KR20070034082A - 비칼루타미드의 결정 석출 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비칼루타미드를 함유하는 아세톤 용액을 물에 첨가하는 것을 포함하는 비칼루타미드의 결정 석출 방법을 제공하고, 입도 분포가 Dp10=1∼1O ㎛, Dp50=10∼25 ㎛ 및 Dp90=25∼100 ㎛이면서 상기 결정 석출 방법에 의해 얻어질 수 있는 비칼루타미드의 결정을 제공하며, 또한, 입도 분포가 Dp10=1∼3 ㎛, Dp50=2∼5 ㎛ 및 Dp90=5∼15 ㎛인 비칼루타미드의 결정을 제공하는 것을 목적으로 한다.
비칼루타미드, 아세톤, 결정, 석출
Description
본 발명은 비칼루타미드의 결정 석출(晶析) 방법 및 제제화가 우수한 입도 분포를 갖는 비칼루타미드 결정에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 비칼루타미드(Bicalutamide)는 항안드로겐 작용을 갖는 화합물로서 유용하다고 보고되어 있고(EP0100172-A, EP1462442-A, US2004/0044249A1 등), 또한, 현재, 여러 가지 의약 용도로 이용되고 있는 중요한 화합물이다.
비칼루타미드 제제는 정제나 캡슐제로서 제공되고 있지만, 이들 제제는 비칼루타미드의 약효를 안정하게 발휘시키기 때문에 그 규격을 엄중히 관리해야 할 필요가 있다. 특히 원체(原體)로서 사용하는 비칼루타미드 결정의 입도나 비표면적은 약효나 부작용에 큰 영향을 주기 때문에 적절한 입도나 비표면적을 갖는 비칼루타 미드 결정을 사용하는 것이 중요할 것으로 예상된다. 따라서, 이러한 적절한 입도나 비표면적을 갖는 비칼루타미드 결정 및 이러한 결정을 효율적으로 제조하기 위한 방법의 개발이 요구된다.
EP1462442-A에는 비칼루타미드를 아세트산에틸에 용해시킨 후에, 헵탄 등을 첨가하여 결정화시킴으로써 형태가 규정된 비칼루타미드 결정을 얻는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이와 같이 하여 얻어진 비칼루타미드 결정의 입도는 본 발명자들이 측정한 결과, Dp10=45.6 ㎛, Dp50=90.7 ㎛ 및 Dp90=177.6 ㎛이었다.
한편, US2004/0044249A1에는 비칼루타미드 결정의 수현탁액에 비칼루타미드 결정이 용해될 때까지 아세톤을 첨가하고, 이어서 실온에서 정치시키는 것으로 비칼루타미드를 결정화시키는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이 방법은 비칼루타미드 결정을 완전히 용해시키기 위한 용매량이 많아지게 되어 효율이 나쁘고, 또한, 용매량이 많기 때문에 회수율이 나빠지는 것이 예상된다. 또한, 얻어지는 결정의 입도 역시 커서, EP1462442-A와 마찬가지로 적절한 비칼루타미드 결정을 효율적으로 제조하기 위한 방법이라고 말하기는 어렵다.
본 발명의 목적은 특정한 입도 분포나 비표면적을 갖는 비칼루타미드 결정을 제공하는 것으로, 이러한 비칼루타미드 결정을 효율적으로 제조하기 위한 신규한 결정 석출 방법을 제공하는 것이다. 즉, 특정한 형태의 비칼루타미드 결정의 제공 및 경제적인 동시에 품질의 안정성이 우수하면서 공업적으로 실용 가능한 비칼루타미드를 얻는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기와 같다.
<1> 비칼루타미드를 함유하는 아세톤 용액을 물에 첨가하는 것을 포함하는 비칼루타미드의 결정 석출 방법.
<2> 비칼루타미드를 함유하는 아세톤 용액의 아세톤의 양이 비칼루타미드 1 g에 대하여 2∼10 g인 <1>에 기재한 방법.
<3> 물의 양이 아세톤 1 g에 대하여 0.5∼10 g인 <1> 또는 <2>에 기재한 방법.
<4> 첨가시의 물의 온도가 0∼30℃인 <1> 내지 <3> 중 어느 하나에 기재한 방법.
<5> 입도 분포가 Dp10=1∼10 ㎛, Dp50=10∼25 ㎛ 및 Dp90=25∼100 ㎛이며, 또한 비칼루타미드를 함유하는 아세톤 용액을 물에 첨가하는 것을 포함하는 결정 석출 방법에 의해 얻어질 수 있는 비칼루타미드의 결정.
<6> 비표면적이 0.4∼1 ㎡/g인 <5>에 기재한 비칼루타미드의 결정.
<7> 입도 분포가 Dp10=1∼3 ㎛, Dp50=2∼5 ㎛ 및 Dp90=5∼15 ㎛인 비칼루타미드의 결정.
<8> 비표면적이 1∼5 ㎡/g인 <7>에 기재한 비칼루타미드의 결정.
<9> 비칼루타미드를 함유하는 아세톤 용액을 물에 첨가하는 것을 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있는 결정 석출 방법으로 얻어진 결정을 1회 분쇄함으로써 얻어질 수 있는 <7> 또는 <8>에 기재한 비칼루타미드의 결정.
<10> 1회의 분쇄가 제트밀, 해머 크래셔, 볼밀 및 디스크 크래셔로부터 선택되는 분쇄기 또는 이들의 조합에 의해 행해지는 <9>에 기재한 비칼루타미드의 결정.
(결정 석출 방법)
본 발명의 비칼루타미드의 결정 석출 방법은 비칼루타미드를 함유하는 아세톤 용액을 물에 첨가하는 것을 포함한다.
비칼루타미드를 함유하는 아세톤 용액(이하, 이 아세톤 용액이라고 기재하는 경우가 있음)은 예컨대 비칼루타미드를 아세톤 용매에 첨가하여 용해하는 것으로 제조할 수 있다. 아세톤의 양은 비칼루타미드 1 g에 대하여 통상 2∼10 g, 바람직하게는 3∼7 g이다. 비칼루타미드의 아세톤 용매에 대한 용해성을 고려하여 이 아세톤 용액을 통상 10∼50℃, 바람직하게는 20∼30℃, 필요에 따라 가온하여 유지하는 것이 바람직하다.
또한, 이 아세톤 용액은 예컨대 저농도의 비칼루타미드를 함유하는 아세톤 용액의 농축에 의해 얻을 수도 있다. 이 경우, 아세톤의 양이 예컨대 상기 범위가 되도록 농축하면 좋다. 또한, 농축 후, 비칼루타미드의 결정이 석출되지 않도록 통상 10∼50℃, 바람직하게는 20∼30℃로 농축액을 유지하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서 물은 미세한 결정을 얻기 위해서 통상 0∼30℃, 바람직하게는 0∼15℃로 사용된다. 물의 양은 아세톤 1 g에 대하여 통상 0.5∼10 g, 바람직하게는 1∼5 g이다. 본 발명의 결정 석출 방법은 물에 아세톤 용액을 첨가하는 방법을 채용하기 때문에, 물(결정 석출액) 속의 아세톤 농도는 이 아세톤 용액의 첨가에 따라 높아진다. 이 아세톤 용액의 첨가 종료 후의 최종적인 결정 석출액 속의 물의 양이 아세톤 1 g에 대하여 0.5 g 이상이라면, 얻어지는 비칼루타미드 결정의 품질 및 수량에 있어서 만족스러운 것이 얻어진다. 물은 이 아세톤 용액 첨가 전에 전량을 용기 내에 넣어 두는 것이 조작의 간편성의 관점에서 바람직하지만, 예컨대 전체 양의 1/2을 이 아세톤 용액 첨가 전에, 나머지를 첨가 도중에 분할하여 추가하는 방식을 채용할 수도 있다. 본 발명에 있어서, 이 아세톤 용액이 첨가되는 물이라 함은 상기한 바와 같이 물 단독뿐만 아니라, 얻어지는 비칼루타미드 결정의 품질 및 수량에 있어서 만족스러운 것이 얻어지는 범위에서 물에 이 아세톤 용액을 첨가하여 얻어지는 비칼루타미드 결정이 석출된 액, 즉, 아세톤, 용해량의 비칼루타미드 및 석출된 비칼루타미드 결정을 함유하는 수성액도 포함된다. 이 아세톤 용액의 첨가 방법으로서는 유입에 의한 첨가도 좋고, 적하에 의한 첨가도 좋다. 첨가 시간은 스케일에 따라서도 다르지만, 통상 10분∼10시간이다. 교반 속도는 이 아세톤 용액이 물에 분산될 수 있으면 특별히 한정하지 않지만, 예컨대 200 ㎖의 플라스크를 이용하는 스케일로서, 바람직하게는 200∼500 rpm이다.
이 아세톤 용액을 물에 첨가하는 것을 종료한 후, 바람직하게는 교반을 더 계속한다. 교반은 통상 0∼30℃, 바람직하게는 0∼15℃의 범위에서 행하고, 교반 시간은 통상 10분∼5시간, 보다 바람직하게는 10분∼1시간이다.
이어서 교반한 용액을 여과하는 것으로 원하는 비칼루타미드의 결정을 얻을 수 있다. 여과법은 특별히 한정되지 않고, 감압 여과, 가압 여과, 원심 여과 등을 단독으로 행하거나 또는 조합하여 행할 수 있다. 또한, 여과시에 아세톤과 물의 혼합액 또는 물로 결정을 세정하여도 좋다. 수집된 결정은 통풍 건조, 감압 건조 등으로 건조시킬 수 있다.
상기한 바와 같이 하여 석출한 비칼루타미드의 결정은 종래법에 비하여 작은 입도 범위로 제어할 수 있다. 예컨대, 후술하는 레이저 회절법에 의해 측정한 입도로서, 바람직하게는 Dp10=1∼10 ㎛, Dp50=10∼25 ㎛ 및 Dp90=25∼100 ㎛의 범위, 보다 바람직하게는 Dp10=2∼6 ㎛, Dp50=10∼20 ㎛ 및 Dp90=25∼80 ㎛의 범위로 할 수 있다. 또한, 이 결정의 비표면적은 0.4∼1 ㎡/g 범위로 할 수 있다.
이러한 입도 분포를 얻기 위해서는 본 발명의 결정 석출 방법이 중요하며, 그 외의 절차, 예컨대 물을 비칼루타미드의 아세톤 용액에 첨가하는 것과 같은 절차로 결정을 석출하면, 비칼루타미드 결정의 입도 분포가 커진다.
이와 같이 본 발명의 결정 석출 방법에 의해 얻어지는 비칼루타미드 결정은 작은 입도를 갖기 때문에, 부담이 적은 간편한 분쇄에 의해 보다 매우 작은 입도 분포 범위를 가지며 보다 큰 비표면적 범위를 갖는 결정으로 유도될 수 있다. 분쇄 방법으로서는 특별히 한정하지는 않지만, 통상, 분쇄기에 의한 고체의 세분화에 의해 행한다. 분쇄기로서는 예컨대 제트밀, 해머 크래셔, 볼밀, 디스크 크래셔 등의 단독 또는 조합을 들 수 있지만, 제트밀이 미세한 입도가 얻어지기 때문에 바람직하다.
(입도 분포)
이러한 분쇄에 의해 얻어지는 비칼루타미드 결정의 입도 분포는 Dp10=1∼3 ㎛, Dp50=2∼5 ㎛ 및 Dp90=5∼15 ㎛이며, 보다 바람직하게는 Dp10=1∼2 ㎛, Dp50=2.5∼5 ㎛ 및 Dp90=5∼12 ㎛의 입도 분포를 나타낸다. 이러한 입도 분포 범위의 비칼루타미드 결정은 용해성 및 흡수 속도가 적당히 우수할 것으로 기대된다.
본 발명에 있어서, Dpn이란 결정의 입도를 나타내는 단위로서, n은 1∼100까지의 수치일 수 있다. 예컨대, Dp10이란 입도가 작은 쪽에서부터 축척되어 부피가 10%가 되는 곳의 입자 직경이라 정의한다.
(입도 분포의 측정 방법)
계면활성제(Triton X-100) 약 5 g에 물 1000 ㎖를 첨가하여 잘 혼합시킨다. 이 용액에 비칼루타미드 0.1 g을 첨가하여 15분간 초음파 처리를 행하고, 0.45 ㎛ 멤브레인 필터에 의해 여과하여 분산매로 한다. 분산 유닛 및 측정 장치의 유로를 분산매로 세정 및 치환하고, 백그라운드를 측정한다. 이어서 측정하는 비칼루타미드의 결정 약 0.05 g을 재어 분산매 20 ㎖를 첨가하여 현탁액으로 하고, 5분간 초음파 처리를 행한다.
이 현탁액에 분산매를 첨가하여 100 ㎖로 하고, 피펫으로 재분산하여 불투 명(obscuration) 정도가 10.0∼20.0%가 되도록 분산 유닛에 첨가한다. 12분 후에 하기의 측정 조건에서 측정을 행하고, 적산 분포 곡선으로부터 10% 직경, 50% 직경 및 90% 직경을 구하여 각각 Dp10, Dp50 및 Dp90으로 한다.
측정 조건
장치 : 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치
Mastersizer 2000(Malvern)
분산 유닛 : Hydro2000S
분산 유닛의 교반 속도 : 2300 rpm
샘플 굴절률 : 실수부; 1.670, 허수부; 0.001
분산매 굴절률 : 1.330
해석 모델 : 범용
계산 민감성 : 강화됨
입자 형태 : 불규칙적임
해석 범위 : 0.020∼2000.000 ㎛
샘플 측정 시간 : 12초
백그라운드 측정 시간 : 12초
(비표면적)
또한, 이러한 비칼루타미드의 결정은 1∼5 ㎡/g, 바람직하게는 2∼4 ㎡/g의 비표면적을 가지며, 흡수성 및 용해성을 적당히 갖는 의약원체가 되는 것이 기대된 다.
본 발명에 있어서 비표면적이란 입자 1 g당의 표면적으로 정의되고, 하기에 나타내는 방법에 의해 측정된 값을 의미한다.
(비표면적 측정법)
측정하기 전의 전처리로서 40℃의 진공 건조기로 하룻밤 동안 공기를 제거한다. 측정 방법으로서는 시료에 흡착 가스(N2 가스)를 일정량씩 흡착시키고, 이 때의 상대압력(P/PO)과 흡착량의 값을 이용하여 BET식에 의해 비표면적을 산출한다. 측정 장치로서는 COULTERTM SA3100TM Series Surface Area and Pore Size Analyzers를 이용한다. 상기 시료를 측정하여 상대압력 0.05∼0.2 부근에서 비표면적 값을 계산한다.
이하, 실시예를 나타내어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기에 나타내는 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1)
5 ℓ의 플라스크에 비칼루타미드(240 g, 0.558 mol), 아세톤(1200 g)을 차례로 첨가하여 20∼30℃에서 교반 용해하였다. 용해한 후, 혼합 용액을 5℃로 냉각시킨 물 3600 g에 2시간에 걸쳐(적하 속도: 약 12.5 ㎖/분) 적하하였다. 이어서 용액을 5℃에서 30분 교반하고, 그 후 여과에 의해 비칼루타미드를 결정으로서 얻어 감압에 의해 건조시켰다(236.6 g, 수율 98.6%). 순도 100%.
얻어진 결정의 입도 분포 및 비표면적을 측정하였다.
(입도 분포의 측정)
상기한 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치[Mastersizer 2000(Malvern)]를 이용하여 상기와 동일한 조건에서 입도 분포를 측정하였다.
그 결과, 상기한 결정의 입도 분포는 Dp10=5.3 ㎛, Dp50=14.5 ㎛ 및 Dp90=30.6 ㎛이었다.
이어서 상기에서 얻어진 결정을 분쇄기 스파이럴 제트밀 50AS(호소카와 미크론에서 제조한 상품명)을 이용하여 1회 분쇄하였다.
분쇄 조건은:
공급된 공기 0.2 Mpa
이젝터 노즐 직경 Φ0.8 ㎜
분쇄 공기 압력 0.4 Mpa
분쇄 노즐 직경 Φ0.8 ㎜
노즐 수 4
공급률 997 g/hr
1회 분쇄에 의해 얻어진 결정의 입도 분포를 상기한 측정 방법을 이용하여 동일한 조건에서 측정한 결과, Dp10=1.8 ㎛, Dp50=4.2 ㎛ 및 Dp90=10.5 ㎛이었다.
또한, 1회 분쇄에 의해 얻어진 비칼루타미드 결정의 비표면적을 상기한 COULTERTM SA3100TM Series Surface Area and Pore Size Analyzers를 이용하여 상기와 동일한 조건에서 측정하였다.
상대압력 0.05∼0.2 부근에서 계산했을 때의 비표면적 값은 1.8 ㎡/g이었다.
(결과)
상기한 실시예로부터, 본 발명의 방법에 의해 종래보다 제제화에 적합한 입도 분포를 갖는 비칼루타미드의 결정을 얻을 수 있었다.
(비교예 1)
200 ㎖ 4구 플라스크에 EP1462442-A에 개시된 방법에 의해 얻어진 4'-시아노-3-(4-플루오로페닐티오)2-히드록시-2-메틸-3'-트리플루오로메틸프로피온아닐리드(12.2 g, 30.6 mmol) 및 아세트산에틸(20 ㎖)을 차례로 첨가하여 얼음냉각(2∼7 ℃) 하에서 교반하였다. 모노과프탈산의 아세트산에틸 용액[166.58 g, 순수 함유량 22.31 g, 122.5 mmol]을 10℃ 이하에서 적하하고 1시간 교반하였다. 20% KOH 용액(117.5 g)을 적하하고 분액하였다. 물층을 아세트산에틸(30 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 소듐 피로설파이트 3.0 g을 탈이온수(30 ㎖) 속에 용해시킨 수용액으로 세정하여 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸 66 ㎖를 첨가하여 60℃로 가열하였다. 60∼65℃의 온도에서 n-헵탄 40 ㎖를 40분간에 걸쳐 적하하였다. 적하를 종료한 후, 실온(약 20∼25℃)까지 서서히 냉각시키고, 여과를 행하여 비칼루타미드(12.24 g, 수율 91.2%)를 결정으로서 얻었다. 순도 99.97%.
얻어진 결정의 입도 분포를 실시예 1에 기재된 조건에서 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치로 측정한 결과, Dp10=45.6 ㎛, Dp50=90.7 ㎛ 및 Dp90=177.6 ㎛이었 다.
상기한 방법에 의해 얻어진 비칼루타미드의 결정을 CT-401(아토마이저)(후지파우달 가부시키가이샤에서 제조한 상품명)[회전수=8000 rpm, 스크린=2 ㎜, 공급률=62 rpm(1.4 ℓ/분), 해머 수=12]로 2회 분쇄하였다.
(입도 분포의 측정)
실시예 1과 동일한 방법으로 입도 분포를 측정하였다.
2회 분쇄에 의해 얻어진 결정의 입도 분포는 Dp10=3.1 ㎛, Dp50=15.9 ㎛ 및 Dp90=57.8 ㎛이었다.
(비교예 2)
200 ㎖의 플라스크에 비칼루타미드(12 g, 28 mmol), 아세톤 60 g을 차례로 첨가하여 50∼55℃에서 교반하였다. 용해를 확인한 후, 적하 깔대기로 물 60 g을 같은 온도에서 30분간에 걸쳐 적하하였다. 그 후, 비칼루타미드의 결정(0.05 g, 0.12 mmol)을 첨가하고, 적하 깔대기로 물 30 g을 같은 온도에서 40분간에 걸쳐 적하하였다. 그대로 같은 온도에서 1.5시간 보온한 후, 9시간에 걸쳐 5℃까지 냉각시키고, 같은 온도에서 6시간 보온하였다. 그 후, 여과에 의해 비칼루타미드를 결정으로서 얻어 감압에 의해 건조시켰다(11.95 g, 수율 99.6%). 순도 100%.
실시예 1과 동일한 방법으로, 얻어진 결정의 입도 분포 및 비표면적을 측정하였다. 얻어진 입도 분포는 Dp10=39.5 ㎛, Dp50=119.6 ㎛ 및 Dp90=273.1 ㎛이며, 비표면적은 0.2 ㎡/g이었다.
본 발명에 따르면, 종래에 비하여 매우 작은 비칼루타미드 결정을 효율적으로 제조하기 위한 신규한 결정 석출 방법을 제공할 수 있다. 그리고, 이 결정 석출 방법에 의해 얻어지는 비칼루타미드 결정은 종래의 결정에 비하여 입도가 작기 때문에, 부담이 적은 간편한 분쇄에 의해 용해성 및 흡수 속도의 관점에서 우수할 것으로 기대되는 입도 분포와 비표면적을 갖는 비칼루타미드 결정으로 효율적으로 유도될 수 있다.
Claims (10)
- 비칼루타미드를 함유하는 아세톤 용액을 물에 첨가하는 것을 포함하는 비칼루타미드의 결정 석출 방법.
- 제1항에 있어서, 비칼루타미드를 함유하는 아세톤 용액의 아세톤의 양이 비칼루타미드 1 g에 대하여 2∼10 g인 비칼루타미드의 결정 석출 방법.
- 제1항에 있어서, 물의 양이 아세톤 1 g에 대하여 0.5∼10 g인 비칼루타미드의 결정 석출 방법.
- 제1항에 있어서, 첨가시의 물의 온도가 0∼30℃인 비칼루타미드의 결정 석출 방법.
- 입도 분포가 Dp10=1∼10 ㎛, Dp50=10∼25 ㎛ 및 Dp90=25∼100 ㎛이며, 또한 비칼루타미드를 함유하는 아세톤 용액을 물에 첨가하는 것을 포함하는 결정 석출 방법에 의해 얻어질 수 있는 비칼루타미드의 결정.
- 제5항에 있어서, 비표면적이 0.4∼1 ㎡/g인 비칼루타미드의 결정.
- 입도 분포가 Dp10=1∼3 ㎛, Dp50=2∼5 ㎛ 및 Dp90=5∼15 ㎛인 비칼루타미드의 결정.
- 제7항에 있어서, 비표면적이 1∼5 ㎡/g인 비칼루타미드의 결정.
- 제7항에 있어서, 비칼루타미드를 함유하는 아세톤 용액을 물에 첨가하는 것을 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있는 결정 석출 방법으로 얻어진 결정을 1회 분쇄하는 것으로 얻어질 수 있는 비칼루타미드의 결정.
- 제9항에 있어서, 1회의 분쇄가 제트밀, 해머 크래셔, 볼밀 및 디스크 크래셔로부터 선택되는 분쇄기 또는 이들의 조합에 의해 행해지는 비칼루타미드의 결정.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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