CN112552312A - 一种瑞卢戈利或其盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的瑞卢戈利或与其盐的合成方法包括以1‑(二甲基氨基)‑3‑(4‑硝基苯基)‑2‑丙酮和氰基乙酸酯为起始原料，经缩合环化、烷基化反应、乌尔曼反应、偶联反应后得到瑞卢戈利4游离碱形式或盐形式：该合成路线优化了工艺，缩短了路线步骤，提高了路线效率，并且可以减少使用贵金属催化剂，极大地降低了工艺成本。该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。我们还发现了瑞卢戈利的三种盐的形式，结晶性较好，易于纯化，利于提高产品纯度。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及用于制备瑞卢戈利的新方法。
背景技术
瑞卢戈利(Relugolix)是由Myovant公司和日本武田制药研发的一种每日一次口服的小分子促性腺激素释放素(GnRH)受体拮抗剂，通过抑制脑垂体促性腺释放激素受体，迅速降低女性的雌激素和孕激素水平。Myovant公司正在研究瑞卢戈利治疗一些由性激素介导的疾病，目前重度月经出血的子宫肌瘤的III期临床试验也正在进行中，一旦获成功，将极具市场前景。
瑞卢戈利化学名为：1-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲氨基)甲基)-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-3-甲氧基脲。结构式如下：
J.Med.Chem.2011年54卷4998页报道了瑞卢戈利的合成方法，利用2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯为原料，先使用氯甲酸乙酯保护氨基，然后与2,6-二氟苄氯在碱作用下缩合，先经过溴化后再与2-甲氧基-N-甲基乙胺缩合得到中间体2-((2,6-二氟苄基)(乙氧羰基)氨基)-4-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯。该中间体先通过钯碳氢化还原硝基，接着和羰基二咪唑和O-甲基羟胺完成缩合反应，经过水解后再与6-甲氧基哒嗪-3-胺完成缩合环化反应，最后再完成氨保护基替换反应得到瑞卢戈利产品，合成路线如下所示：
中国公开号CN104703992A公开的方法是直接利用2-((2,6-二氟苄基)(乙氧基羰基)氨基)-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯经过溴代后与二甲胺缩合，然后酯基水解得到2-((2,6-二氟苄基)(乙氧基羰基)氨基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸，接着与6-甲氧基哒嗪-3-胺盐酸盐反应缩合，再利用甲醇钠分子内环合反应，然后硝基还原，最后和羰基二咪唑和O-甲基羟胺完成缩合反应得到最终产品，合成路线如下所示：
上述两条路线初始原料成本较高，路线步骤过长，工艺比较繁琐，放大生产路线成本较高。芳环甲基溴化反应需要利用NBS在自由基催化下进行，反应选择性差，收率较低，而且容易过度溴化产生二溴杂质；6-甲氧基哒嗪-3-胺与羧酸的缩合反应比较困难，缩合剂特殊价格昂贵成本较高；最后芳胺在CDI作用下与O-甲基羟胺缩合这一步骤容易产生二聚杂质，且二聚杂质在成品中很难除净。总之仍需要找到工艺路线简单、收率较高、成本低廉、适宜工业化生产的方法合成瑞卢戈利。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种瑞卢戈利及其中间体的合成方法，该方法工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产，路线如下：
本发明目的之一提供瑞卢戈利盐形式，结构如下所示：
本发明目的之二提供瑞卢戈利或其盐的两种合成方法，采用如下的技术方案：
方法一：
一种瑞卢戈利或其盐的合成方法，包括如下步骤：
(1)将中间体化合物11在还原剂作用下还原并成盐得到瑞卢戈利中间体化合物12；
(2)将中间体式12在有机碱的作用下与甲氧基异氰酸酯发生缩合反应，最后以游离碱或盐的形式得到瑞卢戈利化合物14；
HxA代表x元酸，其中，x＝1，一元酸HA选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸或对甲苯磺酸；其中，x＝2，二元酸H2A选自硫酸、草酸、马来酸或(D,L)-酒石酸；其中，x＝3，三元酸H3A选自磷酸。
进一步地，所述的步骤(1)还原反应还原剂选自水合肼、氢气、锌粉或铁粉；不加催化剂或加催化剂选自钯碳、氢氧化钯、雷尼镍或氯化铁；不加添加剂或添加剂选自盐酸、醋酸或氯化铵；反应溶剂选自水、四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇；反应温度为0～90℃。
进一步地，所述的步骤(2)缩合反应有机碱碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或DBU；反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。反应温度为-10～60℃；不加酸得到产品的游离碱形式或加入草酸、马来酸或磷酸得到产品的草酸盐、马来酸盐或磷酸盐形式；成盐溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、异丙醚、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或它们中任意两种组成的混合溶剂或它们中任意一种与水组成的混合溶剂；成盐温度为-20～110℃。
方法二：
一种瑞卢戈利或其盐的合成方法，包括将中间体化合物11在催化剂作用下用氢气还原并一锅法与O-甲基羟胺羰基缩合物化合物13发生缩合反应，最后以游离碱或盐的形式得到瑞卢戈利产品14；
具体的，Lg基团表示为咪唑基、苯氧基或五氟苯氧基。
进一步地，所述的还原环合一锅法反应加催化剂选自钯碳、氢氧化钯或雷尼镍；反应溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇；反应温度为0～90℃；不加酸得到产品的游离碱形式或加入草酸、马来酸或磷酸得到产品的草酸盐、马来酸盐或磷酸盐形式；成盐溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、异丙醚、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或它们中任意两种组成的混合溶剂或它们中任意一种与水组成的混合溶剂；成盐温度为-20～110℃。
本发明目的之四提供瑞卢戈利中间体化合物11的合成方法，采用如下的技术方案：
一种瑞卢戈利中间体化合物11的合成方法，包括将中间体化合物9和中间体化合物10在铜盐和配体的催化下进行Ullmann偶联反应得到中间体化合物11；
进一步地，Ullmann偶联反应选用的催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；配体选自TMEPA、N,N-二甲基乙二胺、乙酰丙酮、二苯甲酰基甲烷、L-脯氨酸或1,10-菲啰啉；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、DABCO或DBU；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯；反应温度为30～180℃；不加酸得到产品的游离碱形式或加入草酸得到产品的草酸盐形式；成盐溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、异丙醚、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或它们中任意两种组成的混合溶剂或它们中任意一种与水组成的混合溶剂；成盐温度为-20～110℃。
本发明目的之五提供瑞卢戈利中间体化合物9的合成方法，采取如下技术方案：
方法一：
一种瑞卢戈利中间体化合物9的合成方法方，包括如下步骤：
(1)将中间体化合物6在碱的作用下水解得到中间体化合物7；
(2)将中间体化合物7在缩合剂的作用下与氨反应酰胺化得到中间体化合物8；
(3)将中间体化合物8在碱作用下发生分子内环化反应得到中间体化合物9；
其中，R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基。
进一步地，所述步骤(1)水解反应中，碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；反应溶剂选自四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈或它们中任一种与水的混合溶剂；反应温度为-20～90℃。
进一步地，所述步骤(2)酰胺化反应中不加碱或加碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺或DBU；缩合剂选自DCC、氯化亚砜、三氯氧磷、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸叔丁酯、羰基二咪唑、HBTU或EDCI；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯；反应温度为-20～60℃。
进一步地，所述步骤(3)环化反应碱选自正丁基锂、LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或DBU；溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯或氯苯；反应温度为0～160℃。
方法二：
一种瑞卢戈利中间体化合物9的合成方法方，包括如下步骤：
(1)将中间体化合物6直接氨解得到中间体化合物式8；
(2)将中间体化合物8在碱作用下发生分子内环化反应得到中间体化合物9；
其中，R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基。
进一步地，所述步骤(1)氨解氨试剂选自氨甲醇溶液、氨水或氨气；反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈；反应温度为-20～110℃。
进一步地，所述步骤(2)环化反应碱选自正丁基锂、LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或DBU；溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯或氯苯；反应温度为0～160℃。
方法三：
一种瑞卢戈利中间体化合物9的合成方法方，包括将中间体化合物6在直接氨解并在强碱条件下一锅法成环得到中间体化合物9
其中，R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基。
进一步地，所述的氨解环化反应氨试剂选自氨甲醇溶液、氨气、氯化铵或醋酸铵；碱选自正丁基锂、LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或DBU；溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯或氯苯；反应温度为0～160℃。
本发明目的之六提供一种瑞卢戈利中间体化合物6，其结构式：
其中，R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基。
本发明目的之七提供瑞卢戈利中间体化合物6的合成方法，采取如下技术方案：
瑞卢戈利中间体化合物6的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物1和化合物2在碱作用下与硫进行缩合环化反应得到中间体式3；
(2)将中间体3和氯甲酸酯在碱作用下进行缩合反应得到中间体式4；
(3)将中间体4和2-(溴/氯甲基)-1,3-二氟苯5在碱作用下进行缩合反应得到中间体式6；
其中，R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基。
进一步地，所述步骤(1)缩合环化反应碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺或DBU；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯；反应温度为0～150℃。
进一步地，所述步骤(2)缩合反应氯甲酸酯选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸叔丁酯或氯甲酸苄酯；碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺或DBU；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯；反应温度为-10～80℃。
进一步地，所述步骤(3)碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺；不加催化剂或加入催化剂选自溴化钠、溴化钾、碘化钾、TBAB或苄基三乙基氯化铵；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯或氯苯；反应温度为-10～150℃。
本发明提供的瑞卢戈利或与其盐的合成方法：首先将1-(二甲基氨基)-3-(4-硝基苯基)-2-丙酮化合物1和氰基乙酸酯化合物2在碱作用下与硫通过缩合环化反应得到噻吩中间体化合物3，然后将氨基用氯甲酸酯保护后得到化合物4再与2-(卤代甲基)-1,3-二氟苯化合物5完成烷基化反应得到中间体化合物6，接着化合物6可以通过三种方法得到中间体化合物9：方法一：中间体化合物6可以直接氨解得到中间体8，接着中间体8通过分子内环合反应得到中间体化合物9。方法二：中间体化合物6也可以先水解得到羧酸化合物7，然后与氨缩合得到中间体化合物8，再分子内环合得到中间体化合物9。方法三：中间体化合物6也可以在碱性条件下一锅法氨化并环合得到中间体化合物9。随后中间体化合物9可以通过铜催化的乌尔曼反应与中间体化合物10偶联得到中间体化合物11，其中，化合物11分别可以以游离碱的形式或以与草酸盐形式分离出来。最后中间体化合物11可以通过两种方法得到最终产品瑞卢戈利化合物14游离碱形式或盐形式：方法一：中间体化合物11可以通过氢化还原硝基并成盐得到中间体化合物12，最后与甲氧基异氰酸酯反应最后以游离碱或盐的形式分离瑞卢戈利产品化合物14；方法二：中间体化合物11经氢化还原硝基并一锅法与化合物13缩合得到瑞卢戈利产品或与酸成盐分离得到瑞卢戈利产品。
上述改进进一步优化了工艺缩短了路线步骤，提高了路线效率，并且可以减少使用贵金属催化剂，极大地降低了工艺成本。该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产。我们还发现了瑞卢戈利的三种盐的形式，结晶性较好，易于纯化，利于提高产品纯度。
具体实施方式：
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
三口烧瓶中加入化合物1(22.22g,100mmol)和2-氰基乙酰乙酸乙酯2a(11.88g,105mmol)和乙醇(111mL)，搅拌溶解后滴入二异丙基乙胺(25.85g,200mmol),加入硫粉(3.37g,105mmol)，搅拌均匀后加热至75～80℃反应过夜。反应结束加入稀盐酸(3％，222mL)淬灭反应，旋去部分乙醇，加入乙酸乙酯萃取并弃去有机相，收集水相，加入碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，析出大量固体，并缓慢冷却析晶，过滤干燥得化合物3a(29.18g,83.5％)。
MS(ESI)m/z＝350.1[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(s,2H),4.24(q,J＝7.2Hz,2H),3.55(s,2H),2.07(s,6H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例1中2-氰基乙酰乙酸乙酯可用2-氰基乙酰乙酸甲酯、2-氰基乙酰乙酸异丙酯、2-氰基乙酰乙酸叔丁酯或2-氰基乙酰乙酸苄酯代替；二异丙基乙胺可用碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺或DBU代替；反应溶剂乙醇可用甲醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯代替。
实施例2
三口烧瓶中加入化合物1(22.22g,100mmol)和2-氰基乙酰乙酸异丙酯2b(13.35g,105mmol)和异丙醇(111mL)，搅拌溶解后滴入二异丙基乙胺(25.85g,200mmol),加入硫粉(3.37g,105mmol)，搅拌均匀后加热至80～85℃反应过夜。反应结束加入稀盐酸(3％，222mL)淬灭反应，旋去部分异丙醇，加入乙酸乙酯萃取并弃去有机相，收集水相，加入碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，析出大量固体，并缓慢冷却析晶，过滤干燥得化合物3b(30.71g,84.5％)。
MS(ESI)m/z＝364.2[M+H]+
1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(s,2H),4.74-5.08(m,1H),3.53(s,2H),2.08(s,6H),1.18(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例2中2-氰基乙酰乙酸异丙酯可用2-氰基乙酰乙酸乙酯、2-氰基乙酰乙酸甲酯、2-氰基乙酰乙酸叔丁酯或2-氰基乙酰乙酸苄酯代替；二异丙基乙胺可用碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺或DBU代替；反应溶剂异丙醇可用甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯代替。
实施例3
三口烧瓶中加入化合物3a(34.94g,100mmol)，加入二氯甲烷175mL并搅拌溶解。将反应瓶置于冰浴中冷至0～5℃，加入三乙胺(20.24g,200mmol)，缓慢滴入氯甲酸甲酯(10.39g,110mmol)，加完后升温至室温反应过夜。反应结束加入水(349mL)，加入175mL二氯甲烷萃取并弃去水相，收集有机相，水洗，浓缩至小体积，加入正庚烷，缓慢冷却析晶，过滤干燥得化合物4a(35.90g,88.1％)。MS(ESI)m/z＝408.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.55(s,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),4.30-4.56(m,2H),3.79(s,3H),3.66(s,2H),2.12(s,6H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例3中，氯甲酸甲酯可用氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸叔丁酯或氯甲酸苄酯代替；三乙胺可用碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙胺或DBU代替；反应溶剂二氯甲烷可用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯代替；
实施例4
三口烧瓶中加入化合物3a(34.94g,100mmol)，加入四氢呋喃175mL并搅拌溶解。将反应瓶置于冰浴中冷至0～5℃，加入三乙胺(20.24g,200mmol)，缓慢滴入氯甲酸乙酯(11.94g,110mmol)，加完后升温至室温反应过夜。反应结束加入水(349mL)，加入175mL乙酸乙酯萃取并弃去水相，收集有机相，水洗，浓缩至小体积，加入正庚烷，缓慢冷却析晶，过滤干燥得化合物4b(38.86g,92.2％)。MS(ESI)m/z＝422.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.57(s,1H),8.28(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),3.66(s,2H),2.12(s,6H),1.47(t,J＝7.2Hz,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例4中，氯甲酸乙酯可用氯甲酸甲酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸叔丁酯或氯甲酸苄酯代替；三乙胺可用碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙胺或DBU代替；反应溶剂四氢呋喃可用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、乙腈、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯代替。
实施例5
三口烧瓶中加入化合物3a(34.94g,100mmol)，加入乙腈175mL并搅拌溶解。将反应瓶置于冰浴中冷至0～5℃，加入三乙胺(20.24g,200mmol)，缓慢滴入氯甲酸乙酯(13.48g,110mmol)，加完后升温至室温反应过夜。反应结束加入水(426mL)，加入175mL二氯甲烷萃取并弃去水相，收集有机相，水洗，浓缩至小体积，加入正庚烷，缓慢冷却析晶，过滤干燥得化合物4c(39.93g,91.7％)。
MS(ESI)m/z＝436.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.60(s,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),4.72-5.06(m,1H),4.30-4.56(m,2H),3.64(s,2H),2.11(s,6H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.09-1.26(m,6H).
实施例5中，氯甲酸乙酯可用氯甲酸甲酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸叔丁酯或氯甲酸苄酯代替；三乙胺可用碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙胺或DBU代替；反应溶剂乙腈可用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯代替。
实施例6
三口烧瓶中加入化合物式4a(40.74g,100mmol)，化合物5a(19.51g,120mmol)和DMF(122mL)，加入碘化钠(300mg,2mmol)，碳酸钾(27.64g,20mmol)，加完再升温至55～60℃反应12～16小时。反应完成后加入407mL水淬灭反应，析出固体打浆，过滤，粗品加乙醇(41mL)和水(204mL)打浆，过滤，干燥，得化合物6a(46.80g,87.7％)。
MS(ESI)m/z＝534.1[M+H]+
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.25(dd,J＝8.8,1.3Hz,2H),7.73–7.60(m,2H),7.21-7.32(m,1H),6.86(dd,J＝13.6,6.0Hz,2H),5.04(d,J＝4.4Hz,2H),3.78(s,3H),3.73(s,2H),3.51(d,J＝13.0Hz,2H),2.06(d,J＝6.8Hz,6H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例6中碳酸钾可以碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺代替；碘化钠可不加，或可用溴化钠、溴化钾、碘化钾、TBAB或苄基三乙基氯化铵代替；反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺DMF可用N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯或氯苯代替。
实施例7
三口烧瓶中加入化合物式4b(42.15g,100mmol)，化合物5b(24.84g,120mmol)和NMP(126mL)，加入TBAB(644mg,2mmol)，碳酸钾(27.64g,20mmol)，加完再升温至55～60℃反应12～16小时。反应完成后加入421mL水淬灭反应，析出固体打浆，过滤，粗品加乙醇(42mL)和水(210mL)打浆，过滤，干燥，得化合物6b(46.32g,84.6％)。
实施例7中碳酸钾可以碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺代替；碘化钠可不加，或可用溴化钠、溴化钾、碘化钾、TBAB或苄基三乙基氯化铵代替；反应溶剂N-甲基吡咯烷酮NMP可用N,N-二甲基甲酰胺DMF、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯或氯苯代替。
实施例8
三口烧瓶中加入化合物式4c(43.55g,100mmol)，化合物5a(19.51g,120mmol)和DMAC(129mL)，加入碘化钠(300mg,2mmol)，碳酸钾(27.64g,20mmol)，加完再升温至55～60℃反应12～16小时。反应完成后加入436mL水淬灭反应，析出固体打浆，过滤，粗品加乙醇(44mL)和水(418mL)打浆，过滤，干燥，得化合物6c(50.77g,90.4％)。
MS(ESI)m/z＝562.3[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(dd,J＝8.7,1.4Hz,2H),7.75–7.62(m,2H),7.34–7.24(m,1H),6.88(t,J＝7.8Hz,2H),5.03(s,3H),4.26(q,J＝7.0Hz,1H),3.78(s,1H),3.54(d,J＝9.3Hz,2H),2.09(d,J＝5.2Hz,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.21(s,6H).
实施例8中碳酸钾可以碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺代替；碘化钠可不加，或可用溴化钠、溴化钾、碘化钾、TBAB或苄基三乙基氯化铵代替；反应溶剂N,N-二甲基乙酰胺DMAC可用N-甲基吡咯烷酮NMP、N,N-二甲基甲酰胺DMF、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯或氯苯代替。
实施例9
三口烧瓶中加入化合物6a(53.35g,100mmol)，甲醇(108mL)，搅拌均匀后加入氢氧化钠水溶液(5％,270mL)，升温至45～50℃反应4～5小时，反应结束浓缩除去部分溶剂，水相加入甲基叔丁醚(112mL)萃取一次并弃去有机相，水相加入稀盐酸调节pH至5～6，加完后加热至50～55℃，缓慢冷却打浆，过滤干燥得白色固体产物7a(47.21g,93.4％)。
MS(ESI)m/z＝504.1[M-H]-
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(dd,J＝8.2,6.6Hz,1H),6.84(t,J＝7.8Hz,2H),5.07(s,2H),3.86(s,2H),3.75(d,J＝9.1Hz,3H),2.40(s,6H).
实施例9中氢氧化钠可用氢氧化钾或氢氧化锂代替；反应溶剂甲醇可用丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈或它们中任一种与水的混合溶剂代替。
实施例10
三口烧瓶中加入化合物6b(54.76g,100mmol)，四氢呋喃(108mL)，搅拌均匀后加入氢氧化钠水溶液(5％,270mL)，升温至45～50℃反应4～5小时，反应结束浓缩除去部分溶剂，水相加入甲基叔丁醚(112mL)萃取一次并弃去有机相，水相加入稀盐酸调节pH至5～6，加完后加热至50～55℃，缓慢冷却打浆，过滤干燥得白色固体产物7b(48.99g,94.3％)。
实施例10中氢氧化钠可用氢氧化钾或氢氧化锂代替；反应溶剂四氢呋喃可用甲醇、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈或它们中任一种与水的混合溶剂代替。
实施例11
三口烧瓶中加入化合物6c(56.16g,100mmol)，甲醇(108mL)，搅拌均匀后加入氢氧化钠水溶液(5％,280mL)，升温至45～50℃反应4～5小时，反应结束浓缩除去部分溶剂，水相加入甲基叔丁醚(112mL)萃取一次并弃去有机相，水相加入稀盐酸调节pH至5～6，加完后加热至50～55℃，缓慢冷却打浆，过滤干燥得白色固体产物7c(50.53g,94.7％)。
MS(ESI)m/z＝532.2[M-H]-
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(td,J＝8.4,4.2Hz,1H),6.84(t,J＝7.8Hz,2H),5.05(s,2H),5.02–4.95(m,1H),3.78(s,2H),2.41(d,J＝12.6Hz,6H),1.24(d,J＝47.2Hz,6H).
实施例11中氢氧化钠可用氢氧化钾或氢氧化锂代替；反应溶剂甲醇可用四氢呋喃、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈或它们中任一种与水的混合溶剂代替。
实施例12
三口烧瓶中加入化合物7b(51.95g,100mmol)，加入二氯甲烷175mL并搅拌溶解。将反应瓶置于冰浴中冷至0～5℃，加入三乙胺(20.24g,200mmol)，缓慢滴入氯甲酸乙酯(11.94g,110mmol)，加完后搅拌2～3小时后缓慢加入25％氨水(171mL)，升温至室温搅拌3～5小时。反应结束分液，水相加入175mL二氯甲烷萃取，收集有机相，水洗，浓缩至小体积，加入正庚烷，缓慢冷却析晶，过滤干燥得化合物8b(46.93g,90.5％)。
MS(ESI)m/z＝519.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),8.26(d,J＝8.6Hz,2H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(td,J＝8.3,4.1Hz,1H),6.84(t,J＝7.8Hz,2H),5.03(s,2H),4.21(dd,J＝14.2,7.0Hz,2H),3.44(s,2H),2.06(s,6H),1.31–1.24(m,3H).
实施例12中，三乙胺可不加，或者可用碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺或DBU代替；缩合剂氯甲酸乙酯可用DCC、氯化亚砜、三氯氧磷、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸叔丁酯、羰基二咪唑、HBTU或EDCI代替；反应溶剂二氯甲烷可用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯代替。
实施例13
三口烧瓶中加入化合物7c(53.35,100mmol)，加入二氯甲烷267mL并搅拌溶解。将反应瓶置于冰浴中冷至0～5℃，加入三乙胺(20.24g,200mmol)，缓慢滴入羰基二咪唑(17.84g,110mmol)，加完后搅拌2～3小时后缓慢加入25％氨水(160mL)，升温至室温搅拌3～5小时。反应结束分液，水相加入160mL二氯甲烷萃取2次，收集有机相，水洗，浓缩至小体积，加入正庚烷，缓慢冷却析晶，过滤干燥得化合物8c(48.62g,91.3％)。
MS(ESI)m/z＝533.2[M+H]+
实施例13中，三乙胺可不加，或者可用碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺或DBU代替；缩合剂羰基二咪唑DCC可用氯甲酸乙酯、氯化亚砜、三氯氧磷、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸叔丁酯、羰基二咪唑、HBTU或EDCI代替；反应溶剂二氯甲烷可用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯代替。
实施例14
三口烧瓶中加入化合物式6b(54.76g,100mmol)和乙醇(210mL)，加入7N的氨甲醇溶液(210mL)，加完再缓慢升温至55～60℃反应6～8小时。反应完成后旋去部分溶剂，加入正庚烷432mL，并缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，干燥，得化合物8b(48.54g,93.6％)。
实施例14中氨甲醇溶液可用氨水或氨气代替；反应溶剂乙醇可用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈代替。
实施例15
三口烧瓶中加入化合物式8b(51.85g,100mmol)和四氢呋喃(260mL)，加入叔丁醇钠(10.57g,110mmol)，加完再缓慢升温至75～80℃反应2～3小时。反应完成后旋去部分溶剂，加入正庚烷432mL，并缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，干燥，得化合物9(43.09g,91.2％)。
MS(ESI)m/z＝473.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝8.8Hz,2H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.39–7.29(m,1H),7.02–6.88(m,2H),5.36(s,2H),3.77(s,2H),2.24(s,6H).
实施例15中叔丁醇钠可用正丁基锂、LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠或DBU代替；溶剂四氢呋喃可用二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯或氯苯代替。
实施例16
三口烧瓶中加入化合物式8c(53.26g,100mmol)和异丙醇(265mL)，加入叔丁醇钾(12.34g,110mmol)，加完再缓慢升温至75～80℃反应2～3小时。反应完成后旋去部分溶剂，加入正庚烷532mL，并缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，干燥，得化合物9(43.32g,91.7％)。
实施例16中叔丁醇钾可用正丁基锂、LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或DBU代替；溶剂异丙醇可用二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯或氯苯代替。
实施例17
三口烧瓶中加入化合物式6b(54.76g,100mmol)和四氢呋喃(270mL)，加入乙醇钠(7.49g,110mmol)，再加入7N的氨甲醇溶液(216mL)，加完再缓慢升温至55～60℃反应6～8小时。反应完成后旋去部分溶剂，加入正庚烷432mL，并缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，干燥，得化合物9(39.92g,84.5％)。
实施例17中乙醇钠可用正丁基锂、LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、叔丁醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾或DBU代替；溶剂四氢呋喃可用二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯或氯苯代替。
实施例18
三口烧瓶中加入化合物式9(47.25g,100mmol)、10a(15.18g,105mmol)和DMF(142mL)，搅拌溶解后加入碘化亚铜(1.90g,10mmol)，乙酰丙酮(1.00g,10mmol)，加入碳酸钾(27.64g,200mmol)，真空切换氮气3次，升温至90～95℃反应6～8小时。反应完成后加入氯化铵溶液(378mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(142mL)萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去部分溶剂，加入石油醚打浆，过滤，收集固体干燥后得产品11a(48.13g,82.9％)。MS(ESI)m/z＝581.2[M+H]+
实施例18中，碘化亚铜可用氯化亚铜或溴化亚铜代替；配体乙酰丙酮可用TMEPA、N,N-二甲基乙二胺、、二苯甲酰基甲烷、L-脯氨酸或1,10-菲啰啉代替；碱碳酸钾可用碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、DABCO或DBU代替；反应溶剂N,N-二甲基乙酰胺DMF可用N,N-二甲基甲酰胺、、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯代替。
实施例19
三口烧瓶中加入化合物式9(47.25g,100mmol)、10b(19.85g,105mmol)和DMAC(142mL)，搅拌溶解后加入碘化亚铜(1.90g,10mmol)，乙酰丙酮(1.00g,10mmol)，加入碳酸铯(65.16g,200mmol)，真空切换氮气3次，升温至90～95℃反应6～8小时。反应完成后加入氯化铵溶液(378mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(142mL)萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去部分溶剂，剩余溶液加热至55～60℃，加入草酸(9.00g,100mmol)的乙醇(94mL)溶液，缓慢冷却至0～5℃，过滤，收集固体干燥后得产品11b(56.53g,84.3％)。
MS(ESI)m/z＝581.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(d,J＝8.7Hz,2H),7.97(d,J＝8.7Hz,2H),7.79(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(dd,J＝7.8,5.0Hz,2H),7.17(t,J＝8.2Hz,2H),5.53(br,3H),5.46(d,J＝15.7Hz,1H),5.25(d,J＝14.7Hz,1H),4.11(s,3H),3.89(d,J＝25.8Hz,2H),2.23(s,6H).
实施例19中碘化亚铜可用氯化亚铜或溴化亚铜代替；配体乙酰丙酮可用TMEPA、N,N-二甲基乙二胺、二苯甲酰基甲烷、L-脯氨酸或1,10-菲啰啉代替；碱碳酸铯可用碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、DABCO或DBU代替；反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺DMAC可用N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯代替；不加酸得到产品的游离碱形式或加入草酸得到产品的草酸盐形式；成盐溶剂乙醇可用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、异丙醚、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、、异丙醇或它们中任意两种组成的混合溶剂或它们中任意一种与水组成的混合溶剂代替。
实施例20
三口烧瓶中加入化合物式11(58.06g,100mmol)和无水甲醇(290mL)，加入3％钯碳(1.16g)，用水泵抽气切换氮气3次后切换氢气，常温常压加氢反应过夜。反应结束垫硅藻土过滤，甲醇淋洗，减压浓缩除去大部分溶剂，加入草酸(10.80g,120mmol)，再减压蒸馏除去大部分溶剂，加入乙酸乙酯缓慢冷却打浆，过滤，收集固体干燥后得中间体12a(58.74g,91.7％)。
MS(ESI)m/z＝551.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.84(d,J＝9.1Hz,1H),7.56–7.43(m,2H),7.16(dt,J＝8.1,3.9Hz,4H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),5.71(br,2H),5.47(d,J＝15.3Hz,1H),5.17(d,J＝15.4Hz,1H),4.38(s,2H),4.10(s,3H),2.61(s,7H).
实施例20中钯碳可不加，或用氢氧化钯、雷尼镍或氯化铁代替；反应溶剂甲醇可用水、四氢呋喃、乙醇或异丙醇代替。
实施例21
三口烧瓶中加入化合物式11(58.06g,100mmol)和无水乙醇(290mL)，加入氯化铁(0.29g)，加热至45～50℃，缓慢滴入80％水合肼(18.77g,300mmol)。反应结束减压浓缩除去大部分溶剂，加入30％磷酸水溶液(32.67g,100mmol)，加入无水乙醇(145mL)再减压蒸馏带水并除去大部分溶剂，加入乙酸乙酯(290mL)缓慢冷却打浆，过滤，收集固体干燥后得中间体12b(54.88g,89.1％)。
MS(ESI)m/z＝551.2[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.56–7.44(m,2H),7.17(t,J＝8.0Hz,4H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(br,2H)5.48(d,J＝15.5Hz,1H),5.17(d,J＝15.3Hz,1H),4.28(s,2H),4.11(s,3H),2.54(s,6H).
实施例21中，水合肼可用锌粉或铁粉代替；氯化铁可不加，或用钯碳、氢氧化钯或雷尼镍代替；反应溶剂乙醇可用水、四氢呋喃、甲醇或异丙醇代替。
实施例22
三口烧瓶中加入化合物式12a(64.06g,100mmol)和二氯甲烷(320mL)，加入三乙胺(20.24g,200mmol)，冰浴冷至0～5℃，再加入甲氧基异氰酸酯(8.04g,110mmol)，加完再缓慢升温至25～30℃反应4～6小时。反应完成后旋去部分溶剂，加入正庚烷512mL，并缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，干燥，得终产品14a(57.06g,90.9％，纯度99.3％)。
实施例22中三乙胺可用二异丙基乙胺或DBU代替；反应溶剂二氯甲烷可用乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮代替。
实施例23
三口烧瓶中加入化合物式12a(64.06g,100mmol)和四氢呋喃(320mL)，加入三乙胺(20.24g,200mmol)，冰浴冷至0～5℃，再加入甲氧基异氰酸酯(8.04g,110mmol)，加完再缓慢升温至25～30℃反应4～6小时。反应完成后旋去部分溶剂，加入水320mL淬灭，加入乙酸乙酯(320mL)萃取3次，合并有机相水洗1次，浓缩至大约一半体积，加热至55～60℃，缓慢滴入马来酸的乙醇溶液(11.61g溶于50mL乙醇,100mmol)，并缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，干燥，得瑞卢戈利马来酸盐14b(68.78g,92.7％，纯度99.7％)。
MS(ESI)m/z＝624.1[M+H]+
1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.80–7.75(m,2H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4,6.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,3H),7.07(t,J＝8.4Hz,2H),6.26(s,2H),5.47(d,J＝29.2Hz,2H),4.49(s,2H),4.20(s,3H),3.77(s,3H),2.76(s,6H).
实施例23中三乙胺可用二异丙基乙胺或DBU代替；反应溶剂四氢呋喃可用二氯甲烷、乙腈、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮代替。马来酸的乙醇溶液中的乙醇可用乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、异丙醚、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、异丙醇或它们中任意两种组成的混合溶剂或它们中任意一种与水组成的混合溶剂代替。
实施例24
三口烧瓶中加入化合物式12b(61.59g,100mmol)和醋酸异丙酯(310mL)，加入二异丙基乙胺(25.85g,200mmol)，冰浴冷至0～5℃，再加入甲氧基异氰酸酯(8.04g,110mmol)，加完再缓慢升温至25～30℃反应4～6小时。反应完成后加入水320mL淬灭，分液，水相加入醋酸异丙酯(310mL)萃取2次，合并有机相水洗1次，浓缩至基本无溶剂，加入异丙醇600mL，加热至55～60℃，缓慢滴入草酸的水溶液(9.00g溶于50mL水,100mmol)，并缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，干燥，得瑞卢戈利草酸盐14c(61.65g,86.3％，纯度99.9％)。
MS(ESI)m/z＝624.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.99(s,1H),9.48(s,1H),7.81(t,J＝8.0Hz,3H),7.51(dd,J＝12.0,6.4Hz,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(t,J＝8.2Hz,2H),5.87(br,2H),5.47(d,J＝15.4Hz,1H),5.21(d,J＝15.0Hz,1H),4.31(s,2H),4.11(s,3H),3.65(s,3H),2.55(s,6H).
实施例24中二异丙基乙胺可用三乙胺或DBU代替；反应溶剂醋酸异丙酯可用二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
实施例25
三口烧瓶中加入化合物式11(58.06g,100mmol)和无水乙醇(290mL)，加入化合物13a(28.47g,105mmol)，加入3％钯碳(1.16g)，用水泵抽气切换氮气3次后切换氢气，常温常压加氢反应过夜。反应结束硅藻土滤去钯碳，收集滤液，减压浓缩除去大部分溶剂，加热至55～60℃，缓慢加入580mL水，缓慢冷却至0～5℃打浆，过滤，干燥后得产品14a(56.13g,89.3％，纯度99.2％)。
实施例25中，钯碳可用氢氧化钯或雷尼镍代替；反应溶剂乙醇可用四氢呋喃、甲醇或异丙醇代替。
实施例26
三口烧瓶中加入化合物式11(58.06g,100mmol)和无水乙醇(290mL)，加入化合物13b(16.29g,105mmol)，加入3％钯碳(1.16g)，用水泵抽气切换氮气3次后切换氢气，常温常压加氢反应过夜。反应结束硅藻土滤去钯碳，收集滤液，减压浓缩除去大部分溶剂，加入水290mL，水相加入乙酸乙酯(290mL)萃取3次，合并有机相水洗1次，浓缩至基本无溶剂，加入丙酮580mL，加热至55～60℃，缓慢滴入85％磷酸水溶液(5.76g,50mmol)，并缓慢冷却至0～5℃析晶，过滤，干燥，得瑞卢戈利磷酸盐14d(71.45g,87.0％，纯度99.8％)。
MS(ESI)m/z＝624.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.23(s,1H),7.79(dd,J＝8.8,1.8Hz,3H),7.49(dd,J＝10.8,6.2Hz,4H),7.24(br,2H),7.17(t,J＝8.2Hz,2H),5.33(dd,J＝103.2,15.2Hz,2H),4.11(s,5H),3.65(s,3H),2.40(s,6H).
实施例26中，钯碳可用氢氧化钯或雷尼镍代替；反应溶剂乙醇可用四氢呋喃、甲醇或异丙醇代替。
Claims (10)
1.瑞卢戈利盐形式，结构如下所示：
2.一种瑞卢戈利或其盐的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将中间体化合物11在还原剂作用下还原并成盐得到瑞卢戈利中间体化合物12；
(2)将中间体式12在有机碱的作用下与甲氧基异氰酸酯发生缩合反应，最后以游离碱或盐的形式得到瑞卢戈利化合物14；
HxA代表x元酸，其中，x＝1，一元酸HA选自盐酸、氢溴酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸或对甲苯磺酸；其中，x＝2，二元酸H2A选自硫酸、草酸、马来酸或(D,L)-酒石酸；其中，x＝3，三元酸H3A选自磷酸。
3.根据权利要求1所述的瑞卢戈利或其盐的合成方法，其特征在于所述的步骤(1)还原反应还原剂选自水合肼、氢气、锌粉或铁粉；不加催化剂或加催化剂选自钯碳、氢氧化钯、雷尼镍或氯化铁；不加添加剂或添加剂选自盐酸、醋酸或氯化铵；反应溶剂选自水、四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇；所述的步骤(2)缩合反应有机碱碱选自三乙胺、二异丙基乙胺或DBU；反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮；不加酸得到产品的游离碱形式或加入草酸、马来酸或磷酸得到产品的草酸盐、马来酸盐或磷酸盐形式；成盐溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、异丙醚、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或它们中任意两种组成的混合溶剂或它们中任意一种与水组成的混合溶剂。
4.一种瑞卢戈利或其盐的合成方法，其特征在于包括将中间体化合物11在催化剂作用下用氢气还原并一锅法与O-甲基羟胺羰基缩合物化合物13发生缩合反应，最后以游离碱或盐的形式得到瑞卢戈利产品14；
其中，Lg基团表示为咪唑基、苯氧基或五氟苯氧基。
5.根据权利要求4所述的瑞卢戈利或其盐的合成方法，其特征在于所述的还原环合一锅法反应加催化剂选自钯碳、氢氧化钯或雷尼镍；反应溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇；不加酸得到产品的游离碱形式或加入草酸、马来酸或磷酸得到产品的草酸盐、马来酸盐或磷酸盐形式；成盐溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、异丙醚、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或它们中任意两种组成的混合溶剂或它们中任意一种与水组成的混合溶剂。
6.根据权利要求2或4所述的瑞卢戈利或其盐的合成方法，其特在在于中间体化合物11的合成方法包括将中间体化合物9和中间体化合物10在铜盐和配体的催化下进行Ullmann偶联反应得到中间体化合物11；
7.根据权利要求6所述的瑞卢戈利或其盐的合成方法，其特征在于所述Ullmann偶联反应选用的催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；配体选自TMEPA、N,N-二甲基乙二胺、乙酰丙酮、二苯甲酰基甲烷、L-脯氨酸或1,10-菲啰啉；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、DABCO或DBU；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯；不加酸得到产品的游离碱形式或加入草酸得到产品的草酸盐形式；成盐溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、异丙醚、甲苯、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或它们中任意两种组成的混合溶剂或它们中任意一种与水组成的混合溶剂。
8.根据权利要求6所述的瑞卢戈利或其盐的合成方法，其特征在于所述中间体化合物9的合成方法一，包括如下步骤：
(1)将中间体化合物6在碱的作用下水解得到中间体化合物7；
(2)将中间体化合物7在缩合剂的作用下与氨反应酰胺化得到中间体化合物8；
(3)将中间体化合物8在碱作用下发生分子内环化反应得到中间体化合物9；
其中，R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；
或，方法二：
包括如下步骤：
(1)将中间体化合物6直接氨解得到中间体化合物式8；
(2)将中间体化合物8在碱作用下发生分子内环化反应得到中间体化合物9；
其中，R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；
或，方法三：
包括将中间体化合物6在直接氨解并在强碱条件下一锅法成环得到中间体化合物9
其中，R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基。
9.根据权利要求8所述的瑞卢戈利或其盐的合成方法，其特征在于所述方法一中，步骤(1)水解反应中，碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；反应溶剂选自四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙腈或它们中任一种与水的混合溶剂；所述步骤(2)酰胺化反应中不加碱或加碱选自碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺或DBU；缩合剂选自DCC、氯化亚砜、三氯氧磷、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸叔丁酯、羰基二咪唑、HBTU或EDCI；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯；所述步骤(3)环化反应碱选自正丁基锂、LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或DBU；溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯或氯苯；所述方法二中，所述步骤(1)氨解氨试剂选自氨甲醇溶液、氨水或氨气；反应溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或乙腈；所述步骤(2)环化反应碱选自正丁基锂、LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或DBU；溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯或氯苯；方法三中，所述的氨解环化反应氨试剂选自氨甲醇溶液、氨气、氯化铵或醋酸铵；碱选自正丁基锂、LDA、LiHMDS、NaHMDS、KHMDS、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或DBU；溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯或氯苯。
10.一种瑞卢戈利中间体化合物6及其合成方法，其结构式：
其中，R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；
瑞卢戈利中间体化合物6的合成方法，包括如下步骤：
(1)将化合物1和化合物2在碱作用下与硫进行缩合环化反应得到中间体式3；
(2)将中间体3和氯甲酸酯在碱作用下进行缩合反应得到中间体式4；
(3)将中间体4和2-(溴/氯甲基)-1,3-二氟苯5在碱作用下进行缩合反应得到中间体式6；
其中，R1为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基；R2为甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基。
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