CN1319972C - 在盐酸伐昔洛韦结晶中减少残留醇类物质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种在盐酸伐昔洛韦中减少过量残留工艺溶剂含量，特别是过量残留工艺醇(如异丙醇)的方法，本方法通过用潮湿气体接触含有过量残留工艺醇类物质的盐酸伐昔洛韦，将醇类物质减少到约1000ppm或更少(以重量计)。
Description
相关申请的参考
本申请要求提交于2002年10月16日，申请号为60/419,270和提交于2002年11月18日，申请号为60/427,320的美国临时申请的优先权，并在此全部引作参考。
技术领域
伐昔洛韦是阿昔洛韦的L-异戊氨酰酯前体。阿昔洛韦是一个被发现具有高抗病毒活性的天然核苷的无环类似物。阿昔洛韦被广泛用在人类病毒感染的治疗和预防，尤其是由病毒疱疹群引起的病毒感染。参见Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics 1193-1198(第9版，1996年编)。
阿昔洛韦是一种侧链缺少3-羟基的无环鸟嘌呤核苷类似物。阿昔洛韦的化学名称是2-氨基-1，9-二氢-9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6H-嘌呤-6-酮，(CAS登记号59277-89-3)。阿昔洛韦的钠盐目前被注册为商品名ZOVIRAX。阿昔洛韦的化学结构如式I所示。
伐昔洛韦的化学名称是1-缬氨酸，2-[(2-氨基-1，6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙酯。(CAS登记号124832-26-4。)伐昔洛韦目前被注册为商品名VALTREX。伐昔洛韦的化学结构如式I所示。
式I
对于口服给药，使用伐昔洛韦比阿昔洛韦有利，因为口服后阿昔洛韦很少被动物体和人体胃肠道吸收。相反，伐昔洛韦服用后被胃肠道快速的吸收。另外，伐昔洛韦被健康的成人口服后能够被快速的转化，实际上是完全转化成阿昔洛韦。伐昔洛韦的这种转化被认为是通过小肠和肝的酶水解代谢进行的。
对于盐酸伐昔洛韦的处理、分离、及纯化可以使用且经常使用醇类或含有醇类的溶剂如甲醇，乙醇或异丙醇。US4,957,924揭示了一种使用乙醇进行结晶的方法。在上述方法中，当醇类物质用于处理或其它步骤时，盐酸伐昔洛韦中过量残留的反应工艺醇的含量可达到5000ppm或更高浓度。不需要的外源物质的存在，如过量残留工艺醇，在任何活性药物成分(API)中都是不需要的。这些过量残留工艺醇对于活性药物成分盐酸伐昔洛韦的药效是不必要的。这些溶剂可能有毒性，对服用盐酸伐昔洛韦的患者可能产生不良效应。既然这些残留反应溶剂没有带来治疗益处，所有的残留溶剂都应该尽量去除至符合质量标准。
事实上，很多国家的医疗管理机构已经建立了对活性药物成分中的外源物质的限制标准，并且可能要求制造商调整生产步骤以降低或消除这些外源物质。如美国食品与药物管理局已经公布了针对药物物质和药物产品中残留溶剂的准则(Q3C)。
国际人体用药物登记技术标准化会议也公布了药物中残留溶剂的指导草案。参见
草案措施4，July 16，1997，大会报告起草人Dr.Shigeo Kojima，(后面都称为ICH准则)。该草案建议了三类溶剂及其允许含量水平的几种选择。第三类溶剂应该被控制到(选择1)最高为5000ppm，条件是日服用剂量少于50mg(药片中的浓度不应超过5000ppm)。乙醇和丙醇都属于第三类溶剂，应该通过良好的生产程序(GMP)来控制其含量。
尽管API或药物产品中的一些残留工艺溶剂是生产工艺中不可避免的结果，但残留工艺溶剂的水平应该减少到最小值。明显的，在盐酸伐昔洛韦中减少过量工艺溶剂如醇类含量到少于5000ppm的方法是需要的。
发明概述
一方面，本发明涉及一种在含有过量残留工艺醇的盐酸伐昔洛韦中降低过量残留工艺溶剂含量(＞5000ppm)，尤其是过量残留工艺醇的方法，包括在静态或动态下用潮湿气体，尤其是潮湿空气接触含有过量残留工艺醇的盐酸伐昔洛韦的步骤。
另一方面，本发明涉及一种在含有过量残留工艺醇的盐酸伐昔洛韦中降低过量残留工艺醇含量，尤其是过量残留工艺异丙醇的方法，包括在流化床上，用潮湿的空气，尤其是相对湿度≥50％的潮湿空气，更好的是相对湿度≥75％潮湿空气，接触所述的盐酸伐昔洛韦的步骤。
本发明还提供如下技术方案。
方案1：一种在盐酸伐昔洛韦中减少其中含有的过量残留工艺醇的方法，包括在环境压力下用潮湿气体接触含有过量残留工艺醇的盐酸伐昔洛韦的步骤。
方案2：如方案1所述的方法，其中潮湿气体是潮湿空气。
方案3：如方案2所述的方法，其中潮湿空气的相对湿度为至少15％。
方案4：如方案3所述的方法，其中潮湿空气的相对湿度为至少50％。
方案5：如方案4所述的方法，其中潮湿空气的相对湿度为至少75％。
方案6：如方案1所述的方法，其中的接触是静态的。
方案7：如方案1所述的方法，其中的接触是动态的。
方案8：如方案7所述的方法，其中的接触是在流化床装置上进行的。
方案9：如方案1所述的方法，其中在暴露步骤之后，在暴露后的盐酸伐昔洛韦中残留的工艺醇的含量以重量计为少于5000ppm。
方案10：如方案9所述的方法，其中暴露后的盐酸伐昔洛韦中残留的工艺醇的含量以重量计为1000ppm或更少。
方案11：如方案1所述的方法，其中的工艺醇是乙醇。
方案12：如方案1所述的方法，其中的工艺醇是异丙醇。
方案13：一种在盐酸伐昔洛韦中减少其中含有的过量残留工艺异丙醇的方法，包括在环境压力下在流化床装置里用潮湿空气接触含有过量残留工艺异丙醇的盐酸伐昔洛韦的步骤，其中空气的相对湿度为至少15％。
方案14：如方案13所述的方法，其中空气的相对湿度为至少50％。
方案15：如方案13所述的方法，其中暴露后的盐酸伐昔洛韦中残留异丙醇的含量以重量计为5000ppm或更少。
方案16：如方案15所述的方法，其中暴露后的盐酸伐昔洛韦中残留异丙醇的含量以重量计为1000ppm或更少。
方案17：一种在以重量计含残留工艺醇大于1000ppm的盐酸伐昔洛韦中将残留工艺醇减少到1000ppm或更少的方法，包括在环境压力下用相对湿度至少15％的潮湿气体接触以重量计含残留工艺醇大于1000ppm的盐酸伐昔洛韦的步骤。
方案18：如方案17所述的方法，其中潮湿空气的相对湿度为至少50％。
方案19：如方案18所述的方法，其中的接触是在流化床装置上进行的。
发明详述
熟悉有机化合物合成领域的技术人员公知，溶剂如醇类物质，经常被用于合成反应，溶剂会残存在合成化合物中。残存溶剂，可以被称作残留工艺溶剂，是难以去除的。
药物化合物(由此制得最终的任何药物组合物)中的残留工艺溶剂不具有治疗作用，并且可能给病人带来危害。如上面所讨论的，政府管理机构和国际咨询组织都发布了药物化合物中的残留(工艺)溶剂的管理规定和指南。盐酸伐昔洛韦中的过量残留工艺溶剂如异丙醇在ICH指南中被限定为应达到第3类溶剂浓度标准。相应的，盐酸伐昔洛韦中的过量工艺醇类物质指的是工艺醇类物质，尤其是乙醇和异丙醇，以重量单位计超过5000ppm。含有过量残留工艺醇类物质的盐酸伐昔洛韦指的是含有以重量单位计5000ppm或更高浓度的残留工艺醇类物质的盐酸伐昔洛韦。含有过量残留工艺醇类物质的盐酸伐昔洛韦是实践本发明方法的优选起始物质。
醇类物质可以被用于盐酸伐昔洛韦的合成，处理和纯化步骤。本发明提供了一种在含有过量残留工艺醇类物质的盐酸伐昔洛韦结晶中降低过量残留工艺醇，如乙醇，正丙醇，或异丙醇含量的方法，残留来自处理，分离，或其它处理步骤，如重结晶。如果残留工艺醇类物质以重量计≥5000ppm，盐酸伐昔洛韦将被认为含有过量残留工艺醇类物质。本方法包括用潮湿气体接触(暴露)含有过量残留醇类物质的盐酸伐昔洛韦的颗粒(如晶粒)的步骤，优选在环境大气压下(约750至765mmHg)。
含有过量残留工艺醇类物质或反应醇类物质(残留的反应醇类物质含量为5000ppm或更高)的盐酸伐昔洛韦可以来源于任何途径。典型的，盐酸伐昔洛韦可以来自使用醇类溶剂或含醇溶剂的工艺，如来自使用醇类物质的结晶工艺。但含有过量残留工艺醇类物质的盐酸伐昔洛韦也可以直接来自使用醇类物质的合成工艺。在上述工艺中，过量残留工艺醇类物质的含量可能超过5000ppm。
在处理工艺中可以使用任何不会诱使或加速盐酸伐昔洛韦化学降解的气体，优选空气。具有至少约15％的相对湿度(RH)的潮湿空气，优选约50％相对湿度，更优选的约75％相对湿度。相对湿度指的是在特定的温度与压力下，一种气体中实际水蒸气压力与气体中饱和水蒸气压力的比(乘100)。
接触是在环境压力下和温度约10℃-60℃的条件下进行的。这种接触可以是静态的或动态的。
在静态接触中，盐酸伐昔洛韦的颗粒(如晶粒)处于静止状态。也就是说，它们不是被机械或其它方式搅动或摇动的。静态接触可以通过用潮湿气体在一个适当的封闭箱中，如恒湿箱接触位于浅盘，优选薄层中含有过量残留醇类物质的盐酸伐昔洛韦颗粒来实现。
在动态接触中，盐酸伐昔洛韦的颗粒处于机械或其它方式搅动产生的运动状态，同时接触潮湿气体。机械搅动可以由如带状搅拌机提供，潮湿气体从中通过。
在一个优选的实施方案中，将含有过量残留工艺醇类物质的盐酸伐昔洛韦在一个流化床装置中与潮湿气体接触，其中盐酸伐昔洛韦被潮湿气体液化。流化床装置是本领域公知的。一个适当的流化床装置如Retsch TG100。
将含有过量残留工艺醇类物质的盐酸伐昔洛韦与潮湿空气接触，接触时间应足够于降低过量残留工艺醇的含量至小于5000ppm，优选至约1000ppm或更少。熟练技术人员知道，考虑到如过量残留醇类物质的初始含量，盐酸伐昔洛韦颗粒的粒径大小，潮湿气体的湿度等因素，用常规试验优化接触时间。过量残留醇类物质的初始含量越高，盐酸伐昔洛韦颗粒粒径越大，潮湿气体的湿度越低，总的来说，所需的接触时间也就越长。过量残留醇类物质的初始含量越低，潮湿气体的湿度越高，总的来说，所需的接触时间也就越短。
通过本发明的方法，盐酸伐昔洛韦中的过量残留醇类物质可以被降低至＜5000ppm，优选至约1000ppm或更低。盐酸伐昔洛韦中的醇类物质可以通过本领域公知的任何方法来测定，如气相色谱(GC)。
本发明可以用下面非限制性实施例来阐明。
实施例1
盐酸伐昔洛韦(约10g)，用异丙醇/水结晶，含有约6000ppm的过量残留反应溶剂，在流化床干燥器中40℃下与潮湿空气流(ca.80％RH)干燥4小时。干燥后，经过上述处理的物质中残留工艺溶剂含量少于300ppm，水的重量含量约9％。
Claims (19)
1、一种在盐酸伐昔洛韦中减少其中含有的过量残留工艺醇的方法，包括在环境压力下用潮湿气体接触含有过量残留工艺醇的盐酸伐昔洛韦的步骤。
2、如权利要求1所述的方法，其中潮湿气体是潮湿空气。
3、如权利要求2所述的方法，其中潮湿空气的相对湿度为至少15％。
4、如权利要求3所述的方法，其中潮湿空气的相对湿度为至少50％。
5、如权利要求4所述的方法，其中潮湿空气的相对湿度为至少75％。
6、如权利要求1所述的方法，其中的接触是静态的。
7、如权利要求1所述的方法，其中的接触是动态的。
8、如权利要求7所述的方法，其中的接触是在流化床装置上进行的。
9、如权利要求1所述的方法，其中在暴露步骤之后，在暴露后的盐酸伐昔洛韦中残留的工艺醇的含量以重量计为少于5000ppm。
10、如权利要求9所述的方法，其中暴露后的盐酸伐昔洛韦中残留的工艺醇的含量以重量计为100ppm或更少。
11、如权利要求1所述的方法，其中的工艺醇是乙醇。
12、如权利要求1所述的方法，其中的工艺醇是异丙醇。
13、一种在盐酸伐昔洛韦中减少其中含有的过量残留工艺异丙醇的方法，包括在环境压力下在流化床装置里用潮湿空气接触含有过量残留工艺异丙醇的盐酸伐昔洛韦的步骤，其中空气的相对湿度为至少15％。
14、如权利要求13所述的方法，其中空气的相对湿度为至少50％。
15、如权利要求13所述的方法，其中暴露后的盐酸伐昔洛韦中残留异丙醇的含量以重量计为5000ppm或更少。
16、如权利要求15所述的方法，其中暴露后的盐酸伐昔洛韦中残留异丙醇的含量以重量计为1000ppm或更少。
17、一种在以重量计含残留工艺醇大于1000ppm的盐酸伐昔洛韦中将残留工艺醇减少到1000ppm或更少的方法，包括在环境压力下用相对湿度至少15％的潮湿气体接触以重量计含残留工艺醇大于1000ppm的盐酸伐昔洛韦的步骤。
18、如权利要求17所述的方法，其中潮湿空气的相对湿度为至少50％。
19、如权利要求18所述的方法，其中的接触是在流化床装置上进行的。
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