CN1756546A - 用于阻断白细胞介素12和IFNγ介导的免疫反应的小胶质细胞抑制剂 - Google Patents

用于阻断白细胞介素12和IFNγ介导的免疫反应的小胶质细胞抑制剂 Download PDF

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贝恩德·埃尔格
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Abstract

本发明涉及小胶质细胞抑制剂在制备用于抑制单核细胞、巨噬细胞和T细胞介导的免疫反应的药物中的用于，还涉及用于治疗T细胞介导的免疫疾病以及非T细胞介导的炎症反应。

Description

用于阻断白细胞介素12和IFNγ介导的免疫反应的小胶质细胞抑制剂
技术领域
本发明涉及小胶质细胞抑制剂在制备药物中的应用，其可抑制白细胞介素12(IL 12)和干扰素γ介导的免疫反应，并且可用于治疗T细胞介导的免疫疾病以及非T细胞介导的炎症反应。
背景技术
免疫系统包括相当数量的主要通过可溶性因子相互联系的细胞和组织复合体。已知的是，许多免疫疾病是由于可溶性免疫因子如细胞因子失衡而引发的(Mosmann和Coffmann.，Ann.Rev.Immunol.7：145-173(1989)；Street和Mosmann，FASEB J.5：171-177(1991)；Lucey等人，Clin.Microbiol.Rev.4：532-562(1996)；Powrie和Coffman，Trends Pharmacol.Sci 14：164-168(1993)；Singh等人，Immunolog.Res.，20：164-168(1999))。例如，在自体免疫疾病的致病原因中有相当数量是由于干扰素γ和白细胞介素12的作用。在此特别提及的是以T细胞介导的炎性反应为特征的疾病，如多发性硬化、糖尿病、慢性炎症性肠病(炎症性肠病)。细胞因子白细胞介素12(IL 12)是由吞噬细胞产生的，例如巨噬细胞/单核细胞、树突、B细胞以及其他呈递抗原细胞(APC)，并且影响天然杀伤细胞(NK细胞)的功能以及T淋巴细胞的功能。在这两个细胞类型中，IL 12可刺激干扰素γ(IFNγ)的产生。T淋巴细胞可大致分为两个以表达某些表面抗原(CD4和CD8)为特征的类别：CD4阳性T细胞(辅助T细胞)和CD8阳性T细胞(细胞毒性T细胞)。CD4细胞又可分为T辅助细胞1(Th1)和T辅助细胞2(Th2)。特别是Th1介导的免疫应答与多种免疫疾病的发病原因有关，尤其是自体免疫疾病，如：I型胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)、多发性硬化、过敏性接触皮炎、牛皮癣、类风湿关节炎、慢性炎症性肠病(“炎症性肠病”——局限性回肠炎、溃疡性结肠炎)、狼疮性疾病和其他的胶原性疾病以及同种异体移植中的急性排异反应(“宿主抗移植物”——同种异体移植排异反应、“移植物抗宿主疾病”)。
对于白细胞介素12，已知的是其在调节Th1应答中起到关键性的作用。在这些细胞中，白细胞介素12主要是诱发IL-2、IFNγ、TNFα和TNFβ的产生(Mosmann和Sad，Immunol.Today 17：138-146(1996)；Gately等人，Annu.Rev.Immunol.16：495-521(1998))。IFNγ尤其是IL-12作用的强效调节剂。过度产生干扰素γ可以是例如与MHC II(MajorHistocompatibility Complex)有关的自体免疫疾病的诱因。另外，对于干扰素γ在过敏性疾病以及肉样瘤病和牛皮癣中的作用已有足够的证据证明(Billiau，A.，Adv.Immunol.，62：61-130(1996)；Basham等人J.Immunol.130：1492-1494(1983)；Hu等人，Immunology，98：379-385(1999)；Seery，J.P.，Arthritis Res.，2：437-440(2000))。再者，NK细胞中IL-12和IL-12/IL-18诱导的IFNγ基本上参与非T细胞介导的炎症反应的发病机理中(例如，“中毒性休克综合症”、内毒素血症、脓毒病以及败血症性休克、ARDS、在抗体治疗时的“首次给药反应”，例如在同种异体移植时给药OKT3)(Kum等人，Infect Immun.69：7544-7549(2001)；Arad等人，J Leukoc.Biol.69：921-927(2001)；Hultgren等人，Arthritis Res.3：41-47(2001)，Arndt等人，Am.J.Respir.Cell；Mol.Biol 22：708-713(2000)；Grohmann等人，J.Immunol.164：4197-4203(2000)；Muraille等人，Int.Immunol.11：1403-1410(1999))。IL-12在发病机理目前尚不清楚的炎症(例如子痫)中也起到作用(Hayakawa等人，J.Reprod.Immunol.47：121-138(2000)；Daniel等人，Am.J.Reprod.Immunol.39：376-380(1998))。
除白细胞介素12和IFNγ外，还有其他细胞因子在免疫疾病和全身性炎症反应的致病原因中也起到作用，例如TNFα。TNFα不仅在传染性疾病(如脓毒病、“中毒性休克综合症”)起着重要的病理学作用(Tracey等人，Nature 330：662-664(1987)；Basger等人，Circ.Shock，27：51-61(1989)；Hinshaw等人，Circ.Shock，30：279-292(1990)；Waage，A.，Lancet，351：603(1998)；Cohen等人，Lancet，351：1731(1998))，而且在多种其他免疫介导的疾病中也是如此。
在治疗IL 12介导的疾病以及减轻这些疾病的急性症状时，经常使用皮质类固醇，其副作用特别是在长期治疗时经常导致治疗的终止。
小胶质细胞的活化在几乎所有中枢神经系统的变性疾病的炎症过程中都是中心步骤。小胶质细胞可以在很长的时间内保持活化状态，在此期间它们产生并分泌各种炎症因子，例如活性氧/氮中间化合物、蛋白酶、细胞因子、补体因子和神经毒素。后者又可产生神经元功能障碍和退化。小胶质细胞的活化可通过各种刺激来进行，例如Aβ-肽(β-淀粉状蛋白，Araujo，D.M.和Cotman，C.M.，Brain Res.569：141-145(1992))、阮病毒蛋白、细胞因子或者细胞片段(Combs，C.K.等人，J.Neurosci.19：928-939(1999)；Wood，P.L.，Neuroinflammation：Mechanisms and Management，Humana Press(1998))。
WO 01/51473、第10134775.8号DE专利申请和第10135050.3号DE专利申请中描述了在用Aβ-肽刺激后可抑制小胶质细胞活化的化合物。从这些文献还可以知道，抑制小胶质细胞活化的苯并咪唑类化合物可用于治疗神经炎性疾病，如AIDS痴呆、肌萎缩性侧索硬化、科—雅二氏病、道氏综合症、弥漫性Lewy Body病、亨廷顿氏病、脑白质病、多发性硬化、帕金森氏病、皮克氏病、阿尔茨海默氏病、中风、颞叶性癫痫和肿瘤。
发明内容
本发明是基于制备适合于治疗由于细胞因子如IL 12、TNFα和IFNγ形成增加而引发的免疫疾病但对于免疫系统中的其他因子没有作用的药物的问题，用该药物可降低或防止副作用
现在足以令人惊奇地发现小胶质细胞抑制剂可抑制IL 12和IFNγ的产生，并诱发白细胞介素10(IL 10)的产生，因此可用于制备治疗单核细胞介导的、巨噬细胞介导的、T细胞介导的、特别是Th1细胞介导的免疫疾病以及非T细胞介导的病理生理性炎症反应。
如上所述，T淋巴细胞可根据它们表面抗原的表达分为CD4阳性T细胞(辅助T细胞)和CD8阳性T细胞(细胞毒性T细胞)，而CD4辅助T细胞(Th细胞)又可分为T辅助细胞1(Th1)和T辅助细胞2(Th2)，它们之间的区别在于防止耐受性的能力。细胞因子IL 12和IFNγ在诱发并维持TH1细胞分化中起到非常重要的作用。分化的Th1细胞分泌IFNγ、白细胞介素2和TNFα/β。这些细胞因子又活化巨噬细胞和细胞毒性的CD8阳性T细胞。
本发明具体地涉及小胶质细胞抑制剂在制备用于阻断单核原细胞或T细胞以及NK细胞中IL 12或IFNγ的形成的药物中的应用。基于它们阻断单核细胞/巨噬细胞/树突中IL 12和TNFα的产生以及T细胞和NK细胞中IFNγ的产生的能力，小胶质细胞抑制剂适合于治疗由于细胞因子形成增加而引发的多种疾病，所述细胞因子例如是TNFα、β、IFNγ、IL-2和IL 12，而所述疾病例如是不基于神经炎症的炎性疾病、自体免疫疾病、过敏和传染性疾病、毒素诱发的炎症、药物引发的炎症反应以及目前原因不详的与病理生理有关的炎症反应。
炎性疾病和自体免疫疾病的例子是：慢性炎症性肠病(炎症性肠病、局限性回肠炎、溃疡性结肠盐)、关节炎、过敏性接触皮炎、牛皮癣、天疱疮、气喘、多发性硬化、糖尿病、I型胰岛素依赖性糖尿病、类风湿关节炎、狼疮性疾病以及其他的胶原性疾病、格雷夫斯氏病、桥本病、“移植物抗宿主疾病”和移植排异反应。
过敏、传染性和毒素诱发的以及缺血引发的疾病的例子是：肉样瘤病、气喘、过敏性肺炎、脓毒病、败血症性休克、内毒素性休克、中毒性休克综合症、毒性肝衰竭、ARDS(急性呼吸压力综合症)、子痫、恶病质、急性病毒感染(如单核细胞增多症、暴发性肝炎)、以及再灌注后的器官损伤。
药物引发的与病理生理有关的炎症反应的例子是给药抗T细胞抗体如OKT3之后的“首次给药应答”。
目前尚不清楚病因的全身性炎症反应的例子是子痫。
根据本发明，用Aβ-肽刺激时对小胶质细胞活性抑制至少20％而且对细胞因子活性抑制至少30％的化合物适于作为小胶质细胞抑制剂。小胶质细胞抑制剂的生物性质可根据本领域技术人员已知的方法来证实，例如借助于以下描述以及在WO 01/51473中描述的测试方法。
特别合适的具有上述性质的小胶质细胞抑制剂是式I的苯并咪唑类化合物、其互变异构体和异构体以及盐：
式中：
R1是芳基或者具有1或2个选自于N、S或O的杂原子的5或6元杂芳基，其中上述芳基或杂芳基可相互独立地被最多3个选自于以下组中的取代基取代：
F、Cl、Br，
C(NH)NH2、C(NH)NHR4、C(NH)NR4R4′、C(NR4)NH2、C(NR4)NHR4′、C(NR4)NR4R4′，
XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4，
XCOR4、XC(NOH)R4，
XCN、XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONR4R4′、XCONHR4、XCONHOH，
XSR4、XSOR4、XSO2R4，
SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′，
NO2、XNH2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XNR4SO2R4′，
XNHCOR4、XNHCOOR4、XNHCONHR4、和
R4，
其中X是一个键、CH2、(CH2)2或CH(CH3)2，
基团R4和R4′根据以下所述的定义相互独立地选择，以及
如果R1处的两个取代基是相互邻位的，则可分别相互连接在一起形成亚甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基，或者
是选自于以下组中的基团：C1-6烷基、(C0-3链烷二基-C3-7环烷基)和C3-6烯基，其中H原子可替换为选自于以下组中的杂环基：哌嗪、吗啉、哌啶和吡咯烷，使得形成连接于该杂环基的第一个N原子的键，
其中所述烷基、环烷基和烯基以及杂环基可被最多2个选自于以下组中的基团取代：C0-2链烷二基-OH、C0-2链烷二基-OR7，C0-2链烷二基-NH2、C0-2链烷二基-NHR7、C0-2链烷二基-NR7R7′、C0-2链烷二基-NHCOR7、C0-2链烷二基-NR7COR7′、C0-2链烷二基-NHSO2-R7、C0-2链烷二基-NR7SO2R7′、C0-2链烷二基-CO2H、C0-2链烷二基-CO2R7，
C0-2链烷二基-CONH2、C0-2链烷二基-CONHR7、C0-2链烷二基-CONR7R7′、苯基和5或6元杂芳基，其中所述杂芳基包含1或2个选自于N、S和O的杂原子，而且所述苯基和杂芳基可被最多2个选自于以下组中的取代基取代：F、Cl、Br、CH3、C2H5、OH、OCH3、OC2H5、NO2、N(CH3)2、CF3、C2F5和SO2NH2，和/或也可携带稠合的亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基，
其中在第二个氮原子上的哌嗪基也可被R7、COR7或SO2R7取代，
其中R7和R7′相互独立地根据以下定义进行选择，
R2是-Z-R2′，为芳基或者具有1或2个选自于N、S或O的杂原子的5或6元杂芳基，苯并噻吩基或者吲哚基，其中上述芳基或杂芳基可相互独立地被最多3个选自于以下组中的取代基取代：
F、Cl、Br，
C(NH)NH2、C(NH)NHR4、C(NH)NR4R4′、C(NR4)NH2、C(NR4)NHR4′、C(NR4)NR4R4′，
XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4，
XCOR4、XC(NOH)R4，
XCN、XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONR4R4′、XCONHR4、XCONHOH，
XSR4、XSOR4、XSO2R4，
SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′，
NO2、XNH2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XNR4SO2R4′，
XNHCOR4、XNHCOOR4、XNHCONHR4、和
R4，
其中X是一个键、CH2、(CH2)2或CH(CH3)2，
基团R4和R4′根据以下所述的定义相互独立地选择，以及
如果R1处的两个取代基是相互邻位的，则可分别相互连接在一起形成亚甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基，
Z是NH、NR2″、O、S、SO或SO2，其中R2″具有以下所述的定义，
R2′和R2″相互独立地代表选自于以下组中的基团：
C1-4全氟烷基、C1-6烷基、(C0-3链烷二基-C3-7环烷基)、(C0-3链烷二基-芳基)和(C0-3链烷二基-杂芳基)，
其中所述杂芳基是5或6元并且包含1或2个选自于N、S和O的杂原子，而且
所述芳基和杂芳基可分别被最多2个选自于以下组中的取代基取代：F、Cl、Br、CH3、C2H5、OH、OCH3、OC2H5、NO2、N(CH3)2、CF3、C2F5和SO2NH2，和/或也可携带稠合的亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基，而且
在5元环烷基环中，环原子可以是环N或环O原子，而在6或7元环烷基中，1或2个环原子可以是环氮原子和/或环O原子，其中环氮原子可任选地被C1-3烷基或C1-3烷酰基取代，
或者R2′和R2″可以与Z一起形成5-7元杂环基，如果Z是N原子，其中Z具有以上所述的定义，而且所述杂环还可包含其他的N、O或S原子，并任选被选自于以下组中的基团取代：C1-4烷基、(C0-3链烷二基-C1-3烷氧基)、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基和芳基，
R3相互独立地是选自于以下组中的1个或者2个基团：
氢，
F，Cl，Br，
OH，OR4，OCOR4，OCONHR4，
COR4，
CN，COOH，COOR4，CONH2，CONHR4，CONR4R4′，CONHOH，
CONHOR4，
SR4，SOR4，SO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2NR4R4′，
NO2，NH2，NHR4，NR4R4′，
NHSO2R4，NR4SO2R4′，NHSO2R6，NR4SO2R6，
NHCOR4，NHCOOR4，NHCONHR4和R4，
其中基团R4、R4′和R6根据以下所述的定义相互独立地选择，
A代表选自于以下组中的基团：C1-10链烷二基、C2-10链烯二基、C2-10链炔二基、(C0-3链烷二基-C3-7环烷二基-C0-3链烷二基)，其中在5元环烷基环中，环原子可以是N或O原子，而在6或7元环烷基环中，一个或者两个环原子可以是N和/或O原子，其中环氮原子可任选地被C1-3烷基或C1-3烷酰基取代，
其中在上述的脂族链中，碳原子可被以下基团置换：O、NH、NC1-3烷基、NC1-3烷酰基，而且烷基或者环烷基任选被选自于以下组中的基团取代：＝O、OH、OC1-3烷基、NH2、NHC1-3烷基、NHC1-3烷酰基、N(C1-3烷基)2、以及N(C1-3烷基)(C1-3烷酰基)，
B代表选自于以下组中的基团：COOH、COOR5、CONH2、CONHNH2、CONHR5、CONR5R5′、CONHOH、CONHOR5以及四唑基，各基团键接在基团A的碳原子上，
其中基团R5和R5’具有以下所述的定义，
Y代表选自于以下组中的基团：O、NH、NR4、NCOR4、NSO2R4和NSO2R6，其中基团R4和R6具有以下所述的定义，
在以上所述的基团中，R4、R4′、R5、R5′和R6具有以下所述的定义：
R4和R4′相互独立地代表CF3、C2F5、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-3链炔基、(C0-3链烷二基-C3-7环烷基)，其中在5元环烷基环中，环原子可以是N或O原子，而在6或7元环烷基环中，一个或者两个环原子可以是N和/或O原子，其中环氮原子可任选地被C1-3烷基或者C1-3烷酰基取代，
R5和R5′相互独立地代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基，其中碳原子可置换为O、S、SO、SO2、NH、NC1-3烷基或者NC1-3烷酰基，C0-3链烷二基-C3-7环烷基，其中在5元环烷基环中，环原子可以是N或O原子，而在6或7元环烷基环中，一个或者两个环原子可以是N和/或O原子，其中环氮原子可任选地被C1-3烷基或者C1-3烷酰基取代，
或者是C0-3链烷二基—芳基或者C0-3链烷二基—杂芳基，其中所述杂芳基是5或6元的并包含1-2个选自于N、S和O的杂原子，
其中所有上述烷基和环烷基可具有最多两个选自于以下组中的取代基：CF3、C2F5、OH、OC1-3烷基、NH2、NHC1-3烷基、NHC1-3烷酰基、N(C1-3烷基)2、N(C1-3烷基)(C1-3烷酰基)、COOH、CONH2、COOC1-3烷基，所有以上提到的芳基和杂芳基可被最多两个选自于以下组中的取代基取代：F、Cl、Br、CH3、C2H5、OH、OCH3、OC2H5、NO2、N(CH3)2、CF3、C2F5和SO2NH2，和/或可携带稠合的亚甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基，
或者R5和R5′可与B中的酰胺氮原子一起形成5至7元饱和或不饱和杂环，其可包含另外的氧、氮或硫原子，而且可以被以下基团取代：C1-4烷基、C0-2链烷二基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基或者芳基，
R6是C0-3链烷二基—芳基或者C0-3链烷二基—杂芳基，其中所述杂芳基是5或6元的并包含1-2个选自于N、S和O的杂原子，而且所述芳基和杂芳基可被最多两个选自于以下组中的取代基取代：F、Cl、Br、CH3、C2H5、OH、OCH3、OC2H5、NO2、N(CH3)2、CF3、C2F5和SO2NH2，和/或可携带稠合的亚甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基，
R7和R7′相互独立地代表R4或R6。
优选的是其中取代基B-A-Y连接在苯并咪唑的6-位上的那些苯并咪唑衍生物。
本发明还包括上述化合物的生理相容性盐和酯，特别是本发明之苯并咪唑衍生物的氮碱的酸加成盐，本发明之衍生物的羧酸与碱形成的盐，所述衍生物的羧酸的酯，以及衍生于羧酸衍生物如羧酸酰胺的羧酸。
根据本发明的苯并咪唑衍生物可具有1个或者多个手性中心，使得这些化合物可以多种异构体的形式存在。式I的化合物也可以互变异构体、立体异构体或几何异构体的形式存在。本发明还包括所有可能的异构体，如E-和Z-异构体、S-和R-对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及它们的混合物，包括互变异构体化合物。即使没有具体说明，所有这些异构体化合物也都是本发明的组成部分。根据常规使用的方法，例如结晶、色谱或者成盐发，可将异构体混合物分离为对映异构体或E/Z-异构体。
包含在本发明的苯并咪唑化合物中的杂芳基是由5-7个骨架原子构成的并且包含1或2个杂原子。杂原子是氧(O)、氮(N)和硫(S)。杂芳基的例子是吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。如果杂芳基是R1或R2的一部分，则与苯并咪唑之N或者取代基Z的连接是通过碳原子进行的。
作为芳基，主要是指苯基，但也包括萘基。芳基和杂芳基可以任何方式连接在苯并咪唑骨架或其他基团上，例如为1-或2-萘基，或者2-、3-或4-吡啶基。
烷基可以是直链或支链的。其例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、正己基、、仲己基、庚基、辛基、壬基、癸基。更高级的同系物，例如对于壬基，还可分别包括直链或支链烷基，如2-乙基己基和3-丙基—己基。
全氟代烷基优选是CF3和C2F5。
链烯基可以是直链或支链的。例如可以是以下基团：乙烯基、2-丙烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丙烯基。
链炔基可以是直链或支链的。例如可以是以下基团：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、和2-丁炔基。
环烷基优选分别是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基(相应于C3-7环烷基)。
饱和杂环或具有1个或多个杂原子的环烷基例如有：哌啶、吡咯烷、四氢呋喃、吗啉、哌嗪、六氢吖庚因以及2，6-二甲基-吗啉、N-苯基-哌嗪、甲氧基甲基-吡咯烷，其中与环中相邻碳原子的连接可通过任选存在的环N原子来进行。
本发明说明书中所用的链烷二基、链烯二基、链炔二基和环烷二基分别与亚烷基、亚烯基、亚炔基和亚环烷基是相同的含义。如果所包含的碳原子数是在链烷二基的通式中表示的，而且0代表该数值的最低值，则在相应的情况下不包含该链烷二基。
作为A中具有1-8个碳原子的直链或支链亚烷基，例如有：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、1-甲基亚乙基、1-乙基亚乙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、1-甲基-亚丁基、2-甲基亚丁基、1-乙基亚丁基、2-乙基亚丁基、1-甲基亚戊基、2-甲基亚戊基、3-甲基亚戊基以及类似的化合物。
具有2-8个碳原子的直链或支链链烯二基和链炔二基是在所有可能的位置处具有双键和叁键以及具有所有可能的甲基或乙基取代基的链烯二基或链炔二基。在这些基团中，1或2个碳原子可被置换为O、NH、N-C1-3烷基或N-C1-3烷酰基取代。
如果两个基团是在邻位，则它们可与相邻的芳香化合物形成普通环。其中N、O或S原子连接在烯属或者炔属多键上或者其中几个N、O、S或卤原子连接在相同的脂族碳上或者其中N、O、或S原子直接相互连接的化合物，如果这些连接没有具体说明，例如在权利要求中提到的官能团或者杂芳香化合物，则不包括在本发明的范围之内。
根据本发明的苯并咪唑衍生物的氮碱的生理相容性酸加成盐可用无机和有机酸来形成，例如草酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、乙酸、马来酸、酒石酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、对甲苯磺酸、和甲磺酸。
对于形成盐的酸基、特别是羧酸基，已知用于形成生理相容性盐的无机或者有机碱都是合适的，例如碱金属氢氧化物，特别是氢氧化钠和氢氧化钾，碱土金属氢氧化物如氢氧化钙，氨，胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三-(羟甲基)—甲胺。
在形成酯时，所有低级单价、二价和三价醇都是合适的，特别是甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇以及乙二醇和甘油。
特别优选的式I苯并咪唑类化合物是其中各基团如下所定义者：
R1是被最多2个选自于以下组中的取代基取代的苯基：
F、Cl、Br，
C(NH)NH2、C(NH)NHR4、C(NH)NR4R4′、C(NR4)NH2、C(NR4)NHR4′、
C(NR4)NR4R4′，
OH、OR4、OCOR4、OCONHR4，
COR4、C(NOH)R4，
CN、COOH、COOR4、CONH2、CONR4R4′、CONHR4、CONHOH，
SR4、SOR4、SO2R4，
SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′，
NO2、NH2、NHR4、NR4R4′、NHCONHR4、和R4，
其中基团R4和R4′根据以下所述的定义相互独立地选择，以及如果R1处的两个取代基是相互邻位的，则可分别相互连接在一起形成亚甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基，或者
R2是单环或二环C6-10芳基或者具有1-2个选自于N、S或O的杂原子的单环或二环5至10元杂芳基，其中上述芳基或杂芳基可相互独立地被最多3个以下的取代基取代：
F、Cl、Br，
XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4、XOCOOR4，
XCOR4、XC(NOH)R4、XC(NOR4)R4′、XC(NO(COR4))R4′，
XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONHR4、XCONR4R4′、XCONHOH、
XCONHOR4、XCOSR4，
XSR4、XSOR4、XSO2R4、SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′，
NO2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XN(SO2R4)SO2R4′、
XNR4SO2R4′、R4，
其中如果R2处的两个取代基是相互邻位的，则可分别相互连接在一起形成亚甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-l，3-二基、丁烷-1，4-二基，
R3是选自于以下组中的基团：氢、F、Cl、Br、CH3、C2H5、CF3、C2F5、OH、OR4、NHSO2R6和NHCOR4，其中基团R4和R6具有以下所述的定义，
A是C1-10链烷二基、C2-10链烯二基、C2-10链炔二基、(C0-5链烷二基-C3-7环烷二基-C0-5链烷二基)，其中在5元环烷基环中，环原子可以是N或O原子，而在6或7元环烷基环中，一个或者两个环原子可以是N和/或O原子，其中环氮原子可任选地被C1-3烷基或C1-3烷酰基取代，
其中在上述的脂族链中，一个或者两个碳原子可被以下基团置换：O、NH、NC1-3烷基、NC1-3烷酰基，
B代表选自于以下组中的基团：COOH、COOR5、CONH2、CONHR5和CONR5R5′，其中基团R5和R5’具有以下所述的定义，
Y是O，
在以上所述的基团中，R4、R4′、R5、R5′和R6具有以下所述的定义：R4和R4′与以上所述的定义相同，
R5和R5相互独立地代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基，其中碳原子可置换为O、S、SO、SO2、NH、NC1-3烷基或者NC1-3烷酰基，C0-3链烷二基-C3-7环烷基，其中在5元环烷基环中，环原子可以是N或O原子，而在6或7元环烷基环中，一个或者两个环原子可以是N和/或O原子，其中环氮原子可任选地被C1-3烷基或者C1-3烷酰基取代，
或者是C0-3链烷二基—苯基或者C0-3链烷二基—杂芳基，其中所述杂芳基是5或6元的并包含1-2个选自于N、S和O的杂原子，
其中所有上述烷基和环烷基可被选自于以下组中的取代基取代：
CF3、C2F5、OH、OC1-3烷基、NH2、NHC1-3烷基、NHC1-3烷酰基、N(C1-3烷基)2、N(C1-3烷基)(C1-3烷酰基)、COOH、CONH2、COOC1-3烷基，所有以上提到的苯基和杂芳基可被最多两个选自于以下组中的取代基取代：F、Cl、Br、CH3、C2H5、OH、OCH3、OC2H5、NO2、N(CH3)2、CF3、C2F5和SO2NH2，和/或可携带稠合的亚甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基，
或者R5和R5′可与B中的酰胺氮原子一起形成5至7元饱和或不饱和杂环，其可包含另外的氧、氮或硫原子，而且可以被以下基团取代：C1-4烷基、C0-2链烷二基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基或者苯基，
R6是苯基或者杂芳基，其中所述杂芳基是5或6元的并包含1-2个选自于N、S和O的杂原子，而且所述苯基和杂芳基可被最多两个选自于以下组中的取代基取代：F、Cl、Br、CH3、C2H5、OH、OCH3、OC2H5、NO2、N(CH3)2、CF3、C2F5和SO2NH2，和/或可携带稠合的亚甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基。
R3优选是氢。基团Y-A在优选的实施方案中是通过O原子连接在苯并咪唑骨架上的C1-6亚烷基氧基。
本发明还涉及包含一种或者多种根据本发明的通式I化合物以及一种或多种载体的药物。本发明的药物或组合物可用常规的固体或液体载体或者稀释剂以及常规使用的制药和工艺辅剂根据所希望的给药方法以及合适的剂量通过本领域技术人员已知的方法来制备。优选的制剂包括适合于口服、肠道或非胃肠道给药的分配剂型，例如i.p.(腹膜)、i.v.(静脉)、i.m.(肌肉)或经皮给药。此等分配剂型例如是片剂、薄膜片剂、包衣片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、乳膏剂、软膏剂、洗液、液体如糖浆剂、凝胶、可注射液体的进行，后者例如是i.p.、i.v.、i.m.或经皮注射。另外，长效制剂如可植入制剂以及栓剂也是合适的。在此情况下，取决于其类型，单独的制剂向身体中逐渐或者在短时间内一次性释放根据本发明的衍生物。
对于口服给药，作为药物组合物可以使用胶囊、丸剂、片剂、包衣片剂和液体或者其他已知用于口服分配的剂型。在此情况下，药物可配制成在短时间内释放活性成分并通入身体中的形式或者配制成具有长效作用，使得可以实现更长时间、持续、缓慢地向身体提供活性成分。除至少一种苯并咪唑衍生物外，剂量单位可包含一种或者多种药物相容性的载体，例如调节药物的流变学性质的物质、表面活性剂、增溶剂、微胶囊、微粒、颗粒、稀释剂，粘合剂如淀粉、蔗糖、山梨醇和明胶，以及填料如硅酸和滑石，润滑剂、染料、香料以及其他物质。
相应的片剂可通过例如混合活性成分和已知的辅剂来制备，所述已知的辅剂例如是惰性稀释剂如葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂如玉米淀粉或藻酸，粘合剂如淀粉或明胶，润滑剂如羧基聚亚甲基、羧基纤维素、乙酸苯二甲酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。该片剂还可由多个层组成。
包衣片剂可相应地通过用片剂包衣中通常使用的试剂包敷类似于片剂制得的包衣芯来制备，例如聚乙烯吡咯烷酮或紫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或蔗糖。在此情况下，包衣片剂的壳也可由多个层组成，其中可以使用在上述片剂中提到的辅剂。
包含活性成分的胶囊可例如通过使活性成分与惰性载体如乳糖或山梨醇混合、然后包胶在明胶胶囊中来制备。
活性成分也可配制成用于口服给药的溶液剂型，除活性苯并咪唑衍生物外，其还包含药物相容性的油和/或药物相容性亲脂性表面活性剂和/或药物相容性亲水性表面活性剂和/或药物相容性与水混溶的溶剂作为成分。
为使活性成分实现更高的生物利用度，该化合物还可配制成环糊精包合物的形式。为此目的，使化合物与α-、β-或γ-环糊精或其衍生物反应。
如果使用的是可以局部给药的乳膏、软膏、洗液和液体剂型，则它们的组成应使根据本发明的化合物以足够的量施用在身体上。在这些分配剂型时，可包含辅剂，例如用于调节药物的流变性质的物质、表面活性剂、防腐剂、增溶剂、稀释剂、用于增加根据本发明的苯并咪唑衍生物在皮肤中的渗透性的物质、染料、香料和皮肤保护剂如调理剂和湿润剂。与根据本发明的化合物一起，在药物组合物中还可包含其他活性成分[Ullmanns Enzyklopdie der technischen Chemie(Ullmann化工百科全书)，第4卷(1953)，第1-39页；J.Pharm.Sci.，52，918 ff.(1963)；issued byCzetsch-Lindenwald，Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete(用于药物及相关领域中的辅剂)，Pharm.Ind.，2，72 ff(1961)；Dr.H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie，Kosmetik und angrenzendeGebiete(用于药物、化妆品以及相关领域中的辅剂词典)，Cantor A G，Aulendorf/Wurtt.，1971]。
根据本发明的物质也可用于合适的溶液中，例如生理盐水溶液，作为输注或注射溶液。在非胃肠道给药时，活性成分可溶解或者悬浮在生理相容性的稀释剂中。作为稀释剂，特别合适的是油性溶液，例如在芝麻油、蓖麻油和棉籽油中的溶液。为增加溶解度，可以添加增溶剂，如苯甲酸苄基酯或苄醇。
为配制注射制剂，可以使用根据本发明的化合物能够在其中溶解或乳化的任意液体载体。这些液体通常也包括用于调节粘度的物质、表面活性剂、防腐剂、增溶剂、稀释剂以及将溶液设定为等渗的其他添加剂。其他活性成分也可与苯并咪唑衍生物一起给药。
还可以将根据本发明的物质掺入在透皮系统中，并由此可以透皮给药。为此目的，本发明的苯并咪唑衍生物可以长效注射液或者植入制剂的形式例如通过皮下给药。此等制剂可配制成延迟释放活性成分的形式。为此目的，可以使用已知的技术，例如用膜控制溶解或运行的长效制剂。植入剂可包含惰性材料，例如生物可降解的聚合物或合成硅氧烷如硅橡胶。本发明的苯并咪唑衍生物还可掺入在例如药贴中用于经皮给药。
根据本发明的化合物的剂量是由医生来确定的，并且取决于例如给药的物质、给药方法、待治疗的疾病以及该疾病的严重程度。日剂量不超过1000mg，优选不超过100mg，其中该剂量可以单剂量一次性给药，或者分为2个或者更多个日剂量。
实施例1
巨噬细胞的活化
为检测巨噬细胞/单核细胞上的物质，使用经LPS活化的THP-1细胞。为此目的，在RPMI培养基(RPMI 1640+10％FCS)中生长2.5×106细胞/ml。以5μM的浓度添加根据本发明的化合物，并预温育30分钟。在37℃下用1μg/ml的LPS刺激细胞过夜。收集培养基，并定量地测定TNFα的量。用本发明的物质处理细胞能够使TNFα的量降低至少30％。
实施例2
抑制THP-1细胞中TNFα和IL 12的产生
例如通过测量脂多糖(LPS)刺激的THP-1细胞中的TNFα和白细胞介素12，可观察对细胞因子形成的抑制作用。
为此目的，在96孔平底细胞培养板(TPP，产品号9296)上培养2.5×106个THP-1细胞(American Type Culture Company，Rockville，Md.)/ml RPMI 1640培养基(Life Technologies)/10％FCS(Life Technologies，目录号10270-106)(100μl/孔)。添加各种浓度的根据本发明的化合物并预先温育30分钟。在培养基中进行测试物质的预稀释。测试物质的添加是以2倍浓物质溶液(100μl/孔)的形式进行的。在37℃下用0.1μg/ml的LPS(Sigma L2630，of E.Coli Serotype 0111.B4)刺激细胞。然后，收集培养基，并定量测定TNFα的量或白细胞介素12的量。为测量TNFα，使用市售的TNFα试剂盒(CIS Bio International Company，产品号62TNFPEB)。借助于ORIGEN Technologies(IGEN International，Inc.，Gaithersburg，Md.)测量白细胞介素12的量。计算出的IC50值相应于对TNFα或白细胞介素12的最大产生达到50％抑制时所需要的测试物质的浓度。
在该测试中，所述物质的IC50值低于10μM。借助于类似的方法，用外周血白细胞和相应的刺激也可用本发明的物质对IL 12和TNFα产生抑制作用。
实施例3
抑制外周单核血细胞中IFNγ的产生
为观察物质对T细胞活化的影响，例如测量IFNγ的分泌。
为分离外周单核细胞，使用人全血(通过柠檬酸钠S-monovettes“Coagulation 9 NC/10ml”/Sarstedt进行抽血)。血细胞的聚集是通过密度梯度离心来实现的。为此目的，在LEUCOSEP管(Greiner，目录号227290)中引入15ml的Histopaque 1077(Sigma，目录号H8880)，然后在1000g下离心30秒。接着添加15ml的全血，并在1000g下离心10分钟。最后，上部血浆层用移液管吸出，而邻近的细胞层(外周单核血细胞)转移到15ml样品管(Falcon)中，并用10ml的HBSS(HANKS平衡溶液)(不含Mg2+和Ca2+，目录号14175-53)洗涤数次。将细胞沉淀物重新悬浮在培养基RPMI 1640+25mmol的Hepes(Life Technologies目录号52400-041)、10％FCS(Life Technologies，目录号10270-106)、0.4％青霉素—链霉素溶液(Life Technologies，目录号15140-106)中(1×106细胞/ml)。在各种情况下，将100μl的细胞悬浮液分散在96孔平底细胞培养板(TPP，产品号9296)上，并用5μg/ml的植物凝集素刺激。添加各种浓度的根据本发明的物质，并预先培养30分钟。细胞的刺激进行48小时。收集培养基，并定量测定IFNγ的量。IFNγ的量是借助于ORIGEN Technologies(IGEN International，Inc.，Gaithersburg，Md.)测定的。计算出的IC50值相应于对IFNγ的最大产生达到50％抑制时所需要的测试物质的浓度。
用浓度为10μm的测试物质对细胞进行处理使得IFNγ的量下降至少30％。用类似的方法，借助于特异性T细胞活化剂如单克隆抗CD3抗体，本发明的物质也可抑制INFγ的产生。
                             表1
  物质  IL 12分泌的抑制(IC50)  TNFα分泌的抑制(IC50)  INFγ分泌的抑制(IC50)   小胶质细胞活化的抑制(IC50)
  1  2.2μm  3μm  1.3μm   0.75μm
  2  ＜0.3μm  0.15μm  0.11μm   0.16μm
物质1：6-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸异丙酯
物质2：6-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸
实施例4
诱导外周单核血细胞中IL-10的产生
例如通过测量在植物凝集素(PHA)或脂多糖(LPS)中刺激的外周单核血细胞中的L-10，观察对IL-10产生的诱导作用。
为分离外周单核细胞，使用人全血(通过柠檬酸钠S-monovettes“Coagulation 9 NC/10ml”/Sarstedt进行抽血)。淋巴细胞和血细胞的聚集是通过密度梯度离心来实现的。为此目的，在LEUCOSEP管(Greiner，目录号227290)中引入15ml的Histopaque 1077(Sigma，目录号H8880)，并通过包含在所述管中的玻璃管在250g下离心30秒迫使其向下沉积。添加20ml的全血，并在800g和室温下离心15分钟。离心后，用移液管吸走上清液(血浆和血小板)并弃掉，然后将邻近的细胞层(淋巴细胞和单核细胞)转移到50ml的离心管(Falcon)中，并在培养基VLE RPMI1640(Seromed，No.FG1415)(分别在250g、室温下离心10分钟)中洗涤3次。最后，将细胞沉淀物重新悬浮在培养基VLE RPMI 1640(Seromed，No.FG1415)、10％FCS(Life Technologies，目录号16000-044，低内毒素，在56℃下热灭活1小时)、50μg/ml的青霉素—链霉素溶液(LifeTechnologies，目录号15140-106)中，并在通过锥虫蓝染色进行细胞计数后设定为3×106个细胞/ml。在各种情况下，将100μl的细胞悬浮液分散在96孔平底细胞培养板(Costar，产品号3599)上。在各种情况下，向其中添加100μl的3倍浓缩的刺激溶液(3μg/ml的E.coli血清型LPS0127：B8，Sigma，目录号L-4516或者300μg/ml的PHA-L，Biochrom KG，目录号M5030)。以3倍浓缩物质溶液的形式添加各种浓度的根据本发明的物质(100μl/孔)。在37℃和5％CO2下进行细胞的刺激24小时。收集细胞培养上清夜，并定量测定IL-10。IL-10的浓度是通过市售的ELISA试剂盒(BioSource International Company，人IL-10，目录号KHC0101C)进行测定的。计算出的EC50值相应于将IL-10的分泌最大增加50％时的测试物质浓度。
根据本发明的化合物增加外周单核血细胞中的IL-10形成。
实施例5
抑制外周单核血细胞中TNFα和IL-12HD的产生
例如通过测量脂多糖(LPS)和干扰素γ(IFNγ)刺激的外周单核血细胞中的TNFα和IL-12HD p70，可观察对TNFα和IL-12HD p70形成的抑制作用。
为分离外周单核细胞，使用人全血(通过柠檬酸钠S-monovettes“Coagulation 9 NC/10ml”/Sarstedt进行抽血)。淋巴细胞和血细胞的聚集是通过密度梯度离心来实现的。为此目的，在LEUCOSEP管(Greiner，目录号227290)中引入15ml的Histopaque 1077(Sigma，目录号H8880)，并通过包含在所述管中的玻璃管在250g下离心30秒迫使其向下沉积。添加20ml的全血，并在800g和室温下离心15分钟。离心后，用移液管吸走上清液(血浆和血小板)并弃掉，然后将邻近的细胞层(淋巴细胞和单核细胞)转移到50ml的离心管(Falcon)中，并在培养基VLE RPMI1640(Seromed，No.FG1415)(分别在250g、室温下离心10分钟)中洗涤3次。最后，将细胞沉淀物重新悬浮在培养基VLE RPMI 1640(Seromed，No.FG1415)、10％FCS(Life Technologies，目录号16000-044，低内毒素，在56℃下热灭活1小时)、50μg/ml的青霉素—链霉素溶液(LifeTechnologies，目录号15140-106)中，并在通过锥虫蓝染色进行细胞计数后设定为3×106个细胞/ml。在各种情况下，将100μl的细胞悬浮液分散在96孔平底细胞培养板(Costar，产品号3599)上。在各种情况下，向其中添加100μl的3倍浓缩的刺激溶液(3μg/ml的E.coli血清型LPS0127：B8：Sigma，目录号L-4516和300ng/ml的IFNγ 1b，Imukin，Boehringer Ingelheim)。以3倍浓缩物质溶液的形式添加各种浓度的根据本发明的物质(100μl/孔)。在37℃和5％CO2下进行细胞的刺激24小时。收集细胞培养上清夜，并通过市售的ELISA试剂盒(BioSourceInternational Company，TNF-αEASIA，目录号KAC1752)和R & D系统(QuantikineHS IL-12，目录号HS 120)测定TNFα和IL-12HD p70的浓度。
计算出的IC50值相应于对TNFα或白细胞介素12HD p70的最大产生达到50％抑制时所需要的测试物质的浓度。
根据本发明的化合物抑制外周单核血细胞中的TNFα和IL-12HDp70产生。
                            表2
  物质     LPS和IFNγ刺激后对IL-12HD分泌的抑制     LPS和IFNγ刺激后对TNFα分泌的抑制     PHA刺激后对IL-10分泌的抑制
  IC50(mol/l)   效力(％)   IC50(mol/l)   效力(％)   IC50(mol/l)   效力(％)
  1   9.2E-08   81   6.5E-07   65   ＞1.0E-6   245
  2   3.0E-08   93   1.2E-07   83   1.8E-07   283
物质1：6-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸异丙酯
物质2：6-[[1-(4-甲基苯基)-2-苯基-1H-苯并咪唑-6-基]氧基]己酸

Claims (8)

1、小胶质细胞抑制剂在制备用于治疗单核细胞、巨噬细胞或T细胞介导的免疫反应的药物中的应用。
2、如权利要求1所述的应用，其是用于治疗由白细胞介素12(IL 12)和干扰素γ(IFNγ)介导的免疫反应。
3、如权利要求1所述的应用，其是用于治疗由非T细胞介导的炎症反应。
4、如权利要求1所述的应用，其是用于治疗自体免疫疾病、不基于神经炎症的炎性疾病、过敏性和传染性疾病。
5、如权利要求4所述的应用，其是用于治疗慢性炎症性肠病如炎症性肠病、局限性回肠炎和溃疡性结肠盐，关节炎，过敏性接触皮炎，牛皮癣，天疱疮，气喘，糖尿病，I型胰岛素依赖性糖尿病，类风湿关节炎，狼疮性疾病以及其他的胶原性疾病，格雷夫斯氏病，桥本病，“移植物抗宿主疾病”和移植排异反应，肉样瘤病，过敏性肺炎，脓毒病，败血症性休克，内毒素性休克，中毒性休克综合症，毒性肝衰竭，ARDS(急性呼吸压力综合症)，子痫，恶病质，急性病毒感染，再灌注后的器官损伤，以及给药抗T细胞抗体之后的“首次给药应答”。
6、式I的苯并咪唑类化合物、其互变异构体和异构体以及盐在制备用于治疗如权利要求1-5之一所述的疾病的药物中的应用：
Figure A038039920003C1
式中：
R1是芳基或者具有1或2个选自于N、S或O的杂原子的5或6元杂芳基，其中上述芳基或杂芳基可相互独立地被最多3个选自于以下组中的取代基取代：
F、Cl、Br，
C(NH)NH2、C(NH)NHR4、C(NH)NR4R4′、C(NR4)NH2、C(NR4)NHR4′、C(NR4)NR4R4′，
XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4，
XCOR4、XC(NOH)R4，
XCN、XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONR4R4′、XCONHR4、XCONHOH，
XSR4、XSOR4、XSO2R4，
SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′，
NO2、XNH2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XNR4SO2RR4′，
XNHCOR4、XNHCOOR4、XNHCONHR4、和
R4，
其中X是一个键、CH2、(CH2)2或CH(CH3)2，
基团R4和R4′根据以下所述的定义相互独立地选择，以及
如果R1处的两个取代基是相互邻位的，则可分别相互连接在一起形成亚甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基，或者
是选自于以下组中的基团：C1-6烷基、(C0-3链烷二基-C3-7环烷基)和C3-6烯基，其中H原子可交换为选自于以下组中的杂环基：哌嗪、吗啉、哌啶和吡咯烷，使得形成连接于该杂环基的第一个N原子的键，
其中所述烷基、环烷基和烯基以及杂环基可被最多2个选自于以下组中的基团取代：C0-2链烷二基-OH、C0-2链烷二基-OR7，C0-2链烷二基-NH2、C0-2链烷二基-NHR7、C0-2链烷二基-NR7R7′、C0-2链烷二基-NHCOR7、C0-2链烷二基-NR7COR7′、C0-2链烷二基-NHSO2-R7、C0-2链烷二基-NR7SO2R7′、C0-2链烷二基-CO2H、C0-2链烷二基-CO2R7，
C0-2链烷二基-CONH2、C0-2链烷二基-CONHR7、C0-2链烷二基-CONR7R7′、苯基和5或6元杂芳基，其中所述杂芳基包含1或2个选自于N、S和O的杂原子，而且所述苯基和杂芳基可被最多2个选自于以下组中的取代基取代：F、Cl、Br、CH3、C2H5、OH、OCH3、OC2H5、NO2、N(CH3)2、CF3、C2F5和SO2NH2，和/或也可携带稠合的亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基，
其中在第二个氮原子上的哌嗪基也可被R7、COR7或SO2R7取代，
其中R7和R7′相互独立地根据以下定义进行选择，
R2是-Z-R2′，为芳基或者具有1或2个选自于N、S或O的杂原子的5或6元杂芳基，苯并噻吩基或者吲哚基，其中上述芳基或杂芳基可相互独立地被最多3个选自于以下组中的取代基取代：
F、Cl、Br，
C(NH)NH2、C(NH)NHR4、C(NH)NR4R4′、C(NR4)NH2、C(NR4)NHR4′、C(NR4)NR4R4′，
XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4，
XCOR4、XC(NOH)R4，
XCN、XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONR4R4′、XCONHR4、XCONHOH，
XSR4、XSOR4、XSO2R4，
SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′，
NO2、XNH2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XNR4SO2R4′，
XNHCOR4、XNHCOOR4、XNHCONHR4、和
R4，
其中X是一个键、CH2、(CH2)2或CH(CH3)2，
基团R4和R4′根据以下所述的定义相互独立地选择，以及
如果R1处的两个取代基是相互邻位的，则可分别相互连接在一起形成亚甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基，
Z是NH、NR2″、O、S、SO或SO2，其中R2″具有以下所述的定义，R2′和R2″相互独立地代表选自于以下组中的基团：
C1-4全氟烷基、C1-6烷基、(C0-3链烷二基-C3-7环烷基)、(C0-3链烷二基-芳基)和(C0-3链烷二基-杂芳基)，
其中所述杂芳基是5或6元并且包含1或2个选自于N、S和O的杂原子，而且
所述芳基和杂芳基可分别被最多2个选自于以下组中的取代基取代：F、Cl、Br、CH3、C2H5、OH、OCH3、OC2H5、NO2、N(CH3)2、CF3、C2F5和SO2NH2，和/或也可携带稠合的亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基，而且
在5元环烷基环中，环原子可以是环N或环O，而在6或7元环烷基中，1或2个环原子可以是环氮原子和/或环O原子，其中环氮原子可任选地被C1-3烷基或C1-3烷酰基取代，
或者R2′和R2″可以与Z一起形成5-7元杂环基，如果Z是N原子，其中Z具有以上所述的定义，而且所述杂环还可包含其他的N、O或S原子，并任选被选自于以下组中的基团取代：C1-4烷基、(C0-3链烷二基-C1-3烷氧基)、C1-4烷酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基和芳基，
R3相互独立地是选自于以下组中的1个或者2个基团：
氢，
F，Cl，Br，
OH，OR4，OCOR4，OCONHR4，
COR4，
CN，COOH，COOR4，CONH2，CONHR4，CONR4R4′，CONHOH，
CONHOR4，
SR4，SOR4，SO2R4，SO2NH2，SO2NHR4，SO2NR4R4′，
NO2，NH2，NHR4，NR4R4′，
NHSO2R4，NR4SO2R4′，NHSO2R6，NR4SO2R6，
NHCOR4，NHCOOR4，NHCONHR4和R4，
其中基团R4、R4′和R6根据以下所述的定义相互独立地选择，
A代表选自于以下组中的基团：C1-10链烷二基、C2-10链烯二基、C2-10链炔二基、(C0-3链烷二基-C3-7环烷二基-C0-3链烷二基)，其中在5元环烷基环中，环原子可以是N或O原子，而在6或7元环烷基环中，一个或者两个环原子可以是N和/或O原子，其中环氮原子可任选地被C1-3烷基或C1-3烷酰基取代，
其中在上述的脂族链中，碳原子可被以下基团置换：O、NH、NC1-3烷基、NC1-3烷酰基，而且烷基或者环烷基任选被选自于以下组中的基团取代：＝O、OH、OC1-3烷基、NH2、NHC1-3烷基、NHC1-3烷酰基、N(C1-3烷基)2、以及N(C1-3烷基)(C1-3烷酰基)，
B代表选自于以下组中的基团：COOH、COOR5、CONH2、CONHNH2、CONHR5、CONR5R5′、CONHOH、CONHOR5以及四唑基，各基团键接在基团A的碳原子上，
其中基团R5和R5’具有以下所述的定义，
Y代表选自于以下组中的基团：O、NH、NR4、NCOR4、NSO2R4和NSO2R6，其中基团R4和R6具有以下所述的定义，
在以上所述的基团中，R4、R4′、R5、R5′和R6具有以下所述的定义：
R4和R4′相互独立地代表CF3、C2F5、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-3链炔基、(C0-3链烷二基-C3-7环烷基)，其中在5元环烷基环中，环原子可以是N或O原子，而在6或7元环烷基环中，一个或者两个环原子可以是N和/或O原子，其中环氮原子可任选地被C1-3烷基或者C1-3烷酰基取代，
R5和R5′相互独立地代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基，其中碳原子可置换为O、S、SO、SO2、NH、NC1-3烷基或者NC1-3烷酰基，C0-3链烷二基-C3-7环烷基，其中在5元环烷基环中，环原子可以是N或O原子，而在6或7元环烷基环中，一个或者两个环原子可以是N和/或O原子，其中环氮原子可任选地被C1-3烷基或者C1-3烷酰基取代，
或者是C0-3链烷二基-芳基或者C0-3链烷二基-杂芳基，其中所述杂芳基是5或6元的并包含1-2个选自于N、S和O的杂原子，其中所有上述烷基和环烷基可具有最多两个选自于以下组中的取代基：CF3、C2F5、OH、OC1-3烷基、NH2、NHC1-3烷基、NHC1-3烷酰基、N(C1-3烷基)2、N(C1-3烷基)(C1-3烷酰基)、COOH、CONH2、COOC1-3烷基，所有以上提到的芳基和杂芳基可被最多两个选自于以下组中的取代基取代：F、Cl、Br、CH3、C2H5、OH、OCH3、OC2H5、NO2、N(CH3)2、CF3、C2F5和SO2NH2，和/或可携带稠合的亚甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基，
或者R5和R5′可与B中的酰胺氮原子一起形成5至7元饱和或不饱和杂环，其可包含另外的氧、氮或硫原子，而且可以被以下基团取代：C1-4烷基、C0-2链烷二基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基或者芳基，
R6是C0-3链烷二基-芳基或者C0-3链烷二基-杂芳基，其中所述杂芳基是5或6元的并包含1-2个选自于N、S和O的杂原子，而且所述芳基和杂芳基可被最多两个选自于以下组中的取代基取代：F、Cl、Br、CH3、C2H5、OH、OCH3、OC2H5、NO2、N(CH3)2、CF3、C2F5和SO2NH2，和/或可携带稠合的亚甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基，
R7和R7′相互独立地代表R4或R6。
7、如权利要求6所述的苯并咪唑化合物的应用，其中R1是被最多2个选自于以下组中的取代基取代的苯基：
F、Cl、Br，
C(NH)NH2、C(NH)NHR4、C(NH)NR4R4′、C(NR4)NH2、C(NR4)NHR4′、C(NR4)NR4R4′，
OH、OR4、OCOR4、OCONHR4，
COR4、C(NOH)R4，
CN、COOH、COOR4、CONH2、CONR4R4′、CONHR4、CONHOH，
SR4、SOR4、SO2R4，
SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′，
NO2、NH2、NHR4、NR4R4′、NHCONHR4、和R4，
其中基团R4和R4′根据以下所述的定义相互独立地选择，以及
如果R1处的两个取代基是相互邻位的，则可分别相互连接在一起形成亚甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基，或者
R2是单环或二环C6-10芳基或者具有1-2个选自于N、S或O的杂原子的单环或二环5至10元杂芳基，其中上述芳基或杂芳基可相互独立地被最多3个以下的取代基取代：
F、Cl、Br，
XOH、XOR4、XOCOR4、XOCONHR4、XOCOOR4，
XCOR4、XC(NOH)R4、XC(NOR4)、XC(NO(COR4))R4′，
XCOOH、XCOOR4、XCONH2、XCONHR4、XCONR4R4′、XCONHOH、XCONHOR4、XCOSR4，
XSR4、XSOR4、XSO2R4、SO2NH2、SO2NHR4、SO2NR4R4′，
NO2、XNHR4、XNR4R4′、XNHSO2R4、XN(SO2R4)SO2R4′、
XNR4SO2R4′、R4，
其中如果R2处的两个取代基是相互邻位的，则可分别相互连接在一起形成亚甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基、丙烷-1，3-二基、丁烷-1，4-二基，
R3是选自于以下组中的基团：氢、F、Cl、Br、CH3、C2H5、CF3、C2F5、OH、OR4、NHSO2R6和NHCOR4，其中基团R4和R6具有以下所述的定义，
A是C1-10链烷二基、C2-10链烯二基、C2-10链炔二基、(C0-5链烷二基-C3-7环烷二基-C0-5链烷二基)，其中在5元环烷基环中，环原子可以是N或O原子，而在6或7元环烷基环中，一个或者两个环原子可以是N和/或O原子，其中环氮原子可任选地被C1-3烷基或C1-3烷酰基取代，
其中在上述的脂族链中，一个或者两个碳原子可被以下基团置换：
O、NH、NC1-3烷基、NC1-3烷酰基，
B代表选自于以下组中的基团：COOH、COOR5、CONH2、CONHR5和CONR5R5′，其中基团R5和R5’具有以下所述的定义，
Y是O，
在以上所述的基团中，R4、R4′、R5、R5′和R6具有以下所述的定义：
R4和R4′与以上所述的定义相同，
R5和R5′相互独立地代表C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基，其中碳原子可置换为O、S、SO、SO2、NH、NC1-3烷基或者NC1-3烷酰基，C0-3链烷二基-C3-7环烷基，其中在5元环烷基环中，环原子可以是N或O原子，而在6或7元环烷基环中，一个或者两个环原子可以是N和/或O原子，其中环氮原子可任选地被C1-3烷基或者C1-3烷酰基取代，
或者是C0-3链烷二基-苯基或者C0-3链烷二基-杂芳基，其中所述杂芳基是5或6元的并包含1-2个选自于N、S和O的杂原子，
其中所有上述烷基和环烷基可被选自于以下组中的取代基取代：
CF3、C2F5、OH、OC1-3烷基、NH2、NHC1-3烷基、NHC1-3烷酰基、N(C1-3烷基)2、N(C1-3烷基)(C1-3烷酰基)、COOH、CONH2、COOC1-3烷基，所有以上提到的苯基和杂芳基可被最多两个选自于以下组中的取代基取代：F、Cl、Br、CH3、C2H5、OH、OCH3、OC2H5、NO2、N(CH3)2、CF3、C2F5和SO2NH2，和/或可携带稠合的亚甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基，
或者R5和R5′可与B中的酰胺氮原子一起形成5至7元饱和或不饱和杂环，其可包含另外的氧、氮或硫原子，而且可以被以下基团取代：C1-4烷基、C0-2链烷二基-C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基或者苯基，
R6是苯基或者杂芳基，其中所述杂芳基是5或6元的并包含1-2个选自于N、S和O的杂原子，而且所述苯基和杂芳基可被最多两个选自于以下组中的取代基取代：F、Cl、Br、CH3、C2H5、OH、OCH3、OC2H5、NO2、N(CH3)2、CF3、C2F5和SO2NH2，和/或可携带稠合的亚甲二氧基、乙烷-1，2-二基二氧基。
8、如权利要求6或7所述的苯并咪唑化合物的应用，其中R3是氢，而基团Y-A是C1-6亚烷基氧基。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108884053A (zh) * 2015-12-15 2018-11-23 斯坦福大学托管董事会 预防和/或治疗与衰老有关的认知障碍和神经炎症的方法
CN112341450A (zh) * 2019-08-09 2021-02-09 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
CN112341451A (zh) * 2019-08-09 2021-02-09 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10207844A1 (de) * 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag 1-Phenyl-2-heteroaryl-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
RS51122B (sr) * 2005-03-17 2010-10-31 Proyecto De Biomedicina Cima S.L. Primena 5`-metiltioadenozina(mta) kod prevencije i/ili lečenja autoimunih bolesti i/ili pri odbacivanju transplantata
US9550737B2 (en) * 2012-06-11 2017-01-24 Ucb Biopharma Sprl TNF -α modulating benzimidazoles
US9586949B2 (en) 2015-02-09 2017-03-07 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as PI3K-gamma inhibitors
MA43169B1 (fr) 2015-11-06 2022-05-31 Incyte Corp Composés héterocycliques en tant qu' inhibiteurs pi3k-gamma
WO2017120194A1 (en) 2016-01-05 2017-07-13 Incyte Corporation Pyridine and pyridimine compounds as pi3k-gamma inhibitors
AR108875A1 (es) 2016-06-24 2018-10-03 Incyte Corp COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS COMO INHIBIDORES DE PI3K-g
LT3697789T (lt) 2017-10-18 2021-12-10 Incyte Corporation Kondensuoti imidazolo dariniai, pakeisti tretinėmis hidroksigrupėmis, kaip pi3k-gama inhibitoriai
MA53561A (fr) 2018-09-05 2022-05-11 Incyte Corp Formes cristallines d'un inhibiteur de phosphoinositide 3-kinase (pi3k)
DK3860998T3 (da) 2018-10-05 2024-03-25 Annapurna Bio Inc Forbindelser og sammensætninger til behandlinger af tilstande, der er forbundet med APJ-receptoraktivitet

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4330959A1 (de) * 1993-09-09 1995-03-16 Schering Ag Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
EE05515B1 (et) * 2000-01-14 2012-02-15 Schering@Aktiengesellschaft 1 2 diarlbensimidasoolid mikrogliia aktivatsiooniga seotud haiguste raviks
DE10134775A1 (de) * 2001-07-06 2003-01-30 Schering Ag 1-Alkyl-2.aryl-benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10135050A1 (de) * 2001-07-09 2003-02-06 Schering Ag 1-Ary1-2-N-, S- oder O-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108884053A (zh) * 2015-12-15 2018-11-23 斯坦福大学托管董事会 预防和/或治疗与衰老有关的认知障碍和神经炎症的方法
CN108884053B (zh) * 2015-12-15 2022-01-04 斯坦福大学托管董事会 预防和/或治疗与衰老有关的认知障碍和神经炎症的方法
CN112341450A (zh) * 2019-08-09 2021-02-09 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
CN112341451A (zh) * 2019-08-09 2021-02-09 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂
CN112341451B (zh) * 2019-08-09 2022-06-17 成都先导药物开发股份有限公司 一种免疫调节剂

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