所述人工牛黄固有的腥臭味，口感较好。而现有技术中制成的样品E和F，由于形成的人工牛黄包合物的外面将会附着一定量上述不溶于性辅料且难以除去，在水中不溶，所以E和F口感稍差。对于样品G，由于β-环糊精和聚乙二醇加入顺序不同，从而制备得到包合物的水溶性、气味、口感都不好。

实验例4初步稳定性实验比较

按照2010版中国药典方法对样品A-G进行初步稳定性实验考察，其具体步骤如下：

将样品A-G分别在温度40℃+2℃、湿度75%+5%的条件下，放置6个月，分别在第1月、2月、3月、6月取样分别检测胆红素和胆酸含量，从而计算胆红素和胆酸两个成分的保留率。

结果如下表4所示：

表4-样品初步稳定性检测

结果显示：本发明所述样品A-D，由于其首先采用固体聚乙二醇与所述人工牛黄形成稳定的分散体，再采用环糊精对上述分散体进行包合形成人工牛黄的包合物，从而放置6个月后仍呈现较好的稳定性；然而现有技术中的样品E和F，其只是采用β-环糊精对现有人工牛黄进行包合，从而稳定性提升并不明显。对于样品G，由于先将人工牛黄进行β-环糊精包合再与聚乙二醇混合，从而人工牛黄与主要起稳定作用的聚乙二醇的接触面积减小，进而影响人工牛黄包合物的稳定性。

综上所述，本发明所述人工牛黄包合物在提升口感和嗅觉的同时，还具有较高的水溶性和较强的稳定性。

具体实施方式

实施例1

本实施例所述人工牛黄包合物由人工牛黄20g、聚乙二醇400020g、以及羟丙基-β-环糊精20g制备得到。

本实施例提供的所述人工牛黄包合物的制备方法，其包括如下步骤：

（1）将聚乙二醇4000在60℃加热使其融化，之后加入经粉碎处理的人工牛黄的纳米粉体，混合均匀，经冷却、粉碎过筛形成80目的细粉；

（2）向步骤（1）得到的所述细粉中加入羟丙基-β-环糊精，混合均匀并进行球磨3小时，之后经粉碎制得所述人工牛黄包合物。

实施例2

本实施例所述人工牛黄包合物由人工牛黄20g、聚乙二醇600080g、以及羟丙基-β-环糊精80g制备得到。

本实施例提供的所述人工牛黄包合物的制备方法，其包括如下步骤：

（1）将聚乙二醇6000在70℃加热使其融化，之后加入经粉碎处理的人工牛黄的纳米粉体，混合均匀，经冷却、粉碎过筛形成100目的细粉；

（2）向步骤（1）得到的所述细粉中加入羟丙基-β-环糊精，混合均匀并进行研磨1小时，之后经粉碎制得所述人工牛黄包合物。

实施例3

本实施例所述人工牛黄包合物由人工牛黄20g、聚乙二醇600040g、以及羟丙基-β-环糊精40g制备得到。

本实施例提供的所述人工牛黄包合物的制备方法，其包括如下步骤：

（1）将聚乙二醇6000在65℃加热使其融化，之后加入经粉碎处理的人工牛黄的纳米粉体，混合均匀，经冷却、粉碎过筛形成90目的细粉；

（2）向步骤（1）得到的所述细粉中加入α-环糊精，混合均匀并进行球磨2小时，之后经粉碎制得所述人工牛黄包合物。

实施例4

本实施例所述人工牛黄包合物由人工牛黄20g、聚乙二醇400080g、以及羟丙基-β-环糊精40g制备得到。

本实施例提供一种人工牛黄包合物的制备方法，其包括如下步骤：

（1）将聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的以质量比1:1组成的混合物在70℃加热使其融化，之后加入经粉碎处理的人工牛黄的纳米粉体，混合均匀，经冷却、粉碎过筛形成80目的细粉；

（2）向步骤（1）得到的所述细粉中加入γ-环糊精，混合均匀并进行球磨2.5小时，之后经粉碎制得所述人工牛黄包合物。

对比例1

本对比例提供的人工牛黄包合物，其制备方法包括如下步骤：

（1）准确称取人工牛黄200g，加1000ml乙醇溶解，制得人工牛黄乙醇溶液；

（2）准确称取β-环糊精700g，加4000ml水溶解，获得β-环糊精水溶液，冷却至31℃备用；

（3）取制得的人工牛黄乙醇溶液缓慢滴入所述β-环糊精水溶液中，于31℃搅拌2h，于4℃冷藏24h后获得湿β-环糊精包合物，于50℃干燥6h，即得。

对比例2

本对比例提供一种人工牛黄包合物，其制备步骤为：取人工牛黄，研成细粉，加入2倍重量的β-环糊精，研磨包合3小时，得人工牛黄包合物。

对比例3

本对比例提供一种人工牛黄包合物的制备方法，其采用各种原料组分及其用量都与实施例3完全相同，区别仅在于在进行混合时先将所述人工牛黄与所述β-环糊精混合，再加入到所述融化后的聚乙二醇6000中，经混合、冷却、粉碎处理后即得。

Claims (10)

1.一种人工牛黄包合物，其特征在于，由质量比为1:1-4:1-4的人工牛黄、固体聚乙二醇以及环糊精制备而成。

2.根据权利要求1所述的人工牛黄包合物，其特征在于，所述人工牛黄、固体聚乙二醇以及环糊精的质量比为1:2:2。

3.根据权利要求1或2所述的人工牛黄包合物，其特征在于，所述固体聚乙二醇为聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000。

4.根据权利要求3所述的人工牛黄包合物，其特征在于，所述环糊精为α-环糊精、羟丙级-β-环糊精或γ-环糊精中的一种或几种的混合物。

5.根据权利要求1-4任一所述的人工牛黄包合物，其特征在于，所述人工牛黄的粒径为0.1-100nm。

6.一种制备权利要求1-5任一所述人工牛黄包合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）取选定重量的固体聚乙二醇加热使其融化，之后加入选定量的人工牛黄混合均匀，经冷却、粉碎形成80-100目的细粉；

（2）向步骤（1）得到的所述细粉中加入选定量的环糊精，混合均匀并进行研磨1-3小时，之后经粉碎制得所述人工牛黄包合物。

7.根据权利要6所述的制备人工牛黄包合物的方法，其特征在于，所述步骤（1）中还包括在所述人工牛黄加入前进行粉碎至粒径为0.1-100nm的步骤。

8.根据权利要6或7所述的制备人工牛黄包合物的方法，其特征在于，所述步骤（1）中，将所述固体聚乙二醇的加热温度为60-70℃。

9.根据权利要求6-8任一所述方法制备得到的人工牛黄包合物。

10.权利要求1-5任一或9所述人工牛黄包合物代替人工牛黄用于制备药物的用途。