JP2005522447A

JP2005522447A - インターロイキン１２及びＩＦＮγにより介在される免疫反応を中断するための微小グリア細胞インヒビター

Info

Publication number: JP2005522447A
Application number: JP2003567407A
Authority: JP
Inventors: ブルーメ，トールステン; デーケ，ボルフ−ディートリッヒ; ハルフブロット，ボルフガンク; クーンケ，ヨアヒム; メーンニンク，ウルスラ; エルガー，ベルント; シュナイダー，ヘルベルト
Original assignee: シエーリングアクチエンゲゼルシャフト
Priority date: 2002-02-15
Filing date: 2003-01-17
Publication date: 2005-07-28
Also published as: EP1474138A1; PL371327A1; AU2003245523A1; ZA200407382B; DE10207843A1; CN1756546A; UY27662A1; BR0307706A; KR20040084909A; MXPA04007943A; PE20030906A1; AR039556A1; RU2004127677A; UA81111C2; TW200306823A; NO20043840L; ECSP045297A; RS71304A; CA2475770A1; WO2003068225A1

Abstract

本発明は、単球介在性、マクロファージ介在性及びT細胞介在性免疫反応を阻害する薬物の製造のためへの微小グリア細胞インヒビターの使用、及びT細胞介在性免疫疾患及びT細胞により介在されない炎症反応の処理のためへのそれらの用途に関する。

Description

本発明は、インターロイキン12（IL12）及びインターフェロン−γにより介在される免疫反応を阻害する薬物の製造のためへの微小グリア細胞インヒビターの使用、T細胞により介在される免疫疾患及びT細胞により介在されない炎症反応の処理のためへのその使用に関する。

免疫系は、主として可溶性剤を通してお互いに連結する多くの細胞及び組織複合体を包含する。多くの免疫学的疾病は、可溶性免疫剤、例えばサイトカインの不均衡により引起こされる（1989 Street and Mosmann, FASEB J. 5 : 171-177 (1991) ; Lucey など., Clin. Microbiol. Rev. 4 : 532-562 (1996) ; Powrie and Coffman, Trends Pharmacol. Sci 14 : 164-168 (1993) ; Singh など., Immunolog. Res., 20 : 164-168 (1999)）。例えば、自己免疫疾患の病因におけるインターフェロンγ及びインターロイキン12の役割の多くの徴候が存在する。

特に、本発明者は、多発生硬化症、糖尿病、慢性炎症性腸疾患（炎症性腸疾患）のような、T−細胞介在性炎症反応により特徴づけられる疾病を言及することができる。サイトカインインターロイキン12（IL-12）は、食細胞、例えばマイクロファージ/単級、樹状突起細胞、B-細胞及び他の抗原提供細胞（APC）により生成され、そして天然のキラー細胞（NK細胞）及びT−リンパ球の機能に影響を及ぼす。IL12は、前記両細胞型におけるインターフェロンγ（IFNγ）の生成を誘発することができる。

T−リンパ球は、特定の表面抗原（CD4及びCD8）の発現により特徴づけられる２つのカテゴリーに大まかに分割され得る：CD4腸性T-細胞（ヘルパーT−細胞）及びCD8陽性T−細胞（細胞毒性T−細胞）。CD4細胞は、再びT−ヘルパー細胞１（Th1）及びT−ヘルパー細胞（Th2）に分割され得る。Th1−介在性免疫応答は、多くの免疫疾患、特に自己免疫疾患、同様の疾病、すなわち、I型インスリン−依存性糖尿病（IDDM）、多発性硬化症、アレルギー性接触湿疹、乾癬、リウマチ性関節炎、慢性炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎）、狼痕及び他の膠原病、並びに同種移植における急性拒絶反応（対宿主移植片−同種移植拒絶、対移植片宿主疾患）に関連する。

Th1応答の調節において決定的な役割を演じるインターロイキン12は知られている。細胞におけるインターロイキン12は、主にIL-2, IFNγ, TNFα及びTNFβの生成を誘発する（Mosmann and Sad, Immunol. Today 17 : 138-146 (1996) ; Gatelyなど., Annu. Rev. Immunol. 16 : 495-521 (1998)）。TFNγは特に、IL-12作用の有力なメディエーターである。例えば、インターフェロンγの過剰生成が、MHC II (主要組織適合性複合体)−関連の自己免疫疾患を担当することができる。さらに、アレルギー性疾患、並びに類肉腫症及び乾癬におけるインターフェロンγの病理学的役割に関する十分な証拠がまた存在する（Billiau A., Adv. Immunol., 62 : 61-130 (1996) ; Basham など. J. Immunol. 130 : 1492-1494 (1983) ; Hu など., Immunology, 98 : 379-385 (1999) ; Seery JP., Arthritis Res., 2 : 437-440 (2000)）。

さらに、NK−細胞からのIL-12及びIL-12/IL-18-誘発されたIFNγが、非−T細胞介在性炎症反応（例えば、毒性ショック症候群、内毒素症、敗血症及び敗血性ショック、ARDS、抗体療法、例えば同種移植におけるOKT3投与における最初の用量応答に有意に関係している（Kum など., Infect Immun. 69 : 7544-7549 (2001) ; Arad など., J Leukoc. Biol. 69 : 921-927 (2001) ; Hultgren など., Arthritis Res. 3 : 41-47 (2001), Arndt など., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 22 : 708-713 (2000) ; Grohmann など., J. Immunol. 164 : 4197-4203 (2000) ; Muraille など., Int. Immunol. 11 : 1403-1410 (1999)）。IL-12はまた、現在不明な病理学的機構（例えば、子癇）を伴って、炎症において役割を演じている（Hayakawa など., J. Reprod. Immunol. 47 : 121-138 (2000) ; Daniel など., Am. J. Reprod. Immunol. 39 : 376-380 (1998)）。

インターロイキン12及びINFγの他に、他のサイトカイン、例えばTNFαがまた、免疫疾患及び全身性炎症反応の病因における役割に寄与されている。TNFαは、感染性疾病（例えば、敗血症、毒性ショック症候群（Tracey など., Nature 330 : 662-664 (1987) ; Basger など., Circ. Shock, 27 : 51-61 (1989) ; Hinshaw など., Circ. Shock, 30 : 279-292 (1990) ; Waage A., Lancet, 351 : 603 (1998) ; Cohen など., Lancet, 351 : 1731 (1998)）、又は多くの他の免疫−介在性疾病において有意な病理学的役割を演じる。
IL12により介在される疾病の処理、及びそれらの疾病の急性徴候に関しては、特に長期処理の場合、副作用がしばしば前記処理の妨害を導くコルチコステロイドがしばしば使用される。

微小グリア細胞の活性化は、中枢神経系のほとんどすべての変性疾患の炎症現象における中心段階を提供する。微小グリア細胞は、長期間にわたって、活性化された状態で存続し、ここでそれらは異なった炎症因子、例えば反応性酸素/窒素中間体、プロテアーゼ、サイトカイン、補体因子及び神経毒素を生成し、そして分泌する。他方では、それらは、ニューロン機能不全及び変性を引起す。微小グリア細胞の活性化はまた、αβ−ペプチド（β−アミロイド、Araujo, D. M. and Cotman, C. M., Brain Res. 569 : 141-145 (1992)）、プリオンタンパク質、サイトカイン又は細胞フラグメント（Combs, C. K. など., J. Neurosci. 19 : 928-939 (1999) ; Wood, P. L., Neuroinflammation : Mechanisms and Management, Humana Press (1998)）のような異なった刺激から生じることができる。

Aβ−ペプチドによる刺激の後、微小グリア細胞の活性化を阻害するベンズイミダゾールは、WO01/51473号、DE10134775.8号及びDE10135050.3号に記載されている。微小グリア細胞の活性化を阻害するベンズイミダゾールが神経炎症性疾患、例えばAIDS痴呆、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト-ヤコブ症候群、ダウン症候群、拡散性レーヴィ小体病、ハンチントン病、頸部障害、多発性硬化症、パーキンソン病、Pick病、アルツハイマー病、卒中性発作、一時的耳たぶ癲癇及び腫瘍を処理するために使用されることがこれから知られている。

本発明は、次の問題の解決に基づかれている：免疫疾患の処理のために適切である薬物を供給するためには、その免疫疾患はサイトカイン、例えばIL12, IFNγ及びTNFαの高められた生成により引き起こされ、そして免疫系の他の因子に影響を及ぼさないので、副作用は低められるか又は妨げられ得る。

現在、驚くべきことには、微小グリア細胞インヒビターがIL12及びIFNγの生成を阻害し、そしてインターロイキン10（IL10）の生成を誘発し、そしてそのために、それらが単球細胞、マクロファージ細胞又はT細胞、及び特にTh1細胞により介在される免疫疾患、及びT細胞介在性病理生理学的炎症反応でない免疫疾患の処理のために薬物の製造に使用されることが見出された。

上記で言及されたように、Tリンパ球は、それらの表面抗原の発現に依存して、CD4陽性T細胞（ヘルパーT細胞）及びCD8陽性T細胞（細胞毒性T細胞）において分けられ、そしてCD4ヘルパーT細胞は再び、耐性を妨げるそれらの能力においてそれら自体分化する、Tヘルパー細胞1（Th1）及びTヘルパー細胞２（Th2）において分けられ得る。サイトカインIL12及びIFNγは、Th1細胞分化の誘発及び維持において重要な役割を演じる。分化されたTh1細胞は、INFγ、インターロイキン２及びTNFα/β分泌する。それらのサイトカインは、再びマクロファージ及び細胞毒性CD8陽性T細胞を活性化する。

本発明は、単球起源の細胞、すなわちT細胞及びNK細胞におけるIL12及びIFNγの生成の中断を引き起こすであろう薬物の製造のためへの微小グリア細胞インヒビターの使用に関する。マクロファージ/単球/樹状突起細胞におけるIL12及びIFNγの生成、及びT細胞及びNK細胞におけるIFNγの生成を中断するそれらの能力、及びIL10の生成の誘発を増強するそれらの能力に基づいて、微小グリア細胞インヒビターは、サイトカイン、例えばTNFα/β、IFNγ、IL2及びIL12の高められた生成により引き起こされる多くの疾病、及び神経炎症に基づかれないいくつかの炎症性疾患、自己免疫、アレルギー及び感染性疾患、毒素−誘発された炎症、薬理学的に誘発された炎症反応、及び不明な起源の病理生理学的に適切な炎症反応の処理のために適切である。

炎症及び自己免疫疾患の例は、次のものである：慢性炎症性腸疾患（炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎）、関節炎、アレルギー性接触湿疹、乾癬、天疱瘡、喘息、多発性硬化症、糖尿病、IV型インスリン−依存性糖尿病、リウマチ性関節炎、狼痕及び他の膠原病、グレーヴス病、ハシモト病、対移植片宿主疾患及び移植片拒絶。

アレルギー性、感染性及び毒素−誘発された及び虚血−誘発された疾病の例は、次のものである：サイコイドーシス、喘息、過敏性肺炎、肺血性ショック、内毒性ショック、毒性ショック症候群、毒性肝不全、ARDS（急性呼吸困難症候群）、子癇、悪液質、急性ウィルス感染（例えば、単核細胞症、激症肝炎）、灌流に続く器官損傷。
病理生理学的適合性を伴って、薬理学的に引き起こされた炎症の例は、抗−T細胞抗体、例えばOKT3の投与の後、最初の用量応答である。
現在の不明な起源の全身性炎症反応の例は、子癇である。

本発明によれば、Aβペプチドによる刺激の後、少なくとも20％の微小グリア細胞活性の阻害、及び少なくとも30%のサイトカイン活性の阻害を達成する化合物が、微小グリア細胞インヒビターとして使用されるのに適切である。微小グリア細胞インヒビターの生物学的性質は、例えば下記に記載される研究方法及びWO01151473号に記載されるそれらの方法の助けにより、当業者に知られている方法により示され得る。
上記に記載される性質を有する、特に適切な微小グリア細胞インヒビターは、下記式I:

[式中、R¹は、アリール基、又はN, S及びOを含む群から選択された、１又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基であり、ここでアリール又はヘテロアリール基は、お互い独立し、そして下記群：
F, Cl, Br,
C(NH)NH₂, C(NH)NHR⁴, C(NH)NR⁴R^4', C(NR⁴)NH₂, C(NR⁴)NHR^4', C(NR⁴)NR⁴R^4',
X-OH, X-OR⁴, X-OCOR⁴, X-OCONHR⁴,
X-COR⁴, X-C(NOH)R⁴,
X-CN, X-COOH, X-COOR⁴, X-CONH₂, X-CONR⁴R^4', X-CONHR⁴, X-CONHOH,
X-SR⁴, X-SOR⁴, X-S0₂R⁴,
SO₂NH₂, SO₂NHR⁴, SO₂NR⁴R^4',
NO₂, X-NH₂, X-NHR⁴, X-NR⁴R^4', X-NHSO₂R⁴, X-NR⁴SO₂R^4',
X-NHCOR⁴, X-NHCOOR⁴, X-NHCONHR⁴ 及び
R⁴

から選択された３個までの置換基（ここでXは化合物CH₂, (CH₂)₂又はCH(CH₃)₂であり、さらに、所定の条件下で、置換基R⁴及びR^4’は、お互い独立して選択され、そしてR¹の２つの置換は、それらがオルト位置にある場合、お互い結合され得、その結果、それらは一緒になって、メタン−ジイル−ビスオキシ−、エタン−１，２−ジイル−ビスオキシプロパン−１，３−ジイル−又はブタン−１，４−ジイル基を形成し）、又は

C_1-6アルキル、（C_0-3−アルカンジイル−C_3-7−シクロアルキル）及びC_3-6アルケニルを含む群から選択された置換基（ここで、１つのH原子は、ピペラジン、モルホリン、ピペリジン及びピロリジンを含む群から選択された１つの複素環式置換基によりそのような手段で置換され得、その結果、前記複素環式置換基の１つの第１のN原子への結合が構築され得、ここで上記アルキル、シクロアルキル及びアルケニル置換基及び複素環式置換基は、C_0-2−アルカンジイル−OH, C_0-2-アルカンジイル-OR⁷ ,C_0-2-アルカンジイル-NH₂, C_0-2-アルカンジイル-NHR⁷, C_0-2-アルカンジイル-NR⁷R^7', C_0-2-アルカンジイル-NHCOR⁷, C_0-2-アルカンジイル-NR⁷COR^7’,C_0-2-アルカンジイル- NHSO₂R⁷, C_0-2-アルカンジイル-NR⁷SO₂R^7', C_0-2-アルカンジイル-CO₂H, C_0-2- アルカンジイル-CO₂R⁷, C_0-2-アルカンジイル-CONH₂, C_0-2-アルカンジイル-CONHR⁷,C_0-2-アルカンジイル- CONR⁷R^7’, フェニル、及び１つの５又は６員のヘテロアリール置換基を含む群から選択された２個までの置換基により置換され得、

ここで、前記へテロアリール置換基は、N, S及びOを含む群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、さらに、前記フェニル及びヘテロアリール置換基は、F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, NO₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅及びCO₂NH₂を含む群から選択された２個までの置換基により置換され得、そして／又は、アネレート化されたメタンジイル−ビスオキシ又はエタン−１，２−ジイル−ビスオキシ基を担持することもでき、前記ピペラジン置換基は、第２の酸素原子で、R⁷、COR⁷又はSO₂R⁷により置換され得、ここでR⁷及びR^7’は、さらに下記に与えられる意味に従って、お互い独立して選択され得）により置換され得、

R²は、−Z−R²−アリール基、又はN, S及びOを含む群から選択された１又は２個のヘテロ原子、ベンゾチエニル基又はインドリル基を有する５又は６員のヘテロアリール基であり、ここで上記アリール又はヘテロアリール基は、お互い独立し、そして下記群：

F, Cl, Br,
C(NH)NH₂, C(NH)NHR⁴, C(NH)NR⁴R^4', C(NR⁴)NH², C(NR⁴)NHR^4', C(NR⁴)NR⁴R^4',
X-OH, X-OR⁴, X-OCOR⁴, X-OCONHR⁴,
X-COR⁴, X-C(NOH)R⁴,
X-CN, X-COOH, X-COOR⁴, X-CONH₂, X-CONR⁴R^4', X-CONHR⁴,
X-CONHOH,
X-SR⁴, X-SOR⁴, X-S0₂R⁴,
SO₂NH₂, SO₂NHR⁴, SO₂NR⁴R^4',
NO₂, X-NH₂, X-NHR⁴, X-NR⁴R^4', X-NHSO₂R⁴, X-NR⁴SO₂R^4',
X-NHCOR⁴, X-NHCOOR⁴, X-NHCONHR⁴ 及び
R⁴

を含む群から選択された３個までの置換基により置換され得、ここでXは化合物CH₂, (CH₂)₂又はCH(CH₃)₂であり、さらに、所定の条件下で、置換基R⁴及びR^4’は、お互い独立して選択され、そしてR¹の２つの置換は、それらがオルト位置にある場合、お互い結合され得、その結果、それらは一緒になって、メタン−ジイル−ビスオキシ−、エタン−１，２−ジイル−ビスオキシプロパン−１，３−ジイル−又はブタン−１，４−ジイル基を形成し、

Zは、NH、NR^2'', O, S, SO又はSO₂であり、ここでR^''は下記に与えられる意味を有し、

R’及びR^2''は、お互い独立して、C_1-4−ペルフルオロアルキル、C_1-6−アルキル、（C_O-3−アルカンジイル−C_3-7−シクロアルキル）、（C_0-3−アルカンジイル−アリール）及び（C_0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）を含む群から選択され、ここで前記へテロアリール基は、５又は６員の基であり、そしてN、S及びOを含む群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、そして前記アリール及びヘテロアリール基は、F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, NO₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅及びCO₂NH₂を含む群から選択された２個までの置換基により置換され得、そしてさらに、環結合が５員のシクロアルキル環N又は環Oに存在し、そして１又は２個の環結合が６又は７員のシクロアルキル環N及び/又は環O原子に存在し、ここで前記環N原子は結果的に、C_1-3−アルキル又はC_1-3−アルカノイルにより置換され得、又はR⁴’及びR^2''はZと一緒に、１つの６又は７員の複素環式化合物を構築することができ、ここでZは１つの原子であり、これにより、Zは上記に言及された意味を有し、さらに前記複素環式環はもう１つのN, O又はS原子を含み、そして任意には、C_1-4−アルキル、（C_0-3−アルカンジイル−C_1-3−アルコキシ）、C_1-4−アルカノイル、C_1-4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びアリールを含む群から選択された置換基により置換され得、

R³は、お互い独立して、
水素、
F, Cl, Br,
OH, OR⁴, OCOR⁴, OCONHR⁴, COR⁴, CN, COOH, COOR⁴, CONH₂, CONHR⁴, CONHOH,
CONR⁴R^4',
SR⁴, SOR⁴, S0₂R⁴, SO₂NH₂, SO₂NHR⁴, SO₂NR⁴R^4',
NO₂, NH₂, NHR4, NR4R4’,
NHSO₂R⁴, NR⁴SO₂R^4', NHSO₂R⁶, NR⁴SO₂R⁶,
NHCOR⁴, NHCOOR⁴, NHCONHR⁴ 及び R⁴
を含む群から選択される１又は２個の置換基であり、ここで置換基R⁴, R^4’及びR⁶は、お互い独立して、及びさらに下記に与えられる意味に従って選択され得、

Aは、C_1-10−アルカンジイル, C_2-10−アルケンジイル、C_2-10−アルキンジイル及び（C_0-3−アルカンジイル−C_3-7−シクロアルカンジイル−C_0-3−アルカンジイル）を含む群から選択された基であり、ここで１つの５員のシクロアクリル環において、１つの環結合環N又は環Oが存在し、そして１つの６又は７員のシクロアクリル環においては、１又は２個の環結合環N及び/又は環O原子が存在し、ここで前記環N原子は結果的に、C_1-3−アルキル又はC_1-3−アルカノイルにより置換され得、ここで上記に言及された脂肪族鎖において、１つのC原子は、O, OH, N-C_1-3−アルキル又はC_1-3−アルカノイルにより置換され得、そして前記アルキル又はシクロアルキル基は、＝O、OH、O−C_1-3−アルキル、NH₂、NH−C_1-3−アルキル、NH−C_1-3−アルカノイル、N(C_1-3−アルキル)₂及びN(C_1-3−アルキル)（C_1-3−アルカノイル）を含む群から選択された置換基により任意に置換され得、

Bは、COOH, COOR⁵, CONH₂, CONHNH₂, CONHR⁵, CONR⁵R^5', CONHOH, CONHOR⁵、及びテトラゾリルを含む群から選択された置換基であり、そしてそれぞれは、基AのC原子に結合され、ここで置換基R⁵及びR^5’は下記に特定される意味下でお互い独立して選択され得、
Yは、O, NH, NR⁴, NCOR⁴, NSO₂, R⁴及びNSO₂R⁶を含む群から選択された基であり、ここで置換基R⁴及びR⁶は、下記に与えられる意味を有し、そして前述の置換基の中で、置換基R⁴, R^4’, R⁵, R^5’及びR⁶は次の意味を有し、

R⁴及びR^4’は、それぞれお互い独立して、CF₃、C₂F₅, C_1-4−アルキル、C_2-4−アルケニル、C_2-3−アルキニル及び（C_0-3−アルカンジイル−C_3-7−シクロアルキル）を含む群から選択された置換基であり、ここで１つの５員のシクロアクリル環において、１つの環結合環N又は環Oが存在し、そして１つの６又は７員のシクロアクリル環においては、１又は２個の環結合環N及び/又は環O原子が存在し、ここで前記環N原子は結果的に、C_1-3−アルキル又はC_1-3−アルカノイルにより置換され得、ここで上記に言及された脂肪族鎖において、１つのC原子は、O, OH, N-C_1-3−アルキル又はC_1-3−アルカノイルにより置換され得、

R⁵及びR^5’は、それぞれお互い独立して、C_1-6−アルキル、C_2-6−アルケニル、及びC_2-6−アルキニルを含む群から選択された置換基であり、ここで１つのC原子は、O, S, SO, SO₂, NH, N-C_1-3−アルキル又はN−C_1-3−アルカノイルにより置換され得、そしてさらに、１つの５員のシクロアクリル環において、１つの環結合環N又は環Oが存在し、そして１つの６又は７員のシクロアクリル環においては、１又は２個の環結合環N及び/又は環O原子が存在し、ここで前記環N原子は結果的に、C_1-3−アルキル又はC_1-3−アルカノイル及びさらに（C_0-3−アルカンジイル−アリール）及び（C_0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）により置換され得、ここで前記へテロアリール基は、５又は６員の環であり、

そしてN, S及びOを含む群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、それにより、前述のすべてのアルキル及びシクロアルキル置換基は、CF₃, S₂F₅,OH, O-C_1-6-アルキル, NH₂, NH-C_1-3-アルキル, NH-C_1-3-アルカノイル, N(C_1-3-アルキル)₂, N(C_1-3-アルキル)(C_1-3-アルカノイル), COOH, CONH₂ 及び COO-C_1-3-アルキルを含む群から選択された２個までの置換基により置換され得、そして前述のすべてのアリール及びヘテロアリール基は、F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, N0₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅ 及び S0₂NH₂を含む群から選択された２個までの置換基により置換され得、そして/又は

１つのアネレート化されたメタンジイル−ビスオキシ又はエタン−１，２−ジイル−ビスオキシ基を担持することもでき、又はR⁵及びR^5’は、BのアミドN原子と一緒に、もう１つのN又はO原子を含むことができ、そしてC_1-4−アルキル、（C_1-4−アルカンジイル−C_1-4−アルコキシ）、C_1-4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル又はアリールにより置換され得る、５〜７員の飽和又は不飽和複素環式環を構築することができ、

R⁶は、（C_0-3−アルカンジイル−アリール）及び（C_0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）を含む群から選択された置換基であり、ここで前記へテロアリール基は、５又は６員の環であり、そしてN, S及びOを含む群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、そして前述のすべてのアリール及びヘテロアリール基は、F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, N0₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅ 及び S0₂NH₂を含む群から選択された２個までの置換基により置換され得、そして/又は１つのアネレート化されたメタンジイル−ビスオキシ又はエタン−１，２−ジイル−ビスオキシ基を担持することができ、

R⁷及びR^7’は、お互い独立して、R⁴又はR⁶である]で表されるベンズイミダゾール、その互変異体又は異性体形である。
置換基B−A−Yがベンズイミダゾールの６位に結合されているそのようなベンズイミダゾール誘導体が好ましい。
本発明はまた、前記化合物の生物学的に消化できる塩及びエステル、特に本発明のベンズイミダゾール誘導体の窒素塩基の酸性塩、塩基による本発明の誘導体のカルボン酸の塩、及び前記誘導体のカルボン酸のエステル、並びにカルボン酸誘導体、結果的にカルボン酸アミドに起因するカルボン酸のエステルを包含する。

ベンズイミダゾール誘導体は、１つのキラル中心又は多くのキラル中心を示すことができ、その結果、その化合物は多くの異性体形で出現できる。式Iの化合物はまた、互変異体、立体異性体又は幾何学的異性体としても出現できる。本発明はまた、E−及びZ−異性体、S−及びR−鏡像異性体、ジアステレオーマー、ラセミ体、及びそれらの混合物、例えば互変異体化合物としてのすべての可能な異性体を包含する。それらのすべての異性体化合物は、これが明白に言及されていない場合、本発明の構成部分である。異性体混合物は、従来の方法、例えば結晶化、クロマトグラフィー又は塩形成を用いて、鏡像異性体又はE/Z異性体に分離され得る。

ベンズイミダゾール誘導体に含まれるヘテロアリール基は、５又は６個の構造原子から構築され、そして１又は２個のヘテロ原子を含むことができる。ヘテロ原子は、酸素（O）、窒素（N）及び硫黄（S）である。へテロアリール基のいくつかの例は、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピリダジニルである。ヘテロアリール基がR¹又はR²の一部である場合、その基はC原子を通して、ベンズイミダゾール構造体の特定のN原子、又は置換基Zにそれぞれ結合される。

特に、フェニル置換基、又はナフチル置換基がアリール置換基として見なされ得る。アリール置換基及びヘテロ置換基は、任意の手段で、ベンズイミダゾール基本構造体、又は他の基に、例えば1−又は２−ナフチル又は２−、３−又は４−ピリジニルとして結合され得る。

アルキル基は、直鎖又は枝分かれ鎖で存在することができる。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、sec−ペンチル、tert−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、sec−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルである。また、高レベルの相同体は、直鎖及び枝分かれ鎖のアルキル基、例えばオクチルに関して、２−エチルヘキシル及びノニルに関して、３−プロピル−ヘキシルを包含する。

過弗素化されたアルキルは好ましくは、CF₃及びC₂F₅である。
アルケニル基は、直鎖又は枝分かれ鎖で存在することができる。本発明に関してのそれについての例は次のものを包含する：ビニル、２−プロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、及び３−メチル−２−プロペニルアルケニル置換基。
アルキニル基は、直鎖又は枝分かれ鎖で存在することができる。その例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル及び２−ブチニルである。

特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、又はシクロヘプチル（C_3-7−シクロアルキルに対応する）はそれぞれ、シクロアルキル基下で理解されるべきである。
次の化合物が、１又は複数のヘテロ原子を有する飽和複素環式環の例として言及され得る：ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、モルホリン、ピペラジン、ヘキサヒドロアゼピン、２，６−ジメチルモルホリン、N-フェニルピペラジン、及びメトキシメチルピロリジン、ここで環に隣接する１つのC原子との結合が前記環の結果に利用できるNを通して生じ得る。

本発明において言及される、アルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル及びシクロアルカンジイル置換基は、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン及びシクロアルキレンと同じ意味を有する。アルカンジイル置換基の一般式における含有されるC原子の数が与えられる限り、及びその数が下限範囲としてOの値が割り当てられる場合、このアルカンジイル置換基は、いずれの場合においても、含まれない。

例として、次の化合物が、Aのためのアルカン、アルケン及びアルキンとして命名される：１個及び８個までの原子を有する、直鎖又は枝分かれ鎖でのアルカンジイル、例えばメタンジイル、エタンジイル、プロパンジイル、ブタンジイル、ペンタンジイル、ヘキサンジイル及びさらに、１−メチルエタンジイル、１−エチルエタンジイル、１−メチルプロパンジイル、２−メチルプロパンジイル、１−メチルブタンジイル、２−メチルブタンジイル、１−エチルブタンジイル、２−エチルブタンジイル、１−メチルペンタンジイル、２−メチルペンタンジイル、３−メチルペンタンジイル、及び類似化合物。

２〜８個のC原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖のアルケンジイル及びアルキンジイルは、すべての可能な位置に二重及び三重結合を有し、そしてすべての可能なメチル又はエチル置換を有するアルケンジイル及びアルキンジイル基である。それらの置換基においては、１又は２個のC原子は、O, NH, N-C_1-3−アルキル又はN-C_1-3−アルカノイルにより置換され得、ここで置換される基は、少なくとも２つのC原子によりYから分離される。

２の置換基がオルト位地にある場合、それらは隣接する芳香族化合物と共通する環を構築することができる。N, O又はS原子がオレフィン性又はアセチレン性マニホールド形成に連結されるか、又はいくつかのN, O, Sハロゲン原子が同じ脂肪族C原子に連結されるか、又はN, O又はS原子がすぐにお互い結合される連結は、それらの連結が特別に言及された官能基又はヘテロ−芳香族化合物において明白に定義されない限り、排除される。
本発明に対応するベンズイミダゾール誘導体の窒素塩基に基づく生理学的に適合できる酸性塩は、無機及び有機酸、例えば蓚酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、リン酸、塩酸、臭酸、硫酸、ｐ−トルオール−スルホン酸、及びメタン−スルホン酸により構築され得る。

酸性基、及び特にカルボン酸基の塩の生成に関しては、例えばアルカリ水酸化物、及び特に水酸化ナトリウム及びカリウム、アルカリ土類水酸化物、及び水酸化カリウムとしての生理学的に適合できる塩、及びエタノールアミン、ジ−エタノールアミン、トリ−エタノールアミン、N−メチル−グリカミン及びトリス−（ヒドロキシメチル）−４−メチルアミントしてのアンモニア及びアミンの生成のために知られている無機又は有機塩基が適切である。すべての一価、二価及び三価のアルコール、及び特にメタノール、エタノール、イソプロパノール及びtert−ブタノール並びにエチレン−グリコール及びグリセリンが、エステルの形成のために適切である。

下記に与えられる次の置換基及び基はお互い独立して、次の意味を有する一般式Iのベンズイミダゾールが特に好ましい：
R¹が、お互い独立し、そして
F, Cl, Br,
C(NH)NH₂, C(NH)NHR⁴, C(NH)NR⁴R^4', C(NR⁴)NH₂, C(NR⁴)NHR^4', C(NR⁴)NR⁴R^4',
OH, OR⁴, OCOR⁴, OCONHR⁴,
COR⁴, C(NOH)R⁴,
CN, COOH, COOR⁴, CONH₂, CONR⁴R^4', CONHR⁴, CONHOH,
SR⁴, SOR⁴, S0₂R⁴,
SO₂NH₂, SO₂NHR⁴, SO₂NR⁴R^4',
NO₂, NH₂, NHR⁴, NR⁴R^4', NHCONHR⁴ 及び
R⁴

を含む群から選択された２個までの置換基により置換され得るフェニル基であり、ここで置換基R⁴及びR^4’は、下記意味に従って、お互い独立して選択され得、そしてR¹の２個の置換基は、それらがお互いオルト位置にある場合、それらが１つのメタンジイルビスオキシと一緒に、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイル基を形成するような手段で、お互い結合され得、

R²は、N, S又はOから成る群から選択された１〜２個のヘテロ原子を有する、一又は二環式C_6-10−アリール基又は一又は二環式の５〜10員のヘテロアリール基を意味し、ここで前記アリール又はヘテロアリール基は、次の置換基：

F, Cl, Br,
XOH, XOR⁴, XOCOR⁴, XOCONHR⁴, XOCOOR⁴,
XCOR⁴, XC(NOH)R⁴, XC(NOR⁴)R⁴, XC(NO(COR⁴))R⁴,
XCOOH, XCOOR⁴, XCONH₂, XCONHR⁴, XCONR⁴R^4', XCONHOH, XCONHOR⁴, XCOSR⁴,
XSR⁴, XSOR⁴, XS0₂R⁴, SO₂NH₂, SO₂NHR⁴, SO₂NR⁴R^4',
NO₂, XNHR⁴, XNR⁴R^4', XNHSO₂R⁴, XN(SO₂R⁴)SO₂R⁴, XNR⁴SO₂R^4',
X-NHCOR⁴, X-NHCOOR⁴, X-NHCONHR⁴ 及び
R⁴

の３個までの置換基により、お互い独立して置換され得、ここで、R²の２個の置換基は、それらがお互いオルト位置にある場合、それらが１つのメタンジイルビスオキシと一緒に、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイル基を形成するような手段で、お互い結合され得、
R³は、水素、F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, CF₃, C₂F₅, OH, OR⁴, NHSO₂R⁶及びNHCOR⁴を含む群から選択された置換基であり、ここでR⁴及びR⁶は下記に与えられる意味を有し、

Aは、C_1-10−アルカンジイル, C_2-10−アルケンジイル、C_2-10−アルキンジイル及び（CO_0-3−アルカンジイル−C_3-7−シクロアルカンジイル−C_0-3−アルカンジイル）を含む群から選択された基であり、ここで１つの５員のシクロアクリル環において、１つの環結合環N又は環Oが存在し、そして１つの６又は７員のシクロアクリル環においては、１又は２個の環結合環N及び/又は環O原子が存在し、ここで前記環H原子は結果的に、C_1-3−アルキル又はC_1-3−アルカノイルにより置換され得、ここで上記に言及された脂肪族鎖において、１つのC原子又は２つのC原子は、O, OH, NC_1-3−アルキル又はC_1-3−アルカノイルにより置換され得、

Bは、COOH, COOR⁵, CONH₂, CONHR⁵, 及びCONR⁵R^5'を含む群から選択された置換基であり、そしてそれぞれは、基AのC原子に結合され、ここで置換基R⁵及びR^5’は下記に特定される意味下でお互い独立して選択され得、
Yは、Oであり、ここで上記置換基において、置換基R⁴, R^4’, R⁵, R^5’及びR⁶は次の意味を有し；
R⁴及びR^4’は、上記に与えられるのと同じであり、

R⁵及びR^5’は、両者とも、それぞれお互い独立して、C_1-6−アルキル、C_2-6−アルケニル、及びC_2-6−アルキニルを含む群から選択された置換基であり、ここで１つのC原子は、O, S, SO, SO₂, NH, N-C_1-3−アルキル又はN−C_1-3−アルカノイル及び（C_0-3−アルカンジイル−C_3-7−シクロアルキル）により置換され得、ここで、１つの５員のシクロアクリル環において、１つの環結合環N又は環Oが存在し、そして１つの６又は７員のシクロアクリル環においては、１又は２個の環結合環N及び/又は環O原子が存在し、ここで前記環N原子は、適用できる場合、C_1-3−アルキル又はC_1-3−アルカノイル及びさらに（C_0-3−アルカンジイル−アリール）及び（C_0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）により置換され得、

ここで前記へテロアリール基は、５又は６員の環であり、そしてN, S及びOを含む群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、ここで、前述のすべてのアルキル及びシクロアルキル置換基は、CF₃, S₂F₅, OH, O-C_1-6-アルキル, NH₂, NH-C_1-3-アルキル, NH-C_1-3-アルカノイル, N(C_1-3-アルキル)₂, N(C_1-3-アルキル)(C_1-3-アルカノイル), COOH, CONH₂ 及び COO-C_1-3-アルキルを含む群から選択された１つの置換基により置換され得、そして前述のすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, N0₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅ 及び S0₂NH₂を含む群から選択された２個までの置換基により置換され得、

そして/又は１つのアネレート化されたメタンジイル−ビスオキシ又はエタン−１，２−ジイル−ビスオキシ基を担持することもでき、又はR⁵及びR^5’は、BのアミドN原子と一緒に、もう１つのN又はO原子を含むことができ、そしてC_1-4−アルキル、（C_0-2−アルカンジイル−C_1-4−アルコキシ）、C_1-4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル又はアリールにより置換され得る、５〜７員の飽和又は不飽和複素環式環を構築することができ、

R⁶は、フェニル又はヘテロアリール基であり、ここで前記へテロアリール基は、５又は６員の環であり、そしてN, S及びOを含む群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、そして前述のすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, N0₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅ 及び S0₂NH₂を含む群から選択された２個までの置換基により置換され得、そして/又は１つのアネレート化されたメタンジイル−ビスオキシ又はエタン−１，２−ジイル−ビスオキシ基を担持することができる。
R³は好ましくは水素である。基Y−Aは、O原子によりベンズイミダゾール構造体に結合されるC_1-6−アルキレンオキシ基により、好ましい実施形で再生される。

本発明はさらに、１又は複数の一般式Iの化合物、及び１又は複数のキャリヤー物質を含む医薬的手段に関する。医薬的手段及び本発明の組成物は、通常の固体又は液体キャリヤー物質又は希釈手段、及び通常の医薬的及び技術的助剤物質により、所望する投与方法及び適切な用量に従って、既知手段で製造される。好ましい調製物は、経口、腸内又は非経口、例えばi.p.（腹膜内）、i.v.（静脈内）、i.m.（筋肉内）又は経皮投与のための投与の形から成る。そのような形の投与は、錠剤、フィルム錠剤、糖剤、ピル、カプセル、粉末、クリーム、軟膏、ローション、液体、例えばシロップ、ゲル、注射の液体、又はi.p., i.v., i.m.又は経皮注射、等を包含する。さらに、デポット（depot）形、例えば移植可能な調製物、及び坐剤がまた適切である。さらに、個々の調製物は、本発明の誘導体を、それらのタイプに従って、徐々に、又は短時間で全量を、身体に開放する。

カプセル、ピル、錠剤、糖剤及び液体、又は他の既知の投与形が、経口投与のための医薬調製物として使用され得る。この場合、薬物は、それらが短時間で活性成分を放出し、そしてそれらを身体に放すか、又はデポット効果を有するよう、配合され、その結果、身体への活性成分のより長い持続する遅い供給が達成される。少なくとも１つのベンズイミダゾール誘導体の他に、用量単位は、１又は複数の医薬的に適合できるキャリヤー、例えば薬物のレオロジーの調節のための物質、界面活性剤、安定剤、微小カプセル、微小粒子、顆粒、希釈剤、結合剤、例えばスターチ、糖、ソルビトール及びゼラチン、並びに充填剤、例えばシリカ及びタルク、滑剤、顔料、芳香剤及び他の物質を含むことができる。

対応する錠剤は、活性成分と、既知の補助物質、例えば不活性希釈剤、例えばデキストロース、糖、ソルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドン、砕解剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸、結合剤、例えばスターチ又はゼラチン、滑剤、例えばカルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸セルロースフタレート又はポリ酢酸ビニルとを混合することによって得られる。錠剤は、いくつかの層から成ることができる。

糖剤は、中心部を有する錠剤の製造に通常使用されるそれらの材料に類似する材料、例えばポリビニルピロリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、酸化チタン又は糖を用いての被覆により製造され得る。それにより、糖剤のシェルはまた、いくつかの層から成り、ここで上記に言及された錠剤補助材料が使用され得る。
活性物質を含むカプセルは、例えば活性成分と、不活性キャリヤー、例えばラクトース又はソルビトールとを混合し、そしてそれをゼラチンカプセルにより封入することによって製造され得る。

本発明の活性物質はまた、経口投与のために意図され、そして活性ベンズイミダゾール誘導体の他に、医薬的に適合できる油及び/又は医薬的に適合できる親油性界面活性物質、及び/又は医薬的に適合できる親水性界面活性物質、及び/又は医薬的に適合できる水混和性溶媒を成分として含む溶液の形で配合され得る。
本発明の活性物質の良好な生物利用能を達成するために、化合物はまた、シクロデキストリンクラスレートとして配合され得る。このためには、化合物は、α−、β−又はγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体により転換される。

クリーム、軟膏、ローション及び外部的に適用できる液体が使用される場合、それらは、本発明の化合物が十分な量で外部的に適用できる液体が使用される場合、それらは、本発明の化合物が十分な量で身体に供給されるよう考案されるべきである。それらの調製物形は、補助物質、例えば薬物のレオロジーの調節のための物質、界面活性剤、保存剤、溶解促進剤、希釈剤、皮膚に通して本発明のベンズイミダゾール誘導体のための透過能力を高めるための物質、芳香剤及び皮膚保護剤、例えばコンディショナー及び湿分調節剤を含む。他の活性物質もまた、薬物に本発明の化合物と共に含まれ得る（Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, Volume 4 (1953), pages 1-39; J. Pharm. Sci., 52, 918 ff. (1963); H.V. Czetsch-Lindenwald, Excipients for Pharmacy and Allied Fields; Pharm Ind., 2, 72 ff. (1961); Dr. H.P. Fielder, Lexicon of Excipients for Pharmacy, Cosmetics and Alliend Fields, Cantor AG, Aulendorf/Wurtt, 1971）。

本発明の物質はまた、適切な溶液、例えば生理食塩水において、注入又は注射用溶液として適用され得る。非経口投与に関しては、活性成分は、生理学的に適合できる希釈剤に溶解されるか又は懸濁され得る。油溶液、例えばゴマ油、ヒマシ油及び綿種子油中、溶液が特に希釈剤として適切である。溶解性を高めるために、溶解剤、例えばベンジルペンゾエート、又はベンジルアルコールが添加され得る。
注射用調製のための配合に関しては、本発明の化合物が溶解されるか又は乳化されている、いずれかの液体ビークルが使用され得る。それらの液体はしばしば、粘度の調節のための物質、界面活性剤、保存剤、溶解剤、希釈剤及び溶液を等張性にする他の添加剤を含むことができる。他の活性成分がまた、ベンズイミダゾール誘導体と共に投与され得る。

経皮用システムに本発明の物質を導入し、そしてそれらを経皮的に投与することがまた可能である。このためには、ベンズイミダゾール誘導体が、デポット注射又は移植体調製物の形で、例えば皮下的に使用される。そのような調製物は、遅延された活性成分放出が可能にされるよう配合され得る。自己−停止性デポット又は膜と共に機能するデポットの既知技法が、この目的のために使用され得る。移植体は、不活性材料生物分解性ポリマー又は合成シリコーン、例えばシリコーンゴムとして含むことができる。ベンズイミダゾール誘導体はまた、経皮投与のための軟膏剤に導入され得る。

本発明の物質の用量は、処理を行う医者により決定され、そして他の中でも、投与される物質、投与の経路、処理される疾病及び疾病の重症度に依存する。毎日の用量は、1000mg以下、好ましくは100mg以下であり、ここで用量は、１度で投与される単一用量として投与されるか、又は複数回の毎日の用量に分けられ得る。
生物学的性質に関する研究：

例１：マクロファージの活性化：
マクロファージ/単球に対する物質を試験するために、LPS−活性化されたTHP−１細胞を使用した。このためには、2.5×10⁶個の細胞/mlを、RPMI培地（RPMI1640＋10％FCS）に接種した。本発明に従って調製された化合物を、５μMの濃度で添加し、そして30秒間インキュベートした。細胞の刺激を、0.1μM/mlのLPSにより37℃で一晩、生ぜしめた。その後、培地を交換し、そしてTNFαの量を定量的に決定した。本発明に従って調製された物質による細胞の処理は、少なくとも30％のTNFαの量の低下を導いた。

例２：THP−１細胞におけるTNFα及びIL12生成の阻害：
サイトカイン生成の阻害を、リポ多糖（LPS）−刺激されたTHP−１細胞におけるTNFα及びインターロイキン12を測定することによって表す。
このために、2.5×10⁶個のTHP-1細胞（American Type Culture Company, Rockville, MD）/ml RPMI1640倍地（Life Technologies）/10%FCS (Life Technologies, カタログ番号10270−106)を、96−ウェル平底細胞培養プレート（TPP, 製造番号92696）（100μl/ウェル）上に接種する。本発明の化合物を、異なった濃縮で添加し、そして30分間、プレインキュベートする。試験物質の予備希釈を、インキュベーション培地において行った。試験物質の添加を、２倍に濃縮された物質溶液（100μl/ウェル）として行った。

細胞の刺激を、0.1μg/mlのLPS（E. コリSerotype 0111. B4）からの0.1μg/mlのLPS（Sigma L2630）により30℃で一晩、行った。次に、培地を収穫し、そしてTNFα又はインターロイキン12の量を定量的に決定した。CIS bio internationalからの市販のTNFαキットを、TNFα（製造番号62TNFPEB）の測定のために使用した。インターロイキン12の量を、ORIGEN技法（IGEN International, Inc., Gaithersburg, Maryland）により決定した。得られたIC₅₀値は、最大のTNFα又はインターロイキン12生成の50％阻害率を達成するために必要とされる試験物質の濃度に対応する。

この実験においては、本発明の物質は、10μM以下のIC₅₀を示す。類似する方法により、本発明の物質によるIL12及びTNFαの阻害はまた、末梢血液白血球及び他の同等の刺激を用いる場合においても、表され得る。

例３：末梢単核液細胞によるIFNγ生成の阻害：
T−細胞活性化に対する物質の効果を示すために、INFγ分泌の測定を使用する。
末梢単核細胞の単離のために、ヒト完全血液を用いた（クエン酸ナトリウムS−monovettes “Coagulation 9NC/10ml”/Sarstedtを通しての血液サンプリング）。血液細胞の富化を、密度傾斜遠心分離により行った：このために、15mlのHistopaque 1077 Sigma, カタログ番号H8880を、LEUCOSEP管（Greiner, カタログ番号227290号）に導入し、そして1000gで30秒間、遠心分離した。次に、15mlの完全血液を添加し、そして1000gで10分間、遠心分離した。

次に、上部血漿層をピペットで取り、そして基礎をなす細胞層（末梢単核血液細胞）を、10mlのサンプル管（Falcon）に移し、そして次に、10mlのHBSS HANKS Balanced Solution (Mg²⁺及びCa²⁺を含まない)（カタログ番号14175-53）により数度、洗浄した。最終的に、細胞ペレットを、培養培地RPMI 1650±25mMのHepes (Life Technology, カタログ番号52400-041), 10％のFCS（Life Technologies, カタログ番号10270-106）、0.4%のペニシリン−ストレプトマイシン溶液（Life Technologies, カタログ番号15140-106）(１×10⁶個の細胞/ml)に再懸濁する。

100μlの細胞溶液を、96−ウェル平底細胞培養プレート（TPP、製造番号9296）に分布し、そして５μg/mlのフィトヘマグルチニンにより刺激する。本発明の物質を、異なった濃度で添加し、そして30分間、プレインキュベートした。細胞の刺激を、24時間にわたって行った。次に、培地を収穫し、そしてINFγを定量的に決定した。INFγの量を、ORIGEN技法（IGEN International, Inc., Gaithersburg, Maryland）により決定した。計算されたIC₅₀値は、最大のINFγ生成の50％阻害率を達成するために必要とされる試験物質の濃度に対応する。

試験物質による細胞の処理は、10μMの濃度で少なくとも30％のIFNγの量の低下を導いた。類似する方法を用いることによって、本発明の物質によるIFNγの阻害が、例えばモノクローナル抗−CD3抗体として、特異的T−細胞活性化因子を用いる場合にも表され得る。

物質１：
６−[[−１−（４−メチルフェニル）−２−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸−イソプロピルエステル。
物質２：
６−[[−１−（４−メチルフェニル）−２−フェニル−1H−ベンズイミダゾール−６−イル]オキシ]へキサン酸。

例４：末梢単核血液細胞のIL-10生成の誘発：
IL-12生成の誘発を、植物凝集素（PHA）又はリポ多糖（LPS）−刺激された末梢血液細胞におけるIL-10の測定により表す。
末梢単核細胞の単離のために、ヒト完全血液を用いた（クエン酸ナトリウムS−monovettes “Coagulation 9NC/10ml”/Sarstedtを通しての血液サンプリング）。リンパ球及び単球の富化を、密度傾斜遠心分離により行った：このために、15mlのHistopaque 1077 Sigma, カタログ番号H8880を、50mlのLEUCOSEP管（Greiner, カタログ番号227290台）に導入し、そして250gで30秒間、管に位置するフリットを通して遠心分離することにより沈降せしめた。

次に、20mlの完全血液を添加し、そして800g及び室温で15分間、遠心分離した。遠心分離の後、残留物（血漿及び血小板）をピペットで取り、そして捨て、そして基礎をなす細胞層（リンパ球及び単球）を、50mlの遠心分離管（Falcon）に移し、そして次に、培養培地VLE RPMI1640 (Seromed, No. FG1415) により３度、洗浄する（250g及び室温で10分間の遠心分離）。最終的に、細胞ペレットを、培養培地VLE RPMI640 (Seromed No. FG1415), 10% FCS (Life Technologies, カタログ番号16000−0044、低い内毒素、56℃で１時間、熱不活性化された)、50μg/mlのペニシリン−ストレプトマイシン溶液（Life Technologies, カタログ番号15140-106）に再懸濁し、そしてトリパンブルー染色による細胞計数の後、３×10⁶個の細胞/mlで設定した。

100μlの細胞懸濁溶液を、96−ウェル平底細胞培養プレート（Costar, 製品番号3599）に分配した。このために、100μlの３倍に濃縮された刺激溶液（３μg/mlのE. コリSerotype 0127: B8; Sigma, カタログ番号L-4516及び300μg/mlのPHA-L, Biochem KG, カタログ番号M5030）を添加した。本発明の物質を、３倍に濃縮された物質溶液（100μl/ウェル）として、異なった濃縮で添加した。細胞の刺激を、37℃及び5％CO₂下で24時間にわたって行った。次に細胞培養残留物を収穫し、そしてIL-10を定量的に決定した。IL-10の濃度を、BioSource International (ヒトIL-10, カタログ番号KHC0101C)からの市販のELISAキットにより決定した。計算されたEC₅₀値は、IL-10分泌を50%高め、そして最大の上昇を達成するために必要とされる試験物質の濃度に対応する。本発明に従って調製された物質は、末梢単核血液細胞におけるIL-10生成を高める。

例５：末梢単核血液細胞のTNFα及びIL-12 HD生成の阻害：
TNFα及びIL-12 HDp70生成の阻害を、リポ多糖（LPS）及びインターフェロンγ（IFNγ）により刺激された末梢単核血液細胞におけるTNFαIL-12 HDp70を測定することにより表す。

末梢単核細胞の単離のために、ヒト完全血液を用いた（クエン酸ナトリウムS−monovettes “Coagulation 9NC/10ml”/Sarstedtを通しての血液サンプリング）。リンパ球及び単球の富化を、密度傾斜遠心分離により行った：このために、15mlのHistopaque 1077 Sigma, カタログ番号H8880を、50mlのLEUCOSEP管（Greiner, カタログ番号227290台）に導入し、そして250gで30秒間、管に位置するフリットを通して遠心分離することにより沈降せしめた。次に、20mlの完全血液を添加し、そして800g及び室温で15分間、遠心分離した。

遠心分離の後、残留物（血漿及び血小板）をピペットで取り、そして捨て、そして基礎をなす細胞層（リンパ球及び単球）を、50mlの遠心分離管（Falcon）に移し、そして次に、培養培地VLE RPMI1640 (Seromed, No. FG1415) により３度、洗浄する（250g及び室温で10分間の遠心分離）。最終的に、細胞ペレットを、培養培地VLE RPMI640 (Seromed No. FG1415), 10% FCS (Life Technologies, カタログ番号16000−0044、低い内毒素、56℃で１時間、熱不活性化された)、50μg/mlのペニシリン−ストレプトマイシン溶液（Life Technologies, カタログ番号15140-106）に再懸濁し、そしてトリパンブルー染色による細胞計数の後、３×10⁶個の細胞/mlで設定した。100μlの細胞懸濁溶液を、96−ウェル平底細胞培養プレート（Costar, 製品番号3599）に分配した。

このために、100μlの３倍に濃縮された刺激溶液（３μg/mlのE. コリSerotype 0127: B8; Sigma, カタログ番号L-4516及び30ng/mlのIFNγ 1b, Inukin, Boehringer Ingelheim）を添加した。本発明の物質を、３倍に濃縮された物質溶液（100μl/ウェル）として、異なった濃縮で添加した。細胞の刺激を、37℃及び5％CO₂下で24時間にわたって行った。次に細胞培養上清液を収穫し、そしてTNFα及びIL-12 HDp−70の濃度を、BioSource International (TNFα EASIA, カタログ番号KAC1752)及びR＆D Systems (Quantikine^TM HS IL-12, カタログ番号HS120)からの市販のELISAキットにより決定した。

計算されたIC₅₀値は、最大のTNFα及びインターロイキン-12 HDp70生成の50％阻害率を達成するために必要とされる試験物質の濃度に対応する。本発明の物質は、末梢単核血液細胞におけるTNFα及びIL-12 HDp70生成を阻害する。

Claims

単球介在性、マクロファージ介在性又はT細胞介在性免疫反応の処理のための薬物の製造のためへの微小グリア細胞インヒビターの使用。
インターロイキン12（IL12）及びインターフェロンγ（IFNγ）介在性免疫反応の処理のためへの請求項１記載の使用。
T細胞介在性でない炎症反応の処理のためへの請求項１記載の使用。
自己免疫疾患、神経炎症に基づかない炎症疾患、アレルギー及び感染疾患の処理のためへの請求項１記載の使用。
慢性炎症性腸疾患、例えば炎症性腸疾患、クローン病又は潰瘍性大腸炎、関節炎、アレルギー性接触湿疹、乾癬、天疱瘡、喘息、糖尿病、I型インスリン−依存性糖尿病、リウマチ性関節炎、狼痕及び他の膠原病、グレーヴス病、ハシモト病、対移植片宿主疾患及び移植片拒絶、サイコイドーシス、喘息、過敏性肺炎、肺血性ショック、内毒性ショック、毒性ショック症候群、毒性肝不全、ARDS（急性呼吸困難症候群）、子癇、悪液質、急性ウィルス感染、灌流に続く器官損傷、抗−T細胞抗体の投与の後、最初の用量応答の処理のためへの請求項４記載の使用。
下記式I：

[式中、R¹は、アリール基、又はN, S及びOを含む群から選択された、１又は２個のヘテロ原子を有する５又は６員のヘテロアリール基であり、ここでアリール又はヘテロアリール基は、お互い独立し、そして下記群：
F, Cl, Br,
C(NH)NH₂, C(NH)NHR⁴, C(NH)NR⁴R^4', C(NR⁴)NH₂, C(NR⁴)NHR^4', C(NR⁴)NR⁴R^4',
X-OH, X-OR⁴, X-OCOR⁴, X-OCONHR⁴,
X-COR⁴, X-C(NOH)R⁴,
X-CN, X-COOH, X-COOR⁴, X-CONH₂, X-CONR⁴R^4', X-CONHR⁴, X-CONHOH,
X-SR⁴, X-SOR⁴, X-S0₂R⁴,
SO₂NH₂, SO₂NHR⁴, SO₂NR⁴R^4',
NO₂, X-NH₂, X-NHR⁴, X-NR⁴R^4', X-NHSO₂R⁴, X-NR⁴SO₂R^4', X-NHCOR⁴, X-NHCOOR⁴, X-NHCONHR⁴ 及び
R⁴
から選択された３個までの置換基（ここでXは化合物CH₂, (CH₂)₂又はCH(CH₃)₂であり、さらに、所定の条件下で、置換基R⁴及びR^4’は、お互い独立して選択され、そしてR¹の２つの置換は、それらがオルト位置にある場合、お互い結合され得、その結果、それらは一緒になって、メタン−ジイル−ビスオキシ−、エタン−１，２−ジイル−ビスオキシプロパン−１，３−ジイル−又はブタン−１，４−ジイル基を形成し）、又は
C_1-6アルキル、（C_0-3−アルカンジイル−C_3-7−シクロアルキル）及びC_3-6アルケニルを含む群から選択された置換基（ここで、１つのH原子は、ピペラジン、モルホリン、ピペリジン及びピロリジンを含む群から選択された１つの複素環式置換基によりそのような手段で置換され得、その結果、前記複素環式置換基の１つの第１のN原子への結合が構築され得、ここで上記アルキル、シクロアルキル及びアルケニル置換基及び複素環式置換基は、C_0-2−アルカンジイル−OH, C_0-2-アルカンジイル-OR⁷ ,C_0-2-アルカンジイル-NH₂, C_0-2-アルカンジイル-NHR⁷, C_0-2-アルカンジイル-NR⁷R^7', C_0-2-アルカンジイル-NHCOR⁷, C_0-2-アルカンジイル-NR⁷COR^7’,C_0-2-アルカンジイル- NHSO₂R⁷, C_0-2-アルカンジイル-NR⁷SO₂R^7', C_0-2-アルカンジイル-CO₂H, C_0-2- アルカンジイル-CO₂R⁷, C_0-2-アルカンジイル-CONH₂, C_0-2-アルカンジイル-CONHR⁷,C_0-2-アルカンジイル- CONR⁷R^7’, フェニル、及び１つの５又は６員のヘテロアリール置換基を含む群から選択された２個までの置換基により置換され得、ここで、前記へテロアリール置換基は、N, S及びOを含む群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、さらに、前記フェニル及びヘテロアリール置換基は、F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, NO₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅及びCO₂NH₂を含む群から選択された２個までの置換基により置換され得、そして／又は、アネレート化されたメタンジイル−ビスオキシ又はエタン−１，２−ジイル−ビスオキシ基を担持することもでき、前記ピペラジン置換基は、第２の酸素原子で、R⁷、COR⁷又はSO₂R⁷により置換され得、ここでR⁷及びR^7’は、さらに下記に与えられる意味に従って、お互い独立して選択され得）により置換され得、
R²は、−Z−R²−アリール基、又はN, S及びOを含む群から選択された１又は２個のヘテロ原子、ベンゾチエニル基又はインドリル基を有する５又は６員のヘテロアリール基であり、ここで上記アリール又はヘテロアリール基は、お互い独立し、そして下記群：
F, Cl, Br,
C(NH)NH₂, C(NH)NHR⁴, C(NH)NR⁴R^4', C(NR⁴)NH², C(NR⁴)NHR^4', C(NR⁴)NR⁴R^4',
X-OH, X-OR⁴, X-OCOR⁴, X-OCONHR⁴,
X-COR⁴, X-C(NOH)R⁴,
X-CN, X-COOH, X-COOR⁴, X-CONH₂, X-CONR⁴R^4', X-CONHR⁴, X-CONHOH,
X-SR⁴, X-SOR⁴, X-S0₂R⁴,
SO₂NH₂, SO₂NHR⁴, SO₂NR⁴R^4',
NO₂, X-NH₂, X-NHR⁴, X-NR⁴R^4', X-NHSO₂R⁴, X-NR⁴SO₂R^4', X-NHCOR⁴, X-NHCOOR⁴, X-NHCONHR⁴ 及び
R⁴
を含む群から選択された３個までの置換基により置換され得、ここでXは化合物CH₂, (CH₂)₂又はCH(CH₃)₂であり、さらに、所定の条件下で、置換基R⁴及びR^4’は、お互い独立して選択され、そしてR¹の２つの置換は、それらがオルト位置にある場合、お互い結合され得、その結果、それらは一緒になって、メタン−ジイル−ビスオキシ−、エタン−１，２−ジイル−ビスオキシプロパン−１，３−ジイル−又はブタン−１，４−ジイル基を形成し、
Zは、NH、NR^2'', O, S, SO又はSO₂であり、ここでR''は下記に与えられる意味を有し、
R’及びR^2''は、お互い独立して、C_1-4−ペルフルオロアルキル、C_1-6−アルキル、（C_O-3−アルカンジイル−C_3-7−シクロアルキル）、（C_0-3−アルカンジイル−アリール）及び（C_0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）を含む群から選択され、ここで前記へテロアリール基は、５又は６員の基であり、そしてN、S及びOを含む群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、そして前記アリール及びヘテロアリール基は、F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, NO₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅及びCO₂NH₂を含む群から選択された２個までの置換基により置換され得、そしてさらに、環結合が５員のシクロアルキル環N又は環Oに存在し、そして／又は２個の環結合が６又は７員のシクロアルキル環N及び/又は環O原子に存在し、ここで前記環N原子は結果的に、C_1-3−アルキル又はC_1-3−アルカノイルにより置換され得、又はR⁴’及びR^2''はZと一緒に、１つの６又は７員の複素環式化合物を構築することができ、ここでZは１つの原子であり、ここで、Zは上記に言及された意味を有し、さらに前記複素環式環はもう１つのN, O又はS原子を含み、そして任意には、C_1-4−アルキル、（C_0-3−アルカンジイル−C_1-3−アルコキシ）、C_1-4−アルカノイル、C_1-4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル及びアリールを含む群から選択された置換基により置換され得、
R³は、お互い独立して、
水素、
F, Cl, Br,
OH, OR⁴, OCOR⁴, OCONHR⁴,
COR⁴,
CN, COOH, COOR⁴, CONH₂, CONHR⁴, CONHOH, CONR⁴R^4',
SR⁴, SOR⁴, S0₂R⁴, SO₂NH₂, SO₂NHR⁴, SO₂NR⁴R^4',
NO₂, NH₂, NHR⁴, NR⁴R^4’,
NHSO₂R⁴, NR⁴SO₂R^4', NHSO₂R⁶, NR⁴SO₂R⁶, NHCOR⁴, NHCOOR⁴, NHCONHR⁴ 及び R⁴
を含む群から選択される１又は２個の置換基であり、ここで置換基R⁴, R^4’及びR⁶は、お互い独立して、及びさらに下記に与えられる意味に従って選択され得、
Aは、C_1-10−アルカンジイル, C_2-10−アルケンジイル、C_2-10−アルキンジイル及び（C_0-3−アルカンジイル−C_3-7−シクロアルカンジイル−C_0-3−アルカンジイル）を含む群から選択された基であり、ここで１つの５員のシクロアクリル環において、１つの環結合環N又は環Oが存在し、そして１つの６又は７員のシクロアクリル環においては、１又は２個の環結合環N及び/又は環O原子が存在し、ここで前記環N原子は結果的に、C_1-3−アルキル又はC_1-3−アルカノイルにより置換され得、ここで上記に言及された脂肪族鎖において、１つのC原子は、O, OH, N-C_1-3−アルキル又はC_1-3−アルカノイルにより置換され得、そして前記アルキル又はシクロアルキル基は、＝O、OH、O−C_1-3−アルキル、NH₂、NH−C_1-3−アルキル、NH−C_1-3−アルカノイル、N(C_1-3−アルキル)₂及びN(C_1-3−アルキル)（C_1-3−アルカノイル）を含む群から選択された置換基により任意に置換され得、
Bは、COOH, COOR⁵, CONH₂, CONHNH₂, CONHR⁵, CONR⁵R^5', CONHOH, CONHOR⁵、及びテトラゾリルを含む群から選択された置換基であり、そしてそれぞれは、基AのC原子に結合され、ここで置換基R⁵及びR^5’は下記に特定される意味下でお互い独立して選択され得、
Yは、O, NH, NR⁴, NCOR⁴, NSO₂R⁴及びNSO₂R⁶を含む群から選択された基であり、ここで置換基R⁴及びR⁶は、下記に与えられる意味を有し、そして前述の置換基の中で、置換基R⁴, R^4’, R⁵, R^5’及びR⁶は次の意味を有し、
R⁴及びR^4’は、それぞれお互い独立して、CF₃、C₂F₅, C_1-4−アルキル、C_2-4−アルケニル、C_2-3−アルキニル及び（C_0-3−アルカンジイル−C_3-7−シクロアルキル）を含む群から選択された置換基であり、ここで１つの５員のシクロアクリル環において、１つの環結合環N又は環Oが存在し、そして１つの６又は７員のシクロアクリル環においては、１又は２個の環結合環N及び/又は環O原子が存在し、ここで前記環N原子は結果的に、C_1-3−アルキル又はC_1-3−アルカノイルにより置換され得、ここで上記に言及された脂肪族鎖において、１つのC原子は、O, OH, N-C_1-3−アルキル又はC_1-3−アルカノイルにより置換され得、
R⁵及びR^5’は、それぞれお互い独立して、C_1-6−アルキル、C_2-6−アルケニル、及びC_2-6−アルキニルを含む群から選択された置換基であり、ここで１つのC原子は、O, S, SO, SO₂, NH, N-C_1-3−アルキル又はN−C_1-3−アルカノイルにより置換され得、そしてさらに、１つの５員のシクロアクリル環において、１つの環結合環N又は環Oが存在し、そして１つの６又は７員のシクロアクリル環においては、１又は２個の環結合環N及び/又は環O原子が存在し、ここで前記環N原子は結果的に、C_1-3−アルキル又はC_1-3−アルカノイル及びさらに（C_0-3−アルカンジイル−アリール）及び（C_0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）により置換され得、ここで前記へテロアリール基は、５又は６員の環であり、そしてN, S及びOを含む群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、ここで、前述のすべてのアルキル及びシクロアルキル置換基は、CF₃, S₂F₅,OH, O-C_1-6-アルキル, NH₂, NH-C_1-3-アルキル, NH-C_1-3-アルカノイル, N(C_1-3-アルキル)₂, N(C_1-3-アルキル)(C_1-3-アルカノイル), COOH, CONH₂ 及び COO-C_1-3-アルキルを含む群から選択された２個までの置換基により置換され得、そして前述のすべてのアリール及びヘテロアリール基は、F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, N0₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅ 及び S0₂NH₂を含む群から選択された２個までの置換基により置換され得、そして/又は１つのアネレート化されたメタンジイル−ビスオキシ又はエタン−１，２−ジイル−ビスオキシ基を担持することもでき、又はR⁵及びR^5’は、BのアミドN原子と一緒に、もう１つのN又はO原子を含むことができ、そしてC_1-4−アルキル、（C_1-4−アルカンジイル−C_1-4−アルコキシ）、C_1-4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル又はアリールにより置換され得る、５〜７員の飽和又は不飽和複素環式環を構築することができ、
R⁶は、（C_0-3−アルカンジイル−アリール）及び（C_0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）を含む群から選択された置換基であり、ここで前記へテロアリール基は、５又は６員の環であり、そしてN, S及びOを含む群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、そして前述のすべてのアリール及びヘテロアリール基は、F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, N0₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅ 及び S0₂NH₂を含む群から選択された２個までの置換基により置換され得、そして/又は１つのアネレート化されたメタンジイル−ビスオキシ又はエタン−１，２−ジイル−ビスオキシ基を担持することができ、
R⁷及びR^7’は、お互い独立して、R⁴又はR⁶である]
で表されるベンズイミダゾール、その互変異体又は異性体形の、請求項１〜５のいずれか１項記載の疾病の処理のための薬物の製造のための手段への使用。
R¹が、お互い独立し、そして
F, Cl, Br,
C(NH)NH₂, C(NH)NHR⁴, C(NH)NR⁴R^4', C(NR⁴)NH₂, C(NR⁴)NHR^4', C(NR⁴)NR⁴R^4',
OH, OR⁴, OCOR⁴, OCONHR⁴,
COR⁴, C(NOH)R⁴,
CN, COOH, COOR⁴, CONH₂, CONR⁴R^4', CONHR⁴, CONHOH,
SR⁴, SOR⁴, S0₂R⁴,
SO₂NH₂, SO₂NHR⁴, SO₂NR⁴R^4',
NO₂, NH₂, NHR⁴, NR⁴R^4', NHCONHR⁴ 及び
R⁴
を含む群から選択された２個までの置換基により置換され得るフェニル基であり、ここで置換基R⁴及びR^4’は、下記意味に従って、お互い独立して選択され得、そしてR¹の２個の置換基は、それらがお互いオルト位置にある場合、それらが１つのメタンジイルビスオキシと一緒に、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイル基を形成するような手段で、お互い結合され得、
R²は、N, S又はOから成る群から選択された１〜２個のヘテロ原子を有する、一又は二環式C_6-10−アリール基又は一又は二環式の５〜10員のヘテロアリール基を意味し、ここで前記アリール又はヘテロアリール基は、次の置換基：
F, Cl, Br,
XOH, XOR⁴, XOCOR⁴, XOCONHR⁴, XOCOOR⁴,
XCOR⁴, XC(NOH)R⁴, XC(NOR⁴)R⁴, XC(NO(COR⁴))R⁴,
XCOOH, XCOOR⁴, XCONH₂, XCONHR⁴, XCONR⁴R^4', XCONHOH, XCONHOR⁴, XCOSR⁴,
XSR⁴, XSOR⁴, XS0₂R⁴, SO₂NH₂, SO₂NHR⁴, SO₂NR⁴R^4',
NO₂, XNHR⁴, XNR⁴R^4', XNHSO₂R⁴, XN(SO₂R⁴)SO₂R⁴, XNR⁴SO₂R^4',
X-NHCOR⁴, X-NHCOOR⁴, X-NHCONHR⁴ 及び
R⁴
の３個までの置換基により、お互い独立して置換され得、ここで、R²の２個の置換基は、それらがお互いオルト位置にある場合、それらが１つのメタンジイルビスオキシと一緒に、エタン−１，２−ジイルビスオキシ、プロパン−１，３−ジイル又はブタン−１，４−ジイル基を形成するような手段で、お互い結合され得、
R³は、水素、F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, CF₃, C₂F₅, OH, OR⁴, NHSO₂R⁶及びNHCOR⁴を含む群から選択された置換基であり、ここでR⁴及びR⁶は下記に与えられる意味を有し、
Aは、C_1-10−アルカンジイル, C_2-10−アルケンジイル、C_2-10−アルキンジイル及び（CO_0-3−アルカンジイル−C_3-7−シクロアルカンジイル−C_0-3−アルカンジイル）を含む群から選択された基であり、ここで１つの５員のシクロアクリル環において、１つの環結合環N又は環Oが存在し、そして１つの６又は７員のシクロアクリル環においては、１又は２個の環結合環N及び/又は環O原子が存在し、ここで前記環H原子は結果的に、C_1-3−アルキル又はC_1-3−アルカノイルにより置換され得、ここで上記に言及された脂肪族鎖において、１つのC原子又は２つのC原子は、O, OH, NC_1-3−アルキル又はC_1-3−アルカノイルにより置換され得、
Bは、COOH, COOR⁵, CONH₂, CONHR⁵, 及びCONR⁵R^5'を含む群から選択された置換基であり、そしてそれぞれは、基AのC原子に結合され、ここで置換基R⁵及びR^5’は下記に特定される意味下でお互い独立して選択され得、
Yは、Oであり、ここで上記置換基において、置換基R⁴, R^4’, R⁵, R^5’及びR⁶は次の意味を有し；
R⁴及びR^4’は、上記に与えられるのと同じであり、
R⁵及びR^5’は、両者とも、それぞれお互い独立して、C_1-6−アルキル、C_2-6−アルケニル、及びC_2-6−アルキニルを含む群から選択された置換基であり、ここで１つのC原子は、O, S, SO, SO₂, NH, N-C_1-3−アルキル又はN−C_1-3−アルカノイル及び（C_0-3−アルカンジイル−C_3-7−シクロアルキル）により置換され得、ここで、１つの５員のシクロアクリル環において、１つの環結合環N又は環Oが存在し、そして１つの６又は７員のシクロアクリル環においては、１又は２個の環結合環N及び/又は環O原子が存在し、ここで前記環N原子は、適用できる場合、C_1-3−アルキル又はC_1-3−アルカノイル及びさらに（C_0-3−アルカンジイル−アリール）及び（C_0-3−アルカンジイル−ヘテロアリール）により置換され得、ここで前記へテロアリール基は、５又は６員の環であり、そしてN, S及びOを含む群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、それにより、前述のすべてのアルキル及びシクロアルキル置換基は、CF₃, S₂F₅, OH, O-C_1-6-アルキル, NH₂, NH-C_1-3-アルキル, NH-C_1-3-アルカノイル, N(C_1-3-アルキル)₂, N(C_1-3-アルキル)(C_1-3-アルカノイル), COOH, CONH₂ 及び COO-C_1-3-アルキルを含む群から選択された１つの置換基により置換され得、そして前述のすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, N0₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅ 及び S0₂NH₂を含む群から選択された２個までの置換基により置換され得、そして/又は１つのアネレート化されたメタンジイル−ビスオキシ又はエタン−１，２−ジイル−ビスオキシ基を担持することもでき、又はR⁵及びR^5’は、BのアミドN原子と一緒に、もう１つのN又はO原子を含むことができ、そしてC_1-4−アルキル、（C_0-2−アルカンジイル−C_1-4−アルコキシ）、C_1-4−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル又はアリールにより置換され得る、５〜７員の飽和又は不飽和複素環式環を構築することができ、
R⁶は、フェニル又はヘテロアリール基であり、ここで前記へテロアリール基は、５又は６員の環であり、そしてN, S及びOを含む群から選択された１又は２個のヘテロ原子を含み、そして前述のすべてのフェニル及びヘテロアリール基は、F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, N0₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅ 及び S0₂NH₂を含む群から選択された２個までの置換基により置換され得、そして/又は１つのアネレート化されたメタンジイル−ビスオキシ又はエタン−１，２−ジイル−ビスオキシ基を担持することができる請求項６記載のベンズイミダゾールの使用。
R³が水素であり、そしてY−AがC_1-6−アルキレンオキシである請求項６又は７記載のベンズイミダゾールの使用。